LT3530B - Process for preparation of phenyl alkylamines - Google Patents

Process for preparation of phenyl alkylamines Download PDF

Info

Publication number
LT3530B
LT3530B LTIP878A LTIP878A LT3530B LT 3530 B LT3530 B LT 3530B LT IP878 A LTIP878 A LT IP878A LT IP878 A LTIP878 A LT IP878A LT 3530 B LT3530 B LT 3530B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
atoms
general formula
alkyl
carbon atoms
compounds
Prior art date
Application number
LTIP878A
Other languages
English (en)
Inventor
Jozsef Knoll
Antal Simay
Eva Szinnyei
Eva Somfai
Zoltan Torok
Karoly Mozsolits
Janos Bergmann
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of LTIP878A publication Critical patent/LTIP878A/xx
Publication of LT3530B publication Critical patent/LT3530B/lt

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Šis išradimas priskiriamas organinės sintezės sričiai ir yra susijęs su naujų fenilalkilaminų, pasižyminčių biologiniu aktyvumu ir naudojamų, kaip veiklioji medžiaga farmaciniuose preparatuose, stimuliuojančiuose centrinę nervų sistemą, gavimu. Naujieji šio išradimo fenilalkilaminai veikia organizmą daugiausia dėl to, kad jie inhibuoja biogeninių aminų neuroninį sugėrimą.
Žinoma, kad svarbiausias taip vadinamų netiesioginio poveikio simpatomimetinių aminų,chemiškai priklausančių fenilalkilaminų klasei (pavyzdžiui, endogeninių feniletilamino (FEA) ir tiramino), priklausantis nuo dozės efektas susijęs su katecholaminų (pirmiausia noradrenalino) išsiskyrimu iš neuronų plazminių atsargų. /Analogiškomis savybėmis pasižymi kiti neendogeniniai fenilalkilaminai (pavyzdžiui, amfetaminas ir metamfetaminas). Be to, noradrenalino ir (priklausomai nuo dozės) kitų perduodamų aminų (pavyzdžiui serotonino) išsiskyrimo efektas dėl metabolinių priežasčių yra stiprus ir ilgo poveikio. Metamfetaminas taip pat labai inhibuoja netiesioginio veikimo endogeninių simpatomimetinių aminų neuroninį sugėrimą, tačiau šį efektą in vivo sąlygomis pilnai slopina noradrenalino išsiskyrimas .
aprašyti Didžiosios JAV patentuose US A
Tokio poveikio fenilalkilaminai Britanijos patente GB A 967 871,
485 926, US A 4 025 624, US A 4 404 222, Vokietijos patentuose DE B 1 227 447, DE B 1 133 395 bei J. D. Duncan et ai., Drug Metab, Dispos., 1983, 1 (11), 15-20. Fenilalkilaminų gavimo būdai taip pat aprašyti H.-G. Boit, Beilsteins Handbuch der Org, Chemie, 4 ed., vol. 12, suppl. vol. 3, 1973, p. 2668-2671, 2717, 2748, 2760, 2761; R, Luckenbach, Beilsteins Handbuch der Org, Chemie, 4 ed., vol. 12, suppl. vol. 4, 1984, p. 25912596, 2811; D. Seebach et ai., Chem. Ber., 110, 18521865 (1977) .
Šis išradimas yra paremtas tuo, kad fenilalkilaminų klasėje tinkama cheminės struktūros modifikacija gali pilnai pašalinti minėtos junginių klasės žinomas charakteristikas ir dominantį efektą, būtent perduodamų aminų išsiskyrimo indukavimo efektą ir, antra vertus, tai gali selektyviai sustiprinti iki šiol subordinuotą minėtos junginių grupės efektą (t. y. simpatomimetinių aminų neuroninį sugėrimą). Taigi, gali būti gauti stimuliatoriai, charakterizuojami nauju veikimo spektru.
Pagal šį išradimą siūlome gaminti biologiškai aktyvius fenilalkilaminus, kurių bendra formulė (I):
(I) kurioje R1 ir R2 yra:
R - tiesios arba šakotos grandinės alkilas, turintis
2-8 C-atomus; fenilalkilas, turintis 7-10 C-atomų; fenilas arba cikloalkilas, turintis 3-8 atomus;
R2 - tiesios arba šakotos grandinės alkilas, turintis 1-8 C-atomus; alkilas, turintis 1-8 C atomus, kuriame yra pakaitai, tokie kaip halogenas, hidroksilas, alkoksigrupė, turinti 1-4 C-atomus; alkilas, turintis 3 C-atomus ir fenilo pakaitą; arba cikloalkilas, turintis 3-8 C-atomus, su sąlyga, kad R1 ir R2 kartu sudaro mažiausiai C-atomus, ir jeigu R1 - etilas, tai R neis izobutilas, ir jų druskos.
Pagal šį išradimą fenilalkilaminai yra gaunami, reaguojant aminams, kurių bendra formulė (II):
R1 ^^-chz~ch-nh2 su junginiu, kurio bendra formulė (III) (III) kurioje — ženklas žymi viengubą arba dvigubą jungtą,
A yra deguonis arba X,
X yra halogenas arba sulforūgšties esterio grupė,
R3 yra vandenilis arba Cj-Cj alkilas, kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip halogenas, hidroksilas, alkoksigrupė, turinti 1-4 C-atcmus, arba viena arba dvi fenilo grupės;
R4 yra vandenilis, arba
R3 ir R4 kartu sudaro cikloalkilo žiedą, sudarytą iš
