CN101052398A - 作为雄激素受体调节剂的n－(吡啶－3－基)－2－苯基丁酰胺 - Google Patents

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Abstract

结构式(I)的化合物是组织选择性的雄激素受体(AR)调节剂。这类化合物可用于使变弱的肌紧张增加，还可用于雄激素缺乏所导致的疾病或者可通过给予雄激素改善的疾病的治疗，包括骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建手术后的骨损伤、少肌症、衰弱、皮肤老化、男性性腺机能减退、女性绝经后的症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血和其它的造血疾病、炎性关节炎和关节修复、HTV－消瘦、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、腹部肥胖、代谢综合征、II型糖尿病、癌症恶病、阿尔茨海默病、肌营养不良、认知下降、性功能障碍、睡眠性呼吸暂停、抑郁症、卵巢功能早衰和自身免疫性疾病，可单独使用或与其它活性物质联合使用。

Description

作为雄激素受体调节剂的N-(吡啶-3-基)-2-苯基丁酰胺
发明领域
本发明涉及N-(吡啶-3-基)-2-苯基丁酰胺衍生物、它们的合成和它们作为雄激素受体调节剂的用途。更具体地说，本发明的化合物为组织选择性雄激素受体调节剂(SARM)，因而可用于治疗由雄激素缺乏引起的或者可通过给予雄激素改善的疾病，例如骨质疏松症、牙周病、骨折、衰弱(frailty)和少肌症(sarcopenia)。另外，本发明的SARM可用于治疗低睾丸激素相关的精神疾病，如抑郁症、性功能障碍和认知下降。SARM作为特定组织内的拮抗剂，也可用于雄激素质量(tone)或活性升高而导致症状的病情。例如良性前列腺增生和睡眠性呼吸暂停。
发明背景
雄激素受体(AR)属于甾体/甲状腺激素核受体的超家族，其它成员包括雌激素受体、孕酮受体、糖皮质激素受体和盐皮质激素受体。AR在人体的各种组织中表达，并且睾酮(T)和二氢睾酮(DHT)等雄激素的生理以及病理生理作用通过该受体介导。结构上，AR由三个主要功能域组成：配体结合域(LBD)、DNA结合域和氨基末端域。结合于AR并且模拟内源性AR配体作用的化合物称作AR激动剂，而抑制内源性AR配体作用的化合物称作AR拮抗剂。
结合于AR的雄激素配体产生配体/受体复合物，该复合物移位至细胞核内之后，结合于存在于核内的一个或多个靶基因的启动子或者增强子区内的调节性DNA序列(称作雄激素应答元件)。称作辅因子的其它蛋白质下一步被募集(recruited)，该蛋白质结合于受体，导致基因转录。
雄激素疗法已被用于临床治疗各种男性疾病，例如生殖紊乱和原发性或者继发性男性性腺机能减退。另外，各种天然或者合成AR激动剂已被临床研究用于治疗肌肉骨骼疾病，例如骨疾病、血细胞生成疾病、神经肌肉疾病、风湿病、消耗性疾病，并且可用于激素替代疗法(HRT)，例如女性雄激素缺乏。另外，AR拮抗剂，例如氟他胺和比卡鲁胺，被用于治疗前列腺癌。因此，能够以组织选择性方式激活(“激动”)AR的功能的可得到的化合物是有用的，它可以产生所需的雄激素的骨合成代谢作用和肌合成代谢作用，但没有阴性雄激素性质，例如女性男性化和高密度脂蛋白胆固醇(HDL)的抑制。
在最近的研究中，采用联合的睾酮和雌激素给药，已证明雄激素对经绝后骨质疏松症的有利作用[Hofbauer等，Eur.J.Endocrinol.140：271-286(1999)]。在一项更大的2年双盲比较研究中，口服结合的雌激素(CEE)和甲睾酮联合给药在促进脊椎和髋中的骨质的自然增生被证实是有效的，而结合的雌激素单独疗法可预防骨丢失[J.Reprod.Med.，44：1012-1020(1999)]。
另外，有证据证实，用CEE和甲睾酮治疗的妇女热潮红减少；然而，被治疗妇女中的30％患有痤疮和面发明显增加，一种所有现在使用的雄激素药物疗法的并发症[“Watts等，Obstet.Gynecol.，85：529-537(1995)]。还发现，如在其它的研究中观察到的，把甲基睾酮加入到CEE中减少HDL水平。因此，现在使用的雄激素治疗对脂类分布的女性男性化的潜在性和作用为开发组织选择性雄激素受体激动剂提供合理性。
雄激素在男性体内骨代谢中起着重要作用[Anderson等，“患有骨质疏松症的eugonadal男子雄激素补充—六个月治疗对骨矿物质密度和心血管风险因子的作用(Androgen supplementation in eugonadal menwith osteoporosis-effects of six months of treatment on bone mineraldensity and cardiovascular risk factors)”，Bone，18：171-177(1996)]。甚至在患有骨质疏松症的eugonadal男子中，睾酮治疗的治疗学反应表明，雄激素呈现重要的骨合成代谢作用。肌内给予250mg的睾酮酯，使平均腰部BMD在5-6个月内从0.799gm/cm2增加至0.839g/cm2，因而，SARM可用于治疗男性骨质疏松。
雄激素缺乏的常见特征发生在D阶段前列腺癌(转移性)的男子身上，他们经历了雄激素剥夺疗法(ADT)。通过长效GnRH激动剂实现内分泌睾丸切除术，而用AR拮抗剂补充雄激素受体阻断作用。与激素剥夺疗法相对应，这些男子经历热潮红、显著骨丢失、衰弱和疲劳。在对患有D期前列腺癌的男子预试验研究中，比那些不经历ADT的患者相比，经历ADT一年以上的男子的骨质减少(50％对38％)和骨质疏松症(38％对25％)更为常见[Wei等，Urology，54：607-611(1999)]。在经历ADT的男子体内腰椎BMD显著减少。因此，在前列腺中，对骨和肌肉没有拮抗作用的组织选择性AR拮抗剂对治疗前列腺癌可能是有用的药物，单独使用或者作为传统ADT辅助药物使用[也参见例如A.Stoch等，J.Clin.Endocrin.Metab.，86：2787-2791(2001)]。
组织选择性AR拮抗剂在治疗经绝后妇女体内多囊性卵巢综合征中也可以具有用途[参见C.A.Eagleson等，“多囊性卵巢综合征：氟他胺修复促性腺激素释放激素的脉冲发生器对通过雌二醇和孕激素的抑制作用的敏感度的证据(Polycystic ovarian syndrome：evidencethat flutamide restores sensitivity of the gonadotropin-releasing hormonepulse generator to inhibition by estradiol and progesterone)”，J.Clin.Endocrinol.Metab.，85：4047-4052(2000)]。
SARM也可以治疗某些造血疾病，因为雄激素刺激肾肥大和促红细胞生成素(EPO)产生。在引入重组人EPO之前，雄激素被用于治疗由慢性肾衰竭引起的贫血。另外，雄激素在患有非-严重发育不全的贫血症和骨髓发育不良综合征的贫血患者体内增加血清EPO水平。贫血症的治疗需要选择性作用，例如这可以通过选择性雄激素受体调节剂提供。
选择性雄激素受体调节剂也可以具有作为治疗肥胖症辅助用药的临床价值。这一通过给予雄激素减少肥胖男性皮下和内脏脂肪的公开观察支持降低身体脂肪的方法[J.C.Lovejoy等，“口服合成代谢甾体治疗，但非肠胃外雄激素治疗，减少肥胖老年男性的腹部脂肪(Oral anabolic steroid treatment，but not parenteral androgen treatment，decreases abdominal fat in obese，older men)”，Int.J.Obesity，19：614-624(1995)]，[J.C.Lovejoy等，“在肥胖经绝后妇女体内内源性雄激素影响身体组成和局部身体脂肪分布——项临床研究中心研究(Exogenous Androgens Influence Body Composition and Regional BodyFat Distribution in Obese Postmenopausal Women-A Clinical ResearchCenter Study)”，J.Clin.Endocrinol.Metab.，81：2198-2203(1996)]。因此，避免了不需要的雄激素样作用的SARM在治疗肥胖症中可以是有利的。
雄激素受体激动剂对代谢综合征(胰岛素抵抗综合征，综合征X)，尤其对男性的代谢综合征也可能具有治疗价值。已发现男性体内总游离睾酮和性激素结合球蛋白(SHBG)的水平低与2型糖尿病、内脏肥胖症、胰岛素抗性(高胰岛素血症、异常脂血症)和代谢综合征有关。D.Laaksonen等，Diabetes Care.27(5)：1036-1041(2004)；另见D.Laaksonen等Euro.J Endocrin.149：601-608(2003)；P.Márin等Int.J.Obesity.16：991-997(1992)和P.Márin等Obesity Res..1(4)：245-251(1993)。
雄激素受体激动剂对神经退化疾病，如阿尔茨海默病(AD)也可能具有治疗价值。雄激素通过雄激素受体产生神经保护作用的能力报道于J.Hammond等，″通过人类初级神经元内的雄激素受体产生的睾酮介导的神经保护作用(Testosterone-mediated neuroprotectionthrough the androgen receptor in human primary neurons)，″J.Neurochem.，77：1319-1326(2001)。Gouras等报道了，睾酮能减少阿尔茨海默氏β-淀粉状缩氨酸的分泌，因而能用于治疗AD[(Proc.Nat.Acad.Sci.，97：1202-1205(2000)]。AD发展中包含的抑制蛋白质高度磷酸化的机制也描述于以下文献中：[S.Papasozomenos，″Testosterone prevents theheat shock-induced over activation of glycogen synthase kinase-3βbut notof cyclin-dependent kinase 5 and c-Jun NH2-terminal kinase andconcomitantly abolishes hyperphosphorylation of τ：Implications forAlzheimer′s disease，″Proc.Nat.Acad.Sci..99：1140-1145(2002)]。
雄激素激动剂对肌紧张性和肌强度也可能具有有益作用。最近的研究已证明″健康的、性腺机能减退的男性体内生理性雄激素置换与非脂肪质量、肌肉大小和最大自发力的显著增加有关(physiologicandrogen replacement in healthy，hypogonadal men is associated withsignificant gains in fat-free mass，muscle size and maximal voluntarystrength)″[S.Bhasin等，J.Endocrin..170：27-38(2001)].
雄激素受体调节剂可用于治疗男性和女性的性欲减退。男性雄激素缺乏与性欲减退有关。S.Howell等，Br.J.Cancer.82：158-161。雄激素水平低导致许多女性在较晚的生殖年龄对性的兴趣下降。S.Davis，J.Clin.Endocrinol.Metab.，84：1886-1891(1999)。一项研究中，循环的游离睾酮与性欲正相关。同样，另一项研究中，对患有初级或二级肾上腺功能不全的妇女提供生理性DHEA置换(replacement)(50mg/天)。与服用安慰剂的妇女相比，被给予DHEA的妇女性思想、性兴趣和性满足的频率增加。W.ArIt等，N Engl.J.Med.341：1013-1020(1999)，另见，K.Miller，J.Clin.Endocrinol.Metab.，86：2395-2401(2001)。
另外，雄激素受体调节剂也可用于治疗认知障碍。最近的研究中，让绝经后妇女口服高剂量雌激素(单独服用或与高剂量的口服甲基睾酮联合服用)4个月。在4个月的激素治疗之前和之后进行认知测试。研究发现，接受雌激素(1.25mg)和甲基睾酮(2.50mg)联合治疗的妇女建立记忆任务(Building Memory task)维持稳定的完成水平，但只接受雌激素(1.25mg)治疗的妇女完成水平下降。A.Wisniewski，Horm.Res.58：150-155(2002)。
本发明概述
本发明涉及结构式I的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，它们的应用，以及药物组合物：
Figure A20058003766500161
这些化合物是有效的雄激素受体激动剂，特别是有效的SARM。因此，它们可用于治疗雄激素缺乏引起的或者可通过给予雄激素改善的疾病。
本发明还涉及含有本发明化合物和药学上可接受载体的药物组合物。
在本发明中，采用一系列分布配体介导的激活AR的体外细胞试验，例如(i)N-C相互作用，(ii)转录阻抑，和(iii)转录激活，已鉴定作为SARM起作用的化合物。用以上所列方法鉴定的本发明中的SARM化合物在体内显示组织选择性AR激动作用，即骨激动机制(在啮齿动物骨质疏松症模型中刺激骨形成)和前列腺拮抗机制(对阉割啮齿动物的前列腺生长和由AR激动剂诱导的前列腺生长的最小作用)。
鉴定为SARMs的本发明的化合物用于治疗由雄激素缺乏引起的疾病或者症状，后者可以通过雄激素给药改善。这样的化合物作为单一疗法或者与骨重吸收抑制剂例如二膦酸盐、雌激素、SERMs、组织蛋白酶K抑制剂、αvβ3整联蛋白受体拮抗剂、降钙素和质子泵抑制剂联合，对治疗妇女和男子骨质疏松症是理想的。它们也与刺激骨形成的药物，例如甲状旁腺激素或者其类似物一起使用。本发明的SARM化合物也可以单独或与其它药物联合用于治疗前列腺疾病，例如前列腺癌和良性前列腺增生(BPH)。另外，本发明的化合物对皮肤显示最小的作用(例如痤疮和面发生长)并且可以用于治疗多毛症。另外，本发明的化合物可刺激肌肉生长并且可以用于治疗少肌症和衰弱。它们在治疗肥胖症中可用于减少内脏脂肪。此外，本发明的化合物在中枢神经系统可显示雄激素激动机制并且可用于治疗血管舒缩症状(热潮红)和增加能量和性欲，尤其是在经绝后妇女身上。它们可用于治疗阿尔茨海默病。
本发明的化合物在治疗前列腺癌中可单独使用或者作为GnRH激动剂/拮抗剂疗法的辅助用药，对于它们修复骨的能力，或者由于它们拮抗前列腺中雄激素和使骨缺失最小化的能力而作为抗雄激素疗法的替代疗法。另外，本发明的化合物由于其修复骨的能力可作为抗雄激素治疗的辅助药物用于治疗胰腺癌，或者由于它们的抗雄激素样性质作为单一疗法，提供超过为骨稀疏药的传统抗雄激素的优点。另外，本发明的化合物可增加血细胞的数目，例如红细胞和血小板，并且可以用于治疗造血疾病，例如再生障碍性贫血。因此，考虑以上列出的它们的组织选择性雄激素受体激动作用，本发明的化合物对性腺机能发育不良男性(雄激素缺乏)的激素替代疗法是理想的。
本发明还涉及安全、明确地治疗患有以下疾病的男性患者：腹部肥胖、代谢综合征(也叫“胰岛素抵抗综合征”和“综合征X”)和II型糖尿病。
本发明详细描述
本发明涉及用作雄激素受体调节剂的化合物，尤其是用作选择性雄激素受体调节剂的化合物(SARM)。本发明涉及结构式I表示的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体：
Figure A20058003766500181
其中：
W是
Figure A20058003766500182
n是0、1、2或3；
m是0、1或2；
Z是OR6或NR7R8
R2和R3各独立选自氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4环烷基，其中所述烷基和环烷基任选被一个或多个氟原子取代，条件是R2或R3至少一个不是氢，另外，当R2是OH时，R3不是OH；
R1、R7和R8各独立选自
氢，
卤素，
全氟代C1-6烷基，
全氟代C1-6烷氧基，
C1-10烷基，
C2-10烯基，
C2-10炔基，
芳基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基，
(C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基羰基氨基C1-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基羰基氨基C1-10烷基，
芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基，
芳基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基，
C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，
C0-10烷氧基羰基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷氧基羰基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷氧基羰基C0-10烷基，
芳基C0-10烷氧基羰基C0-10烷基，
羟基羰基C1-10烷基，
羟基羰基C2-10烯基，
羟基羰基C2-10炔基，和
羟基C0-10烷基，
条件是当苯环的一个碳被作为连接基的氧直接取代时，则该苯环中与所述氧取代的碳相邻的任何碳不被氧连接基取代；
R4和R5各独立选自
氢，
卤素，
全氟代C1-6烷基，
全氟代C1-6烷氧基，
C1-10烷基，
C2-10烯基，
C2-10炔基，
C1-10烷硫基，
芳基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基，
(C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基
(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基，
(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基，
(C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基氨基C0-10烷基，
(C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
C0-10烷氧基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷氧基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷氧基羰基氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷氧基羰基氨基C0-10烷基，
C0-10烷氧基羰基氧基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷氧基羰基氧基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷氧基羰基氧基C0-10烷基，
芳基C0-10烷氧基羰基氧基C0-10烷基，
C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，
C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基，
羟基羰基C1-10烷基，
羟基羰基C2-10烯基，
羟基羰基C2-10炔基，
C1-10烷氧基，
C1-10烷氧基C0-10烷基，
芳氧基C0-10烷基，
C3-8环烷氧基C0-10烷基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷氧基C0-10烷基，
C1-10烷基羰基氧基C0-10烷基，
(C0-10烷基)1-2氨基磺酰基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基磺酰基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氨基磺酰基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氨基磺酰基C0-10烷基，
C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基，
C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，
C3-8杂环基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，
C3-8环烷基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，
芳基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，
(C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，和
羟基C0-10烷基；
R6选自氢、C1-5烷基、C1-5环烷基，其中所述烷基和环烷基任选被一个或多个氟原子取代；且
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基各自任选被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、CO2H、氰基、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O(0-1)(C1-10)全氟代烷基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、C1-10烷基羰基氨基、C0-10烷基氨基磺酰基氨基、C1-10烷基磺酰基氨基、C1-10烷基磺酰基、C0-10烷基氨基磺酰基、C0-10烷基氨基羰基和NH2。
本发明化合物例证性而非限定性的实例如下：
1.2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-苯基丁酰胺；
2.2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3，4-二氯苯基)丁酰胺；
3.2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3-氟苯基)丙酰胺；
4.2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3-氟苯基)丁酰胺；
5.2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺；
6.2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-氟苯基)丁酰胺；
7.2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3，4-二氟苯基)丙酰胺；
8.2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3，4-二氟苯基)丁酰胺；
9.2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3-氯苯基)丁酰胺；
10.2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-氯苯基)丁酰胺；
11.2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-溴苯基)丁酰胺；
12.2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3-三氟甲基苯基)丁酰胺；
13.2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3-氟-4-氯苯基)丙酰胺；
14.2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3-氟-4-氯苯基)丁酰胺；
15.2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-氟-3-氯苯基)丙酰胺；
16.2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-氟-3-氯苯基)丁酰胺；
17.N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-苯基丙酰胺；
18.(2R)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-苯基丙酰胺；
19.N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3，3，4，4，4-五氟-2-羟基-2-苯基丁酰胺；
20.N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3，3，3-三氟-2-苯基丙酰胺；
21.(2S)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基丁酰胺；
22.(2S)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(3，4-二氯苯基)丁酰胺；
23.N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1-苯基环丙烷甲酰胺；
24.(1R，2R)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基环丙烷甲酰胺；
25.2-(4-氟苯基)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}环丙烷甲酰胺；
26.(1S，2S)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基环丙烷甲酰胺；
27.(2S)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(3-氯苯基)丁酰胺；
28.(2S)-N-{{2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(3-三氟甲基苯基)丁酰胺；
29.(2S)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺；
30.3，3，3-三氟-2-羟基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基丙酰胺；
31.(2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基丙酰胺；
32.3，3，3-三氟-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基丙酰胺；
33.3，3，4，4，4-五氟-2-羟基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基丁酰胺；
34.(2R)-3，3，4，4，4-五氟-2-羟基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基丁酰胺；
35.(2R)-2-(3-氟苯基)-2-羟基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；
36.(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；
37.(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-2-羟基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；
38.(2R)-2-(4-三氟甲基苯基)-2-羟基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；
39.(2R)-2-苯基-2-羟基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；
40.(2R)-2-苯基-2-羟基-N-{[2-甲氧基-5-(环丙基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；
41.(2R)-2-苯基-2-羟基-N-{[2-甲氧基-5-(环丙基)吡啶-3-基]甲基}丙酰胺；
42.(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-2-羟基-N-{[2-甲氧基-5-(环丙基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；
43.(2R)-2-(4-三氟甲基苯基)-2-羟基-N-{[2-甲氧基-5-(环丙基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；
44.(2R)-2-(3-氟苯基)-2-羟基-N-{[2-甲氧基-5-(环丙基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；
45.(2S)-N-{[2-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基丁酰胺；
46.(2-{[3-({[(2S)-2-苯基丁酰基]氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}乙基)氨基甲酸苄基酯；
以及其药学上可接受的盐和立体异构体。
本发明的化合物可具有不对称中心，手性轴和手性平面(如在以下文献中描述：E.L.Eliel和S.H.Wilen，碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)，John Wiley & Sons，New York，1994，第1119-1190页)，并且作为外消旋体、外消旋混合物和作为单个的非对映体存在，其所有可能的异构体及其混合物，包括光学异构体，均被包括在本发明范围内。
术语“烷基”应意指总共1-10个碳原子，或者在这个范围内的任何数目的直链或支链烷烃(即甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等)。术语“C0烷基”(如在“C0-8烷基芳基”中)应指烷基不存在。
术语“烯基”应意指总共2-10个碳原子，或者在这个范围内的任何数目的直链或支链烯烃。
术语“炔基”指含有2至10个碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或环状烃基。最多有三个碳碳三键。因此，″C2-C6炔基″指含有2至6个碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基的直链、支链或环状部分可含有三键，并且如指明为被取代的炔基时可被取代。
本文所用的“环烷基”包括具有指定碳原子数的非芳族环烃基，可以是或可以不是桥接的或结构上受限的环烷基。这样的环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、环辛基、环庚基、四氢萘、亚甲基环己基等。这里所用的″C3-C10环烷基″的实例包括但不限于：
Figure A20058003766500261
“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有指定数量碳原子的环状或非环状烷基。“烷氧基”因此包括上述烷基和环烷基的定义。
“全氟代烷基”表示相应的氢全部被氟原子取代的具有最多10个碳原子的烷基链。
本文所用的“芳基”是指任何稳定的单环或双环碳环，每个环内最多有7个原子，其中至少一个环为芳族环。这样的芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基或联苯基。当芳基取代基为双环且一个环为非芳族环时，理解为通过芳族环连接。
