LT3530B - Process for preparation of phenyl alkylamines - Google Patents
Process for preparation of phenyl alkylamines Download PDFInfo
- Publication number
- LT3530B LT3530B LTIP878A LTIP878A LT3530B LT 3530 B LT3530 B LT 3530B LT IP878 A LTIP878 A LT IP878A LT IP878 A LTIP878 A LT IP878A LT 3530 B LT3530 B LT 3530B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- atoms
- general formula
- alkyl
- carbon atoms
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- -1 phenyl alkylamines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylaniline Chemical compound CC(C)NC1=CC=CC=C1 FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 abstract description 4
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 abstract description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 abstract 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 13
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 13
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 9
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 8
- 238000012549 training Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 3
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 230000003982 neuronal uptake Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 2
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100532451 Rattus norvegicus Slc22a17 gene Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000768 catecholaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- UJRJCSCBZXLGKF-UHFFFAOYSA-N nickel rhenium Chemical compound [Ni].[Re] UJRJCSCBZXLGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Šis išradimas priskiriamas organinės sintezės sričiai ir yra susijęs su naujų fenilalkilaminų, pasižyminčių biologiniu aktyvumu ir naudojamų, kaip veiklioji medžiaga farmaciniuose preparatuose, stimuliuojančiuose centrinę nervų sistemą, gavimu. Naujieji šio išradimo fenilalkilaminai veikia organizmą daugiausia dėl to, kad jie inhibuoja biogeninių aminų neuroninį sugėrimą.
Žinoma, kad svarbiausias taip vadinamų netiesioginio poveikio simpatomimetinių aminų,chemiškai priklausančių fenilalkilaminų klasei (pavyzdžiui, endogeninių feniletilamino (FEA) ir tiramino), priklausantis nuo dozės efektas susijęs su katecholaminų (pirmiausia noradrenalino) išsiskyrimu iš neuronų plazminių atsargų. /Analogiškomis savybėmis pasižymi kiti neendogeniniai fenilalkilaminai (pavyzdžiui, amfetaminas ir metamfetaminas). Be to, noradrenalino ir (priklausomai nuo dozės) kitų perduodamų aminų (pavyzdžiui serotonino) išsiskyrimo efektas dėl metabolinių priežasčių yra stiprus ir ilgo poveikio. Metamfetaminas taip pat labai inhibuoja netiesioginio veikimo endogeninių simpatomimetinių aminų neuroninį sugėrimą, tačiau šį efektą in vivo sąlygomis pilnai slopina noradrenalino išsiskyrimas .
aprašyti Didžiosios JAV patentuose US A
Tokio poveikio fenilalkilaminai Britanijos patente GB A 967 871,
485 926, US A 4 025 624, US A 4 404 222, Vokietijos patentuose DE B 1 227 447, DE B 1 133 395 bei J. D. Duncan et ai., Drug Metab, Dispos., 1983, 1 (11), 15-20. Fenilalkilaminų gavimo būdai taip pat aprašyti H.-G. Boit, Beilsteins Handbuch der Org, Chemie, 4 ed., vol. 12, suppl. vol. 3, 1973, p. 2668-2671, 2717, 2748, 2760, 2761; R, Luckenbach, Beilsteins Handbuch der Org, Chemie, 4 ed., vol. 12, suppl. vol. 4, 1984, p. 25912596, 2811; D. Seebach et ai., Chem. Ber., 110, 18521865 (1977) .
Šis išradimas yra paremtas tuo, kad fenilalkilaminų klasėje tinkama cheminės struktūros modifikacija gali pilnai pašalinti minėtos junginių klasės žinomas charakteristikas ir dominantį efektą, būtent perduodamų aminų išsiskyrimo indukavimo efektą ir, antra vertus, tai gali selektyviai sustiprinti iki šiol subordinuotą minėtos junginių grupės efektą (t. y. simpatomimetinių aminų neuroninį sugėrimą). Taigi, gali būti gauti stimuliatoriai, charakterizuojami nauju veikimo spektru.
Pagal šį išradimą siūlome gaminti biologiškai aktyvius fenilalkilaminus, kurių bendra formulė (I):
(I) kurioje R1 ir R2 yra:
R - tiesios arba šakotos grandinės alkilas, turintis
2-8 C-atomus; fenilalkilas, turintis 7-10 C-atomų; fenilas arba cikloalkilas, turintis 3-8 atomus;
R2 - tiesios arba šakotos grandinės alkilas, turintis 1-8 C-atomus; alkilas, turintis 1-8 C atomus, kuriame yra pakaitai, tokie kaip halogenas, hidroksilas, alkoksigrupė, turinti 1-4 C-atomus; alkilas, turintis 3 C-atomus ir fenilo pakaitą; arba cikloalkilas, turintis 3-8 C-atomus, su sąlyga, kad R1 ir R2 kartu sudaro mažiausiai C-atomus, ir jeigu R1 - etilas, tai R neis izobutilas, ir jų druskos.
Pagal šį išradimą fenilalkilaminai yra gaunami, reaguojant aminams, kurių bendra formulė (II):
R1 ^^-chz~ch-nh2 su junginiu, kurio bendra formulė (III) (III) kurioje — ženklas žymi viengubą arba dvigubą jungtą,
A yra deguonis arba X,
X yra halogenas arba sulforūgšties esterio grupė,
R3 yra vandenilis arba Cj-Cj alkilas, kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip halogenas, hidroksilas, alkoksigrupė, turinti 1-4 C-atcmus, arba viena arba dvi fenilo grupės;
R4 yra vandenilis, arba
R3 ir R4 kartu sudaro cikloalkilo žiedą, sudarytą iš
3-8 C-atomų, ir po to, jeigu pageidautina, I formulės junginiai paverčiami organinių arba mineralinių rūgščių druskomis, ir/arba I formulės junginiai išskiriami iš druskų laisvų bazių pavidalu, ir, jeigu pageidautina, panaudojant I formulės junginius arba jų druskas, žinomais metodais gaminami farmaciniai preparatai. Pagal išradimą, I formulės junginius galima gauti, atskiru atveju, veikiant ketoną, kurio bendra formulė (IV):
/Ri
0=C. , (IV) ^β* aminu, kurio bendra formulė (II), ir redukuojant neišskirtą arba išskirtą tarpinį gautą ketiminą. Redukcijos reakcija gali būti atliekama žinomais metodais, pavyzdžiui, katalitiškai hidrinant (geriausia, esant paladžio katalizatoriui arba Renėjaus nikeliui) arba panaudojant sudėtinį metalo hidridą (pavyzdžiui, natrio borhidridą), arba įprastus cheminius reduktorius (pavyzdžiui, natrio ditionitą arba amalgamuotą aliuminį).