3-8 C-atomų, ir po to, jeigu pageidautina, I formulės junginiai paverčiami organinių arba mineralinių rūgščių druskomis, ir/arba I formulės junginiai išskiriami iš druskų laisvų bazių pavidalu, ir, jeigu pageidautina, panaudojant I formulės junginius arba jų druskas, žinomais metodais gaminami farmaciniai preparatai. Pagal išradimą, I formulės junginius galima gauti, atskiru atveju, veikiant ketoną, kurio bendra formulė (IV):
/Ri
0=C. , (IV) ^β* aminu, kurio bendra formulė (II), ir redukuojant neišskirtą arba išskirtą tarpinį gautą ketiminą. Redukcijos reakcija gali būti atliekama žinomais metodais, pavyzdžiui, katalitiškai hidrinant (geriausia, esant paladžio katalizatoriui arba Renėjaus nikeliui) arba panaudojant sudėtinį metalo hidridą (pavyzdžiui, natrio borhidridą), arba įprastus cheminius reduktorius (pavyzdžiui, natrio ditionitą arba amalgamuotą aliuminį).
Pagal dar vieną šio išradimo sintezės būdo realizavimo
variantą, numatoma atlikti alkilinimo bendra formulė (V): agento, kurio
o3
X- (V)
reakciją su aminu, kurio bendra formulė (II) .
Minėtas reakcijas geriausia atlikti, dalyvaujant rūgs-
tis surišančiam reagentui. Tam tikslui galima panaudoti pradinio amino perteklių arba organinę arba neorganinę bazę (pavyzdžiui, trietilaminą arba kalio karbonatą); taip pat galima panaudoti bazinio tipo jonitinę dervą.
I
AB tinkamas vyzdžiui,
I bendros formulės junginiai, gauti pagal šiame išradime siūlomus būdus, laisvų bazių formoje yra lipoiduose tirpios alyvos pavidalo medžiagos, kurias norint galima paversti kristalinėmis, vandenyje tirpiomis druskomis. Druskų gavimui galima panaudoti farmaciškai neorganines arba organines rūgštis, padruskos, bromo vandenilio, sieros, fosforo, skruzdžių, acto, oksalo, maleino rūgštis ir panašias). I bendros formulės junginius galime išskirti iš jų 10 adityvinių druskų įprastais metodais. I bendros formulės junginiai ir jų biologiškai tinkamos adityvinės druskos gali būti panaudoti, kaip veiklioji medžiaga, gaminant farmacines kompozicijas, skirtas žmonėms.
Minėtos farmacinės kompozicijos naujųjų junginių pagrindu gali būti pagamintos farmacijos pramonėje žinomais metodais. Veiklioji medžiaga gali būti panaudojama įprastose dozavimo formose (pavyzdžiui, tablečių, piliulių, dražė, kapsulių, preparatų, skirtų injekcijoms, ir panašioje formoje). į minėtas farmacines kompozicijas gali įeiti nešėjai, priedai, tepalai, užpildai, pagalbiniai priedai ir pan.
Junginiai, kurių bendra formulė (I), pastebimai inhibuoja tiramino inicijuojamą noradrenalino išsiskyrimą iš neuronų plazminių porų, nes inhibuojamas tiramino •sugėrimo procesas.
Priešingai žinomiems fenilalkilaminams, I bendros formulės junginiai neturi noradrenalino išskyrimo efekto. Šalia to, I formulės junginiai labai slopina noradrenalino ir dopamino neuroninį sugėrimą, žymiai sustiprindami katecholaminerginį poveikį, bet skirtingai nuo amfetamino ir metamfetamino, neturi įtakos į serotonerginį poveikį netgi įvedus juos į organizmą didelėmis dozėmis.
.E.......II I I
- I bendros formulės junginiai yra centrinės nervų sistemos stimuliatoriai, turintys stimuliuojantį efektą farmakologiniuose apmokymo ir priešdepresiniuose bandymuose; į judrumą ir metabolizmą jie turi vidutinį poveikį, mažai veikia į apetito sumažėjimą ir yra mažai toksiški.
Priešingai pagrindinei žinomų psichoenergetinių medžiagiJĮ grupei, I bendros formulės junginiai neturi monoamino-oksidazę (MAO) inhibuojančio poveikio. Veikimo mechanizmo ir cheminės struktūros prasme šie junginiai žymiai skiriasi nuo žinomų triciklinių antidepresantų .
Remiantis tuo, kas pasakyta aukščiau, galima tvirtinti, kad I bendros formulės ” fenilalkilaminai sudaro naujo veikimo mechanizmo psichofarmakoninę grupę, tinkamą psichinio aktyvumo padidinimui (apmokymas, išlaikymas atmintyje) ir medikamentiniam gydymui klinikinių depre20 sijos modelių bei susirgimų, lydimų pastebimų apmokymo ir įsiminimo sugebėjimų defektų, panašių į Alcheimerio ligą, galimai be pašalinių efektų, būdingų žinomiems stimuliatoriams, pasireiškimo, kuriuos sukelia katecholamino išsiskyrimas.
Priklausomai nuo šio išradimo junginio aktyvumo, gydymo būdas numato gydymą sveikų arba sergančių žmonių, panaudojant farmacinę kompoziciją, į kurią įeina efektyvus I bendros formulės junginio arba jo farmaciškai tinkamos adityvinės druskos kiekis.
Tinkamiausios paros dozės yra apytikriai nuo 10 iki 150 mg, ypatingai apie 30 mg. Tokias farmacines kompozicijas geriausia įvesti į organizmą peroraliniu, parenteriniu arba padedant po liežuviu būdais.
I i
Dėl mažo I bendros formulės junginių toksiškumo jie gali būti naudojami vaikų gydymui, atitinkamai perskaičiavus dozę.