本文所用术语“杂芳基”表示稳定的单环或双环，每个环内最多有7个原子，其中至少一个环是芳族环并且含有1至4个选自O、N和S的杂原子。本定义范围内的杂芳基包括但不限于：氮杂苯并咪唑、吖啶基、咔唑基、噌啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并二氢呋喃基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二英基、吲哚基、喹啉基、喹喔啉基、异喹啉基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基(piridazinyl)、四氢喹啉基、噻二唑基、二唑基、三唑基、咪唑并吡啶基、四唑基和茚满基。和以下杂环基的定义一样，“杂芳基”也应理解为包括任何含氮杂芳基的氮氧化衍生物。当杂芳基取代基为双环，且一个环为非芳族环或不含杂原子时，应理解为分别通过芳族环或通过含杂原子的环连接。
每当术语“烷基”或“芳基”与其它取代基联用时(例如芳基C0-8烷基)，其应被理解为包括以上对“烷基”和“芳基”给出的那些限定。碳原子的特定数目(例如C0-8)将独立地指在烷基或环烷基部分的碳原子数目或指烷基与较大取代基联用时其中的烷基部分的碳原子数目。
按本领域普通技术人员所理解，本文所用的“卤素”或“卤基”意指包括氯、氟、溴和碘。
本文所用的“杂环”或“杂环基”意指含有1至4个选自O、N和S的杂原子的5元至14元芳族或非芳族环系，包括双环基。“杂环基”因而包括上述杂芳基及其二氢和四氢类似物。其它的“杂环基”的实例包括但不限于以下：氮杂苯并咪唑、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲哚吖嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘并吡啶基、二唑基、唑基、唑啉、异唑啉、环氧丙烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂丁烷基、吖丙啶基、1，4-二烷基、四氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异唑基、二氢异噻唑基、二氢二唑基，二氢唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，以及它们的氮氧化物。杂环取代基可通过碳原子或杂原子连接。
术语“芳基烷基”和“烷基芳基”包括其中烷基如以上定义的烷基部分和包括其中芳基如以上定义的芳基部分。芳基烷基的实例包括(但不限于)苄基、苯基乙基、苯基丙基、萘基甲基和萘基乙基。烷基芳基的实例包括(但不限于)甲苯、乙基苯、丙基苯、甲基吡啶、乙基吡啶、丙基吡啶和丁基吡啶。
术语“氧基”意指氧(O)原子。术语“硫基”意指硫(S)原子。术语“氧代基”意指“＝O”。术语“羰基”意指“C＝O”。
术语“取代的”应认为包括被指定的取代基多取代。当多取代基部分被公开或要求保护时，被取代的化合物可独立地被一种或更多种被公开或要求保护的取代基部分单或多取代。所谓独立地取代，意思是(两种或更多种)取代基可为相同或不同的。
当任何变体(例如R1、R4等)在任何取代基或在式I中存在多于一次时，其在每一种情况下的定义独立于其在所有其它情况下的定义。各种取代基和/或变量的组合仅在其能得到稳定的化合物时才是允许的。
在贯穿本公开所使用的标准命名法中，指定的侧链的末端部分首先被描述，随后描述与连接点相邻的官能团。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基相当于
Figure A20058003766500291
在选择本发明化合物时，本领域的普通技术人员应认识到依照熟知的化学结构连接性原理选择各种取代基，即R1、R2、R3、R4、R5等。
画入环内的线表示指定的键可与任何可取代的环原子相连。如果该环系是多环，意指所述键只与近侧环的任何适当的碳原子相连。
应理解，本发明化合物的取代基和取代模式可由本领域普通技术人员选择，以提供化学稳定，并易于按本领域已知技术以及下文所述方法，由容易获得的起始原料合成出的化合物。如果取代基本身被一个以上的基团取代，应理解为这些多个基团可以在相同或不同的碳原子上，只要能得到稳定的结构即可。短语“任选被一个或多个取代基取代”应看作与短语“任选被至少一个取代基取代”等同，该情况下，一个实施方案中有0至3个取代基。
本发明一个实施方案中，W是
Figure A20058003766500292
另一个实施方案中，W是
Figure A20058003766500293
本发明一个实施方案中，Z是OR6。另一个实施方案中，Z是NR7R8。
一个实施方案中，R6选自氢和任选被一个或多个氟原子取代的C1-5烷基。该实施方案的一个变体中，R6选自氢、甲基、乙基和丙基。
另一个实施方案中，R6选自氢和任选被一个或多个氟原子取代的C1-5环烷基。该实施方案的一个变体中，R6是任选被一个或多个氟原子取代的环丙基或环戊基。
一个实施方案中，R2和R3各自独立选自氢、羟基、任选被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基，条件是R2或R3中至少一个不是氢，且当R2为OH时，R3不是OH。
本发明另一实施方案中、R2是OH，且R3选自氢和任选被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基。
本发明一实施方案中、R1、R7和R8独立选自：氢、卤基、全氟代C1-6烷基、芳基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C0-10烷基羰基氨基C1-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基羰基氨基C1-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基羰基氨基C1-10烷基、芳基C0-10烷基羰基氨基C1-10烷基、C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基、芳基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、C0-10烷氧基羰基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷氧基羰基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷氧基羰基C0-10烷基、芳基C0-10烷氧基羰基C0-10烷基、羟基羰基C1-10烷基和羟基C0-10烷基。
该实施方案的一个变体中，R1、R7和R8各自独立选自：氢、卤基、全氟代C1-6烷基、芳基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C0-10烷基羰基氨基C1-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基羰基氨基C1-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基羰基氨基C1-10烷基、芳基C0-10烷基羰基氨基C1-10烷基、C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基、芳基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基和羟基C0-10烷基。
另一个变体中，R1、R7和R8各自独立选自：氢、卤基、全氟代C1-6烷基、芳基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基、C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基、芳基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基和羟基C0-10烷基。
本发明一个实施方案中，R4和R5各自独立选自氢、卤基、全氟代C1-6烷基、全氟代C1-6烷氧基、C1-10烷基、芳基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基、(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C0-10烷氧基羰基氨基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷氧基羰基氨基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷氧基羰基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷氧基羰基氨基C0-10烷基、C0-10烷氧基羰基氧基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷氧基羰基氧基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷氧基羰基氧基C0-10烷基、芳基C0-10烷氧基羰基氧基C0- 10烷基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基、羟基羰基C1-10烷基、羟基羰基C2-10烯基、羟基羰基C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基C0-10烷基、芳基氧基C0-10烷基、C3-8环烷氧基C0-10烷基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷氧基C0-10烷基、C1-10烷基羰基氧基C0-10烷基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8杂环基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8环烷基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、芳基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、(C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基和羟基C0-10烷基。
本发明一个变体中，R4和R5各自独立选自氢、卤基、全氟代C1-6烷基、全氟代C1-6烷氧基、C1-10烷基、芳基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基、羟基羰基C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基C0-10烷基、芳基氧基C0-10烷基、C3-8环烷氧基C0-10烷基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷氧基C0-10烷基、C1-10烷基羰基氧基C0-10烷基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8杂环基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8环烷基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、芳基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、(C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基和羟基C0-1O烷基。
另一变体中，R4和R5各自独立选自氢、卤基、全氟代C1-6烷基、全氟代C1-6烷氧基、C1-10烷基、芳基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基和羟基C0-10烷基。
本发明另一实施方案中，R4和R5各自独立选自氢、卤基、全氟代C1-6烷基、全氟代C1-6烷氧基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷硫基、(C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基、(芳基C0-10烷基)1-2氨基C0- 10烷基、(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基、(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基、(C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-10烷基、(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-10烷基、(C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基、(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基、(C0-10烷基)1-2氨基磺酰基C0-10烷基、(芳基C0-10烷基)1-2氨基磺酰基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基氨基磺酰基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基氨基磺酰基C0-10烷基、C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基和羟基C0-10烷基。
应指明，在取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基各自任选被选自以下的一个或多个基团取代：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、CO2H、氰基、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O(0-1)(C1-10)全氟代烷基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、C1-10烷基羰基氨基、C0-10烷基氨基磺酰基氨基、C1-10烷基磺酰基氨基、C1-10烷基磺酰基、C0-10烷基氨基磺酰基、C0-10烷基氨基羰基和氨基。
已经发现本发明化合物为组织选择性的雄激素受体调节剂(SARM)。一方面，本发明的化合物可用于激活哺乳动物的雄激素受体功能，尤其是激活骨和/或肌肉组织中的雄激素受体功能并且阻断或抑制(“拮抗”)男性个体的前列腺或女性个体的子宫中的雄激素受体功能。
本发明的另一方面涉及结构式I的化合物的应用，该化合物用于在雄性个体的前列腺中或在雌性个体的子宫中减弱或阻断经AR激动剂诱导的雄激素受体功能，而在生长体毛的皮肤或者在声带上无此阻断作用；并且该化合物用于在骨和/或肌肉组织内激活雄激素受体功能，而在控制血脂水平的器官(例如肝脏)中无此激活作用。
本发明代表性的化合物一般对于雄激素受体具有亚微摩尔结合亲和力。本发明化合物因此可用于治疗患有雄激素受体功能相关疾病的哺乳动物。将治疗有效量的化合物，包括其药学上可接受的盐给予哺乳动物，以治疗如雄激素缺乏等雄激素受体功能相关的疾病、可通过雄激素置换改善的疾病，或者可通过雄激素置换好转的疾病，包括：变弱的肌紧张增加(enhancement of weakened muscle tone)、骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、骨折(例如椎骨骨折和非椎骨骨折)、骨重建手术后的骨损伤、少肌症、衰弱、皮肤老化、男性性腺机能减退、女性绝经后的症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血和其它的造血疾病、胰腺癌、炎性关节炎和关节修复、HTV-消瘦、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌症恶病、阿尔茨海默病、肌营养不良、认知下降、性功能障碍、睡眠性呼吸暂停、抑郁症、卵巢功能早衰和自身免疫性疾病。通过给予需要这样治疗的哺乳动物治疗有效量的结构式I的化合物可进行治疗。另外，这些化合物单独或与其它的活性药物联合用作药用组合物中的成分。
在一个实施方案中，本发明的化合物可单独或与其它的活性药物联合用于治疗雄性个体中由雄激素缺乏引起的或可通过雄激素替代改善的疾病，包括(但不限于)骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、HIV-消耗、前列腺癌、癌症恶病、肥胖症、炎性关节炎、贫血(如再生障碍性贫血)、肌营养不良，和阿尔茨海默病、认知下降、性功能障碍、睡眠性呼吸暂停、抑郁症、良性前列腺增(BPH)、腹部肥胖、代谢综合征、II型糖尿病和动脉粥样硬化，可单独使用或与其它活性药物联合使用。通过给予需要这样治疗的男性个体治疗有效量的结构式I的化合物可进行治疗。
“关节炎病”或“关节炎类疾病”指其中炎性损伤被限制在关节的疾病或者关节的任何炎性疾病，最显著的是骨关节炎和类风湿性关节炎(Academic Press科学技术词典(Dictionary of ScienceTechnology)；Academic Press；第1版，1992年1月15日)。式I的化合物也单独或联合用于治疗或预防关节炎病，例如贝切特氏病、滑囊炎和腱炎、CPPD沉积病、腕管综合征、埃-当二氏综合征、纤维肌痛、痛风、传染性关节炎、炎性肠疾病、青年期类风湿性关节炎、红斑狼疮、莱姆病、马方综合征、肌炎、骨关节炎、成骨不全、骨坏死、多动脉炎、风湿性多肌痛、牛皮癣关节炎、雷诺氏现象、交感反射性营养不良综合征、赖特尔氏综合征、类风湿性关节炎、硬皮病和斯耶格伦氏综合征。本发明的一个实施方案包括治疗或预防关节炎病，方法包括给予治疗有效量的式I的化合物。一个分实施方案是治疗或预防骨关节炎，方法包括给予治疗有效量的式I的化合物。参见：Cutolo M，Seriolo B，Villaggio B，Pizzorni C，Craviotto C，SulliA.Ann.N.Y.Acad.Sci.2002年6月；966：131-42；Cutolo，M.Rheum DisClin North Am 2000年11月；26(4)：881-95；Bijlsma JW，Van den BrinkHR.Am J Reprod Immunol 1992年10-12月；28(3-4)：231-4；Jansson L，Holmdahl R.；Arthritis Rheum 2001年9月；44(9)：2168-75和Purdie DW.Br Med Bull 2000年；56(3)：809-23。也参见Merck Manual，第17版，第449-451页。
当联合用于治疗关节炎疾病时，式I化合物可以与在此公开的任何药物用于联合疗法，或者可与已知治疗或预防关节炎疾病的药物一起使用，例如皮质类固醇类、细胞毒药物(或者其它的疾病改善或减轻诱导(inducing)药物)、金(gold)治疗、氨甲蝶呤、NSAIDs和COX-2抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可单独或与其它的活性药物联合用于治疗女性个体中由雄激素缺乏引起的或可通过雄激素替代改善的疾病，包括(但不限于)骨质疏松症、骨质减少、皮肤老化、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、绝经后的症状、牙周病、HIV-消耗、癌症恶病、肥胖症、贫血(例如再生障碍性贫血)、肌营养不良、阿尔茨海默病、早熟的卵巢衰竭、认知下降，性功能障碍、抑郁症、炎性关节炎和关节修复、动脉粥样硬化和自身免疫性疾病，可单独或与其它的活性药物联合使用。通过给予需要这样治疗的女性个体治疗有效量的结构式I的化合物可进行治疗。
式I化合物也可用于增强哺乳动物，例如人的肌紧张性。结构式I的化合物也可在前列腺癌的治疗中用作传统的雄激素耗竭疗法的辅助疗法以修复骨质，使骨丢失减至最小，并保持骨矿物质密度。在这个方法中，他们可与传统的雄激素丧失疗法一起使用，包括GnRH激动剂/拮抗剂，例如在以下文献中公开的那些：P.Limonta等， Exp. Opin.Invest.Drugs，10：709-720(2001)；H.J.Stricker， Urology，58(增刊2A)：24-27(2001)；R.P.Millar等， British Medical Bulletin，56：761-772(2000)和A.V.Schally等， Advanced Drug Delivery Reviews，28：157-169(1997)。在治疗前列腺癌中，结构式I的化合物可与抗雌激素例如氟他胺、2-羟基氟他胺(氟他胺的活性代谢物)、尼鲁米特和比卡鲁胺(CasodexTM)联合使用。
另外，本发明的化合物也可用于治疗胰腺癌，或者用它们的雄激素拮抗性质或者作为抗雄激素例如氟他胺、2-羟基氟他胺(氟他胺的活性代谢物)、尼鲁米特和比卡鲁胺(CasodexTM)的辅助疗法。
术语“治疗癌症”或“癌症的治疗”是指对患有癌性疾病的哺乳动物给药，指通过杀死癌细胞缓解该癌性疾病的效果，而且指导致癌的生长和/或转移被抑制的效果。
结构式I的化合物对脂质代谢具有最小的副作用。因此，鉴于它们的组织选择性的雄激素激动性质，本发明的化合物对雄性个体的性腺机能减退(雄激素缺乏)的激素替代疗法具有超过现有方法的优点。
另外，本发明的化合物可增加血细胞的数目，例如红血细胞和血小板，并且可用于治疗血细胞生成疾病，例如再生障碍性贫血。
本发明一个实施方案中，将治疗有效量的式I化合物给予哺乳动物，以治疗或改善选自以下的疾病：变弱的肌紧张增加、骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建手术后的骨损伤、少肌症、衰弱、皮肤老化、男性性腺机能减退、女性绝经后的症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血和其它的造血疾病、胰腺癌、炎性关节炎和关节修复、HTV-消瘦、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌症恶病、阿尔茨海默病、肌营养不良、认知下降、性功能障碍、睡眠性呼吸暂停、抑郁症、卵巢功能早衰和自身免疫性疾病。
