JP2007532550A - アンドロゲン受容体モジュレーターとしての17−β−アセトアミド−4−アザステロイド - Google Patents
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Abstract
Description
nは0、1又は2であり;
a及びbは、二重結合及び単結合からそれぞれ独立に選択され;
X及びYは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ヒドロキシメチル及びC1−3アルキル(該アルコキシ及びアルキルは、1個から7個のフッ素原子でそれぞれ場合によっては置換されている。)からそれぞれ独立に選択されるか、又は、
X及びYは、これらが結合する炭素原子と一緒に、場合によってはC3−6シクロアルキル基を形成することができ;
R1は、水素、カルボニル(C1−3アルキル)、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシメチル、(C0−6アルキル)2アミノ及びC1−3アルキル(該アルコキシ及びアルキルはそれぞれ1個から7個のフッ素原子で場合によっては置換されている。)から選択され;
R4は、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、(CH2)n−フェニル及び(CH2)n−ナフチルから選択され;ここで、R4は、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルキルチオからそれぞれ独立に選択される1又は複数の置換基で場合によっては置換されているか;又は、
R4は、これが結合する炭素原子と一緒に、カルボニル基又はシクロプロピル基を形成する(ただし、aは単結合を表す。)か;又は
R1及びR4は、これらが結合する原子と一緒に、5員又は6員の環系(O、S及びNC1−4アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する。)を形成し;
R2は、水素又はC1−4アルキル(該C1−4アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルキルアミノから独立に選択される1又は複数の置換基で場合によっては置換されている。)であり;
R3は、
(CH2)n−アリール(該アリールは、R5から独立に選択される1又は複数の置換基で場合によっては置換されている。)、
(CH2)n−へテロアリール(該へテロアリールは、R5から独立に選択される1又は複数の置換基で場合によっては置換されている。);及び
C1−10アルキル(該C1−10アルキルは、R6から独立に選択される1又は複数の置換基で場合によっては置換されている。)から選択されるか;又は、
R2及びR3は、これらが結合する窒素原子と一緒に、5員又は6員の飽和環(N、O及びSから選択される0、1又は2個のヘテロ原子を有する、5員又は6員の芳香環系と縮合している。)を形成し;
ここで、(CH2)nにおけるいずれかのメチレン(CH2)炭素原子が、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルキル(1又は複数のハロゲン部分で場合によっては置換されている。)から独立に選択される1又は複数の基で場合によっては置換されているか;又は、同一のメチレン(CH2)基上にある場合、2個の置換基は、これらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
R5は、水素、ハロゲン、(カルボニル)0−1C1−10アルキル、(カルボニル)0−1C2−10アルケニル、(カルボニル)0−1C2−10アルキニル、C3−8シクロアルキルC0−10アルキル(カルボニル)0−1、C3−8ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(カルボニル)0−1、C1−4アシルアミノC0−10アルキル、C0−10アルキルアミノC0−10アルキル、C0−10アルキルアミノC0−10アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−10アルキル)アミノC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、(アリールC0−10アルキル)2アミノC0−10アルキル、C3−8シクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、C3−8ヘテロシクリルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、(C3−8シクロアルキルC0−10アルキル)2アミノC0−10アルキル、(C3−8ヘテロシクリルC0−10アルキル)2アミノC0−10アルキル、C3−8シクロアルキルC0−10アルキルアミノカルボニルアミノ、(C1−10アルキル)2アミノカルボニルアミノ、(アリールC1−10アルキル)1−2アミノカルボニルアミノ、C0−10アルキルアミノカルボニルアミノ、C3−8ヘテロシクリルC0−10アルキルアミノカルボニルアミノ、(C1−10アルキル)2アミノカルボニルC0−10アルキル、(アリールC1−10アルキル)1−2アミノカルボニルC0−10アルキル、C0−10アルキルアミノカルボニルC0−10アルキル、C3−8シクロアルキルC0−10アルキルアミノカルボニルC0−10アルキル、C3−8ヘテロシクリルC0−10アルキルアミノカルボニルC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルアミノカルボニルC0−10アルキル、(C1−10アルキル)2アミノカルボニル、(アリールC1−10アルキル)1−2アミノカルボニル、C1−10アルコキシ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C0−10アルキルカルボニルアミノ(C0−10アルキル)、C0−10アルコキシカルボニルアミノ(C0−10アルキル)、カルボキシC0−10アルキルアミノ、カルボキシC0−10アルキル、カルボキシC3−8シクロアルキル、C1−10アルコキシ、C1−10アルキルオキシC0−10アルキル、C0−10アルキルカルボニルC0−10アルコキシ、C1−10アルキルカルボニルオキシ、C3−8ヘテロシクリルC0−10アルキルカルボニルオキシ、C3−8シクロアルキルC0−10アルキルカルボニルオキシ、アリールC0−10アルキルカルボニルオキシ、C1−10アルキルカルボニルオキシアミノ、C3−8ヘテロシクリルC0−10アルキルカルボニルオキシアミノ、C3−8シクロアルキルC0−10アルキルカルボニルオキシアミノ、アリールC0−10アルキルカルボニルオキシアミノ、(C1−10アルキル)2アミノカルボニルオキシ、(アリールC0−10アルキル)1−2アミノカルボニルオキシ、(C3−8ヘテロシクリルC0−10アルキル)1−2アミノカルボニルオキシ、(C3−8シクロアルキルC0−10アルキル)1−2アミノカルボニルオキシ、ヒドロキシ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、ヒドロキシカルボニルC0−10アルコキシ、ヒドロキシカルボニルC0−10アルキルオキシ、C1−10アルキルチオ、C1−10アルキルスルフィニル、アリールC0−10アルキルスルフィニル、C3−8ヘテロシクリルC0−10アルキルスルフィニル、C3−8シクロアルキルC0−10アルキルスルフィニル、C1−10アルキルスルホニル、アリールC0−10アルキルスルホニル、C3−8ヘテロシクリルC0−10アルキルスルホニル、C3−8シクロアルキルC0−10アルキルスルホニル、C1−10アルキルスルホニルアミノ、アリールC1−10アルキルスルホニルアミノ、C3−8ヘテロシクリルC1−10アルキルスルホニルアミノ、C3−8シクロアルキルC1−10アルキルスルホニルアミノ、シアノ、ニトロ、ペルフルオロC1−6アルキル及びペルフルオロC1−6アルコキシから選択され;
ここで、R5は、OH、(C1−6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、NO2、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ob(C1−10)ペルフルオロアルキル及びNH2から選択される1又は複数の基で場合によっては置換されており;
R6は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、CONH2及びC1−4アルキルアミノである(ここで、R6は、OH、(C1−6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、NO2、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ob(C1−10)ペルフルオロアルキル、NH2及び−Ob(C1−10)アルキル(1又は複数のハロゲン部分で場合によっては置換されている。)から選択される1又は複数の基で場合によっては置換されている。)。)により説明される。
N−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(5−シアノピリド−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[3−シアノ−ピリジン−2−イル]−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(3−メチル−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(5−ニトロ−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(5,6−ジメチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(4−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(2−メチル−3−ブロモ−ピリド−4−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N,N−メチル(ピリジン−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(5−メチルピリジン−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(1,3−ピリミド−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(1,3−ピラジン−4−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(ベンズイミダゾール−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(2−メチル−ピリド−4−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(ピリジン−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(ピリジン−3−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[(3−カルボキサミド)−ピリジン−6−イル]−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(6−シアノピリジン−3−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(6−メチルピリジン−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(6−アミノピリジン−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[(6−トリフルオロメチル)−ピリド−3−イル]−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(6−エチルピリジン−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(2−エチルピリジン−4−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(2−エチルピリジン−4−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(2−メチル−ピリド−4−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(ピリジン