CN1871005A - 雄激素受体调节剂21－杂环－4－氮杂甾体衍生物 - Google Patents

Abstract

结构式(I)化合物为按组织选择性方式的雄激素受体(AR)调节剂。它们用作在骨和/或肌肉组织中的雄激素受体激动剂，同时拮抗在男性患者前列腺中或女性患者子宫中的AR。因此，这些化合物单独或与其它活性药物联合可用于增加衰弱肌肉的紧张性和治疗雄激素缺乏导致或通过给予雄激素可缓解的病症，包括骨质疏松症、骨量减少、糖皮质激素引起的骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建手术后的骨损伤、少肌症、虚弱、皮肤老化、男性性腺功能减退、妇女绝经后综合征、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血和其它造血障碍、炎性关节炎和关节修复、HIV消耗性疾病、前列腺癌、癌性恶病质、早老性痴呆、肌肉营养不良、认知损害、性欲下降、卵巢早衰和自身免疫性疾病。

Description

雄激素受体调节剂21-杂环-4-氮杂甾体衍生物

发明领域

本发明涉及21-苯并咪唑-4-氮杂甾体和21-氮杂苯并咪唑-氮杂甾体衍生物、它们的合成方法及其作为雄激素受体调节剂的用途。更具体地说，本发明化合物是组织选择性雄激素受体调节剂，因而可用于治疗雄激素缺乏引起的或可通过给予雄激素缓解的病症，例如骨质疏松症、牙周病、骨折、虚弱和少肌症(sarcopenia)。另外，本发明的SARMs可用于治疗与低睾酮有关的精神病，例如抑郁症、性功能障碍和认知减退。SARMs在具体组织中是拮抗剂，也可用于其中高雄激素状态或活性引起症状的病症，例如良性前列腺增生和睡眠呼吸暂停。

发明背景

雄激素受体(AR)属于类固醇/甲状腺激素核受体超级家族、该超级家族的其它成员包括雌激素受体、黄体酮受体、糖皮质激素受体和盐皮质激素受体。AR在身体的许多组织中表达，是介导雄激素例如睾酮(T)和二氢睾酮(DHT)的生理和病理生理作用的受体。AR在结构上由三个功能域组成：配体结合域(LBD)、DNA结合域和氨基端域。与AR结合并模拟内源性AR配体作用的化合物称为AR激动剂，而抑制内源性AR配体作用的化合物称为AR拮抗剂。

与AR结合的雄激素配体包括配体/受体复合物，该复合物易位至细胞核后，在存在于核中的靶基因启动子或增强子区域与调节DNA序列(称为雄激素效应元件)结合。下一步募集称为辅因子的其它蛋白，它与导致基因转录的受体结合。

雄激素疗法已用于治疗多种男性疾病，例如生殖疾病和原发性或继发性男性性腺功能减退。此外，已对多种天然或合成AR激动剂治疗肌骨骼疾病例如骨病、造血障碍、神经肌肉疾病、风湿病、消耗性疾病和用于激素替代疗法(HRT)例如女性雄激素缺乏进行过研究。此外，AR拮抗剂，例如氟他胺和比卡鲁胺用于治疗前列腺癌。因此，具有可按组织选择性方式激活(“激动”)AR功能，产生需要的雄激素骨和肌肉合成代谢作用无阴性雄激素性质例如男性化和抑制高密度脂蛋白胆固醇(HDL)的有效化合物是有用的。

雄激素对绝经后骨质疏松症骨的有益作用在新近用睾酮和雌激素联合给药的研究中有记载[Hofbauer等，Eur.J.Edocrinol.140：271-286(1999)]。在为期2年的大规模双盲对照研究中，口服轭合雌激素(CEE)和甲基睾酮组合证实有效促进脊柱和髋的骨质自然增长，同时单独轭合雌激素疗法预防骨流失[J.Reprod.Med.，44：1012-1020(1999)]。

此外，有用CEE和甲基睾酮治疗后妇女热潮红减少的证据；但是，经治疗的30％妇女发生所有现有雄激素药物疗法的并发症，即痤疮和面毛明显增加[Watts等，Obstet.Gynecol.，85：529-537(1995)]。如其它研究所见，还发现甲基睾酮加CEE后降低HDL水平。因此，现有雄激素疗法男性化的潜力和对脂质特性的影响提供开发组织选择性雄激素受体激动剂的合理性。

雄激素在男性骨代谢中起重要作用[Anderson等，″Androgensupplementation in eugonadal men with osteoporosis-effects of six monthsof treatment on bone mineral density and cardiovascular risk factors″(给患有骨质疏松症的eugonadal男性补充雄激素-6个月治疗对骨矿物质密度和心血管风险因素的影响)，Bone，18：171-177(1996)]。甚至在患有骨质疏松症的eugonadal男性中，对睾酮治疗的治疗反应显示雄激素发挥重要的骨合成代谢作用。在对肌内给予250mg睾酮酯5-6个月的反应中，平均腰BMD由0.799g/cm²增加到0.839g/cm²。因此，SARMs可用于治疗男性骨质疏松症。

在患有D期前列腺癌(转移性)的男性经历雄激素剥夺疗法(ADT)时发生雄激素缺乏。通过长效GnRH激动剂实现内分泌睾丸切除术，同时用AR拮抗剂阻断雄激素受体。在响应激素剥夺时，这些男性出现热潮红、显著骨流失、虚弱和疲倦。在患有D期前列腺癌男性的初步研究中，经历一年以上ADT男性的骨量减少(50％比38％)和骨质疏松症(38％比25％)比未经历ADT的患者更普遍[Wei等，Urology，54：607-611(1999)]。腰脊柱BMD明显低于经历ADT的男性。因此，单独或作为传统ADT的辅助药，在骨和肌肉中缺乏拮抗作用的前列腺中组织选择性AR拮抗剂可能是治疗前列腺癌的有效药物[仍参见A.Stoch等，J.Clin.Endocrin.Metab.，86：2787-2791(2001)]。

组织选择性AR拮抗剂也可用于治疗绝经后妇女的多囊性卵巢综合征。参见C.A.Eagleson等，″Polycystic ovarian syndrome：evidencethat flutamide restores sensitivity of the gonadotropin-releasing hormonepulse generator to inhibition by estradiol and progesterone″(多囊性卵巢综合征：氟他胺恢复促性腺激素释放激素脉冲发生器对雌二醇和黄体酮抑制敏感性的证据)，J.Clin.Endocrinol.Metab.，85：4047-4052(2000)。

因为雄激素刺激肾肥大和红细胞生成素(EPO)生成，SARMs也可用于治疗某些造血障碍。在引入重组人EPO前，用雄激素治疗由慢性肾衰竭引起的贫血。此外，雄激素提高患有非严重再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征贫血患者的血清EPO水平。治疗贫血需要例如可由SARMs提供的选择性作用。

SARMs也可以是具有临床价值的治疗肥胖症辅助药。减少身体脂肪的该方法得到公布的给予雄激素减少肥胖症患者皮下和内脏脂肪的观察支持[J.C.Lovejoy等，″Oral anabolic steroid treatment，but notparenteral androgen treatment，decreases abdominal fat in obese，oldermen″(口服合成代谢类固醇治疗，非肠胃外雄激素治疗减少年长肥胖男性的腹部脂肪)，Int.J.Obesity，19：614-624(1995)]、[J.C.Lovejoy等，″Exogenous androgens Influence Body Composition and RegionalBody Fat Distribution in Obese Postmenopausal Women-A ClinicalResearch Center Study″(外源性雄激素影响肥胖绝经后妇女身体组成和区域性身体脂肪分布-临床研究中心研究)，J.Clin.Endocrinol.Metab.，81：2198-2203(1996)]。因此，无不需要产生雄性征作用的SARMs有利于治疗肥胖症。

雄激素受体激动剂还具有抗代谢综合征的治疗价值(胰岛素抗性综合征、综合征X)，尤其在男性中。男性中低总和游离睾酮和性激素结合球蛋白(SHBG)水平与II型糖尿病、内脏肥胖症、胰岛素抗性(高胰岛素血症、异常脂血症)和代谢综合征有关。D.Laaksonen等，Diabetes Care，27(5)：1036-1041(2004)；仍参见D.Laaksonen等Euro.J Endocrin，149：601-608(2003)；P.Márin等Int.J.Obesity，16：991-997(1992)和P.Márin等Obesity Res.，1(4)：245-251(1993)。

雄激素受体激动剂还可具有抗神经变性疾病，例如早老性痴呆(AD)的临床价值。J.Hammond等，″Testosterone-mediatedneuroprotection through the androgen receptor in human primary neurons″(通过人初级神经元中雄激素受体睾酮介导的神经保护)，J.Neurochem.，77：1319-1326(2001)报道，雄激素通过雄激素受体诱导神经保护的能力。Gouras等报道睾酮减少阿尔茨海默(Alzheimer)β-淀粉样肽分泌，因此可用于治疗AD[(Proc.Nat.Acad.Sci.，97：1202-1205(2000)]。还有通过抑制参与AD发展的蛋白超磷酸化机制的描述[S.Papasozomenos，″Testosterone prevents the heat shock-induced overactivation of glycogen synthase kinase-3β but not of cyclin-dependentkinase 5 and c-Jun NH₂-terminal kinase and concomitantly abolisheshyperphosphorylation ofτ：Implications for Alzheimer’s disease″(睾酮防止热休克引起过度激活糖原合成激酶-3β，但不防止依赖细胞周期蛋白的激酶5和c-Jun NH₂-端激酶，同时消除τ超磷酸化：与早老性痴呆症有关)，Proc.Nat.Acad.Sci.，99：1140-1145(2002)]。

雄激素受体激动剂还可具有对肌肉紧张性和力量的有利作用。新近研究证实″physiologic androgen replacement in healthy，hypogonadal men is associated with significant gains in fat-free mass，muscle size and maximal voluntary strength″(健康、性激素不足男性中生理性雄激素替代与游离脂肪质量、肌肉体积和最大自发力量显著增加有关)，[S.Bhasin等，J.Endocrin.，170：27-38(2001)]。

雄激素受体调节剂可用于治疗男性和妇女性欲减少。男性雄激素缺乏与性欲减少有关。S.Howell等，Br.J.Cancer，82：158-161。低雄激素水平造成许多妇女在其生育期后期性欲下降。S.Davis，J.Clin.Endocrinol.Metab.，84：1886-1891(1999)。在一项研究中，循环游离睾酮与性欲正相关。同上，在另一项研究中，给患有原发性和继发性肾上腺功能不全的妇女提供生理性DHEA替代(50mg/日)。与使用安慰剂的妇女对比，接受DHEA的妇女出现性幻想频次、兴趣和满足感增加。W.Arlt等，N Engl.J.Med.341：1013-1020(1999)，仍参见K.Miller，J.Clin.Endocrinol.Metab.，86：2395-2401(2001)。

此外，雄激素受体调节剂也可用于治疗认知缺损。在新近研究中，给予绝经后妇女单独或与大剂量口服甲基睾酮联合的大剂量口服雌激素4个月疗程。在4个月激素治疗前后进行认知测验。研究发现接受雌激素(1.25mg)和甲基睾酮(2.50mg)组合的妇女在BuildingMemory(建立记忆)任务中保持稳定水平的表现，但仅接受雌激素(1.25mg)的妇女显示表现下降。A.Wisniewski，Horm.Res.58：150-155(2002)。

发明概述

本发明涉及结构式I化合物：

或其药学上可接受的盐或立体异构体、它们的用途和药用组合物。

这些化合物是有效的雄激素受体激动剂，尤其是有效的SARMs。因此它们用于治疗雄激素缺乏引起的或可通过给予雄激素缓解的病症。

本发明还涉及含本发明化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。

在本发明中，我们用一系列体外细胞测定鉴定出其功能如SARMs的化合物，这些测定描述了配体介导激活AR，例如(i)N-C相互作用，(ii)转录阻抑，和(iii)转录激活。在本发明中，用以上列举的方法鉴定的SARM化合物在体内表现出组织选择性AR激动作用，即在骨中激动(在骨质疏松症的啮齿动物模型中刺激骨形成)，在前列腺中拮抗(对阉割啮齿动物的前列腺生长影响最小和拮抗AR激动剂诱导的前列腺生长)。

鉴定为SARMs的本发明化合物可用于治疗雄激素缺乏引起的或可通过给予雄激素缓解的疾病或病症。此类化合物按单一疗法或与以下骨重吸收抑制剂联合治疗妇女和男性骨质疏松症效果理想：例如双膦酸盐、雌激素、SERMs、组织蛋白酶K抑制剂、ανβ3整联蛋白受体拮抗剂、降钙素和质子泵抑制剂。它们也可与刺激骨形成药物，例如甲状旁腺激素或其类似物一起使用。本发明SARM化合物还可用于治疗前列腺疾病，例如前列腺癌和良性前列腺增生(BPH)。此外，本发明化合物显示对皮肤作用(痤疮和面毛生长)最小，且可用于治疗多毛症。另外，本发明化合物可刺激肌肉生长，可用于治疗少肌症和虚弱。在治疗肥胖症时，可用它们减少内脏脂肪。此外，本发明化合物可在中枢神经系统中显示雄激素激动作用，且可用于治疗血管舒缩症状(热潮红)和增加能量和性欲。它们可用于治疗早老性痴呆。

因为它们具有重建骨质的能力，本发明化合物单独或作为GnRH激动剂/拮抗剂疗法的辅助药还可用于治疗前列腺癌，或因为它们具有拮抗前列腺中雄激素的能力和使骨耗竭最小化，所以用作抗雄激素的替代疗法。另外，因其重建骨质的能力，本发明化合物可作为抗雄激素治疗的辅助药用于治疗胰腺癌，或因其抗雄激素性质作为单一疗法提供超过传统抗雄激素治疗骨缺乏的优势。另外，本发明化合物可增加多种血细胞，例如红细胞和血小板，且可用于治疗造血障碍，例如再生障碍性贫血。因此，鉴于以上列举的它们的组织选择性雄激素受体激动作用，本发明化合物在激素替代治疗性腺功能减退(雄激素缺乏)男性中效果理想。

本发明还涉及安全和特异性治疗男性患者的腹部肥胖、代谢综合征(又称为胰岛素抗性综合征和′综合征X′)和II型糖尿病。

发明详述

本发明涉及用作雄激素受体调节剂，尤其用作选择性雄激素受体调节剂的化合物。通过结构式I描述本发明化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体：

其中：

a选自双键和单键；

X为氢或卤素；

n为0、1、2、3或4；

U、V、W和D各自独立选自CH和N，条件是U、V、W和D中至少一个为CH；

R¹选自氢、CF₃、羰基(C_1-3烷基)、羟基、C_1-4烷氧基、卤素、C_{1- 3}烷基、羟甲基和(C_0-6烷基)₂氨基，其中所述烷基和烷氧基各自任选被1-7个氟原子取代；

R²和R³各自独立选自：

1)氢，

2)卤素，

3)C_1-8烷基，

4)氨基C_0-6烷基，

5)C_1-6烷基氨基C_0-6烷基，

6)(C_1-6烷基)₂氨基C_0-6烷基，

7)C_1-6烷氧基C_0-6烷基，

8)羟基羰基C_0-6烷基，

9)羟基C_0-6烷基，

10)C_1-6烷氧基羰基C_0-6烷基，

11)羟基羰基C_1-6烷氧基，

12)氰基，

13)全氟C_1-4烷基，

14)全氟C_1-4烷氧基，

15)C_0-6烷基羰基，

16)C_1-6烷基羰基氧基，

17)C_1-6烷基羰基氨基，

18)C_1-6烷基磺酰基氨基，

19)C_1-6烷氧基羰基氨基，

20)C_1-6烷基氨基羰基氨基，

21)(C_1-6烷基)₂氨基羰基氨基，和

22)(C_1-6烷基)₂氨基羰基氧基，

和其中

R²和R³与它们连接的碳原子一起可任选形成C_3-6环烷基或氧代基，和

R²和R³各自独立任选被一个或多个R⁶取代；

R⁴选自：

1)氢，

2)卤素，

3)C_1-10烷基(羰基)_0-1，

4)芳基C_0-8烷基，

5)氨基C_0-8烷基，

6)C_1-3酰基氨基C_0-8烷基，

7)C_1-6烷基氨基C_0-8烷基，

8)C_1-6二烷基氨基C_0-8烷基，

9)芳基C_0-6烷基氨基C_0-6烷基，

10)C_1-4烷氧基氨基C_0-8烷基，

11)羟基C_1-6烷基氨基C_0-8烷基，

12)C_1-4烷氧基C_0-6烷基，

13)羟基羰基C_0-6烷基，

14)C_1-4烷氧基羰基C_0-6烷基，

15)羟基羰基C_0-6烷氧基，

16)羟基C_1-6烷基氨基C_0-6烷基，或

17)羟基C_0-6烷基，

其中R⁴任选被选自以下的一个或多个基团取代：氢、OH、(C_1-6)烷氧基、卤素、CO₂H、CN、O(C＝O)C₁-C₆烷基、NO₂、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O_(0-1)(C_1-10)全氟烷基和NH₂；