另一实施方案中，治疗有效量的该化合物可用于治疗或改善选自以下的疾病：变弱的肌紧张增加、骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建手术后的骨损伤、少肌症、阿尔茨海默病和衰弱。
另一实施方案中，本发明化合物可用于治疗或改善例如以下的疾病：男性性腺机能减退、女性绝经后的症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血和其它的造血疾病、胰腺癌、关节炎和关节修复、HTV-消瘦、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌症恶病、肌营养不良、认知下降、性功能障碍、睡眠性呼吸暂停、抑郁症、卵巢功能早衰和自身免疫性疾病。
本发明的化合物可以以对映体纯的形式给予。通过多种常规方法中的任何一种，可将外消旋混合物分离为其单个的对映体。这些方法包括手性层析法、用手性助剂衍化随后经层析法或结晶分离及非对映体盐的分级结晶。
如在此使用的，作为雄激素受体“激动剂”起作用的本发明化合物可结合于雄激素受体并且激发该受体的生理学或药理学应答特性。术语“组织选择性的雄激素受体调节剂”指在一些组织而不是在其它的组织中模拟天然配体的作用的雄激素受体配体。“部分激动剂”为不能诱导受体群体(population)的最大活化作用，而与所使用的化合物的量无关的激动剂。“完全激动剂”在给定的浓度下诱导雄激素受体群体的完全的活化作用。作为雄激素受体“拮抗剂”起作用的本发明化合物可结合于雄激素受体并且阻断或抑制通常由天然雄激素受体配体诱导的与雄激素相关的应答。
术语“药学上可接受的盐”指从药学上可接受的非毒性的碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸制备的盐。衍生于无机碱的盐的非限制性实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、二价锰的、钾、钠、锌盐等。本发明的一个方面，所述盐选自铵、钙、锂、镁、钾和钠盐。衍生于药学上可接受的有机非毒性碱的盐的非限制性实例包括伯、仲和叔胺、取代胺的盐，它包括天然存在的取代胺、环状胺，以及碱离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组胺酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明的化合物为碱性时，可从药学上可接受的非毒性酸，包括无机和有机酸制备盐。这样的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三氟乙酸等。特别优选的是枸橼酸、富马酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
上述药学上可接受的盐和其它典型的药学上可接受的盐的制备更加充分地描述于Berg等，″Pharmaceutical Salts，″J.Pharm.Sci，1977：66：1-19。
还应指出，本发明化合物可以是潜在的内盐或两性离子，因为在生理条件下，化合物中脱质子的酸性部分(例如羧基)可以为阴离子，则该电荷可被该化合物内部脱质子或烷基化的碱性部分(例如四价氮原子)的阳离子电荷抵消。
术语“治疗有效量”意指被研究者、兽医、医师或者其他的临床医师探寻(sought)的引起组织、系统、动物或人的生物或医学应答的结构式I化合物的量。
如在此使用的，术语“组合物”打算包括包含规定量的特定成分的产物，以及直接或间接由规定量的特定成分的组合得到的任何产物。
“药学上可接受的”意指必须与制剂中的其它成分相适配并且对它的接受者无害的载体、稀释剂或赋形剂。
术语“化合物的给予”和“给予化合物”应理解为意指向需要治疗的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。
术语“以组织选择性的方式调节由雄激素受体介导的功能”意指在产生雄性征的(生殖)组织例如前列腺、睾丸、贮精囊、卵巢、子宫和其它的性附件组织中，在缺乏这样的调节情况下，于合成代谢的(骨和/或肌肉)组织(骨和肌肉)中，调节由雄激素受体选择性(或辨别地)介导的功能。在一个实施方案中，于合成代谢的组织中的雄激素受体的功能被激活，而在产生雄性征的组织中的雄激素受体的功能被阻断或抑制。另一实施方案中，合成代谢组织中雄激素受体的功能被阻断或抑制，而雄性征组织中雄激素受体的功能被激活。
通过给予需要这样治疗或预防的患者有效量的结构式I的化合物，实施给予结构式I的化合物以实践本治疗方法。通过使用熟知的风险因素确定按照本发明的方法对预防性给药的需要。除了依例如所治疗的确切的疾病、患者患有的疾病和其它疾病或病症的严重性、所选择的给药途径、患者可同时需要的其它药物和治疗这样的因素和医师判断的其它因素而定，由负责病案的医师在最终的分析中确定单一化合物的有效量。
如果制成固定剂量，这样的组合产物包含下述剂量范围内的本发明化合物和批准剂量范围内的其它药学活性物质。或者，当组合制剂不适合时，本发明化合物也可与已知的药学上可接受的物质依次使用。
通常，结构式I化合物的每天剂量可在0.01-1000mg/每成年人每天的宽范围内变化。例如，剂量在0.1-200mg/天的范围内。为了口服给药，可以含有约0.01mg至约1000mg，例如0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、3.0、5.0、6.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75、100、125、150、175、180、200、225和500毫克的活性成分的片剂形式提供组合物，用于对所治疗的哺乳动物针对症状调节剂量。
剂量可以单次的每天剂量给药或者以每天两次、三次或四次的分剂量给予每天总剂量。另外，基于被选择用于给药的单个化合物的性质，可以较少的次数给药，例如每周一次、每周两次、每月一次等。当然，对于较少的给药次数，单位剂量应相应地大些。
当通过鼻内途径、经皮途径，经直肠或阴道栓剂，或者通过静脉溶液给药时，当然，在整个给药方案中，给药应是连续的而不是间断性的。
本发明的示例为包含以上描述的任何化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。本发明的另一示例为通过混合以上描述的任何化合物和药学上可接受的载体制备的药用组合物。本发明的一个示例是用于制备包括混合上述的任何化合物和药学上可接受的载体的药用组合物的方法。
在本发明的方法中使用的用于医疗用途的组织选择性雄激素受体调节剂的制剂包含与其药学上可接受的载体和任选的其它治疗活性成分一起的结构式I的化合物。在与其它的制剂成分相适配并且对制剂的接受者应无害的意义上，载体必须是药学上可接受的。
因此，本发明还提供包含与其药学上可接受的载体一起的结构式I的化合物的药用制剂。制剂包括适合于口服、直肠、阴道内、鼻内、局部和非肠道(包括皮下、肌内和静脉给药)给药的那些制剂。一个实施方案中，制剂为适合于口服给药的那些制剂。
式I化合物适合的局部制剂包括透皮器械、气雾剂、乳剂、溶液剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂、扑粉剂等。含有本发明化合物的局部用药物组合物一般包括约0.005％至约5％重量的活性化合物，并与药学上可接受的载体混合。用于给予本发明化合物的透皮贴片包括本领域普通技术人员已知的贴片。
剂型可以单位剂型的形式存在并且可通过药学领域已知的任何方法制备。所有的方法包括使活性化合物与构成一种或更多种成分的载体混合在一起的步骤。通常，通过使活性化合物与液体载体、蜡状固体载体或细分的固体载体均匀和紧密地混合在一起，并且然后如果需要，使产品成型为所需的剂型来制备剂型。
适合于口服给药的本发明制剂可作为分散的单位，例如胶囊剂、扁囊剂、片剂或糖锭剂存在，每剂量含有预定量的活性化合物，作为粉剂或颗粒剂，或者作为在含水液体或非水液体中的悬浮液或溶液剂，例如糖浆剂、酏剂或乳剂存在。
通过压制或模压，任选含有一种或更多种辅助成分，可制备片剂。通过在合适的机器上压制为自由流动形式例如粉末或颗粒存在的，任选与辅助成分例如粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、崩解剂或着色剂混合的活性化合物，可制备压制片剂。通过在合适的机器上模压任选以粉末形式存在的活性化合物与合适的载体的混合物，可制备模压片剂。合适的粘合剂包括(但不限于)淀粉、明胶、天然糖类例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂，天然和合成树胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠，羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括(但不限于)油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
通过向溶液或悬浮液中加入活性化合物可制备在适当矫味的悬浮或分散剂例如合成和天然的树胶如黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等中的口服液体形式例如糖浆剂或悬浮剂。可被使用的另外的分散剂包括甘油等。
用于阴道或直肠给药的制剂可作为含有常规载体即非毒性、对粘膜无刺激性的、与结构式I的化合物相适配的基质的栓剂存在，并且在贮存时稳定且不结合或干扰结构式I的化合物的释放。合适的基质包括：可可脂(可可豆油)、聚乙二醇类(例如聚乙二醇和聚乙二醇类)、乙二醇-表面活性剂组合、聚乙二醇-40-硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如Tween、Myrj和Arlacel)、含甘油的明胶和氢化植物油。当使用含甘油的明胶栓剂时，可使用防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯。
含有活性药物成分的局部制剂可与本领域已知的各种载体物质例如醇类、芦荟凝胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油、矿物油、PPG2丙酸肉豆蔻酯等混合，以形成例如醇溶液、局部清洁剂、清洁霜、皮肤凝胶、皮肤洗液和以霜剂或凝胶剂形式存在的香波。
本发明的化合物也可以脂质体传递系统例如小的单层囊泡、大的单层囊泡和多层囊泡的形式给药。从多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂可形成脂质体。
通过使用单克隆抗体作为化合物分子与其偶合的单个载体，也可传递本发明的化合物。本发明的化合物也可与作为可靶向的药物载体的可溶性聚合物偶合。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷恫、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基-乙基天冬酰胺苯酚或用棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。另外，本发明的化合物可偶合于一类用于达到药物的控制释放的可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己内酯(caprolactone)、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲的水凝胶嵌段共聚物。
适合于非肠道给药的制剂包括含有优选与接受者的血液等渗的活性化合物的灭菌水溶液制剂的制剂。这样的制剂合适地包括与受治疗者的血液等渗的化合物的溶液剂或混旋剂。这样的制剂可含有蒸馏水、在蒸馏水或盐水中的5％右旋糖和活性化合物。使用对所用的溶剂具有合适的溶解度的活性化合物的药学上和药理学上可接受的酸加成盐经常是有用的。有用的制剂也包括含有用合适的溶剂稀释而给出适合非肠道给药的溶液的含有活性化合物的浓缩液或固体。
本发明的药用组合物和方法还可另外包括在治疗以上提及的疾病中常用的其它的治疗活性化合物，这些疾病包括骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建手术后的骨损伤、少肌症、衰弱、皮肤老化、男性性腺机能减退、女性绝经后的症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、造血疾病(如再生障碍性贫血)、胰腺癌、阿尔茨海默病、炎性关节炎和关节修复。
为了治疗和预防骨质疏松症，本发明的化合物可以与选自抗重吸收药、骨合成代谢药和其它通过未准确定义的机制有益于骨骼的壮骨药(bone-strengthening)例如钙补剂、黄酮类和维生素D类似物联合给药。牙周病、骨折和骨重建手术后的骨损伤疾病可受益于这些联合治疗。例如，本发明化合物可与有效量的其它药物联合有效地给予，例如雌激素、二膦酸盐、SERMs、组织蛋白酶K抑制剂、αvβ3整联蛋白受体拮抗剂、液泡ATP酶抑制剂、多肽骨保护素、VEGF拮抗剂、噻唑烷二酮、降钙素、蛋白激酶抑制剂、甲状旁腺激素(PTH)和类似物、钙受体拮抗剂、生长激素促分泌剂、生长激素释放激素、胰岛素样生长因子、骨形成蛋白(BMP)、BMP拮抗作用抑制剂、前列腺素衍生物、成纤维细胞生长因子、维生素D及其衍生物、维生素K及其衍生物、大豆异黄酮、钙盐和氟化物盐。牙周病、骨折和骨重建手术后的骨损伤疾病也可受益于这些联合治疗。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物可与有效量的至少一种选自以下的壮骨药联合有效地给予：雌激素和雌激素衍生物(单独给予或与黄体酮或黄体酮衍生物联合给予)、二膦酸盐、抗雌激素或选择性雌激素受体调节剂、αvβ3整联蛋白受体拮抗剂、组织蛋白酶K抑制剂、破骨细胞液泡ATP酶抑制剂、降钙素和骨保护素。
在骨质疏松症的治疗之中，本发明化合物的活性与下列抗重吸收药不同：雌激素、二膦酸盐、SERMs、降钙素、组织蛋白酶K抑制剂、液泡ATP酶抑制剂、干扰RANK/RANKL/骨保护素途径的药物、p38抑制剂或任何其它的破骨细胞生成或者破骨细胞活化抑制剂。不是(rather than)抑制骨重吸收，结构式I的化合物有助于刺激骨形成，例如作用于骨皮质，其决定骨强度的重要部分。使骨皮质增密显著有助于减少骨折风险，尤其是髋骨折。因为骨合成代谢和抗重吸收作用的互补性，结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂与抗重吸收药物例如雌激素或雌激素衍生物、二膦酸盐、抗雄激素、SERMs、降钙素、αvβ3整联蛋白受体拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、液泡ATP酶抑制剂和组织蛋白酶K抑制剂的联合是特别有用的。
非限定性的雌激素和雌激素衍生物实例包括具有雌激素活性的甾族化合物，例如17β-雌二醇、雌酮、共轭雌激素(PREMARIN)、马雌激素、17β-乙炔基雌二醇等。雌激素或雌激素衍生物可单独或与黄体酮或者黄体酮衍生物联合使用。黄体酮衍生物的非限制性实例为炔诺酮和甲氧基黄体酮乙酸酯。
可与本发明化合物联合使用的二膦酸盐化合物的非限定性的实例包括：
(a)阿仑膦酸盐(也称作阿仑膦酸，4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸，阿仑膦酸钠，阿仑膦酸一钠三水合物或4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸一钠三水合物。阿仑膦酸盐描述于1990年5月1日授权的，Kieczykowski等的美国专利4,922,007号；1991年5月28日授权的，Kieczykowski的5,019,651号；1996年4月23日授权的，Dauer等的5,510,517号；1997年7月5日授权的，Dauer等的5,648,491号；
(b)[(环庚基氨基)-亚甲基]-二-膦酸盐(伊卡膦酸盐)，描述于1990年11月13日授予Isomura等的美国专利号4,970,335；
(c)(二氯亚甲基)-二-膦酸(氯膦酸)和二钠盐(氯膦酸盐)，描述于比利时专利672,205(1966)和J.Org.Chem 32，4111(1967)；
(d)[1-羟基-3-(1-吡咯烷基)-亚丙基]-二-膦酸盐(EB-1053)；
(e)(1-羟基亚乙基)-二-膦酸盐(依替膦酸盐)；
(f)[1-羟基-3-(甲基戊基氨基)亚丙基]-二-膦酸盐(伊班膦酸盐)，描述于1990年5月22日授权的美国专利4,927,814号；
(g)(6-氨基-1-羟基亚己基)-二-膦酸盐(奈立膦酸盐)；
(h)[3-(二甲基氨基)-1-羟基亚丙基]-二-膦酸盐(奥帕膦酸盐)；
(i)(3-氨基-1-羟基亚丙基)-二-膦酸盐(帕米膦酸盐)；
(j)[2-(2-吡啶基)亚乙基]-二-膦酸盐(吡膦酸盐)，描述于美国专利4,761,406号；
(k)[1-羟基-2-(3-吡啶基)-亚乙基]-二-膦酸盐(利塞膦酸盐)；
(l){[(4-氯苯基)硫}亚甲基}-二-膦酸盐(替鲁膦酸盐)，描述于1989年10月24日授权，Breliere等的美国专利4,876,248；
(m)[1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)亚乙基]-二-膦酸盐(唑膦酸盐zoledronate)；和
(n)[1-羟基-2-咪唑并吡啶-(1，2-a)-3-基亚乙基]-二-膦酸盐(米诺膦酸盐)。
在本发明方法和组合物的一个实施方案中，二膦酸盐选自阿仑膦酸盐、氯膦酸盐、依替膦酸盐、依班膦酸盐、英卡膦酸盐、米诺膦酸盐、萘立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、吡膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐和唑来膦酸盐及其药学上可接受的盐和它们的混合物。在该实施方案的一个类型中，二膦酸盐选自阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐、依班膦酸盐、替鲁膦酸盐和氯膦酸盐。在这个类型的一个亚类中，二膦酸盐为阿仑膦酸盐、其药学上可接受的盐和水合物及其混合物。阿仑膦酸盐的一种特别的药学上可接受的盐为阿仑膦酸一钠盐。阿仑膦酸一钠盐的药学上可接受的水合物包括一水合物和三水合物。利塞膦酸盐的一种特别的药学上可接受的盐为利塞膦酸一钠盐。利塞膦酸一钠盐的药学上可接受的水合物包括半-五(hemi-penta)水合物。
另外，抗雌激素化合物例如雷洛昔芬(参见例如美国专利第5393763号)、氯米芬、珠氯米芬、恩氯米芬、萘福昔定(nafoxidene)、CI-680、CI-628、CN-55945-27、Mer-25、U-11555A、U-100A及其盐等(参见例如美国专利第4729999号和4894373号)可与本发明方法和组合物中的结构式I的化合物联合使用。这些药物也称作SERMs或选择性雌激素受体调节剂，这些药物在本领域中已知借助确信以与雌激素相似的途径通过抑制骨重吸收来预防骨丢失。
SERM非限定性的实例包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、托瑞米芬、azorxifene、EM-800、EM-652、TSE 424、氯米芬、屈洛昔芬、艾多昔芬和左美洛昔芬[Goldstein等，“选择性雌激素受体调节剂的药理学综述(pharmacological review of selective estrogenreceptor modulators)，” Human Reproduction Update，6：212-224(2000)和Lufkin等， Rheumatic Disease Clinics of North America，27：163-185(2001)和“用SERMs靶向雌激素受体(Targeting the Estrogen Receptorwith SERMs)，” Ann.Rep.Med.Chem.36：149-158(2001)]中有描述。
αvβ3整联蛋白受体拮抗剂抑制骨重吸收并且可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂联合用于治疗包括骨质疏松症的骨疾病。αvβ3整联蛋白受体的肽基以及肽模拟物拮抗剂已经在科学和专利文献中有描述。例如参考文献为W.J.Hoekstra和B.L.Poulter， Curr. Med.Chem.5：195-204(1998)和在此引用的参考文献；WO 95/32710、WO 95/37655、WO 97/01540、WO 97/37655、WO 98/08840、WO98/18460、WO 98/18461、WO 98/25892、WO 98/31359、WO 98/30542、WO 99/15506、WO 99/15507、WO 00/03973、EP 853084、EP 854140、EP 854145、美国专利第5204350、5217994、5639754、5741796、5780426、5929120、5952341、6017925和6048861号。
其它αvβ3拮抗剂描述于R.M.Keenan等，J.Med.Chem.40：2289-2292(1997)；R.M.Keenan等，Bioorg.Med.Chem.Lett.8：3165-3170(1998)；和R.M.Keenan等，Bioorg.Med.Chem.Lett.8：3171-3176(1998).