−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(ピリジン−3−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(6−シアノピリジン−3−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(6−メチルピリジン−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(6−アミノピリジン−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[(6−トリフルオロメチル)−ピリド−3−イル]−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(2−クロロ−ピリド−4−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(5−フルオロ−ピリド−3−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(6−エチルピリジン−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(2−メチル−3−ブロモ−ピリド−4−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N,N−メチル(ピリジン−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(5−メチルピリジン−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(1,3−ピリミド−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(1,3−ピラジン−4−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(ベンズイミダゾール−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[(5−カルボキシル)−ピリド−2−イル]−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[(4−カルボキシル)フェニル]−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[(4−カルボキシル−3−クロロ)フェニル]−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[2−クロロ(4−メトキシカルボニル)フェニル]−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(1,3−ピリミド−4−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[5−(エトキシカルボニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[4−(トリフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[4−ヒドロキシ−5−(エトキシカルボニル)−1,3−ピリミド−2−イル]−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(6−メチルピリジン−2−イル)−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[(4−カルボキサミド)フェニル]−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(2−メチル−ピリド−4−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(ピリジン−3−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(ベンズイミダゾール−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(6−メチルピリジン−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(6−シアノピリジン−3−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[(5−カルボキシル)−ピリド−2−イル]−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−6,6−エチレン−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−17β−アセトアミド;
N−[4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル]6,6−エチレン−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−17β−アセトアミド;
N−(ベンズイミダゾール−2−イル)−6,6−エチレン−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−17β−アセトアミド;
N−[5−シアノ−ピリジン−2−イル]6,6−エチレン−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−17β−アセトアミド;
N−(1,3−ピリミド−4−イル)−6,6−エチレン−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−17β−アセトアミド;
N−[3−メチル−ピリジン−2−イル]6,6−エチレン−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−17β−アセトアミド;
N−[(5−カルボキサミド)ピリド2−l]−6,6−エチレン−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−17β−アセトアミド;
N−(イソキノリン−3−イル)−6,6−エチレン−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−17β−アセトアミド;