Tinkama veterinarinė dozė yra 2-3 mg/kg.
Junginiai, kurių bendra formulė (VI):
(VI) kur R5 - alkilas, turintis 2-4 C-atomus, sudaro I bendros formulės junginių pogrupę ir yra ypatingai tinkami.
Žemiau duodami pavyzdžiai, kurie neriboja išradimo apimties ir apibrėžties.
pavyzdys
16,3 g (0,1 molio) l-fenil-2-pentilamino ištirpinama 100 ml metanolio ir 10°C temperatūroje pridedamas mišinys, susidedantis iš 5,8 g (0,1 molio) propiono aldehido ir 20 ml metanolio. Reakcijos mišinys maišomas valandas, po to pridedama 8 g (0,21 molio) natrio borhidrido. Reakcija vyksta kambario temperatūroje 12 valandų. Po to, mišinys išpilamas, šaldant, į 200 ml 10%-nės acto rūgšties ir suplakamas su benzolu. Vandens-metanolio sluoksnis neutralizuojamas 40 %-niu natrio šarmo tirpalu, atsiskyrusi alyva ekstrahuojama benzolu, organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu, nufiltruojamas ir nugarinamas. Liekana distiliuojama vakuume. Distiliato (pagrindinės frakcijos) svoris 14,35 g (70%).
Vir. temp.: 112-120°C/7 Hg mm, nį°= 1,5030.
Aukščiau nurodyta bazė ištirpinama etilacetate, pridedama etanolio, turinčio druskos rūgšties, ir iškritęs hidrochloridas valomas ir džiovinamas. Lyd.
temp.: 122-124 mišinio).
(iš etanolio ir dietilo eterio
Kiti junginiai gaunami pagal I pavyzdyje aprašytą metodiką. Jų fizikinės konstantos duotos 1 lentelėje.
II. Biologiniai pavyzdžiai
II. 1. Noradrenalino išsiskyrimo efekto nustatymas in vivo bandymuose su katėmis (pagal J. Knoll, Monoamine Oxidase and its Inhibition (Eds VJolstenholme and Knight) , Elservier, .1976, p. 131)
Anestezuotos katės mirksėjimo plėvelės būsena buvo pastoviai registruota auksotoniniu registruojančiu kimografu. Priklausomai nuo medžiagos dozės, noradrenalino išsiskyrimas inicijuoja mirksėjimo plėvelės susitraukimą. 1 mg/kg FEA dozės įvedimas į pilvą inicijuoja mirksėjimo plėvelės susitraukimą. 1 mg/kg amfetamino arba metamfetamino dozė sukelia tokį susitraukimą ilgą laiką. Atliekant tokį bandymą su I bendros formulės junginiais, jokio mirksėjimo plėvelės susitraukimo nepastebėta.
I
-tu
Φ
4->
C
Φ
Λ ε
tu
-1-1 ο ο
Ό >1
X •Η
4->
m <ϋ -G £Π 4-) >to -η Cf> m >3 λ; X to
Ό η
•Η
to to to to to r-4 to
•H -H •H •H -G O •G
M G G G G G G
Φ to tU tU (U to to (U Π3 tu 10 to
P P P 4-1 (0 P P P <0
Φ 4-> <U D Φ 4-1 P (U (U tu P P
1 1 1 1 (0 1 1 1 (0 (0
to 4-> to to to 4-4 4-4 to to to P P
•H Φ •G -H •H (U tu •H rtJ •G (U Φ
i—f O 1-( i—1 i—1 o O P G 1-f o o
O <0 o O O (0 O O o Π3
G c—1 G G c 1-1 i—1 C P c I-1 i—i
fO -H fO fO r0 •H -H (0 <D Π3 -H •G
P 4-> 4-> 4-) 4-4 4-4 P P O P P P
tu Φ (D (U (U Φ tu (U oi tu tu tu
σ> m kO t-1 n t-1 n kO Ο- o z—k kO r- m o ID O kO r-
rG 1 I tN 1 r-1 1 ι—1 1 t-1 I σ 1 i—1 1 CM 1 K LT) 00 1 rG 1
kO σ r—1 kT 1 00 cn sr tn CM CM CO kr
m Csl CM Γ σ ’šT O cG r~ r-
c—1 r~1 CM i—4 c—1 t—t CM c—1
CJ
r-4 X r—1 1—1 r—1 1—1 G r—J t—1 r—i 1—i ι—1
o o o u u o X O u U o o
X o o X X X X X X X X X X
CO i-1 kO o tn
Γ- r* m kO o
«H i 1 1 1 1 1 1-1 CM
tn 1 1 m 1 g1 1 1 tn M1
K
cH t—1 r-< t-H t-l
cj
X >
X χ
η
U
I
Ο
Ν •Η χ
ο
CJ
X ο
CJ
X ο
cj
X υ
X η
ο
I
G
CJ
X
Ο
CJ
X ο
ιη
X ι£>
υ
X m
Ο
I
G
X
ΓΟ ο
I
G
G
X
CJ
X o
CJ
X u
CJ
X u
m
X
CJ cn
X
U rX m
m
X so
U
CJ
X u
cn
X
U
X o
118-126/0,2 - (C00H)2 118-120 izopropanolis [X cn
t- X t~ X m m tM 34 tn c~ X tn tn r* Oh Oh co
cn cn 34 3C O X cn X 34 34 34 34 34
U O ό CM ui CM U CM CM n kO
1 C 1 c O U 34 Ό u O 1 C O O O U O O
cm cn
LD kO
CM 'T
II.2. Psichostimuliuojančio efekto nustatymas bandymuose su žiurkėmis
a) Modifikuotas šokinėjimo testas (pagal J. Knoll and 5 B. Knoll: Arch. Int. Pharmacodyn. 148, 200 (1964))
Atliekant šį bandymą, nedidelės amfetamino dozės (iki 1-2 mg/kg) pagerina, o didesnės amfetamino dozės (daugiau 3 mg/kg) pablogina sugebėjimą išmokti ir įsiminti prrkiausomai nuo konkrečios dozės. I bendros formulės junginiai 0,5-15 mg/kg dozių ribose, priklausomai nuo konkrečios dozės, pagerina charakteristikas. Taigi, naujieji junginiai neturi pabloginančio efekto, charakteringo didelėms amfetamino dozėms, susijusio su serotonerginės sistemos aktyvacija. (Dozės, viršijančios 10 mg/kg, laikomos labai didelėmis).
b) Šaudyklės tipo kameros testas (pagal B. Knoll, J. Knoll: Pol. Pharmacol. Pharm., 34, 11-23 (1983))
Pagal šią tyrimų metodiką, įvedus kasdien į organizmą 1 mg/kg amfetamino dozę po oda, sukeliamas žymus sąlyginio reflekso išdirbimo noro sustiprėjimas ir jis išsilaiko 5 stebėjimo dienas. Tačiau sugebėjimų sustip25 rėjimą lydi nenatūraliai stipri reakcija į tarpinius signalus. Didesnių amfetamino dozių (5-10 mg/kg) efekto netgi neįmanoma Įvertinti šaudyklės tipo kameroje, nes ypatingai padidėja bendras judrumas.