描述各种αvβ3整联蛋白受体拮抗剂的已公布的专利和专利申请的非限定性实例包括：苯并氮杂、苯二氮杂和苯并环庚烯的专利和专利申请—PCT专利申请WO 96/00574，WO 96/00730，WO96/06087，WO 96/26190，WO 97/24119，WO 97/24122，WO 97/24124，WO 98/14192，WO 98/15278，WO 99/05107，WO 99/06049，WO99/15170，WO 99/15178，WO 97/34865，WO 99/15506号和美国专利6,159,964号；包含二苯并环庚烯(dibenzpcyclopheptene)和二苯并氧氮杂(dibenzoxapine)的专利和专利申请-PCT专利申请WO 97/01540，WO 98/30542，WO 99/11626，WO 99/15508号和美国专利6,008,213和6,069,158号；含有酚约束的专利和专利申请—PCT专利申请WO98/00395，WO 99/32457，WO 99/37621，WO 99/44994，WO99/45927，WO 99/52872，WO 99/52879，WO 99/52896，WO 00/06169号，欧洲专利EP 0 820,988，EP 0 820,991号，和美国专利5,741,796，5773,644，5,773,646，5,843,906，5,852,210，5,929,120，5,952,281，6,028,223和6,040,311号；含有单环约束的专利和专利申请-PCT专利申请WO 99/26945，WO 99/30709，WO 99/30713，WO 99/31099，WO99/59992，WO 00/00486，WO 00/09503号，欧洲专利EP 0 796,855，EP0 928,790，EP 0 928,793号，和美国专利5,710,159，5,723,480，5,981,546，6,017,926和6,066,648号；和具有双环约束的专利和专利申请-PCT专利申请WO 98/23608，WO 98/35949和WO 99/33798号，欧洲专利EP 0853,084号和美国专利5,760,028，5,919,792和5,925,655号。
组织蛋白酶K，以前称为组织蛋白酶O2，为半胱氨酸蛋白酶并且在PCT国际专利申请公开号WO 96/13523、美国专利第5501969号和美国专利第5736357号中有描述。半胱氨酸蛋白酶，具体地说是组织蛋白酶，与多种疾病状况有关，例如肿瘤转移、炎症、关节炎和骨重新再造。在酸性pH下，组织蛋白酶可降解I-型胶原蛋白。组织蛋白酶蛋白酶抑制剂通过抑制胶原蛋白纤维的降解可抑制破骨细胞骨重吸收并因此用于治疗骨重吸收疾病例如骨质疏松症。组织蛋白酶K抑制剂非限定性的实例可见于PCT国际公布WO 01/49288号和WO 01/77073号。
HMG-CoA还原酶抑制剂类的成员，称作“他汀类”，已被发现引发新骨生长，替代作为骨质疏松症的结果的骨质丢失(参见The WallStreet Journal，1999年12月3日，星期五，第B1页)。因此，他汀类有希望用于治疗骨重吸收。HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括以它们内酯化或二羟基开环酸形式存在的他汀类及其药学上可接受的盐和酯，包括(但不限于)洛伐他汀(参见美国专利第4342767号)、辛伐他汀(参见美国专利第4444784号)、二羟基开环酸辛伐他汀，尤其是其铵或钙盐；普伐他汀，尤其是它的钠盐(参见美国专利第4346227号)；氟伐他汀，尤其是它的钠盐(参见美国专利第5354772号)；阿托伐他汀，尤其是它的钙盐(参见美国专利第5273995号)；西立伐他汀，尤其是它的钠盐(参见美国专利第5177080号)；罗苏伐他汀，也称作ZD-4522(参见美国专利第5260440号)和匹伐他汀，也称作NK-104，伊伐他汀或nisvastatin(参见PCT国际专利申请公开号WO97/23200)。
破骨细胞液泡ATP酶抑制剂，也称作质子泵抑制剂，也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。在破骨细胞的顶端膜上发现的质子ATP酶据报道在骨重吸收的过程中起重要作用。因此，对设计有效用于治疗和预防骨质疏松症和相关的代谢疾病的骨重吸收抑制剂，这种质子泵代表另人感兴趣的靶[参见C.Farina等，DDT，4：163-172(1999)]。
血管生成因子VEGF已经显示借助结合于其在破骨细胞上的受体刺激分离的成熟兔破骨细胞的骨重吸收活性[参见M.Nakagawa等，FEBS Letters，473：161-164(2000)]。因此，开发结合于破骨细胞受体的VEGF拮抗剂，例如KDR/Flk-1和Flt-1，可提供另一种治疗或者预防骨重吸收的方法。
过氧化物酶体增殖物-活化受体-γ(PPARγ)的激活剂，例如噻唑烷二酮(TZD’s)，体外抑制破骨细胞样细胞形成和骨重吸收。由R.Okazaki等在 Endocrinology，140：5060-5065(1999)中报道的结果指出骨髓细胞上的局部机制以及关于葡萄糖代谢的全身机制。PPARγ激活剂的非限制性实例包括格列酮类，例如曲格列酮、吡格列酮、罗西格列酮和BRL 49653。
降钙素也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。降钙素优选用作鲑鱼鼻喷雾剂(Azra等，Calcitonin.1996.In：J.P.Bilezikian等编辑， Principles of Bone Biology，San Diego：Academic出版社和Silverman，“降钙素(Calcitonin)，”Rheumatic Disease Clinics ofNorth America，27：187-196，2001)。
蛋白激酶抑制剂也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。激酶抑制剂包括在WO 01/17562中公开的激酶抑制剂并且在一个实施方案中选自p38抑制剂。用于本发明的p38抑制剂的非限定性实例包括SB 203580[Badger等， J.Pharmacol.Exp.Ther.，279：1453-1461(1996)]。
骨合成代谢药为本领域已知通过增加骨蛋白基质的产生构建骨的那些药物。这样的骨合成代谢药包括例如甲状旁腺激素(PTH)及其片段，如天然存在的PTH(1-84)、PTH(1-34)及其天然的或具有取代基的类似物，并且特别是甲状旁腺激素皮下注射液。PTH已经被发现增加成骨细胞即形成骨的细胞的活性，由此促进新骨的合成( Modern Drug Discovery，第3卷，第8期，2000)。人PTH，Forteo(特立帕肽)的可注射重组形式在美国已经接受常规批准用于治疗骨质疏松症。
也用于与本发明SARMs联合的是诱导PTH分泌的钙受体拮抗剂，如由Gowen等，在 J.Clin.Invest.105：1595
-604(2000)中描述的那样。
其它骨合成代谢药包括生长激素促分泌剂、生长激素、生长激素释放激素等，可与结构式I的化合物一起使用以治疗骨质疏松症。代表性的生长激素促分泌剂在以下文献中公开：美国专利第3239345号、美国专利第4036979号、美国专利第4411890号、美国专利第5206235号、美国专利第5283241号、美国专利第5284841号、美国专利第5310737号、美国专利第5317017号、美国专利第5374721号、美国专利第5430144号、美国专利第5434261号、美国专利第5438136号、美国专利第5494919号、美国专利第5494920号、美国专利第5492916号、美国专利第5536716号、EPO专利公开号0144230、EPO专利公开号0513974、PCT专利公开号WO 94/07486、PCT专利公开号WO 94/08583、PCT专利公开号WO 94/11012、PCT专利公开号WO 94/13696、PCT专利公开号WO 94/19367、PCT专利公开号WO 95/03289、PCT专利公开号WO 95/03290、PCT专利公开号WO 95/09633、PCT专利公开号WO 95/11029、PCT专利公开号WO 95/12598、PCT专利公开号WO 95/13069、PCT专利公开号WO 95/14666、PCT专利公开号WO 95/16675、PCT专利公开号WO 95/16692、PCT专利公开号WO 95/17422、PCT专利公开号WO95/17423、PCT专利公开号WO 95/34311、PCT专利公开号WO96/02530、 Science， 260，1640-1643(1993年6月11日)、 Ann.Rep.Med. Chem.，28：177-186(1993)、 Bioorg.Med.Chem.Lett.，4：2709-2714(1994)和 Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92：7001-7005(1995)。
胰岛素样生长因子(IGF)可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用，可单独或与IGF结合蛋白3和IGF II联合使用[参见Johannson和Rosen，“IGFs作为用于骨合成代谢疾病的有效疗法(TheIGFs as potential therapy for metabolic bone diseases)，”1996，In：Bilezikian等编辑， Principles of Bone Biology，San Diego：Academic出版社和Ghiron等， J.Bone Miner.Res.10：1844-1852(1995)]。
骨形成蛋白(BMP)可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。骨形成蛋白包括BMP 2、3、5、6、7以及相关分子TGFβ和GDF 5[Rosen等，“骨形成蛋白(Bone morphogenetic proteins)，”1996.In：J.P.Bilezikian等编辑， Principles of Bone Biology，San Diego：Academic出版社和Wang EA， Trends Biotechnol.，11：379-383(1993)]。
BMP拮抗作用抑制剂也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。一个实施方案中，BMP拮抗剂抑制剂选自BMP拮抗剂SOST、头蛋白、chordin、gremlin和dan的抑制剂[Massague和Chen，“控制TGF-β信号(Controlling TGF-βsignaling)，” Genes Dev.，14：627-644，2000；Aspenberg等， J.Bone Miner.Res.16：497-500，2001；Brunkow等， Am.J.Hum.Genet.68：577-89(2001)]。
本发明的组织选择性雄激素受体调节剂也可与多肽骨保护素、联合用于治疗与骨丢失相关的疾病，例如骨质疏松症。骨保护素可选自哺乳动物骨保护素和人骨保护素。多肽骨保护素，肿瘤坏死因子受体超家族的一个成员，用于治疗特征为增加骨丢失例如骨质疏松症的骨疾病。参考文献为美国专利第6288032号。
前列腺素衍生物也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。非限定性的前列腺素衍生物的实例选自前列腺素受体EP1、EP2、EP4、FP和IP的激动剂或者它们的衍生物[Pilbeam等，“前列腺素和骨代谢机制(Prostaglandins and bone metabolism)，”1996.In：Bilezikian等编辑，骨生物学原理(Principles of Bone Biology)，SanDiego：Academic出版社；Weinreb等， Bone，28：275-281(2001)]。
成纤维细胞生长因子也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。成纤维细胞生长因子包括aFGF、bFGF和与FGF活性有关的肽[Hurley Florkiewicz，“成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子家族(Fibroblast growth factor and vascular endothelial growthfactor families)，”1996.In：J.P.Bilezikian等编辑，骨生物学原理(Principles of Bone Biology)，San Diego：Academic出版社]。
除了骨重吸收抑制剂和骨合成代谢药物以外，也存在已知通过未准确定义的机制有益于骨骼的其它药物。这些药物也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂有利地联合。
维生素D和维生素D衍生物及类似物也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。维生素D和维生素D衍生物包括例如D3(胆钙化醇)、D2(麦角钙化醇)、25-OH-维生素D3、1α，25(OH)2维生素D3、1α-OH-维生素D3、1α-OH-维生素D2、二氢速甾醇、26，27-F6-1α，25(OH)2维生素D3、19-去甲-1α，25(OH)2维生素D3、22-氧杂骨化三醇、卡泊三醇、1α，25(OH)2-16-烯-23-炔-维生素D3(Ro23-7553)、EB1089、20-表-1α，25(OH)2维生素D3、KH1060、ED71、1α，24(S)-(OH)2维生素D3、1α，24(R)-(OH)2维生素D3[参见Jones G.，“药理学治疗机制：维生素D及类似物(Pharmacological mechanisms oftherapeutics：Vitamin D and analogs)，”1996.In：J.P.Bilezikian等编辑，骨生物学原理(Principles of Bone Biology)，San Diego：Academic出版社]。
维生素K和维生素K衍生物也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。维生素K和维生素K衍生物包括四烯甲萘醌(维生素K2)[参见Shiraki等， J.Bone Miner.Res.，15：515-521(2000)]。
大豆异黄酮类，包括依普黄酮，可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。
氟化物盐，包括氟化钠(NaF)和氟代磷酸一钠盐(MFP)，也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。饮食钙补剂也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。饮食钙补剂包括碳酸钙、枸橼酸钙和天然钙盐(Heaney.Calcium.1996.In：J.P.Bilezikian等编辑，骨生物学原理(Principles of Bone Biology)，SanDiego：Academic出版社)。
本发明的组织选择性雄激素受体调节剂也可与α-1肾上腺素能阻断剂或5α还原酶抑制剂联合，用于治疗良性前列腺增生(BPH)。α-1肾上腺素能阻断剂非限定性的实例包括：多沙唑嗪(Pfizer)、特拉唑嗪盐酸盐(Abbott)、坦洛新盐酸盐(Boehringer Ingelheim)和阿夫唑嗪盐酸盐(Sanofi-Synthelabo)。5α还原酶抑制剂非限定性的实例包括结构式I化合物：
Figure A20058003766500521
其中R选自：(a)未被取代或被1至3个卤基取代的C1-10烷基，和(b)未被取代或被1至3个独立选自以下的取代基所取代的苯基，卤基、甲基和三氟甲基；例如非那雄胺(Merck & Co.，Inc.)，度他雄胺(AVODART，GlaxoSmithKline)和依立雄胺。
对于骨重吸收抑制剂、骨合成代谢药和当与结构式I的化合物联合使用时有益于骨骼的其它药物的每天剂量范围是本领域已知的。在这样的联合中，对于结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂的每天剂量范围一般为0.01-1000mg/每成年人每天，例如约0.1至约200mg/天。然而，由于联合使用的药物的效力增加，可调整以降低每一种药物的剂量。
特别地，当使用二膦酸盐时，2.5-100mg/天的剂量(作为游离二膦酸测量)对治疗是合适的，例如5-20mg/天，或约10mg/天。在预防学上，应使用约2.5-10mg/天的剂量，尤其是约5mg/天。为了减少副作用，每周1次联合给予结构式I的化合物与二膦酸盐是合乎需要的。对于每周1次给药，使用约15mg-700mg/周的二膦酸盐和0.07-7000mg的结构式I的化合物的剂量，或者分开，或者以合并的剂型给药。使用控制释放传递装置，尤其是每周给药1次，可有利地给予结构式I的化合物。
为治疗动脉粥样硬化、高胆固醇血症和高脂血症，结构式I的化合物可与一种或更多种另外的活性药物联合有效地给药。另外的活性药物或药物可选自脂质改变化合物例如HMG-CoA还原酶抑制剂，或者具有其它药用活性的药物，以及具有脂质改变作用和其它药用活性两种作用的药物。HMG-CoA还原酶抑制剂的非限定性实例包括以其内酯化或二羟基开环酸形式存在的他汀类和它们的药学上可接受的盐及酯类，包括(但不限于)洛伐他汀(参见美国专利第4342767号)、辛伐他汀(参见美国专利第4444784号)、二羟基开环酸辛伐他汀，尤其是它的铵或钙盐；普伐他汀，尤其是它的钠盐(参见美国专利第4346227号)；氟伐他汀，尤其是它的钠盐(参见美国专利第5354772号)；阿托伐他汀，尤其是它的钙盐(参见美国专利第5273995号)；西立伐他汀，尤其是它的钠盐(参见美国专利第5177080号)和nisvastatin，也称作NK-104(参见PCT国际专利申请公开号WO97/23200)。
