CN101005841A

CN101005841A - 雄激素受体调节剂

Info

Publication number: CN101005841A
Application number: CNA2005800279841A
Authority: CN
Inventors: 王家炳; J·克洛斯
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2004-08-25
Filing date: 2005-08-19
Publication date: 2007-07-25
Also published as: US7482359B2; CA2576988A1; JP2008510811A; EP1784187A4; WO2006026196A2; AU2005280334A1; US20070269405A1; EP1784187A2; WO2006026196A3

Abstract

式(I)化合物是组织选择性方式的雄激素受体(AR)调节剂。这些化合物单独或与其它活性药剂联合用于增强衰退的肌张力和治疗雄激素缺乏所致的或通过给予雄激素可以改善的病症，包括骨质疏松、骨质减少、糖皮质激素诱发的骨质疏松、牙周病、骨折、骨重建手术后的骨损伤、少肌症、虚弱、皮肤老化、雄性性腺功能减退症、妇女绝经后综合症、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血以及其它造血功能障碍、炎性关节炎和关节修复、HIV型消瘦、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、腹壁多脂症、代谢性综合症、II型糖尿病、癌性恶病质、阿尔茨海默氏病、肌营养不良、认知衰退、性功能障碍、睡眠性呼吸暂停、抑郁症、卵巢早衰和自身免疫性疾病。

Description

雄激素受体调节剂

技术领域

本发明涉及3-4稠合的咪唑基甾体衍生物、它们的合成、以及它们作为雄激素受体调节剂的用途。更具体讲，本发明的化合物是组织选择性雄激素受体调节剂(SARMs)，并因此可以用于治疗由雄激素缺乏所致的或通过给予雄激素而可以得以改善的病症，包括骨质疏松、牙周病、骨折、虚弱(frailty)和少肌症(sarcopenia)。另外，本发明的SARMs可以用于治疗与低睾酮有关的精神病，如抑郁症，性机能障碍，和认知衰退。SARMs，作为特定组织中的拮抗剂，对于其中症状由高雄激素状态或活性所引发的的病症如良性前列腺增生和睡眠性呼吸暂停也是有用的。

背景技术

雄激素受体(AR)属于甾类/甲状腺激素核受体超家族，该家族的其它成员包括雌激素受体、孕激素受体、糖皮质激素受体和盐皮质激素受体。AR在机体的多种组织中表达，并且雄激素(如睾酮(T)和二氢睾酮(DHT))的生理以及病生理作用是经该受体介导的。在结构上，AR由三个功能域组成：配体结合域(LBD)、DNA结合域和氨基末端结构域。将与AR结合并模拟内源性AR配体作用的化合物称为AR激动剂。而抑制内源性AR配体作用的化合物称为AR拮抗剂。

与AR结合的雄激素配体诱导配体/受体复合物，当其易位入细胞核内后，与存在于核中的靶基因的启动子或增强子区域内的调节DNA序列(称为雄激素应答元件)结合。下一步募集称为辅助因子的其它蛋白质，它们与导致基因转录的受体结合。

雄激素疗法已用于治疗多种男性疾病，例如生殖疾病以及原发性或继发性男性性腺功能减退症。此外，很多天然或合成的AR激动剂已被研究用于治疗肌骨胳疾病，如骨病，造血功能障碍，神经肌肉疾病，风湿疾病，消耗性疾病，以及用于激素替代疗法(HRT)，如雌性雄激素缺乏症。另外，AR拮抗剂(如氟他胺和比卡鲁胺)用于治疗前列腺癌。因此，具有可按组织选择性方式激活(“激动”)AR功能，产生需要的雄激素的骨-和肌合成代谢作用，而没有消极的雄激素性质例如男性化和抑制高密度脂蛋白胆固醇(HDL)的有效化合物是有用的。

雄激素对绝经后骨质疏松症中骨的有益作用可见于近年来使用睾酮和雌激素联合给药的研究[Hofbauer等人，. Eur.J.Edocrinol.140：271-286(1999)]。在为期2年的大规模双盲对照研究中，口服轭合雌激素(CEE)和甲基睾酮合剂证实对促进脊柱和髋部中的骨量增加是有效的，同时轭合雌激素疗法能够单独地预防骨损失[ J.Reprod. Med.，44：1012-1020(1999)]。

另外，有证据表明用CEE和甲基睾酮治疗的妇女中热潮红减少了，但是，30％的被治疗妇女患痤疮和面部毛发即所有现在雄激素药物疗法具有的并发症显著地增加了[Watts等人， Obstet.Gynecol.，85：529-537(1995)]。还发现向CEE添加甲基睾酮能降低HDL水平，如其它研究所示。因此，现有雄激素疗法的男性化潜在性和对脂质特性的影响为开发组织选择性雄激素受体激动剂提供了理论基础。

雄激素在男性骨代谢中起重要作用[Anderson等人，“Androgensupplementation in eugonadal men with osteoporosis-effects of sixmonths of treatment on bone mineral density and cardiovascular riskfactors，” Bone，18：171-177(1996)]。即使在患有骨质疏松症的性腺良好男性中，对睾酮治疗的治疗应答也显示出雄激素发挥了重要的骨合成代谢作用。在应答肌内注射给予250mg睾酮酯的5-6个月中，平均腰椎BMD从0.799gm/cm²增加到0.839g/cm²。SARMs因此可用于治疗男性的骨质疏松症。

接受雄激素剥夺疗法(ADT)的D期前列腺癌(转移性的)男性患者体中发生雄激素缺乏。内分泌睾丸摘除术利用长效GnRH激动剂完成，同时用AR拮抗剂阻断雄激素受体。在响应于激素剥夺时，这些男性患上了热潮红、显著的骨质流失、虚弱和疲劳。在D期前列腺癌男性患者的试验研究中发现，与不接受ADT的患者相比，接受一年以上ADT的患者的骨质减少(50％对38％)和骨质疏松(38％对25％)更为普遍[Wei等人， Urology，54：607-611(1999)]。接受ADT的男性体中腰脊椎BMD显著降低。因此，在骨和肌肉中缺乏拮抗作用而在前列腺中具组织选择性的AR拮抗剂可以单独地或作为传统ADT的辅助物用作前列腺癌的治疗药剂[同样参见A.Stoch等人， J.Clin. Endocrin.Metab.，86：2787-2791(2001)]。

组织选择性AR拮抗剂还可以治疗绝经后妇女的多囊卵巢综合症。参见C.A.Eagleson等人，“Polycystic ovarian syndrome：evidencethat flutamide restores sensitivity of the gonadotropin-releasinghormone pulse generator to inhibition by estradiol and progesterone，”(多囊性卵巢综合症：氟他胺恢复促性腺激素释放激素脉冲发生器对雌二醇和黄体酮抑制敏感性的证据)， J.Clin.Endocrinol.Metab.，85：4047-4052(2000)。

由于雄激素能刺激肾肥大和促红细胞生成素(EPO)产生，SARMs还可用于治疗某些造血功能障碍。在引入重组人EPO之前，雄激素用于治疗由慢性肾衰竭引起的贫血。此外，雄激素增加了伴有非严重性再生障碍性贫血和骨髓发育异常综合征的贫血患者的血清EPO水平。对贫血的治疗需要选择性的作用，如可以通过SARMs提供。

SARMs还可以作为肥胖症治疗的辅助物而具有临床价值。这一降低机体脂肪的研究得到已公开的给予雄激素降低肥胖患者的皮下和内脏的脂肪的观察结果的支持[J.C.Lovejoy等人，“Oral anabolicsteroid treatment，but not parenteral androgen treatment，decreasesabdominal fat in obese，older men，”(口服合成代谢类固醇治疗，非胃肠外雄激素治疗减少肥胖男性的腹部脂肪)， Int.J.Obesity，19：614-624(1995)]，[J.C.Lovejoy等人，“ Exogenous Androgens Influence BodyComposition and Regional Body Fat Distribution in ObesePostmenopausal Women A Clinical Research Center Study，”(外源性雄激素影响肥胖绝经后妇女身体组成和区域性身体脂肪分布-临床研究中心研究)， J.Clin.Endocrinol.Metab.，81：2198-2203(1996)]。因此，避免不需要的生雄性征作用的SARMs在肥胖症的治疗中是有益的。

雄激素受体激动剂还可以具有抗代谢综合症(胰岛素抗性综合症、综合症X)的治疗价值，特别是在男性中。男性体中的总睾酮和游离睾酮以及性激素结合球蛋白(SHBG)的低水平已经被认为与2型糖尿病、内脏肥胖症、胰岛素抗性(高胰岛素血症、血脂异常)和代谢综合症有关。D.Laaksonen等人， Diabetes Care，27(5)：1036-1041(2004)；还参见D.Laaksonen等人， Euro.J Endocrin，149：601-608(2003)；P.Márin等人， Int.J.Obesity，16：991-997(1992)，和P.Márin，等人， Obesity Res.，1(4)：245-251(1993)。

雄激素受体激动剂还可以具有抗神经变性疾病(如阿尔茨海默氏病(AD))的治疗价值。雄激素通过雄激素受体诱导神经保护的能力由J.Hammond等人在“ Testosterone-mediated neuroprotectionthrough the androgen receptor in human primary neurons，”(通过人初级神经元中雄激素受体睾酮介导的神经保护)， J.Neurochem.，77：1319-1326(2001)中报道。Gouras等人报道说睾酮降低阿尔茨海默氏3-淀粉状蛋白肽的分泌并因此可以用于AD的治疗[ Proc.Nat.Acad. Sci.，97：1202-1205(2000)]。经过参与进行性AD的蛋白的超磷酸化抑制作用的机理也已有描述[S.Papasozomenos，“Testosteroneprevents the heat shock-induced over activation of glycogen synthasekinase-3βbut not of cyclin-dependent kinase 5 and c-Jun NH₂-terminal kinase and concomitantly abolishes hyperphosphorylation ofτ：Implications for Alzheimer′s disease，” Proc.Nat.Acad.Sci.，99：1140-1145(2002)]。

雄激素受体激动剂还对肌张力和强度具有有益作用。最近的研究表明“健康的、性腺机能减退的男性中的生理雄激素替代与游离脂肪质量、肌肉体积和最大自发力量显著增加有关，”[S.Bhasin等人， J Endocrin.，170：27-38(2001)]。

雄激素受体调节剂可以用于治疗男性和女性的性欲降低。男性雄激素缺乏与性欲降低有关。S.Howell等人， Br.J.Cancer，82：158-161。低雄激素水平造成许多女性在其生殖年龄后期性欲下降。S.Davis， J.Clin.Endocrinol.Metab，84：1886-1891(1999)。在一项研究中，循环游离睾酮与性欲正相关。同样的，在另一项研究中，向原发性或继发性肾上腺机能不全的女性患者提供生理性DHEA替代(50mg/天)。与采取安慰剂的女性相比较，给予DHEA的女性显示出性幻想频率、兴趣和满足感增加。W.Arlt等人， N Engl.J.Med.341：1013-1020(1999)，还参见K.Miller， J.Clin.Endocrinol.Metab.，86：2395-2401(2001)。

另外，雄激素受体调节剂还可用于治疗认知损伤。在最近的研究中，连续对四个月绝经后妇女单独给予大剂量的口服雌激素或与大剂量的口服甲基睾酮联用。在这四个月的激素治疗前后进行认知测试。研究发现接受雌激素(1.25mg)和甲基睾酮(2.50mg)联合给药的女性在构建记忆任务(Building Memory task)中保持稳定水平的表现，但是单独接受雌激素(1.25mg)的女性表现出降低的表现。A.Wisniewski， Horm.Res.58：150-155(2002)。

发明概述

本发明涉及结构式I的化合物：

或其药学上可接受的盐或立体异构体，它们的用途以及药物组合物。

这些化合物作为雄激素受体激动剂是有效的，尤其有效的是作为SARMs。因此它们可用于治疗由雄激素缺乏所致的病症或通过给予雄激素可以改善的病症。

本发明还涉及含有本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

在本发明中，我们利用一系列的体外细胞测定鉴定出起SARM作用的化合物，这些测定描述了AR的配体介导活化作用，例如(i)N-C相互作用、(ii)转录抑制作用和(iii)转录激活作用。用上述方法鉴定的本发明的SARMs化合物在体内表现出组织选择性AR激动作用，即在骨中的激动作用(在骨质疏松症的啮齿类动物模型中刺激骨形成)和在前列腺中的拮抗作用(在阉割的啮齿类动物中对前列腺生长起最小作用和通过AR激动剂诱导的前列腺生长拮抗作用)。

鉴定为SARMs的本发明化合物可用于治疗雄激素缺乏所引起的疾病或病症，这种缺乏可通过给予雄激素得以改善。此类化合物按照单一疗法或与以下骨吸收的抑制剂联合用药来治疗妇女和男性骨质疏松症效果理想：例如双膦酸酯(bisphosphonate)、雌激素、SERM、组织蛋白酶K抑制剂、αvβ3整联蛋白受体拮抗剂、降钙素和质子泵抑制剂。它们还可以和刺激骨形成的药剂一起使用，如甲状旁腺素或其类似物。本发明的SARM化合物还可以用于前列腺疾病的治疗，如前列腺癌和良性前列腺增生(BPH)。此外，本发明的化合物表现出对皮肤作用(痤疮和面部的毛发生长)最小，且可以用于多毛症的治疗。另外，本发明的化合物可以刺激肌肉生长并且可以用于少肌症和虚弱的治疗。在肥胖的治疗中，它们可用于减少内脏脂肪。而且，本发明的化合物在中枢神经系统中可以显示出雄激素激动作用并且可以用于治疗血管舒缩症状(热潮红)和增加活力和性欲。它们可以用于阿尔茨海默氏病的治疗。

