MXPA06007203A - Alfahidroxiamidas como antagonistas o agonistas inversos de bradicinina. - Google Patents

Alfahidroxiamidas como antagonistas o agonistas inversos de bradicinina.

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Abstract

Derivados de amida (-hidroxi de formula general (I) son antagonistas o agonistas inversos de B1 de bradicinina utiles en el tratamiento o prevencion de sintomas como dolor e inflamacion asociados con la ruta de B1 de bradicinina; R2a se selecciona de (1) un grupo seleccionado de Ra, (2)(CH2)nNRbC(O)Ra, (3) (CH2)nNRbSO2Rd, (4) (CH2)nNRbCO2Ra, (5) (CH2)k-heterociclo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halogeno, nitro, ciano, ORa, SRa, alquilo de C1-4 y haloalquilo de C1-3, en el que dicho heterociclo es (a) un anillo heteroaromatico de 5 miembros que tiene un heteroatomo de anillo seleccionado de N, O S y que tiene opcionalmente hasta 3 atomos de nitrogeno en el anillo adicionales, en el que dicho anillo esta opcionalmente benzofusionado; o (b) anillo heteroaromatico de 6 miembros que contiene de 1 a 3 atomos de nitrogeno en el anillo y N-oxidos del mismo, en el que dicho anillo esta opcionalmente benzocondensado, (6) (CH2)kCO2Ra, y (7) (CH2)kC(O)NRbRc, R2b es OH o un grupo seleccionado de R2a, o R2a y R2b, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo carbociclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientemente seleccionados de halogeno, ORa, alquilo de C1-4 y haloalquilo de C1-4.

Description

ALFAHIPROXIAIVHPAS COMO ANTAGONISTAS O AGONISTAS INVERSOS DE BRADIC1NINA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención está dirigida a compuestos de a-hidroxiamida. En particular, esta invención está dirigida a compuestos de a-hidroxiamida que son antagonistas o agonistas inversos de bradicinina. La bradicinina ("BK") es una cinina que desempeña un papel importante en los procesos patofisiológicos que acompañan a dolor agudo y crónico e inflamación. La bradicinina (BK), como otras cininas, es un péptido autacoide producido mediante la acción catalítica de enzimas de calicreína sobre precursores de plasma y tejido denominados cininógenos. Las acciones biológicas de la BK están mediadas por al menos dos receptores de BK acoplados a proteína G principales denominados B1 y B2. Se cree generalmente que los receptores B2, pero no B1 , se expresan en tejidos normales y que la inflamación, daño de tejido o infección bacteriana pueden inducir rápidamente la expresión de receptor B1. Esto hace al receptor B1 un objetivo farmacológico particularmente atractivo. El papel putativo de las cininas, y específicamente BK, en la gestión del dolor y la inflamación ha proporcionado el impulso para desarrollar antagonistas potentes y selectivos de BK. En los últimos años, este esfuerzo se ha elevado con la expectativa de que agentes terapéuticos útiles con propiedades analgésicas y antiinflamatorias proporcionarían alivio a enfermedades mediadas por una ruta de receptor de BK (véase, por ejemplo, M.G. Bock y J. Longmore, Current Opinión in Chem. Biol., 4:401-406(2000)). En consecuencia, existe la necesidad de nuevos compuestos que sean eficaces para bloquear o invertir la activación de receptores de bradicinina. Dichos compuestos serían útiles en la gestión de dolor e inflamación, así como en el tratamiento o prevención de enfermedades y trastornos mediados por bradicinina; además, dichos compuestos son también útiles como herramientas de investigación (in vivo e in vitro).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona derivados de a-hidroxiamida que son antagonistas o agonistas inversos de bradicinina, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y métodos de uso de los mismos como agentes terapéuticos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente ¡nvención proporciona compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos ( en la que Y es CH or N; R1 es R2a se selecciona de (1 ) un grupo seleccionado de Ra, (2) (CH2)nNRbC(O)Ra, (3) (CH2)nNRbSO2Rd, (4) (CH2)nNRbCO2Ra, (5) (CH2)k-heterociclo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, ORa, SRa, alquilo de C-?-4 y haloalquilo de C1-3? en el que dicho heterociclo es (a) un anillo heteroaromático de 5 miembros que tiene un heteroátomo de anillo seleccionado de N, O y S y que tiene opcionalmente hasta 3 átomos de nitrógeno de anillo adicionales, en el que dicho anillo está opcionalmente benzofusionado; o (b) un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno de anillo y N-óxidos del mismo, en el que dicho anillo está opcionalmente benzofusionado, (6) (CH2)kCO2Ra, y (7) (CH2)kC(O)NRbRc, R2b es OH o un grupo seleccionado de R2a; o R2a y R2b^ junto con e| ¿tomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ORa, alquilo de C?-4 y haloalquilo de C-?- ; R3a y p3b se se|ecc¡onan independientemente de hidrógeno, alquilo de C?-4 y haloalquilo de C1-4; R4a y R4b se seleccionan independientemente de hidrógeno y halógeno; R6 se selecciona de (1 ) alquilo de C?-8 opcionalmente sustituido con 1-5 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, CORa, CO2Ra, C(O)NRbRc, ORa, OC(O)Ra, SRa, SO2Rd, S(O)Rd, NRbRc, NRbC(O)Ra, NRbSO2Rd y NRbCO2Ra, (2) cicloalquilo de C3-8, (3) alquenilo de C2-8 opcionalmente sustituido con CO2Ra, (4) halógeno, (5) ciano, (6) nitro, (7) NRbRc, (8) NRbC(O)Ra, (9) NRbCO2Ra, (10) NRbC(O)NRbRc, (11 ) NRbC(O)NRbC02Ra, (12) NRbSO2Rd, (13) CO2Ra, (14) CORa, (15) C(O)NRbRc, (16) C(O)NHORa, (17) C(=NORa)Ra, (18) C(=NORa)NRbRc, (19) ORa, (20) OC(O)Ra, (21 ) S(O)vRd, (22) SO2NRbRc, (23) heterociclo opcionalmente sustituido, en el que el heterociclo es (a) un anillo heteroaromático de 5 miembros que tiene un heteroátomo de anillo seleccionado de N, O y S y que tiene opcionalmente hasta 3 átomos de nitrógeno de anillo adicionales, (b) un anillo heteroaromático de 6 miembros que tiene 1 a 3 átomos de N de anillo, (c) 4,5-dihidrooxazolilo o (d) 4,5-dihidro-1 ,2,4-oxadiazolilo, y en el que dicho sustituyente es 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo de C-1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, ORa o OC(0)Ra, (24) fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, ORa, SRa, alquilo de C-?-4 y haloalquilo de C1-4. y (25) OSO2Rd; R7 se selecciona de hidrógeno y halógeno; R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno y un grupo de R6; con la condición de que no más de uno de R6- R8 y R9 sea un heterociclo; Ra se selecciona de (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de C-?-7 opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, OH, SH, O-alquilo de C-?-4 o S-alquilo de C1-4. (3) (CH2)k-fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, OH, alquil C?-4-oxi, cicloalquilo de C3-6. alquilo de C-?-4 y haloalquilo de C1-4 y (4) cicloalquilo de C3-6; Rb y Rc se seleccionan independientemente de (1) hidrógeno, (2) alquilo de C?-4 opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de halógeno, amino, CO2Ra, ORa, monoalquil C?- -amino y dialquil C?-4-amino, (3) (CH2)k-fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, ORa, CO2Ra, cicloalquilo de C3-6, alquilo de C-?- y haloalquilo de C?- y (4) cicloalquilo de C3-6, o Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de NRe, O, S, S(O) y S(O)2; Rd se selecciona de (1) alquilo de C?- ? (2) haloalquilo de C1-4? (3) alquil C?-4-oxi, (4) (CH2)k-fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, ORa, CO2Ra, cicloalquilo de C3-6, alquilo de C?-4 y haloalquilo de C?-4. (5) piridilo y (6) N-óxido de piridilo; Re se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1- , haloalquilo de C-i. 4. C(O)H y C(O)-alquiIo de C -4; n es 1 , 2, ó 3; k es 0, 1 , 2, 3, ó 4; y v es O, 1 , 6 2. Los ejemplos de R2a y R2b incluyen, sin limitación, hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, íerc-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1-difluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, bencilo, o-, m- o p-tolilo, xililo, (trifluorometil)fenilo, cianofenilo, bromofenilo, clorofenilo, diclorofenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, hidroxifenilo, dihidroxifenilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo, (hidroxi)(metoxi)fenilo, 3-indolilmetilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, 2-benzotienilo, isoxazolilo, isotiazolilo, quinolinilo, 2-(acetilamino)etilo, (metilsulfonilamino)metilo, carboxi, carbamoilmetilo y 2-(metoxicarbonilamino)etiIo. R2a, R2b y el carbono al que están unidos pueden formar conjuntamente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados, por ejemplo, de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, cloro, flúor, bromo, clorometilo, trifluorometilo, 1-cloroetilo, hidroxi, metoxi y etoxi. Los ejemplos de R3a y R3b incluyen, sin limitación, hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, clorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo y similares. Los ejemplos de Ra incluyen metilo, etilo, 1-metiletilo, 1-hidroxietilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2-fluoroetoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, ciclopentoxicarbonilo, ciclobutoxicarbonilo, ciclopropoxicarbonilo, 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo, 4-trifluoro etilfenoxicarbonilo, metoxiaminocarbonilo, metoxicarbonilmetilo, formilo, hidroxi, 5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1-metil-5-tetrazolilo, 2-metil-5-tetrazolilo, ciano, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2-difluoroetoxi, 1 ,3-difluoropropoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometilo, cloro, fluoro, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, 2-fluoroetoxicarbonilamino, metilaminocarbonilamino, dimetilamino, metilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, ciclopropilaminocarbonilo, ciclobutilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo y aminocarbonilo. Los ejemplos de R8 incluyen hidrógeno, cloro, fluoro y metoxicarbonilo; los ejemplos de R9 incluyen hidrógeno, cloro, fluoro y metilo. En un subconjunto de fórmula I están los compuestos en los que R2a, R2b y el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, estando opcionalmente sustituido dicho anillo con 1 a 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ORa, alquilo de C1-4 y haloalquilo de C1-4. En una modalidad, el anillo carbocíclico está sustituido con metilo o halógeno. En un segundo subconjunto de fórmula I están los compuestos en los que uno de R3a y R3b es hidrógeno y el otro es hidrógeno o metilo. En un tercer subconjunto de fórmula I están los compuestos en los que R1 es En una modalidad dentro de este subconjunto están los compuestos en los que R6 se selecciona de (1) -CO2-alqu¡Io de C?_4, (2) alcoxi C?