可与结构式I的化合物联合使用的其它活性药物包括(但不限于)HMG-CoA合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂(也称作角鲨烯合酶抑制剂)、酰基-辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂包括ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂以及ACAT-1和-2的双重抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂、丙丁酚、烟酸、胆固醇吸收抑制剂例如SCH-58235，也称作依泽替米贝和1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4(S)-(4-羟基苯基)-2-吖丁啶酮吖丁啶酮，其在美国专利第5767115号和5846966号中有描述，胆汁酸螯合剂、LDL(低密度脂蛋白)受体诱导物、血小板聚集抑制剂例如糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林、人过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)激动剂，包括通常称作格列酮类的化合物，例如曲格列酮、吡格列酮和罗西格列酮，并且包括包含在称作噻唑烷二酮类的结构类型中的那些化合物以及噻唑烷二酮结构类型以外的那些PPARγ激动剂、PPARα激动剂例如氯贝丁酯、非诺贝特包括微粒化非诺贝特和吉非罗齐、PPARα/γ双重激动剂、维生素B6(也称作吡哆醇)及其药学上可接受的盐例如HCl盐、维生素B12(也称作氰基钴胺素)、叶酸或其药学上可接受的盐或酯例如钠盐和甲基葡糖胺盐、抗氧化剂维生素例如维生素C和E及β胡萝卜素、β-阻断剂、血管紧张素II拮抗剂例如氯沙坦、血管紧张素转化酶抑制剂例如依那普利和卡托普利、钙通道阻断剂例如硝苯地平和地尔硫、内皮素拮抗剂、药物例如增强ABC1基因表达的LXR配体、二膦酸盐化合物例如阿伦膦酸钠，和环加氧酶-2抑制剂例如罗非昔布和塞来昔布以及已知用于治疗这些疾病的其它药物。
当与结构式I的化合物联合使用时，HMG-CoA还原酶抑制剂的每天剂量范围与本领域已知的那些一致。相似地，HMG-CoA合酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂(也称作角鲨烯合酶抑制剂)、酰基-辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂包括ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂以及ACAT-1和-2的双重抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂、丙丁酚、烟酸、胆固醇吸收抑制剂包括依泽替米贝、胆汁酸螯合剂、LDL(低密度脂蛋白)受体诱导物、血小板聚集抑制剂包括糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林、人过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)激动剂，PPARα激动剂、PPARα/γ双重激动剂、维生素B6、维生素B12、叶酸、抗氧化剂维生素、β-阻断剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道阻断剂、内皮素拮抗剂、药物例如增强ABC1基因表达的LXR配体、二膦酸盐化合物和环加氧酶-2抑制剂也与本领域已知的那些每天剂量范围一致，尽管由于与结构式I的化合物具有联合作用，当联合给药时，剂量可稍微低一些。
本发明一个实施方案是影响哺乳动物骨更新标记物的方法，包括给予治疗有效量的式I化合物。骨更新标记物非限定性的实例可选自I型胶原蛋白的尿C-端肽降解产物(CTX)、I型胶原蛋白的尿N-端肽交联物(NTX)、鲑鱼降钙素(骨GIa蛋白)、双能量X射线吸收测定(DXA)、骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)、定量超声(QUS)和脱氧吡啶诺林(DPD)交联。
按照本发明的方法，组合的单个成分可在治疗过程期间的不同时间分开给药或者以分开的或单一的组合形式同时给药。因此，本发明应被理解为包括所有这样的同时或交替治疗的方案并且术语“给药”得到相应的解释。应理解本发明的化合物与用于治疗由雄激素缺乏引起的或者通过给予雄激素改善的疾病的其它药物联合的范围。
本发明化合物制备的描述中所用的缩写：
AcOH             醋酸
AD-mix-β        Sharpless不对称氧化剂，β型
BuOH             丁醇
DIBAL            氢化二异丁基铝
DIPEA            二异丙基乙胺
DHT              二氢睾酮
DMAP             4-二甲基氨基吡啶
DMEM             Dulbecceo改进的Eagle培养基
DMSO             二甲亚砜
DMF            N，N-二甲基甲酰胺
EA             乙酸乙酯
EDC            1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDTA           乙二胺四乙酸
EtOAc          乙酸乙酯
EtOH           乙醇
Et2O          乙醚
Et3N          三乙胺
FCS            胎牛血清
HBTU           O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲阳离
               子六氟磷酸盐
HEPES          (2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HOAt           1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT
HPLC           高效液相色谱
KHMDS          双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾
LCMS           液相色谱/质谱
LDA            二异丙基氨基化锂
MeOH           甲醇
NBS            N-溴代琥珀酰亚胺
Net3           三乙胺
n-Bu4NI        四正丁基碘化铵
PMBCL          对甲氧苄基氯
P(cHex)3      三环己基膦
Pd2(dba)3    三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)
P(tertBu)3    三-(叔丁基)膦
Pd(OAc)2      醋酸钯
Ti(OEt)4      四乙醇钛
p-TosCl      对甲苯磺酰氯
PyBop        苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷-1-基膦六氟磷酸盐
Rt或rt       室温
TFA          三氟乙酸
TLC          薄层色谱
本发明化合物可用以下方案中所示的反应，加上文献中已知的或试验过程中例证的其它标准操作进行制备。因此，以下例证性的方案不受所列举化合物的限制，也不受为举例目的所用的任何特定取代基的限制。方案中所示的取代基编号不一定与权利要求中所用的编号相联系，为清楚起见，经常显示单个取代基连接于化合物，代替前述式I定义下允许的多个取代基。
                        方案1
Figure A20058003766500571
方案1是通过取代的苯乙酸或取代的苯基环丙基羧酸与取代的3-氨基甲基吡啶偶合，以合成式I化合物的一般性描述。可用适当取代的商品吡啶制备该化合物。
实施例1
Figure A20058003766500581
步骤A：1-C
将3，4-二氯苯基乙酸(1-A，50g，244mmol)、(1S，2S)-(+)-伪麻黄碱(1-B，44.3g，268mmol)、HOBT(37.3g，244mmol)、EDC(51.4g，268mmol)和二异丙基乙胺(31.5g，244mmol)于DMF(400mL)中形成的混合物搅拌18小时，然后与甲苯共沸。所得残留物溶解于EtOAc(400mL)，用饱和NaHCO3溶液(2×200mL)和1N HCl(3×300mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。蒸发溶剂后得到稠的浅黄色油状产物1-C。
MS计算值M+H：352，实测值352。
步骤B：1-D
在-78℃下，向氯化锂(25.8g，608mmol)和LDA(152mL 1.5M环己烷溶液)于THF(75mL)中形成的混合物内，缓慢加入1-C(35.7g，101mmol)溶于THF(50mL)所形成的溶液。在-78℃下将该混合物搅拌1小时，然后在0℃下搅拌15分钟。重新冷却到-78℃后，缓慢加入乙基碘(23.7g，152mmol)，然后在0℃下搅拌45分钟，用饱和NH4Cl溶液(150mL)猝灭。用乙醚(2×100mL)萃取该混和物，合并的萃取物用MgSO4干燥。蒸发溶剂后，残留物经硅胶层析，用66％至0％的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到浅黄色固体产物1-D。
MS计算值M+H：380，实测值380。
步骤C：1-E
向1-D(14.1g，37.1mmol)溶于二氧六环(90mL)形成的溶液中缓慢加入18N H2SO4(90mL)。将反应混合物加热回流2小时，倒在冰上(～300g)，用EtOAc萃取。有机层用MgSO4干燥，与甲苯共沸，得到浅黄色固体1-E产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.41(1H，d)，7.39(1H，s)，7.16(1H，d)，3.49(1H，m)，2.08(1H，m)，1.79(1H，m)，0.91(3H，m)。
步骤D：1-G
向5-溴-2-氯烟酸甲酯(1-F，Ryan Scientific，20g，79.8mmol)溶于20mL甲醇形成的溶液中加入15.8g甲氧基钠溶于甲醇(30％w/w，87.8mmol)形成的溶液。在50℃下将所得混合物搅拌1小时，然后蒸发至干。残留物用200mL乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到灰白色固体产物1-G。
MS计算值M+H：246，实测值246。
步骤E：1-H
将1-G(40g，163mmol)，环丙基硼酸(16.7g，195mmol)，磷酸三钾(121g，569mmol)，三环己基膦(4.6g，16.3mmol)，乙酸钯(1.8g，8.1mmol)，甲苯(500mL)和水(45mL)的混合物用氮气流脱气10分钟，然后加热回流3小时。然后在Dean-Stark分水器中收集共沸蒸馏出的40mL水，将该混合物冷却至室温。加入MgSO4(60g)，将所得混合物通过CELITE衬垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液蒸干，残留物经硅胶层析，用3％至10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到油状的产物1-H。
MS计算值M+H：208，实测值208。
步骤F：1-I
于-78℃下，向1-H(24g，115mmol)和二氯甲烷(200mL)的混合物中经30分钟加入DEBAL(290mL，1M二氯甲烷)溶液。将所得混合物搅拌30分钟，然后缓慢加入乙醇(16g)猝灭。加入酒石酸钾钠(85g，405mmol)溶于400mL水形成的溶液，然后加入乙醚(700mL)，让混合物升温至室温，搅拌40分钟。分层，用300mL乙醚萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，蒸发溶剂，得到浅褐色油状的产物1-I。
MS计算值M+H：180，实测值180。
步骤G：1-J
在-78℃下，经10分钟，向草酰氯(20.1g，159mmol)和二氯甲烷(400mL)的混合物中，加入DMSO(16.6g，212mmol)于20mL二氯甲烷中形成的混合物。再过10分钟后，经15分钟加入醇1-J(19g，106mmol)于70mL二氯甲烷中形成的混合物，将所得混合物搅拌30分钟。快速加入三乙胺(54g，530mmol)，然后除去冷却浴，换成热水浴。30分钟后，用乙醚(600mL)和水(300mL)稀释该混合物。分层，用300mL乙醚萃取水层。合并的有机层用MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到暗褐色油状产物1-J。
MS计算值M+H：178，实测值178。
步骤H：1-K
将叔丁亚磺酰胺(12.8g，105mmol)、乙醇钛(109g，480mmol)和醛1-J(17g，96mmol)与100mL THF的混合物在50℃下搅拌1小时。冷却至0℃，在5分钟内，将NaBH4(14.5g，384mmol)分4部分加入。产生中度起泡现象，除去冷却浴。将溶液搅拌1小时。将溶液再冷却至0℃，在1小时内缓慢加入甲醇(70mL)，导致温和的气体产生，直至猝灭，大约1小时。在强力搅拌下加入250mL盐水，产生白色沉淀。加入两杯CELITE，然后加100mL THF，将该混合物通过CELITE垫过滤。用2份300mL的乙酸乙酯洗涤滤饼，每次在溶剂中搅拌滤饼。蒸发至1/4体积，用150mL水稀释，用2×400mL EtOAc萃取。然后用MgSO4将有机物干燥。蒸发溶剂后，残留物经硅胶层析，用0％至75％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到无色固体产物1-K。
MS计算值M+H：283，实测值283。
步骤I：1-L
于0℃下，向1-J(4.5g，15.9mmol)于氯仿(41mL)中形成的混合物里加入HCl/二氧六环溶液(4N，12mL，48mmol)。0℃下再过2小时后，在不加热的情况下将溶剂真空蒸发，得到无色固体产物胺的二盐酸盐1-L。
MS计算值M+H：179，实测值179。
步骤J：2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3，4-二氯苯基)丁酰胺(1-2)
向羧酸1-E(1.4克，6.00mmol)、胺1-L(1.43克，5.71mmol)、NMM(2.43克，24.02mmol，2.64ml)和CH3CN(20ml)形成的溶液中边搅拌边加入HBTU(2.51克，6.61mmol)。1.0小时后，将反应物用EtOAc稀释，然后用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经硅胶层析，用0％至30％EtOAc/己烷洗脱，得到无色固体1-2。
MS计算值M+H：393.1131，实测值393.1140。
实施例1-2至1-16用实施例1-1中所示类似的方法制备。
表1中实施例1-17至1-181，1-192和1-203的羧酸部分通过已知的合成方法制备(1.Mosher，H.S.等J.Org.Chem.1969，34，2543；2.Prakash，G.K.S.等J.Org.Chem.1991，56，984；3.Simig，G.等J.Fluorine Chem.1996，76，91)。
表1
Figure A20058003766500641
Figure A20058003766500651
实施例2
Figure A20058003766500652
步骤A：2-B
在0℃下，向2-氯-3-氰基-5-三氟甲基吡啶(按Jiao等.WO03/093266中所述方法制备，7.7g，37.4mmol)溶于200mL MeOH中形成的溶液内，加入甲醇钠溶于甲醇(7.06g 30％重量，39.3mmol)中形成的溶液。让该混合物升温至室温。3小时后，蒸发除去溶剂。残留物用EtOAc稀释，然后用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到油状产物2-B。
MS计算值M+H：203，实测值203。
步骤B：2-C
将2-B(7.6g，38mmol)、Raney镍(7ml水淤浆)和50mL 2M氨/甲醇溶液的混合物于氢气下搅拌8小时。将混合物通过CELITE垫过滤，蒸发，然后由100mL二氧六环中蒸发，得到油状物。将该油状物溶解于40mL二氧六环，冷却至0℃，加入4N HCl溶于二氧六环(50mL)所形成的溶液。将所得残留物蒸发，得到无色固体产物盐酸盐2C。
MS计算值M+H：203，实测值203。
步骤C：2-1
用实施例1所述方法，由2-C和(2S)-2-苯基丁酸制备2-1。MS计算值M+H：353.1472，实测值353.1476。
表2中实施例2-10至2-111，2-122和2-133的羧酸部分按已知的合成方法制备(1.Mosher，H.S.等.J.Org.Chem.1969，34，2543；2，Simig，G.等J.Fluorine Chem.1996，76，91；3，Prakash，G.K.S.等J.Org.Chem.1991，56，984；)。将实施例2-14的羧酸部分的乙基酯分离(用ChiralPak AD柱)，然后水解(用KOH的甲醇水溶液于室温下水解)，与胺部分偶合。
表2
Figure A20058003766500671
Figure A20058003766500681
Figure A20058003766500691
实施例3
Figure A20058003766500701
步骤A：3-B
对3-氟苯基硼酸(2.0克，14.29mmol)，2-溴-1-丁烯(2.12克，15.72mmol)，KF(2.74克，47.17mmol)和THF(25ml)形成的混悬液在搅拌下充氮气5分钟。加入P(t-Bu)3，再加入Pd2(dba)3。将该混合物搅拌过夜。反应物用Et2O(100ml)稀释，然后通过硅胶垫过滤。硅胶用Et2O(100ml)洗涤，然后将合并的有机物浓缩，得到烯烃3-B。该烯烃用于下一步反应。
步骤B：3-C
在0℃下，向AD-mix-β溶于1∶1的tBuOH/H2O(80ml)所形成的溶液里，加入烯烃3-B(1.5克，9.99mmol)溶于tBuOH所形成的溶液。将该混合物在0℃下搅拌8小时。加入亚硫酸钠(15克)，将该混合物搅拌1小时。用EtOAc萃取该混合物，然后有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩得到3-C二醇粗品。
MS计算值M+H：185.21，实测值185.2。
步骤C：3-D