本发明的化合物还可以因其骨修复能力而单独或作为GnRH激动剂/拮抗剂疗法的辅助物用于治疗前列腺癌，或者由于它们具有在前列腺中拮抗雄激素和骨耗竭最小化的能力而作为抗雄激素疗法的替代疗法。进一步地，本发明的化合物由于它们具有修复骨的能力而作为抗雄激素治疗的辅助物用于胰腺癌的治疗，或由于它们的抗生雄性征性质作为单独治疗剂提供超过传统抗雄激素治疗骨缺乏的优势。另外，本发明的化合物可以增加血细胞的数目，如红血球和血小板，并且可以用于治疗造血功能障碍，如再生障碍性贫血。因此，考虑到以上列举的它们的组织选择性雄激素受体激动作用，本发明的化合物对于性腺功能减退(雄激素不足)的男性是理想的激素替代治疗物。

本发明还涉及安全和特异性治疗患有腹壁多脂症、代谢综合症(又称为“胰岛素抗性综合症”，和“综合症X”)和II型糖尿病的男性患者。

发明详述

本发明涉及可用作雄激素受体调节剂，尤其是作为选择性雄激素受体调节剂(SARMs)的化合物。本发明的化合物由结构式I描述：

或其对映体或药学上可接受的盐；

其中：

a-b代表CH＝CH或CH₂CH₂；

d是0或1；

R¹选自氢，C_1-4烷基，其中所述C_1-4烷基任选被一个或多个独立选自卤素、羟基、C_1-4烷氧基、和C_1-4烷基氨基的取代基取代，和

R²选自：

氢，

羟基C_0-10烷基，

全氟C_1-6烷基，

全氟C_1-6烷氧基，

C_1-10烷基，

C_2-10链烯基，

C_2-10炔基，

芳基C_0-10烷基，

C_3-8环烷基C_0-10烷基，

C_3-8杂环基C_0-10烷基，

(C_0-10烷基)_1-2氨基羰氧基C_0-10烷基，

(芳基C_0-10烷基)_1-2氨基羰氧基C_0-10烷基，

(C_3-8环烷基C_0-10烷基)_1-2氨基羰氧基C_0-10烷基，

(C_3-8杂环基C_0-10烷基)_1-2氨基羰氧基C_0-10烷基，

(C_0-10烷基)_1-2氨基羰基氨基C_1-10烷基，

(芳基C_0-10烷基)_1-2氨基羰基氨基C_1-10烷基，

(C_3-8环烷基C_0-10烷基)_1-2氨基羰基氨基C_1-10烷基，

(C_3-8杂环基C_0-10烷基)_1-2氨基羰基氨基C_1-10烷基，

(C_0-10烷基)_1-2氨基羰基C_0-10烷基，

(芳基C_0-10烷基)_1-2氨基羰基C_0-10烷基，

C_3-8环烷基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

C_0-10烷基羰基氨基C_1-10烷基，

C_3-8环烷基C_0-10烷基羰基氨基C_1-10烷基，

C_3-8杂环基C_0-10烷基羰基氨基C_1-10烷基，

芳基C_0-10烷基羰基氨基C_1-10烷基，

C_0-10烷氧基羰基氨基C_1-10烷基，

C_3-8环烷基C_0-10烷氧基羰基氨基C_1-10烷基，

C_3-8杂环基C_0-10烷氧基羰基氨基C_1-10烷基，

芳基C_0-10烷氧基羰基氨基C_1-10烷基，

C_0-10烷氧基羰氧基C_0-10烷基，

C_3-8环烷基C_0-10烷氧基羰氧基C_0-10烷基，

C_3-8杂环基C_0-10烷氧基羰氧基C_0-10烷基，

芳基C_0-10烷氧基羰氧基C_0-10烷基，

C_1-10烷氧基(羰基)_0-1C_0-10烷基，

C_1-10烷氧基C_0-10烷基，

芳氧基C_0-10烷基，

C_3-8环烷氧基C_0-10烷基，

C_3-8杂环氧基C_0-10烷基，

C_3-8杂环基C_0-10烷氧基C_0-10烷基，和

C_1-10烷基羰氧基C_0-10烷基；

其中，在R²中，所述芳基选自苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、和四氢化萘基，并且所述杂环基选自氮杂苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并二氢呋喃基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二英基、咪唑基、2，3-二氢化茚基、吲哚基、吲唑基(indazoyl)、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻二唑基、二唑基、三唑基、咪唑并吡啶基、和四唑基；并且

进一步地，其中R²任选被一个或多个基团R³取代，R³选自卤素，芳基，C_1-8烷基，C_3-8环烷基，C_3-8杂环烷基，芳基-C_1-6烷基，氨基-C_0-6烷基，C_1-6烷基氨基-C_0-6烷基，(C_1-6烷基)₂氨基-C_0-6烷基，芳基-C_0-6烷基氨基-C_0-6烷基，(芳基-C_0-6烷基)₂氨基-C_0-6烷基，C_1-6烷硫基，芳基-C_0-6烷硫基，C_1-6烷基亚磺酰基，芳基-C_0-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰基，芳基-C_0-6烷基磺酰基，C_1-6烷氧基-C_0-6烷基，芳基-C_0-6烷氧基-C_0-6烷基，羟基羰基-C_0-6烷基，C_1-6烷氧基羰基-C_0-6烷基，芳基-C_0-6烷氧基羰基-C_0-6烷基，羟基羰基-C_1-6烷氧基，羟基-C_0-6烷基，氰基，硝基，全氟-C_1-4烷基，全氟-C_1-4烷氧基，C_1-6烷基羰氧基、芳基-C_0-6烷基羰氧基，C_1-6烷基羰基氨基，芳基-C_0-6烷基羰基氨基，C_1-6烷基磺酰氨基，芳基-C_0-6烷基磺酰氨基，C_1-6烷氧基羰基氨基，芳基-C_0-6烷氧基羰基氨基，C_1-6烷基氨基羰基氨基，芳基-C_0-6烷基氨基羰基氨基，(C_1-6烷基)₂氨基羰基氨基，(芳基-C_0-6烷基)₂氨基羰基氨基，(C_1-6烷基)₂氨基羰氧基和(芳基-C_0-6烷基)₂氨基羰氧基；并且

其中R³任选地被一个或多个选自以下的基团取代：OH、C_1-6烷氧基、卤素、CO₂H、CN、O(C＝O)C₁-C₆烷基、NO₂、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O_(d)(C_1-10)全氟烷基和NH₂。

本发明化合物的代表性(但非限定性)的实例如下：

N-(2，6-二氯吡啶-3-基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(2-氰基-3-氟苯基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(2-氰基-3-氯苯基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(2-氰基-4-氯苯基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(2-氰基-3-甲基苯基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(2-氯苯基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(2-氰基-5-甲基苯基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(3-氯苯基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(2，6-二氯苯基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(2-氟苯基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(3-氟苯基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-苄基-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(1-苯乙基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-[(1-(2-氯苯基)乙基]-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-[(1-(3-氯苯基)乙基]-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-[(1-(2，6-二氯苯基)乙基]-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-[1-(1，3-苯并二氧环戊烯-5-基)乙基]-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-[(1H-咪唑-2-基)甲基]-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-[(4-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-((5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-((5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(2-氟苄基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(3-氟苄基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(2，6-二氟苄基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(吡啶-2-基甲基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(吡啶-3-基甲基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(吡啶-4-基甲基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(2-甲基苄基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(3-甲基苄基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(4-甲基苄基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(1R，1-苯基丙基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(1S，1-苯基丙基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(1 H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-[(4-甲硫基-1H)-咪唑-2-基)甲基]-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(2-氟-4-氰基苯基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(4-氯吡啶-3-基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(2-氯吡啶-3-基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(2-氯吡啶-5-基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-[1-(吡啶-2-基)乙基]-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-[1-(吡啶-3-基)乙基]-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-[1-(吡啶-4-基)乙基]-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(嘧啶-4-基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(5-氰基嘧啶-4-基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

2-{[(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢-4H-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-基羰基]氨基}丁酸甲酯；

N-[(1S)-1-(氨基羰基)丙基]-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-[(1S)-1-(甲基氨基羰基)丙基]-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-[(1S)-1-(二甲氨基羰基)丙基]-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(2，2，2-三氟乙基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(3，3，3-三氟丙基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-[4-(氰基甲基)苯基]-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

4-{[(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-基羰基]氨基}苯甲酸甲酯；

N-[4-(氨基羰基)苯基]-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-N-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-N-(1H-吲唑-6-基)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(2，6-二氯苯基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢-4H-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(2-氰基苯基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢-4H-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(2-甲基-4-氰基苯基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢-4H-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-苄基-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢-4H-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(3-氯苄基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢-4H-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(2，6-二氯苄基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢-4H-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(2-氟苄基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢-4H-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(3-氟苄基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢-4H-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(2，6-二氟苄基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢-4H-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(吡啶-2-基甲基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢-4H-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(2-甲基苄基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢-4H-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(3-甲基苄基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢-4H-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(4-甲基苄基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢-4H-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-[(1R)-1-苯基乙基)]-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢-4H-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢-4H-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢-4H-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-[(4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢-4H-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢-4H-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢-4H-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

及其药学上可接受的盐或立体异构体。

本发明的化合物可以具有不对称中心、手性轴和手性面(如E.L.Eliel和S.H.Wilen在Stereochemistry of Carbon Compounds，JohnWiley&Sons，New York，1994，第1119-1190页中所述)，并且可以外消旋体、外消旋混合物以及以单一的非对映体的形式存在，因而包括光学异构体在内的所有可能的异构体及其混合物都包括在本发明内。

术语“烷基”是指具1-10个总碳原子或此范围内任何数目碳原子的直链或支链烷烃(即，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基，等等)。术语“C₀烷基”(如在“C_0-8烷基芳基”中)是指烷基不存在。

术语“链烯基”是指含2-10个总碳原子，或此范围内任何数目碳原子的直链或支链的烯烃。

术语“炔基”是指包含2-10个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链、支链或环状的烃基。最多可存在三个碳-碳三键。因此，“C₂-C₆炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等等。炔基基团的直链、支链或环状部分可以包含三键，并且如果指明是取代炔基，则所述炔基可以被取代。

本文中使用的“环烷基”将包括具有指定碳原子数的非芳香性环状烃基，其可能是也可能不是桥连的或在结构上受限制。此类环烷基的例子包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、环辛基、环庚基、四氢萘、亚甲基环己基，等等。本文中使用的“C₃-C₁₀环烷基”的例子可以包括，但不限于：

“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有指定数目碳原子的环状或非环状的烷基。因此“烷氧基”包括上述烷基和环烷基的定义。

“全氟烷基”表示具有最多10个碳原子的烷基链，其相应的氢完全被氟原子所取代。

本文中使用的“芳基”是用于表示每个环中具有最多7个原子的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳香的。此类芳基单元的例子包括，但不限于苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢茚基或联苯基。如果芳基取代基为双环且一个环是非芳香的，则应理解是通过芳香环连接的。

本文中使用的术语“杂芳基”表示每个环具有最多7个原子的稳定的单环或双环，其中至少一个环是芳香的且包含1-4个选自O、N和S的杂原子。该定义范围内的杂芳基基团包括，但不限于：氮杂苯并咪唑、吖啶基、咔唑基、噌啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并二氢呋喃基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二英基、吲哚基、喹啉基、喹喔啉基、异喹啉基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、四氢喹啉基、噻二唑基、二唑基、三唑基、咪唑并吡啶基、四唑基和2，3-二氢化茚基。如下面的杂环定义的情况一样，“杂芳基”还应理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化衍生物。如果杂芳基取代基是双环且一个环是非芳香的或不包含杂原子，则可理解相应的是经过芳香环或经过含杂原子的环连接的。

每当术语“烷基”或“芳基”或它们的前缀词根的任何一个出现在取代基的名称中(例如，芳基C_0-8烷基)时，应该解释为包括上面对“烷基”和“芳基”所给出的限制。碳原子的指定数目(例如，C_0-8)应当是指独立地在烷基或环烷基部分或者较大的取代基的烷基部分(其中烷基作为其前缀词根出现)的碳原子数目。

正如本领域技术人员所认识的那样，本文中使用的“卤”或“卤素”包括氯、氟、溴和碘。

本文中使用的术语“杂环”或“杂环基”是指含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5-至14-元芳香或非芳香的杂环，并且包括双环基团。因此“杂环基”包括上面提到的杂芳基，以及其二氢和四氢类似物。“杂环基”的更多例子包括、但不限于以下：氮杂苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘并吡啶基、二唑基、唑基、唑啉、异唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、1，4-二氧六环基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异唑基、二氢异噻唑基、二氢二唑基、二氢唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，及其N-氧化物。杂环基取代基的连接可以经由碳原子或经由杂原子发生。

术语“芳基烷基”和“烷基芳基”包括其中烷基定义同上的烷基部分和包括其中芳基定义同上的芳基部分。芳基烷基的例子包括，但不限于苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、和萘乙基。烷基芳基的例子包括、但不限于甲苯、乙苯、丙苯、甲基吡啶、乙基吡啶、丙基吡啶和丁基吡啶。

另外，本文中公开的化合物可以互变异构体的形式存在，尽管只描绘出一种互变异构形式，但两种互变异构形式都包括在本发明的范围内。例如，对以下化合物A的任何权利要求应理解为包括互变结构B及其混合物，反之亦然。术语