R⁵选自：

1)卤素，

2)(羰基)_0-1C_1-10烷基，

3)(羰基)_0-1C_2-10烯基，

4)(羰基)_0-1C_2-10炔基，

5)(羰基)_0-1芳基C_1-10烷基，

6)C_3-8环烷基C_0-10烷基，

7)(C_3-8)杂环基C_0-10烷基，

8)C_1-4酰基氨基C_0-10烷基，

9)C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

10)二-(C_1-10烷基)氨基C_0-10烷基，

11)芳基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

12)(芳基C_0-10烷基)₂氨基C_0-10烷基，

13)C_3-8环烷基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

14)C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

15)(C_3-8环烷基C_0-10烷基)₂氨基C_0-10烷基，

16)(C_3-8杂环基C_0-10烷基)₂氨基C_0-10烷基，

17)C_3-8环烷基C_0-10烷基氨基羰基氨基，

18)(C_1-10烷基)₂氨基羰基氨基，

19)(芳基C_1-10烷基)_1-2氨基羰基氨基，

20)C_0-10烷基氨基羰基氨基，

21)C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基羰基氨基，

22)(C_1-10烷基)₂氨基羰基C_0-10烷基，

23)(芳基C_0-10烷基)_1-2氨基羰基C_0-10烷基，

24)C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

25)C_3-8环烷基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

26)C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

27)芳基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

28)(C_1-10烷基)₂氨基羰基，

29)(芳基C_1-10烷基)_1-2氨基羰基，

30)C_1-10烷氧基(羰基)_0-1C_0-10烷基，

31)羧基C_0-10烷基氨基，

32)羧基C_0-10烷基，

33)羧基芳基，

34)羧基C_3-8环烷基，

35)羧基C_3-8杂环基，

36)C_1-10烷氧基，

37)C_1-10烷氧基C_0-10烷基，

38)C_1-10烷基羰基氧基，

39)C_3-8杂环基C_0-10烷基羰基氧基，

40)C_3-8环烷基C_0-10烷基羰基氧基，

41)芳基C_0-10烷基羰基氧基，

42)C_1-10烷基羰基氧基氨基，

43)芳基C_0-10烷基羰基氧基氨基，

44)C_3-8杂环基C_0-10烷基羰基氧基氨基，

45)C_3-8环烷基C_0-10烷基羰基氧基氨基，

46)(C_1-10烷基)₂氨基羰基氧基，

47)(芳基C_0-10烷基)_1-2氨基羰基氧基，

48)(C_3-8杂环基C_0-10烷基)_1-2氨基羰基氧基，

49)(C_3-8环烷基C_0-10烷基)_1-2氨基羰基氧基，

50)羟基C_0-10烷基，

51)羟基羰基C_0-10烷氧基，

52)羟基羰基C_0-10烷氧基，

53)C_1-10烷硫基，

54)C_1-10烷基亚磺酰基，

55)芳基C_0-10烷基亚磺酰基，

56)C_3-8杂环基C_0-10烷基亚磺酰基，

57)C_3-8环烷基C_0-10烷基亚磺酰基，

58)C_1-10烷基磺酰基，

59)芳基C_0-10烷基磺酰基，

60)C_3-8杂环基C_0-10烷基磺酰基，

61)C_3-8环烷基C_0-10烷基磺酰基，

62)C_1-10烷基磺酰基氨基，

63)芳基C_1-10烷基磺酰基氨基，

64)C_3-8杂环基C_1-10烷基磺酰基氨基，

65)C_3-8环烷基C_1-10烷基磺酰基氨基，

66)氰基，

67)硝基，

68)全氟C_1-6烷基，和

69)全氟C_1-6烷氧基；

其中R⁵任选被至少一个R⁶取代基取代；和

R⁶选自：

1)卤素，

2)(羰基)_0-1C_1-10烷基，

3)(羰基)_0-1C_2-10烯基，

4)(羰基)_0-1C_2-10炔基，

5)(羰基)_0-1芳基C_0-10烷基，

6)C_3-8环烷基C_0-10烷基，

7)(C_3-8)杂环基C_0-10烷基，

8)(C_3-8)杂环烷基C_0-10烷基，

9)C_1-4酰基氨基C_0-10烷基，

10)C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

11)二-(C_1-10烷基)氨基C_0-10烷基，

12)芳基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

13)(芳基C_0-10烷基)₂氨基C_0-10烷基，

14)C_3-8环烷基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

15)C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

16)C_3-8杂环烷基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

17)C_0-10烷基异氰酰基(carbimidoyl)C_0-10烷基，

18)(C_1-10烷基)₂氨基羰基，

19)C_1-10烷氧基(羰基)_0-1C_0-10烷基，

20)C_1-10烷氧基C_0-10烷基，

21)(C_1-10烷基)₂氨基羰基氧基，

22)羟基羰基C_0-10烷氧基，

23)(C_1-10烷基)₂氨基羰基氧基，

24)(芳基C_0-10烷基)_1-2氨基羰基氧基，

25)羟基C_0-10烷基，

26)C_1-10烷基磺酰基，

27)C_1-10烷基磺酰基氨基，

28)芳基C_1-10烷基磺酰基氨基，

29)C_3-8杂环基C_1-10烷基磺酰基氨基，

30)C_3-8杂环烷基C_1-10烷基磺酰基氨基，

31)全氟C_1-6烷氧基，

32)C_3-8环烷基C_1-10烷基磺酰基氨基，

33)氰基，

34)硝基，和

35)全氟C_1-6烷基，

其中R⁶任选被选自以下的一个或多个基团取代：OH、NO₂、(C_1-6)烷氧基、卤素、CO₂H、CN、O(C＝O)C₁-C₆烷基、三氟甲氧基、三氟乙氧基和-O_(0-1)(C_1-10)全氟烷基。

在本发明的一个实施方案中，X为氟。

在另一个实施方案中，X为氢。

在还另一个实施方案中，a为单键。

在本发明的另一个实施方案中，a为双键。

在另一个实施方案中，R¹选自：氢、CF₃、羟基和任选被1-7个氟原子取代的C_1-3烷基。在该实施方案的一种变化形式中，R¹选自：氢和C_1-3烷基。在还另一种变化形式中，R¹为甲基。

在本发明的另一个非限定性实施方案中，U、V、W和D中的至少两个各自为CH。在该实施方案的一种变化形式中，U、V、W和D中的至少三个各自为CH。在还另一个实施方案中，U、V、W和D的每一个各自为CH。

在本发明的一个实施方案中，R⁵选自：

1)卤素，

2)(羰基)_0-1C_1-10烷基，

3)(羰基)_0-1C_2-10烯基，

4)(羰基)_0-1C_2-10炔基，

5)C_1-10烯基氨基，

6)(羰基)_0-1芳基C_0-10烷基，

7)C_3-8环烷基C_0-10烷基，

8)(C_3-8)杂环基C_0-10烷基，

9)C_3-8杂环烷基C_0-10烷基，

10)C_1-4酰基氨基C_0-10烷基，

11)C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

12)二-(C_1-10烷基)氨基C_0-10烷基，

13)芳基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

14)(芳基C_0-10烷基)₂氨基C_0-10烷基，

15)C_3-8环烷基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

16)C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

17)C_3-8杂环烷基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

18)(C_3-8环烷基C_0-10烷基)₂氨基C_0-10烷基，

19)(C_3-8杂环基C_0-10烷基)₂氨基C_0-10烷基，

20)(C_3-8杂环烷基C_0-10烷基)₂氨基C_0-10烷基，

21)C_3-8环烷基C_0-10烷基氨基羰基氨基，

22)(C_1-10烷基)₂氨基羰基氨基，

23)(芳基C_1-10烷基)_1-2氨基羰基氨基，

24)C_0-10烷基氨基羰基氨基，

25)C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基羰基氨基，

26)C_3-8杂环烷基C_0-10烷基氨基羰基氨基，

27)C_0-10烷基羰基氨基C_0-10烷基，

28)C_3-8环烷基C_0-10烷基羰基氨基C_0-10烷基，

29)C_3-8杂环基C_0-10烷基羰基氨基C_0-10烷基，

30)C_3-8杂环烷基C_0-10烷基羰基氨基C_0-10烷基，

31)(C_1-10烷基)₂氨基羰基C_0-10烷基，

32)(芳基C_1-10烷基)_1-2氨基羰基C_0-10烷基，

33)C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

34)C_3-8环烷基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

35)C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

36)芳基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

37)羧基C_0-10烷基，

38)C_1-10烷氧基(羰基)_0-1C_0-10烷基，

39)羧基C_0-10烷基氨基，

40)羧基C_0-10烷基，

41)羧基芳基，

42)羧基C_3-8环烷基，

43)羧基C_3-8杂环基，

44)C_1-10烷氧基，

45)C_1-10烷氧基C_0-10烷基，

46)羟基C_0-10烷基，

47)羟基羰基C_0-10烷氧基，

48)羟基羰基C_0-10烷氧基，

49)C_1-10烷硫基，

50)C_1-10烷基磺酰基，

51)芳基C_0-10烷基磺酰基，

52)C_3-8杂环基C_0-10烷基磺酰基，

53)C_3-8环烷基C_0-10烷基磺酰基，

54)C_1-10烷基羰基氧基，

55)C_3-8杂环基C_0-10烷基羰基氧基，

56)C_3-8环烷基C_0-10烷基羰基氧基，

57)芳基C_0-10烷基羰基氧基，

58)芳基C_0-10烷基羰基氨基C_0-10烷基，

59)氨基C_0-10烷基异氰酰基C_0-10烷基氨基，

60)C_0-10烷基羧基C_0-10烷基氨基，

61)C_1-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基氨基，

62)C_3-8杂环基C_0-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基氨基，

63)C_3-8杂环烷基C_0-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基氨基，

64)C_3-8环烷基C_0-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基氨基，

65)芳基C_0-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基氨基，

66)C_1-10烷基磺酰基氨基，

67)芳基C_1-10烷基磺酰基氨基，

68)C_3-8杂环基C_1-10烷基磺酰基氨基，

69)C_3-8杂环烷基C_1-10烷基磺酰基氨基，

70)C_3-8环烷基C_1-10烷基磺酰基氨基，

71)氰基，

72)硝基，

73)全氟C_1-6烷基，和

74)全氟C_1-6烷氧基，

和其中R⁵任选被至少一个R⁶取代基取代。

在本发明的一个实施方案中，R²和R³各自独立选自：

1)氢，

2)卤素，

3)C_1-8烷基，

4)氨基C_0-6烷基，

5)C_1-6烷基氨基C_0-6烷基，

6)C_1-6烷氧基C_0-6烷基，

7)羟基羰基C_0-6烷基，

8)羟基羰基C_1-6烷氧基，

9)羟基C_0-6烷基，

10)C_0-6烷基羰基，

11)C_1-6烷基羰基氧基，

12)C_1-6烷基羰基氨基，

13)C_1-6烷氧基羰基氨基，

14)C_1-6烷基氨基羰基氨基，和其中R²和R³与它们连接的碳原子一起可任选形成C_3-6环烷基或氧代基，和R²和R³各自独立任选被一个或多个R⁶取代。

本发明化合物的示例性而非限定性实例如下：

1)17β-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

2)17β-(7H-嘌呤-8-基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

3)17β-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

4)17β-[(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

5)17β-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

6)17β-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

7)17β-[(6-甲基-7H-嘌呤-8-基)甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

8)17β-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

9)17β-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

10)17β-[(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

11)17β-[(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

12)17β-[(5-甲基羧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

13)17β-[(5-羧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

14)17β-[(6-氯-5，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

15)17β-[(6-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

16)17β-[(5-甲酰胺基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

17)17β-[(5-N，N-二甲基甲酰胺基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

18)17β-[(5，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

19)17β-[(7-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

20)17β-[(5-N-甲基甲酰胺基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

21)17β-[(6-羧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

22)17β-[(6-甲基羧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

23)17β-[(6-甲酰胺基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

24)17β-[(6-N-甲基甲酰胺基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

25)17β-[(6-N，N-二甲基甲酰胺基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

26)17β-[(1-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

27)17β-[(3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基]]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

28)17β-[(1-乙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

29)17β-[(1-乙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

30)17β-[(3-三氟乙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

31)17β-[(5-甲基羧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-乙基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

32)17β-[(5-羧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-乙基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

33)17β-[(5-甲酰胺基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-乙基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

34)17β-[(5-N，N-二甲基甲酰胺基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-乙基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

35)20-氟-20-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；

36)17β-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮；

及其药学上可接受的盐和立体异构体。

本发明化合物可具有不对称中心、手性轴和手性平面(如E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry of Carbon Compounds，John Wiley& Sons，New York，1994，第1119-1190页中所述)，因而存在外消旋体、外消旋混合物和单一非对映体以及包括旋光异构体的所有可能异构体及其混合物，它们均包括在本发明中。

另外，本文中公开的化合物可存在互变异构体，尽管只描绘出一种互变结构，但在本发明范围内将包括两种互变异构形式。例如，对以下化合物A的任何权利要求应理解为包括互变结构B及其混合物，反之亦然。折线

代表本发明4-氮杂甾体衍生物的剩余部分。

术语“烷基”表示1-10个总碳原子或在此范围内任何数目的直链或支链烷烃(即甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等)。术语“C₀烷基”(如在“C_0-8烷基芳基”中)指烷基不存在。

术语“烯基”表示2-10个总碳原子或在此范围内任何数目的直链或支链烯烃。

术语“炔基”指含2-10个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链、支链或环状烃基。可存在最高达三个碳-碳三键。因此，“C₂-C₆炔基”表示具有2-6个碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基的直链、支链或环部分可含三键，如果指明是取代的炔基，则可被取代。

本文中使用的“环烷基”将包括具有确定数目碳原子的非芳环烃基，它可以或不可以桥接或结构限制。此类环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、环辛基、环庚基、四氢萘、亚甲基环己基等。本文中使用的“C₃-C₁₀环烷基”的实例可包括但不限于：

“烷氧基”代表通过氧桥连接的指定数目碳原子的环状或非环状烷基。因此，“烷氧基”包括以上烷基和环烷基的定义。

“全氟烷基”代表最高达10个碳原子的烷基链，其相应的氢完全被氟原子取代。

本文中使用的“芳基”表示任何稳定的在每个环中有最高达7个原子的单环碳环或双环碳环，其中至少一个环为芳环。此类芳基元件的实例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基或联苯基。在芳基取代基为双环，且一个环为非芳环的情形中，应理解通过芳环连接。

本文中使用的术语杂芳基代表在每个环中有最高达7个原子的稳定单环或双环，其中至少一个环为芳环并含有1-4个选自O、N和S的杂原子。该定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、肉啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、唑基、异唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。按以下杂环的定义，“杂芳基”还应理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。

在杂芳基取代基为双环，且一个环为非芳环或不含杂原子的情形中，应理解为分别通过芳环或通过含杂原子的环连接。

每当术语“烷基”或“芳基”或它们的任一前缀词根出现在取代基名称(例如芳基C_0-8烷基)中时，应将其理解为包括以上给出的“烷基”和“芳基”的那些限制。碳原子的指定数目(例如C_0-8)独立指烷基或环烷基部分的碳原子数目，或指其中烷基以其前缀词根出现的较大取代基的烷基部分的碳原子数目。

如本领域技术人员所认识的那样，本文中使用的“卤基”或“卤素”包括氯、氟、溴和碘。本文中使用的术语“杂环”或“杂环基”表示含1-4个选自O、N和S的杂原子的5元-10元芳族或非芳族杂环，包括双环基团。因此，“杂环基”包括上述杂芳基及其二氢和四氢类似物。“杂环基”的更多实例包括但不限于下列基团：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、肉啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘并吡啶基、二唑基、唑基、唑啉、异唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、吖丙啶基、1，4-二氧六环基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异唑基、二氢异噻唑基、二氢二唑基、二氢唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物。可通过碳原子或通过杂原子发生杂环基取代基连接。

术语“芳基烷基”和“烷基芳基”包括其中烷基定义同上的烷基部分和包括其中芳基定义同上的芳基部分。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基和萘乙基。烷基芳基的实例包括但不限于甲苯、乙苯、丙苯、甲基吡啶、乙基吡啶、丙基吡啶和丁基吡啶。

术语“氧基”表示氧(O)原子。术语“硫基”表示硫(S)原子。术语“氧代”表示″＝O″。术语“羰基”表示″C＝O″。

术语“取代”应认为包括通过指定取代基的多级取代。当公开或要求保护多个取代基部分时，取代化合物可独立被一种或多种公开或要求保护的取代基部分一次或多次取代。独立被取代，表示(两个或多个)取代基可以相同或不同。

当任何变量(例如R²、R³等)在任何取代基或式I出现大于一次时，其在每次出现的定义独立于其在所有其它出现的定义。而且，只有当此类组合导致稳定的化合物时，才允许取代基和/或变量的组合。

在本公开中使用的标准命名法下，先描述指定侧链的末端部分，然后描述与连接点相邻的官能团。例如C_1-5烷基羰基氨基C_1-6烷基取代基相当于

在选择本发明化合物时，本领域普通技术人员将认识到，按熟知的化学结构连接原理选择各种取代基即R¹、R²、R³等。

从取代基到环系统所画的线表示指定键可与任何可取代的环原子连接。如果环系统为多环，那么该键只与最接近环上的任何合适碳原子连接。

应理解，本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基和取代模式，提供可通过本领域已知技术和以下描述的那些方法，用容易得到的原料容易地合成化学稳定的化合物。如果取代基本身被大于一个的基团取代，应理解只要得到稳定结构，这些多个基团可在同一碳或不同碳上。短语“任选被一个或多个取代基取代”应等于短语“任选被至少一个取代基取代”，在此类情形中，一个实施方案具有0-3个取代基。

在本发明的一个实施方案中，R¹选自氢、(C_0-6烷基)₂氨基C_0-6烷基和C_1-3烷基，其中所述烷基任选被1-7个氟原子取代。在该实施方案的一种变化形式中，R¹选自氢、CF₃和C_1-3烷基。在另一种变化形式中，R¹为甲基。