-4 y (3) un anillo heteroaromático de 5 miembros que tiene un heteroátomo de anillo seleccionado de N, O y S y que tiene opcionalmente hasta 3 átomos de nitrógeno de anillo adicionales, estando opcionalmente sustituido dicho anillo con un grupo alquilo de C1- . En una modalidad, R6 se selecciona de metoxicarbonilo, etoxi, 1 ,2,4-oxadiazolilo opcionalmente sustituido con un grupo metilo y tetrazolilo opcionalmente sustituido con un grupo metilo. En otra modalidad, están dentro de este subconjunto los compuestos en los que R8 es hidrógeno o 3-halógeno. En aún otra modalidad dentro de este subconjunto están los compuestos en los que R8 es hidrógeno o 3-halógeno, y R9 es hidrógeno o 5-halógeno. En un cuarto subconjunto de fórmula I están los compuestos de fórmula (la) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: en la que m es 1 a 5; Y es N o CH; uno de R3a y R3b es hidrógeno y el otro es hidrógeno o metilo; R7 es hidrógeno o flúor; R6 se selecciona de (1 ) -CO2-alquilo de C?-4, (2) alcoxi de C?-4 opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, y (3) un anillo heteroaromático de 5 miembros que tiene un heteroátomo de anillo seleccionado de N, O y S y que tiene opcionalmente hasta 3 átomos de nitrógeno de anillo adicionales, estando opcionalmente sustituido dicho anillo con un grupo alquilo de C1- ; y R8 y R9 son independientemente hidrógeno o halógeno. En un quinto subconjunto de compuestos de fórmula I están los compuestos en los que R1 es ^ f En una modalidad dentro de este subconjunto, Ra es H. En otra modalidad, R4a y R4b son cada uno un halógeno ejemplificado por flúor. En un sexto subconjunto de compuestos de fórmula I están los compuestos de fórmula Ib y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: en la que R3a, R3b, R6, R7, R8 y R9 son como se definen en la fórmula I. R2a y R2b se seleccionan independientemente de (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de C-?-7 opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, SH, OH, S-alquilo de C-?-4 o O-alquilo de C1- ? (3) (CH2)k-fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, OH, alquil C1-4-oxi, cicloalquilo de C3-6, alquilo de C?-4 y haloalquilo de C1-4, (4) cicloalquilo de C3-6, (5) (CH2)k-piridilo y (6) (CH2)k-indoliIo. En una modalidad dentro de este subconjunto están los compuestos en los que R2a y R2b son independientemente alquilo de C-?-7 opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno. En otra modalidad están los compuestos en los que uno de R3a y R3b es hidrógeno y el otro es hidrógeno o metilo; R7 es hidrógeno, cloro o flúor; R6 se selecciona de (1 ) -CO2-alquilo de C?-4, (2) alcoxi de C-?-4 opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, y (3) un anillo heteroaromático de 5 miembros que tiene un heteroátomo de anillo seleccionado de N, O y S y que tiene opcionalmente hasta 3 átomos de nitrógeno de anillo adicionales, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C?-4; y R8 y R9 son independientemente hidrógeno o halógeno. En un séptimo subconjunto de compuestos de fórmula I están los compuestos de fórmula le y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: en la que Y es N o CH; R7 es H, cloro o flúor; R3a es H o metilo; R6 se selecciona de (1) -CO2-alquilo de C-?-4, (2) alcoxi de C?-4t (3) haloalquil C?-4-oxi y (4) un anillo heteroaromático de 5 miembros que tiene un heteroátomo de anillo seleccionado de N, O y S y que tiene opcionalmente hasta 3 átomos de nitrógeno de anillo adicionales, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C?-4; y R8 y R9 son independientemente hidrógeno o halógeno. En una modalidad, R8 es flúor o cloro. En otra modalidad, R8 y R9 son cada uno independientemente flúor o cloro. En aún otra modalidad, R6 es opcionalmente tetrazolilo sustituido con metilo o 1 ,2,4-oxadiazolilo sustituido con metilo. En otra modalidad, R7 es cloro o flúor, R6 es tetrazolilo opcionalmente sustituido con metilo o 1 ,2,4- oxadiazolilo opcionalmente sustituido con metilo, R8 es flúor o cloro, y R9 es H, cloro o flúor. Un segundo aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (f) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un tercer aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones mediadas por el receptor de bradicinina B1. En un subconjunto, dicha afección es dolor incluyendo dolor agudo, inflamatorio y neuropático. Un cuarto aspecto de la presente ¡nvención proporciona un método para el tratamiento de una afección mediada por el receptor de bradicinina B1 en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. A menos que se indique otra cosa, los siguientes términos tienen los significados indicados a continuación: "Alquenilo" significa cadenas de carbono que pueden ser lineales o ramificadas o combinación de las mismas y que contienen al menos un enlace C=C. Los ejemplos de alquenilo incluyen alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-2-propenilo y similares.
"Alquilo", así como otros grupos que tienen el prefijo "ale" tales como, por ejemplo, alcoxi, alcanoílo y similares, significa cadenas de carbono que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de grupos alquilo de incluyen metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, sec- y tere-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y similares. "Cicloalquilo" significa carbociclos que no contienen heteroátomos, e incluye carbocíclicos saturados mono-, bi- y tricíclicos, así como sistemas de anillo fusionado. Dichos sistemas de anillo fusionado pueden incluir un anillo que está parcial o totalmente insaturado tal como un anillo de benceno para formar sistemas de anillo fusionado tales como carbociclos benzofusionados. Cicloalquilo incluye sistemas de anillo fusionado tales como sistemas de anillo espirofusionado. Los ejemplos de cicloalquilo de incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, decahidronaftaleno, adamantano, indanilo, ¡ndenilo, fluorenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno y similares. "Haloalquilo" significa un radical alquilo como se define anteriormente en el que al menos uno y hasta todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por un halógeno. Los ejemplos de dichos radicales haloalquilo de incluyen clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y similares. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo. "Anillo heteroaromático de 5 miembros" y "anillo heteroaromático benzofusionado de 5 miembros" incluyen, sin limitación, pirrol, imidazol, pirazol, 1.2.3-triazol, 1 ,2,4-triazol, tetrazol, furano, tiofeno, tiazol, oxazol, ¡sotiazol, ¡soxazol, 1 ,,2,4-oxadiazol, 1 ,2,5-oxadiazol, 1 ,2,4-tiadiazol, 1 ,2,5-tiadiazol, benzofurano, benzotiofeno, indol, bencimidazol, benzotiazol, benzoxazol, bencisotiazol y bencisoxazol. "Anillo heteroaromático de 6 miembros" y "anillo heteroaromático benzofusionado de 6 miembros" incluyen, pero sin limitación, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, quinolina, isoquinolina y quinoxalina.
Isómeros ópticos - Diastereómeros - Isómeros geométricos -Tautómeros Los compuestos descritos en la presente pueden contener un centro asimétrico y por tanto pueden existir en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos según la invención poseen dos o más centros asimétricos, pueden existir adicionalmente en forma de diastereómeros. La presente invención incluye todos dichos posibles estereoisómeros en forma de enantiómeros resueltos sustancialmente puros, mezclas racémicas de los mismos, así como mezclas de diastereómeros. La fórmula I anterior se muestra sin una estereoquímica definitiva en ciertas posiciones. La presente ¡nvención incluye todos los estereoisómeros de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los pares diastereoisoméricos de enantiómeros pueden separarse, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada a partir de un solvente adecuado, y el par de enantiómeros así obtenido puede separarse en estereoisómeros individuales por medios convencionales, por ejemplo, mediante el uso de un ácido o base ópticamente activo como agente de resolución o en una columna de HPLC quiral. Además, puede obtenerse cualquier enantiómero o diastereómero de un compuesto de fórmula general I utilizando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida. Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen dobles enlaces olefínicos, y a menos que se especifique otra cosa, se pretende que incluyan ambos isómeros geométricos E y Z. Algunos de los compuestos descritos en la presente pueden existir con diferentes puntos de unión de hidrógeno, designados como tautómeros. Puede ser un ejemplo una cetona y su forma enol, conocidos como tautómeros ceto-enol. Los tautómeros individuales, así como mezclas de los mismos, están abarcados en los compuestos de fórmula I.
Sales El término "sales farmacéuticamente aceptables" designa sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente puede prepararse convenientemente a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de dichas bases inorgánicas incluyen de aluminio, amonio, calcio, cobre (ica y osa), férrica, ferrosa, litio, magnesio, manganeso (ica y osa), potasio, sodio, cinc y sales similares. Se prefieren sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales preparadas a partir de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias derivadas tanto de fuentes de origen natural como sintético. Las bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables a partir de las que pueden formarse sales incluyen, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, colina, N,N-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, diciclohexilamina, lisina, metilglucamina, morfblina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, puede prepararse su sal correspondiente a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Dichos ácidos incluyen, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, ¡setiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares. Se prefieren ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.
Profármacos La presente invención incluye en su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de esta invención que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Por tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" debe abarcar el tratamiento de las diversas afecciones descritas con el compuesto dado a conocer específicamente o con un compuesto que puede no darse a conocer específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de administración al paciente. Se describen procedimientos convencionales para la selección y la preparación de derivados de profármaco adecuados, por ejemplo, en "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Los metabolitos de estos compuestos incluyen especies activas producidas tras la introducción de compuestos de esta invención en el medio biológico.