表示本发明的4-氮杂甾体衍生物。

术语“氧基”是指氧(O)原子。术语“硫基”是指硫(S)原子。

术语“氧代”表示“＝O”。术语“羰基”表示“C＝O”。

术语“取代的”应被认为包括由指定的取代基多重取代。在多重取代基部分被公开或要求保护时，被取代的化合物可以独立地被一个或多个公开的或要求保护的取代基部分单次或多次取代。独立取代，是指(两个或更多)取代基可以相同或不同。

当任何变量(例如，R¹、R²等等)在任何取代基或在式I中出现超过一次时，其每次出现的定义都独立于其在其它各情况下出现的定义。并且，只有当取代基和/或变量的组合产生稳定化合物时，此类组合才是允许的。

在本文中使用标准命名，首先描述指定侧链的末端部分，接着描述指向连结点的相邻官能团。例如，C_1-5烷基羰基氨基C_1-6烷基取代基相当于

在选择本发明的化合物中，本领域的普通技术人员将认识到应依照公知的化学结构连接原则来选择各种取代基即R¹、R²和R³等。

从取代基引入到环系中的线表示所示的键可以连接到任何可取代的环原子上。如果环系是多环的，则表示该键只与最邻近环上的任何合适碳原子连接。

应当理解，本领域的普通技术人员可以选择本发明化合物上的取代基和取代方式，以获得化学上稳定的化合物，这些化合物可利用本领域的已知技术和下文所述方法由易得的原料很容易地合成。如果取代基本身被多于一个的基团取代，那么应当理解只要得到稳定的结构，这些多个基团可以位于相同的碳或不同的碳上。短语“任选被一个或多个取代基取代”应等于短语“任选被至少一个的取代基取代”，在此类情形中，一个实施方案具有0-3个取代基。

在一个实施方案中，a-b代表CH＝CH。在另一个实施方案中，a-b为CH₂CH₂。

在本发明的一个实施方案中，R²选自氢，羟基C_0-10烷基，C_1-10烷基，芳基C_0-10烷基，C_3-8杂环基C_0-10烷基，(C_0-10烷基)_1-2氨基羰基C_0-10烷基，C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，C_0-10烷基羰基氨基C_1-10烷基，C_0-10烷氧基羰氧基C_0-10烷基，C_3-8环烷基C_0-10烷氧基羰氧基-C_0-10烷基，C_3-8杂环基C_0-10烷氧基羰氧基C_0-10烷基，芳基C_0-10烷氧基羰氧基C_0-10烷基，C_1-10烷氧基(羰基)_0-1C_0-10烷基，C_1-10烷氧基-C_0-10烷基，芳氧基C_0-10烷基，C_3-8环烷氧基C_0-10烷基，C_3-8杂环氧基C_0-10烷基，C_3-8杂环基C_0-10烷氧基C_0-10烷基，和C_1-10烷基羰氧基C_0-10烷基。

在该实施方案的一个变化形式中，R²选自氢，羟基C_0-10烷基，C_1-10烷基，芳基C_0-10烷基，C_3-8杂环基C_0-10烷基，C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，C_0-10烷基羰基氨基C_1-10烷基，C_1-10烷氧基(羰基)_0-1C_0-10烷基，C_1-10烷氧基-C_0-10烷基，芳氧基C_0-10烷基，C_3-8杂环氧基C_0-10烷基，C_3-8杂环基C_0-10烷氧基C_0-10烷基，和C_1-10烷基羰氧基C_0-10烷基。

在另一个实施方案中，R²选自全氟C_1-6烷基，全氟C_1-6烷氧基，C_3-8环烷基C_0-10烷基，(C_0-10烷基)_1-2氨基羰氧基C_1-10烷基，(芳基C_0-10烷基)_1-2氨基羰氧基C_0-10烷基，(C_3-8环烷基C_0-10烷基)_1-2氨基羰氧基C_0-10烷基，(C_3-8杂环基C_0-10烷基)_1-2氨基羰氧基C_0-10烷基，(C_0-10烷基)_1-2氨基羰基氨基C_1-10烷基，(芳基C_0-10烷基)_1-2氨基羰基氨基C_1-10烷基，(C_3-8环烷基C_0-10烷基)_1-2氨基羰基氨基C_1-10烷基，(C_3-8杂环基C_0-10烷基)_1-2氨基羰基氨基C_1-10烷基，(芳基C_0-10烷基)_1-2氨基羰基C_0-10烷基，C_3-8环烷基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，C_3-8环烷基C_0-10烷基羰基氨基C_1-10烷基，C_3-8杂环基C_0-10烷基羰基氨基C_1-10烷基，芳基C_0-10烷基羰基氨基C_1-10烷基，C_0-10烷氧基羰基氨基C_1-10烷基，C_3-8环烷基C_0-10烷氧基羰基氨基C_1-10烷基，C_3-8杂环基C_0-10烷氧基羰基氨基C_1-10烷基，和芳基C_0-10烷氧基羰基氨基C_1-10烷基。

在本发明的一个实施方案中，R³选自卤素，芳基，C_1-8烷基，芳基-C_1-6烷基，氨基-C_0-6烷基，芳基-C_0-6烷基氨基-C_0-6烷基，羟基-C_0-6烷基，C_1-6烷硫基，芳基-C_0-6烷硫基，C_1-6烷氧基-C_0-6烷基，芳基-C_0-6烷氧基-C_0-6烷基，氰基和硝基。

在本发明的另一个实施方案中，R³选自卤素，C_3-8环烷基，C_3-8杂环烷基，C_1-6烷基氨基-C_0-6烷基，(C_1-6烷基)₂氨基-C_0-6烷基，芳基-C_0-6烷基氨基-C_0-6烷基，(芳基-C_0-6烷基)₂氨基-C_0-6烷基，C_1-6烷基亚磺酰基，芳基-C_0-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰基，芳基-C_0-6烷基磺酰基，羟基羰基-C_0-6烷基，C_1-6烷氧基羰基-C_0-6烷基，芳基-C_0-6烷氧基羰基-C_0-6烷基，羟基羰基-C_1-6烷氧基，全氟-C_1-4烷基，全氟-C_1-4烷氧基，C_1-6烷基羰氧基、芳基-C_0-6烷基羰氧基，C_1-6烷基羰基氨基，芳基-C_0-6烷基羰基氨基，C_1-6烷基磺酰氨基，芳基-C_0-6烷基磺酰氨基，C_1-6烷氧基羰基氨基，芳基-C_0-6烷氧基羰基氨基，C_1-6烷基氨基羰基氨基，芳基-C_0-6烷基氨基羰基氨基，(C_1-6烷基)₂氨基羰基氨基，(芳基-C_0-6烷基)₂氨基羰基氨基，(C_1-6烷基)₂氨基羰氧基和(芳基-C_0-6烷基)₂氨基羰氧基。

已经发现本发明的化合物为雄激素受体的组织选择性调节剂(SARMs)。一方面，本发明的化合物可以用于激活哺乳动物雄激素受体的功能，尤其是激活骨和/或肌肉组织中雄激素受体的功能，阻断或者抑制(“拮抗”)雄性个体前列腺中或雌性个体子宫中的雄激素受体的功能。

本发明的另一方面涉及式I化合物的以下用途：降低或阻断AR激动剂诱导的雄性个体前列腺中或雌性个体子宫中的雄激素受体功能，但不降低或阻断生长毛发的皮肤或声带中的雄激素受体功能，并激活骨和/或肌肉组织中的雄激素受体功能，但不激活控制血脂水平的器官(例如，肝脏)中的雄激素受体功能。

本发明的代表性化合物通常具有亚微摩尔结合雄性受体的亲和力。因此本发明的化合物可用于治疗患有与雄激素受体功能有关的疾病的哺乳动物。对哺乳动物施用治疗有效量的所述化合物(包括其药学上可接受的盐)，可以用于治疗与雄激素受体功能有关的病症(例如，雄激素缺乏)、通过雄激素替代可缓解的病症、或通过雄激素替代可改善的病症，包括：肌无力的增强、骨质疏松、骨质减少、糖皮质激素诱发的骨质疏松、牙周病、骨折(例如，脊椎和非脊椎的骨折)、骨重建手术后的骨损伤、少肌症、虚弱、皮肤老化、雄性性腺功能减退症、妇女绝经后综合症、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血以及其它造血功能障碍、胰腺癌、炎性关节炎和关节修复、HIV型消瘦、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌性恶病质、阿尔茨海默氏病、肌营养不良、认知衰退、性功能障碍、睡眠性呼吸暂停、抑郁症、卵巢早衰和自身免疫性疾病。治疗是通过对需要这种治疗的哺乳动物给药治疗有效量的结构式I的化合物来完成的。另外，这些化合物可单独或与其它活性剂联合用作药物组合物的成分。

在一个实施方案中，本发明的化合物可以单独或与其它活性药剂联合用于治疗雄性个体中由雄激素缺乏引起的或者通过雄激素替代可以缓解的病症，这些病症包括但不限于骨质疏松、骨质减少、糖皮质激素诱发的骨质疏松、牙周病、HIV-消瘦、前列腺癌、癌性恶病质、肥胖症、关节炎病症、贫血例如再生障碍性贫血、肌肉的营养不良，和阿尔茨海默氏病、认知衰退、性功能障碍、睡眠呼吸暂停、抑郁症、良性前列腺增生(BPH)、腹壁多脂症、代谢综合症、II型糖尿病，和动脉粥样硬化。治疗通过对需要这种治疗的雄性个体给药治疗有效量的结构式I化合物实现。

“关节炎性病症”是指炎性损伤限制在关节的疾病或关节的任何炎性病症，最典型的是骨关节炎和类风湿性关节炎(Academic PressDictionary of Science Technology；Academic Press；第1版，1992年1月15日)。式I化合物还可以单独或联合用于治疗或预防关节炎性病症，例如贝切特氏病；粘液囊炎和腱炎；CPPD沉积疾病；腕管综合征；埃-当二氏综合征；纤维肌痛；痛风；感染性关节炎；炎症性肠病；幼年关节炎；红斑狼疮；莱姆病；马方氏综合症；肌炎；骨关节炎；成骨不全；骨坏死；多动脉炎；风湿性多肌痛；牛皮癣性关节炎；雷诺氏现象；反射性交感神经营养不良综合征；瑞特氏综合征；类风湿性关节炎；硬皮病和舍格伦氏综合症。本发明的一个实施方案包括对关节炎病症的治疗或预防，其包括施用治疗有效量的式I化合物。子实施方案是对骨关节炎的治疗或预防，其包括施用治疗有效量的式I化合物。参见：Cutolo M等， Ann.N.Y.Acad.Sci.2002年6月；966：131-42；Cutolo，M. Rheum Dis Clin North Am2000年11月；26(4)：881-95；Bijlsma JW等， Am J Reprod Immunol 1992年10-12月；28(3-4)：231-4；Jansson L等， Arthritis Rheum 2001年9月；44(9)：2168-75；以及Purdie DW. Br Med Bull2000；56(3)：809-23。同样还参见Merck Manual，第17版，pp.449-451。

当采用联合方式治疗关节炎病症时，式I化合物可以与本文中公开的任何药物一起用于联合治疗，或者可以和已知用于治疗或预防关节炎病症的药物一起使用，例如皮质甾类、细胞毒性药物(或其它缓解疾病或诱发缓解的药物)、金治疗剂、氨甲喋呤、NSAID和COX-2抑制剂一起使用。

在另一个实施方案中，本发明的化合物可以单独或与其它活性药物联合用于治疗雌性个体雄激素缺乏引起的或者通过雄激素替代可以改善的病症，包括但不限于骨质疏松、骨质减少、皮肤老化、糖皮质激素诱发的骨质疏松、绝经后症状、牙周病、HIV-消瘦、癌性恶病质、肥胖症、贫血例如再生障碍性贫血、肌肉的营养不良、阿尔茨海默氏病、卵巢早衰、认知衰退、性功能障碍、抑郁症、炎性关节炎和关节修复、动脉粥样硬化和自身免疫性疾病。治疗是通过给予需要这种治疗的雌性个体治疗有效量的结构式I的化合物来实现。

式I化合物还可用于增强哺乳动物(例如人)的肌肉张力。结构式I的化合物还可以用作前列腺癌治疗中传统雄激素缺失去疗法的辅助物用以修复骨、使骨质流失减到最少并保持骨骼矿物质密度。如此，它们可以与传统雄激素剥夺疗法一起使用，包括GnRH激动剂/拮抗剂，例如以下文献中公开的这些药剂：P.Limonta等人， Exp. Opin. Invest.Drugs，10：709-720(2001)；H.J.Stricker， Urology，58(Suppl.2A)：24-27(2001)；R.P.Millar，等人， British Medical Bulletin，56：761-772(2000)；和A.V.Schally等人， Advanced Drug Delivery Reviews，28：157-169(1997)。结构式I的化合物可以和抗雄激素药，例如氟他胺、2-羟基氟他胺(氟他胺的活性代谢产物)、尼鲁米特和比卡鲁胺(Casodex^TM)联合用于治疗前列腺癌。

此外，本发明的化合物由于其雄激素拮抗剂性质或者作为抗雄激素药的辅助物还可以用于治疗胰腺癌，所述抗雄激素药是例如氟他胺、2-羟基氟他胺(氟他胺的活性代谢产物)、尼鲁米特和比卡鲁胺(Casodex^TM)。