在本发明的一个实施方案中，R⁵选自：

1)卤素，

2)(羰基)_0-1C_1-10烷基，

3)(羰基)_0-1C_2-10烯基，

4)(羰基)_0-1C_2-10炔基，

5)(羰基)_0-1芳基C_1-10烷基，

6)C_3-8环烷基C_0-10烷基，

7)(C_3-8)杂环基C_0-10烷基，

8)C_1-4酰基氨基C_0-10烷基，

9)C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

10)芳基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

11)C_3-8环烷基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

12)C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

13)C_0-10烷基氨基羰基氨基，

14)C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基羰基氨基，

15)C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

16)C_3-8环烷基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

17)C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

18)芳基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

19)C_1-10烷氧基(羰基)_0-1C_0-10烷基，

20)羧基C_0-10烷基氨基，

21)羧基C_0-10烷基，

22)羧基芳基，

23)羧基C_3-8环烷基，

24)羧基C_3-8杂环基，

25)C_0-10烷氧基，

26)C_0-10烷氧基C_0-10烷基，

27)羟基C_0-10烷基，

28)羟基羰基C_0-10烷氧基，

29)羟基羰基C_0-10烷氧基，

30)(C_1-10烷基)₂氨基羰基C_0-10烷基，

31)(芳基C_1-10烷基)_1-2氨基羰基C_0-10烷基，

32)C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

33)C_3-8环烷基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

34)C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

35)芳基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

36)(C_1-10烷基)₂氨基羰基，

37)(芳基C_1-10烷基)_1-2氨基羰基，

38)C_1-10烷硫基，

39)C_1-10烷基磺酰基，

40)芳基C_0-10烷基磺酰基，

41)C_3-8杂环基C_0-10烷基磺酰基，

42)C_3-8环烷基C_0-10烷基磺酰基，

43)C_1-10烷基磺酰基氨基，

44)芳基C_1-10烷基磺酰基氨基，

45)C_3-8杂环基C_1-10烷基磺酰基氨基，

46)C_3-8环烷基C_1-10烷基磺酰基氨基，

47)氰基，

48)硝基，

49)全氟C_1-6烷基，和

50)全氟C_1-6烷氧基。

R⁵可任选被至少一个R⁶取代基取代。

在另一个实施方案中，R⁵选自：

1)卤素，

2)(羰基)_0-1C_1-10烷基，

3)(羰基)_0-1芳基C_1-10烷基，

4)C_3-8环烷基C_0-10烷基，

5)(C_3-8)杂环基C_0-10烷基，

6)C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

7)芳基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

8)C_3-8环烷基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

9)C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

10)C_0-10烷基氨基羰基氨基，

11)C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基羰基氨基，

12)C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

13)C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

14)C_3-8环烷基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

15)C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

16)芳基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

17)C_1-10烷氧基(羰基)_0-1C_0-10烷基，

18)羧基C_0-10烷基氨基，

19)羧基C_0-10烷基，

20)C_1-10烷氧基，

21)C_1-10烷氧基C_0-10烷基，

22)羟基C_0-10烷基，

23)羟基羰基C_0-10烷氧基，

24)羟基羰基C_0-10烷氧基，

25)C_1-10烷硫基，

26)C_1-10烷基磺酰基，

27)C_1-10烷基磺酰基氨基，

28)氰基，

29)硝基，

30)全氟C_1-6烷基，和

31)全氟C_1-6烷氧基。

另外，R⁵任选被至少一个R⁶取代基取代。

在本发明的还另一个实施方案中，R⁵选自：

1)卤素，

2)(羰基)_0-1C_1-10烷基，

3)C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

4)C_3-8环烷基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

5)C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

6)芳基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

7)C_1-10烷氧基(羰基)_0-1C_0-10烷基，

8)羧基C_0-10烷基，

9)C_1-10烷氧基，

10)C_1-10烷氧基C_0-10烷基，

11)氰基，

12)硝基，

13)全氟C_1-6烷基，和

14)全氟C_1-6烷氧基，其中R⁵任选被至少一个R⁶取代基取代。

在一个实施方案中，R⁶选自：

1)卤素，

2)(羰基)_0-1C_1-10烷基，

3)(羰基)_0-1芳基C_0-10烷基，

4)C_3-8环烷基C_0-10烷基，

5)(C_3-8)杂环基C_0-10烷基，

6)(C_3-8)杂环烷基C_0-10烷基，

7)C_1-4酰基氨基C_0-10烷基，

8)C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

9)芳基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

10)C_3-8环烷基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

11)C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

12)C_3-8杂环烷基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

13)C_0-10烷基异氰酰基C_0-10烷基，

14)C_1-10烷氧基(羰基)_0-1C_0-10烷基，

15)C_1-10烷氧基C_0-10烷基，

16)羟基C_0-10烷基，

17)C_1-10烷基磺酰基，

18)C_1-10烷基磺酰基氨基，

19)氰基，

20)硝基，

21)全氟C_1-6烷基，和

22)全氟C_1-6烷氧基，

其中R⁴任选被选自以下的一个或多个基团取代：OH、(C_1-6)烷氧基、卤素、CO₂H、CN、O(C＝O)C₁-C₆烷基、NO₂、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O_(0-1)(C_1-10)全氟烷基和NH₂。

在本发明的一个实施方案中，R²和R³各自独立选自：

1)氢，

2)卤素，

3)C_1-10烷基(羰基)_0-1，

4)芳基C_0-8烷基，

5)氨基C_0-8烷基，

6)C_1-6烷基氨基C_0-8烷基，

7)芳基C_0-6烷基氨基C_0-6烷基，

8)C_1-4烷氧基氨基C_0-8烷基，

9)羟基C_1-6烷基氨基C_0-8烷基，

10)C_1-4烷氧基C_0-6烷基，

11)羟基羰基C_0-6烷基，

12)C_1-4烷氧基羰基C_0-6烷基，

13)羟基C_0-6烷基，

其中R³任选被选自以下的一个或多个基团取代：氢、OH、(C_1-6)烷氧基、卤素、CO₂H、CN、O(C＝O)C₁-C₆烷基、NO₂、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O_(0-1)(C_1-10)全氟烷基和NH₂。

在本发明的另一个实施方案中，R²和R³各自独立选自：

1)氢，

2)卤素，

3)C_1-10烷基(羰基)_0-1，

4)C_1-6烷基氨基C_0-8烷基，

5)C_1-4烷氧基氨基C_0-8烷基，

6)C_1-4烷氧基C_0-6烷基，

7)羟基羰基C_0-6烷基，

8)C_1-4烷氧基羰基C_0-6烷基，

9)羟基C_0-6烷基，

其中R³任选被选自以下的一个或多个基团取代：氢、OH、(C_1-6)烷氧基、卤素、CO₂H、CN、O(C＝O)C₁-C₆烷基、NO₂、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O_(0-1)(C_1-10)全氟烷基和NH₂。

在还另一个实施方案中，R²和R³各自独立选自：氢、卤素、C_{1- 10}烷基(羰基)_0-1和羟基C_0-6烷基，其中R³任选被选自以下的一个或多个基团取代：氢、OH、(C_1-6)烷氧基、卤素、CO₂H、CN、O(C＝O)C₁-C₆烷基、NO₂、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O_(0-1)(C_1-10)全氟烷基和NH₂。

在本发明还另一个实施方案中，U、V、W和D中的两个各自为氮，且剩余两个取代基环成员为碳。

在一个实施方案中，

选自：

在另一个实施方案中，

可选自：

发现本发明化合物为雄激素受体(SARMs)的组织选择性调节剂。在一个方面，本发明化合物可用于激活哺乳动物中雄激素受体功能，尤其激活骨和/或肌肉组织中雄激素受体功能，阻断或抑制(“拮抗”)雄性个体前列腺中或雌性个体子宫中的雄激素受体功能。

本发明的再一个方面为式I化合物的以下用途：降低或阻断AR激动剂诱导的雄性个体前列腺中或雌性个体子宫中雄激素受体功能，但不降低或阻断生长毛发的皮肤或声带中的雄激素受体功能，并激活骨和/或肌肉组织中但不激活控制血脂水平的器官(例如肝脏)中的雄激素受体功能。

本发明代表性化合物通常具有亚微摩尔结合雄激素受体的亲合力。因此，本发明化合物用于治疗患有与雄激素受体功能有关的病症的哺乳动物。将包括其药学上可接受的盐的治疗有效量的化合物给予哺乳动物，治疗与雄激素受体功能有关的病症，例如雄激素缺乏、可通过雄激素替代缓解的病症或可通过雄激素替代改善的病症，包括：肌无力增加、骨质疏松症、骨量减少、糖皮质激素引起的骨质疏松症、牙周病、骨折(例如锥骨和非锥骨骨折)、骨重建手术后的骨损伤、少肌症、虚弱、皮肤老化、雄性性腺功能减退、妇女更年期症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血、肥胖症、再生障碍性贫血和其它造血障碍、胰腺癌、炎性关节炎和关节修复、HIV消耗性疾病、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌性恶病质、早老性痴呆、肌肉营养不良、认知减退、性功能障碍、睡眠呼吸暂停、抑郁症、卵巢早衰和自身免疫性疾病。通过给予需要这种治疗的患者治疗有效量的结构式I化合物实现治疗。另外，这些化合物可单独或与其它活性药物联合用作药用组合物中的成分。

在一个实施方案中，本发明化合物可单独或与其它活性药物联合用于治疗雄性个体的雄激素缺乏引起的或通过雄激素替代可缓解的病症，包括但不限于骨质疏松症、骨量减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、HIV消耗性疾病、前列腺癌、癌性恶病质、肥胖症、关节炎病症、贫血例如再生障碍性贫血、肌肉营养不良和早老性痴呆、认知减退、性功能障碍、睡眠呼吸暂停、抑郁症、良性前列腺增生(BPH)、腹部肥胖、代谢综合征、II型糖尿病和动脉粥样硬化。通过给予需要这种治疗的雄性个体治疗有效量的结构式I化合物实现治疗。

“关节炎病症”指其中炎性损害限于关节的疾病或关节的任何炎性病症，最明显的为骨关节炎和类风湿性关节炎(Academic PressDictionary of Science Technology；Academic Press；第1版，1992年1月15日)。式I化合物还可单独或联合用于治疗或预防关节炎病症，例如贝赫切特病(Behcet’s)；滑囊炎和腱炎；CPPD沉积病；腕管综合征；埃勒斯-当洛斯(Ehlers-Danlos)综合征；纤维肌痛；痛风；感染性关节炎；炎性肠病；青少年关节炎；红斑狼疮；莱姆病；马方综合征；肌炎；骨关节炎；成骨不全；骨坏死；多动脉炎；风湿性多肌痛；银屑病性关节炎；雷诺现象；反射性交感神经营养不良综合征；赖特综合征；类风湿性关节炎；硬皮病；和斯耶格伦(Sjogren’s)综合征。本发明实施方案包括治疗或预防关节炎病症，该方案包括给予治疗有效量的式I化合物。分实施方案为治疗或预防骨关节炎，该方案包括给予治疗有效量的式I化合物。参见：Cutolo M，Seriolo B，Villaggio B，Pizzorni C，Craviotto C，Sulli A.Ann.N.Y.Acad.Sci.2002年6月；966：131-42；Cutolo，M.Rheum Dis Clin North Am 2000年11月；26(4)：881-95；Bijlsma JW，Van den Brink HR.Am J ReprodImmunol 1992年10-12月；28(3-4)：231-4；Jansson L，Holmdahl R.；Arthritis Rheum 2001年9月；44(9)：2168-75；和Purdie DW.Br MedBull 2000；56(3)：809-23。也参见Merck Manual，第17版，第449-451页。

当用于联合治疗关节炎病症时，式I化合物可与本文中公开的任何药物一起使用，如用于联合疗法，或可与治疗或预防关节炎病症的已知药物一起使用，例如皮质类固醇、细胞毒药物(或引起减轻或解除其它疾病的药物)、金治疗、甲氨蝶呤、NSAIDs和COX-2抑制剂。

在另一个实施方案中，本发明可单独或与其它活性药物联合用于治疗雌性个体雄激素缺乏引起的或可通过给予雄激素替代缓解的病症，包括但不限于骨质疏松症、骨量减少、皮肤老化、糖皮质激素引起的骨质疏松症、绝经后综合征、牙周病、HIV消耗性疾病、癌性恶病质、肥胖症、贫血例如再生障碍性贫血、肌肉营养不良、早老性痴呆、卵巢早衰、认知减退、性功能障碍、抑郁症、炎性关节炎和关节修复、动脉粥样硬化和自身免疫性疾病。通过给予需要这种治疗的雌性个体治疗有效量的结构式I化合物实现治疗。

式I化合物还可用于增强哺乳动物例如人的肌肉张力。结构式I化合物还可用作治疗前列腺癌的传统雄激素缺失疗法的辅助药，以重建骨、使骨流失最小化和维持骨矿物质密度。按该方式，它们可与传统雄激素剥夺疗法包括GnRH激动剂/拮抗剂一起使用，例如在P.Limonta等，″LHRH analogues as anticancer agents：pituitary andextrapituitary sites of action″(用作抗癌药物的LHRH类似物：垂体和垂体外作用部位)，Exp.Opin.Invest.Drugs，10：709-720(2001)；H.J.Stricker，″Luteinizing hormone-releasing hormone antagonists″(促黄体激素释放激素拮抗剂)，Urology，58(Suppl.2A)：24-27(2001)；R.P.Millar等，″Progress towards the development of non-peptide orally-active GnRHantagonists(非肽口服活性GnRH拮抗剂开发进展)，″British MedicalBulletin，56：761-772(2000)；和A.V.Schally等，″Rational use ofagonists and antagonists of LH-RH in the treatment of hormone-sensitiveneoplasms and gynecologic conditions″(在治疗激素敏感性瘤和妇科病中合理使用LH-RH激动剂和拮抗剂)，Advanced Drug DeliveryReviews，28：157-169(1997)公开的那些。结构式I化合物可与抗雄激素药物例如氟他胺、2-羟基氟他胺(氟他胺的活性代谢物)、尼鲁米特和比卡鲁胺(Casodex^TM)联合使用治疗前列腺癌。

另外，因其雄激素拮抗剂性质或用作抗雄激素药物例如氟他胺、2-羟基氟他胺(氟他胺的活性代谢物)、尼鲁米特和比卡鲁胺(Casodex^TM)的辅助药，本发明化合物还可用于治疗胰腺癌。

术语“治疗癌症”或“癌症的治疗”是指给予受癌症折磨的哺乳动物和指通过杀死癌细胞缓解癌症的作用，但也指导致抑制癌生长和/或转移的作用。

结构式I化合物可使对脂代谢的阴性作用减至最小。因此，鉴于其组织选择性雄激素激动性质，本发明化合物在性腺机能减退(雄激素缺乏)雄性个体中表现出超过现有激素替代疗法的优势。

另外，本发明化合物可增加血细胞例如红细胞和血小板的数目，可用于治疗造血障碍例如再生障碍性贫血。

在本发明的一个实施方案中，给予哺乳动物治疗有效量的式I化合物来治疗或改善选自以下的疾病：肌无力增加、骨质疏松症、骨量减少、糖皮质激素引起的骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建手术后骨损伤、少肌症、虚弱、皮肤老化、雄性性腺功能减退、妇女绝经后综合征、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血和其它造血障碍、胰腺癌、炎性关节炎和关节修复、HIV消耗性疾病、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌性恶病质、早老性痴呆、肌肉营养不良、认知减退、性功能障碍、睡眠呼吸暂停、抑郁症、卵巢早衰和自身免疫性疾病。

在另一个实施方案中，治疗有效量的化合物可用于治疗或改善选自以下的疾病：肌无力、骨质疏松症、骨量减少、糖皮质激素引起的骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建手术后骨损伤、少肌症、早老性痴呆和虚弱。

在另一个实施方案中，本发明化合物可用于治疗或改善病症例如雄性性腺功能减退、妇女绝经后综合征、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血和其它造血障碍、胰腺癌、炎性关节炎和关节修复、HIV消耗性疾病、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌性恶病质、肌肉营养不良、认知减退、性功能障碍、睡眠呼吸暂停、抑郁症、卵巢早衰和自身免疫性疾病。

可给予对映体纯形式的本发明化合物。可通过多种常规方法中的任何方法将外消旋混合物分离成单一对映体。这些方法包括手性色谱；用手性助剂衍生化，随后通过色谱或结晶分离；和分级结晶非对映体盐。

本文中使用的其功能为雄激素受体“激动剂”的本发明化合物可与雄激素受体结合，引发该受体的生理或药理反应特性。术语“组织选择性雄激素受体调节剂”是指在某些组织但不在其它组织中类似自然配体作用的雄激素受体配体。“部分激动剂”是不能诱导最大限度激活受体群的激动剂，与使用化合物的量多少无关。指定浓度的“完全激动剂”诱导完全激活雄激素受体群。功能为雄激素受体“拮抗剂”的本发明化合物可与雄激素受体结合，阻断或抑制天然雄激素受体配体正常诱导的雄激素相关反应。

术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸制备的盐。由无机碱衍生的非限定代表性盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠、锌等的盐。在本发明的一种变化形式中，这些盐选自铵、钙、锂、镁、钾和钠盐。由药学上可接受的有机无毒碱衍生的盐的非限定性实例包括伯、仲和叔胺、包括天然存在取代胺的取代胺、环胺和碱离子交换树脂的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、壳糖胺、组氨酸、哈胺青霉素(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。

当本发明化合物是碱性时，可用药学上可接受的无毒酸包括无机和有机酸制备盐。可使用的代表性酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等。在一种变化形式中，酸选自柠檬酸、富马酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。

上述药学上可接受的盐和其它典型的药学上可接受的盐的制备在Berg等，″Pharmaceutical Salts″(药用盐)，J.Pharm.Sci.，1977：66：1-19中有更全面的描述。

还要指出，本发明化合物可能是内盐或两性离子，因为在生理条件下，化合物中的脱质子酸性部分例如羧基可以是阴离子，然后该电荷可被质子化或烷基化的碱性部分例如季氮原子的正电荷内部抵消。

术语“治疗有效量”表示研究人员、兽医、医师或其它临床医生在寻找的结构式I化合物引起组织、系统、动物或人生物或医学反应的量。

本文中使用的术语“组合物”包括含指定量的指定成分的产品和由指定量的指定成分的组合直接或间接产生的任何产品

“药学上可接受的”表示载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中其它成分配伍而且对其使用者无害。

术语“化合物的给药”和“给予化合物”应理解为表示给需要治疗的个体提供本发明化合物或本发明化合物的前药。

术语“按组织选择性方式调节雄激素受体介导的功能”表示在合成代谢(骨和/或肌肉)组织(骨和肌肉)中，选择性(或区别性)调节雄激素受体介导的功能，在产生雄性征(生殖)组织例如前列腺、睾丸、精囊、卵巢、子宫和其它性辅助组织中不存在这种调节。在一个实施方案中，激活合成代谢组织中的雄激素受体功能，然而阻断或抑制产生雄性征组织中的雄激素受体功能。在另一个实施方案中，阻断或抑制合成代谢组织中的雄激素受体功能，而激活产生雄性征组织中的雄激素受体功能。

通过给予需要这种治疗或预防的患者有效量的结构式I化合物进行结构式I化合物的给药，以实施本发明治疗方法。通过使用熟知的风险因素确定本发明方法的预防给药的需要。由负责病例的医师在最终的分析中确定各化合物的有效量，但取决于各种因素例如治疗的具体疾病、疾病的严重程度和患者所患的其它疾病或病症、选择的给药途径、患者可能同时需要的其它药物和治疗以及在医师判断内的其它因素。

如果按固定剂量配制，此类组合产品在下述的剂量范围内使用本发明化合物和在批准的剂量范围内使用其它活性药物。或者，当组合制剂不合适时，可序贯使用本发明化合物和已知的药学上可接受的物质。

通常，结构式I化合物的日剂量可在每个成人每日约0.01至约1000mg的宽范围内变动。例如，约0.1至约200mg/日剂量范围。对于口服给药，组合物可以片剂的形式提供，其中含约0.01至约1000mg，例如0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、3.0、5.0、6.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75、100、125、150、175、180、200、225和500毫克活性成分，剂量根据接受治疗的哺乳动物症状调节。

可按单日剂量给予剂量，或可将总日剂量分为每日两次、三次或四次的分剂量给药。此外，根据选择给药的各化合物的性质，可按少频次给予剂量，例如每周一次、每周两次、每月一次等。低频次给药的单位剂量自然要相应增大。

当通过鼻内途径、透皮途径，通过直肠或阴道栓剂，或通过静脉内溶液给药时，在整个剂量方案中，给药剂量自然是连续而非间断。

示例性的本发明是含上述任何化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。示例性的本发明还有通过使上述任何化合物和药学上可接受的载体组合制备的药用组合物。本发明的一个示例是制备药用组合物的方法，该方法包括使上述任何化合物和药学上可接受的载体组合。