N−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,6−エチレン−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−17β−アセトアミド;
N−(4−アザベンズイミダゾール−2−イル)−6,6−エチレン−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−17β−アセトアミド;
N−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;及び医薬適合性のこれらの塩及び立体異性体。
(a)アレンドロネート(アレンドロン酸、4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸、アレンドロン酸ナトリウム、アレンドロン酸一ナトリウム三水和物又は4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物としても知られている。)。アレンドロネートは、Kieczykowskiらに対する米国特許第4,922,007号(1990年5月1日発行);Kieczykowskiに対する第5,019,651号(1991年5月28日);Dauerらに対する第5,510,517号(1996年4月23日発行);Dauerらに対する第5,648,491号(1997年7月15日発行)に記載されている。
(c)ベルギー特許第672,205号(1966)及びJ.Org.Chem 32,4111(1967)に記載されている、(ジクロロメチレン)−ビス−ホスホン酸(クロドロン酸)及びその二ナトリウム塩(クロドロネート);
(d)[1−ヒドロキシ−3−(1−ピロリジニル)−プロピリデン]−ビス−ホスホネート(EB−1053);
(e)(1−ヒドロキシエチリデン)−ビス−ホスホネート(エチドロネート);
(f)米国特許第4,927,814号(1990年5月22日発行)に記載されている、[1−ヒドロキシ−3−(メチルペンチルアミノ)プロピリデン]−ビス−ホスホネート(イバンドロネート);
(g)(6−アミノ−1−ヒドロキシヘキシリデン)−ビス−ホスホネート(ネリドロネート);
(h)[3−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシプロピリデン]−ビス−ホスホネート(オルパドロネート(olpadronate));
(i)(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピリデン)−ビス−ホスホネート(パミドロネート);
(j)米国特許第4,761,406号に記載されている、[2−(2−ピリジニル)エチリデン]−ビス−ホスホネート(ピリドロネート(piridronate));
(k)[1−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)−エチリデン]−ビス−ホスホネート(リセドロネート);
(l)1989年10月24日、Breliereらに対する米国特許第4,876,248号に記載されている、{[(4−クロロフェニル)チオ]メチレン}−ビス−ホスホネート(チルドロネート);
(m)[1−ヒドロキシ−2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチリデン]−ビス−ホスホネート(ゾレドロネート)及び、
(n)[1−ヒドロキシ−2−イミダゾピリジン−(1,2−a)−3−イルエチリデン]−ビス−ホスホネート(ミノドロネート)。
AcOH 酢酸
DHT ジヒドロテストステロン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMEM ダルベッコ改変イーグル培地
DMSO ジメチルスルホキシド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EA 酢酸エチル
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)3−エチルカルボジイミド HCl
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EtOH エタノール
Et3N トリエチルアミン
FCS ウシ胎仔血清
HEPES (2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
KHMDS カリウムビストリメチルシリルアミド
LCMS 液体クロマトグラフィー/質量分析
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LG 脱離基
MeOH メタノール
NBS N−ブロモスクシンイミド
n−Bu4NI ヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム
PMBCL p−メトキシベンジルクロリド
p−TosCl p−トルエンスルホニルクロリド
Rt又はrt 室温
TFA トリフルオロ酢酸
TLC 薄層クロマトグラフィー
本発明の化合物は、文献中で知られている、又は本実験手順において例示されている他の標準的な操作に加えて次のスキームで示すような反応を用いることにより、調製することができる。従って、下記の例示スキームは、列挙した化合物により、又は説明目的のために用いた何らかの特定の置換基により限定されるものではない。これらのスキームで示されるような置換基の付番は、必ずしも本請求項において使用されるものに対応するわけではなく、しばしば、明確にするために、既に定義した式Iの定義のもとに許容される複数の置換基の代わりに、化合物に結合する1個の置換基が示される。
MeOH(300ml)中の、1−1(J.Med.Chem.,29:2298−2315(1986))(50.0g、157.5mmol)、EDC・HCl(33.2g、173.3mmol)及びDMAP(1.9g、15.8mmol)の混合物を24時間撹拌した。この混合物を濃縮し、水(1000ml)で希釈した。ろ過後、固形物を回収し、乾燥させ、固体として所望の生成物1−2を得て、更なる精製を行わずにこれを使用した。MS計算値M+H:332.2、実測値332.2。