术语“治疗癌症”或“癌症的治疗”是指对被癌症所折磨的哺乳动物给药和是指通过杀死癌细胞来缓解癌症的作用，并且也是指对癌的生长和/或转移产生抑制作用的效果。

结构式I的化合物可以使脂类代谢的副作用减到最小。因此，考虑到它们的组织选择性雄激素激动性质，本发明的化合物在性腺机能减退(雄激素不足)雄性个体中表现出优于现有激素替代疗法的优点。

另外，本发明的化合物可以增加血细胞(例如红血球和血小板)的数目，并且可用于治疗造血功能障碍，例如再生障碍性贫血。

在本发明的一个实施方案中，将治疗有效量的式I化合物给予哺乳动物用以治疗或改善选自以下的疾病：肌无力的增强、骨质疏松、骨质减少、糖皮质激素诱发的骨质疏松、牙周病、骨折、骨骼重建手术后的骨损伤、少肌症、虚弱、皮肤老化、雄性性腺功能减退症、女性绝经后症状、动脉硬化症、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血以及其它造血功能障碍、胰腺癌、炎性关节炎和关节修复、HIV-消耗、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌性恶病质、阿尔茨海默氏病、肌肉的营养不良、认知衰退、性功能障碍、睡眠呼吸暂停、抑郁症、卵巢早衰和自身免疫性疾病。

在另一个实施方案中，治疗有效量的化合物可以用于治疗或改善选自以下的疾病：肌无力、骨质疏松、骨质减少、糖皮质激素诱发的骨质疏松、牙周病、骨折、骨骼重建手术后的骨损伤、少肌症、阿尔茨海默氏病和虚弱。

在另一个实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗或改善诸如以下的疾病：雄性性腺功能减退症、女性绝经后症状、动脉硬化症、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血以及其它造血功能障碍、胰腺癌、炎性关节炎和关节修复、HIV-消瘦、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌性恶病质、肌营养不良、认知衰退、性功能障碍、睡眠呼吸暂停、抑郁症、卵巢早衰和自身免疫性疾病。

本发明的化合物可以以其对映体纯的形式给予。可通过众多常规方法中的任一种方法将外消旋混合物分离成它们的单一对映体。这些方法包括手性色谱法、用手性助剂衍生化接着通过色谱法或结晶分离，和分级结晶非对映体盐。

正如本文中所使用的，其功能为雄激素受体“激动剂”的本发明的化合物可以与雄激素受体结合起来并引发该受体的生理或药理学反应特性。术语“组织选择性雄激素受体调节剂”是指在某些组织但不在其它的组织中模仿天然配体作用的雄激素受体配体。“部分激动剂”是不能诱导受体群最大活化效果的激动剂，与使用的化合物的量无关。“完全激动剂”在给定浓度下诱导雄激素受体群完全的活化。起雄激素受体“拮抗剂”作用的本发明的化合物可以与雄激素受体结合起来并阻断或抑制天然雄激素受体配体诱导的雄激素相关反应。

术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒的碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。由无机碱衍生得到的非限定性的代表性盐包括铝、铵、钙、铜、三价铁、亚铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等等的盐。在本发明的一个变化方案中，所述盐选自铵、钙、锂、镁、钾和钠盐。由药学上可接受的有机无毒碱衍生得到的盐的非限制性例子包括伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性阳离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇，等等。

当本发明化合物是碱性时，可用药学上可接受的无毒的酸(包括无机和有机酸)来制备盐。可以使用的代表性的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸，等等。在一个变化方案中，所述酸选自柠檬酸、富马酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。

以上描述的药学上可接受的盐以及其它典型的药学上可接受的盐的制备在Berg等人的“Pharmaceutical Salts，”J.Phare.Sci.，1977：66：1-19中有更充分的描述。

还要指出，本发明的化合物可能是内盐或两性离子，因为在生理条件下化合物中的去质子化酸性部分(如羧基)可以是阴离子的，并且该电荷随后可被内部质子化或烷基化的碱性部分(如四价氮原子)的阳离子电荷平衡。

术语“治疗有效量”是指由研究人员、兽医、医生或其它临床医师寻找的结构式I化合物引起组织、系统、动物或人生物学或医学反应的量。

本文中使用的术语“组合物”包括含有指定含量的指定成分的产品，以及由指定含量的指定成分的组合直接或间接地得到的任何产品。

“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其它成分相配伍，而且对接受者无害。

术语“化合物的给予”和“给予化合物”应理解为是指向需要治疗的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。

术语“以组织选择性方式调节通过雄激素受体介导的功能”是指在生雄性征的(生殖的)组织中没有此类调节的情况下，在合成代谢的(骨和/或肌肉)组织(骨和肌肉)中选择性(或区别性)调节雄激素受体所介导的功能，所述的生雄性征的(生殖的)组织是例如前列腺、睾丸、精囊腺、卵巢、子宫以及其它性附属组织。在一个实施方案中，激活合成代谢组织中雄激素受体的功能，同时阻断或抑制生雄性征的组织中雄激素受体的功能。在另一个实施方案中，组成代谢组织中雄激素受体的功能被阻断或抑制，而生雄性征组织中的雄激素受体功能被激活。

通过向需要此类治疗或预防的患者给药有效量的结构式I的化合物，能够实施本发明的治疗方法。通过使用公知的风险因子确定本发明方法的预防给药的需要。在最后的分析中，个体化合物的有效量是通过负责该病例的主治医师决定的，但取决于若干因素，例如受治疗的确切疾病、疾病的严重程度以及患者所患的其它疾病或病症、选择的给药途径、患者可能同时需要的其它药物和治疗、以及主治医师判断的其它因素。

如果配制成固定的剂量，那么这种联合产品采用如下所述剂量范围内的本发明的化合物和另一种在其批准剂量范围内的药学活性剂。或者，当联合制剂不适当时，可顺序使用本发明的化合物和已知的药学上可接受的药剂。

通常，结构式I化合物的日剂量可以在每个成年人每天大约0.01至大约1000毫克的宽范围内变动。例如，剂量范围从大约0.1至大约200毫克/天。对于口服给药，可以提供片剂形式的组合物，其中含有大约0.01至大约1000毫克，例如0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、3.0、5.0、6.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75、100、125、150、175、180、200、225和500毫克活性成分，以便根据症状调节被治哺乳动物的给药剂量。

剂量可以以单个日剂量给予或者可将总日剂量分成每天二、三或四次给予。此外，根据给药选择的化合物个体的性质，可以不用频繁地给用所述剂量，例如一周一次、两周一次、每月一次等等。当然，对于低频率的给药，单位剂量将相应地增大。

当经鼻内途径、透皮途径、通过直肠或阴道栓剂，或经过静脉注射溶液给药时，在整个给药方案中，给药剂量当然自然是连续的，而不是间断性的。

示例性的本发明是含有上述任何化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。同样示例性的本发明是通过混合上述任何化合物和药学上可接受的载体所制备的药物组合物。本发明的一个实例是一种制备药物组合物的方法，包括混合上述任何化合物和药学上可接受的载体。

用于本发明医学用途的方法中的组织选择性雄激素受体调节剂的制剂包含结构式I的化合物和其可接受的载体以及任选的其它治疗活性成分。所述载体必须是药学上可接受的，即是与制剂的其它成分相配伍，并且不能对制剂的接受者有害。

因此，本发明进一步提供一种含有结构式I的化合物和其药学上可接受的载体的药物制剂。所述制剂包括那些适合于口服、直肠、阴道内、鼻内、局部和肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内给药)的剂型。在一个实施方案中，所述制剂是适合口服给药的剂型。

式I化合物的合适局部制剂包括透皮装置、气雾剂、霜剂、溶液、软膏剂、凝胶剂、洗剂、扑粉等等。所述含有本发明化合物的局部药物组合物通常包括与药学上可接受的介质混合的大约0.005％至大约5％重量的活性化合物。用于给药本发明化合物的透皮贴剂包括本领域普通技术人员熟知的那些。

制剂可以以单位剂型存在并且可以通过药学领域中任何已知的方法制备。所有方法都包括使活性化合物与组成一种或多种成分的载体混合的步骤。通常，制剂是通过使活性化合物与液体载体、蜡状固体载体或精细粉碎的固体载体均匀并致密地混合来制备的，然后，如果需要，将产品成型成所需的剂型。

适合口服给药的本发明制剂可以以离散的单位存在，例如各自含有预定量的活性化合物的胶囊、扁囊剂、片剂或锭剂；粉末或颗粒剂；或在水性液体或非水性液体中的悬浮液或溶液，例如糖浆、酏剂或乳剂。

片剂可任选地和一种或多种辅助成分通过压制或模制制成。压制片可以通过在合适的机器中，将任选与辅助成分例如粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、崩解剂或着色剂混合的活性化合物压制成自由流动形式(例如，粉末或颗粒)来制备。模制片通过在合适的机器中模制活性化合物(优选为粉末形式)和合适的载体制备。合适的粘合剂包括，但不限于淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然的和合成的树胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧基甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等等。用于这些剂型的非限制的代表性的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括，但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等等。

口服的液体剂型，例如含合适矫味剂或分散剂(例如是合成的和天然的树胶，比如西黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等等)的糖浆或悬浮剂，可通过将活性化合物加入到溶液或悬浮液中来制备。可以采用其它的分散剂，包括甘油等等。

用于阴道或直肠给药的制剂可以以含常规载体的栓剂存在，所述常规载体即是对粘膜无毒和无刺激性、和结构式I的化合物相容、并且在储藏中是稳定的且不与结构式I化合物粘合或干扰结构式I化合物释放的基质。合适的基质包括：可可脂(可可豆油)、聚乙二醇类(例如碳蜡和聚乙二醇)、乙二醇-表面活性剂组合、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(例如吐温、密尔吉和司盘)、甘油明胶，和氢化植物油。当使用甘油明胶栓剂时，可以使用例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯的防腐剂。

含有活性药物成分的局部制剂可以与本领域公知的各种载体材料混合，例如醇类、芦荟凝胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油类、矿物油、PPG2十四烷基丙酸酯等等，以形成例如醇溶液、局部清洁剂、清洁乳膏、皮肤凝胶剂、皮肤洗剂和呈乳膏或凝胶制剂的洗发剂。

本发明的化合物还可以以脂质体给药系统的形式给药，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由各种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂酰胺或卵磷脂。

本发明的化合物还可以通过使用单克隆抗体作为与化合物分子偶联的单一载体来传递。本发明的化合物还可以与作为可用作靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可包括聚乙烯-吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-酚、聚羟基-乙基天门冬酰胺酚，或被棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以和一类用于实现药物控释的可生物降解的聚合物偶联，例如，聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联的或两性的水凝胶嵌段共聚物。

适合于肠胃外给药的制剂包括含可以和接受者血液等渗的活性化合物无菌水溶液制剂的制剂。此类制剂适宜包括与接受者的血液等渗的化合物溶液或悬浮液。此类制剂可以含有蒸馏水、5％葡萄糖蒸馏水溶液或盐水以及活性化合物。通常有用的是使用所述活性化合物的药学上和药理学上可接受的酸加成盐，所述盐对于使用的溶剂具有合适的溶解度。有用的制剂还包含含有所述活性化合物的浓溶液或固体，将其用合适的溶剂稀释可以得到适于肠胃外给药的溶液。

本发明的药物组合物和方法可以进一步地包含治疗上述病症通常使用的其它治疗活性化合物，这些病症包括骨质疏松、牙周病、骨折、骨重建手术后的骨损伤、少肌症、虚弱、皮肤老化、雄性性腺功能减退症、女性绝经后症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、造血功能障碍，例如再生障碍性贫血、胰腺癌、阿尔茨海默氏病、炎性关节炎和关节修复。

对于骨质疏松的治疗与预防，本发明的化合物可以与至少一种选自抗吸收剂、骨合成代谢剂以及其它通过尚未明确定义的机理对骨骼有益的药剂例如钙补充剂、类黄酮和维生素D类似物的骨增强剂联合给药。牙周病、骨折和骨重建手术后的骨损伤的病症也可以从这些联合治疗中受益。例如，本发明的化合物可以有效地与有效量的其它药剂联合起来给药，这些其它药剂例如是雌激素、双膦酸酯、SERMs、组织蛋白酶K抑制剂、αvβ3整联蛋白受体拮抗剂、空泡腺苷三磷酸酶抑制剂、多肽护骨蛋白、VEGF拮抗剂、噻唑烷二酮、降钙素、蛋白激酶抑制剂、甲状旁腺素(PTH)及类似物、钙受体拮抗剂、生长激素促分泌剂、生长激素释放激素、胰岛素样生长因子、骨形态形成蛋白(BMP)、BMP拮抗作用抑制剂、前列腺素衍生物、成纤维细胞生长因子、维生素D及其衍生物、维生素K及其衍生物、大豆异黄酮类、钙盐和氟化物盐类。牙周病、骨折和骨重建手术后的骨损伤的病症也可以从这些联合治疗中受益。

在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物可以乙烯地与有效量的至少一种选自以下的骨增强剂联合给药：单独或与孕酮或孕酮衍生物联合的雌激素和雌激素衍生物；双膦酸酯；抗雌激素药或选择性雌激素受体调节剂；αvβ3整联蛋白受体拮抗剂；组织蛋白酶K抑制剂；破骨细胞空泡腺苷三磷酸酶抑制剂；降钙素和骨保护素。