Pagal dar vieną šio išradimo sintezės būdo realizavimo
| variantą, numatoma atlikti alkilinimo bendra formulė (V): | agento, | kurio |
| o3 | ||
| X- | (V) | |
| reakciją su aminu, kurio bendra formulė | (II) . | |
| Minėtas reakcijas geriausia atlikti, dalyvaujant | rūgs- |
tis surišančiam reagentui. Tam tikslui galima panaudoti pradinio amino perteklių arba organinę arba neorganinę bazę (pavyzdžiui, trietilaminą arba kalio karbonatą); taip pat galima panaudoti bazinio tipo jonitinę dervą.
I
AB tinkamas vyzdžiui,
I bendros formulės junginiai, gauti pagal šiame išradime siūlomus būdus, laisvų bazių formoje yra lipoiduose tirpios alyvos pavidalo medžiagos, kurias norint galima paversti kristalinėmis, vandenyje tirpiomis druskomis. Druskų gavimui galima panaudoti farmaciškai neorganines arba organines rūgštis, padruskos, bromo vandenilio, sieros, fosforo, skruzdžių, acto, oksalo, maleino rūgštis ir panašias). I bendros formulės junginius galime išskirti iš jų 10 adityvinių druskų įprastais metodais. I bendros formulės junginiai ir jų biologiškai tinkamos adityvinės druskos gali būti panaudoti, kaip veiklioji medžiaga, gaminant farmacines kompozicijas, skirtas žmonėms.
Minėtos farmacinės kompozicijos naujųjų junginių pagrindu gali būti pagamintos farmacijos pramonėje žinomais metodais. Veiklioji medžiaga gali būti panaudojama įprastose dozavimo formose (pavyzdžiui, tablečių, piliulių, dražė, kapsulių, preparatų, skirtų injekcijoms, ir panašioje formoje). į minėtas farmacines kompozicijas gali įeiti nešėjai, priedai, tepalai, užpildai, pagalbiniai priedai ir pan.
Junginiai, kurių bendra formulė (I), pastebimai inhibuoja tiramino inicijuojamą noradrenalino išsiskyrimą iš neuronų plazminių porų, nes inhibuojamas tiramino •sugėrimo procesas.
Priešingai žinomiems fenilalkilaminams, I bendros formulės junginiai neturi noradrenalino išskyrimo efekto. Šalia to, I formulės junginiai labai slopina noradrenalino ir dopamino neuroninį sugėrimą, žymiai sustiprindami katecholaminerginį poveikį, bet skirtingai nuo amfetamino ir metamfetamino, neturi įtakos į serotonerginį poveikį netgi įvedus juos į organizmą didelėmis dozėmis.
.E.......II I I
- I bendros formulės junginiai yra centrinės nervų sistemos stimuliatoriai, turintys stimuliuojantį efektą farmakologiniuose apmokymo ir priešdepresiniuose bandymuose; į judrumą ir metabolizmą jie turi vidutinį poveikį, mažai veikia į apetito sumažėjimą ir yra mažai toksiški.
Priešingai pagrindinei žinomų psichoenergetinių medžiagiJĮ grupei, I bendros formulės junginiai neturi monoamino-oksidazę (MAO) inhibuojančio poveikio. Veikimo mechanizmo ir cheminės struktūros prasme šie junginiai žymiai skiriasi nuo žinomų triciklinių antidepresantų .
Remiantis tuo, kas pasakyta aukščiau, galima tvirtinti, kad I bendros formulės ” fenilalkilaminai sudaro naujo veikimo mechanizmo psichofarmakoninę grupę, tinkamą psichinio aktyvumo padidinimui (apmokymas, išlaikymas atmintyje) ir medikamentiniam gydymui klinikinių depre20 sijos modelių bei susirgimų, lydimų pastebimų apmokymo ir įsiminimo sugebėjimų defektų, panašių į Alcheimerio ligą, galimai be pašalinių efektų, būdingų žinomiems stimuliatoriams, pasireiškimo, kuriuos sukelia katecholamino išsiskyrimas.
Priklausomai nuo šio išradimo junginio aktyvumo, gydymo būdas numato gydymą sveikų arba sergančių žmonių, panaudojant farmacinę kompoziciją, į kurią įeina efektyvus I bendros formulės junginio arba jo farmaciškai tinkamos adityvinės druskos kiekis.
Tinkamiausios paros dozės yra apytikriai nuo 10 iki 150 mg, ypatingai apie 30 mg. Tokias farmacines kompozicijas geriausia įvesti į organizmą peroraliniu, parenteriniu arba padedant po liežuviu būdais.
I i
Dėl mažo I bendros formulės junginių toksiškumo jie gali būti naudojami vaikų gydymui, atitinkamai perskaičiavus dozę.
Tinkama veterinarinė dozė yra 2-3 mg/kg.
Junginiai, kurių bendra formulė (VI):
(VI) kur R5 - alkilas, turintis 2-4 C-atomus, sudaro I bendros formulės junginių pogrupę ir yra ypatingai tinkami.
Žemiau duodami pavyzdžiai, kurie neriboja išradimo apimties ir apibrėžties.
pavyzdys
16,3 g (0,1 molio) l-fenil-2-pentilamino ištirpinama 100 ml metanolio ir 10°C temperatūroje pridedamas mišinys, susidedantis iš 5,8 g (0,1 molio) propiono aldehido ir 20 ml metanolio. Reakcijos mišinys maišomas valandas, po to pridedama 8 g (0,21 molio) natrio borhidrido. Reakcija vyksta kambario temperatūroje 12 valandų. Po to, mišinys išpilamas, šaldant, į 200 ml 10%-nės acto rūgšties ir suplakamas su benzolu. Vandens-metanolio sluoksnis neutralizuojamas 40 %-niu natrio šarmo tirpalu, atsiskyrusi alyva ekstrahuojama benzolu, organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu, nufiltruojamas ir nugarinamas. Liekana distiliuojama vakuume. Distiliato (pagrindinės frakcijos) svoris 14,35 g (70%).
Vir. temp.: 112-120°C/7 Hg mm, nį°= 1,5030.
Aukščiau nurodyta bazė ištirpinama etilacetate, pridedama etanolio, turinčio druskos rūgšties, ir iškritęs hidrochloridas valomas ir džiovinamas. Lyd.
temp.: 122-124 mišinio).