Composiciones farmacéuticas Otro aspecto de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "composición", como en composición farmacéutica, se pretende que abarque un producto que comprende el(los) ingrediente(s) activo(s) y el(los) ¡ngrediente(s) inerte(s) (excipientes farmacéuticamente aceptables) que constituyen el vehículo, así como cualquier producto que sea el resultado, directo o indirecto, de la combinación, formación de complejo o agregación de dos cualesquiera o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente ¡nvención abarcan cualquier composición preparada mezclando un compuesto de fórmula I, ingrediente(s) activo(s) adicional(es) y excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de la presente ¡nvención comprenden un compuesto representado por la fórmula I (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) como ingrediente activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos o adyuvantes. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá del huésped particular, y de la naturaleza y gravedad de las afecciones para las que se está administrando el ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. En la práctica, los compuestos representados por la fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de esta invención pueden combinarse en forma de ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéutico según técnicas de formación de compuestos farmacéutica convencional. El vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). Por tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden presentarse en forma de unidades discretas adecuadas para administración oral tales como cápsulas, sellos o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Adicionalmente, las composiciones pueden presentarse en forma de un polvo, en forma de granulos, en forma de una solución, en forma de una suspensión en un líquido acuoso, en forma de un líquido no acuoso, en forma de una emulsión de aceite en agua o en forma de una emulsión de agua en aceite. Además de las formas de dosificación comunes indicadas anteriormente, el compuesto representado por la fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse también mediante medios de liberación controlada y/o dispositivos de suministro. Las composiciones pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos de la farmacia. En general, dichos métodos incluyen una etapa de poner en asociación el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos. El producto puede conformarse después convenientemente en la presentación deseada. Por tanto, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de fórmula I. Los compuestos de fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden incluirse también en composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más compuestos terapéuticamente activos diferentes. El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido, líquido o gas. Los ejemplos de vehículos sólidos incluyen lactosa, yeso, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acaciOa, estearato de magnesio y ácido esteárico. Son ejemplos de vehículos líquidos melaza, aceite de cacahuete, aceite de oliva y agua. Los ejemplos de vehículos gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno. En la preparación de las composiciones para forma de dosificación oral, puede emplearse cualquier medio farmacéutico conveniente. Por ejemplo, pueden utilizarse agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares para formar preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, elixires y soluciones; mientras que pueden utilizarse vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares para formar preparaciones sólidas orales tales como polvos, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas son las unidades de dosificación oral preferidas con las que se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Opcionalmente, los comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas acuosas o no acuosas estándar. Un comprimido que contiene la composición de esta invención puede prepararse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios o adyuvantes. Los comprimidos por compresión pueden prepararse mediante compresión, en una máquina adecuada, del ingrediente activo en forma fluida tal como polvo o granulos, mezclado opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, tensioactivo o agente de dispersión. Los comprimidos por moldeo pueden prepararse mediante moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Cada comprimido contiene preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo, y cada sello o cápsula contiene preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de la presente ¡nvención adecuadas para administración parenteral pueden prepararse en forma de soluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Puede incluirse un agente tensioactivo adecuado tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones pueden prepararse también en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Adicionalmente, puede incluirse un conservador para evitar el crecimiento perjudicial de microorganismos. Las composiciones farmacéuticas de la presente ¡nvención adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles. Adicionalmente, las composiciones pueden estar en forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de dichas soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser eficazmente fluida para una fácil inyección. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento; así, preferiblemente deben estar conservadas contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceites vegetales y mezclas adecuadas de los mismos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para uso tópico tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción, polvo fino o similar. Adicionalmente, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para uso en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones pueden prepararse utilizando un compuesto representado por la fórmula l de esta invención, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, mediante métodos de procesamiento convencionales. Como ejemplo, se prepara una crema o ungüento mezclando material hidrófilo y agua junto con aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 10% en peso del compuesto, para producir una crema o ungüento que tenga la consistencia deseada. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para administración rectal en la que el vehículo es un sólido. Es preferible que la mezcla forme supositorios de dosis unitaria. Los vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales utilizados habitualmente en la técnica. Los supositorios pueden formarse convenientemente mezclando en primer lugar la composición con el(los) vehículo(s) ablandado(s) o fundido(s) seguido por enfriamiento y conformación en moldes. Además de los ingredientes vehículo anteriormente citados, las formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente pueden incluir, según sea apropiado, uno o más ingrediente vehículo adicionales tales como diluyentes, reguladores de pH, agentes aromatizantes, aglutinantes, agentes tensioactivos, espesantes, lubricantes, conservadores (incluyendo antioxidantes) y similares. Además, pueden incluirse otros adyuvantes para volver la formulación ¡sotónica con la sangre del receptor deseado. Las composiciones que contienen un compuesto descrito por la fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, pueden prepararse también en forma de concentrado de polvo o líquido. Los siguientes son ejemplos de formas de dosificación farmacéutica representativos para los compuestos de fórmula I: Utilidades Los compuestos de esta invención son antagonistas o agonistas inversos de receptor de bradicinina, en particular el receptor de bradicinina B1 , y como tales son útiles en el tratamiento y la prevención de enfermedades y afecciones mediadas por la ruta de receptor de bradicinina tales como dolor e inflamación. Los compuestos serían eficaces en el tratamiento o la prevención de dolor incluyendo, por ejemplo, dolor visceral (tal como pancreatitis, cistitis intersticial, cólico renal, prostatitis, dolor pélvico crónico), dolor neuropático (tal como neuralgia postherpética, dolor por zóster agudo, lesión nerviosa, las "dinias", por ejemplo, vulvodinia, dolor del miembro fantasma, avulsiones radiculares, radiculopatía, mononeuropatía traumática dolorosa, neuropatía de atrapamiento dolorosa, síndrome del túnel carpiano, neuropatía cubital, síndrome del túnel tarsíano, neuropatía diabética dolorosa, polineuropatía dolorosa, neuralgia trigeminal), síndromes de dolor central (causados potencialmente por virtualmente cualquier lesión a cualquier nivel del sistema nervioso incluyendo, pero sin limitación, apoplejía, esclerosis múltiple, lesión de médula espinal) y síndromes de dolor postquirúrgico (por ejemplo, síndrome post-mastectomía, síndrome post-toracotomía, dolor de muñón)), dolor de huesos y articulaciones (osteoartritis), dolor espinal (por ejemplo, dolor de la región inferior de la espalda agudo y crónico, dolor de cuello, estenosis espinal), dolor de hombro, dolor por movimiento repetitivo, dolor dental, dolor de garganta, dolor por cáncer, dolor por quemadura, dolor miofacial (lesión muscular, fibromialgia), dolor postoperatorio, perioperatorio y analgesia preventiva (incluyendo, pero sin limitación, cirugía general, ortopédica y ginecológica), dolor crónico, dismenorrea (primaria y secundaria), así como dolor asociado a angina y dolor inflamatorio de orígenes variados (por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad reumática, tenosinovitis y gota, espondilitis anquilosante, bursitis). Adicionalmente, los compuestos de esta invención pueden utilizarse también para tratar las vías respiratorias hiperreactivas y para tratar eventos inflamatorios asociados a enfermedad de las vías respiratorias, por ejemplo, asma incluyendo asma alérgica (atópica o no atópica), así como broncoconstricción inducida por el ejercicio, asma ocupacional, exacerbación viral o bacteriana del asma, otras asmas no alérgicas y "síndrome de broncoobstrucción en la infancia". Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica incluyendo enfisema, síndrome de la dificultad respiratoria en el adulto, bronquitis, neumonía, rinitis alérgica (estacional y perenne) y rinitis vasomotora. Pueden ser también eficaces contra neumoconiosis incluyendo aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis. Los compuestos de la presente ¡nvención pueden utilizarse también para el tratamiento de enfermedad inflamatoria intestinal incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, síndrome del intestino irritable, pancreatitis, nefritis, cistitis (cistitis intersticial), uveitis, trastornos dérmicos inflamatorios tales como psoriasis y eczema, artritis reumatoide y edema resultante de traumatismo asociado a quemaduras, distensiones musculares o fractura, edema cerebral y angioedema (incluyendo angioedema hereditario y angioedema inducido por fármacos tales como el causado por enzima conversora de angiotensina (ACE) o inhibidores de ACE/endopeptidasa neutra, por ejemplo omepatrilat). Pueden utilizarse para tratar vasculopatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, resistencia postcapilar o síntomas diabéticos asociados a insulinitis (por ejemplo, hiperglucemia, diuresis, proteinuria y excreción urinaria aumentada de nitrito y calicreína). Pueden utilizarse como relajantes de músculo liso para el tratamiento de espasmo del tracto gastrointestinal o útero. Adicionalmente, pueden ser eficaces contra enfermedad hepática, esclerosis múltiple, enfermedad cardiovascular, por ejemplo, aterosclerosis, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio; enfermedades neurodegenarativas, por ejemplo, enfermedad de Parkínson y Alzheimer, epilepsia, choque séptico, por ejemplo, como agentes antihipovolémicos y/o antihipotensivos, dolor de cabeza incluyendo dolor de cabeza acuminada, migraña incluyendo uso profiláctico y agudo, apoplejía, traumatismo craneal cerrado, cáncer, sepsis, gingivitis, osteoporosis, hiperplasia prostética benigna y vejiga hiperactiva. Los modelos animales de estas enfermedades y afecciones son generalmente bien conocidos en la técnica, y pueden ser adecuados para evaluar compuestos de la presente invención sus utilidades potenciales. Finalmente, los compuestos de la presente invención son también útiles como , herramientas de investigación (in vivo e in vitro). Los compuestos de esta ¡nvención son útiles en el tratamiento de dolor e inflamación mediante la administración de un comprimido, sello o cápsula, conteniendo cada uno, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg o 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres a cuatro horas, dos o tres veces al día o (en una formulación de liberación extendida) una, dos o tres veces a la semana. Los compuestos serían eficaces en el tratamiento o la prevención de dolor incluyendo, por ejemplo, dolor de huesos y articulaciones (osteoartritis), dolor por movimiento repetitivo, dolor dental, dolor por cáncer, dolor miofacial (lesión muscular, fibromialgia), dolor perioperativo (cirugía general, cirugía oral, ginecológica), dolor neuropático (neuralgia postherpética) y dolor crónico mediante la administración de un comprimido, sello o cápsula, conteniendo cada uno, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg o 500 mg de un compuesto de esta invención cada tres a cuatro horas, una, dos o tres veces al día o (en una formulación de liberación extendida) una, dos o tres veces a la semana. En particular, el dolor inflamatorio tal como, por ejemplo, enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) se trataría eficazmente por los compuestos de esta invención mediante la administración de un comprimido, sello o cápsula, conteniendo cada uno, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, o 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres a cuatro semanas, una, dos o tres veces al día o (en una formulación de liberación extendida) una, dos o tres veces a la semana. Además, los compuestos de esta invención pueden utilizarse adicionalmente para tratar asma, enfermedad inflamatoria intestinal, rinitis, pancreatitis, cistitis (cistitis intersticial), uveitis, trastornos dérmicos inflamatorios, artritis reumatoide y edema resultante de traumatismo asociado a quemaduras, distensiones musculares o fractura mediante la administración de un comprimido, sello o cápsula, conteniendo cada uno, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, o 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres a cuatro horas, una, dos o tres veces al día o (en una formulación de liberación extendida) una, dos o tres veces a la semana. Pueden utilizarse posteriormente a intervención quirúrgica (por ejemplo, como analgésicos postoperatorios) y para tratar dolor inflamatorio de orígenes variados (por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad reumática, tenosinovitis y gota), así como para el tratamiento de dolor asociado a angina, menstruación o cáncer mediante la administración de un comprimido, sello o cápsula, conteniendo cada uno, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, o 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres a cuatro horas, una, dos o tres veces al día o (en una formulación de liberación extendida) una, dos o tres veces a la semana. Pueden utilizarse para tratar vasculopatía diabética, resistencia postcapilar o síntomas diabéticos asociados a insulinitis (por ejemplo, hiperglucemia, diuresis, proteinuria y excreción aumentada de nitrito y calicreína) mediante la administración de un comprimido, sello o cápsula, conteniendo cada uno, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, o 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres a cuatro horas, una, dos o tres veces al día o (en una formulación de liberación extendida) una, dos o tres veces a la semana. Pueden utilizarse para tratar trastornos dérmicos inflamatorios tales como psoriasis y eczema mediante la administración de un comprimido, sello o cápsula, conteniendo cada uno, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, o 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres a cuatro horas, una, dos o tres veces al día o (en una formulación de liberación extendida) una, dos o tres veces a la semana.