用于本发明医疗使用方法的组织选择性雄激素受体调节剂的制剂包含结构式I化合物及可接受的载体和任选其它治疗活性成分。载体必须是在与制剂中其它成分配伍意义上的药学上可接受的而且对接受制剂的患者无害。

因此，本发明还提供含结构式I化合物及药学上可接受的载体的药物制剂。

制剂包括适宜口服、直肠、阴道内、局部或肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内给药)的那些制剂。在一个实施方案中，制剂是适宜口服的那些制剂。

式I化合物的合适局部制剂包括透皮装置、气雾剂、霜剂、溶液剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂、扑粉等。含本发明化合物的局部药用组合物一般包含与药学上可接受的介质混合的约0.005％至约5％(重量)活性化合物。可用于给予本发明化合物的透皮贴剂包括本领域技术人员熟知的那些贴剂。为以透皮释药系统给药，在整个剂量方案中，给药剂量自然是连续而非间断。

制剂可以单位剂型提供，并可通过药剂领域中任何已知的方法制备。所有方法都包括使活性化合物与组成一种或多种组分的载体组合的步骤。一般而言，通过使活性化合物与液体载体、蜡状固体载体或粉碎的固体载体均匀并充分地混合，然后如需要使产品形成需要的剂型，从而制备制剂。

适宜口服的本发明制剂可以不连续单位提供，例如各自含预定量活性化合物的胶囊、扁囊剂、片剂或锭剂；散剂或颗粒剂；或水或非水液体的混悬剂或溶液剂，例如糖浆、酏剂或乳剂。

可通过任选与一种或多种辅助成分一起压制或模制制备片剂。可通过在合适的机器中，将任选与辅助成分例如粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、崩解剂或着色剂混合的自由流动形式例如粉末或颗粒状活性化合物压制制备成压制片剂。可通过在合适的机器中，将活性化合物优选粉末形式与合适载体的混合物模制制备成模制片。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成胶例如阿拉伯胶、黄芪胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的非限定代表性润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。

可通过将活性化合物加入到溶液或混悬液中制备口服液体形式，例如含合适矫味的悬浮剂或分散剂例如合成和天然胶例如黄芪胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等的糖浆或混悬液。可使用的其它分散剂包括甘油等。

可以栓剂提供用于阴道或直肠给药的制剂，该栓剂含常规载体，即对粘膜无毒、无刺激性，与结构式I化合物配伍并贮存稳定，不与结构式I化合物结合或妨碍结构式I化合物释放的基质。合适的基质包括：可可脂(可可豆油)、聚乙二醇(例如碳蜡和聚乙二醇)、二醇表面活性剂组合、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(例如吐温、卖泽(Myri)和司盘)、甘油明胶和氢化植物油。当使用甘油明胶栓剂时，可使用防腐剂例如尼泊金甲酯或尼泊金丙酯。

含活性药物成分的局部制剂可与本领域中已知的多种载体材料，例如醇、芦荟(aloe vera)凝胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油、矿物油、PPG2丙酸肉豆蔻基酯等混合，形成例如醇溶液、局部清洁剂、清洁膏、皮肤凝胶、皮肤洗剂和软膏或凝胶制剂的洗发剂。

还可以脂质体释药系统形式，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体给予本发明化合物。可用各种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂形成脂质体。

还可通过用单克隆抗体作为与化合物分子结合的独立载体释放本发明化合物。本发明化合物还可与用作靶向药物载体的可溶性聚合物结合。此类聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-酚、聚羟乙基天冬酰胺酚或棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷多溶素。此外，本发明化合物可与一类可用于实现控释药物的可生物降解聚合物结合，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。

适宜肠胃外给药的制剂包括含活性化合物的与使用者血液等渗的无菌水制剂的制剂。此类制剂适宜包括与接受患者血液等渗的化合物的溶液或混悬液。此类制剂可含蒸馏水、5％葡萄糖的蒸馏水或盐水溶液和活性化合物。通常，使用对使用的溶剂具有合适溶解度的活性化合物的药学上和药理学上可接受的酸加成盐是有效的。有用的制剂还包括含活性化合物的浓溶液或固体，其用合适的溶剂稀释后，得到适宜肠胃外给药的溶液。

本发明化合物可与一类可用于实现控释药物的可生物降解聚合物结合，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。

本发明药用组合物和方法还可包括通常用于治疗上述病症的其它治疗活性化合物，这些病症包括骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建手术后的骨损伤、少肌症、虚弱、皮肤老化、雄性性腺功能减退、妇女绝经后症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、造血障碍例如再生障碍性贫血、胰腺癌、早老性痴呆、炎性关节炎和关节修复。

为治疗和预防骨质疏松症，本发明化合物可与选自以下的骨强化(bone-strengthening)药物联合给药：抗重吸收药物、骨合成代谢药物和其它对骨骼有益机理不确切的药物，例如钙补充剂、类黄酮和维生素D类似物。牙周病、骨折和骨重建手术后的骨损伤也可从这些联合治疗中受益。例如，本发明化合物可有效地与有效量的其它药物联合给药，这些其他药物例如是雌激素、双膦酸盐、SERMs、组织蛋白酶K抑制剂、ανβ3整联蛋白受体拮抗剂、液泡ATP酶抑制剂、多肽护骨蛋白、VEGF拮抗剂、噻唑烷二酮类、降钙素、蛋白激酶抑制剂、甲状旁腺激素(PTH)和类似物、钙受体拮抗剂、生长激素促分泌素、生长激素释放激素、胰岛素样生长因子、骨形态发生蛋白(BMP)、BMP拮抗抑制剂、前列腺素衍生物、成纤维细胞生长因子、维生素D及其衍生物、维生素K及其衍生物、大豆异黄酮、钙盐和氟盐。牙周病、骨折和骨重建手术后的骨损伤也可从这些联合治疗中受益。

在本发明的一个实施方案中，本发明化合物可有效地与有效量的至少一种选自以下的骨强化药物联合给药：单独或与孕酮或孕酮衍生物联合的雌激素和雌激素衍生物；双膦酸盐；抗雌激素或选择性雌激素受体调节剂；ανβ3整联蛋白受体拮抗剂；组织蛋白酶K抑制剂；破骨细胞液泡ATP酶抑制剂；降钙素；和护骨蛋白。

在治疗骨质疏松症时，本发明化合物的活性与以下抗重吸收药物的活性不同：雌激素、双膦酸盐、SERMs、降钙素、组织蛋白酶K抑制剂、液泡ATP酶抑制剂、干扰RANK/RANKL/护骨蛋白途径的药物、p38抑制剂或破骨细胞生成或破骨细胞活化的任何其它抑制剂。结构式I化合物不抑制骨重吸收，而是帮助刺激骨形成、协助例如对骨皮质的作用，骨皮质负责骨强度的重要部分。骨皮质增厚基本上导致骨折尤其髋骨折风险减小。因为骨合成代谢和抗重吸收作用的互补效果，结构式I组织选择性雄激素受体调节剂与抗重吸收药物例如雌激素、双膦酸盐、抗雌激素药、SERMs、降钙素、ανβ3整联蛋白受体拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、液泡ATP酶抑制剂和组织蛋白酶K抑制剂的联合尤其有效。

抗骨重吸收药物是本领域中已知的抑制骨重吸收的那些药物，包括例如雌激素和雌激素衍生物，它们包括具有雌激素活性的甾体化合物，例如17β-雌二醇、雌酮、轭合雌激素(PREMARIN)、马雌激素、17β-炔雌醇等。可单独或与孕酮或孕酮衍生物联合使用雌激素或雌激素衍生物。孕酮衍生物的非限定性实例是炔诺酮和醋酸甲羟孕酮。

双膦酸盐也是抗骨重吸收药。可与本发明结构式I化合物联合使用的双膦酸盐化合物的非限定性实例包括：

(a)阿仑膦酸盐(又称为阿仑膦酸、4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸、阿仑膦酸钠、阿仑膦酸一钠三水合物或4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸一钠三水合物。阿仑膦酸盐在1990年5月1日颁布的授予Kieczykowski等的美国专利4,922,007；1991年5月28日颁布的授予Kieczykowski的5,019,651；1996年4月23日颁布的授予Dauer等的5,510,517；1997年7月15日颁布的授予Dauer等的5,648,491中有描述，所有文献通过引用而整体结合到本文中；

(b)[(环庚基氨基)-亚甲基]-双膦酸盐(英卡膦酸盐)，它在1990年11月13日颁布的授予Isomura等的美国专利4,970,335中有描述，其通过引用而整体结合到本文中；

(c)(二氯亚甲基)-二膦酸(氯膦酸)和二钠盐(氯膦酸盐)，它在比利时专利672,205(1966)和J.Org.Chem 32，4111(1967)中有描述，两者通过引用而整体结合到本文中；

(d)[1-羟基-3-(1-吡咯烷基)-亚丙基]-双膦酸盐(EB-1053)；

(e)(1-羟基亚乙基)-双膦酸盐(依替膦酸盐)；

(f)[1-羟基-3-(甲基戊基氨基)亚丙基]-双膦酸盐(伊班膦酸盐)，它在1990年5月22日颁布的美国专利号4,927,814中有描述，其通过引用而整体结合到本文中；

(g)(6-氨基-1-羟基亚己基)-双膦酸盐(奈立膦酸盐)；

(h)[3-(二甲氨基)-1-羟基亚丙基]-双膦酸盐(奥帕膦酸盐)；

(i)(3-氨基-1-羟基亚丙基)-双膦酸盐(帕米膦酸盐)；

(j)[2-(2-吡啶基)亚乙基]-双膦酸盐(吡膦酸盐)，它在美国专利号4,761,406中有描述，其通过引用而整体结合到本文中；

(k)[1-羟基-2-(3-吡啶基)-亚乙基]-双膦酸盐(利塞膦酸盐)；

(l){[(4-氯苯基)硫基]亚甲基}-双膦酸盐(替鲁膦酸盐)，它在1989年10月24日颁布的授予Breliere等的美国专利4,876,248中有描述，其通过引用而整体结合到本文中；

(m)[1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)亚乙基]-双膦酸盐(唑来膦酸盐)；和

(n)[1-羟基-2-咪唑并吡啶-(1，2-a)-3-基亚乙基]-双膦酸盐(米诺膦酸盐)。

在本发明方法和组合物的一个实施方案中，双膦酸盐选自阿仑膦酸盐、氯膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、英卡膦酸盐、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、吡膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐、这些双膦酸盐的药学上可接受的盐及其混合物。在一种变化形式中，双膦酸盐选自阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐、伊班膦酸盐、替鲁膦酸盐和氯膦酸盐。在该类的亚类中，双膦酸盐是阿仑膦酸盐、其药学上可接受的盐和水合物及其混合物。阿仑膦酸盐的特殊药学上可接受的盐是阿仑膦酸一钠。阿仑膦酸一钠的药学上可接受的水合物包括一水合物和三水合物。利塞膦酸盐的特殊药学上可接受的盐是利塞膦酸一钠。利塞膦酸一钠的药学上可接受的水合物包括半-五水合物。

在本发明方法和组合物中，另外还有抗雌激素化合物例如雷洛昔芬(参见例如美国专利号5,393,763)、氯米芬、珠氯米芬、恩氯米芬、奈福昔定(nafoxidene)、CI-680、CI-628、CN-55、945-27、Mer-25、U-11、555A、U-100A及其盐等(参见例如美国专利号4,729,999和4,894,373)可与结构式I化合物联合使用。这些药物又称为SERMs或选择性雌激素受体调节剂，是通过据认为与那些雌激素相似途径抑制骨重吸收，从而防止骨流失的本领域中已知的药物。

SERMs可与式I化合物联合使用以有利于治疗包括骨质疏松症的骨病。此类药物包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、托瑞米芬、azorxifene、EM-800、EM-652、TSE424、氯米芬、屈洛昔芬、艾多昔芬和左美洛昔芬[Goldstein等，“A pharmacological review ofselective estrogen receptor modulators″(选择性雌激素受体调节剂药理学综述)，Human Reproduction Update，6：212-224(2000)和Lufkin等，“The role of selective estrogen receptor modulators in the prevention andtreatment of osteoporosis″(选择性雌激素受体调节剂在预防和治疗骨质疏松症中的作用)，Rheumatic Disease Clinics of North America，27：163-185(2001)]。SERMs还在″Targeting the estrogen receptor withSERMs″(SERMs靶向雌激素受体)，Ann.Rep.Med.Chem.36：149-158(2001)中有描述。

ανβ3整联蛋白受体拮抗剂抑制骨重吸收，且可与结构式I组织选择性雄激素受体调节剂联合使用，治疗包括骨质疏松症的骨病。ανβ3整联蛋白受体的肽基和肽模拟物拮抗剂在科学和专利文献中已有描述。例如，参考W.J.Hoekstra和B.L.Poulter，Curr.Med.Chem.5：195-204(1998)及其中引用的参考文献；WO 95/32710；WO95/37655；WO 97/01540；WO 97/37655；WO 98/08840；WO 98/18460；WO 98/18461；WO 98/25892；WO 98/31359；WO 98/30542；WO99/15506；WO 99/15507；WO 00/03973；EP 853084；EP 854140；EP854145；美国专利号5,204,350；5,217,994；5,639,754；5,741,796；5,780,426；5,929,120；5,952,341；6,017,925；和6,048,861。

已提供ανβ3整联蛋白受体拮抗剂体外、体内抑制骨重吸收能力的证据(参见V.W.Engleman等，“A Peptidomimetic Antagonist of theανβ3 Integrin Inhibits Bone Resorption In Vitro and Preventsosteoporosis In Vivo″(ανβ3整联蛋白的肽模拟物拮抗剂体外抑制骨重吸收和体内预防骨质疏松症)，J.Clin.Invest.99：2284-2292(1997)；S.B.Rodan等，“A High Affinity Non-Peptide ανβ3 Ligand InhibitsOsteoclast Activity In Vitro and In Vivo″(高亲合力非肽ανβ3配体体外、体内抑制破骨细胞活性)，J.Bone Miner.Res.11：S289(1996)；J.F.Gourvest等，″Prevention of OVX-Induced Bone Loss With a Non-peptidic Ligand of the ανβ3 Vitronectin Receptor″(用ανβ3玻连蛋白受体的非肽配体防止OVX引起的骨流失)，Bone 23：S612(1998)；M.W.Lark等，″An Orally Active Vitronectin Receptor ανβ3Antagonist Prevents Bone Resorption In Vitro and In Vivo in theOvariectomized Rat″(口服活性玻连蛋白受体ανβ3拮抗剂在切除卵巢大鼠体外和体内防止骨重吸收)，Bone 23：S219(1998))。其它ανβ3拮抗剂在R.M.Keenan等，“Discovery of Potent NonpeptideVitronectin Receptor(ανβ3)Antagonists″(发现有效非肽玻连蛋白受体(ανβ3)拮抗剂)，J.Med.Chem.40：2289-2292(1997)；R.M.Keenan等，“Benzimidazoles Derivatives As Arginine Mimetics in 1，4-Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin Receptor(ανβ3)Antagonist″(在1，4-苯并二氮杂非肽玻连蛋白受体(ανβ3)拮抗剂中用作精氨酸类似物的苯并咪唑衍生物)，Bioorg.Med.Chem.Lett.8：3165-3170(1998)；和R.M.Keenan等，“Discovery of anImidazopyridine-Containing 1，4-Benzodiazepine Nonpeptide VitronectinReceptor(ανβ3)Antagonist With Efficacy in a Restenosis Model″(在再狭窄模型中发现具有效力的含咪唑并吡啶的1，4-苯并二氮杂非肽玻连蛋白受体(ανβ3)拮抗剂)，Bioorg.Med.Chem.Lett.8：3171-3176(1998)中有描述。

在以下专利出版物中，还描述了其它苯并氮杂、苯并二氮杂和苯并环庚烯ανβ3整联蛋白受体拮抗剂：WO 96/00574、WO96/00730、WO 96/06087、WO 96/26190、WO 97/24119、WO 97/24122、WO 97/24124、WO 98/14192、WO 98/15278、WO 99/05107、WO99/06049、WO 99/15170、WO 99/15178、WO 99/15506和美国专利号6,159,964和WO 97/34865。在WO 97/01540、WO 98/30542、WO99/11626、WO 99/15508、WO 00/33838、美国专利号6,008,213和6,069,158中，描述了具有二苯并环庚烯、二苯并环庚烷和二苯并氧杂氮杂支架的ανβ3整联蛋白受体拮抗剂。

加骨架构像环约束的其它破骨细胞整联蛋白受体拮抗剂在专利文献中有描述。公开具有苯基约束的拮抗剂的专利申请公告或颁布的专利包括WO 98/00395、WO 99/32457、WO 99/37621、WO99/44994、WO 99/45927、WO 99/52872、WO 99/52879、WO 99/52896、WO 00/06169、EP 0820,988、EP 0820,991、美国专利号5,741,796；5,773,644；5,773,646；5,843,906；5,852,210；5,929,120；5,952,381；6,028,223；和6,040,311。公开具有单环环约束的拮抗剂的专利申请公告或颁布的专利包括WO 99/26945、WO 99/30709、WO 99/30713、WO 99/31099、WO 99/59992、WO 00/00486、WO 00/09503、EP0796,855、EP 0928,790、EP 0928,793、美国专利号5,710,159；5,723,480；5,981,546；6,017,926；和6,066,648。公开具有双环环约束的拮抗剂的专利申请公告或颁布的专利包括WO 98/23608、WO98/35949、WO 99/33798、EP 0853,084、美国专利号5,760,028；5,919,792；和5,925,655。

还可参考以下关于αν整联蛋白拮抗剂的其它科学和专利文献的综述：M.E.Duggan等，“Ligands to the integrin receptor ανβ3″(整联蛋白受体ανβ3的配体)，Exp.Opin.Ther.Patents，10：1367-1383(2000)；M.Gowen等，“Emerging therapies for osteoporosis″(新出现的骨质疏松症疗法)，Emerging Drugs，5：1-43(2000)；J.S.Kerr等，“Smallmolecule ανintegrin antagonists：novel anticancer agents″(小分子αν整联蛋白拮抗剂：新的抗癌药)，Exp.Opin.Invest.Drugs，9：1271-1291(2000)；和W.H.Miller等，“Identification and in vivo efficacy of small-molecule antagonists of integrin ανβ3(the vitronectin receptor)″(鉴定小分子整联蛋白ανβ3(玻连蛋白受体)拮抗剂及其体内效力)，Drug Discovery Today，5：397-408(2000)。