在骨质疏松的治疗中，本发明的化合物的活性不同于以下抗吸收剂的活性：雌激素、双膦酸酯、SERMs、降钙素、组织蛋白酶K抑制剂、空泡腺苷三磷酸酶抑制剂、干扰RANK/RANKL/骨保护素路径的药剂、p38抑制剂或任何其它的破骨细胞产生或破骨细胞活化的抑制剂。结构式I的化合物不抑制骨吸收，而是帮助刺激骨形成，协助例如对骨皮质的吸收，骨皮质负责骨强度的重要部分。骨密质的增厚实质上有助于降低骨折的风险，尤其是髋部的骨折。基于骨合成代谢和抗吸收作用的互补效果，结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂和抗吸收剂例如雌激素、双膦酸酯、抗雌激素药、SERMs、降钙素、αvβ3整联蛋白受体拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、空泡腺苷三磷酸酶抑制剂和组织蛋白酶K抑制剂的联合特别有用。

雌激素和雌激素衍生物的非限制性代表物包括具有雌激素的活性的甾类化合物，例如17β-雌二醇、雌甾酮、轭合雌激素(PREMARIN^)、马雌激素、17β-乙炔基雌二醇，等等。雌激素或雌激素衍生物可以单独或与孕酮或孕酮衍生物联合使用。孕酮衍生物的非限制性例子是炔诺酮和醋酸甲羟孕酮。

也可以与本发明化合物联合使用的双膦酸酯化合物的非限制性例子包括：

(a) 阿仑膦酸酯(alendronate)又称为阿仑膦酸、4-氨基-1-羟基丁叉基-1，1-二膦酸、阿仑膦酸钠、阿仑膦酸一钠三水合物或4-氨基-1-羟基丁叉基-1，1-二膦酸一钠三水合物。阿仑膦酸酯描述于以下专利中：1990年5月1日颁于Kieczykowski等人的美国专利4,922,007；1991年5月28日颁于Kieczykowski美国专利5,019,651；1996年4月23日颁于Dauer等人的美国专利5,510,517；1997年7月15日颁于Dauer等人的美国专利5,648,491；

(b) [(环庚基氨基)-亚甲基]-双膦酸酯(因卡膦酸酯(incadronate))描述于1990年11月13日颁于Isomura等人的美国专利U.S.4,970,335；

(c)(二氯亚甲基)-双膦酸(氯膦酸(clodronic acid))和二钠盐(氯膦酸酯(clodronate))描述于比利时专利672,205(1966)和J.Org.Chem，32，4111(1967)；

(d)[1-羟基-3-(1-吡咯烷基)-丙叉基]-双膦酸酯(EB-1053)；

(e)(1-羟基乙叉基)-双膦酸酯(依替膦酸酯(etidronate))；

(f)[1-羟基-3-(甲基戊基氨基)丙叉基]-双膦酸酯(伊班膦酸酯(ibandronate))，见1990年3月22日公布的美国专利4,927,814所述；

(g)(6-氨基-1-羟基己叉基)-双膦酸酯(奈立膦酸酯(neridronate))；

(h)[3-(二甲基氨基)-1-羟基丙叉基]-双膦酸酯(奥帕膦酸酯(olpadronate))；

(i)(3-氨基-1-羟基丙叉基)-双膦酸酯(帕米膦酸酯(pamidronate))；

(j)[2-(2-吡啶基)乙叉基]-双膦酸酯(吡膦酸酯(piridronate))，描述于美国专利4,761,406；

(k)[1-羟基-2-(3-吡啶基)-乙叉基]-双膦酸酯(利塞膦酸酯(risedronate))；

(l){[(4-氯苯基)硫基]亚甲基}-双膦酸酯(替鲁膦酸酯(tiludronate))，描述于1989年10月24日颁于Breliere等人的美国专利4,876,248中；

(m)[1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)乙叉基]-双膦酸酯(唑来膦酸酯(zoledronate))；和

(n)[1-羟基-2-咪唑并吡啶-(1，2-a)-3-基乙叉基]-双膦酸酯(米诺膦酸酯(minodronate))。

在本发明的方法和组合物的一个实施方案中，所述双膦酸酯选自阿仑膦酸酯、氯膦酸酯、依替膦酸酯、伊班膦酸酯、因卡膦酸酯、米诺膦酸酯、奈立膦酸酯、奥帕膦酸酯、帕米膦酸酯、吡膦酸酯、利塞膦酸酯、替鲁膦酸酯、唑来膦酸酯，这些双膦酸酯的药学上可接受的盐，及其混合物。在一个变化方案中，所述双膦酸酯选自阿仑膦酸酯、利塞膦酸酯、唑来膦酸酯、伊班膦酸酯、替鲁膦酸酯和氯膦酸酯。在这一类的子类中，双膦酸酯是阿仑膦酸酯、其药学上可接受的盐和水合物，及其混合物。一种特定的阿仑膦酸酯的药学上可接受的盐是阿仑膦酸一钠。阿仑膦酸一钠的药学上可接受的水合物包括一水合物和三水合物。一种具体的利塞膦酸酯的药学上可接受的盐是利塞膦酸一钠。利塞膦酸一钠的药学上可接受的水合物包括半-五水合物(hemi-pentahydrate)。

更进一步，抗雌激素化合物例如雷洛昔芬(参见，例如美国专利5,393,763)、氯米芬、珠氯米芬、恩氯米芬、萘福昔定、CI-680、CI-628、CN-55,945-27、Mer-25、U-11,555A、U-100A及其盐等等(参见，例如美国专利4,729,999和4,894,373)可以和本发明的方法和组合物中的结构式I化合物联合使用。这些药剂又称为SERMs或选择性雌激素受体调节剂，即通过据认为与雌激素相似的路径抑制骨吸收来预防骨损失的本领域已知药剂。

SERMs的非限制性代表物包括，例如他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、托瑞米芬、阿唑昔芬(azorxifene)、EM-800、EM-652、TSE424、氯米芬、屈洛昔芬、碘昔芬和左美洛昔芬[Goldstein等人，“Apharmacological review of selective estrogen receptor modulators”，Human Reproduction Update，6：212-224(2000)和Lufkin等人，Rheumatic Disease Clinics of North America，27：163-185(2001)]和Ann.Rep.Med.Chem.36：149-158(2001)]。

αvβ3整联蛋白受体拮抗剂抑制骨吸收并且可以和结构式I的SARMs联合使用用于治疗包括骨质疏松在内的骨病症。αvβ3整联蛋白受体的肽基和肽模拟拮抗剂已经在科学和专利文献中描述。例如，参考W.J.Hoekstra和B.L.Poulter， Curr.Med.Chem.5：195-204(1998)及其中引用的参考文献；其它的αvβ3拮抗剂见R.M.Keenan等， J.Med.Chem.40：2289-2292(1997)；R.M.Keenan等， Bioorg.Med.Chem.Lett.8：3165-3170(1998)和R.M.Keenan等， Bioorg.Med.Lett.8：3171-3176(1998)。

其它描述了各种αvβ3整联蛋白拮抗剂的公开专利与专利申请的非限制性代表例包括：美国专利6,742,403；6,017,926；6,472,403；6,410,526；6,048,861；和6,090,944。

组织蛋白酶K，早先称为组织蛋白酶O2，是一种半胱氨酸蛋白酶并且描述于PCT国际申请公开WO 96/13523；美国专利5,501,969；和5,736,357。半胱氨酸蛋白酶(尤其是组织蛋白酶)和多种疾病有关，例如肿瘤转移、炎症、关节炎和骨再建。在酸性pH值下，组织蛋白酶可以降解I型胶原。组织蛋白酶抑制剂可以通过抑制胶原纤维降解来抑制破骨细胞的骨吸收并因此用于骨吸收疾病例如骨质疏松的治疗。组织蛋白酶K抑制剂的非限制性例子可见PCT国际公布WO 01/49288和WO 01/77073。

现已发现HMG-CoA还原酶抑制剂类的成员(称为“他汀类”)能引发新骨的生长，替换骨质疏松造成的骨质丢失(参见 The Wall Street Journal，1999年12月3日，星期五，B1页)。因此，所述他汀类有望用于骨吸收的治疗。HMG-CoA还原酶抑制剂的例子包括内酯化或二羟基开链酸形式的他汀类，及其药学上可接受的盐和酯，包括但不限于洛伐他汀(参见US 4,342,767)；辛伐他汀(参见US4,444,784)；二羟基开链酸式辛伐他汀，特别是其铵或钙盐；帕伐他汀，特别是其钠盐(参见US 4,346,227)；氟伐地汀，特别是其钠盐(参见US 5,354,772)；阿伐他汀，特别是其钙盐(参见US 5,273,995)；西立伐他汀，特别是其钠盐(参见US 5,177,080)，罗苏伐他汀，也称为ZD-4522(参见US 5,260,440)和匹伐他汀，也称为NK-104，伊伐他汀或尼伐他汀(参见PCT国际申请公布WO 97/23200)。

破骨细胞空泡腺苷三磷酸酶抑制剂，又称为质子泵抑制剂，可以和结构式I的SARMs一起使用。已经报导破骨细胞的顶膜上发现的质子腺苷三磷酸酶在骨吸收过程中起重要的作用。因此，该质子泵代表设计骨吸收抑制剂的有吸引力的靶标，这种骨吸收抑制剂具有用于治疗和预防骨质疏松和相关代谢疾病的潜在价值[参见C.Farina等人，DDT，4：163-172(1999)]。

血管生成因子VEGF通过与破骨细胞上的受体结合已经显示出刺激离体成熟兔破骨细胞的骨吸收活性[参见M.Nakagawa等人， FEBS Letters，473：161-164(2000)]。因此，开发与破骨细胞受体(例如KDR/Flk-1和Flt-1)结合的VEGF的拮抗剂还可以提供治疗或预防骨吸收的另一种方法。

过氧化物酶体增殖物活化受体-□(PPAR□)的活化剂(例如噻唑烷二酮(TZD’s))在体外抑制破骨细胞样的细胞形成和骨吸收。R.Okazaki等人在 Endocrinology，140：5060-5065(1999)指出骨髓细胞上的局部机理和葡萄糖代谢上的全身性机理。PPAR□活化剂的非限制性例子包括格列酮类，例如曲格列酮、匹格列酮、罗格列酮和BRL 49653。

降钙素也可以和结构式I的SARMs一起使用。降钙素优选以鲑(salmon)鼻腔喷雾剂形式使用(Azra等人，Calcitonin.1996.In：J.P.Bilezikian等人编辑， Principles of Bone Biology，San Diego：AcademicPress；和Silverman，“Calcitonin”， Rheumatic Disease Clinics of North America，27：187-196，2001)。

蛋白激酶抑制剂也可以和结构式I的SARMs一起使用。激酶抑制剂包括WO 01/17562中公开的那些，并且在一个实施方案中选自p38的抑制剂。用于本发明中的p38抑制剂的非限制性例子包括SB 203580[Badger等人， J.Pharmacol.Exp.Ther，279：1453-1461(1996)]。

骨合成代谢剂是已知能通过增加骨蛋白基质产生建造骨的那些药剂。此类骨合成代谢剂包括，例如甲状旁腺素(PTH)及其片段，例如天然存在的PTH(1-84)，PTH(1-84)，其天然的或取代的类似物，以及特别是甲状旁腺素皮下注射液。已经发现PTH可增加成骨细胞(形成骨的细胞)的活性，由此促进新骨的合成( Modern Drug Discovery.Vol.3，No.8，2000)。人PTH的可注射重组体形式，Forteo(特立帕肽)，已在美国获得管理局批准用于骨质疏松的治疗。

同样可用于与本发明的SARMs联合用药的是诱导PTH分泌的钙受体拮抗剂，如Gowen等人在 J.Clin.Invest.，105：1595-604(2000)中的描述。

包括生长激素促分泌剂、生长激素、生长激素释放激素等在内的其它骨合成代谢剂可以与结构式I的化合物一起用于治疗骨质疏松。代表性的生长激素促分泌剂公开于以下的美国专利中：3,239,345，4,036,979，4,411,890，5,206,235，5,283,241，5,284,841，5,310,737，5,317,017，5,374,721，5,430,144，5,434,261，5,438,136，5,494,919，5,494,920，5,492,916和5,536,716；以及文章 Science， 260，1640-1643(1993年6月11日)； Ann.Rep.Med.Chem.，28：177-186(1993)； Bioorg. Med.Chem.Lett.，4：2709-2714(1994)；和 Proc.Natl.Acad.Sci. USA，92：7001-7005(1995)。

胰岛素样生长因子(IGF)也可以与结构式I的SARMs一起使用。胰岛素样生长因子可选自单独或与IGF结合蛋白3联合使用的胰岛素样生长因子I和IGF II[参见Johannson和Rosen，Bilezikian等人编辑，Principles of Bone Biology，San Diego：Academic Press；和Ghiron等人， J.Bone Miner.Res.10：1844-1852(1995)]。

骨形态形成蛋白(BMP)也可以与结构式I的SARMs一起使用。骨形态形成蛋白包括BMP2、3、5、6、7以及相关分子TGFβ和GDF5[Rosen等人，“Bone morphogenetic proteins”，1996.In：J.P.Bilezikian等人编辑， Principles of Bone Biology，San Diego：Academic Press；和Wang EA， Trends Biotechnol.，11：379-383(1993)]。

BMP拮抗作用的抑制剂也可以和结构式I的SARMs一起使用。在一个实施方案中，BMP拮抗物抑制剂选自BMP拮抗物SOST、头蛋白(noggin)、索蛋白(chordin)、gremlin和dan的抑制剂[参见Massague和Chen， Genes Dev，14：627-644，2000；Aspenberg等人， J.Bone Miner. Res.，16：497-500，2001；和Brunkow等人， Am.J.Hum.Genet.，68：577-89(2001)]。