Pueden utilizarse como relajantes de músculo liso para el tratamiento de espasmo del tracto gastrointestinal o útero o en la terapia de enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o pancreatitis mediante la administración de un comprimido, sello o cápsula, conteniendo cada uno, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, o 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres a cuatro horas, una, dos o tres veces al día o (en una formulación de liberación extendida) una, dos o tres veces a la semana. Dichos compuestos pueden utilizarse terapéuticamente para tratar vías respiratorias hiperreactivas y para tratar eventos inflamatorios asociados a enfermedad de las vías respiratorias, por ejemplo, asma, y para controlar, restringir o invertir la hiperreactividad de las vías respiratorias mediante la administración de un comprimido, sello o cápsula, conteniendo cada uno, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, o 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres a cuatro horas, una, dos o tres veces al día o (en una formulación de liberación extendida) una, dos o tres veces a la semana. Pueden utilizarse para tratar asma intrínseca y extrínseca incluyendo asma alérgica (atópica y no atópíca), así como broncoconstricción inducida por ejercicio, asma ocupacional, asma exacerbada viral o bacterial, otras asmas no alérgicas y "síndrome de broncoobstrucción en la infancia" mediante la administración de un comprimido, sello o cápsula, conteniendo cada uno, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, o 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres a cuatro horas, una, dos o tres veces al día o (en una formulación de liberación extendida) una, dos o tres veces a la semana. Pueden ser también eficaces contra neumoconiosis incluyendo aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis, así como síndrome de la dificultad respiratoria en el adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o de las vías respiratorias, bronquitis, rinitis alérgica y rinitis vasomotora mediante la administración de un comprimido, sello o cápsula, conteniendo cada uno, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, o 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres a cuatro horas, una, dos o tres veces al día o (en una formulación de liberación extendida) una, dos o tres veces a la semana. Adicionalmente, pueden ser eficaces contra enfermedad hepática, esclerosis múltiple, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, choque séptico, por ejemplo, como agentes antihipovolémicos y/o antihipotensivos, edema cerebral, dolor de cabeza incluyendo dolor de cabeza acuminado, migraña incluyendo uso profiláctico y agudo, traumatismo craneal cerrado, síndrome del intestino irritable y nefritis mediante la administración de un comprimido, sello o cápsula, conteniendo cada uno, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, o 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres a cuatro horas, una, dos o tres veces al día o (en una formulación de liberación extendida) una, dos o tres veces a la semana.
Terapia de combinación Los compuestos de fórmula I pueden utilizarse en combinación con otros fármacos que se utilizan en el tratamiento/prevención/supresión o mejora de las enfermedades o afecciones para los que son útiles los compuestos de fórmula I. Dichos otros fármacos pueden administrarse, mediante una vía y en una cantidad utilizada habitualmente para ello, simultánea o secuencialmente con un compuesto de fórmula I. Cuando se utiliza simultáneamente un compuesto de fórmula I con uno o más de otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica que contiene dichos otros fármacos además del compuesto de fórmula I. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente ¡nvención incluyen aquellas que contienen también uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de fórmula I. Los ejemplos de otros ingredientes activos que pueden combinarse con un compuesto de fórmula I, administrados separadamente o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen, pero sin limitación: (1 ) morfina y otros agonistas de receptor opiáceo incluyendo codeína, oxicodona, propoxifeno (Darvon) y tramadol; (2) fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) incluyendo inhibidores de COX-2 tales como derivados de ácido propiónico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno), derivados de ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclózico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina y zomepirac), derivados de ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico), derivados de ácido bifenilcarboxílico (diflunisal y flufenisal), oxicamos (isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxicam), salicilatos (ácido acetilsalicílico, sulfasalazina) y las pirazolonas (apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona) y los coxib (celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib); (3) corticoesteroides tales como betametasona, budesonida, cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona y triamcinolona; (4) antagonistas de receptor H1 de histamina tales como bromofeniramina, clorofeniramina, dexclorofeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metodilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, desloratadina, fexofenadina y levocetirizina; (5) antagonistas de receptor H2 de histamina tales como cimetídina, famotidina y ranitidina; (6) inhibidores de bomba de protón tales como omeprazol, pantoprazol y esomeprazol; (7) antagonistas de leucotrieno e inhibidores de 5-lipooxigenasa tales como zafirlukast, montelukast, pranlukast y zileutón; (8) fármacos utilizados para angina, isquemia miocárdica incluyendo nitratos tales como nitroglicerina y nitratos de isosorbida, betabloquedores tales como atenolol, metoprolol, propranolol, acebutolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, labetalol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, sotalol y timolol, y bloqueadores de canal de calcio tales como diltiazam, verapamilo, nifedipina, bepridilo, felodipina, flunarizina, isradipina, nicardipina y nimodipina; (9) medicaciones para la incontinencia tales como antimuscarínicos, por ejemplo, tolterodina y oxibutinina; (10) antiespasmódicos gastrointestinales (tales como atropina, escopolamina, diciclomina, antimuscarínícos, así como difenoxilato); relajantes de músculo esquelético (ciclobenzaprina, carisoprodol, clorofenesina, clorozoxazona, metaxalona, metocarbamol, baclofeno, dantroleno, diazepam, o orfenadrinea; (11 ) medicaciones para la gota tales como alopurinol, probenicida y colquicina; (12) fármacos para la artritis reumatoide tales como metotrexato, auranofina, aurotioglucosa y aurotiomalato de sodio; (13) fármacos para ia osteoporosis tales como alendronato y raloxifeno; (14) descongestivos tales como seudoefedrina y fenilpropanolamina; (15) anestésicos locales; (16) fármacos antiherpéticos tales como aciclovir, valacíclovir y famcíclovir; (17) antieméticos tales como ondansetrón y granisetrón; (18) fármacos para la migraña tales como los triptanos (por ejemplo, rizatriptano, sumatriptano), ergotamina, dihidroergotamina, antagonistas de CGRP, (19) antidepresivos (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos (tales como doxepina, clomipramina, imipramina, amitriptilina, maprotilina, nortriptilina), inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina/serotonina y norepinefrina (tales como paroxetina, fluoxetina, duloxetina, vanlafexina), bloqueadores beta-adrenérgicos; (20) antagonistas de VR1 ; (21 ) anticonvulsivos (por ejemplo, gabapentina, pregabalina, lamotrigina, topiramato, carbamazepina, oxcarbazepina, fenítoína); (22) antagonistas de glutamato (por ejemplo, ketamina y otros antagonistas de NMDA, antagonistas de NR2B); (23) acetaminofeno; (24) antagonistas de CCR2; (25) antagonistas de PDE4 tales como roflumilast; (26) tegaserod; (27) alosetrón; (28) topiramato; (29) inhibidores de catepsína K; y (30) inhibidores de ACE/NEP tales como omepatrilat.
Evaluación biológica (a) Valoración de la afinidad de compuestos seleccionados para unirse al receptor de bradicinina B1 o B2 Se realizan ensayos de unión de radioligando utilizando membranas de células CHO que expresan establemente los receptores B1 humano, de conejo, rata o perro o células CHO que expresan el receptor B2 humano. Para todos los tipos de receptor, se recogen las células de matraces de cultivo en PBS/EDTA 1 mM y se centrifugan a 1000 x g durante 10 minutos. Se homogeneizan las pellas celulares con un Polytron en HEPES 20 mM, EDTA 1 mM, pH 7.4 (regulador de pH de lisis) enfriado con hielo y se centrifuga a 20,000 x g durante 20 minutos. Se rehomogeneizan las pellas de membrana en regulador de pH de lisis, se centrifugan de nuevo a 20,000 x g y se resuspenden las pellas finales a 5 mg de proteína/ml en regulador de pH de ensayo (NaCI 120 mM, KCI 5 mM, HEPES 20 mM, pH 7.4) suplementado con 1 % de BSA, y se congela a -80°C. El día del ensayo, se centrifugan las membranas a 14,000 x g durante 5 minutos y se resuspenden a la concentración de proteína deseada en regulador de pH de ensayo que contiene enaliprilat 100 nM, bacitracina 140 µg/ml y 0.1 % de BSA. La 3H-des-arg10,leu9-calidina es el radioligando utilizado para los receptores B1 humano y de conejo, se utiliza 3H-des-arg10-calidina para receptores B1 de rata y perro y se utiliza 3H-bradicinina para marcar el receptor B2 humano. Para todos los ensayos, los compuestos se diluyen a partir de soluciones madre de DMSO con 4 µl añadidos a tubos de ensayo para una concentración final de DMSO de 2%. Esto es seguido por la adición de 100 µl de radioligando y 100 µl de suspensión de membrana. Se determina la unión no específica para ensayos de unión de receptor B1 utilizando des-arg10-calidina 1 µM, y la unión no específica para el receptor B2 se determina con bradicinina 1 µM. Se incuban los tubos a temperatura ambiente (22°C) durante 60 minutos, seguido de filtración utilizando un sistema recolector de 96 pozos Tomtec. Se cuenta la radiactividad retenida por el filtro utilizando un contador de centelleo Wallac Beta-plate. Los compuestos de esta invención tienen afinidad por el receptor B1 en el ensayo anterior como se demuestra por resultados menores de 5 µM. Es ventajoso que los resultados de ensayo sean menores de 1 µM, aún más ventajoso que los resultados sean menores de 0.5 µM. Es adicíonalmente ventajoso que los compuestos de la invención tengan afinidad por el receptor B1 de bradicinina frente al receptor B2 de bradicinina, más ventajosamente, la afinidad por el receptor B1 es al menos 10 veces, y preferiblemente más de 100 veces, la del receptor B2. (b) Ensayo de antagonistas de B1 de bradicinina Se controló la movilización de calcio inducida por agonista de B1 utilizando un lector de placa de formación de imágenes por fluorescencia (FLIPR). Se sembraron células CHO que expresan el receptor B1 en placas de 96 ó 384 pocilios y se permitieron incubar en DMEM modificado por Iscove durante una noche. Se lavaron los pocilios dos veces con una solución salina fisiológica con regulador de pH, y después se incubaron con Fluo-3 4 µM durante una hora a 37°C. Se lavaron después las placas dos veces con solución salina con regulador de pH y se añadieron 100 µl de regulador de pH a cada pocilio. Se dispusieron las placas en la unidad FLIPR y se permitió equilibrar durante 2 minutos. Se añadió después el compuesto de ensayo en volúmenes de 50 µl seguido cinco minutos después por 50 µl de agonista (des-arg10-calidina). Se utilizaron las alturas relativas de los picos de fluorescencia en ausencia y presencia de antagonista para calcular el grado de inhibición de la respuesta de agonista de receptor B1 por el compuesto de ensayo. Se evaluaron típicamente ocho a diez concentraciones de compuesto de ensayo para calcular el grado de inhibición de la respuesta de agonista de receptor B1 por el compuesto de ensayo. Se evaluaron típicamente ocho a diez concentraciones de compuesto de ensayo para construir una curva de inhibición y determinar los valores de CI50 utilizando una rutina de ajuste de curva de regresión no lineal de cuatro parámetros. c) Ensayo para agonistas inversos de bradicinina Se evaluó la actividad agonista inversa en el receptor B1 humano utilizando células HEK293 transfectadas transitoriamente. Un día después de la transfección, se marcaron los matraces celulares durante una noche con 6 µCi/ml de [3H]-mioinositol. El día del ensayo, se retiraron los medios y se lavaron suavemente las células unidas con 2 x 20 mi de solución salina regulada con fosfato. Se añadió solución reguladora de ensayo (sales fisiológicas reguladas con HEPES, pH 7.4) y se separaron las células golpeando el matraz. Se centrifugaron las células a 800 x g durante 5 minutos y se resuspendieron a 1x106 células/ml en solución de ensayo suplementado con cloruro de litio 10 mM. Después de 10 minutos a temperatura ambiente, se distribuyeron alícuotas de 0.5 mi a tubos que contenían compuesto de ensayo o vehículo. Después de 10 minutos adicionales, se transfirieron los tubos a un baño de agua de 37°C durante 30 minutos. Se terminó la incubación mediante la adición de una solución de ácido perclórico al 12%, y se dispusieron los tubos sobre hielo durante 30 minutos. Se neutralizó después el ácido con KOH y se centrifugaron los tubos para sedimentar el material precipitado. Se recuperó el monofosfato de [3H]-inositol formado mediante técnicas cromatográficas de intercambio iónico estándar y se cuantificó mediante recuento de centelleo líquido. Se determinó la actividad agonista inversa mediante el grado en que un compuesto de ensayo reducía los niveles básales (células incubadas con vehículo) de acumulación de monofosfato de [3H]inositol.