组织蛋白酶K，以前称组织蛋白酶O2，是半胱氨酸蛋白酶，在1996年5月9日公布的PCT国际申请公布号WO 96/13523；1996年3月3日颁布的美国专利号5,501,969；和1998年4月7日颁布的美国专利号5,736,357中有描述，所有这些文献通过引用整体结合到本文中。半胱氨酸蛋白酶尤其是组织蛋白酶与多种疾病状况例如肿瘤转移、炎症、关节炎和骨质重建有关。在酸性pH中，组织蛋白酶可降解I型胶原。组织蛋白酶抑制剂可通过抑制胶原纤维降解抑制破骨细胞骨重吸收，因此可用于治疗骨重吸收疾病例如骨质疏松症。组织蛋白酶K抑制剂的非限定性实例可在转给Merck Frost Canada和Axix Pharmaceuticals的以下PCT国际公布中找到：2001年7月7日公布的WO 01/49288和2001年10月18日公布的WO 01/77073。

发现HMG-CoA还原酶抑制剂(称为“他汀类”)的成员引发新骨生长，取代骨质疏松症导致的骨质流失(参见The Wall Street Journal，1999年12月3日星期五，第B1页)。因此，他汀类具有治疗骨重吸收的希望。HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括内酯化或二羟基开环酸形式的他汀及其药学上可接受的盐和酯，包括但不限于洛伐他汀(参见美国专利号4,342,767)；辛伐他汀(参见美国专利号4,444,784)；二羟基开环酸辛伐他汀，尤其是其铵或钙盐；普伐他汀，尤其是其钠盐(参见美国专利号4,346,227)；氟伐他汀，尤其是其钠盐(参见美国专利号5,354,772)；阿托伐他汀，尤其是其钙盐(参见美国专利号5,273,995)；西立伐他汀，尤其是其钠盐(参见美国专利号5,177,080)、罗苏伐他汀，又称为ZD-4522(参见美国专利号5,260,440)和匹伐他汀，又称为NK-104、伊伐他汀或尼伐他汀(nisvastatin)(参见PCT国际申请公布号WO 97/23200)。

破骨细胞液泡ATP酶抑制剂，又称为质子泵抑制剂可与结构式I组织选择性雄激素受体调节剂联合使用。据报道，在破骨细胞的顶端膜上发现的质子ATP酶在骨重吸收的过程中起重要作用。因此，该质子泵代表设计骨重吸收抑制剂的有吸引力的靶，该骨重吸收抑制剂具有用于治疗和预防骨质疏松症和相关代谢疾病的潜力[参见C.Farina等，“Selective inhibitors of the osteoclastic vacuolar proton ATPaseas novel bone antiresorptive agents″(用作新型抗骨重吸收剂的选择性破骨细胞液泡质子ATP酶抑制剂)，DDT，4：163-172(1999)]。

血管生成因子VEGF通过与破骨细胞上的受体结合显示刺激分离的成熟兔破骨细胞的骨重吸收活性[参见M.Nakagawa等，″Vascularendothelial growth factor(VEGF)directly enhances osteoclastic boneresortion and survival of mature osteoclasts″(血管内皮生长因子(VEGF)直接加强破骨细胞骨重吸收和成熟破骨细胞存活)，FEBS Letters，473：161-164(2000)]。因此，开发与破骨细胞受体例如KDR/Flk-1和Flt-1结合的VEGF拮抗剂可提供治疗或预防骨重吸收的另一种方法。

激活过氧化物酶体增殖物α-受体(PPARα)的激活剂例如噻唑烷二酮类(TZD′s)体外抑制破骨细胞样细胞形成和骨重吸收。R.Okazaki等在Endocrinology，140：5060-5065(1999)中报道的结果指出骨髓细胞上的局部机理和在葡萄糖代谢上的系统机理。PPARα激活剂的非限定性实例包括列酮类(glitazones)，例如曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮和BRL 49653。

降钙素也可与结构式I组织选择性雄激素受体调节剂联合使用。优先使用鲑降钙素鼻喷雾剂(Azra等，Calcitonin.1996。在：J.P.Bilezikian等编辑，″Principles of Bone Biology，San Diego：AcademicPress；和Silverman，“Calcitonin″(降钙素)，Rheumatic Disease Clinicsof North America，27：187-196，2001中)

蛋白激酶抑制剂也可与结构式I组织选择性雄激素受体调节剂联合使用。激酶抑制剂包括在WO 01/17562中公开的那些，和在一个实施方案中选自p38的抑制剂。用于本发明的p38抑制剂的非限定性实例包括SB 203580[Badger等，“Pharmacological profile of SB203580，a selective inhibitor of cytokine suppressive binding protein/p38kinase，in animal models of arthritis，bone resorption，endotoxin shock，and immune function″(SB 203580-在关节炎、骨重吸收、内毒素性休克和免疫功能动物模型中抑制结合蛋白/p38激酶的细胞因子选择性抑制剂的药理学简介)，J.Pharmacol.Exp.Ther.，279：1453-1461(1996)]。

骨合成代谢药是已知通过增加骨蛋白基质产生建骨的那些药物。此类骨合成代谢药物包括例如各种形式的甲状旁腺激素(PTH)，例如自然产生的PTH(1-84)、PTH(1-34)、其天然或取代的类似物，尤其是甲状旁腺激素皮下注射液。发现PTH增加形成骨的细胞，即成骨细胞的活性，因而促进合成新骨(Modern Drug Discovery，第3卷，第8期，2000)。重组型人PTH注射液，Forteo(特立帕肽)在美国已获治疗骨质疏松症的行政批准。因此，单独或与其它药物例如本发明的组织选择性雄激素受体调节剂联合的PTH及其片断例如hPTH(1-34)可证实治疗骨质疏松症有效。

钙受体拮抗剂也可用于与本发明SARMs联合，按Gowen等，在″Antagonizing the parathyroid calcium receptor stimulates parathyroidhormone secretion and bone formation in osteopenic rats″(在骨质缺乏大鼠中拮抗甲状旁腺钙受体刺激甲状旁腺激素分泌和骨形成)，J.Clin.Invest.105：1595-604(2000)中所述，该拮抗剂诱导PTH分泌。

其它骨合成代谢药物包括生长激素促分泌素、生长激素、生长激素释放激素等可与结构式I化合物联合使用治疗骨质疏松症。代表性生长激素促分泌素在美国专利号3,239,345；美国专利号4,036,979；美国专利号4,411,890；美国专利号5,206,235；美国专利号5,283,241；美国专利号5,284,841；美国专利号5,310,737；美国专利号5,317,017；美国专利号5,374,721；美国专利号5,430,144；美国专利号5,434,261；美国专利号5,438,136；美国专利号5,494,919；美国专利号5,494,920；美国专利号5,492,916；美国专利号5,536,716；EPO专利公布号0,144,230；EPO专利公布号0,513,974；PCT专利公布号WO 94/07486；PCT专利公布号WO 94/08583；PCT专利公布号WO 94/11012；PCT专利公布号WO 94/13696；PCT专利公布号WO 94/19367；PCT专利公布号WO 95/03289；PCT专利公布号WO 95/03290；PCT专利公布号WO 95/09633；PCT专利公布号WO 95/11029；PCT专利公布号WO 95/12598；PCT专利公布号WO 95/13069；PCT专利公布号WO 95/14666；PCT专利公布号WO 95/16675；PCT专利公布号WO 95/16692；PCT专利公布号WO 95/17422；PCT专利公布号WO95/17423；PCT专利公布号WO 95/34311；PCT专利公布号WO96/02530；Science.260，1640-1643(1993年6月11日)；Ann.Rep.Med.Chem.，28：177-186(1993)；Bioorg.Med.Chem.Lett.，4：2709-2714(1994)；和Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92：7001-7005(1995)中公开。

胰岛素样生长因子(IGF)也可与结构式I组织选择性雄激素受体调节剂联合使用。胰岛素样生长因子可选自单独或与IGF结合蛋白3联合的胰岛素样生长因子I和IGF II[参见Johannson和Rosen，″TheIGFs as potential therapy for metabolic bone diseases″(用IGFs作为潜在疗法治疗代谢骨病)，1996，在：Bilezikian等编辑，Principles of BoneBiology.San Diego：Academic Press；和Ghiron等，“Effects ofrecombinant insulin-like growth factor-I and growth hormone on boneturnover in elderly women″(重组胰岛素样生长因子-I和生长激素对老年妇女骨代谢的作用)，J.Bone Miner.Res.10：1844-1852(1995)]。

骨形态发生蛋白(BMP)也可与结构式I组织选择性雄激素受体调节剂联合使用。骨形态发生蛋白包括BMP 2、3、5、6、7和有关分子TGFβ和GDF 5[Rosen等，“Bone morphogenetic proteins″，1996。在：J.P.Bilezikian等编辑，Principles of Bone Biology，San Diego：Academic Press；和Wang EA，″Bone morphogenetic proteins(BMPs)：therapeutic potential in healing bony defects″(骨形态发生蛋白(BMPs)：在治愈骨缺陷中的治疗潜力)，Trends Biotechnol.，11：379-383(1993)]。

BMP拮抗的抑制剂也可与结构式I组织选择性雄激素受体调节剂联合使用。在一个实施方案中，BMP拮抗剂抑制剂选自BMP拮抗剂SOST、头蛋白、索蛋白、gremlin和dan的抑制剂[Massague和Chen，″Controlling TGF-βsignaling″(控制TGF-β信号)，Genes Dev.，14：627-644，2000；Aspenberg等，“The bone morphogenetic proteinsantagonist Noggin inhibits membranous ossification″(骨形态发生蛋白拮抗剂头蛋白抑制膜骨化)，J.Bone Miner.Res.16：497-500，2001；Brunkow等，“Bone dysplasia sclerosteosis results from loss of the SOSTgene product，a novel cystine knot-containing protein″(SOST基因产物-新的含胱氨酸结的蛋白损失导致的骨发育异常硬化性狭窄)，Am.J.Hum.Genet.68：577-89(2001)]。

本发明组织选择性雄激素受体调节剂还可与多肽护骨蛋白联合治疗与骨流失有关的病症，例如骨质疏松症。护骨蛋白可选自哺乳动物护骨蛋白和人护骨蛋白。肿瘤坏死因子受体超级家族的成员-多肽护骨蛋白可用于治疗特征为骨流失增加的骨病例如骨质疏松症。参考美国专利号6,288,032，其通过引用而整体结合到本文中。

前列腺素衍生物也可与结构式I组织选择性雄激素受体调节剂联合使用。前列腺素衍生物的非限定性代表选自前列腺素受体EP1、EP2、EP4、FP、IP及其衍生物的激动剂[Pilbeam等，“Prostaglandins andbone metabolism″，1996。在：Bilezikian等编辑Principles of BoneBiology，San Diego：Academic Press；Weinreb等，“Expression of theprostaglandin E(2)(PGE(2))receptor subtype EP(4)and its regulation byPGE(2)in osteoblastic cell lines and adult rat bone tissue″(在成骨细胞系和成年大鼠骨组织中表达前列腺素E(2)(PGE(2))受体亚型EP(4)和由PGE(2)调节表达)，Bone，28：275-281(2001)]。

成纤维细胞生长因子也可与结构式I组织选择性雄激素受体调节剂联合使用。成纤维细胞生长因子包括aFGF、bFGF和具有FGF活性的有关肽[Hurley Florkiewicz，″Fibroblast growth factor andvascular endothelial growth factor families″(成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子家族)，1996。在：J.P.Bilezikian等编辑，Principles ofBone Biology，San Diego：Academic Press]。

除骨重吸收抑制剂和骨合成代谢药物外，还有已知通过未确切定义的机理对骨骼有益的其它药物。

这些药物也可与结构式I组织选择性雄激素受体调节剂有利地联合使用。

维生素D和维生素D衍生物也可与结构式I组织选择性雄激素受体调节剂联合使用。维生素D和维生素D衍生物包括例如天然维生素D、25-OH-维生素D₃、1α，25(OH)₂维生素D₃、1α-OH-维生素D₃、1α-OH-维生素D₂、二氢速甾醇、26，27-F6-1α，25(OH)₂维生素D₃、19-去甲-1α，25(OH)₂维生素D₃、22-奥沙骨化三醇、卡泊三醇、1α，25(OH)₂-16-烯-23-炔-维生素D₃(Ro 23-7553)、EB1089、20-表-1α，25(OH)₂维生素D₃、KH1060、ED71、1α，24(S)-(OH)₂维生素D₃、1α，24(R)-(OH)₂维生素D₃[参见在：J.P.Bilezikian等编辑Principles ofBone Biology，San Diego：Academic Press中，Jones G.，“Pharmacologicalmechanisms of therapeutics：Vitamin D and analogs″(治疗剂：维生素D和类似物的药理机理)，1996]。

维生素K和维生素K衍生物也可与结构式I组织选择性雄激素受体调节剂联合使用。维生素K和维生素K衍生物包括四烯甲萘醌(维生素K2)[参见Shiraki等，“Vitamin K2(menatetrenone)effectivelyprevents faactures and sustains lumbar bone mineral density inosteoporosis″(维生素K2(四烯甲萘醌)有效预防骨质疏松症中的骨折和维持腰骨矿物质密度)，J.Bone Miner.Res.，15：515-521(2000)]。

包括依普黄酮的大豆异黄酮可与结构式I组织选择性雄激素受体调节剂联合使用。

包括氟化钠(NaF)和氟磷酸单钠(MFP)的氟盐也可与结构式I组织选择性雄激素受体调节剂联合使用。饮食钙补充剂也可与结构式I组织选择性雄激素受体调节剂联合使用。饮食钙补充剂包括碳酸钙、柠檬酸钙和天然钙盐(在：J.P.Bilezikian等编辑，Principles of BoneBiology，San Diego：Academic Press中，Heaney.Calcium.1996)。

当骨重吸收抑制剂、骨合成代谢药物和可有益于骨骼的其它药物与结构式I化合物联合使用时，日剂量范围为本领域已知的那些剂量。在此类联合中，结构式I组织选择性雄激素受体调节剂的日剂量范围一般为每个成人每日约0.01至约1000mg，例如约0.1至约200mg/日。但由于联合药物效力增加，可进行调整以减少每种药物剂量。

尤其是，当使用双膦酸盐时，约2.5至约100mg/日剂量(按游离双膦酸测量)例如5-20mg/日，或约10mg/日适合治疗。预防时，应使用约2.5至约10mg/日和尤其约5mg/日剂量。为减少副作用，需要每周一次联合给予结构式I化合物和双膦酸盐。在每周一次给药时，在独立或组合剂型中，可使用约15mg至约700mg双膦酸盐/周和约0.07至约7000mg结构式I化合物剂量。最好用控释释药装置给予结构式I化合物，尤其在每周一次给药时。

为治疗动脉粥样硬化、高胆固醇血症和高脂血症，结构式I化合物可有效地与一种或多种其它活性药物联合给药。一种或多种其它活性药物可选自脂调节化合物，例如HMG-CoA还原酶抑制剂、具有其它药物活性的药物和具有脂调节作用和其它药物活性两者的药物。HMG-CoA还原酶抑制剂的非限定性实例包括内酯化或二羟基开环酸形式的他汀类及其药学上可接受的盐和酯，包括但不限于洛伐他汀(参见美国专利号4,342,767)；辛伐他汀(参见美国专利号4,444,784)；二羟基开环酸辛伐他汀，尤其其铵或钙盐；普伐他汀，尤其其钠盐(参见美国专利号4,346,227)；氟伐他汀，尤其其钠盐(参见美国专利号5,354,772)；阿托伐他汀，尤其其钙盐(参见美国专利号5,273,995)；西立伐他汀，尤其是其钠盐(参见美国专利号5,177,080)和尼伐他汀，又称为NK-104(参见PCT国际申请公布号WO97/23200)。

可与结构式I化合物联合使用的其它活性药物包括但不限于HMG-CoA合成酶抑制剂；鲨烯环氧酶抑制剂；鲨烯合成酶抑制剂；酰基-辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂包括ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂和ACAT-1和-2的双向抑制剂；微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂；丙丁酚；烟酸；胆固醇吸收抑制剂例如SCH-58235，又称为伊泽替米贝和1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羟丙基)]-4(S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮，其在美国专利号5,767,115和5,846,966中有描述；胆汁酸螯合剂；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；血小板凝集抑制剂，例如糖蛋白IIb/IIIa血纤蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林；人过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARα)激动剂包括通常称为列酮的化合物，例如曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮和包括包括在称为噻唑烷二酮类结构内的那些化合物和噻唑烷二酮类结构外的那些PPARα激动剂；PPARα激动剂，例如氯贝特、非诺贝特包括微粉化非诺贝特和吉非贝齐；PPAR双向α/γ激动剂；维生素B₆(又称为吡多醇)及其药学上可接受的盐例如HCl盐；维生素B₁₂(又称为氰钴胺)；叶酸或其药学上可接受的盐或酯例如钠盐和甲基葡糖胺盐；抗氧化维生素，例如维生素C和E和β-胡萝卜素；β-阻断剂；血管紧张素II拮抗剂例如氯沙坦；血管紧张素转化酶抑制剂，例如依那普利和卡托普利；钙通道阻断剂，例如硝苯地平和地尔硫；内皮素拮抗剂；促进ABC1基因表达的药物例如LXR配体；双膦酸盐化合物例如阿仑膦酸钠；和环氧合酶-2抑制剂例如罗非考昔和塞来考昔以及用于治疗这些病症的其它已知药物。

HMG-CoA还原酶抑制剂与结构式I化合物联合使用的日剂量范围与本领域已知的那些剂量相当。类似地，HMG-CoA合成酶抑制剂；鲨烯环氧酶抑制剂；鲨烯合成酶抑制剂、酰基-辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂包括ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂和ACAT-1和-2的双向抑制剂；微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂；丙丁酚；烟酸；胆固醇吸收抑制剂包括伊泽替米贝；胆汁酸螯合剂；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；血小板凝集抑制剂，包括糖蛋白IIb/IIIa血纤蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林；人过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂；PPARα激动剂；PPAR双向α/γ激动剂；维生素B₆；维生素B₁₂；叶酸；抗氧化维生素；β-阻断剂；血管紧张素II拮抗剂；血管紧张素转化酶抑制剂；钙通道阻断剂；内皮素拮抗剂；促进ABC1基因表达的药物例如LXR配体；双膦酸盐化合物；和环氧合酶-2抑制剂的日剂量范围也与本领域已知的那些剂量相当，尽管因与结构式I化合物联合作用，但当联合给药时，剂量可以小些。