100mLの無水THF中の1−2(7.0g、21.1mmol)の懸濁液に、NaH(1.3g、32mmol)を徐々に添加した。反応混合物をrtで1時間撹拌した。Me2SO4(10mL)を一度に添加した。混合物を一晩撹拌した。MeOH(30mL)を徐々に添加した。3時間撹拌した後、水(500mL)を添加した。固形物がすぐに沈殿した。ろ過後、回収した固形物をクロロホルムで溶解させ、塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒除去後、固体として所望の生成物1−3を回収し、更なる精製を行わずに段階Cでこれを使用した。MS計算値M+H:346.2、実測値346.3。
CCL4(100mL)中の1−3(11g、33mmol)の懸濁液に、NBS(6.2g、45mmol)及び過酸化ベンゾイル(0.1g、0.5mmol)を添加した。反応混合物を4時間還流させた。懸濁液を冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、所望の生成物1−4を得て、更なる精製を行わずに段階Dで使用した。MS計算値M+H:424.1、実測値424.2。
DMF(15mL)中の、1−4(0.8g、1.8mmol)、K2CO3(0.7g、5.3mmol)、Pd(PPh3)4(0.2g、0.2mmol)及びトリメチルボロキシン(0.3mL、2.1mmol)の混合物に対して、10分間窒素パージを行った。次に、この混合物を100℃で一晩加熱した。NaHCO3飽和水溶液及び次に水(200mL)を用いて反応を停止させた。これをEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒除去後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(100%EtOAcから80%EtOAc/20%ヘキサン)、固体として所望の生成物1−5を得た。MS計算値M+H:360.3、実測値360.3。
1,4−ジオキサン(20mL)中の1−5(1.9g、5.3mmol)の溶液に、5mLの水中のNaOH(0.5g)を添加した。混合物を一晩還流させ、3NのHClで酸性化し、50mLの水で希釈した。懸濁液をクロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、固体として所望の生成物1−6を得て、これをさらに精製して段階Fで使用した。MS計算値M+H:347.2、実測値346.3。
0℃の無水CH2Cl2(150mL)中の4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−カルボン酸1−6(10.0g、28.9mmol)の撹拌溶液に、無水DMF(250μl)及び塩化チオニル(3.2mL、43.4mmol)を添加した。0℃にて30分間撹拌した後、無水トルエン(50mL)を添加し、周囲温度にて真空除去した。橙色の油状の固体を得るまでこれを繰り返した。その間に、ポリプロピレン製の三角フラスコに入った−5℃のジエチルエーテル(175mL)中の1−メチル−3−ニトロ−1−ニトロソグアニジン(21.3g、144.7mmol)の懸濁液に、冷40%KOH水溶液(135mL)をゆっくりと添加した。−5℃にて40分間撹拌した後、水相が凍結するまでドライアイス/アセトン浴中に二相性のジアゾメタン混合物を置いた(40分間)。乾燥冷却(−70℃)したポリプロピレン製三角フラスコへと緑黄色のエーテル相をろ過した。凍結層を冷(−70℃)エーテルでリンスした。−5℃の無水CH2Cl2(200mL)中の塩化アシルの溶液に、ジアゾメタン溶液を素早く注ぎ、1時間撹拌した。反応混合物中に窒素を激しく泡立てて通気することにより残留ジアゾメタンを除去し、周囲温度で溶媒を真空除去し、ベージュ色の固体を得た。この固体をEtOH(100mL)中で溶解させ、生じた溶液を0℃に冷却した。Et3N(4.8mL、34.7mmol)及び安息香酸銀(6.6g、28.9mmol)を添加した。激しい泡立ちが起こった。暗褐色の混合物を周囲温度まで温め、2時間にわたり撹拌した。溶媒を真空除去した後、残渣をシリカゲル上で精製し(100%ヘキサンから30%EtOAc/ヘキサン)、粘性のある黄色の油状物質として表題化合物を得た。MS M+H:388.0。
0℃の、ジオキサン(25mL)及びMeOH(10mL)中の4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−酢酸エチルエステル(1−7)(9.5g、24.5mmol)の撹拌溶液に、20mLの水中の溶液としてLiOH(2.1g、49.0mmol)を添加した。混合物を周囲温度に温めた。撹拌2時間後、選択的加水分解を完了した。その混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。pH=3から4になるように水層を3NのHClで酸性化した。沈殿物をろ過し、水で洗浄した。CHCl3中で溶解させ、乾燥(MgSO4)させ、溶媒を真空除去した後、白色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.64(s,3H),0.97(s,3H),1.05−1.39(m,6H),1.43−1.86(m,12H),1.97−2.28(m,5H),2.44(dd,1H),3.08(s,3H)。MS M+H:360.0。
0℃の無水CH2Cl2(1mL)中の4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−酢酸(1−8)(0.05g、0.14mmol)の撹拌溶液に、無水DMF(15μl)及び塩化チオニル(15μl、0.21mmol)を添加した。生じた溶液を周囲温度に温め、1時間撹拌した。無水トルエン(4mL)を添加し、周囲温度で真空除去し、黄橙色の油状物質を得て、無水CH2Cl2(0.5mL)中で溶解させた。DIPEA(0.12mL、0.70mmol)、DMAP(0.002g、0.014mmol)及び2−アミノ−6−トリフルオロメチルピリジン(0.07g、0.42mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器中で120℃にて10分間加熱した。溶媒を真空除去した後、残渣を逆相シリカゲルで精製し(5%CH3CN/95%H2O(0.1%TFA含有)から80%CH3CN/10%95%H2O(0.1%TFA含有))、黄色の油状物質として表題化合物を得た。MS計算値M+H:504.2833、実測値504.2823。