Abreviaturas utilizadas Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados, a menos que se indique otra cosa en la especificación: Ac =acetilo; Boc ^terc-butoxicarbonilo; Cat.= catalizador; DCM= diclorometano; DMF= dimetilformamida; DMADMA= dimetilacetal de dimetilacetamida; DMSO =dimetilsulfóxido; EDCI= 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbod¡¡m¡da; Et= etilo; AcOEt= acetato de etilo; HOBT =1-hidroxibenzotriazol; LAH= hidruro de litio y aluminio; LDA= diisopropilamiduro de litio; LiHMDS= hexametildisílazida de litio; Me= metilo; NBS= N-bromosuccínimida; Ph= fenilo; ta= temperatura ambiente; Tf=triflilo (trifluorometanosulfonilo); THF= tetrahidrofurano.
Métodos de síntesis Los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante el procedimiento general descrito en el esquema 1. Se acopla el ácido a-hidroxicarboxílico (1 ) con la arimetilamina (2) utilizando reactivos y condiciones de reacción estándar para la formación de enlace amida, tales como EDCI/HOBt.
ESQUEMA 1 Los ácidos carboxílicos (1 ) están comercialmente disponibles o pueden prepararse a partir de reactivos comercialmente disponibles utilizando reacciones convencionales bien conocidas en la técnica. Las aminas (2) pueden prepararse como se describe en los esquemas 2 a 6. En el esquema 2, se ensambla el derivado biarilo (5) utilizando una reacción de Suzuki entre un derivado de ácido borónico aromático (3), o un derivado de éster borónico apropiado, y un haluro aromático (4) en presencia de una triarilfosfina como trifenilfosfina, y un catalizador metálico como acetato de paladio. El intermedio cianobifenilo (5) resultante se reduce después catalíticamente al derivado biarilamina (2a) utilizando hidrógeno y un metal como Ni Raney en un disolvente apropiado.
ESQUEMA 2 Como alternativa, como se ilustra en el esquema 3, el derivado amina (6), después de protección primaria con un grupo protector apropiado como Boc, se procesa al éster pinacolbórico (8) utilizando un catalizador de paladio en un solvente apropiado como dimetilsulfóxido. Este éster bórico (8) se acopla con un derivado de haluro de arilo (4) empleando las condiciones de la reacción de Suzuki, proporcionando (2a) después de desprotección.
ESQUEMA 3 Se describe un tercer método para la preparación de derivados de biarilmetanamina en el esquema 4. Se ensambla primero la porción biarilo (1 1 ) utilizando un acoplamiento catalizado por paladio de (9) con un compuesto de arilzinc (10) como se ha mostrado. Se procesa después el grupo metilo del biarilo (11 ) según la secuencia de tres etapas de halogenación, desplazamiento nucleofílico del halógeno con azida y reducción, proporcionando el correspondiente intermedio amina (2a). Como alternativa, en un cuarto método, la biarilmetanamina (2a) puede prepararse también partiendo del arilcarbonitrilo (13) y el compuesto de arilzinc (10) como se discute anteriormente. El biarilcarbonitrilo (5) resultante se reduce después utilizando hidrógeno, proporcionando (2a).
ESQUEMA 4 Se describe un quinto método para la preparación de derivados de biarilmetanamina en el esquema 5. La reducción del grupo nitro y la hidrólisis de nitrilo de la piridina conocida (14) (J. Chem. Soc, (1952), 2042-2046) es seguida por la conversión de la amina resultante en el fluoruro, proporcionando (15). Se convierte la amida en una secuencia de 3 etapas en aldehido (16). La formación de imina con terc-butilsulfinamida es seguida por la adición de Grignard de metilo, produciendo (17), que puede procesarse adicionalmente proporcionando la biarilmetanamina como se muestra anteriormente. ESQUEMA 5 Las etapas de reacción del esquema 6 ilustran la preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es la porción benzoisotiazolina.
Aunque el esquema 6 describe la preparación de un compuesto específico, ei procedimiento puede utilizarse para preparar otros compuestos similares de fórmula (I).
ESQUEMA 6 Ejemplos de referencia Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la preparación de los materiales de partida de biarilmetilamina. Pueden prepararse de forma similar otras biarilmetilaminas.
I. 2-[6-(Aminometil)-5-fluoropiridin-3-il1-6-fluorobenzoato de metilo Se trató gota a gota una solución de LDA (40.9 mmoles, preparada a partir de 11.4 mi de diisopropilamina y 16.4 mi de n-butil-Iitio 2.5 M en hexanos) en 200 mi de THF a -78°C con 2-ciano-3-fluoropiridina (5.0 g, 40.9 mmoles) en 50 mi de THF. Después de 10 minutos, se añadió una solución de yodo (10.4 g, 40.9 mmoles) en 10 mi de THF. Después de 30 minutos, se templó la reacción con 40 mi de agua seguido de procesamiento con tiosulfato de sodio acuoso. Se diluyó la mezcla con éter, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró a vacío. Se sometió el residuo a cromatografía en gel de sílice eluído con 0-20% de acetato de etilo en hexanos, proporcionando 3-fluoro-4-yodopiridin-2-carbonitr¡lo, que dio espectros de RMN de protón consistentes con la teoría. Se trató gota a gota una solución de LDA (16.9 mmoles) en 200 mi de THF a -78°C con el carbonitrilo anterior (4.2 g, 16.9 mmoles) en 50 mi de THF. Después de 2 horas, se templó la reacción con agua y se calentó a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con éter, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró a vacío. Se sometió el residuo a cromatografía en gel de sílice eluído con 0-20% de acetato de etilo en hexanos, proporcionando 3-fluoro-5-yodopiridin-2-carbonitrilo, que dio espectros de RMN de protón consistentes con la teoría. Se añadió una solución del carbonitrilo anterior (1.08 g, 3.87 mmoles) en 10 mi de THF y tetracistrifenilfosofina de paladio (0.18 g, 0.16 mmoles) a una solución de [3-fluoro-2-(metoxicarbonil)fenil](yodo)zinc (preparado a partir de 2-fluoro-6-yodobenzoato de metilo y zinc Reike) en 20 mi de THF mediante una cánula. Se calentó la mezcla a reflujo durante 1 hora, se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua. Se lavó el extracto orgánico con salmuera, se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró a vacío. Se sometió el residuo a cromatografía en gel de sílice eluído con 0-20% de acetato de etilo en hexanos, proporcionando 2-(6-ciano-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluorobenzoato de metilo, que dio espectros de RMN consistentes con la teoría. Se añadió níquel Raney 2800 (suspensión en agua) a una solución agitada del éster anterior (0.75 g, 2.7 mmoles) en NH3/MeOH (5 mi, 2.0 M). Se agitó la mezcla en atmósfera de H2 (balón) a temperatura ambiente durante 6 horas. Se filtró después la mezcla a través de papel de filtro de fibra de vidrio, lavando con MeOH adicional. Se concentró la solución resultante a vacío y se destiló azeotrópicamente tres veces con tolueno, proporcionando el compuesto del título bruto (0.65 g, 2.34 mmoles).