本发明的一个实施方案是在哺乳动物中实现骨代谢标记的方法，该方法包括给予治疗有效量的式I化合物。骨代谢标记的非限定性实例可选自I型胶原的尿C-端肽降解产物(CTX)、I型胶原的尿N-端肽交联物(NTX)、骨钙蛋白(骨Gla蛋白)、双能x射线吸收测定法(DXA)、骨特异性碱性磷酸酯酶(BSAP)、定量超声波(QUS)和脱氧吡啶啉(pyridinoline)(DPD)交联。

按照本发明方法，联合药物中各组分可在疗程期间在不同的时间分别给药，或以分开或一种组合形式同时给药。因此，本发明应理解为包括所有此类同时或交替治疗的方案，且术语“给予”和“给药”应作相应解释。本发明化合物与用于治疗雄激素缺乏导致或通过加入雄激素可缓解疾病的其它药物联合的范围是可以理解的。

描述本发明化合物制备使用的缩写：

AcOH           乙酸

DHT             二氢睾酮

DMAP            4-二甲氨基吡啶

DMEM            Dulbecceo改良eagle培养基

DMSO            二甲亚砜

DMF             N，N-二甲基甲酰胺

EA              乙酸乙酯

EDA             1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亚胺HCl

EDTA            乙二胺四乙酸

EtOH           乙醇

Et₃N          三乙胺

FCS             胎牛血清

HEPES           (2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸

HOAt            1-羟基-7-氮杂苯并三唑

HPLC            高效液相色谱

KHMDS           双三甲基甲硅烷基氨基化钾

LCMS            液相色谱/质谱

LDA             二异丙基氨基化锂

LG         离去基团

MeOH      甲醇

NBS        N-溴琥珀酰亚胺

n-Bu4NI    四正丁基碘化铵

PMBCL      对甲氧基苄基氯

p-TosCl    对甲苯磺酰氯

Rt或rt     室温

TFA        三氟乙酸

TLC        薄层层析

除文献中已知的或实验方法中举例的其它标准操作外，使用以下流程中所示反应可制备本发明化合物。因此，以下示例性流程不受列举化合物或用于说明目的使用的任何具体取代基的限制。在流程中所示编号的取代基不必与权利要求书中所用的相关，且为了清楚，通常用一个取代基代替多个取代基表示与化合物连接，在前文中定义的式I定义下允许多个取代基。

流程A-D提供制备式I化合物总的指导原则。流程A举例说明在具有未取代2-位碳的4-氮杂甾体骨架上加入R¹取代基。流程B举例说明在4-氮杂甾体骨架的4和2位上分别加入R¹和X取代基。

流程C举例说明在4-氮杂甾体骨架的21位上加入杂环、苯并咪唑基和氮杂苯并咪唑基部分。流程D举例说明替换R²和R³取代基。

应指出，在流程B和D中，选择具体的离去基团LG自然取决于结合在母核结构上的具体取代基种类。选择和使用离去基团在合成有机化学领域中是普通操作，这类资料对本领域技术人员而言容易了解和获取。参见例如Organic Synthesis，Smith，M，McGraw-HillINC，1994，New York.ISBN 0-07-048716-2。

                       流程A

                        流程B

                        流程C

                       流程C(续)

                       流程D

                       实施例

可按以下反应流程和实施例或其改进中表示的方法，用容易获得的原料、试剂和有机合成化学领域普通技术人员熟知的常规方法或其变化方法，制备本发明化合物。所给出流程中变量的具体定义仅用于举例说明目的，并不限制所述方法。

制备本发明化合物

可按以下反应流程和实施例或其改进形式中表示的方法，用容易获得的原料、试剂和合成有机化学领域普通技术人员熟知的常规方法或其变化方法，制备本发明化合物。所给出流程中变量的具体定义仅用于举例说明目的，并不限制所述方法。按流程1、2、3、4和5中所示方法制备式I选择性雄激素受体调节剂(SARMs)。

按流程1中所示方法制备结构式1-7选择性雄激素受体调节剂(SARMs)。原料是17β-甲酸 1-1，它在G.H.Rasmusson等，J.Med.Chem.，29：2298-2315(1986)和R.L.Tolman等，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，60：303-309(1997)中公开，各文献通过引用结合到本文中。

                        流程1

                            流程1(续)

                    流程1(续)

实施例1

步骤A：4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲醇(1-2)

在0℃下，向 1-1(36.5g，110.12mmol)的CH₂Cl₂∶THF(1∶1-500mL)溶液中加入Et₃N(20.0mL，143.2mmol)。滴加入氯甲酸异丁酯(17.1mL，132.1mmol)，30min后，移去冷浴，将反应物搅拌2小时。然后，将反应物冷却至0℃，滴加入2M LiBH₄的THF溶液(165.2mL，330.4mmol)。将反应物在0℃下搅拌2小时。通过滴加入饱和NH₄Cl溶液(125mL)猝灭反应，用CH₂Cl₂(900mL)稀释，用1N NaOH、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后浓缩。使残渣与甲苯共沸并在高真空下干燥18小时，然后在下一步反应中使用粗物质( 1-2)。MS理论值M+H：318，实测值318。

步骤B：4-甲基-3-氧代4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲基甲苯磺酸酯(1-3)

在0℃下，向 1-2(27.0g粗产物，约85.0mmol)的CH₂Cl₂(250mL)溶液中加入吡啶(50mL)和p-TosCl(26.0g，136.1mmol)。30min后，移去冷浴，将反应物搅拌15小时。通过加入饱和NaHCO₃溶液(125mL)猝灭反应，用CH₂Cl₂(800mL)稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后浓缩。残渣通过硅胶层析(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到 1-3，为白色固体。MS理论值M+H：472，实测值472。

步骤C：4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙腈(1-4)

在室温下，向 1-3(43.0g，91mmol)的DMSO(120mL)溶液中缓慢加入NaCN(17.9g，365mmol)，反应置于120℃油浴并搅拌2小时。冷却后，反应物用CH₂Cl₂(1000ml)稀释，用饱和NaHCO₃溶液(125mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后浓缩。残渣通过硅胶层析(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到 1-4，为白色固体。MS理论值M+H：327，实测值327。

步骤D：4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酸(1-5)

在室温下，向 1-4(28.7g，87.9mmol)的AcOH(50mL)溶液中加入浓HCl(50mL)，将反应物加热至125℃，搅拌14小时。冷却后，反应物用CH₂Cl₂(800mL)稀释，用冷水、饱和NaHCO₃溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后浓缩。将残渣与甲苯共沸，得到 1-5，为黄色泡沫状物。MS理论值M+H：346，实测值346。

步骤E：N-[2-(氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺(1-8)

向 1-5(3.50g，10.13mmol)和HOAt(1.655g，12.157mmol)的DMF(5.0mL)溶液中加入EDC(2.331g，12.157mmol)，将反应物在室温下搅拌。15分钟后，加入2，3-二氨基吡啶(1.216g，11.144mmol)，将反应物加热至60℃，搅拌30分钟。冷却后，将反应物浓缩，与甲苯共沸。残渣通过硅胶层析(10∶1 CH₂Cl₂∶MeOH-20∶10∶1∶1 EtOAc∶EtOH∶H₂O∶NH₃水溶液)纯化，得到 1-8，为白色固体。MS理论值M+H：437，实测值437。

步骤F：17β-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(1-9)

用微波将 1-8(0.355g，0.813mmol)的乙酸(4.5mL)溶液加热至180℃并搅拌45分钟。冷却后，将反应物浓缩，与甲苯共沸。将残渣在20∶1的CH₂Cl₂∶MeOH中重结晶，过滤收集固体，得到 1-9，为白色固体。MS理论值M+H：419，实测值419。

按与实施例1相同的方法，但用合适的胺制备羧酰胺，随后环化，制备表1中的实施例2-25。

表1

按流程2中所示方法制备结构式 2-1选择性雄激素受体调节剂(SARMs)。原料按表1制备。

                        流程2

实施例26

步骤A：17β-[(1-甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(2-2)

在室温下，向 1-9(0.05g，0.12mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入NaH(0.006g，0.24mmol)。20min后，加入甲基碘(0.015mL，0.24mmol)，将反应物在室温下搅拌10min。反应用H₂O猝灭，用CH₂Cl₂稀释，用盐水洗涤。将有机层干燥，过滤，浓缩。残渣通过快速层析(0-10％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，得到 2-2，为白色固体，和N-甲基区域异构体(表2)。MS理论值M+H：433，实测值433。

按与实施例26类似的方法，但用合适的烷基化试剂制备表2中实施例27-30。

表2

按流程3中所示方法制备结构式 3-12选择性雄激素受体调节剂(SARMs)。原料是17β-甲酸甲酯 3-1，它在G.H Rasmusson等，J.Med.Chem.，29：2298-2315(1986)中公开。

                        流程3

                        流程3(续)

                        流程3(续)

实施例31

步骤A：4-对甲氧基苄基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酸甲酯(3-2))

在室温下，向 3-1(10.0g，30.2mmol)的THF(300mL)溶液中加入NaH(2.2g，45.3mmol，60％的矿物油分散体)，将得到的混合物搅拌30min。加入对甲氧基苄基氯(6.4mL，45.3mmol)和n-Bu₄NI(约0.5g)，将反应物加热至回流，搅拌4小时。然后将反应物冷却至室温，通过滴加入1N HCl猝灭反应。将混合物浓缩，收集沉淀，用H₂O和己烷洗涤。将黄色固体 3-2在高真空下干燥18小时。MS理论值M+H：452，实测值452。

步骤B：4-对甲氧基苄基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酸(3-3)

在室温下，向 3-2(13.6g，30.1mmol)的二氧六环(200mL)溶液中加入LiOH·H₂O(2.5g，60.2mmol)，将反应物加热至回流，搅拌4小时。将反应物冷却至室温，然后浓缩。残渣用1N HCl溶液稀释，收集沉淀，用H₂O和己烷洗涤，得到 3-3，为白色固体。MS理论值M+H：438，实测值438。

步骤C：4-对甲氧基苄基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲醇(3-4)

在0℃下，向 3-3(13.1g，29.4mmol)的CH₂Cl₂∶THF(1∶1-300mL)溶液中加入Et₃N(5.4mL，39.0mmol)。滴加入氯甲酸异丁基酯(4.7mL，36.0mmol)，30分钟后移去冷浴，将反应物搅拌2小时。然后将反应物冷却至0℃，滴加入2M LiBH₄的THF溶液(43.5mL，87.0mmol)。将反应物在0℃下搅拌2小时。通过滴加入饱和NH₄Cl溶液(125mL)猝灭反应，用CH₂Cl₂(900mL)稀释，用1N NaOH、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后浓缩。将残渣溶于少量CH₂Cl₂，用Et₂O研磨。将固体过滤，用己烷洗涤，得到 3-4，为白色固体。MS理论值M+H：424，实测值424。

步骤D：4-对甲氧基苄基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲基甲苯磺酸酯(3-5)

在0℃下，向 3-4(45.0g，106.2mmol)的CH₂Cl₂(500mL)溶液中加入吡啶(100mL)和p-TosCl(32.6g，170mmol)。30分钟后，移去冷浴，将反应物搅拌15小时。LCMS表明反应完全。通过加入饱和NaHCO₃溶液(125mL)猝灭反应，用CH₂Cl₂(800mL)稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后浓缩。残渣通过硅胶层析(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到 3-5，为白色蜡状固体。MS理论值M+H：578，实测值578。

步骤E：4-对甲氧基苄基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙腈(3-6)

在室温下，向 3-3(20.0g，34.6mmol)的DMSO(120mL)溶液中加入NaCN(4.2g，86.5mmol)，反应置于95℃油浴中，搅拌2小时。冷却后，反应物用CH₂Cl₂(800mL)稀释，用饱和NaHCO₃溶液(125mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后浓缩。残渣通过硅胶层析(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到 3-6，为白色固体。MS理论值M+H：327，实测值327。

步骤F：3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酸(3-7)

在室温下，向 3-6(7.8g，18.0mmol)的AcOH(50mL)溶液中加入浓HCl(50mL)，将反应物加热至125℃，搅拌14小时。冷却后，反应物用CH₂Cl₂(800mL)稀释，用冷水、饱和NaHCO₃溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后浓缩。使残渣与甲苯共沸，得到 3-7，为黄色泡沫。MS理论值M+H：332，实测值332。

步骤G：17β-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-乙酸酯(3-8)

在室温下，向 3-7(2.5g，7.55mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入亚硫酰氯(1.5mL)，将反应物加热至80℃，搅拌4小时。冷却后，反应物用CH₂Cl₂(800mL)稀释，用冷水、饱和NaHCO₃溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后浓缩。残渣通过硅胶层析(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到 3-8，为白色固体。MS理论值M+H：346，实测值346。

步骤H：4-乙基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酸甲酯(3-9)

在0℃下，向 3-8(2.12g，6.14mmol)的DMF(20mL)溶液中加入NaH(0.368g，9.20mmol，60％矿物油分散体)，将得到的混合物搅拌15min。加入碘乙烷(0.73mL，9.20mmol)，将反应物在室温下搅拌2小时。然后将反应物加热至40℃，搅拌30min。然后将反应物冷却至室温，用H₂O猝灭，用CH₂Cl₂(800mL)稀释，用冷水、饱和NaHCO₃溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后浓缩。残渣通过硅胶层析(25-100％EtOAc/己烷)纯化，得到 3-9，为白色固体。MS理论值M+H：375，实测值375。

步骤I：4-乙基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酸(3-10)

在室温下，向 3-9(1.50g，4.02mmol)的MeOH∶CH₂Cl₂(8∶1，9.0mL)溶液中加入5N NaOH(12.0mL)，将反应物加热至40℃，搅拌20min。将反应物冷却至室温，然后浓缩。残渣用1N HCl溶液稀释，沉淀用CH₂Cl₂萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后浓缩，得到 3-10，为白色固体。MS理论值M+H：360，实测值360。

步骤J：N-[2-(氨基)-4-甲基羧基]-4-乙基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺(3-13)

向 3-10(0.150g，0.417mmol)和HOAt(0.068g，0.501mmol)的DMF(1.0mL)溶液中加入EDC(0.096g，0.501mmol)，将反应物在室温下搅拌。15分钟后，加入3，4-二氨基苯甲酸甲酯(0.104g，0.626mmol)，将反应物加热至60℃，搅拌30分钟。冷却后，浓缩反应物，与甲苯共沸。残渣通过硅胶层析(0-10％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，得到_{3- 13}，为白色固体。MS理论值M+H：508，实测值508。

步骤K：17β-[(5-甲基羧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-乙基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(3-14)

将 3-13(0.191g，0.376mmol)的乙酸(0.75mL)溶液在微波中加热至130℃，搅拌9分钟。冷却后，将反应物浓缩，与甲苯共沸，得到3-14，为白色固体。MS理论值M+H：490，实测值490。

按与实施例31类似的方法制备表3中实施例32-34，但用合适的胺制备羧酰胺。

                        表3

按流程4中所示方法制备结构式 4-5选择性雄激素受体调节剂(SARMs)。原料是按流程1制备的17β-乙酸 1-5。

                        流程4

实施例35

步骤A：21-甲基-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酸酯(4-1)

将 1-5(3.0g，9.1mmol)的MeOH∶AcOH(2∶1-22.5mL)溶液加热至55℃，搅拌18小时。然后将反应物冷却至室温，用CH₂Cl₂(900mL)稀释，用H₂O和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后浓缩。残渣通过硅胶层析(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到 4-1，为白色固体。MS理论值M+H：360，实测值360。

步骤B：20-氟-21-甲基-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酸酯(4-2)

在-78℃下，向 4-1(0.75g，2.8mmol)的无水THF(11mL)溶液中加入六甲基磷酰三胺(0.25mL，1.39mmol)。然后滴加入二异丙基氨基化锂一(四氢呋喃)复合物(2.8mL，4.17mmol，1.5M的THF溶液)，反应物在-78℃下搅拌15分钟。然后滴加入N-氟-苯磺酰胺(1.32g，4.27mmol，溶于1.5mL THF)，使反应物升温至室温，搅拌4小时。通过加入饱和NH₄Cl溶液(25mL)猝灭反应，用CH₂Cl₂(200mL)稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后浓缩。残渣通过硅胶层析(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到 4-2，为黄色油。MS理论值M+H：378，实测值378。

步骤C：20-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酸(4-3)

在室温下，向 4-2(0.79g，2.09mmol)的二氧六环(7mL)溶液中加入LiOH一水合物(0.26g，6.28mmol)的H₂O(2mL)溶液，反应物在室温下搅拌18小时。用1N HCl将反应物酸化至pH 5，然后用CH₂Cl₂(200mL)萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后浓缩，得到 4-3，为白色固体。MS理论值M+H：364，实测值364。

步骤D：N-[4-(氨基)吡啶-3-基]-20-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺(4-6)

向 4-3(0.07g，0.19mmol)和HOAt(0.034g，0.25mmol)的二氯乙烷(2.0mL)溶液中加入EDC(0.048g，0.25mmol)和3，4-二氨基吡啶(0.021g，0.19mmol)，将反应物加热至40℃，搅拌12小时。将反应物浓缩，残渣通过硅胶层析(0-10％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，得到 4-6，为白色固体。MS理论值M+H：455，实测值455。

步骤E：20-氟-20-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(4-7)

在微波中，将 4-6(0.057g，0.125mmol)的乙酸(0.5mL)溶液加热至180℃，搅拌45分钟。冷却后，将反应物浓缩，与甲苯共沸，得到 4-7，为白色固体。MS理论值M+H：437，实测值437.2802。

按流程5中所示方法制备结构式 5-2选择性雄激素受体调节剂(SARMs)。原料是表1中制备的苯并咪唑 5-1。

                      流程5

                    流程5(续)

实施例36：

步骤A：17β-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(5-3)

在室温下，向 5-1(0.07g，0.16mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入10％披钯碳(0.007g)。用Parr仪将反应物置于45psi H₂下，振动18小时。使反应物通过硅藻土垫过滤，固体用MeOH洗涤。将反应混合物浓缩，得到 5-3，为白色固体。MS理论值M+H：438，实测值438。

实施例37：

药用组合物

作为本发明的一个具体实施方案，将100mg 17β-[(5-羧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-乙基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮和充分粉碎的乳糖一起配制，得到总量580-590mg，填充到0号硬明胶胶囊中。

虽然前述说明书通过举例说明目的提供的实施例说明了本发明原理，但应理解本发明的实施包括所有通常的变化、采用或改进，如在权利要求书及其等同权利要求范围内。

                        测定方法

通过体外和体内测定鉴定化合物的SARM活性

在本申请中例举的化合物在以下一个或多个测定中表现出活性。

基于羟基磷灰石的放射性配体置换

测定化合物与内源性表达AR的亲合力

材料：

结合缓冲液：TEGM(10mM Tris-HCl，1mM EDTA，10％甘油，1mM β-巯基乙醇，10mM钼酸钠，pH 7.2)