(iš etanolio ir dietilo eterio
Kiti junginiai gaunami pagal I pavyzdyje aprašytą metodiką. Jų fizikinės konstantos duotos 1 lentelėje.
II. Biologiniai pavyzdžiai
II. 1. Noradrenalino išsiskyrimo efekto nustatymas in vivo bandymuose su katėmis (pagal J. Knoll, Monoamine Oxidase and its Inhibition (Eds VJolstenholme and Knight) , Elservier, .1976, p. 131)
Anestezuotos katės mirksėjimo plėvelės būsena buvo pastoviai registruota auksotoniniu registruojančiu kimografu. Priklausomai nuo medžiagos dozės, noradrenalino išsiskyrimas inicijuoja mirksėjimo plėvelės susitraukimą. 1 mg/kg FEA dozės įvedimas į pilvą inicijuoja mirksėjimo plėvelės susitraukimą. 1 mg/kg amfetamino arba metamfetamino dozė sukelia tokį susitraukimą ilgą laiką. Atliekant tokį bandymą su I bendros formulės junginiais, jokio mirksėjimo plėvelės susitraukimo nepastebėta.
I
-tu
Φ
4->
C
Φ
Λ ε
tu
-1-1 ο ο
Ό >1
X •Η
4->
m <ϋ -G £Π 4-) >to -η Cf> m >3 λ; X to
Ό η
•Η
| to | to | to | to | to | r-4 | to | |||||
| •H | -H | •H | •H | -G | O | •G | |||||
| M | G | G | G | G | G | G | |||||
| Φ | to | tU | tU | (U | to | to | (U | Π3 | tu | 10 | to |
| P | (Ū | P | P | 4-1 | (0 | tū | P | P | P | <0 | |
| Φ | 4-> | <U | D | Φ | 4-1 | P | (U | (U | tu | P | P |
| 1 | (Ū | 1 | 1 | 1 | <ū | (0 | 1 | 1 | 1 | (0 | (0 |
| to | 4-> | to | to | to | 4-4 | 4-4 | to | to | to | P | P |
| •H | Φ | •G | -H | •H | (U | tu | •H | rtJ | •G | (U | Φ |
| i—f | O | 1-( | i—1 | i—1 | o | O | P | G | 1-f | o | o |
| O | <0 | o | O | O | (Ū | (0 | O | O | o | (Ū | Π3 |
| G | c—1 | G | G | c | 1-1 | i—1 | C | P | c | I-1 | i—i |
| fO | -H | fO | fO | r0 | •H | -H | (0 | <D | Π3 | -H | •G |
| P | 4-> | 4-> | 4-) | 4-4 | 4-4 | P | P | O | P | P | P |
| tu | Φ | (D | (U | (U | Φ | tu | (U | oi | tu | tu | tu |
| σ> m | kO | t-1 n | t-1 n | kO Ο- | o z—k | kO | r- | m o | ID | O | kO r- |
| rG 1 | I | tN 1 | r-1 1 | ι—1 1 | t-1 I | σ 1 | i—1 1 | CM 1 | K LT) | 00 1 | rG 1 |
| kO | σ | r—1 | kT | 1 00 cn | sr | tn | CM | CM | CO | kr | |
| m | Csl | CM | Γ | σ | ’šT | O | cG | r~ | r- | ||
| c—1 | r~1 | CM | i—4 | c—1 | t—t | CM | c—1 |
CJ
| r-4 | X | r—1 | 1—1 | r—1 | 1—1 | G | r—J | t—1 | r—i | 1—i | ι—1 |
| o | o | o | u | u | o | X | O | u | U | o | o |
| X | o o | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| CO | i-1 | kO | o | tn |
| Γ- | r* | m | kO | o |
| «H i | 1 1 | 1 1 | 1 1-1 | CM |
| tn 1 | 1 m | 1 g1 1 | 1 tn | M1 |
| *» | K | |||
| cH | t—1 | r-< | t-H | t-l |
cj
X >
(Ū
X χ
η
U
I
Ο
Ν •Η χ
ο
CJ
X ο
CJ
X ο
cj
X υ
X η
ο
I
G
CJ
X
Ο
CJ
X ο
ιη
X ι£>
υ
X m
Ο
I
G
X
ΓΟ ο
I
G
G
X
CJ
X o
CJ
X u
CJ
X u
m
X
CJ cn
X
U rX m
m
X so
U
CJ
X u
cn
X
U
X o
118-126/0,2 - (C00H)2 118-120 izopropanolis [X cn
| t- X | t~ X | m | m | tM 34 | tn | c~ X | tn | tn | r* | Oh | Oh | co |
| cn | cn | 34 | 3C | O | X | cn | X | 34 | 34 | 34 | 34 | 34 |
| U | O | ό | CM | ui | CM | U | CM | CM | n | kO | ||
| 1 C | 1 c | O | U | 34 Ό u | O | 1 C | O | O | O | U | O | O |
cm cn
LD kO
CM 'T
II.2. Psichostimuliuojančio efekto nustatymas bandymuose su žiurkėmis
a) Modifikuotas šokinėjimo testas (pagal J. Knoll and 5 B. Knoll: Arch. Int. Pharmacodyn. 148, 200 (1964))
Atliekant šį bandymą, nedidelės amfetamino dozės (iki 1-2 mg/kg) pagerina, o didesnės amfetamino dozės (daugiau 3 mg/kg) pablogina sugebėjimą išmokti ir įsiminti prrkiausomai nuo konkrečios dozės. I bendros formulės junginiai 0,5-15 mg/kg dozių ribose, priklausomai nuo konkrečios dozės, pagerina charakteristikas. Taigi, naujieji junginiai neturi pabloginančio efekto, charakteringo didelėms amfetamino dozėms, susijusio su serotonerginės sistemos aktyvacija. (Dozės, viršijančios 10 mg/kg, laikomos labai didelėmis).
b) Šaudyklės tipo kameros testas (pagal B. Knoll, J. Knoll: Pol. Pharmacol. Pharm., 34, 11-23 (1983))
Pagal šią tyrimų metodiką, įvedus kasdien į organizmą 1 mg/kg amfetamino dozę po oda, sukeliamas žymus sąlyginio reflekso išdirbimo noro sustiprėjimas ir jis išsilaiko 5 stebėjimo dienas. Tačiau sugebėjimų sustip25 rėjimą lydi nenatūraliai stipri reakcija į tarpinius signalus. Didesnių amfetamino dozių (5-10 mg/kg) efekto netgi neįmanoma Įvertinti šaudyklės tipo kameroje, nes ypatingai padidėja bendras judrumas.