II. Cloruro de (1 R)-1-{5-f3,5-dicloro-2-(metoxicarbonil)fenil]-3-fluorop¡rid¡n-2-il}etanaminio Se enfrió a 0°C una solución de 2,4-dicloro-6-hidroxibenzaldehído (5.00 g, 26.18 mmoles) en 125 mi de metanol. Se añadió ácido perclórico (70%, 1.47 mi, 16.23 mmoles), y se agitó la solución durante 10 minutos. Se añadió en un matraz separado óxido de vanadio (V) (0.190 g, 1.05 mmoles) a una solución de peróxido de hidrógeno (al 30% en H20, 11.90 mi, 104,7 mmoles) a 0°C. Se agitó esta solución hasta que se disolvió el catalizador, dando como resultado una solución naranja transparente, que se añadió gota a gota a la solución de metanol. Se permitió calentar lentamente la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se concentró la solución a vacío, y se disolvió el residuo en acetato de etilo. Se lavó el extracto orgánico con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Se filtró el residuo a través de un tapón de gel de sílice con 10% de acetato de etilo en hexanos, proporcionando 2,4-dicloro-6-hidroxibenzoato de metilo, que dio espectros de RMN de protón consistentes con la teoría. Se enfrió a 0°C una solución del éster anterior (4.64 g, 20.99 mmoles) y piridina (1.87 mi, 23.09 mmoles) en 100 mi de CH2CI2. Se añadió ácido trifluorometanosulfónico (4.94 mi, 29.39 mmoles), y se agitó la solución durante 2 h. Se lavó la mezcla de reacción con bicarbonato de sodio acuoso, sulfato de cobre acuoso y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, proporcionando 2,4-dicloro-6-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}benzoato de metilo, que dio espectros de RMN consistentes con la teoría. Se añadió cloruro de estaño (II) dihidratado (27.97 g, 123.9 mol) a una solución de 5-bromo-3-nitrop¡ridin-2-carbonitrilo (4.71 g, 20.7 mmoles) en MeOH (319 mi) en atmósfera de N2. Se calentó la reacción a 40°C durante 40 minutos, se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se añadió bicarbonato de sodio acuoso al 10% hasta que se alcalinizó la solución. Se extrajo la fase acuosa 3x con CHCI3 y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 3-amino-5-bromopiridin-2-carboxamida, que dio una masa iónica (EN+) de 218.2 para M+H+(81Br). Se añadió tetrafluoroborato de nitrosonio (2.71 g, 191.4 mmoles) a una solución de la carboxamida anterior (40.0 g, 185.2 mmoles) en CH2CI2. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 4.5 horas, después se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno. Se suspendió el residuo en tolueno (1100 mi) y se calentó a 100°C durante 2 horas. Se concentró la reacción a vacío, y se suspendió el residuo en CH2CI2. Se recogió el sólido, proporcionando 5-bromo-3-fluoropir¡din-2-carboxamida, que dio espectros de RMN de protón consistentes con la teoría y una masa iónica (EN+) de 219.1 para M+H+(79Br). Se calentó a 120°C durante 1 hora una solución de la carboxamida bruta anterior (40.50 g, 184.9 mmoles) en HCl (12 N, 539.4 mi, 6.472 mol). Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se añadió lentamente NaOH (al 20%) a pH ~6. Se concentró la solución a vacío, y se destiló azeotrópicamente 3x con tolueno. Se extrajo concienzudamente el residuo con 40% de MeOH/CHCI3 y se filtró. Se repitió esto tres veces. Se concentraron los filtrados combinados y se destilaron azeotrópicamente 3x con tolueno, proporcionando ácido 5-bromo-3-fluoropir¡d¡n-2-carboxíl¡co, que dio una masa iónica (EN+) de 218.1 para M+H+(79Br).
Se agitó a ta durante una noche una solución del ácido carboxílico bruto anterior (40.65 g, 184.8 mmoles), clorhidrato de 0,N- dimetilhidroxilamina (21.63 g, 221.7 mmoles), clorhidrato de 1-etil-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (70.85 g, 369.6 mmoles), 1-hidroxi-7- azabenzotríazol (2.497 g, 18.48 mmoles) y trietilamina (16.48 mi, 118.3 mmoles) en 200 mi de DMF. Se concentró parcialmente la solución a vacío y se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso al 10%. Se extrajo la fase acuosa 4x con acetato de etilo, y se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 5-bromo-3-fluoro-N-metoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida, que dio espectros de RM? de protón consistentes con la teoría y una masa iónica (E?+) de 263.01 para M+H+(79Br). Se añadió gota a gota LAH (1 M en THF, 45.67 mi, 45.67 mmoles) a una solución de la carboxamida bruta anterior (27.94 g, 106.2 mmoles) en THF (350 mi) a -78°C. Se agitó la reacción a -78°C durante 2 horas, después se añadieron H20 (100 mi) y salmuera (100 mi). Se calentó la mezcla a ta y se concentró parcialmente a vacío, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. Se extrajo la fase acuosa 4x con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre ?a2SO , se filtraron y se concentraron a vacío. Se filtró el residuo a través de un tapón de gel de sílice con 10% de acetato de etilo en hexanos, proporcionando 5-bromo-3-fluoropiridin-2-carbaldehído, que dio espectros de RM? de protón consistentes con la teoría.
Se añadieron 5-bromo-3-fluoropiridin-2-carbaldehído (16.66 g, 81.67 mmoles), p-toluenosulfonato de piridinio (1.026 g, 4.08 mmoles) y sulfato de magnesio (49.15 g, 408.3 mmoles) a una solución de (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (9.898 g, 81.67 mmoles) en CH2CI2 (160 mi). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante una noche, después se filtró a través de Celite y se concentró a vacío. Se sometió el residuo a cromatografía en gel de sílice eluída con 0 a 10% de acetato de etilo en hexanos, proporcionando N-[(1 E)-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)metiliden]-2-metilpropano-2-sulfinamida, que dio espectros de RM? de protón consistentes con la teoría y una masa iónica (E?+) de 307.0 para M+H+ (81Br). Se enfrió a -50°C en atmósfera de ?2 una solución de la sulfinamida anterior (18.63 g, 60.65 mmoles) en CH2CI2 (375 mi). Se añadió gota a gota cloruro de metilmagnesio (3 M en THF, 30.32 mi, 90.97 mmoles) y se agitó la reacción durante 1 h. Se añadió cloruro de metilmagnesio adicional (5.0 mi, 15.0 mmoles) después de 30 minutos, para llevar la reacción hasta la terminación. Se añadieron agua (200 mi) y salmuera (200 mi), y se permitió calentar la reacción hasta temperatura ambiente. Se extrajo la fase acuosa 4x con CH2CI2) y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre ?a2S04, se filtraron y se concentraron a vacío. Se sometió el residuo a cromatografía en gel de sílice eluída con 10-40% de acetato de etilo en hexanos, proporcionando N-[(1 R)-1 -(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida, que dio espectros de RM? de protón consistentes con la teoría y una masa iónica (ES+) de 325.0 para M+H+ (81Br).
Se calentó a 90°C en atmósfera de N2 durante 4 horas una mezcla de la sulfinamida anterior (0.500 g, 1.55 mmoles), bis(pinacolato)diboro (0.412 g, 1.62 mmoles), acetato de potasio (0.456 g, 4.64 mmoles) y dicloruro de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0.030 g, 0.041 mmoles) en 5 mi de DMF. Se añadieron bis(pinacolato)diboro (0.295 g, 1.16 mmoles) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (861 mg, 4.99 mmoles) y dicloruro de [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0.030 g, 0.041 mmoles) adicionales para llevar la reacción hasta terminación. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añadieron 2,4-dicloro-6-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}benzoato de metilo (0.546 g, 1.55 mmoles), carbonato de sodio (2 M, 2.32 mi, 4.64 mmoles) y dicloruro de [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0.003 g, 0.041 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a 90°C durante 1.5 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. Se lavó el extracto orgánico con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Se sometió el residuo a cromatografía en gel de sílice eluída con 0-30% de acetato de etilo en hexanos, proporcionando 2-(6-{(1 R)-1-[(terc-but¡lsulfinil)amino]etil}-5-fluoropirid¡n-3-il)-4,6-diclorobenzoato de metilo, que dio espectros de RMN de protón consistentes con la teoría. Se añadió una solución de HCI/dioxano (4 M, 1.2 mi, 4,6 mmoles) a una solución del producto anterior en metanol (1.2 mi). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se concentró a vacío, proporcionando el compuesto del título (EN+) de 343.01 para M+H+.
III. HCl de 4'-r(1 R)-1-aminoet¡n-3-fluoro-1 ,1 '-bifenil-2- carboxilato de metilo Se protegió con Boc (1 R)-1-(4-bromofenil)etanamina comercialmente disponible utilizando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, produciendo (1 R)-1-(4-bromofenil)etilcarbamato de tere-butilo. Se añadieron bis(pinacolato)diboro (7.07 g, 27.9 mmoles), aducto de dicloro[1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (2.06 g, 2.53 mmoles) y acetato de potasio (7.45 g, 76.0 mmoles), a una solución del carbamato anterior (7.6 g, 25.3 mmoles) en DMSO (20 mi) a temperatura ambiente en atmósfera de N2. Se calentó la mezcla resultante a 80°C durante 1 hora. Se templó la reacción mediante la adición de AcOEt y se filtró a través de Celite. Se lavó el extracto orgánico con agua tres veces, con NaCI saturado, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo sobre gel de sílice eluído con 0-20% de acetato de etilo en hexano, proporcionando (1 R)-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etilcarbamato de tere-butilo en forma de un aceite amarillo claro transparente con una masa iónica (EN+) de 333. Se añadieron carbonato de potasio (1.2 g, 8.64 mmoles), tri-o-tolilfosfina (350 mg, 1.15 mmoles) y en último lugar acetato de paladio (65 mg, 0.29 mmoles) a una solución agitada del carbamato anterior (1.0 g, 2.9 mmoles) y 2-fluoro-6-yodobenzoato de metilo (1.2 g, 4.32 mmoles) en 25 mi de una mezcla 5:1 de THF:agua. Se selló después el recipiente de reacción y se dispuso en un baño de aceite a 90°C durante una noche de agitación y calentamiento. Después de aproximadamente 18 horas, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y después se diluyó con AcOEt. Se lavaron los extractos orgánicos con salmuera (x4), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida, proporcionando un aceite. Se sometió este aceite a cromatografía en gel de sílice eluyendo con 10-60% de AcOEt en hexanos, proporcionando 4'-{(1 R)-1 -[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-3-fluoro-1 ,1 '-bifenil-2-carboxilato de metilo (205 mg), encontrado puro por CL/EM y RMN de protón. Se enfrió a 0°C el carboxilato anterior (205 mg, 0.60 mmoles) disuelto en MeOH (15 mi). Se saturó esta solución homogénea con HCl anhidro y se permitió reposar durante 20 minutos. Se burbujeó después nitrógeno seco a través de la solución durante aproximadamente 30 minutos. Se retiró después el disolvente a presión reducida, proporcionando un residuo oleoso. Se disolvió después el aceite en DCM y se retiró el disolvente. Se repitió este proceso hasta que se obtuvo un clorhidrato de amina sólido.