Kasdien įvedant į organizmą 0, 6 mg/kg 4-me pavyzdyje nurodyto junginio, galima žymiai padidinti sugebėjimą, palyginus su kontroliniu bandymu, o bendro judrumo padidėjimo požymių nepastebima.
I-me pavyzdyje nurodytas junginys sustiprino apmokymo sugebėjimą ir Įgūdžių išlaikymą iš pirmos dienos ir per visą bandymo laiką, netgi įvedus į organizmą ypatingai dideles (15 mg/kg) paros dozes. Bandomųjų gyvuliukų sugebėjimai yra nepaprastai dideli, o refleksus į tarpinius signalus galima laikyti vidutiniais, jei priimamas dėmesin ypatingai aukštas sugebėjimas išmokti. Gyvuliukai, kuriems buvo įvesta 1-me pavyzdyje nurodyto junginio 15 mg/kg dozė, pilnai išlaikė sugebėjimą, pasiektą pasibaigus vienos savaitės apmokymo periodui, net 6 savaites po vaisto naudojimo nutraukimo. Pagal minėtų bandymų rezultatus, šio išradimo junginiai leidžia pasiekti ypatingai didelį sugebėjimo išmokti efektą, šis efektas yra labai didelis ir platus, bei pasiekiamas dėl kitokio veikimo mechanizmo, palyginus su amfetamino veikimo mechanizmu.
II. 3. Antagonizmo depresijai, sukeltai tetrabenazino poveikio, nustatymas žiurkių apmokymo bandymuose
a) Šokinėjimo testas (pagal J. Knoll: Arzneimittel Forschung, EĮ, 339 (1958) ; % 633 (1959) )
Įtvirtintas sąlyginis refleksas, pasiektas šokinėjimo bandymuose, nėra inhibuojamas I bendros formulės junginių, netgi esant jų didelėms dozėms. (Pavyzdžiui, 7-me pavyzdyje nurodyto junginio 15 mg/kg dozei). Toks refleksas gali būti pilnai nuslopintas tik didelėmis (5 mg/kg) tetrabenazino dozėmis; tetrabenazino depresiniam efektui gali efektyviai trukdyti 7-me pavyzdyje nurodytas junginys, esant 15 mg/kg dozei.
b) Šaudyklės tipo kameros testas (pagal B. Knoll, J. Knoll: Pol. J. Pharmacol. Pharm., 34, 17-23 (1982))
Pagal šio bandymo duomenis, depresijas, sukeltas tetrabenazino, galima eliminuoti, panaudojant I bendros formulės junginius. 2-je lentelėje duotos skaitmeninės reikšmės, gautos eilėje bandymų, atliktų naudojant 7-me pavyzdyje nurodytą junginį.
Analogiški rezultatai gaunami ir naudojant 4 ir 12 pavyzdžiuose nurodytus junginius.
lentelė
Apmokymas Atsakas į stimulą IR
F+ f+ f-
1 2 3 4 5
1-rna diena C 29, 67 51,67 18, 67 9,25
±6, 31 ±6, 62 ±7,96 ±2,39
T 9, 58 31,2 6 59, 17 10,25
±3, 74 ±9,20 ±11,68 ±2,45
V 34,60 49,80 16, 40 10,50
±7, 00 ±7, 08 ±10,18 ±2,05
2~ra diena C 53, 33 25,25 21,42 11,00
±9, 87 ±6,01 ±10,84 ±2,51
T 8,50 30,75 60,75 8,33
±3, 68 ±9, 81 ±11,81 ±2,34
V 62,20 .21,00 16, 80 14,70
±11,39 ±7,17 ±11,45 ±5,27
3-čia diena C 58, 25 31, 17 10, 58 13, 83
±10,43 ±8,35 ±6,46 ±4,00
T 11,42 15, 83 72,75 4, 67
±4,94 ±6,14 ±11,10 ±1,23
V 69,20 9, 80 21,00 21,30
±11,65 ±3, 17 ±12,51 ±7,50
4-ta diena C 66,00 28,83 5,17 13,25
±8, 97 ±8,14 ±4,09 ±5, 80
T 9,8 17,83· 73,08 4,50
±4,02 ±6, 81 ±10,63 ±1,31
v 64, 90 17,70 17,40 14,30
±10,92 ±5, 21 ±11,66 ±5, 06
5-ta diena c 72,25 23,33 4,52 12,83
±7, 60 ±6, 62 ±3, 60 ±4, 06
T 17, 67 12,58 69, 75 6, 92
±8,10 ±4,03 ±11,64 ±1, 90
v 76, 10 8,50 15,40 16, 80
±11,29 ±2,33 ±10,31 ±5, 78
C - kontrolinis bandymas (fiziologinis natrio chlorido tirpalas, kasdien, po oda, N = 12);
T - 0,5 mg/kg tetrabenazino, po oda, kasdien, N= 12;
V - 0,5 mg/kg tetrabenazino - 10 mg/kg 7-me pavyzdyje nurodyto junginio, po oda,kasdien, N = 12;
F+ - % gyvuliukų, įgijusių sąlyginį refleksą;
f+ - % gyvuliukų, reaguojančių į nestandartinį signalą;
f- - % gyvuliukų, nereaguojančių net į nestandartinį dirgiklį;
IR - reakcijų i tarpinį signalą skaičius.
II.4. Efekto i, žiurkių judrumą nustatymas
Bandymai atliekami šaudyklės tipo kameroje be srovės ir šviesos. 30 minučių prietaisu registruojama ir sumuojama spontaninių bėgiojimų nuo vienos kameros sienelės iki kitos skaičius. Bandymas atliekamas su grupe gyvuliukų, kurioje yra SFY rasės 112 abiejų lyčių žiur25 kių, sveriančių po 180 -200 g. Prieš bandymą žiurkėms suleidžiama po oda tiriamas I bendros formulės junginys su tetrabenazinu ir desmetilipraminu (DMI), naudojamų .palyginimui.
Pagal šio bandymo duomenis, 4-to ir 7-to pavyzdžių junginiai nepadidina judrumo, kai jų dozės yra 10 mg/kg, tuo tarpu junginiai, nurodyti 4, 6 ir 12 pavyzdžiuose, šiek tiek padidina judrumą. Judrumo padidėjimo efektą, sukeltą 1 mg/kg dozės tetrabenazino, žymiai mažina jun35 ginys, nurodytas 7-me pavyzdyje, kurio dozė yra 2,5 mg/kg, ir visiškai eliminuoja junginys, aprašytas 1-me pavyzdyje, esant 1 mg/kg dozei. Iš bandymų nustatyta, kad