Kasdien įvedant į organizmą 0, 6 mg/kg 4-me pavyzdyje nurodyto junginio, galima žymiai padidinti sugebėjimą, palyginus su kontroliniu bandymu, o bendro judrumo padidėjimo požymių nepastebima.
I-me pavyzdyje nurodytas junginys sustiprino apmokymo sugebėjimą ir Įgūdžių išlaikymą iš pirmos dienos ir per visą bandymo laiką, netgi įvedus į organizmą ypatingai dideles (15 mg/kg) paros dozes. Bandomųjų gyvuliukų sugebėjimai yra nepaprastai dideli, o refleksus į tarpinius signalus galima laikyti vidutiniais, jei priimamas dėmesin ypatingai aukštas sugebėjimas išmokti. Gyvuliukai, kuriems buvo įvesta 1-me pavyzdyje nurodyto junginio 15 mg/kg dozė, pilnai išlaikė sugebėjimą, pasiektą pasibaigus vienos savaitės apmokymo periodui, net 6 savaites po vaisto naudojimo nutraukimo. Pagal minėtų bandymų rezultatus, šio išradimo junginiai leidžia pasiekti ypatingai didelį sugebėjimo išmokti efektą, šis efektas yra labai didelis ir platus, bei pasiekiamas dėl kitokio veikimo mechanizmo, palyginus su amfetamino veikimo mechanizmu.
II. 3. Antagonizmo depresijai, sukeltai tetrabenazino poveikio, nustatymas žiurkių apmokymo bandymuose
a) Šokinėjimo testas (pagal J. Knoll: Arzneimittel Forschung, EĮ, 339 (1958) ; % 633 (1959) )
Įtvirtintas sąlyginis refleksas, pasiektas šokinėjimo bandymuose, nėra inhibuojamas I bendros formulės junginių, netgi esant jų didelėms dozėms. (Pavyzdžiui, 7-me pavyzdyje nurodyto junginio 15 mg/kg dozei). Toks refleksas gali būti pilnai nuslopintas tik didelėmis (5 mg/kg) tetrabenazino dozėmis; tetrabenazino depresiniam efektui gali efektyviai trukdyti 7-me pavyzdyje nurodytas junginys, esant 15 mg/kg dozei.
b) Šaudyklės tipo kameros testas (pagal B. Knoll, J. Knoll: Pol. J. Pharmacol. Pharm., 34, 17-23 (1982))
Pagal šio bandymo duomenis, depresijas, sukeltas tetrabenazino, galima eliminuoti, panaudojant I bendros formulės junginius. 2-je lentelėje duotos skaitmeninės reikšmės, gautos eilėje bandymų, atliktų naudojant 7-me pavyzdyje nurodytą junginį.
Analogiški rezultatai gaunami ir naudojant 4 ir 12 pavyzdžiuose nurodytus junginius.
lentelė
| Apmokymas | Atsakas į stimulą | IR | |||
| F+ | f+ | f- | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| 1-rna diena | C | 29, 67 | 51,67 | 18, 67 | 9,25 |
| ±6, 31 | ±6, 62 | ±7,96 | ±2,39 | ||
| T | 9, 58 | 31,2 6 | 59, 17 | 10,25 | |
| ±3, 74 | ±9,20 | ±11,68 | ±2,45 | ||
| V | 34,60 | 49,80 | 16, 40 | 10,50 | |
| ±7, 00 | ±7, 08 | ±10,18 | ±2,05 | ||
| 2~ra diena | C | 53, 33 | 25,25 | 21,42 | 11,00 |
| ±9, 87 | ±6,01 | ±10,84 | ±2,51 | ||
| T | 8,50 | 30,75 | 60,75 | 8,33 | |
| ±3, 68 | ±9, 81 | ±11,81 | ±2,34 | ||
| V | 62,20 | .21,00 | 16, 80 | 14,70 | |
| ±11,39 | ±7,17 | ±11,45 | ±5,27 | ||
| 3-čia diena | C | 58, 25 | 31, 17 | 10, 58 | 13, 83 |
| ±10,43 | ±8,35 | ±6,46 | ±4,00 | ||
| T | 11,42 | 15, 83 | 72,75 | 4, 67 | |
| ±4,94 | ±6,14 | ±11,10 | ±1,23 | ||
| V | 69,20 | 9, 80 | 21,00 | 21,30 | |
| ±11,65 | ±3, 17 | ±12,51 | ±7,50 | ||
| 4-ta diena | C | 66,00 | 28,83 | 5,17 | 13,25 |
| ±8, 97 | ±8,14 | ±4,09 | ±5, 80 | ||
| T | 9,8 | 17,83· | 73,08 | 4,50 | |
| ±4,02 | ±6, 81 | ±10,63 | ±1,31 | ||
| v | 64, 90 | 17,70 | 17,40 | 14,30 | |
| ±10,92 | ±5, 21 | ±11,66 | ±5, 06 | ||
| 5-ta diena | c | 72,25 | 23,33 | 4,52 | 12,83 |
| ±7, 60 | ±6, 62 | ±3, 60 | ±4, 06 | ||
| T | 17, 67 | 12,58 | 69, 75 | 6, 92 | |
| ±8,10 | ±4,03 | ±11,64 | ±1, 90 | ||
| v | 76, 10 | 8,50 | 15,40 | 16, 80 | |
| ±11,29 | ±2,33 | ±10,31 | ±5, 78 |
C - kontrolinis bandymas (fiziologinis natrio chlorido tirpalas, kasdien, po oda, N = 12);
T - 0,5 mg/kg tetrabenazino, po oda, kasdien, N= 12;
V - 0,5 mg/kg tetrabenazino - 10 mg/kg 7-me pavyzdyje nurodyto junginio, po oda,kasdien, N = 12;
F+ - % gyvuliukų, įgijusių sąlyginį refleksą;
f+ - % gyvuliukų, reaguojančių į nestandartinį signalą;
f- - % gyvuliukų, nereaguojančių net į nestandartinį dirgiklį;
IR - reakcijų i tarpinį signalą skaičius.
II.4. Efekto i, žiurkių judrumą nustatymas
Bandymai atliekami šaudyklės tipo kameroje be srovės ir šviesos. 30 minučių prietaisu registruojama ir sumuojama spontaninių bėgiojimų nuo vienos kameros sienelės iki kitos skaičius. Bandymas atliekamas su grupe gyvuliukų, kurioje yra SFY rasės 112 abiejų lyčių žiur25 kių, sveriančių po 180 -200 g. Prieš bandymą žiurkėms suleidžiama po oda tiriamas I bendros formulės junginys su tetrabenazinu ir desmetilipraminu (DMI), naudojamų .palyginimui.