IV. ?/-K1 R)-1 -(5-Bromo-3-fluoropirid¡n-2-il)etinacetamida Etapa 1. 2,5-D¡bromo-3-nitropiridina Se suspendió 2-hidroxi-3-nitro-5-bromopiridina (1 eq) en tolueno (3 vol) y se añadió NN-dimetilformamida (0.1 eq). Se protegió la mezcla de la luz. Se añadió una solución de oxibromuro de fósforo (1.2 eq) en tolueno (2 vol) a la mezcla de piridina durante 1.5 h aproximadamente a 90°C, y se maduró la reacción durante aproximadamente 14 h a 90°C. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añadieron agua (10 vol) y tolueno (5 vol). Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con NaOH 1 N (2 x 10 vol) y H2O (5 vol). Se concentró el lote a presión reducida, proporcionando el producto deseado.
Etapa 2. 5-Bromo-3-n¡tropir¡din-2-carbonitrilo Se suspendió en propionitrilo (3 vol) el compuesto de la etapa 1 (1 eq). Se añadió cianuro de cobre (1.1 eq), se calentó la mezcla a 90°C y se envejeció durante aproximadamente 17 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añadieron acetato de ¡sopropilo (12 vol) y salmuera saturada (8 vol). Se agitó la mezcla durante 15 min y se separaron las fases.
Se lavó la fase orgánica superior con salmuera (4 x 6 vol). Se concentró el lote a presión reducida, proporcionando el producto deseado.
Etapa 3. 5-Bromo-3-fluoropiridin-2-carbonitrilo Se añadió ácido sulfúrico (0.02 eq) a una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (3 eq) en DMF (5 vol) y se enfrió la mezcla a -40°C. Se añadió una solución del compuesto de la etapa 2 (1 eq) en DMF (2 vol), manteniendo la temperatura <-35°C. Después de aproximadamente 20 minutos, se añadió HCl 2 N (3 vol) seguido de HCl 1 N (15 vol). Se recogió el producto precipitado mediante filtración, dando el producto deseado.
Etapa 4. N-[1-(5-Bromo-3-fluoropiridin-2-il)vinil1acetamida Se disolvió el compuesto de la etapa 3 (1 eq) en tolueno (10 vol).
Se enfrió el lote a -10°C y se añadió MeMgCI (1.5 eq) manteniendo la temperatura <0°C. Se envejeció la mezcla durante 1 h y se añadió anhídrido acético durante aproximadamente 30 min, manteniendo la temperatura <0°C.
Se envejeció la reacción durante 18 h a -10°C. Se inactivo la mezcla con ?aHCO3 semisaturado (6 vol) y se envejeció a 20-25°C durante 30 min. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con agua (5 vol), ?a2SO acuoso al 10% (2 x 5 vol) y agua (2 * 5 vol). Se concentró el lote a vacío, dando el compuesto del título.
Etapa 5. N-r(1 R)-1-(5-Bromo-3-fluoropiridin-2-¡Detillacetamida Se combinó en una caja sellada con guantes rellena de nitrógeno (<10 ppm O2), (S,S,R,R)-Tangphos (1.05 equivalentes respecto a Rh) con (COD)2RhBF4, y se disolvió en metanol para preparar una solución que era 0.107 M en Rh. Se maduró la solución catalizadora durante 1 h. Se transfirió en una caja sellada con guantes rellena de nitrógeno la solución catalizadora de (((S,S,R,R)-(Tangphos)Rh(COD)BF4, 0.00284 eq, S/C = 352) a un cilindro de acero inoxidable junto con lavado con metanol (1 volumen). Se añadió a un cilindro de acero inoxidable separado una carga adicional de metanol (1 volumen). Se conectaron estos dos cilindros mediante una válvula esférica. Se introdujo la enamida de la etapa 4 (54% en peso en MeOH) en un autoclave agitado mediante vacío seguido de lavado con metanol (10 ml/g de enamida). Se desgasificó después la solución con nitrógeno (3 x). Se conectaron los recipientes que contenían la solución catalizadora al autoclave mediante un tubo flexible. Se dispuso el autoclave a vacío parcial y se introdujo la solución catalizadora en el autoclave seguido de lavado con MeOH. Se desgasificó la solución con H2 (690 kPa) 3x y se ajustó la presión final a 138 kPa. Se fijó la temperatura de reacción a 25°C y se inició la agitación. Se aumentó la presión de reacción a 676 kPa después de 20 minutos. Se hidrogenó la mezcla durante 4 h adicionales. El exceso enantiomérico fue de 99.5%. Se retiró el lote del autoclave, se concentró a vacío y se cambió el disolvente a acetato de isopropilo (IPAc) a una concentración final de 10 ml/g. Se filtró la solución de IPAc a través de gel de sílice (300% en peso) y se lavó con 1 volumen de IPAc. Se añadió Darko KB-B (50% en peso) y se envejeció la mezcla durante 16 h a 20-25°C. Se filtró el lote a través de Solka Floc y se lavó la torta con IPAc (1.1 volúmenes). Se concentró el lote a vacío, dando el compuesto del título.
V. 3-(2-Bromo-4-cloro-6-fluorofenil)-5-metil-1 ,2,4-oxadiazol Se trató una solución de 2-bromo-4-cloro-6-fluoroanilina (25.0 g, 111 mmoles) en 200 mi de DCM anhidro, en un matraz de fondo redondo de 2 litros equipado con un burbujeador, con tetrafluoroborato de nitrosonio (14.3 g, 123 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se observó el consumo completo de anilina. Se enfrió la mezcla de reacción a 0°C antes de la adición de cianuro de potasio (14.5 g, 223 mmoles). Con agitación rápida, se añadió lentamente una solución acuosa de sulfato cúprico hexahidratado (55.6 g, 223 mmoles en 125 mi de agua), produciendo un gran volumen de desprendimiento de gas. Después de agitar durante 40 minutos, se retiro el baño de hielo y se permitió calentar la reacción hasta temperatura ambiente. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con DCM adicional y después se templó lentamente mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta que no se observó ya desprendimiento adicional de gas. Se filtró después la mezcla heterogénea a través de una capa ancha de Celite, lavando con DCM según fuera necesario. Se lavó después el filtrado orgánico dos veces con salmuera saturada antes de secar sobre sulfato de sodio. La filtración y retirada de solvente proporcionaron material que se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-25% de DCM en heptano. La recogida de fracciones que contienen producto y la retirada del disolvente proporcionaron 9,76 g de 2-bromo-4-cloro-6-fluorobenzonitrilo, que dio espectros de CL/EM y RMN de protón consistentes con la teoría. Se añadió el nitrilo anterior (5.00 g, 21.3 mmoles) a 21 mi de etanol seguido de hidroxilamina en exceso (21 mi de una solución de hidroxilamina acuosa al 50%). Se calentó después esta mezcla a 60°C abierta a la atmósfera. Después de 1.5 horas, se juzgó terminada la reacción mediante análisis CL/EM. Se permitió enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente antes de diluir con dietiléter y agua. Se lavó la fase de éter con agua adicional, después dos veces con salmuera saturada. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y después se concentró, obteniéndose 5.5 g de aducto de hidroxilamina purificado. Se combinó este material con una cantidad equivalente de aducto de hidroxilamina no purificado preparado en paralelo, dando una masa total de -11.1 g. Se disolvieron estos 11.1 g de material en DMADMA (38.7 g, 290 mmoles) y se permitieron agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se diluyó después la mezcla de reacción con dietiléter y se lavó con agua, salmuera semisaturada y después salmuera, antes de secar sobre sulfato de sodio. La filtración y retirada de disolvente proporcionaron material que se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con 40-85% de DCM en hexanos. La recogida de fracciones que contienen producto y la retirada de solvente proporcionaron 5.08 g del compuesto del título, que dio espectros de CL/EM y RMN de protón consistentes con la teoría. Se proporcionan los siguientes ejemplos para ¡lustrar la invención, y no ha de considerarse que limiten el alcance de las reivindicaciones de ninguna manera.
EJEMPLO 1 4'-f(r(1-Hidroxiciclopropipcarboninamino metipbifenil-2-carboxilato de metilo Se suspendieron 4'-(aminometil)bifenil-2-carboxilato de metilo (0,325 g, 1 ,35 mmoles), ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxílico (0.151 g, 1.48 mmoles) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.248 g, 1.62 mmoles) en una mezcla de THF/DCM (13 mi de THF/6.5 mi de DCM), seguido de la adición de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.336 g, 1.75 mmoles). Rápidamente, la solución se volvió homogénea, pero volvió a una mezcla heterogénea después de 5 minutos. Después de 3 horas, se cambió la mezcla de disolventes por DCM puro, antes de purificación mediante cromatografía en gel de sílice eluída con 1-5% de metanol en DCM, proporcionando el compuesto del título. EMBR (EN, M+H+): 326. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 7.84 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.53 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.41 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.34 (m, 3H), 7.29 (bd, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (s br, 1 H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.55 (s br, 1 H), 1.43 (m, 2H), 1.07 (m, 2H).