DMI turi greičiau savaiminį inhibitorinį efektą, negu antagonistinį poveikį į tetrabenazino sukeltą judrumo depresiją.
II.5. Įtakos į metabolizmą nustatymas bandymuose su žiurkėmis (pagal B. Issekutz, B. Issekutz, Jr.: Naumiyn. Sohiedeberg, Z. Arch. Pharmac., 306 (1942))
Šiame bandyme I bendros formulės junginiai žymiai ma10 žiau greitina medžiagų apykaitą ir veikia žymiai trumpesnį laiką, negu amfetaminas arba 1-deprenilas.
11.6. Įtakos i maisto sunaudojimą nustatymas bandymuose su žiurkėmis
Peroralinis arba poodinis Įvedimas sotiems, gerai maitinamiems gyvuliukams 7-me pavyzdyje nurodyto junginio, kurio dozė yra 15 mg/kg, nekeičia jų sunaudojamo maisto kiekio (amfetaminas, jau esant 1 mg/kg dozei, sukelia anoreksiją). Esant analogiškai dozei, šis junginys neturi įtakos į žiurkių, kurioms nebuvo duota ėsti 96 valandas, maisto sunaudojimą, tuo tarpu amfetaminas, esant 2-5 mg/kg dozei, pilnai slopina bado jausmą 3-4 valandas.
1-me ir 12-me pavyzdžiuose nurodyti junginiai, esant 5 mg/kg dozei, turi bado jausmą slopinantį efektą, kurįs apytikriai identiškas efektui, sukeltam amfetamino, kurio dozė buvo 0,5 mg/kg, pirmos valandos bė30 gyje.
o
11.7. H-noradrenalino sugėrimo nustatymas žiurkių kortekso supernatante (in vivo)
Korteksas (smegenų žievė) homogenizuojama 0,32 M sacharozės tirpale, panaudojant teflono puoduką, ląstelių branduoliai nusodinami centrifuguojant (1000 g) 0°C temLT 3530 B peratūroje 20 minučių. Bandymams naudojamas virš nuosėdų esantis skystis (supernatantas) . Sugėrimo procesas atliekamas Krebso-Heinseleit'o tirpale, prisotintame karbogenu, esant galutiniam 1 ml tūriui ir 3H-noradrenalino koncentracijai 5.10 M. Predinkubavimo ir inkubavimo operacijos atliekamos 37°C temperatūroje po 5 minutes. Reakcija nutraukiama, pridedant 4 ml ledu atšaldyto Krebso tirpalo, ir audinys atskiriamas GF/Bfiltravimu. Santykinis sugėrimas nustatomas, panaudojant 104 M nizoksetino tirpalą 37°C temperatūroje. GF/B-filtravimo popieriaus radioaktyvumas nustatomas, matuojant skysčio scintiliacijos toluolo-PPO-POPOP-tritono mišinyje.
Gauti rezultatai parodyti 3-je lentelėje.
lentelė
Junginys
DMI
1-mo pavyzdžio junginys 7-to pavyzdžio junginys 12-to pavyzdžio junginys 1-deprenilas
IC5O(M)
109 - 5Χ10”9 10'9 - 5xl0'8
5xl0~7 lxl0'7
7xl0'6
Dopamininį poveikį sustiprinančio efekto nustatymas, panaudojant izoliuotus žiurkių smegenų dryžuotųjų kūnų preparatus (pagal Kerecsen et ai: Cromatografy, the State of the Art, (Eds. Kalasz, ETTre) Akademiai Kiado Budapest (1985) p. 195-203).
Atliekant ex vivo bandymus su gyvuliukais, 3 savaites jiems buvo įvedinėjami junginiai, ir praėjus 2 valandoms po paskutinės injekcijos, išimamas organas. Gauti rezultatai susumuoti 4-je ir 5-je lentelėse.
I U III! II lentelė
Dopamino (DA) ir DOPAC koncentracijų pakitimas vonioje
su organu, in vitro (pmoliai.g1 • -i v min )
Tiriamas junginys Dozė DA DOPAC
Kontrolė - 91 258
7-to pvz. junginys 0, 3 214* 172x
1,0 366x 190x
3, 0 290x 331x
10,0 477x 537x
lentelė
Dopamino (DA) ir DOPAC koncentracijų pakitimas vonioje
su organu, ex vivo (pmoliai g 1 min x)
Tiriamasis junginys Paros dozė DA DOPAC
Kontrolė - 91 258
7-to pvz. junginys 0,25 257x 222
5, 0 189x 223
x = statistiškai reikšmingas skaičius
II.8. Staigus toksiškumas (bandymai su žiurkėmis)
Bandymų rezultatai duoti 6-je lentelėje.
I lentelė
Tiriamasis junginys, pavyzdžio Nr.
LD50 (mg/kg) intraveninis poodinis per gerklę
27 50 270
- 135 -
50 200 (0 %) -
- 75 (0 %)x -
- 140 -
- 150 (0 %) -
40 140 300
- 200 (20 %) -
46 195 -
- 160 -
18 175 -
- 110 -
16 25x -
50 (0 %)x -
x = koncentruotesnio tirpalo pagaminti negalima.
II. 9. Noradrenalino išskyrimo tiramino poveikyje inhi. bavimo efekto nustatymas, panaudojant triušių plaučių arterijos preparatą (in vitro) (pagal; J. Knoll: J.
Neural. Transm., 43, 177 (1978))
Tyrimo metodika susideda iš šių stadijų:
1) Nustatoma tiramino kontrolinė kreivė kumuliatyvinio dozavimo sąlygomis (tiramino dozės; 1, 3, 8, 18 mg/kg).
2) Plaunama 20 minučių ir vėl nustatoma tiramino kreivė.
l II II II
3) Panaudojant vienkartinę tiriamo I formulės junginio dozę, per 30 min. nureguliuojama pusiausvyra.
4) Nustatoma tiramino kreivė, esant tiriamam junginiui, pagal 1 p. duotą aprašymą.
5)Plaunama 20 minučių ir vėl nustatoma tiramino kreivė.
Duomenys pateikti 7-je lentelėje.
lentelė
Tiriamas junginys, Inhibuojanti koncentracija, IC50 (M) R2
1 l,22xl0’6 0, 77
2 7,47xl0'6 0, 78
3 3,68x10 7 0,77
4 7,47xl0'6 0,80
5 4,80xl0'7 0,81
7 8,46xl0-7 0, 61
8 5, 75xl0’7 0, 94
9 l,89xl0-6 0,7
I