Pagal šio bandymo duomenis, 4-to ir 7-to pavyzdžių junginiai nepadidina judrumo, kai jų dozės yra 10 mg/kg, tuo tarpu junginiai, nurodyti 4, 6 ir 12 pavyzdžiuose, šiek tiek padidina judrumą. Judrumo padidėjimo efektą, sukeltą 1 mg/kg dozės tetrabenazino, žymiai mažina jun35 ginys, nurodytas 7-me pavyzdyje, kurio dozė yra 2,5 mg/kg, ir visiškai eliminuoja junginys, aprašytas 1-me pavyzdyje, esant 1 mg/kg dozei. Iš bandymų nustatyta, kad
DMI turi greičiau savaiminį inhibitorinį efektą, negu antagonistinį poveikį į tetrabenazino sukeltą judrumo depresiją.
II.5. Įtakos į metabolizmą nustatymas bandymuose su žiurkėmis (pagal B. Issekutz, B. Issekutz, Jr.: Naumiyn. Sohiedeberg, Z. Arch. Pharmac., 306 (1942))
Šiame bandyme I bendros formulės junginiai žymiai ma10 žiau greitina medžiagų apykaitą ir veikia žymiai trumpesnį laiką, negu amfetaminas arba 1-deprenilas.
11.6. Įtakos i maisto sunaudojimą nustatymas bandymuose su žiurkėmis
Peroralinis arba poodinis Įvedimas sotiems, gerai maitinamiems gyvuliukams 7-me pavyzdyje nurodyto junginio, kurio dozė yra 15 mg/kg, nekeičia jų sunaudojamo maisto kiekio (amfetaminas, jau esant 1 mg/kg dozei, sukelia anoreksiją). Esant analogiškai dozei, šis junginys neturi įtakos į žiurkių, kurioms nebuvo duota ėsti 96 valandas, maisto sunaudojimą, tuo tarpu amfetaminas, esant 2-5 mg/kg dozei, pilnai slopina bado jausmą 3-4 valandas.
1-me ir 12-me pavyzdžiuose nurodyti junginiai, esant 5 mg/kg dozei, turi bado jausmą slopinantį efektą, kurįs apytikriai identiškas efektui, sukeltam amfetamino, kurio dozė buvo 0,5 mg/kg, pirmos valandos bė30 gyje.
o
11.7. H-noradrenalino sugėrimo nustatymas žiurkių kortekso supernatante (in vivo)
Korteksas (smegenų žievė) homogenizuojama 0,32 M sacharozės tirpale, panaudojant teflono puoduką, ląstelių branduoliai nusodinami centrifuguojant (1000 g) 0°C temLT 3530 B peratūroje 20 minučių. Bandymams naudojamas virš nuosėdų esantis skystis (supernatantas) . Sugėrimo procesas atliekamas Krebso-Heinseleit'o tirpale, prisotintame karbogenu, esant galutiniam 1 ml tūriui ir 3H-noradrenalino koncentracijai 5.10 M. Predinkubavimo ir inkubavimo operacijos atliekamos 37°C temperatūroje po 5 minutes. Reakcija nutraukiama, pridedant 4 ml ledu atšaldyto Krebso tirpalo, ir audinys atskiriamas GF/Bfiltravimu. Santykinis sugėrimas nustatomas, panaudojant 104 M nizoksetino tirpalą 37°C temperatūroje. GF/B-filtravimo popieriaus radioaktyvumas nustatomas, matuojant skysčio scintiliacijos toluolo-PPO-POPOP-tritono mišinyje.
Gauti rezultatai parodyti 3-je lentelėje.
lentelė
Junginys
DMI
1-mo pavyzdžio junginys 7-to pavyzdžio junginys 12-to pavyzdžio junginys 1-deprenilas
IC5O(M)
109 - 5Χ10”9 10'9 - 5xl0'8
5xl0~7 lxl0'7
7xl0'6
Dopamininį poveikį sustiprinančio efekto nustatymas, panaudojant izoliuotus žiurkių smegenų dryžuotųjų kūnų preparatus (pagal Kerecsen et ai: Cromatografy, the State of the Art, (Eds. Kalasz, ETTre) Akademiai Kiado Budapest (1985) p. 195-203).
Atliekant ex vivo bandymus su gyvuliukais, 3 savaites jiems buvo įvedinėjami junginiai, ir praėjus 2 valandoms po paskutinės injekcijos, išimamas organas. Gauti rezultatai susumuoti 4-je ir 5-je lentelėse.
I U III! II lentelė
Dopamino (DA) ir DOPAC koncentracijų pakitimas vonioje
| su organu, in vitro (pmoliai.g1 | • -i v min ) | ||
| Tiriamas junginys | Dozė | DA | DOPAC |
| Kontrolė | - | 91 | 258 |
| 7-to pvz. junginys | 0, 3 | 214* | 172x |
| 1,0 | 366x | 190x | |
| 3, 0 | 290x | 331x | |
| 10,0 | 477x | 537x |
lentelė
Dopamino (DA) ir DOPAC koncentracijų pakitimas vonioje
| su organu, ex vivo (pmoliai g 1 min x) | |||
| Tiriamasis junginys | Paros dozė | DA | DOPAC |
| Kontrolė | - | 91 | 258 |
| 7-to pvz. junginys | 0,25 | 257x | 222 |
| 5, 0 | 189x | 223 |
x = statistiškai reikšmingas skaičius
II.8. Staigus toksiškumas (bandymai su žiurkėmis)
Bandymų rezultatai duoti 6-je lentelėje.
I lentelė
Tiriamasis junginys, pavyzdžio Nr.
LD50 (mg/kg) intraveninis poodinis per gerklę
| 27 | 50 | 270 |
| - | 135 | - |
| 50 | 200 (0 %) | - |
| - | 75 (0 %)x | - |
| - | 140 | - |
| - | 150 (0 %) | - |
| 40 | 140 | 300 |
| - | 200 (20 %) | - |
| 46 | 195 | - |
| - | 160 | - |
| 18 | 175 | - |
| - | 110 | - |
| 16 | 25x | - |
| — | 50 (0 %)x | - |
x = koncentruotesnio tirpalo pagaminti negalima.
II. 9. Noradrenalino išskyrimo tiramino poveikyje inhi. bavimo efekto nustatymas, panaudojant triušių plaučių arterijos preparatą (in vitro) (pagal; J. Knoll: J.