本发明的组织选择性雄激素受体调节剂也可以和多肽骨保护素联合用于治疗与骨质脱失有关的病症，例如骨质疏松。骨保护素可选自哺乳动物骨保护素和人骨保护素。多肽骨保护素(肿瘤坏死因子受体超家族的成员)可用于治疗以增加骨质脱失为特征的疾病，例如骨质疏松。参见US专利6,288,032。

前列腺素衍生物也可以和结构式I的SARMs一起使用。前列腺素衍生物的非限制性代表选自前列腺素受体EP1、EP2、EP4、FP、IP的激动剂及其衍生物[Pilbeam等人，“Prostaglandins and bonemetabolism”，1996.In：Bilezikian等人编著的Principles of BoneBiology，San Diego：Academic Press；Weinreb等人， Bone，28：275-281(2001)]。

成纤维细胞生长因子也可以和结构式I的SARMs一起使用。成纤维细胞生长因子包括aFGF、bFGF和具有FGF活性的相关肽[HurleyFlorkiewicz，“ Fibroblast growth factor and vascular endothelialgrowth factor families”，1996.In：J.P.Bilezikian等人编辑的Principlesof Bone Biology，San Diego：Academic Press]。

除了骨吸收抑制剂和骨合成代谢剂，还有其它已知的通过未明确定义的机理对骨骼有益的药剂。这些药剂还可以有利地和结构式I的SARMs联合使用。

维生素D、维生素D衍生物和类似物也可以和结构式I的SARMs一起使用。维生素D和维生素D衍生物包括，例如D₃(维生素D₃)、D₂(维生素D₂)、25-OH-维生素D3、1α，25(OH)₂维生素D3、1α-OH-维生素D3、1α-OH-维生素D2、二氢速甾醇、26，27-F6-1α，25(OH)₂维生素D3、19-去甲-1α，25(OH)₂维生素D3、22-氧杂骨化三醇(22-oxacalcitriol)、钙泊三醇、1α，25(OH)₂-16-烯-23-炔-维生素D3(Ro 23-7553)、EB 1089、20-表-1α，25(OH)₂维生素D3、KH1060、ED71、1α，24(S)-(OH)₂维生素D3、1α，24(R)-(OH)₂维生素D3[参见，Jones G，“Pharmacological mechanisms oftherapeutics：vitamin D and analogs”，1996，J.P.Bilezikian等人编辑，Principles of Bone Biology，San Diego：Academic Press]。

维生素K和维生素K衍生物也可以和结构式I的SARMs一起使用。维生素K和维生素K衍生物包括四烯甲萘醌(维生素K2)[参见Shiraki等人， J.Bone Miner.Res.，15：515-521(2000)]。

大豆异黄酮(包括依普黄酮)也可以和结构式I的SARMs一起使用。

氟化物盐，包括氟化钠(NaF)和氟磷酸一钠(MFP)也可以和结构式I的SARMs一起使用。饮食用钙补充剂也可以和结构式I的SARMs一起使用。饮食用钙补充剂包括碳酸钙、柠檬酸钙和天然的钙盐(Heaney.Calcium.1996.J.P.Bilezikian等人编辑，Principles of BoneBiology，San Diego：Academic Press)。

骨吸收抑制剂、骨合成代谢剂以及其它有益于骨骼的药剂与结构式I的化合物联用时的日剂量范围是本领域已知的那些范围。在这样的联用中，结构式I的SARMs的日剂量范围一般为每个成年人每天大约0.01至大约1000毫克，例如大约0.1至大约200毫克/天。但是，由于联合药剂的增效作用，可进行调整以减少每种药剂的剂量。

特别地，当使用双膦酸酯时，适合治疗的剂量为大约2.5至大约100毫克/天(按游离的二膦酸测量)，例如5至20毫克/天，或大约10mg/天。预防使用的剂量为大约2.5至大约10毫克/天，尤其是大约5毫克/天。为了减少副作用，理想的是每周一次联合给药结构式I的化合物和双膦酸酯。对于每周一次的给药，可分别地使用或以合剂的形式使用剂量大约15毫克至大约700毫克/周的双膦酸酯和大约0.07至大约7000毫克的结构式I的化合物。结构式I的化合物可以利用控释给药装置有利地给药，特别是对于每周一次的给药。

对动脉粥样硬化、高胆固醇血症和高脂血症的治疗，结构式I的化合物可以有效地与一种或多种其它活性药剂联合给药。一种或多种其它活性药剂可以选自脂类调节化合物例如HMG-CoA还原酶抑制剂，具有其它药学活性的药剂，和兼备脂类调节作用和其它药物活性的药剂。HMG-CoA还原酶抑制剂的非限制性例子包括内酯化或二羟基开链酸形式的他汀类及其药学上可接受的盐和酯，包括但不限于洛伐他汀(参见US专利4,342,767)；辛伐他汀(参见US专利4,444,784)；二羟基开链酸式辛伐他汀，特别是其铵或钙盐；帕伐他汀，特别是其钠盐(参见US专利4,346,227)；氟伐地汀，特别是其钠盐(参见US专利5,354,772)；阿伐他汀，特别是其钙盐(参见US专利5,273,995)；西利伐他汀，特别是其钠盐(参见US专利5,177,080)，和尼伐他汀(又称为NK-104)(参见PCT国际申请公布号WO 97/23200)。

可以和结构式I的化合物联合使用的其它活性剂包括但不限于HMG-CoA合酶抑制剂；角鲨烯环氧酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂(亦称角鲨烯合酶抑制剂)，包括ACAT-1或ACAT-2选择性抑制剂和ACAT-1和-2双重抑制剂的酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂；微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂；普罗布考；烟酸；胆固醇吸收抑制剂，例如SCH-58235，亦称依泽替米贝和1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)]-4(S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮，其描述于US专利5,767,115和5,846,966；胆汁酸螯合剂；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；血小板聚集抑制剂，例如糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿斯匹林；人过氧化物酶体增殖物活化受体-γ(PPARγ)，包括通常称为格列酮类的化合物，例如曲格列酮、匹格列酮和罗格列酮，以及噻唑烷二酮结构类别和那些PPAR□在内的激动剂。其它可以使用的化合物是PPARα激动剂，例如氯贝丁酯、非诺贝特(包括微粉化的非诺贝特)和吉非贝齐；PPAR双重α/γ激动剂；维生素B6(亦称吡多辛)及其药学上可接受的盐如HCl盐；维生素B12(亦称氰基钴胺)；叶酸或其药学上可接受的盐或酯如钠盐和甲基葡糖胺盐；抗氧化维生素如维生素C和E以及β胡萝卜素；β-阻断剂；血管紧张素H拮抗剂如洛沙坦；血管紧张素转化酶抑制剂如依那普利和卡托普利；钙通道阻断剂如硝苯地平和地尔硫卓；内皮素拮抗剂；例如增加ABC1基因表达的LXR配体的药剂；双膦酸酯化合物如阿仑膦酸钠；和环氧合酶-2抑制剂如罗非考昔和塞来考昔，以及其它已知用于治疗这些病症的药剂。

上述化合物与本发明化合物联合使用时的日剂量范围对应于本领域已知的那些范围，但由于和结构式I化合物的联合作用，当联合给药时剂量会有所降低。

本发明的一个实施方案是一种在哺乳动物中影响骨周转标志物(boneturnover marker)的方法，包括给予治疗有效量的式I化合物。骨周转标志物的非限制性例子可以选自I型尿胶原C-端肽降解产物(CTX)、I型尿胶原N-端肽交联物(cross-links)(NTX)、骨钙蛋白(骨G1a蛋白)、双重能量x射线吸收量度(DXA)、骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)、定量超声(QUS)和脱氧吡啶诺林(DPD)交联物。

根据本发明的方法，联合用药中的独立组分可以在治疗过程中的不同时期分别给药，或者以分开的或单一的合剂形式同时给药。因此本发明被理解为包括同时或交替治疗的所有方式并且术语“给药”被相应地解释。本发明的化合物与其它可用于治疗由雄激素缺乏所引起的或通过增加雄激素可以改善的疾病的药剂的联用范围是可以理解的。

制备本发明化合物的描述中使用的缩写

DHT 二氢睾酮

DIPEA 二异丙基乙胺

DMEM Dulbecceo改进的Eagle培养基

DMSO 二甲亚砜

DMF N，N-二甲基甲酰胺

EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl

EDTA 乙二胺四乙酸

EtOH 乙醇

EtOAc 乙酸乙酯

FCS 胎牛血清

HEPES (2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸

HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑

HPLC 高效液相色谱法

MeOH 甲醇

MgSO₄ 硫酸镁

Rt或rt 室温

TFA 三氟乙酸

除文献中已知的或实验方法中列举的其它标准操作外，还可采用以下流程中所示的反应来制备本发明的化合物。因此，以下的举例说明性流程不受列出化合物或用于举例说明目的使用的任何具体取代基所限制。流程图中所示的取代基编号方式不一定与权利要求使用的编号方式相一致，且为了清楚起见，通常显示一个取代基(而不是前面所定义的式I定义下允许的多个取代基)与化合物连接。

流程A-C提供了制备式I化合物的通用方式。流程A举例说明从具有未取代2-位碳的4-氮杂甾体骨架出发进行酰胺HNR¹R²加成以及形成稠环体系的反应。流程B举例说明在稠合4-氮杂甾体骨架上加成酰胺NR¹R²的另一条加成路线。流程C举例说明从具有饱和2-位碳的4-氮杂甾体骨架出发进行酰胺HNR¹R²加成以及形成稠环体系的反应。在合成通式A-5，B-2和C-5化合物中各种商业价值胺可以使用。

流程A

流程B

实施例1

步骤A： (5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12， 12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-羧酸乙酯(1-b)

向1-a(5.0g，15mmol)(J.Med.Chem.29，2298-2315(1986))在无水CH₂Cl₂/1，3，5-三甲苯(1∶2，60mL)的搅拌悬浮液中加入TiCl₄(6.0mmol，1N，在CH₂Cl₂中)。混合物于140℃回流20分钟，然后从热源中移出，进行短暂的空气冷却。在搅拌下缓慢加入在10mL CH₂Cl₂中的氨基乙醛缩二乙醇(12.0g，90mmol)。将所得溶液于140℃回流4小时，同时在半加压加料漏斗中收集CH₂Cl₂。然后冷却反应混合物至RT，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，进而真空浓缩至干。将固体残留物悬浮在CH₂Cl₂(200mL)中。搅拌30分钟后，通过硅藻土垫过滤，并且真空浓缩滤液。将残留物溶于MeOH(20mL)，用1N HCl酸化至pH＝2，然后加入水，用EtOAc(75mL，x2)提取。酸性含水层用1N NaOH调节到pH＝12。产生大量固体沉淀，然后过滤。将沉淀物溶于EtOAc，用MgSO₄干燥。滤去干燥剂，真空浓缩滤液，得到标题化合物1-b，为米色固体。¹H-NMR(CD₃OD)；δ0.71(s，3H)，0.79(s，3H)，1.1 3-1.58(m，7H)，1.25(t，3H)，1.72-1.95(m，5H)，2.07-2.15(m，2H)，2.31-2.34(m，1H)，2.41(t，1H)，3.74(dd，1H)，4.06-4.19(m，2H)，6.40(d，1H)，6.47(d，1H)，6.96(s，1H)，7.13(s，1H).测定值[M+H]＝369.0。

步骤B： (5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12， 12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-羧酸(1-c)

向1-b(9.0g，25mmol)的MeOH(20mL)搅拌溶液中加入3N NaOH(75mmol)。将所得溶液在微波反应器(150瓦)中100℃加热60分钟。趁仍然呈碱性，将反应混合物用水(75ml)稀释，继用乙酸乙酯(50mL x2)提取。水层然后用3N HCl小心中和至pH＝6，产生大量固体沉淀物。过滤后，收集固体，为需要产物1-c。滤液随后加以浓缩，再溶于MeOH(30mL)。过滤后将溶液用MgSO₄干燥，浓缩得到第二批需要产物1-c，为白色固体。¹H-NMR(CD₃OD)；□0.77(s，3H)，0.876(s，3H)，1.19-1.65(m，7H)，1.74-2.17(m，7H)，2.40-2.46(m，2H)，4.05(dd，1H)，6.62(d，1H)，7.02(d，1H)，7.50(s，1H)，7.60(s，1H).测定值[M+H]＝340.9。

步骤C： N-(2，6-二氯吡啶-3-基)-(5a R，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)- 5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并 [1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺(1-1)

于0℃，向1-c(0.35g，1mmol)的无水CH₂Cl₂(1mL)搅拌溶液中加入无水DMF(催化量)和亚硫酰氯(0.18g，1.5mmol)。温热所得溶液到室温，搅拌1小时。加入无水甲苯(5mL，x2)，在室温下真空浓缩，得到橙黄色油体，然后再溶于无水CH₂Cl₂(1mL)。加入DIPEA(2mmol)和1-d(1.5mmol)。室温搅拌混合物5分钟，然后在微波反应器中80℃加热10分钟。除去溶剂随即将残留物通过反相HPLC(5％CH₃CN/95％H₂O+0.1％TFA-80％CH₃CN/20％H₂O+0.1％TFA，20分钟内)提纯，得到标题化合物1-1。¹H-NMR(CD₃OD)；δ 0.79(s，3H)，0.89(s，3H)，1.21-1.28(m，1H)，1.29-1.44(m，3H)，1.53-1.64(m，3H)，1.81-2.04(m，6H)，2.15-2.26(m，2H)，2.45-2.48(m，1H)，2.64(t，1H)，6.66(d，1H)，7.07(d，1H)，7.43(d，1H)，7.54(d，1H)，7.65(d，1H)，8.27(d，1H).测定值[M+H]450.3115。