Claims (4)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Fenilalkilaminų, kurių bendra formulė (I):
    R1 R2 I I
    -CH2 - CH - NH kurioje R1 yra tiesios arba šakotos grandinės alkilas, turintis 1-8 C-atomus; fenilalkilas, turintis 7-10 C-atomų; fenilas arba cikloalkilas, turintis 3-8 C-atomus; R2 yra tiesios arba šakotos grandinės alkilas, turintis 1-8 C-atomus; alkilas, turintis 1-8 C-atomus, kuriame yra pakaitai, tokie kaip halogenas, hidroksilas, alkoksigrupe, turinti 1-4 C-atomus; alkilas, turintis 3 C-atomus ir fenilo pakaitą, arba cikloalkilas, turintis nuo 3 iki 8 C-atomų, su sąlyga, kad R1 ir R2 kartu turi mažiausiai 5 C-atomus ir tuo
    1 2 atveju, jeigu R yra etilas, R negali būti izobutilas, ir šių junginių druskų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad fenilizopropilaminas, kurio formulė (II):
    veikiamas junginiu, kurio bendra formulė (III) :
    R3 (III)
    R4
    I
    1 I II kur R1 yra toks, kaip nurodyta aukščiau, A yra deguonis arba X, ženklas žymi viengubą arba dvigubą jungtį, X yra halogenas arba sulforūgšties esterio liekana, R3 yra vandenilis arba Ci-C7 alkilas, kuriame gali būti pakaitai,tokie kaip halogenas, hidroksilas, alkoksigrupė, turinti 1-4 C-atomus, arba vienas arba dvi fenilo grupes, R yra vandenilis arba R ir R kartu gali sudaryti cikloalkilo žiedą, susidedantį iš 3-8 C-atomų.
  2. 2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad amino, kurio bendra formulė (II), reakcija su ketonu, kurio bendra formulė (IV) :
    R3
    R4 (IV) • . 1 3 4 kurioje R , R ir R turi 1 punkte nurodytas reikšmes, arba su aldehidu atliekama žinomomis reakcijos sąlygomis, dalyvaujant reduktoriams, geriausiai aliuminio amalgamai, dujiniam vandeniliui ir metaliniam katalizatoriui, arba šarminio metalo borhidridui, arba natrio ditionitui.
  3. 3.. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad atliekama amino, kurio bendra formulė (II) , reakcija su junginiu, kurio bendra formulė (V):
    X-CH
    R3 \r4 (V)
    I
    I kur X, R3 ir R4 turi aukščiau nurodytas reikšmes, panaudojant rūgštis surišantį reagentą, geriausia amino perteklių, organinę arba neorganinę bazę, arba bazinį jonitą.
  4. 4. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad gaunami junginiai, kurių bendra formulė (VI):
    R5
    CH2-CH-NH-CH2-CH2-CH3 (VI) kur R5 yra alkilas, turintis 2-4 C-atomus.
LTIP878A 1986-09-25 1993-08-19 Process for preparation of phenyl alkylamines LT3530B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU864101A HU207280B (en) 1986-09-25 1986-09-25 Process for producing new phenyl-alkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP878A LTIP878A (en) 1995-03-27
LT3530B true LT3530B (en) 1995-11-27