Neural. Transm., 43, 177 (1978))
Tyrimo metodika susideda iš šių stadijų:
1) Nustatoma tiramino kontrolinė kreivė kumuliatyvinio dozavimo sąlygomis (tiramino dozės; 1, 3, 8, 18 mg/kg).
2) Plaunama 20 minučių ir vėl nustatoma tiramino kreivė.
l II II II
3) Panaudojant vienkartinę tiriamo I formulės junginio dozę, per 30 min. nureguliuojama pusiausvyra.
4) Nustatoma tiramino kreivė, esant tiriamam junginiui, pagal 1 p. duotą aprašymą.
5)Plaunama 20 minučių ir vėl nustatoma tiramino kreivė.
Duomenys pateikti 7-je lentelėje.
lentelė
| Tiriamas junginys, | Inhibuojanti koncentracija, IC50 (M) | R2 |
| 1 | l,22xl0’6 | 0, 77 |
| 2 | 7,47xl0'6 | 0, 78 |
| 3 | 3,68x10 7 | 0,77 |
| 4 | 7,47xl0'6 | 0,80 |
| 5 | 4,80xl0'7 | 0,81 |
| 7 | 8,46xl0-7 | 0, 61 |
| 8 | 5, 75xl0’7 | 0, 94 |
| 9 | l,89xl0-6 | 0,7 |
I
Claims (4)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Fenilalkilaminų, kurių bendra formulė (I):R1 R2 I I-CH2 - CH - NH kurioje R1 yra tiesios arba šakotos grandinės alkilas, turintis 1-8 C-atomus; fenilalkilas, turintis 7-10 C-atomų; fenilas arba cikloalkilas, turintis 3-8 C-atomus; R2 yra tiesios arba šakotos grandinės alkilas, turintis 1-8 C-atomus; alkilas, turintis 1-8 C-atomus, kuriame yra pakaitai, tokie kaip halogenas, hidroksilas, alkoksigrupe, turinti 1-4 C-atomus; alkilas, turintis 3 C-atomus ir fenilo pakaitą, arba cikloalkilas, turintis nuo 3 iki 8 C-atomų, su sąlyga, kad R1 ir R2 kartu turi mažiausiai 5 C-atomus ir tuo1 2 atveju, jeigu R yra etilas, R negali būti izobutilas, ir šių junginių druskų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad fenilizopropilaminas, kurio formulė (II):veikiamas junginiu, kurio bendra formulė (III) :R3 (III)R4I1 I II kur R1 yra toks, kaip nurodyta aukščiau, A yra deguonis arba X, ženklas žymi viengubą arba dvigubą jungtį, X yra halogenas arba sulforūgšties esterio liekana, R3 yra vandenilis arba Ci-C7 alkilas, kuriame gali būti pakaitai,tokie kaip halogenas, hidroksilas, alkoksigrupė, turinti 1-4 C-atomus, arba vienas arba dvi fenilo grupes, R yra vandenilis arba R ir R kartu gali sudaryti cikloalkilo žiedą, susidedantį iš 3-8 C-atomų.
- 2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad amino, kurio bendra formulė (II), reakcija su ketonu, kurio bendra formulė (IV) :R3R4 (IV) • . 1 3 4 kurioje R , R ir R turi 1 punkte nurodytas reikšmes, arba su aldehidu atliekama žinomomis reakcijos sąlygomis, dalyvaujant reduktoriams, geriausiai aliuminio amalgamai, dujiniam vandeniliui ir metaliniam katalizatoriui, arba šarminio metalo borhidridui, arba natrio ditionitui.
- 3.. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad atliekama amino, kurio bendra formulė (II) , reakcija su junginiu, kurio bendra formulė (V):X-CHR3 \r4 (V)II kur X, R3 ir R4 turi aukščiau nurodytas reikšmes, panaudojant rūgštis surišantį reagentą, geriausia amino perteklių, organinę arba neorganinę bazę, arba bazinį jonitą.
- 4. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad gaunami junginiai, kurių bendra formulė (VI):R5CH2-CH-NH-CH2-CH2-CH3 (VI) kur R5 yra alkilas, turintis 2-4 C-atomus.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU864101A HU207280B (en) | 1986-09-25 | 1986-09-25 | Process for producing new phenyl-alkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP878A LTIP878A (en) | 1995-03-27 |
| LT3530B true LT3530B (en) | 1995-11-27 |
Family
ID=10966901
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP878A LT3530B (en) | 1986-09-25 | 1993-08-19 | Process for preparation of phenyl alkylamines |
| LTIP879A LT3531B (en) | 1986-09-25 | 1993-08-19 | Process for preparation of phenyl alkylamines |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP879A LT3531B (en) | 1986-09-25 | 1993-08-19 | Process for preparation of phenyl alkylamines |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5075338A (lt) |
| EP (1) | EP0284621B1 (lt) |
| KR (1) | KR880701545A (lt) |
| AT (1) | ATE117204T1 (lt) |
| CS (1) | CS277418B6 (lt) |
| DD (1) | DD262226A5 (lt) |
| DE (1) | DE3751006T2 (lt) |
| DK (1) | DK282488D0 (lt) |
| ES (1) | ES2007411A6 (lt) |
| FI (1) | FI882474A0 (lt) |
| GE (1) | GEP19960656B (lt) |
| HU (1) | HU207280B (lt) |
| IL (1) | IL83905A (lt) |
| LT (2) | LT3530B (lt) |
| LV (2) | LV10709B (lt) |
| PL (1) | PL151642B1 (lt) |
| PT (1) | PT85799B (lt) |
| RU (1) | RU2007384C1 (lt) |
| SU (1) | SU1746882A3 (lt) |
| UA (3) | UA11100A (lt) |
| WO (1) | WO1988002254A1 (lt) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5430044A (en) * | 1987-02-06 | 1995-07-04 | Fisons Corporation | Arylalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties |
| EP0648489A1 (en) * | 1988-08-12 | 1995-04-19 | Fisons Corporation | Arylalkylamides having neuroprotective properties |
| AU641394B2 (en) * | 1989-06-02 | 1993-09-23 | John Wyeth & Brother Limited | Amines |
| US6001884A (en) * | 1991-08-23 | 1999-12-14 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US6313146B1 (en) | 1991-08-23 | 2001-11-06 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US6011068A (en) * | 1991-08-23 | 2000-01-04 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| HUT63579A (en) * | 1991-12-20 | 1993-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes |
| CZ290670B6 (cs) | 1994-10-21 | 2002-09-11 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Sloučeniny modulující receptory anorganických iontů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
| US6348208B1 (en) * | 1995-01-13 | 2002-02-19 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | Methods and pharmaceutical compositions employing desmethylselegiline |
| US6319954B1 (en) | 1995-01-13 | 2001-11-20 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | S-(+)-desmethylselegiline and its use in the therapeutic methods and pharmaceutical compositions |
| US6299901B1 (en) | 1995-01-13 | 2001-10-09 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | Methods and pharmaceutical compositions employing desmethylselegiline |