向所述二醇(1.5克，8.14mmol)溶于丙酮(10ml)所得的溶液中加入H2O(50ml)，NaHCO3(1克)和10％Pt/C(2克)。将该混合物加热至90℃，混合物中缓慢地产生气泡。8小时后，让该混合物冷却至室温。将该反应物通过CELITE垫过滤，将所得溶液浓缩。残留物溶解于1N HCl中，然后用EtOAc萃取。有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到酸的粗品。1H NMR(CDCl3)：7.26-7.41(3H，m)，6.97(1H，m)，2.23(1H，m)，2.05(1H，m)，0.94(3H，t，J＝7Hz)。
步骤D：3-1
用实施例1中所述方法制备3-1。MS计算值M+H：387.1327，实测值387.1335。
表3
实施例 结构 名称   质谱分析结果[M+H]
Figure A20058003766500721
实施例4
Figure A20058003766500732
步骤A：4-A
在室温下，用CH3NH2(2N的甲醇溶液，0.5mL)处理氯化物(2-A，99mg，0.48mmol)溶于CH2Cl2(5mL)所形成的溶液，搅拌2小时。使反应混合物在CH2Cl2和水之间分配，通过疏水性烧结滤筒过滤。滤液于真空下浓缩，得到所需白色固体产物4-A。
步骤B：4-B
在0℃下，将腈(4-A，90mg，0.45mmol)溶于甲醇(10mL)所形成的溶液边搅拌边用二碳酸二叔丁酯(293mg，1.34mmol)和NiCl2-6H2O(11mg，0.05mmol)处理。反应物均匀后，向该反应物混合物中分次加入固体NaBH4，直至TLC上所有腈(4-A)消失。将该反应混合物于真空下浓缩，在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，分离，干燥(MgSO4)，于真空下浓缩。固体残留物通过层析(SiO2，0至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到4-B；1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.34(s，1H)，7.32(s，1H)，6.40(bs，1H)，4.80(bs，1H)，4.20(d，2H，J＝6.5Hz)，3.02(d，3H，J＝5.0Hz)，1.46(s，9H)。
步骤C：4-C
在室温下，将氨基甲酸叔丁基酯(4-B，70mg，0.23mmol)溶于乙醇(3mL)所得的溶液用HCl饱和的乙醇(5mL)处理。搅拌30分钟后，将该反应物于真空下浓缩，得到所需化合物(4-C)，该化合物未经进一步鉴定即使用。
步骤D：4-1
在室温下，将(2S)-苯基丁酸(53mg，0.32mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)所得的溶液边搅拌边用相继用N，N-二异丙基-N-乙胺(126μL，0.94mmol)和PyBop(167mg，0.32mmol)处理。搅拌30分钟后，将胺(4-C，70mg，0.29mmol)加入该反应混合物，搅拌1.5小时，于真空下浓缩。残留物经层析(SiO2，乙酸乙酯/己烷＝0至50％)，得到所需白色固体产物4-1；1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.29(s，1H)，7.34-7.244(m，6H)，6.41(d，1H，J＝3.5Hz)，5.85(t，1H，J＝5.8Hz)，4.34(dd，1H，J＝15.3，6.8Hz)，4.22(dd，1H，J＝15.3，6.3Hz)，3.23(t，1H，J＝7.5Hz)，2.94(d，3H，J＝4.5Hz)，2.19(m，1H)，1.81(m，1H)，0.88(t，3H，J＝7.5Hz)。
                    表4
  实施例   结构 名称   质谱分析结果[M+H]
Figure A20058003766500751
[*＝外消旋体或(s)]
                          实施例5
药物组合物
按本发明的具体实施方案，将100mg(2R)-2-(3-氟苯基)-2-羟基-N-{[2-甲氧基-5-(环丙基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺与足量的细粉乳糖配制成总量为580至590mg，填充0号硬明胶胶囊。
尽管上述说明教导了本发明的原理，并为例证的目的提供了实施例，但应理解，本发明的实施包含所有通常的改变、调整或修改，这些均包含于以下权利要求及其等同物的范围内。
                        试验
鉴别化合物SARM活性的体外和体内试验
本申请列举的化合物在以下一项或多项分析中显示出活性。
化合物与内源性表达的AR的亲和性的基于羟磷灰石的放射配体置换试验
材料：
结合缓冲液：TEGM(10mM Tris-HCl，1mM EDTA，10％甘油，1mMβ-巯基乙醇，10mM钼酸钠，pH7.2)
50％HAP浆：Calbiochem Hydroxylapatite，快速流动，在10mMTris，pH8.0和1mM EDTA中。
冲洗缓冲液：40mM Tris，pH7.5，100mM KCl，1mM EDTA和1mM EGTA。
95％EtOH
甲基三烯酮(trienolone)，[17α-甲基-3H]，(R1881*)；NEN NET590
甲基三烯酮(R1881)，NEN NLP005(溶于95％EtOH)
二氢睾酮(DHT)[1，2，4，5，6，7-3H(N)]NEN NET453
Hydroxylapatite快速流动；Calbiochem编号391947
钼酸盐＝钼酸(Sigma，M1651)
MDA-MB-453细胞培养基：
RPMI 1640(Gibco 11835-055)w/23.8mM NaHCO3，2mM L-谷氨酰胺
在500mL完全培养基中          最终浓度
10mL(1M Hepes)               20mM
5mL(200mM L-glu)             4mM
0.5mL(10mg/mL人胰岛素        10μg/mL
在0.01N HCl Calbiochem编号407694-S)
50mL FBS(Sigma，F2442)       10％
1mL(10mg/mL庆大霉素          20μg/mLGibco#15710-072)
细胞传代：
用PBS冲洗细胞(Hall R.E.等， European Journal of Cancer，30A：484-490(1994))两次，以相同的PBS(1∶10)稀释不含酚红的胰蛋白酶-EDTA。用1X胰蛋白酶冲洗细胞层，倾出过量的胰蛋白酶，于37℃把细胞层温育～2分钟。塞住烧瓶并检查细胞脱离迹象。一旦细胞开始溢出烧瓶，加入完全培养基以杀死胰蛋白酶。此时细胞计数，然后稀释至合适的浓度并分离(split)进入烧瓶或者盘中，用于进一步培养(通常1∶3至1∶6稀释)。
制备MDA-MB-453细胞溶胞产物：
当MDA细胞的70-85％融合时，如上那样使它们脱离，并于4℃在1000g下经离心10分钟收集。用TEGM(10mM Tris-HCl，1mMEDTA，10％甘油，1mM β-巯基乙醇，10mM钼酸钠，pH7.2)将细胞沉淀冲洗两次。最终洗涤之后，于TEGM中以107细胞/mL的浓度重悬浮细胞。在液氮或者乙醇/干冰浴中速冻细胞悬浮液并转移至干冰上的-80℃冷冻器中。建立结合试验前，把被冷冻的样品置于冰-水中以正好解冻(～1小时)。然后，于4℃在12500g至20000g下将样品离心30分钟。上清液立即用于建立试验。如果采用50μL的上清液，可在50μL的TEGM缓冲液中制备待测化合物。
多重化合物筛选的方法：
制备1x TEGM缓冲液，按下面的顺序制备含同位素的试验混合物：EtOH(在反应液中最终浓度2％)、3H-R1881或者3H-DHT(在反应液中最终浓度0.5nM)和1x TEGM。[例如对100份样品，200μL(100×2)的EtOH+4.25μL的1∶10 3H-R1881储备液+2300μL(100×23)1x TEGM]。连续稀释化合物，例如，如果起始最终浓度为1μM，那么化合物为25μL的溶液，对双份样品，制备75μL的4×1μM溶液并把3μL的100μM加入到72μL的缓冲液，和1∶5系列稀释液中。
将25μL的3H-R1881微量和25μL化合物溶液首先混合在一起，随后加入50μL受体溶液。使反应液温和混合，在约200rpm下短暂离心，并且于4℃下温育过夜。制备100μL的50％HAP浆并加入到温育的反应液中，然后涡旋并于冰上温育5-10分钟。把反应混合物涡旋两次以上，以重悬浮HAP同时温育反应液。然后采用FilterMateTM Universal Harvester板冲洗器(Packard)，用冲洗缓冲液冲洗在96孔格式板上的样品。冲洗过程转移含配体结合表达受体的HAP沉淀至Unifilter-96GF/B滤板(Packard)上。在TopCount微闪烁计数器(Packard)上计数前，使滤板上的HAP沉淀与50μL的MICROSCINT(Packard)闪烁液一起温育30分钟。采用R 1881作为参照物计算IC50s。
对实施例1-1至1-19和实施例2-1至2-15的表1和表2中的化合物进行以上试验，发现IC50值为1微摩尔以下。
配体诱导的雄激素受体N-末端与C-末端域相互作用的哺乳动物双杂交试验(激动剂模式：VIRCON)
本试验评价AR激动剂诱导rhAR的N-末端域(NTD)与C-末端域(CTD)之间的相互作用的能力，这反映了通过激活雄激素受体介导的体内女性男性化的潜在性。作为哺乳动物双-杂交(two-hybrid)试验，在CV-1猴肾细胞中，rhAR的NTD和CTD的相互作用被定量为Gal4DBD-rhARCTD融合蛋白和VP16-rhARNTD融合蛋白之间配体诱导的相关程度。
转染前一天，CV-1细胞经胰酶消化和计数，然后在96孔板或者更大的板(相应扩大)上，在DMEM+10％FCS中于20000细胞/孔铺展细胞。第二天上午，按照制造商推荐的方法，采用LIPOFECTAMINE PLUS试剂(GIBCO-BRL)，用pCBB1(在SV40早期启动子下Gal4DBD-rhARLBD融合构件表达)、pCBB2(在SV40早期启动子下VP16-rhARNTD融合构件表达)和pFR(Gal4应答荧光素酶报告基因，Promega)共转染CV-1细胞。简言之，0.05μg pCBB1、0.05μg pCBB2和0.1μg pFR的DNA混合物在混有“PLUS试剂”(1.6μL，GIBCO-BRL)的34μL OPTI-MEM(GIBCO-BRL)中混合并在室温(RT)下温育15分钟，以形成预先络合的DNA。
对每孔，在第二个试管中把0.4μL LIPOFECTAMINE Reagent(GIBCO-BRL)稀释到4.6μL OPTI-MEM中并且混合形成稀释的LIPOFECTAMINE Reagent。把预先复合的DNA(以上)和稀释的LIPOFECTAMINE Reagent(以上)合并，混合并于室温下温育15分钟。用40μL/孔OPTI-MEM替代细胞上的培养基，并把10μl DNA-类脂复合物加入到每孔中。使复合物温和混合到培养基中并于37℃、5％CO2下温育5小时。温育后，加入200μL/孔D-MEM和13％碳-剥离的FCS，随后于37℃、5％CO2下温育。24小时后，在所需的浓度(1nM-10μM)下加入待测化合物。48小时后，按照制造商的方法，采用LUC-Screen系统(TROPIX)测量萤光素酶活性。通过连续加入试验溶液1随后加入试验溶液2，每次50μL，直接在孔中进行试验。在室温下温育40分钟后，用2-5秒直接测量发光。
待测化合物的活性计算为相对于用3nM R1881得到的活性的Emax。在这个试验中，本发明的一般组织选择性雄激素受体调节剂显示弱的或者没有激动剂活性，在10微摩尔下激动剂活性小于50％。
见He B，Kemppainen JA，Voegel JJ，Gronemeyer H，Wilson EM，“Activation function in the human androgen receptor ligand bindingdomain mediates inter-domain communication with the NH(2)-terminaldomain”，J.Biol.Chem.274：37219-37225(1999)。
雄激素受体的反式激活调节作用(TAMAR)
本试验评价待测化合物控制MDA-MB-453细胞(一种天然表达人AR的人乳腺癌细胞系)中的MMTV-LUC报告基因的转录的能力。试验测量连接LUC报告基因的修饰的MMTV LTR/启动子的诱导作用。
在“指数生长培养基(Exponential Growth Medium)”中(其由不含酚红的含有10％FBS、4mM L-谷氨酰胺、20mM HEPES、10ug/mL人胰岛素和20ug/mL庆大霉素的RPMI 1640组成)，于白色、透明底部的96孔板上铺展20000-30000细胞/孔。温育条件为37℃和5％CO2。以分批方式进行转染。细胞胰蛋白酶经消化并在适量的新鲜培养基中计算正确的细胞数目，然后与Fugene/DNA合剂混合物温和混合并铺展到96孔板上。所有的孔接受200T1的培养基+类脂/DNA复合物，然后于37℃温育过夜。转染合剂由不含血清的Optimem、Fugene6试剂和DNA组成。接着进行制造商(Roche Biochemical)的建立合剂的方案。类脂(T1)对DNA(Tg)的比率约为3∶2，室温下的温育时间为20分钟。转染后16-24小时，用待测化合物处理细胞，以使最终DMSO(媒介物)浓度为＜3％。将细胞暴露于待测化合物48小时。48小时后，经Promega细胞培养溶胞缓冲液溶解细胞30-60分钟，然后用96孔格式发光计测试萃取液中的萤光素酶活性。
待测化合物的活性计算为相对于用100nM R1881得到的活性的Emax。
见R.E.Hall等，“MDA-MB-453，一种用雄激素受体高度表达的雄激素应答人乳腺癌细胞系(MDA-MB-453，an androgen-responsivehuman breast carcinoma cell line with high androgen receptorexpression)，”Eur.J.Cancer.，30A：484-490(1990)；和R.E.Hall等，“通过在人乳腺癌细胞中的甾体和视黄酸调节雄激素受体基因表达(Regulation of androgen receptor gene expression by steroids and retinoicacid in human breast-cancer cells)，”Int.J.Cancer.，52：778-784(1992)。
供试化合物的活性以相对于用R1881所获得活性的Emax计算。本发明列举的组织选择性雄激素受体调节剂在本试验中显示出超过10％的部分激动活性。
体内前列腺试验
将性早熟的9-10周龄雄性Sprague-Dawley大鼠用于预防模式中。目标是测量雄激素样化合物显示的对在摘除试验(睾丸摘除术[ORX])后7天期间内发生的使腹部前列腺和精囊迅速退化(～85％)的延迟作用。
将大鼠睾丸切除(ORX)。对每只大鼠称重，然后通过异氟烷气体麻醉以维持作用。在阴囊中造成1.5cm前后位切口。将右侧睾丸从腹内取出。用4.0丝线在离睾丸近端0.5cm结扎精囊动脉和输精管。在远离结扎部位，通过一个小手术剪的切口取出睾丸。把组织残体恢复为阴囊。对左侧睾丸重复相同的方法。当两侧残体恢复为阴囊时，用4.0丝线缝合阴囊和覆盖的皮肤。对Sham-ORX，完成除结扎和切开以外的所有的方法。10-15分钟内大鼠最后恢复清醒和充分的运动。
手术切口缝合后迅速皮下或者口服给予大鼠一定剂量的待测化合物。治疗另外持续6天。
尸体剖检和终点：
首先对大鼠称重，然后在CO2室麻醉直到接近死亡。经心脏穿刺得到约5mL全血。然后检测大鼠的某些死亡迹象和ORX完全度。对前列腺的腹部部位定位并以高度仿效的方式粗粗地分离。把腹部前列腺吸干3-5秒，然后称重(VPW)。最后，对精囊定位并剖割分离。把腹部精囊吸干3-5秒，然后称重(SVWT)。
本试验的原始数据为腹部前列腺和精囊的重量。第二批数据包括血清LH(黄体化激素)和FSH(卵泡刺激激素)，骨形成和女性男性化的可能的血清标记。通过ANOVA加Fisher PLSD事后检验(post-hoc)分析数据以鉴定组间差异。评价待测化合物抑制ORX诱导的VPW和SVWT丢失的程度。
体内骨形成试验：
7-10月龄的雌性Sprague-Dawley大鼠用于刺激成年女性的治疗模式。75-180天前将大鼠卵巢切除(OVX)，引起骨丢失并刺激雌激素缺乏、骨质疏松症的成年女性。用低剂量的强效抗重吸收药阿仑膦酸盐(0.0028mpk SC，2X/wk)在第0天开始预先治疗。在第15天，开始用待测化合物治疗。待测化合物治疗发生在第15-31天，第32天尸体剖检。目标是通过在骨膜表面增加的荧光色素标记显示，测量雄激素样化合物增加骨形成的量的程度。
在常规试验中，九组大鼠(每组七只)被研究。
在第19和29天(治疗的第5和15天)，每只大鼠给予单次皮下注射钙黄绿素(8mg/kg)。
尸体剖检和终点：
首先对大鼠称重，然后在CO2室麻醉直到接近死亡。经心脏穿刺得到约5mL全血。然后检测大鼠死亡迹象和OVX完全度。首先，对子宫定位，以高度仿效的方式粗粗地分离。吸干3-5秒，然后称重(UW)。将子宫置于10％中性缓冲福尔马林中。其次，把右腿在髋部关节处切断。在膝部分离股骨和胫骨，随后去除肌肉，然后置于70％乙醇中。
在股骨近-远端中点的中心处将中右股骨的1cm切片置于闪烁小管中，并在标准乙醇和丙酮中脱水和脱脂，然后引入溶液中，同时增加甲基丙烯酸甲酯的浓度。在90％甲基丙烯酸甲酯：10％邻苯二甲酸二丁基酯的混合物中浸泡，使之聚合48-72小时以上。打碎小瓶，将塑料塞(plastic block)的密封面调整(trimmed)到便于适合虎钳样Leica 1600 Saw Microtome的样品固定器上，沿着骨的长轴制备交叉切片。制备85μm厚度的三块交叉切片并固定到玻璃盖片上。选择来自每只大鼠的接近骨中点的一块切片被并编盲码(blind-coded)。每一切片的骨膜表面被用于评估总骨膜表面、单一荧光色素标记、双荧光色素标记和内标准距离。
本试验的原始数据为携带双标记和矿物质并置(apposition)比率的骨膜表面的百分比(内标距离(μm)/10d)，骨形成的半独立标记。第二批数据包括子宫重量和组织学特征。三个终点可包括骨形成和女性男性化的血清标记。通过ANOVA plus Fisher PLSD事后检验分析数据以鉴定组间差异。评价待测化合物增加骨形成终点的程度。
瘦体重体内试验：