Family

ID=10966901

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP878A LT3530B (en) 1986-09-25 1993-08-19 Process for preparation of phenyl alkylamines
LTIP879A LT3531B (en) 1986-09-25 1993-08-19 Process for preparation of phenyl alkylamines

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP879A LT3531B (en) 1986-09-25 1993-08-19 Process for preparation of phenyl alkylamines

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5075338A (lt)
EP (1) EP0284621B1 (lt)
KR (1) KR880701545A (lt)
AT (1) ATE117204T1 (lt)
CS (1) CS277418B6 (lt)
DD (1) DD262226A5 (lt)
DE (1) DE3751006T2 (lt)
DK (1) DK282488D0 (lt)
ES (1) ES2007411A6 (lt)
FI (1) FI882474A0 (lt)
GE (1) GEP19960656B (lt)
HU (1) HU207280B (lt)
IL (1) IL83905A (lt)
LT (2) LT3530B (lt)
LV (2) LV10709B (lt)
PL (1) PL151642B1 (lt)
PT (1) PT85799B (lt)
RU (1) RU2007384C1 (lt)
SU (1) SU1746882A3 (lt)
UA (3) UA11100A (lt)
WO (1) WO1988002254A1 (lt)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5430044A (en) * 1987-02-06 1995-07-04 Fisons Corporation Arylalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties
EP0648489A1 (en) * 1988-08-12 1995-04-19 Fisons Corporation Arylalkylamides having neuroprotective properties
AU641394B2 (en) * 1989-06-02 1993-09-23 John Wyeth & Brother Limited Amines
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) * 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
HUT63579A (en) * 1991-12-20 1993-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes
CZ290670B6 (cs) 1994-10-21 2002-09-11 Nps Pharmaceuticals, Inc. Sloučeniny modulující receptory anorganických iontů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
US6348208B1 (en) * 1995-01-13 2002-02-19 Somerset Pharmaceuticals, Inc. Methods and pharmaceutical compositions employing desmethylselegiline
US6319954B1 (en) 1995-01-13 2001-11-20 Somerset Pharmaceuticals, Inc. S-(+)-desmethylselegiline and its use in the therapeutic methods and pharmaceutical compositions
US6299901B1 (en) 1995-01-13 2001-10-09 Somerset Pharmaceuticals, Inc. Methods and pharmaceutical compositions employing desmethylselegiline
US6033682A (en) * 1995-01-13 2000-03-07 Somerset Pharmaceuticals, Inc. S(+) desmethylselegiline and its use in therapeutic methods and pharmaceutical compositions
US6316022B1 (en) 1995-06-07 2001-11-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures
WO1996040085A2 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures
PT907631E (pt) * 1996-05-01 2003-10-31 Nps Pharma Inc Compostos inorganicos activos como receptores de ioes
KR100572900B1 (ko) * 1997-08-07 2006-04-24 후지모토 쿄다이 가부시키가이샤 에틸아민 유도체
JP4499208B2 (ja) * 1998-10-29 2010-07-07 株式会社フジモト・コーポレーション 新規な光学活性アミノペンタン誘導体
WO2005000203A2 (en) 2001-10-31 2005-01-06 Sention, Inc. Methods for treating cognitive impairment and improving cognition
US7619005B2 (en) * 2000-11-01 2009-11-17 Cognition Pharmaceuticals Llc Methods for treating cognitive impairment in humans with Multiple Sclerosis
US20030232890A1 (en) * 2000-11-01 2003-12-18 Sention, Inc. Methods for treating an impairment in memory consolidation
WO2002039998A2 (en) * 2000-11-01 2002-05-23 Sention, Inc. Methods and compositions for regulating memory consolidation
US20070117869A1 (en) * 2000-11-01 2007-05-24 Cognition Pharmaceuticals Llc Methods for treating coginitive impairment and improving cognition
US20030119884A1 (en) * 2000-11-01 2003-06-26 Epstein Mel H. Methods and compositions for regulating memory consolidation
US20050059743A1 (en) * 2000-11-01 2005-03-17 Sention, Inc. Methods for treating mild cognitive impairment and alzheimer's disease
US20040235889A1 (en) * 2001-05-02 2004-11-25 Miao-Kun Sun Carbonic anhydrase activator for enhancing learning and memory
EP1935414A3 (en) * 2001-05-02 2010-08-18 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Carbonic anhydrase activators for enhancig learning and memory
TW201207390A (en) 2004-05-18 2012-02-16 Brni Neurosciences Inst Method for screening agent for antidepressant activity
CA2758774C (en) 2009-04-15 2015-02-03 Research Triangle Institute Monoamine reuptake inhibitors
WO2016088111A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Semmelweis University Arylalkylamine compounds for use in the prevention or treatment of cancer

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US485926A (en) 1892-11-08 Field
DE227447C (lt) 1955-03-23 1910-10-21
GB967871A (en) 1960-02-24 1964-08-26 Upjohn Co Anorexigenic compositions comprising ª‰-phenylisopropylamine derivatives
US4025624A (en) 1975-11-18 1977-05-24 A. H. Robins Company, Incorporated Phenylalkylamines and phenylalkylureas in combinations to suppress gastric bleeding in aspirin therapy
US4404222A (en) 1980-08-25 1983-09-13 American Cyanamid Company Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and improving the efficiency of feed utilization thereby