| US6033682A (en) * | 1995-01-13 | 2000-03-07 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | S(+) desmethylselegiline and its use in therapeutic methods and pharmaceutical compositions |
| US6316022B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-11-13 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures |
| WO1996040085A2 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures |
| PT907631E (pt) * | 1996-05-01 | 2003-10-31 | Nps Pharma Inc | Compostos inorganicos activos como receptores de ioes |
| KR100572900B1 (ko) * | 1997-08-07 | 2006-04-24 | 후지모토 쿄다이 가부시키가이샤 | 에틸아민 유도체 |
| JP4499208B2 (ja) * | 1998-10-29 | 2010-07-07 | 株式会社フジモト・コーポレーション | 新規な光学活性アミノペンタン誘導体 |
| WO2005000203A2 (en) | 2001-10-31 | 2005-01-06 | Sention, Inc. | Methods for treating cognitive impairment and improving cognition |
| US7619005B2 (en) * | 2000-11-01 | 2009-11-17 | Cognition Pharmaceuticals Llc | Methods for treating cognitive impairment in humans with Multiple Sclerosis |
| US20030232890A1 (en) * | 2000-11-01 | 2003-12-18 | Sention, Inc. | Methods for treating an impairment in memory consolidation |
| WO2002039998A2 (en) * | 2000-11-01 | 2002-05-23 | Sention, Inc. | Methods and compositions for regulating memory consolidation |
| US20070117869A1 (en) * | 2000-11-01 | 2007-05-24 | Cognition Pharmaceuticals Llc | Methods for treating coginitive impairment and improving cognition |
| US20030119884A1 (en) * | 2000-11-01 | 2003-06-26 | Epstein Mel H. | Methods and compositions for regulating memory consolidation |
| US20050059743A1 (en) * | 2000-11-01 | 2005-03-17 | Sention, Inc. | Methods for treating mild cognitive impairment and alzheimer's disease |
| US20040235889A1 (en) * | 2001-05-02 | 2004-11-25 | Miao-Kun Sun | Carbonic anhydrase activator for enhancing learning and memory |
| EP1935414A3 (en) * | 2001-05-02 | 2010-08-18 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Carbonic anhydrase activators for enhancig learning and memory |
| TW201207390A (en) | 2004-05-18 | 2012-02-16 | Brni Neurosciences Inst | Method for screening agent for antidepressant activity |
| CA2758774C (en) | 2009-04-15 | 2015-02-03 | Research Triangle Institute | Monoamine reuptake inhibitors |
| WO2016088111A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Semmelweis University | Arylalkylamine compounds for use in the prevention or treatment of cancer |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US485926A (en) | 1892-11-08 | Field | ||
| DE227447C (lt) | 1955-03-23 | 1910-10-21 | ||
| GB967871A (en) | 1960-02-24 | 1964-08-26 | Upjohn Co | Anorexigenic compositions comprising ª-phenylisopropylamine derivatives |
| US4025624A (en) | 1975-11-18 | 1977-05-24 | A. H. Robins Company, Incorporated | Phenylalkylamines and phenylalkylureas in combinations to suppress gastric bleeding in aspirin therapy |
| US4404222A (en) | 1980-08-25 | 1983-09-13 | American Cyanamid Company | Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and improving the efficiency of feed utilization thereby |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE767263C (de) * | 1937-10-03 | 1952-03-31 | Theodor H Temmler | Verfahren zur Herstellung von ª-Aralkylaminen |
| DE893341C (de) * | 1950-08-23 | 1953-10-15 | Troponwerke Dinklage & Co | Verfahren zur Herstellung von N-Aralkyl-ª-phenyl-isopropylaminen |
| US2797242A (en) * | 1953-08-11 | 1957-06-25 | Parke Davis & Co | Substituted alpha-benzylphenethylamines and methods for producing the same |
| DE1210873B (de) * | 1959-03-18 | 1966-02-17 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Halogenalkylaminen |
| DE1133395B (de) * | 1960-11-12 | 1962-07-19 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von herz- und kreislaufwirksamen Phenylalkylaminen |
| DE1227447B (de) * | 1962-03-30 | 1966-10-27 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen |
| GB1031425A (en) * | 1962-03-30 | 1966-06-02 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | New aralkylamines and their preparation |
| FR1478311A (fr) * | 1963-10-18 | 1967-04-28 | Koninklijke Pharma Fab Nv | Procédé de préparation d'aminoalcanes et produits en résultant |
| GB1218135A (en) * | 1967-07-28 | 1971-01-06 | Abbott Lab | Substituted phenethylamine derivatives |
| DE2143204C3 (de) * | 1971-08-28 | 1979-09-27 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt | N-Fluoralkyl-phenylisopropylamin-Derivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf deren Basis |
| DD145599A1 (de) * | 1979-08-23 | 1980-12-24 | Roswitha Toepfer | Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums |
-
1986
- 1986-09-25 HU HU864101A patent/HU207280B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-15 IL IL83905A patent/IL83905A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-09-21 DD DD87307094A patent/DD262226A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-23 ES ES8702717A patent/ES2007411A6/es not_active Expired
- 1987-09-25 WO PCT/HU1987/000040 patent/WO1988002254A1/en active IP Right Grant
- 1987-09-25 AT AT87906316T patent/ATE117204T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-25 CS CS876898A patent/CS277418B6/cs unknown
- 1987-09-25 EP EP87906316A patent/EP0284621B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-25 UA UA4355858A patent/UA11100A/uk unknown
- 1987-09-25 PL PL1987267913A patent/PL151642B1/pl unknown
- 1987-09-25 PT PT85799A patent/PT85799B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-09-25 DE DE3751006T patent/DE3751006T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-25 UA UA4742460A patent/UA19171A/uk unknown
-
1988
- 1988-05-24 KR KR1019880700574A patent/KR880701545A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-05-24 SU SU884355858A patent/SU1746882A3/ru active
- 1988-05-24 DK DK282488A patent/DK282488D0/da not_active Application Discontinuation