按照与化合物(1-1)相同的方法制备表1中的实施例1-2至1-45，但使用合适的胺以产生最终需要的乙酰胺。

表1

实施例2

步骤A： 2-{[(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，10a， 10b，11，12，12a-十四氧-4H-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-墓羰基]氨基]丁酸甲酯(2-1)

向1-c(0.1g，0.3mmol)的DMF(2mL)搅拌溶液中加入EDC(0.08g，0.44mmol)、HOAt(0.045g，0.3mmol)、DIPEA(0.151g，1.2mmol)、和2-a(1.5mmol)。将所得混合物在微波反应器(150瓦)中100℃加热30分钟。移去溶剂后随即将反应混合物通过反相HPLC提纯，得到标题化合物2-1。¹H-NMR(CD₃OD)；δ0.75(d，3H)，0.90(d，3H)，0.97-1.02(m，3H)，1.24-1.42(m，4H)，1.52-1.65(m，3H)，1.72-2.05(m，8H)，2.13-2.17(m，1H)，2.39-2.49(m，2H)，3.72(d，3H)，4.09-4.12(m，1H)，4.30-4.34(m，1H)，6.67(d，1H)，7.09(m，1H)，7.56(d，1H)，7.66(d，1H).测定值[M+H]＝439.9。

按照与化合物(2-1)相同的方式制备表2中的实施例2-2至2-11，但使用合适的胺以产生最终需要的乙酰胺。

表2

实施例3

步骤A： (5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS) - 5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b， 11，12，12a-十四氧-4H-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8 -羧酸乙酯(3-b)

向3-a(5.0g，15mmol)(J.Med.Chem.29，2298-2315(1986))在无水CH₂Cl₂/1，3，5-三甲苯(1∶2，60mL)的搅拌悬浮液中加入TiCl₄(6.0mmol，1N，在CH₂Cl₂中)。混合物于140℃回流20分钟，然后从热源中移出，进行短暂的空气冷却。在搅拌下缓慢加入在10mL CH₂Cl₂中的氨基乙醛缩二乙醇(12.0g，90mmol)。将所得溶液于140℃回流4小时，同时在半加压加料漏斗中收集CH₂Cl₂。然后冷却反应混合物至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，进而真空浓缩至干。将固体残留物悬浮在CH₂Cl₂(200mL)中。搅拌30分钟后，通过硅藻土垫过滤，并且真空浓缩滤液。将残留物溶于MeOH(20mL)，用1N HCl酸化至pH＝2，然后加入200mL水，将混合物用EtOAc(75mL，x2)提取。酸性含水层用1N NaOH调节到pH＝12。产生大量固体沉淀，过滤收集，随后再溶于EtOAc，用MgSO₄干燥。除去溶剂，得到标题化合物3-b，为米色固体。¹H-NMR(CD₃OD)；δ0.69(s，3H)，0.78(s，3H)，1.02(dt，1H)，1.13-1.46(m，5H)，1.50-1.58(m，2H)，1.62-1.94(m，5H)，2.03-2.15(m，3H)，2.27-2.32(m，1H)，2.40-2.44(t，1H)，2.78-2.93(m，2H)，3.61(dd，1H)，3.65(s，3H)，6.87(s，1H)，7.02(s，1H).测定值[M+H]＝357.0。

步骤B： (5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b， 11，12，12a-十四氧-4H-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8 -羧酸(3-c)

向3-b(9.0g，25mmol)的MeOH(20mL)搅拌溶液中加入3N NaOH(75mmol)。将所得溶液在微波反应器(150瓦)中100℃加热60分钟。趁仍然呈碱性，将反应混合物用水(75ml)稀释，继用乙酸乙酯(50mL x2)提取。水层然后用3N HCl小心中和至pH＝6，产生大量固体沉淀物。过滤后，收集固体，干燥得到标题化合物3-c，为白色固体。滤液随后浓缩至干，再溶于MeOH(30mL)。过滤后真空浓缩该MeOH溶液，得到第二批标题化合物3-c，为白色固体。¹H-NMR(CD₃OD)；δ0.75(s，3H)，0.84(s，3H)，1.06-1.11(dt，1H)，1.18-1.27(m，2H)，1.30-1.38(m，2H)，1.41-1.50(m，1H)，1.55-1.86(m，6H)，1.97-2.01(m，1H)，2.06-2.13(m，2H)，2.20-2.24(m，1H)，2.38-2.45(m，2H)，3.02-3.18(m，2H)，3.87(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.52(d，1H)。测定值[M+H]＝343.38。

步骤C： N-(2，6-二氯苯基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5，5a，5b， 6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢-4H-咪唑并[1，2-a] 茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺(3-1)

于0℃，向3-c(0.35g，1mmol)的无水CH₂Cl₂(1mL)搅拌溶液中加入无水DMF(催化量)和亚硫酰氯(0.18g，1.5mmol)。温热所得溶液到室温，搅拌1小时。加入无水甲苯(5mL，x2)，在室温下真空浓缩，得到橙黄色油体，然后再溶于无水CH₂Cl₂(1mL)。加入DIPEA(2mmol)和3-d(1.5mmol)。室温搅拌混合物5分钟，然后在微波反应器(150瓦)中80℃加热10分钟。除去溶剂随即将残留物通过反相HPLC(5％CH₃CN/95％H₂O+0.1％TFA-80％CH₃CN/20％H₂O+0.1％TFA)提纯，得到标题化合物3-1。¹H-NMR(CD₃OD)；δ0.85(s，3H)，0.87(s，3H)，1.11(m，1H)，1.21-1.94(m，11H)，1.98-2.02(m，1H)，2.20-2.33(m，3H)，2.40-2.43(m，1H)，2.56(t，1H)，2.99-3.16(m，2H)，3.84(dd，1H)，7.29(m，1H)，7.38(d，1H)，7.45-7.47(m，3H).测定值[M+H]486.17。

按照与化合物(3-1)相同的方式制备表3中的实施例3-2至3-19，但使用合适的胺以产生最终需要的乙酰胺。

表3

实施例4

药物组合物

作为本发明的一个具体实施方案，将100mg N-(2，6-二氯苄基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢-4H-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺和充分粉碎的乳糖一起配制，得到总量580-590毫克，填充到0号硬明胶胶囊中。

虽然上述说明书通过举例说明目的教导了本发明的原理，但应理解本发明的实施包括后面权利要求书范围内的所有常见的变化、修改或改进以及它们的等同形式。

测定

化合物SARM活性鉴定的体外和体内测定

本申请的举例化合物在以下的一种或多种测定中表现出活性。

基于羟磷灰石的放射性配体置换

测定化合物对内源表达AR的亲合力

材料：

结合缓冲液：TEGM(10mM Tris-HCl、1mM EDTA、10％甘油、1mMβ-巯基乙醇、10mM钼酸钠，pH7.2)

50％HAP浆液：Calbiochem羟磷灰石，Fast Flow，在10mM Tris(pH8.0)和1mM EDTA中。

洗涤缓冲液：40mM Tris，pH7.5，100mM KCl，1mM EDTA和1mMEGTA。

95％EtOH

甲雌三烯醇酮，[17α-甲基-³H]，(R1881^*)；NEN NET590

甲雌三烯醇酮(R1881)，NEN NLP005(溶于95％EtOH)

二氢睾酮(DHT)[1，2，4，5，6，7-³H(N)]，NEN NET453

羟磷灰石Fast Flow；Calbiochem Cat#391947

钼酸盐＝钼酸(Sigma，M1651)

MDA-MB-453细胞培养基：

RPMI 1640(Gibco 11835-055)w/23.8

mM NaHCO₃，2mM L-谷氨酰胺

在500mL完全培养基中最终浓度

10mL(1M Hepes) 20mM

5mL(200mM L-glu) 4mM

0.5mL(10mg/mL人胰岛素) 10μg/mL

在0.01 N HCl中

Calbiochem#407694-S)

50mL FBS(Sigma F2442) 10％

1mL(10mg/mL庆大霉素 20μg/mL

Gibco#15710-072)

细胞传代

将细胞(Hall R.E.等人， European Journal of Cancer，30A：484-490(1994))在PBS中冲洗两次，将不含酚红的胰蛋白酶-EDTA稀释于相同的PBS(1∶10)。细胞层用1X胰蛋白酶冲洗，弃去剩余的胰蛋白酶，将细胞层在37℃温育～2分钟。轻敲烧瓶并检验细胞脱离的迹象。一旦细胞开始从烧瓶滑落，就加入完全培养基以杀死胰蛋白酶。此时计数细胞，然后稀释至适当浓度，分配到多个烧瓶或盘中，进行进一步培养(通常为1∶3至1∶6稀释)。

制备MDA-MB-453细胞裂解产物

当MDA细胞有70-85％汇合的时候，按照上面的描述使它们脱离，并于4℃以1000g离心10分钟进行收集。细胞沉淀用TEGM(10mM Tris-HCl、1mM EDTA、10％甘油、1mMβ-巯基乙醇、10mM钼酸钠，pH7.2)洗涤两次。最后一次洗涤后，按10⁷细胞/mL的浓度将细胞重新悬浮在TEGM中。将细胞悬浮液在液氮或乙醇/干冰浴中快速冷冻，转移到干冰的-80℃冷冻箱中。在开始结合测定之前，将冷冻样品在冰-水上放置到刚好解冻(～1小时)。然后在4℃以12,500g至20,000g离心样品30分钟。立刻取上清液开始测定。如果使用50μL上清液，则测试化合物可以用50μL TEGM缓冲液制备。

多(multiple)化合物筛选方法

制备1×TEGM缓冲液，并按以下顺序制备含有同位素的测定混合物：EtOH(2％反应最终浓度)、³H-R1881或³H-DHT(0.5nM反应终浓度)和1×TEGM [例如，对于100份样品，200μL(100×2)EtOH+4.25μL 1∶10的³H-R1881储备液+2300μL(100×23)1×TEGM]。化合物按系列稀释，例如如果初始终浓度是1μM，并且化合物在25μL溶液中，对于一式两份样品，制备75μL 4×1μM溶液并且将3μL 100μM加入到72μL缓冲液，并按1∶5系列稀释。

首先将25μL ³H-R1881示踪物(trace)和25μL化合物溶液混合在一起，然后加入50μL受体溶液。将反应物轻轻地混合，以大约200转/分简短旋转并在4℃培养过夜。制备100μL的50％HAP浆液并加入培养反应物中，然后涡旋并置于冰上培养5-10分钟。将反应混合物涡旋两次以上以便在培养反应物的同时使HAP重新悬浮。然后使用FilterMate^TM Universal Harvester洗板器(Packard)在洗涤缓冲液中洗涤96孔板中的样品。洗涤过程将含有配体-结合表达受体的HAP沉淀转移到Unifilter-96GF/B滤板(Packard)上。将滤板上的HAP沉淀用50μL MICROSCINT(Packard)闪烁液温育30分钟，然后在TopCount微量闪烁计数器(Packard)上计数。使用R1881作对照物计算IC₅₀。

在上述测定中测试表1和2中实施例1-1至1-19以及实施例2-1至2-15的化合物，发现这些化合物具有1微摩尔或更小的IC₅₀值。

配体诱导雄激素受体N-末端与C-末端结构域相互作用的哺乳动物双杂交测定(激动剂模式：VIRCON)

本测定评价AR激动剂诱导rhAR的N-末端结构域(NTD)和C-末端结构域(CTD)间相互作用的能力，该相互作用反映体内活化雄激素受体介导的男性化潜力。以在CV-1猴肾脏细胞中哺乳动物双杂种测定法测定配体诱导的Gal4DBD-rhARCTD融合蛋白和VP16-rhARNTD融合蛋白间的缔合情况，来定量rhAR的NTD和CTD之间的相互作用

转染前一天，用胰蛋白酶消化CV-1细胞并计数，然后按20,000细胞/孔接种到内含DMEM＋10％FCS的96-孔板或更大的板上(相应地增大比例)。次日早晨，按照供应商推荐的方法，使用LIPOFECTAMINE PLUS试剂(GIBCO-BRL)，将CV-1细胞用pCBB1(在SV40早期启动子下表达的GaI4DBD-rhARLBD融合构建体)、pCBB2(在SV40早期启动子下表达的VP16-rhAR NTD融合构建体)和pFR(Gal4应答荧光素酶报告基因，Promega)共同转染。简单地讲，是将0.05μg pCBB1、0.05μg pCBB2和0.1μg pFR的DNA混合物在混有“PLUS试剂”(1.6μL，GIBCO-BRL)的3.4μL OPTI-MEM(GIBCO-BRL)中混合，并且在室温(RT)下培养15分钟以形成预复合的DNA。

对于各孔，将0.4μL LIPOFECTAMINE试剂(GIBCO-BRL)在第二个试管中稀释到4.6μL OPTI-MEM中，混合形成稀释的LIPOFECTAMINE试剂。将预复合的DNA(见上)和稀释的LIPOFECTAMINE试剂(见上)合并，混合并在室温下培养15分钟。细胞上的培养基用40μL/孔OPTI-MEM替换，并向各孔中加入10μLDNA-脂类复合物。将复合物轻轻地混入到培养基中，于37℃、5％CO₂中培养5小时。培养后，加入200μL/孔的D-MEM和13％活性炭脱色(stripped)的FCS，接着于37℃、5％CO₂下培养。24小时后，加入需要浓度(1nM-10μM)测试化合物。48小时后，按照制造商的方法，使用LUC-筛选系统(TROPIX)测定荧光素酶活性。通过依次加入测定溶液1和测定溶液2各50μL在孔中直接进行测定。在室温下培养40分钟后，利用用2-5秒积分直接测定荧光。