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE767263C (de) * 1937-10-03 1952-03-31 Theodor H Temmler Verfahren zur Herstellung von ª‰-Aralkylaminen
DE893341C (de) * 1950-08-23 1953-10-15 Troponwerke Dinklage & Co Verfahren zur Herstellung von N-Aralkyl-ª‰-phenyl-isopropylaminen
US2797242A (en) * 1953-08-11 1957-06-25 Parke Davis & Co Substituted alpha-benzylphenethylamines and methods for producing the same
DE1210873B (de) * 1959-03-18 1966-02-17 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Halogenalkylaminen
DE1133395B (de) * 1960-11-12 1962-07-19 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von herz- und kreislaufwirksamen Phenylalkylaminen
DE1227447B (de) * 1962-03-30 1966-10-27 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen
GB1031425A (en) * 1962-03-30 1966-06-02 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New aralkylamines and their preparation
FR1478311A (fr) * 1963-10-18 1967-04-28 Koninklijke Pharma Fab Nv Procédé de préparation d'aminoalcanes et produits en résultant
GB1218135A (en) * 1967-07-28 1971-01-06 Abbott Lab Substituted phenethylamine derivatives
DE2143204C3 (de) * 1971-08-28 1979-09-27 Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt N-Fluoralkyl-phenylisopropylamin-Derivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf deren Basis
DD145599A1 (de) * 1979-08-23 1980-12-24 Roswitha Toepfer Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US485926A (en) 1892-11-08 Field
DE227447C (lt) 1955-03-23 1910-10-21
GB967871A (en) 1960-02-24 1964-08-26 Upjohn Co Anorexigenic compositions comprising ª‰-phenylisopropylamine derivatives
US4025624A (en) 1975-11-18 1977-05-24 A. H. Robins Company, Incorporated Phenylalkylamines and phenylalkylureas in combinations to suppress gastric bleeding in aspirin therapy
US4404222A (en) 1980-08-25 1983-09-13 American Cyanamid Company Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and improving the efficiency of feed utilization thereby

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D. SEEBACH ET AL.: "Lithiierung und elektrophile Substitution an alpha-Methylengruppen von Nitrosaminen. Umpolung der Reaktivität sekundärer Amine", CHEM. BER., 1977, pages 1852 - 1865, XP002612310, DOI: doi:10.1002/cber.19771100529
DUNCAN JD ET AL.: "Effects of alpha-carbon substituents on the N-demethylation of N-methyl-2-phenethylamines by rat liver microsomes", DRUG METAB DISPOS, 1983, pages 15 - 20
KERECSEN ET AL.: "Cromattografy, the State of the Art"
KNOLL B, KNOLL J.: "The selectivity of the anorectic effect of satietin. I. The ineffectiveness of satietin on behavioral tests", POL J PHARMACOL PHARM., 1982, pages 17 - 23
KNOLL J.: "The possible mechanisms of action of (-)deprenyl in Parkinsons desease", J. NEURAL. TRANSM., 1978, pages 177 - 198

Also Published As

Publication number Publication date
LV10860A (lv) 1995-10-20
HUT45962A (en) 1988-09-28
ATE117204T1 (de) 1995-02-15
LT3531B (en) 1995-11-27
UA19171A (uk) 1997-12-25
EP0284621A1 (en) 1988-10-05
GEP19960656B (en) 1996-12-24
DK282488A (da) 1988-05-24
UA19808A (uk) 1997-12-25
LV10709A (lv) 1995-06-20
SU1746882A3 (ru) 1992-07-07
CS277418B6 (en) 1993-03-17
DD262226A5 (de) 1988-11-23
PL151642B1 (en) 1990-09-28
DE3751006T2 (de) 1995-05-24
ES2007411A6 (es) 1989-06-16
EP0284621B1 (en) 1995-01-18
CS689887A3 (en) 1992-08-12
LV10860B (en) 1996-04-20
KR880701545A (ko) 1988-11-03
RU2007384C1 (ru) 1994-02-15
UA11100A (uk) 1996-12-25
LTIP878A (en) 1995-03-27
LV10709B (en) 1995-12-20
DK282488D0 (da) 1988-05-24
HU207280B (en) 1993-03-29
US5075338A (en) 1991-12-24
IL83905A (en) 1993-07-08
PL267913A1 (en) 1989-03-06
PT85799A (en) 1987-10-01
FI882474A (fi) 1988-05-25
DE3751006D1 (de) 1995-03-02
LTIP879A (en) 1995-03-27
FI882474A0 (fi) 1988-05-25
PT85799B (pt) 1990-08-31
WO1988002254A1 (en) 1988-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3530B (en) Process for preparation of phenyl alkylamines
EP0831799B1 (en) Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders
DE69032725T2 (de) ZNS-wirksame 8-Heterocyclyl-2-aminotetralin Derivate
US5071875A (en) Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists
FI77018B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt.
WO1992019581A1 (de) Derivate der 4-hydroxy-buttersäure
CA2071897A1 (en) Sigma receptor ligands and the use thereof
WO1981003491A1 (en) Therapeutically useful tetralin derivatives
BR112021000896A2 (pt) Um processo para a fabricação de ácido (2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-tri-hidroxi-6-(((4ar,10ar)-7-hidroxi-1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-il)oxi)tetra-hidro-2h-piran-2-carboxílico
DE69935331T2 (de) Verfahren und verbindungen zur behandlung der depression
US5220068A (en) Psychostimulant agent
JP3839049B2 (ja) メタ位置換のアリルアルキルアミン類ならびに治療および診断のためのその使用
JP4156799B2 (ja) フェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体およびそれを含有する医薬組成物
US7145037B2 (en) Adamantane derivatives with neuroprotective, antidepressant and anti-ischaemic activities, and process for preparing them
PL97347B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych 2-fenylohydrazyno-tiazolin lub-tiazyn
US5096929A (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives with cardiovascular activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BRPI0712758A2 (pt) composto e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, composição farmacêutica, método de tratamento de uma doença. e, uso do compsoto
RU2015960C1 (ru) Способ получения фенилалкиламинов или солей этих соединений
EP0427605B1 (fr) Nouveaux dérivés de la morpholine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0091437A1 (en) Therapeutically useful tetralin derivatives iii, processes for preparation and pharmaceutical preparations for such compounds
O'DONNELL RIGID AMINO ACIDS RELATED TO ALPHA-METHYLDOPA.
CN117024397A (zh) 苯丙胺衍生物、其制备方法和应用
EP1790337A2 (en) Methods and compounds for treating depression and other disorders
FR2610931A1 (fr) Application a titre de medicaments de derives de la dihydroquinidine, nouveaux derives et procede de preparation
AU7179781A (en) Therapeutically useful tetralin derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 19970819