目的是测定SARM化合物改变瘦体重(LBM)的程度，用治疗24天期间内LBM的变化表示。典型的试验中，对每组9只的共7组大鼠分别进行研究。使用7-10个月的雌性Sprague-Dawley大鼠。这些大鼠提前75-180天被切除卵巢(OVX)，导致骨丢失，模拟osteopenic成年人类女性缺乏雌激素的激素病情。第0天，非侵入性地测定每只大鼠的瘦体重(LBM)(双能量X射线吸收测定；DXA；HologicCorporation；或EchoMRI-700；Echo Medical Systems；Houston，TX)。第1天，开始用供试化合物治疗，持续24天。第24天，再对每只大鼠进行非侵入性的瘦体重测定。
该LBM试验的主要数据是治疗期间“LBM(g)的变化”。通过ANOVA和Fisher PLSD post-hoc检验分析数据，确定组间差异。评价供试化合物改变LBM的程度。有效的SARM使LBM比对照增加了20-30g(增加了5-7％)(P＜.02)。
对进行体内LBM研究的大鼠，也可以进行可能受SARM影响的其它终点的研究，例如子宫重量、皮脂腺肥大和骨形成率。

Claims (10)

1.一种结构式I化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
Figure A2005800376650002C1
其中：
W是
Figure A2005800376650002C2
n是0、1、2或3；
m是0、1或2；
Z是OR6或NR7R8
R2和R3各独立选自氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4环烷基，其中所述烷基和环烷基任选被一个或多个氟原子取代，条件是R2或R3至少一个不是氢，另外，当R2是OH时，R3不是OH；
R1、R7和R8各独立选自
氢，
卤素，
全氟代C1-6烷基，
全氟代C1-6烷氧基，
C1-10烷基，
C2-10烯基，
C2-10炔基，
芳基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基，
(C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，
C0-10烷氧基羰基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷氧基羰基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷氧基羰基C0-10烷基，
C0-10烷基羰基氨基C1-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基羰基氨基C1-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基羰基氨基C1-10烷基，
芳基C0-10烷基羰基氨基C1-10烷基，
C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基，
芳基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基，
芳基C0-10烷氧基羰基C0-10烷基，
羟基羰基C1-10烷基，
羟基羰基C2-10烯基，
羟基羰基C2-10炔基，和
羟基C0-10烷基，
条件是当苯环的一个碳被作为连接基的氧直接取代时，则该苯环中与所述氧取代的碳相邻的任何碳不被氧连接基取代；
R4和R5各独立选自
氢，
卤素，
全氟代C1-6烷基，
全氟代C1-6烷氧基，
C1-10烷基，
C2-10烯基，
C2-10炔基，
C1-10烷硫基，
芳基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基，
(C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基
(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基，
(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基，
(C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基氨基C0-10烷基，
(C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
C0-10烷氧基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷氧基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷氧基羰基氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷氧基羰基氨基C0-10烷基，
C0-10烷氧基羰基氧基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷氧基羰基氧基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷氧基羰基氧基C0-10烷基，
芳基C0-10烷氧基羰基氧基C0-10烷基，
C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，
C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基，
羟基羰基C1-10烷基，
羟基羰基C2-10烯基，
羟基羰基C2-10炔基，
C1-10烷氧基，
C1-10烷氧基C0-10烷基，
芳氧基C0-10烷基，
C3-8环烷氧基C0-10烷基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷氧基C0-10烷基，
C1-10烷基羰基氧基C0-10烷基，
(C0-10烷基)1-2氨基磺酰基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基磺酰基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氨基磺酰基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氨基磺酰基C0-10烷基，
C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基，
C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，
C3-8杂环基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，
C3-8环烷基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，
芳基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，
(C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，和
羟基C0-10烷基；
R6选自氢、C1-5烷基、C1-5环烷基，其中所述烷基和环烷基任选被一个或多个氟原子取代；且
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基各自任选被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、CO2H、氰基、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O(0-1)(C1-10)全氟代烷基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、C1-10烷基羰基氨基、C0-10烷基氨基磺酰基氨基、C1-10烷基磺酰基氨基、C1-10烷基磺酰基、C0-10烷基氨基磺酰基、C0-10烷基氨基羰基和NH2。
2.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
1)2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-苯基丁酰胺；
2)2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3，4-二氯苯基)丁酰胺；
3)2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3-氟苯基)丙酰胺；
4)2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3-氟苯基)丁酰胺；
5)2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺；
6)2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-氟苯基)丁酰胺；
7)2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3，4-二氟苯基)丙酰胺；
8)2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3，4-二氟苯基)丁酰胺；
9)2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3-氯苯基)丁酰胺；
10)2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-氯苯基)丁酰胺；
11)2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-溴苯基)丁酰胺；
12)2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3-三氟甲基苯基)丁酰胺；
13)2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3-氟-4-氯苯基)丙酰胺；
14)2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3-氟-4-氯苯基)丁酰胺；
15)2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-氟-3-氯苯基)丙酰胺；
16)2-(S)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-氟-3-氯苯基)丁酰胺；
17)N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-苯基丙酰胺；
18)(2R)-N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-苯基丙酰胺；
19)N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3，3，4，4，4-五氟-2-羟基-2-苯基丁酰胺；
20)N-[(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3，3，3-三氟-2-苯基丙酰胺；
21)(2S)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基丁酰胺；
22)(2S)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(3，4-二氯苯基)丁酰胺；
23)N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1-苯基环丙烷甲酰胺；
24)(1R，2R)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基环丙烷甲酰胺；
25)2-(4-氟苯基)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}环丙烷甲酰胺；
26)(1S，2S)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基环丙烷甲酰胺；
27)(2S)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(3-氯苯基)丁酰胺；
28)(2S)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(3-三氟甲基苯基)丁酰胺；
29)(2S)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺；
30)3，3，3-三氟-2-羟基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基丙酰胺；
31)(2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基丙酰胺；
32)3，3，3-三氟-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基丙酰胺；
33)3，3，4，4，4-五氟-2-羟基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基丁酰胺；
34)(2R)-3，3，4，4，4-五氟-2-羟基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基丁酰胺；
35)(2R)-2-(3-氟苯基)-2-羟基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；
36)(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；
37)(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-2-羟基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；
38)(2R)-2-(4-三氟甲基苯基)-2-羟基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；
39)(2R)-2-苯基-2-羟基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；
40)(2R)-2-苯基-2-羟基-N-{[2-甲氧基-5-(环丙基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；
41)(2R)-2-苯基-2-羟基-N-{[2-甲氧基-5-(环丙基)吡啶-3-基]甲基}丙酰胺；
42)(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-2-羟基-N-{[2-甲氧基-5-(环丙基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；
43)(2R)-2-(4-三氟甲基苯基)-2-羟基-N-{[2-甲氧基-5-(环丙基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；
44)(2R)-2-(3-氟苯基)-2-羟基-N-{[2-甲氧基-5-(环丙基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；
45)(2S)-N-{[2-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基丁酰胺；
46)(2-{[3-({[(2S)-2-苯基丁酰基]氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}乙基)氨基甲酸苄基酯；
以及其药学上可接受的盐和立体异构体。
3.权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于治疗或预防有需要的哺乳动物的选自以下的疾病的药物中的用途：肌紧张减弱、骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建手术后的骨损伤、少肌症、衰弱、皮肤老化、男性性腺机能减退、女性绝经后的症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血、造血疾病、关节炎和关节修复、HTV-消瘦、前列腺癌、癌症恶病、肌营养不良、阿尔茨海默病、认知下降、性功能障碍、睡眠性呼吸暂停、良性前列腺增生、腹部肥胖、代谢综合征、II型糖尿病、抑郁症、卵巢功能早衰和自身免疫性疾病。
4.权利要求3的用途，其中所述疾病是骨质疏松症。
5.一种药物组合物，所述组合物含有权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体。
6.权利要求5的组合物，所述组合物进一步包括选自以下的活性成分：单独给予或与黄体酮或黄体酮衍生物联合给予的雌激素和雌激素衍生物、二膦酸盐、抗雌激素或选择性雌激素受体调节剂、αvβ3整联蛋白受体拮抗剂、组织蛋白酶K抑制剂、n HMG-CoA还原酶抑制剂、破骨细胞液泡ATP酶抑制剂、结合于破骨细胞受体的VEGF拮抗剂、过氧化物酶体增殖物-活化受体γ的激活剂、降钙素、钙受体拮抗剂、甲状旁腺激素或其类似物、生长激素促分泌剂、人生长激素、胰岛素样生长因子、p38蛋白激酶抑制剂、骨形成蛋白、BMP拮抗作用抑制剂、前列腺素衍生物、维生素D或维生素D衍生物、维生素K或维生素K衍生物、ipriflavone、氟化物盐、膳食钙补充剂、骨保护素、α-1肾上腺素能阻断剂和5α还原酶抑制剂。
7.权利要求6的组合物，其中所述二膦酸盐是阿仑膦酸盐。
8.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1至2任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体与药学上可接受的载体组合。
9.权利要求3的用途，其中所述关节炎选自类风湿性关节炎和骨关节炎。
10.权利要求3的用途，其中所述疾病选自少肌症或癌症恶病。
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PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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