以相对于3nM R1881所得活性的E_max计算测试化合物的活性。在该测定中，典型的本发明组织选择性雄激素受体调节剂显示弱的或无激动剂活性，10微摩尔时激动剂活性小于50％。

参见He B，Kemppainen JA、Voegel JJ、Gronemeyer H、WilsonEM，“Activation function in the human androgen receptor ligandbinding domain mediates inter-domain communication with the NH(2)-terminal domain”(人雄激素受体配体结合域中的激活功能介导与NH(2)末端结构域的结构域间通信关系)， J.Biol.Chem.274：37219-37225(1999)。

雄激素受体的反式激活调节(TAMAR)

本测定评价测试化合物控制MDA-MB-453细胞中MMTV-LUC报告基因转录的能力，所述MDA-MB-453细胞是一种天然表达人AR的人乳腺癌细胞系。本测定测量与LUC报告基因连接的修饰MMTV LTR/启动子的诱导。

将细胞以20,000至30,000细胞/孔接种到白色透明底96-孔板中的“指数生长培养基”中，“指数生长培养基”由含有10％FBS的无酚红RPMI 1640、4mM L-谷氨酰胺、20mM HEPES，10μg/mL人胰岛素和20μg/mL庆大霉素组成。培养箱条件是37℃和5％CO₂。以分批方式进行转染。细胞用胰蛋白酶消化，在适量的新鲜培养基中计数到最合适的细胞数，然后与Fugene/DNA混合物轻轻地混和并接种在96-孔板上。所有的孔均加入200Tl培养基+脂类/DNA复合物，然后在37℃培养过夜。转染混合物由无血清Optimem、Fugene6试剂和DNA组成。随后按制造商(Roche Biochemical)设置的混合物方案操作。脂类(Tl)与DNA(Tg)的比例是大约3∶2并且孵育时间在室温下是20分钟。转染16-24小时后，用测试化合物处理细胞，以便最终DMSO(赋形剂)浓度＜3％。将细胞与测试化合物接触48小时。48小时后，用Promega细胞培养物裂解缓冲液裂解细胞30-60分钟，然后在96-孔板光度计中测定提取物中的荧光素酶活性。

以相对于100nM R1881所得活性的E_max计算测试化合物的活性。

参见R.E.Hall等人，“MDA-MB-453，an androgen-responsivehuman breast carcinoma cell line with high androgen receptorexpression”(MDA-MB-453，一种高雄激素受体表达性的雄激素反应性人乳腺癌细胞系)， Eur.J.Cancer，30A：484-490(1994)和R.E.Hall等人，“Regulation of androgen receptor gene expression by steroidsand retinoic acid in human breast-cancer cells”(通过人乳腺癌细胞中类固醇和维甲酸调节雄激素受体基因表达)， Int.J.Cancer.，52：778-784(1992)。

以相对于100nM R1881所得活性的E_max计算测试化合物的活性。在本测定中，本发明列举的组织选择性雄激素受体调节剂显示出大于10％的部分激动剂活性。

体内前列腺测定

在预防模型中使用9-10周龄(性成熟的最早年龄)的雄性Sprague-Dawley大鼠。目的是测量雄激素样化合物延迟腹侧前列腺和精囊腺快速衰退(大约-85％)的程度，这种快速衰退发生在睾丸切除(睾丸切除术[ORX])后7天内。

将大鼠的睾丸切除(ORX)，称重每只大鼠，然后用异氟烷气体麻醉并维持这种效果。在阴囊上切出前后1.5厘米的切口。取出右侧睾丸。用4.0丝在最近离睾丸0.5cm处结扎精索动脉和输精管。在结扎部位的远端，通过小手术剪切开一个开口放出睾丸。将组织残余部分放回阴囊。对左侧睾丸重复相同的操作。当将两个残余部分都放回阴囊时，用4.0丝将阴囊和覆盖在上面的皮肤缝合。对于Sham-ORX，完成除结扎和剪刀剪切外的所有步骤。大鼠在10-15分钟内完全恢复意识和全部活动性。

手术切口缝合后立刻通过皮下或口服对大鼠给予一定剂量的测试化合物。再进行连续6天的治疗。

尸检和终点

首先称重大鼠，然后在CO₂室内麻醉直至接近死亡。通过心脏穿刺取得大约5ml全血。然后对大鼠进行某些死亡征象和ORX彻底性的检查。下一步，确定前列腺的腹侧部分位置并且以高度程式化的方式以钝器解剖出来。将所述腹侧前列腺吸干3-5秒然后称重(VPW)。最后，找出精囊腺位置并解剖出来。将腹侧精囊腺吸干3-5秒然后称重(SVWT)。

本测定的主要数据是腹侧前列腺和精囊腺的重量。辅助数据包括血清LH(促黄体生成激素)和FSH(促卵泡激素)，以及可能的骨形成和男性化的血清标记。通过ANOVA加上Fisher PLSD事后(post-hoc)测试分析数据鉴定组间差异。评价所述测试化合物抑制ORX诱导的VPW和SVWT损失的程度。

体内骨形成测定：

在治疗模型中使用7-10月龄的雌性Sprague-Dawley大鼠来模拟成年女性。在75-180天前切除大鼠的卵巢(OVX)造成骨流失并模拟雌激素不足、骨质减少的成年女性。在第0天开始用小剂量的强效抗吸收的阿仑膦酸酯(0.0028mpk SC，2X/周)进行预治疗。在第15天开始用测试化合物治疗。第15-31天进行测试化合物治疗，第32天尸体剖检。目的是测定雄激素样化合物增加骨形成量的程度，通过骨膜表面增加的荧光染料标记来显示。

在典型的测定中，对九组大鼠(每组七只)进行研究。

在第19和29天(治疗的第五和第十五天)，对每只大鼠单次皮下注射钙黄绿素(8mg/kg)。

尸检和终点

首先将大鼠称重，然后在CO₂室内麻醉直至接近死亡。通过心脏穿刺取得大约5ml全血。然后对大鼠进行某些死亡征象和OVX彻底性的检查。首先，找出子宫位置，以高度程式化的方式以钝器将其解剖出来，吸干3-5秒，然后称重(UW)。将子宫置于10％中性缓冲福尔马林中。接着，使右腿关节在髋部处脱落。在膝盖处使股骨和胫骨分离，基本上刮去肉，然后置于70％乙醇中。

取1厘米中心右股骨(以股骨近端-远端中点为中心)片段置于闪烁管中，在梯度乙醇和丙酮中脱水和脱脂，然后加到含有递增浓度甲基丙烯酸甲酯的溶液中。它内含可在48-72小时期间内发生聚合的90％甲基丙烯酸甲酯：10％邻苯二甲酸二丁酯的混合物。打开瓶子，将成型块(plastic block)修剪成很方便适合Leica 1600 Saw Microtome虎钳状样品夹的形状，其中骨的长轴制备成横切片。制备三片厚85μm的横切片并安装在玻璃载玻片上。选择每只大鼠的接近骨中点的切片并进行盲性-编码。评价每片切片的骨膜表面的总的骨膜表面、单荧光染料标记、双重荧光染料标记和标记间的距离。

本测定的主要数据是载有双重标记的骨膜表面百分率和矿物质沉积(apposition)速率(标记间距离(μm)/10d)，骨形成的半独立标记。辅助数据包括子宫重量和组织学特征。第三终点可以包括骨形成和男性化的血清标记。通过ANOVA加Fisher PLSD事后检验分析数据，鉴别组间的差异。评价测试化合物增加骨形成终点的程度。

Claims

1、结构式I的化合物，或其对映体或药学上可接受的盐：

其中：

a-b代表CH＝CH或CH₂CH₂；

d是0或1；

R¹选自氢，C_1-4烷基，其中所述C_1-4烷基任选被一个或多个独立选自卤素、羟基、C_1-4烷氧基、和C_1-4烷基氨基的取代基取代，和R²选自：

氢，

羟基C_0-10烷基，

全氟C_1-6烷基，

全氟C_1-6烷氧基，

C_1-10烷基，

C_2-10链烯基，

C_2-10炔基，

芳基C_0-10烷基，

C_3-8环烷基C_0-10烷基，

C_3-8杂环基C_0-10烷基，

(C_0-10烷基)_1-2氨基羰氧基C_0-10烷基，

(芳基C_0-10烷基)_1-2氨基羰氧基C_0-10烷基，

(C_3-8环烷基C_0-10烷基)_1-2氨基羰氧基C_0-10烷基，

(C_3-8杂环基C_0-10烷基)_1-2氨基羰氧基C_0-10烷基，

(C_0-10烷基)_1-2氨基羰基氨基C_1-10烷基，

(芳基C_0-10烷基)_1-2氨基羰基氨基C_1-10烷基，

(C_3-8环烷基C_0-10烷基)_1-2氨基羰基氨基C_1-10烷基，

(C_3-8杂环基C_0-10烷基)_1-2氨基羰基氨基C_1-10烷基，

(C_0-10烷基)_1-2氨基羰基C_0-10烷基，

(芳基C_0-10烷基)_1-2氨基羰基C_0-10烷基，

C_3-8环烷基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，

C_0-10烷基羰基氨基C_1-10烷基，

C_3-8环烷基C_0-10烷基羰基氨基C_1-10烷基，

C_3-8杂环基C_0-10烷基羰基氨基C_1-10烷基，

芳基C_0-10烷基羰基氨基C_1-10烷基，

C_0-10烷氧基羰基氨基C_1-10烷基，

C_3-8环烷基C_0-10烷氧基羰基氨基C_1-10烷基，

C_3-8杂环基C_0-10烷氧基羰基氨基C_1-10烷基，

芳基C_0-10烷氧基羰基氨基C_1-10烷基，

C_0-10烷氧基羰氧基C_0-10烷基，

C_3-8环烷基C_0-10烷氧基羰氧基C_0-10烷基，

C_3-8杂环基C_0-10烷氧基羰氧基C_0-10烷基，

芳基C_0-10烷氧基羰氧基C_0-10烷基，

C_1-10烷氧基(羰基)_0-1C_0-10烷基，

C_1-10烷氧基C_0-10烷基，

芳氧基C_0-10烷基，

C_3-8环烷氧基C_0-10烷基，

C_3-8杂环氧基C_0-10烷基，

C_3-8杂环基C_0-10烷氧基C_0-10烷基，和

C_1-10烷基羰氧基C_0-10烷基；

其中，在R²中，所述芳基选自苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、和四氢化萘基，并且所述杂环基选自氮杂苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并二氢呋喃基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二英基、咪唑基、2，3-二氢化茚基、吲哚基、吲唑基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻二唑基、二唑基、三唑基、咪唑并吡啶基、和四唑基；并且

2、权利要求1的化合物，选自：

N-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-[(4-甲硫基-1 H)-咪唑-2-基)甲基]-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-5aH-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

N-(1 H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5aR，5bS，7aS，8R，10aS，10bS)-5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢-4H-咪唑并[1，2-a]茚并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；

其药学上可接受的盐或立体异构体。

3、权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或离题异构体在制备用于治疗或预防需要的哺乳动物的选自以下病症的药物中的应用：肌张力衰退、骨质疏松、骨质减少、糖皮质激素诱发的骨质疏松、牙周病、骨折、骨重建手术后的骨损伤、少肌症、虚弱、皮肤老化、雄性性腺功能减退症、妇女绝经后综合症、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血、造血功能障碍、关节炎性病症和关节修复、HIV型消瘦、前列腺癌、癌性恶病质、肌营养不良、阿尔茨海默氏病、认知衰退、性功能障碍、睡眠性呼吸暂停、良性前列腺增生、腹壁多脂症、代谢性综合症、II型糖尿病、抑郁症、卵巢早衰和自身免疫性疾病。

4、权利要求3的用途，其中所述病症是骨质疏松。

5、一种药物组合物，包括权利要求1-2任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体以及药学上可接受的载体。

6、权利要求5的组合物，进一步包括选自以下的活性成分：单独或与孕酮或孕酮衍生物联合的雌激素或雌激素衍生物，双膦酸酯，抗雌激素剂或选择性雌激素受体调节剂，αvβ3整联蛋白受体拮抗剂，组织蛋白酶K抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，破骨细胞空泡腺苷三磷酸酶抑制剂，与破骨细胞受体结合的VEGF的拮抗剂，过氧化物酶体增殖物活化受体γ的活化剂，降钙素，钙受体拮抗剂，甲状旁腺素或其类似物，生长激素促分泌剂，人生长激素，胰岛素样生长因子，p38蛋白激酶抑制剂，骨形态形成蛋白，BMP拮抗作用的抑制剂，前列腺素衍生物，维生素D或维生素D衍生物，维生素K或维生素K衍生物，依普黄酮，氟化物盐，饮食用钙补充剂，和骨保护素。

7、权利要求6的组合物，其中所述的双膦酸酯是阿仑膦酸酯。

8、一种制备药物组合物的方法，该方法包括使权利要求1-2任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体与药学上可接受的载体混合。

9、权利要求3的用途，其中所述关节炎性病症选自类风湿性关节炎和骨关节炎。