- 1988-05-25 FI FI882474A patent/FI882474A0/fi not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-10-11 US US07/420,058 patent/US5075338A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-23 RU SU894742460A patent/RU2007384C1/ru active
-
1990
- 1990-09-10 UA UA4830945A patent/UA19808A/uk unknown
-
1993
- 1993-06-22 LV LVP-93-651A patent/LV10709B/lv unknown
- 1993-06-22 LV LVP-93-650A patent/LV10860B/lv unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931393A patent/GEP19960656B/en unknown
- 1993-08-19 LT LTIP878A patent/LT3530B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-08-19 LT LTIP879A patent/LT3531B/lt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US485926A (en) | 1892-11-08 | Field | ||
| DE227447C (lt) | 1955-03-23 | 1910-10-21 | ||
| GB967871A (en) | 1960-02-24 | 1964-08-26 | Upjohn Co | Anorexigenic compositions comprising ª-phenylisopropylamine derivatives |
| US4025624A (en) | 1975-11-18 | 1977-05-24 | A. H. Robins Company, Incorporated | Phenylalkylamines and phenylalkylureas in combinations to suppress gastric bleeding in aspirin therapy |
| US4404222A (en) | 1980-08-25 | 1983-09-13 | American Cyanamid Company | Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and improving the efficiency of feed utilization thereby |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| D. SEEBACH ET AL.: "Lithiierung und elektrophile Substitution an alpha-Methylengruppen von Nitrosaminen. Umpolung der Reaktivität sekundärer Amine", CHEM. BER., 1977, pages 1852 - 1865, XP002612310, DOI: doi:10.1002/cber.19771100529 |
| DUNCAN JD ET AL.: "Effects of alpha-carbon substituents on the N-demethylation of N-methyl-2-phenethylamines by rat liver microsomes", DRUG METAB DISPOS, 1983, pages 15 - 20 |
| KERECSEN ET AL.: "Cromattografy, the State of the Art" |
| KNOLL B, KNOLL J.: "The selectivity of the anorectic effect of satietin. I. The ineffectiveness of satietin on behavioral tests", POL J PHARMACOL PHARM., 1982, pages 17 - 23 |
| KNOLL J.: "The possible mechanisms of action of (-)deprenyl in Parkinsons desease", J. NEURAL. TRANSM., 1978, pages 177 - 198 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LV10860A (lv) | 1995-10-20 |
| HUT45962A (en) | 1988-09-28 |
| ATE117204T1 (de) | 1995-02-15 |
| LT3531B (en) | 1995-11-27 |
| UA19171A (uk) | 1997-12-25 |
| EP0284621A1 (en) | 1988-10-05 |
| GEP19960656B (en) | 1996-12-24 |
| DK282488A (da) | 1988-05-24 |
| UA19808A (uk) | 1997-12-25 |
| LV10709A (lv) | 1995-06-20 |
| SU1746882A3 (ru) | 1992-07-07 |
| CS277418B6 (en) | 1993-03-17 |
| DD262226A5 (de) | 1988-11-23 |
| PL151642B1 (en) | 1990-09-28 |
| DE3751006T2 (de) | 1995-05-24 |
| ES2007411A6 (es) | 1989-06-16 |
| EP0284621B1 (en) | 1995-01-18 |
| CS689887A3 (en) | 1992-08-12 |
| LV10860B (en) | 1996-04-20 |
| KR880701545A (ko) | 1988-11-03 |
| RU2007384C1 (ru) | 1994-02-15 |
| UA11100A (uk) | 1996-12-25 |
| LTIP878A (en) | 1995-03-27 |
| LV10709B (en) | 1995-12-20 |
| DK282488D0 (da) | 1988-05-24 |
| HU207280B (en) | 1993-03-29 |
| US5075338A (en) | 1991-12-24 |
| IL83905A (en) | 1993-07-08 |
| PL267913A1 (en) | 1989-03-06 |
| PT85799A (en) | 1987-10-01 |
| FI882474A (fi) | 1988-05-25 |
| DE3751006D1 (de) | 1995-03-02 |
| LTIP879A (en) | 1995-03-27 |
| FI882474A0 (fi) | 1988-05-25 |
| PT85799B (pt) | 1990-08-31 |
| WO1988002254A1 (en) | 1988-04-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT3530B (en) | Process for preparation of phenyl alkylamines | |
| EP0831799B1 (en) | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders | |
| DE69032725T2 (de) | ZNS-wirksame 8-Heterocyclyl-2-aminotetralin Derivate | |
| US5071875A (en) | Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists | |
| FI77018B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt. | |
| WO1992019581A1 (de) | Derivate der 4-hydroxy-buttersäure | |
| CA2071897A1 (en) | Sigma receptor ligands and the use thereof | |
| WO1981003491A1 (en) | Therapeutically useful tetralin derivatives | |
| BR112021000896A2 (pt) | Um processo para a fabricação de ácido (2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-tri-hidroxi-6-(((4ar,10ar)-7-hidroxi-1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-il)oxi)tetra-hidro-2h-piran-2-carboxílico | |
| DE69935331T2 (de) | Verfahren und verbindungen zur behandlung der depression | |
| US5220068A (en) | Psychostimulant agent | |
| JP3839049B2 (ja) | メタ位置換のアリルアルキルアミン類ならびに治療および診断のためのその使用 | |
| JP4156799B2 (ja) | フェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| US7145037B2 (en) | Adamantane derivatives with neuroprotective, antidepressant and anti-ischaemic activities, and process for preparing them | |
| PL97347B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych 2-fenylohydrazyno-tiazolin lub-tiazyn | |
| US5096929A (en) | 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives with cardiovascular activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| BRPI0712758A2 (pt) | composto e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, composição farmacêutica, método de tratamento de uma doença. e, uso do compsoto | |
| RU2015960C1 (ru) | Способ получения фенилалкиламинов или солей этих соединений | |
| EP0427605B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la morpholine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0091437A1 (en) | Therapeutically useful tetralin derivatives iii, processes for preparation and pharmaceutical preparations for such compounds | |
| O'DONNELL | RIGID AMINO ACIDS RELATED TO ALPHA-METHYLDOPA. | |
| CN117024397A (zh) | 苯丙胺衍生物、其制备方法和应用 | |
| EP1790337A2 (en) | Methods and compounds for treating depression and other disorders | |
| FR2610931A1 (fr) | Application a titre de medicaments de derives de la dihydroquinidine, nouveaux derives et procede de preparation | |
| AU7179781A (en) | Therapeutically useful tetralin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 19970819 |