EJEMPLO 2 (2/?)-N-((1 ?)-1-f5-r5-Cloro-3-fluoro-2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenin-3- fluoropiridin-2-il}etil)-3,3,3-trífluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida Se enfrió a 0°C una solución del compuesto del ejemplo de referencia IV (20.6 g, 79.1 mmoles) en 210 mi de MeOH anhidro antes de saturación con cloruro de hidrógeno anhidro. Se unieron después un condensador y burbujeador de aceite, y se calentó la solución a 85°C durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se retiró el solvente a presión reducida, obteniéndose un sólido amarillo. Se disolvió este sólido en 200 mi de DCM y 210 mi de hidróxido de sodio acuoso (1 M, 210 mmoles). Se añadió después Boc-anhídrido (23 g, 105 mmoles) y se permitió agitar la reacción durante 16 horas. Se separaron después las fases y se extrajo la fase orgánica una vez con DCM. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera saturada antes de secar sobre sulfato de sodio. La filtración y retirada de disolvente proporcionaron material que se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con 5-30% de AcOEt en hexanos. La recogida de fracciones que contienen producto y retirada del solvente proporcionaron 25.1 g de [(1/?)-1-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)etil]carbamato de tere-butilo, que dio espectros de CL/EM y RMN de protón consistentes con la teoría. Se disolvió en 24 mi de DMSO una mezcla de acetato de potasio (3.43 g, 35.0 mmoles), el carbamato anterior (3.72 g, 11.7 mmoles) y 4,4,4',4',5,5,5,,5,-octametil-2,2,-bi-1 ,3,2-dioxaboroIano (3.85 g, 15.2 mmoles) en un recipiente de reacción de tubo sellado tapado con un septum de goma. Se sometió después a vacío esta mezcla heterogénea y se purgó con nitrógeno tres veces antes de la introducción de complejo de [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con DCM (1 :1) (0.426 g, 0.583 mmoles). Se sometió después a vacío la mezcla heterogénea y se purgó con nitrógeno dos veces antes de reemplazar el septum por un tapón a rosca de teflón. Se calentó después este recipiente sellado a 90°C durante 1.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron carbonato de potasio (3.22 g, 23.3 mmoles), agua (3 mi), compuesto del ejemplo de referencia V (3.74 g, 12.8 mmoles) y catalizador de paladio adicional (0.426 g, 0.583 mmoles), y se selló de nuevo la reacción. Después de calentar a 80°C durante 3 horas, se enfrió la reacción y después se inactivo con agua y AcOEt. Se extrajo esta fase acuosa con AcOEt. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua adicional y después salmuera antes de secar sobre sulfato de sodio. La filtración y retirada de solvente proporcionaron material que se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con 10-35% de AcOEt en hexanos. La recogida de fracciones que contienen producto y retirada de disolvente proporcionaron 3.62 g de ((1 )-1-{5-[5-cloro-3-fluoro-2- (5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-3-fluoropiridin-2-il}etil)carbamato de tere-butilo. Se disolvió el material protegido con Boc anterior en 100 mi de MeOH y después se enfrió a 0°C. Se burbujeó después HCl gaseoso anhidro a través de la solución durante 3 minutos. Después de permitir reposar esta mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos, se retiró el solvente. Se añadió MeOH adicional y después se retiró a vacío, seguido de la adición y retirada DCM (dos veces), proporcionando 3.10 g del clorhidrato de amina en forma de un sólido con forma de espuma. Se añadieron DCM anhidro (31 mi), ácido (2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoico (2.78 g, 17.6 mmoles), HOBt«H2O (0.898 g, 5.86 mmoles), trietilamina (2.97 g, 29.3 mmoles) y por último EDCI (3.60 g, 18.8 mmoles) al clorhidrato de amina anterior (4.54 g, 11.7 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 200 mi. Se permitió agitar a temperatura ambiente esta reacción durante 16 horas. Después de que la reacción se juzgara completa mediante análisis CL/EM, se sometió la mezcla de reacción (sin procesamiento ni retirada de disolvente) a cromatografía en gel de sílice eluyendo con 20-60% de AcOEt en hexanos. La recogida de fracciones que contienen producto y retirada del disolvente proporcionaron 3.61 g del compuesto del título en forma de un sólido con forma de espuma. Se determinó la pureza mediante CLEM (EM EN, M + H+ encontrado: 491 ) y RMN de protón (400 MHz, CD30D: d 8.208, 8.204, 7.569, 7.564, 7.558, 7.546, 7.541 , 7.537, 7.533, 7.518, 7.515, 7.513, 7.510, 5.381 , 5.366, 5.363, 5.349, 5.346, 5.331 , 2.546, 1.576, 1.468, 1.451 ). Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo los procedimientos generales proporcionados en los ejemplos 1 y 2. Los materiales de partida de ácido a-hidroxicarboxílico están comercialmente disponibles o pueden prepararse a partir de reactivos comercialmente disponibles utilizando reacciones convencionales bien conocidas en la técnica. Los materiales de partida de biarilmetilamina pueden prepararse mediante los procedimientos proporcionados en la sección de ejemplos de referencia y en los esquemas de reacción generales, utilizando reactivos que están comercialmente disponibles o que pueden prepararse a partir de reactivos comercialmente disponibles utilizando reacciones convencionales bien conocidas en la técnica.
CUADRO 1 CUADRO 2 CUADRO 3 CUADRO 4

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo en la que Y es CH or N; R1 es
R2a se selecciona de (1) un grupo seleccionado de Ra, (2) (CH2)nNRbC(O)Ra, (3) (CH2)nNRbS02Rd, (4) (CH2)nNRbC02Ra, (5) (CH2)k-heterocicio opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, cíano, ORa, SRa, alquilo de C-?-4 y haloalquilo de C?-3, en el que dicho heterociclo es (a) un anillo heteroaromático de 5 miembros que tiene un heteroátomo de anillo seleccionado de N, O y S y que tiene opcionalmente hasta 3 átomos de nitrógeno en el anillo adicionales, en el que dicho anillo está opcionalmente benzofusionado; o (b) anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno en el anillo y N-óxidos del mismo, en el que dicho anillo está opcionalmente benzocondensado, (6) (CH2)kCO2Ra, y (7) (CH2)kC(O)NRbRc, R2b es OH o un grupo seleccionado de R2a; o R2a y R2b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ORa, alquilo de C1- y haloalquilo de C-?-4; R3a y R3b se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C?-4 y haloalquilo de C1-4; R4a y R4b se seleccionan independientemente de hidrógeno y halógeno; R6 se selecciona de (1 ) alquilo de d-a opcionalmente sustituido con 1-5 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, CORa, C02Ra, C(O)NRbRc, ORa, OC(O)Ra, SRa, SO2Rd, S(O)Rd, NRbRc, NRbC(O)Ra, NRbSO2Rd y NRbCO2Ra, (2) cicloalquilo de C3-8, (3) alquenilo de C2-8 opcionalmente sustituido con CO2Ra, (4) halógeno, (5) ciano, (6) nitro, (7) NRbRc, (8) NRbC(O)Ra, (9) NRbCO2Ra, (10) NRbC(O)NRbRc, (11 ) NRbC(0)NRbC02Ra, (12) NRbSO2Rd, (13) C02Ra, (14) CORa, (15) C(O)NRbRc, (16) C(O)NHORa, (17) C(=NORa)Ra, (18) C(=NORa)NRbRc, (19) ORa, (20) OC(O)Ra, (21 ) S(O)vRd, (22) SO2NRbRc, (23) heterociclo opcionalmente sustituido, en el que el heterociclo es (a) un anillo heteroaromático de 5 miembros que tiene un heteroátomo de anillo seleccionado de N, O y S y que tiene opcionalmente hasta 3 átomos de nitrógeno en el anillo adicionales, (b) un anillo heteroaromático de 6 miembros que tiene 1 a 3 átomos de N de anillo, (c) 4,5-dihidrooxazolilo o (d) 4,5-dihidro-1 ,2,4-oxadiazolilo, y en el que dicho sustituyente es 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo de C-?-4 opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, ORa o OC(O)Ra, (24) fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, ORa, SRa, alquilo de C1-4 y haloalquilo de C1-4, y (25) OSO2Rd; R7 se selecciona de hidrógeno y halógeno; R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno y un grupo de R6; con la condición de que no más de uno de R6, R8 y R9 sea un heterociclo; Ra se selecciona de (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de C-j.7 opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, OH, SH, O-alquilo C1-4 o S-alquilo C1-4, (3) (CH2)k-fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, OH, alquil C1-4-oxi, cicloalquilo de C3-6, alquilo de C-i. 4 y haloalquilo de C-|. y (4) cicloalquilo de C3-6; Rb y Rc se seleccionan independientemente de (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de C1- opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de halógeno, amíno, CO2Ra, ORa, monoalquil C?- -amino y dialquil C?-4-amino, (3) (CH2)k-fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, ORa, C02Ra, cicloalquilo de C3-6, alquilo de C-?_4 y haloalquilo de C1-4 y (4) cicloalquilo de C3-6, o Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de NRe, O, S, S(O) y S(0)2; Rd se selecciona de (1) alquilo de C?- , (2) haloalquilo de C?-4, (3) alquil C-?-4-ox¡, (4) (CH2)k-fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, ORa, CO2Ra, cicloalquilo de C3-6, alquilo de C-?- y haloalquilo de C-?-4, (5) piridilo y (6) N-óxido de piridilo; Re se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?-4, haloalquilo de C?- , C(O)H y C(O)-alquilo C1-4; n es 1 , 2, ó 3; k es 0, 1 , 2, 3, ó 4; y v es 0, 1 , ó 2. 2.- Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (la) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo: (la) en la que m es 1 a 5; Y es N o CH; uno de R3a y R3b es hidrógeno y el otro es hidrógeno o metilo; R7 es hidrógeno o flúor; R6 se selecciona de (1 ) -CO2-alquilo C-?-4, (2) alcoxi de C?- opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, y (3) un anillo heteroaromátíco de 5 miembros que tiene un heteroátomo de anillo seleccionado de N, O y S, y que tiene opcionalmente hasta 3 átomos de nitrógeno en el anillo adicionales, estando opcionalmente sustituido dicho anillo con un grupo alquilo de C?-4; y R8 y R9 son independientemente hidrógeno o halógeno. 3.- Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula Ib y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
Ib en la que R3a, R3b, R6, R7, R8 y R9 son como se definen en la reivindicación 1 , y R2a y R2b se seleccionan independientemente de (1) hidrógeno, (2) alquilo de C?-7 opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, SH, OH, S-alquilo C -4 u O-alquilo C?-4, (3) (CH2)k-fenilo opcionalmente sustituido 5 con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, OH, alquil C-?-4-oxi, cicloalquilo de C3-6, alquilo de C?- y haloalquilo de C1-4, (4) cicloalquilo de C3-6, (5) (CH2)k-piridilo y (6) (CH2) -indolilo.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R2a y R2b son independientemente alquilo de 10 C?- opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, uno de R3a y R3b es hidrógeno y el otro es hidrógeno o metilo; R7 es hidrógeno, cloro o flúor; R6 se selecciona de (1) -CO2-alquilo C1-4, (2) alcoxi de C?- opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, y (3) un anillo heteroaromático de 5 miembros que tiene un heteroátomo de anillo seleccionado de N, S y O, y 15 opcionalmente teniendo hasta 3 átomos de nitrógeno adicionales en el anillo, dicho anillo siendo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C?- ; y R8 y R9 son independientemente hidrógeno o halógeno.
5.- Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula le y sales farmacéuticamente aceptables del mismo: le en la que Y es N o CH; R7 es H, cloro o flúor; R3a es H o metilo; R6 se selecciona de (1) -C02-alquilo C?- , (2) alcoxi de C?- , (3) haloalcoxi de C?-4 y (4) un anillo heteroaromático de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado de N, O y S, y que tiene opcionalmente hasta 3 átomos de nitrógeno en el anillo de anillo adicionales, estando opcionalmente sustituido dicho anillo con un grupo alquilo de C?-4; y R8 y R9 son independientemente hidrógeno o halógeno.
6.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7.- Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades o afecciones mediadas por el receptor de bradicinina B1.
8.- El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde dichas enfermedades o afecciones son dolor agudo, dolor inflamatorio y dolor neuropático.
9.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que es (2R)-N-((1 R)-1-{5-[5-cloro-3-fluoro-2-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-3-fluoropir¡d¡n-2-¡l}etil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metíl-propanamida y sus sales farmacéuticamente aceptables.
10.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 9 y su vehículo farmacéuticamente aceptable.
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