50％HAP匀浆：Calbiochem羟基磷灰石(Fast Flow)溶于10mMTris，pH 8.0和1mM EDTA。

洗涤缓冲液：40mM Tris，pH7.5，100mM KCl，1mM EDTA和1mM EGTA。

95％EtOH

甲基三烯醇酮(Methyltrienolone)，[17α-甲基-³H]，(R1881^*)；NENNET590甲基三烯醇酮(R1881)，NEN NLP005(溶于95％EtOH)

二氢睾酮(DHT)[1，2，4，5，6，7-³H(N)]NEN NET453

Fast Flow羟基磷灰石；Calbiochem编号#391947

钼酸盐＝钼酸(Sigma，M1651)

MDA-MB-453细胞培养基：

RPMI 1640(Gibco 11835-055)w/23.8

mM NaHCO₃，2mM L-谷氨酰胺

在500mL完全培养基中        终浓度

10mL(1M Hepes)             20mM

5mL(200mM L-谷氨酸)        4mM

0.5mL(10mg/mL人胰岛素)     10μg/mL

在0.01N HCl中

Calbiochem#407694-S)

50mL FBS(Sigma F2442)      10％

1mL(10mg/mL庆大霉素        20μg/mL

Gibco#15710-072)

细胞传代

将细胞(Hall R.E.等，European Journal of Cancer，30A：484-490(1994))用PBS冲洗两次，将不含酚红的胰蛋白酶-EDTA在同一PBS中稀释为1∶10。细胞层用1×胰蛋白酶冲洗，弃去剩余的胰蛋白酶，将细胞层在37℃下温育～2min。轻拍瓶，检查细胞脱附迹象。一旦细胞开始流出瓶，加入完全培养基，杀灭胰蛋白酶。此时计数细胞，然后稀释至合适浓度，分至多个瓶或皿中，进行进一步培养(通常1∶3-1∶6稀释度)。

制备MDA-MB-453细胞溶解产物

当MDA细胞70-85％融合时，它们如上述脱附，在4℃下，以1000g离心10分钟收集。细胞沉淀用TEGM(10mM Tris-HCl，1mM EDTA，10％甘油，1mM β-巯基乙醇，10mM钼酸钠，pH 7.2)洗涤两次。最后一次洗涤后，按10⁷细胞/mL，将细胞重悬浮于TEGM。将细胞悬浮液在液氮或乙醇/干冰浴中速冻，放入干冰的-80℃冰箱中。在开始结合测定前，将冷冻样品放到冰水上以合适解冻(～1h)。然后在4℃下，将样品在12,500g-20,000g下离心30min。立刻用上清液开始测定。如果用50μl上清液，则测试化合物可用50μl TEGM缓冲液制备。

多化合物筛选方法

制备1×TEGM缓冲液，按下列顺序制备含同位素的测定混合物：EtOH(2％反应终浓度)、³H-R1881或³H-DHT(0.5nM反应终浓度)和1×TEGM。[例如对于100份样品，200μL(100×2)EtOH+4.25μL 1∶10的³H-R1881储备液+2300μl(100×23)1×TEGM]。将化合物按系列稀释，例如如果初始终浓度是1μM，和25μl化合物溶液，对于一式两份样品，制备75μl 4×1μM溶液，将3μL 100μM溶液加入72μL缓冲液中，按1∶5系列稀释度。

先将25μL ³H-R1881痕量和25μL化合物溶液混合在一起，随后加入50μL受体溶液。将反应物缓缓混合，在约200rpm下简单离心，在4℃下温育过夜。制备100μL 50％HAP匀浆，加入温育反应物中，然后涡旋，在冰上温育5-10分钟。在温育反应期间，再将反应混合物涡旋两次，使HAP重悬浮。用FilterMate^TM Universal Harvester板洗涤器(Packard)，用洗涤缓冲液洗涤96孔形式样品。洗涤过程将含配体结合表达受体的HAP沉淀转移至Unifilter-96GF/B滤板(Packard)上。将滤板上的HAP沉淀与50μL MICROSCINT(Packard)闪烁体一起温育30分钟，然后在TopCount微闪烁计数器(Packard)上计数。用R1881作对照，计算IC₅₀。

在以上测定中发现表1-4中实施例1-34、实施例35和36化合物的IC₅₀为1μmol或更小。

MMP1启动子抑制、瞬时转染测定(TRAMPS)

在37℃下，在5％CO₂、不含酚红含10％活性碳处理FCS的MEM中培养HepG2细胞。为转染，按10,000细胞/孔，将细胞接种在96孔白色透明底板中。24小时后，按生产商推荐的方案，用FuGENE6转染剂，使细胞与MMP1启动子-萤光素酶报道基因构件和猕猴表达构件(50∶1比率)共转染。通过将人MMP1启动子片段(-179/+63)插入pGL2萤光素酶报道基因构件(Promega)生成MMP1启动子-萤光素酶报道基因构件，且在CMV-Tag2B表达载体(Stratagene)中生成猕猴AR表达构件。再将细胞培养24小时，然后在用于增加MMP1启动子基础活性的100nM佛波醇-12-豆蔻酸酯-13-乙酸酯(PMA)存在下用测试化合物处理。此时加入1000nM-0.03nM，10倍稀释度，10×浓度，1/10体积化合物(实例：将10×的10μl配体加入孔中100μl培养基中)。再将细胞培养48小时。然后用PBS洗涤细胞两次，将70μl溶解缓冲液(1x，Promega)加入孔中溶胞。用1450 Microbeta Jet发光计(PerkinElmer)按96孔形式测量萤光素酶活性。测试化合物的活性以PMA刺激控制水平的萤光素酶信号抑制表示。报道EC₅₀和E_max值。本发明组织选择性雄激素受体调节剂典型地激活抑制的EC₅₀值在亚微摩尔，且E_max值大于约50％。

参见Newberry EP，Willis D，Latifi T，Boudreaux JM，Towler DA，″Fibroblast growth factor receptor signaling activates the human interstitialcollagenase promoter via the bipartite Ets-AP1 element″(成纤维细胞生长因子受体信号通过两分Ets-AP1元件激活人间质胶原酶启动子)，Mol.Endocrinol.11：1129-44(1997)和Schneikert J，Peterziel H，DefossezPA，Klocker H，Launoit Y，Cato AC，″Androgen receptor-Ets proteininteraction is a novel mechanism for steroid hormone-mediated down-modulation of matrix metalloproteinase expression″(雄激素受体-Ets蛋白相互作用是甾体激素介导的下调基质金属蛋白酶表达的新机理)，J.Biol.Chem.271：23907-23913(1996)。

配体诱导的雄激素受体N-末端和C-末端域相互作用的哺乳动物二杂交试验(激动剂模式)

该试验评价AR激动剂诱导rhAR的N-末端域(NTD)和C-末端域(CTD)相互作用的能力，该相互作用反映体内通过激活雄激素受体介导的男性化潜力。以在CV-1猴肾细胞中按哺乳动物二杂交测定法测定配体诱导的Gal4DBD-rhARCTD融合蛋白与VP16-rhARNTD融合蛋白的关系，来定量rhAR的NTD与CTD之间的相互作用。

在转染前一天，用胰蛋白酶消化CV-1细胞，计数，然后按20,000细胞/孔接种到内含DMEM+10％FCS的96孔板或更大板上(比例相应增加)。次日早晨，按供应商推荐的方法，用LIPOFECTAMINE PLUS试剂(GIBCO-BRL)使CV-1细胞与pCBB1(在SV40早期启动子表达下的Gal4DBD-rhARLBD融合构件)、pCBB2(在SV40早期启动子表达下的VP16-rhAR NTD融合构件)和pFR(Gal4效应萤光素酶报道基因，Promega)共转染。将0.05μg pCBB1、0.05μg pCBB2和0.1μg pFR的DNA混合物与3.4μL混有″PLUS Reagent″(1.6μL，GIBCO-BRL)的OPTI-MEM(GIBCO-BRL)简单混合，在室温(RT)下温育15min，形成预复合DNA。

对于各孔，将0.4μL LIPOFECTAMINE试剂(GIBCO-BRL)在第二支试管中稀释成4.6μL OPTI-MEM，混合形成稀释的LIPOFECTAMINE试剂。使预复合DNA(以上)和稀释的LIPOFECTAMINE试剂(以上)合并，混合，在室温下温育15分钟。用40μL/孔OPTI-MEM替换细胞上的培养基，将10μL DNA-脂质复合物加入到各孔中。将复合物与培养基轻轻混合，在37℃、5％CO₂下，温育5小时。温育后，加入200μL/孔D-MEM和13％活性碳脱色的FCS，随后37℃、5％CO₂下温育。24小时后，加入需要浓度(1nM-10μM)的测试化合物。48小时后，按制造商的方案，用LUC-筛选系统(TROPIX)测量萤光素酶活性。通过向各孔中依次加入50μL测定溶液1、测定溶液2，在孔中直接进行测定。在室温下温育40分钟后，用2-5秒积分直接测定萤光。

按相对于用3nM R1881获得活性的E_max计算测试化合物的活性。在该测定中，典型的本发明组织选择性雄激素受体调节剂表现出弱或无激动剂活性，10μmol时激动剂的活性小于50％。

参见He B，Kemppainen JA，Voegel JJ，Gronemeyer H，Wilson EM，″Activation function in the human Androgen receptor ligand bindingdomain mediates inter-domain communication with the NH(2)-terminaldomain″(人雄激素受体配体结合域中的激活功能介导与NH(2)末端域之间的通讯)，J.Biol.Chem.274：37219-37225(1999)。

抑制雄激素受体N-末端和C-末端域间相互作用的哺乳动物二杂交测定方法(拮抗剂模式)

在上述哺乳动物的CV-1细胞二杂交测定法中，该试验评价测试化合物拮抗R1881对rhAR的NTD和CTD间相互作用的刺激作用的能力。

转染48小时后，通常用10μM、3.3μM、1μM、0.33μM、100nM、33nM、10nM、3.3nM和1nM终浓度测试化合物处理CV-1细胞。在37℃、5％CO₂下温育10-30分钟后，加入AR激动剂甲基三烯醇酮(R1881)至0.3nM终浓度，在37℃下温育。48小时后，按制造商推荐的方案，用LUC-筛选系统(TROPIX)测量萤光素酶活性。按与单独用0.3nM R1881的值对比的相对萤光值计算测试化合物拮抗R1881作用的能力。

反式-激活调节雄激素受体(TAMAR)

该测定评价测试化合物控制MMTV-LUC报道基因在MDA-MB-453细胞中转录的能力，MDA-MB-453细胞是一种天然表达人AR的人孔腺癌细胞系。该测定测量与LUC报道基因连接的修饰MMTVLTR/启动子的诱导。

按20,000-30,000细胞/孔接种在白色透明底96孔板中的“指数生长培养基”中，指数生长培养基由不含酚红，含10％FBS、4mM L-谷氨酰胺、20mM HEPES、10μg/mL人胰岛素和20μg/mL庆大霉素的RPMI 1640组成。培养箱条件是37℃和5％CO₂。按批量模式完成转染。用胰蛋白酶消化细胞，在适量新鲜培养基中统计正确的细胞数，然后轻轻地与Fugene/DNA混合物混合，接种在96孔板上。所有孔均加入200Tl培养基+脂质/DNA复合物，然后在37℃下温育过夜。转染混合物由不含血清的Optimem、Fugene6试剂和DNA组成。按制造商(Roche Biochemical)设置的混合物方案操作。脂质(Tl)与DNA(Tg)比例是约3∶2，在室温下的温育时间是20分钟。转染后16-24h，用测试化合物处理细胞，以便终DMSO(溶媒)浓度＜3％。将细胞暴露于测试化合物48小时。48小时后，用Promega细胞培养溶解缓冲液溶解细胞30-60分钟，然后用96孔形式发光计测定提取物中的萤光素酶活性。

按相对于用100nM R1881获得活性的E_max计算测试化合物的活性。

参见R.E.Hall等，″MDA-MB-453，an androgen-responsive humanbreast carcinoma cell line with high androgen receptor expression″(MDA-MB-453，一种雄激素受体表达高的雄激素反应性人乳腺癌细胞系)，Eur.J.Cancer，30A：484-490(1994)和R.E.Hall等，″Regulation ofandrogen receptor gene expression by steroids and retinoic acid in humanbreast-cancer cells″(通过人乳腺癌细胞中类固醇和维甲酸调节雄激素受体基因表达)，Int.J.Cancer.，52：778-784(1992)。

体内前列腺测定

按预防模式使用性成熟的最早年龄9-10周的雄性Sprague-Dawley大鼠。目的是测量雄激素样化合物延迟腹部前列腺和精囊快速衰退的程度(～-85％)，快速衰退发生在摘除睾丸(睾丸切除术[ORX])后7天内。

将大鼠的睾丸切除(ORX)。将每只大鼠称重，然后用异氟烷气麻醉并维持气体作用。在阴囊上切开前后1.5cm切口。外置右睾丸。用4.0丝线在最近离睾丸0.5cm处结扎精索动脉和输精管。在结扎部位远端，通过小手术剪切开一个开口释放睾丸。将残余组织放回阴囊。对左睾丸重复相同的步骤。当两部分残余组织都放回阴囊时，用4.0丝线将阴囊和覆盖的皮肤紧密缝合。对于Sham-ORX，完成除结扎和剪刀剪切外的所有步骤。在10-15分钟内，大鼠完全恢复意识和全部活动性。

手术切口缝合后，立即皮下或经口给予大鼠一定剂量的测试化合物。再进行连续6天的治疗。

尸检和终点

先将大鼠称重，然后在CO₂室中麻醉直至接近死亡。通过心脏穿刺取约5ml全血。然后检查大鼠的某些死亡体征和ORX的完全程度。下一步，固定前列腺的腹部，按高度程式化方式随意钝器解剖。将腹部前列腺印迹，干燥3-5秒，然后称重(VPW)。最后，固定精囊，随意解剖。将腹部精囊印迹，干燥3-5秒，然后称重(SVWT)。

该测定的原始数据是腹部前列腺和精囊的重量。次数据包括血清LH(黄体生成素)和FSH(促卵泡激素)和可能的骨形成和男性化的血清标记。通过ANOVA加Fisher PLSD事后(post-hoc)检验分析数据，鉴别组间差异。评价测试化合物抑制ORX-引起的VPW和SVWT下降的程度。

体内骨形成测定：

将年龄7-10个月的雌性Sprague-Dawley大鼠按模拟成年妇女的治疗模式使用。在75-180天前，切除大鼠卵巢(OVX)，造成骨流失和模拟雌激素缺乏、骨量减少成年妇女。在第0天开始用小剂量强效抗重吸收阿仑膦酸盐(0.0028mpk SC，2×/周)预处理。在第15天，开始用测试化合物治疗。在第15-31天进行测试化合物治疗，在第32天进行尸检。目的是测量在骨膜表面上萤光色素标记增加显示的、雄激素样化合物增加骨形成量的程度。

在典型的测定中，对9组大鼠，7只大鼠/组进行研究。

在第19和第29天(治疗的第5天和第15天)，给每只大鼠单次皮下注射钙黄绿素(8mg/kg)。

尸检和终点

先将大鼠称重，然后在CO₂室中麻醉直至接近死亡。通过心脏穿刺取约5ml全血。然后检查大鼠的某些死亡体征和OVX的完全程度。先固定子宫，按高度程式化方式随意钝器解剖，印迹，干燥3-5秒，然后称重(UW)。将子宫放入10％中性缓冲甲醛溶液中。下一步，使右腿髋关节脱落。使股骨和胫骨与膝分离，基本上无肌肉，然后置于70％乙醇中。

将具有股骨近-远中点中心的1-cm中心右股骨节放入闪烁液瓶中，在梯度乙醇和丙酮中脱水和脱脂，然后加入含增加浓度的甲基丙烯酸甲酯的溶液中。它包含90％甲基丙烯酸甲酯：10％邻苯二甲酸二丁酯的混合物，可在48-72小时期间发生聚合。打破瓶，将塑料块剪成合适的Leica 1600 Saw Microtome老虎钳样标本架形状，将骨的长轴制备成截面。制备3个85μm厚的截面，放在载玻片上。选择每只大鼠的接近骨中点的一个截面，编盲。评价每个截面骨膜表面的总骨膜表面、单荧光色素标记、双荧光色素标记和标记间距离。

该测定的原始数据是具有双标记的骨膜表面百分率和矿物质沉积速率(标记间距离(μm)/10d)、骨形成的半独立标记。次数据包括子宫重量和组织学特征。第三个终点可包括骨形成和男性化的血清标记。通过ANOVA加Fisher PLSD事后检验分析数据，鉴别组间差异。评价测试化合物增加骨形成终点的程度。

Claims (36)

1.一种结构式I化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体：

其中：

a选自双键和单键；

X为氢或卤素；

n为0、1、2、3或4；

U、V、W和D各自独立选自CH和N，条件是U、V、W和D中至少一个为CH；

R¹选自氢、CF₃、羰基(C_1-3烷基)、羟基、C_1-4烷氧基、卤素、C_1-3烷基、羟甲基和(C_0-6烷基)₂氨基，其中所述烷基和烷氧基各自任选被1-7个氟原子取代；

R²和R³各自独立选自：

1)氢，

2)卤素，

3)C_1-8烷基，

4)氨基C_0-6烷基，

5)C_1-6烷基氨基C_0-6烷基，

6)(C_1-6烷基)₂氨基C_0-6烷基，

7)C_1-6烷氧基C_0-6烷基，

8)羟基羰基C_0-6烷基，

9)羟基C_0-6烷基，

10)C_1-6烷氧基羰基C_0-6烷基，

11)羟基羰基C_1-6烷氧基，

12)氰基，

13)全氟C_1-4烷基，

14)全氟C_1-4烷氧基，

15)C_0-6烷基羰基，

16)C_1-6烷基羰基氧基，

17)C_1-6烷基羰基氨基，

18)C_1-6烷基磺酰基氨基，

19)C_1-6烷氧基羰基氨基，

20)C_1-6烷基氨基羰基氨基，

21)(C_1-6烷基)₂氨基羰基氨基，和

22)(C_1-6烷基)₂氨基羰基氧基，

和其中

R²和R³与它们连接的碳原子一起可任选形成C_3-6环烷基或氧代基，和

R²和R³各自独立任选被一个或多个R⁶取代；

R⁴选自：

1)氢，

2)卤素，

3)C_1-10烷基(羰基)_0-1，

4)芳基C_0-8烷基，

5)氨基C_0-8烷基，

6)C_1-3酰基氨基C_0-8烷基，

7)C_1-6烷基氨基C_0-8烷基，

8)C_1-6二烷基氨基C_0-8烷基，

9)芳基C_0-6烷基氨基C_0-6烷基，

10)C_1-4烷氧基氨基C_0-8烷基，

11)羟基C_1-6烷基氨基C_0-8烷基，

12)C_1-4烷氧基C_0-6烷基，

13)羟基羰基C_0-6烷基，

14)C_1-4烷氧基羰基C_0-6烷基，

15)羟基羰基C_0-6烷氧基，

16)羟基C_1-6烷基氨基C_0-6烷基，或

17)羟基C_0-6烷基，

其中R⁴任选被选自以下的一个或多个基团取代：氢、OH、(C_1-6)烷氧基、卤素、CO₂H、CN、O(C＝O)C₁-C₆烷基、NO₂、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O_(0-1)(C_1-10)全氟烷基和NH₂；

R⁵选自：

1)卤素，

2)(羰基)_0-1C_1-10烷基，

3)(羰基)_0-1C_2-10烯基，

4)(羰基)_0-1C_2-10炔基，

5)(羰基)_0-1芳基C_1-10烷基，

6)C_3-8环烷基C_0-10烷基，

7)(C_3-8)杂环基C_0-10烷基，

8)C_1-4酰基氨基C_0-10烷基，

9)C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

10)二-(C_1-10烷基)氨基C_0-10烷基，

11)芳基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

12)(芳基C_0-10烷基)₂氨基C_0-10烷基，

13)C_3-8环烷基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

14)C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

15)(C_3-8环烷基C_0-10烷基)₂氨基C_0-10烷基，

16)(C_3-8杂环基C_0-10烷基)₂氨基C_0-10烷基，

17)C_3-8环烷基C_0-10烷基氨基羰基氨基，

18)(C_1-10烷基)₂氨基羰基氨基，

19)(芳基C_1-10烷基)_1-2氨基羰基氨基，

20)C_0-10烷基氨基羰基氨基，

21)C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基羰基氨基，

22)(C_1-10烷基)₂氨基羰基C_0-10烷基，

23)(芳基C_1-10烷基)_1-2氨基羰基C_0-10烷基，

24)C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

25)C_3-8环烷基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

26)C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

27)芳基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

28)(C_1-10烷基)₂氨基羰基，

29)(芳基C_1-10烷基)_1-2氨基羰基，

30)C_1-10烷氧基(羰基)_0-1C_0-10烷基，

31)羧基C_0-10烷基氨基，

32)羧基C_0-10烷基，

33)羧基芳基，

34)羧基C_3-8环烷基，

35)羧基C_3-8杂环基，

36)C_1-10烷氧基，

37)C_1-10烷氧基C_0-10烷基，

38)C_1-10烷基羰基氧基，

39)C_3-8杂环基C_0-10烷基羰基氧基，

40)C_3-8环烷基C_0-10烷基羰基氧基，

41)芳基C_0-10烷基羰基氧基，

42)C_1-10烷基羰基氧基氨基，

43)芳基C_0-10烷基羰基氧基氨基，

44)C_3-8杂环基C_0-10烷基羰基氧基氨基，

45)C_3-8环烷基C_0-10烷基羰基氧基氨基，

46)(C_1-10烷基)₂氨基羰基氧基，

47)(芳基C_0-10烷基)_1-2氨基羰基氧基，

48)(C_3-8杂环基C_0-10烷基)_1-2氨基羰基氧基，

49)(C_3-8环烷基C_0-10烷基)_1-2氨基羰基氧基，

50)羟基C_0-10烷基，

51)羟基羰基C_0-10烷氧基，

52)羟基羰基C_0-10烷氧基，

53)C_1-10烷硫基，

54)C_1-10烷基亚磺酰基，

55)芳基C_0-10烷基亚磺酰基，

56)C_3-8杂环基C_0-10烷基亚磺酰基，

57)C_3-8环烷基C_0-10烷基亚磺酰基，

58)C_1-10烷基磺酰基，

59)芳基C_0-10烷基磺酰基，

60)C_3-8杂环基C_0-10烷基磺酰基，

61)C_3-8环烷基C_0-10烷基磺酰基，

62)C_1-10烷基磺酰基氨基，

63)芳基C_1-10烷基磺酰基氨基，

64)C_3-8杂环基C_1-10烷基磺酰基氨基，

65)C_3-8环烷基C_1-10烷基磺酰基氨基，

66)氰基，

67)硝基，

68)全氟C_1-6烷基，和

69)全氟C_1-6烷氧基；

其中R⁵任选被至少一个R⁶取代基取代；和

R⁶选自：

1)卤素，

2)(羰基)_0-1C_1-10烷基，

3)(羰基)_0-1C_2-10烯基，

4)(羰基)_0-1C_2-10炔基，

5)(羰基)_0-1芳基C_0-10烷基，

6)C_3-8环烷基C_0-10烷基，

7)(C_3-8)杂环基C_0-10烷基，

8)(C_3-8)杂环烷基C_0-10烷基，

9)C_1-4酰基氨基C_0-10烷基，

10)C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

11)二-(C_1-10烷基)氨基C_0-10烷基，

12)芳基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

13)(芳基C_0-10烷基)₂氨基C_0-10烷基，

14)C_3-8环烷基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

15)C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

16)C_3-8杂环烷基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

17)C_0-10烷基异氰酰基C_0-10烷基，

18)(C_1-10烷基)₂氨基羰基，

19)C_1-10烷氧基(羰基)_0-1C_0-10烷基，

20)C_1-10烷氧基C_0-10烷基，

21)(C_1-10烷基)₂氨基羰基氧基，

22)羟基羰基C_0-10烷氧基，

23)(C_1-10烷基)₂氨基羰基氧基，

24)(芳基C_0-10烷基)_1-2氨基羰基氧基，

25)羟基C_0-10烷基，

26)C_1-10烷基磺酰基，

27)C_1-10烷基磺酰基氨基，

28)芳基C_1-10烷基磺酰基氨基，

29)C_3-8杂环基C_1-10烷基磺酰基氨基，

30)C_3-8杂环烷基C_1-10烷基磺酰基氨基，

31)全氟C_1-6烷氧基，

32)C_3-8环烷基C_1-10烷基磺酰基氨基，

33)氰基，

34)硝基，和

35)全氟C_1-6烷基，

其中R⁶任选被选自以下的一个或多个基团取代：OH、NO₂、(C_1-6)烷氧基、卤素、CO₂H、CN、O(C＝O)C₁-C₆烷基、三氟甲氧基、三氟乙氧基和-O_(0-1)(C_1-10)全氟烷基。

2.权利要求1的化合物，其中X为氟。

3.权利要求1的化合物，其中X为氢。

4.权利要求1的化合物，其中R¹选自：氢、CF₃、羟基和任选被1-7个氟原子取代的C_1-3烷基。

5.权利要求4的化合物，其中R¹选自：氢和C_1-3烷基。

6.权利要求5的化合物，其中R¹为甲基。

7.权利要求6的化合物，其中U、V、W和D各自独立选自CH和N，条件是U、V、W和D中的至少两个各自为CH。

8.权利要求7的化合物，其中R⁵选自：

1)卤素，

2)(羰基)_0-1C_1-10烷基，

3)(羰基)_0-1C_2-10烯基，

4)(羰基)_0-1C_2-10炔基，

5)C_1-10烯基氨基，

6)(羰基)_0-1芳基C_0-10烷基，

7)C_3-8环烷基C_0-10烷基，

8)(C_3-8)杂环基C_0-10烷基，

9)C_3-8杂环烷基C_0-10烷基，

10)C_1-4酰基氨基C_0-10烷基，

11)C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

12)二-(C_1-10烷基)氨基C_0-10烷基，

13)芳基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

14)(芳基C_0-10烷基)₂氨基C_0-10烷基，

15)C_3-8环烷基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

16)C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

17)C_3-8杂环烷基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，

18)(C_3-8环烷基C_0-10烷基)₂氨基C_0-10烷基，

19)(C_3-8杂环基C_0-10烷基)₂氨基C_0-10烷基，

20)(C_3-8杂环烷基C_0-10烷基)₂氨基C_0-10烷基，

21)C_3-8环烷基C_0-10烷基氨基羰基氨基，

22)(C_1-10烷基)₂氨基羰基氨基，

23)(芳基C_1-10烷基)_1-2氨基羰基氨基，

24)C_0-10烷基氨基羰基氨基，

25)C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基羰基氨基，

26)C_3-8杂环烷基C_0-10烷基氨基羰基氨基，

27)C_0-10烷基羰基氨基C_0-10烷基，

28)C_3-8环烷基C_0-10烷基羰基氨基C_0-10烷基，

29)C_3-8杂环基C_0-10烷基羰基氨基C_0-10烷基，

30)C_3-8杂环烷基C_0-10烷基羰基氨基C_0-10烷基，

31)(C_1-10烷基)₂氨基羰基C_0-10烷基，

32)(芳基C_1-10烷基)_1-2氨基羰基C_0-10烷基，

33)C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

34)C_3-8环烷基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

35)C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

36)芳基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

37)羧基C_0-10烷基，

38)C_1-10烷氧基(羰基)_0-1C_0-10烷基，

39)C_1-10烷基羰基氧基，

40)C_3-8杂环基C_0-10烷基羰基氧基，

41)C_3-8环烷基C_0-10烷基羰基氧基，

42)芳基C_0-10烷基羰基氧基，

43)芳基C_0-10烷基羰基氨基C_0-10烷基，

44)氨基C_0-10烷基异氰酰基C_0-10烷基氨基，

45)C_0-10烷基羧基C_0-10烷基氨基，

46)C_1-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基氨基，

47)C_3-8杂环基C_0-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基氨基，

48)C_3-8杂环烷基C_0-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基氨基，

49)C_3-8环烷基C_0-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基氨基，

50)芳基C_0-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基氨基，

51)C_1-10烷基磺酰基氨基，

52)芳基C_1-10烷基磺酰基氨基，

53)C_3-8杂环基C_1-10烷基磺酰基氨基，

54)C_3-8杂环烷基C_1-10烷基磺酰基氨基，

55)C_3-8环烷基C_1-10烷基磺酰基氨基，

56)氰基，

57)硝基，

58)全氟C_1-6烷基，和

59)全氟C_1-6烷氧基，和

其中R⁵任选被至少一个R⁶取代基取代。

9.权利要求8的化合物，其中R²和R³各自独立选自：

1)氢，

2)卤素，

3)C_1-8烷基，

4)氨基C_0-6烷基，

5)C_1-6烷基氨基C_0-6烷基，

6)C_1-6烷氧基C_0-6烷基，

7)羟基羰基C_0-6烷基，

8)羟基羰基C_1-6烷氧基，

9)羟基C_0-6烷基，

10)C_0-6烷基羰基，

11)C_1-6烷基羰基氧基，

12)C_1-6烷基羰基氨基，

13)C_1-6烷氧基羰基氨基，

14)C_1-6烷基氨基羰基氨基，和其中

R²和R³与它们连接的碳原子一起可任选形成C_3-6环烷基或氧代基，和

R²和R³各自独立任选被一个或多个R⁶取代。

10.权利要求9的化合物，其中X为氢。

11.权利要求9的化合物，其中X为氟。

12.权利要求10的化合物，其中U、V、W和D中的至少两个各自为CH。

13.权利要求10的化合物，其中U、V、W和D各自为CH。

14.权利要求3的化合物，其中a为双键。

15.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐和立体异构体，所述化合物选自：。

16.一种在需要这种调节的哺乳动物中调节雄激素受体介导功能的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。

17.一种在需要这种激活的哺乳动物中激活雄激素受体功能的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。

18.权利要求16的方法，其中所述由雄激素受体介导的功能在骨或肌肉组织中被激活，且在前列腺或子宫中被阻断。

19.一种在哺乳动物中治疗雄激素缺乏导致病症的方法，所述雄激素缺乏可通过雄激素替代缓解或可通过雄激素替代增加，所述病症选自肌无力、骨质疏松症、骨量减少、糖皮质激素引起的骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建手术后的骨损伤、少肌症、虚弱、皮肤老化、雄性性腺功能减退、妇女绝经后综合征、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血、造血障碍、关节炎病症和关节修复、HIV消耗性疾病、前列腺癌、癌性恶病质、肌肉营养不良、早老性痴呆、认知减退、性功能障碍、睡眠呼吸暂停、良性前列腺增生、腹部肥胖症、代谢综合征、II型糖尿病、抑郁症、卵巢早衰和自身免疫性疾病，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。

20.权利要求19的方法，其中所述病症为骨质疏松症。

21.一种在有需要的哺乳动物中治疗骨质疏松症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。

22.权利要求21的方法，所述方法还包括给予选自下列的药物：

1)单独或与孕酮或孕酮衍生物组合的雌激素或雌激素衍生物，

2)双膦酸盐，

3)抗雌激素或选择性雌激素受体调节剂，

4)ανβ3整联蛋白受体拮抗剂，

5)组织蛋白酶K抑制剂，

6)HMG-CoA还原酶抑制剂，

7)破骨细胞液泡ATP酶抑制剂，

8)与破骨细胞受体结合的VEGF拮抗剂，

9)过氧化物酶体增殖物激活受体γ的激活剂，

10)降钙素，

11)钙受体拮抗剂，

12)甲状旁腺激素或其类似物，

13)生长激素促分泌素，

14)人生长激素，

15)胰岛素样生长因子，

16)p38蛋白激酶抑制剂，

17)骨形态发生蛋白，

18)BMP拮抗抑制剂，

19)前列腺素衍生物，

20)维生素D或维生素D衍生物，

21)维生素K或维生素K衍生物，

23)依普黄酮，

24)氟盐，

24)饮食钙补充剂，和

25)护骨蛋白。

23.权利要求22的方法，其中：

1)单独或与孕酮或孕酮衍生物组合的雌激素或雌激素衍生物选自轭合雌激素、马雌激素、17β-雌二醇、雌酮、17β-炔雌二醇、17β-炔雌二醇和至少一种选自炔诺酮和醋酸甲羟孕酮的药物；

2)双膦酸盐选自阿仑膦酸盐、氯膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、英卡膦酸盐、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、吡膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐和唑来膦酸盐；

3)抗雌激素或选择性雌激素受体调节剂选自雷洛昔芬、氯米芬、珠氯米芬、恩氯米芬、奈福昔定、CI-680、CI-628、CN-55、945-27、Mer-25、U-11、555A、U-100A、他莫昔芬、拉索昔芬、托瑞米芬、azorxifene、EM-800、EM-652、TSE 424、屈洛昔芬、艾多昔芬和左美洛昔芬；

4)HMG-CoA还原酶抑制剂选自洛伐他汀、辛伐他汀、二羟基开环酸辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀和尼伐他汀；

5)降钙素为鼻喷雾给药的鲑降钙素；

6)骨形态发生蛋白选自BMP 2、BMP 3、BMP 5、BMP 6、BMP7、βTGF和GDF5；

7)胰岛素样生长因子选自单独或与结合蛋白3的IGF联合的IGFI和IGF II；

8)前列腺素衍生物选自前列腺素受体EP₁、EP₂、EP₄、FP和IP的激动剂；

9)成纤维细胞生长因子选自aFGF和bFGF；

10)甲状旁腺激素(PTH)或PTH类似物选自PTH皮下注射液、天然或取代的人PTH(1-84)、人PTH(1-34)和其它部分序列；

11)维生素D或维生素D衍生物选自天然维生素D、25-OH-维生素D3、1α，25(OH)₂维生素D3、1α-OH-维生素D3、1α-OH-维生素D2、二氢速甾醇、26，27-F6-1α，25(OH)₂维生素D3、19-去甲-1α，25(OH)₂维生素D3、22-奥沙骨化三醇、卡泊三醇、1α，25(OH)₂-16-烯-23-炔-维生素D3(Ro 23-7553)、EB1089、20-表-1α，25(OH)₂维生素D3、KH1060、ED71、1α，24(S)-(OH)₂维生素D3和1α，24(R)-(OH)₂维生素D3；

12)饮食钙补充剂选自碳酸钙、柠檬酸钙和天然钙盐；和

13)氟盐选自氟化钠和氟磷酸单钠(MFP)；

及其药学上可接受的盐或立体异构体。

24.权利要求23的方法，其中所述双膦酸盐为阿仑膦酸一钠三水合物或阿仑膦酸一钠一水合物。

25.权利要求22的方法，其中所述药物选自：单独或与孕酮或孕酮衍生物组合的雌激素或雌激素衍生物、双膦酸盐、抗雌激素或选择性雌激素受体调节剂、ανβ3整联蛋白受体拮抗剂、组织蛋白酶K抑制剂、破骨细胞液泡ATP酶抑制剂、降钙素、护骨蛋白和甲状旁腺激素或其类似物。

26.一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。

27.权利要求26的组合物，所述组合物还包含选自以下的活性成分：单独或与孕酮或孕酮衍生物组合的雌激素或雌激素衍生物、双膦酸盐、抗雌激素或选择性雌激素受体调节剂、ανβ3整联蛋白受体拮抗剂、组织蛋白酶K抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、破骨细胞液泡ATP酶抑制剂、与破骨细胞受体结合的VEGF拮抗剂、过氧化物酶体增殖物激活受体γ的激活剂、降钙素、钙受体拮抗剂、甲状旁腺激素或其类似物、生长激素促分泌素、人生长激素、胰岛素样生长因子、p38蛋白激酶抑制剂、骨形态发生蛋白、BMP拮抗抑制剂、前列腺素衍生物、维生素D或维生素D衍生物、维生素K或维生素K衍生物、依普黄酮、氟盐、饮食钙补充剂和护骨蛋白。

28.权利要求27的组合物，其中所述双膦酸盐为阿仑膦酸盐。

29.一种在有需要的哺乳动物中抑制骨重吸收的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。

30.一种在有需要的哺乳动物中增加骨矿物质密度的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。

31.一种在有需要的哺乳动物中减少椎骨或非椎骨骨折风险的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。

32.一种在有需要的哺乳动物中实现骨代谢标记的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述骨代谢标记选自I型胶原的尿C-端肽降解产物(CTX)、I型胶原的尿N-端肽交联物(NTX)、DXA和DPD。

33.一种药用组合物，所述组合物通过将权利要求1的化合物和药学上可接受的载体组合制备。

34.一种制备药用组合物的方法，所述方法包括使权利要求1的化合物和药学上可接受的载体组合。

35.一种在有需要的哺乳动物中治疗或预防关节炎病症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。

36.权利要求35的方法，其中所述关节炎病症选自类风湿性关节炎和骨关节炎。