炉乾燥させたマイクロ波試験管に入った無水ジクロロエタン(2mL)中の4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−酢酸(1−8)(0.05g、0.14mmol)に、PYCLU(0.07g、0.21mmol)を添加した。混合物に蓋をして、周囲温度で5分間撹拌した。DIPEA(0.12mL、0.70mmol)及び2−アミノ−5−フルオロピリジン(0.05g、0.42mmol)を添加し、混合物をマイクロ波反応器中で180℃にて10分間加熱した。溶媒を真空除去した後、残渣を逆相HPLCで精製し(10分間にわたり、35%CH3CN/65%H2Oから95%CH3CN/5%H2O)、ベージュ色の固体として表題化合物を得た。MS M+H:454.0。
無水DMF(5mL)中の4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−酢酸(1−8)(5.0g、13.9mmol)の撹拌溶液に、EDC(5.3g、27.8mmol)、HOAt(2.8g、20.9mmol)、DIPEA(12.1mL、69.5mmol)及び4−アミノ−2−メチルピリジン(3.0g、27.8mmol)を添加した。生じた橙色の混合物を100℃で3時間加熱し、溶媒を真空除去した。褐色の残渣をNaHCO3飽和水溶液とCHCl3との間で分配した。水層をCHCl3で抽出し、有機層を合わせた。この有機層を水及び塩水で洗浄した。乾燥(MgSO4)及び溶媒の真空除去後、橙色の油状物質を得た。シリカゲルでの精製(100%CHCl3から20%MeOH/CHCl3)により、橙色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.68(s,3H),0.98(s,3H),1.07−1.28(m,4H),1.35−1.42(m,1H),1.45−1.69(m,10H),1.73−1.82(m,2H),1.89−1.95(m,1H),2.00−2.10(m,2H),2.15−2.28(m,2H),2.48−2.53(m,4H),3.09(s,3H),7.23(dd,1H),7.35(d,1H),7.42(s,1H),8.38(d,1H)。MS計算値M+H:450.3115、実測値450.3115。
CHCl3(250mL)中の4−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−カルボン酸メチルエステル(1−3)(10.0g、30.2mmol)の撹拌溶液に、トリクロロイソシアヌル酸(2.3g、9.9mmol)を添加した。生じた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。10%KHSO4水溶液、NaHCO3飽和水溶液及び飽和食塩水溶液で有機層を洗浄した。乾燥(MgSO4)及び溶媒の真空除去後、黄白色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.72(s,3H),1.13−1.40(m,5H),1.41−1.80(m,5H),1.81−2.09(m,5H),2.10−2.28(m,1H),2.29−2.56(m,3H),3.68(s,3H)。MS M+H:379.9。
ジオキサン(5mL)中の4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−カルボン酸エチルエステル(35−1)(1.0g、2.7mmol)の撹拌溶液に、5mLの水中の溶液として水酸化リチウム(0.3g、8.1mmol)を添加した。生じた混合物を50℃にて18時間加熱した。ジオキサンを真空除去し、3NのHClでpHを3から4に調整した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄した。トルエンとの共沸により乾燥させた後、白色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(CD3OD)δ0.76(s,3H),1.06(s,3H),1.07−1.44(m,5H),1.46−1.60(m,3H),1.64−2.04(m,5H),2.08−2.25(m,4H),2.30−2.53(m,5H)。MS M+H:366.2。
0℃の無水CH2Cl2(150mL)中の4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−カルボン酸(35−2)(10.0g、27.3mmol)の撹拌溶液に、無水DMF(250μl)及び塩化チオニル(3.0mL、41.0mmol)を添加した。0℃にて30分間撹拌した後、無水トルエン(50mL)を添加し、周囲温度で真空除去した。橙色の油状の固体を得るためにこの濃縮を繰り返した。その間に、ポリプロピレン製の三角フラスコに入った−5℃のジエチルエーテル(175mL)中の1−メチル−3−ニトロ−1−ニトロソグアニジン(20.1g、136.7mmol)の懸濁液に、冷40%KOH水溶液(135mL)をゆっくりと添加した。−5℃で40分間撹拌した後、水相が凍結するまでドライアイス/アセトン浴中に二相性のジアゾメタン混合物を置いた(40分間)。乾燥冷却(−70℃)したポリプロピレン製三角フラスコへと緑黄色のエーテル相をろ過した。凍結層を冷(−70℃)エーテルでリンスした。−5℃の無水CH2Cl2(200mL)中の塩化アシルの溶液に、ジアゾメタン溶液を素早く注ぎ、1時間撹拌した。反応混合物中に窒素を激しく泡立てて通気することにより残留ジアゾメタンを除去し、周囲温度で溶媒を真空除去し、ベージュ色の固体を得た。この固体をEtOH(100mL)中で溶解させた。生じた溶液を0℃に冷却した。Et3N(4.6mL、32.8mmol)及び安息香酸銀(6.3g、27.3mmol)を添加した。激しい泡立ちが起こった。暗褐色の混合物を周囲温度に温めた。周囲温度で2時間撹拌した後、エタノールを真空除去した。残渣をシリカゲルで精製し(100%ヘキサンから30%EtOAc/ヘキサン)、粘性のある黄色の油状物質として表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.65(s,3H),1.04(s,3H),1.08−1.16(m,1H),1.16−1.29(m,4H),1.32−1.39(m,1H),1.45−1.55(m,1H),1.57−1.61(m,7H),1.62−1.74(m,3H),1.81−1.87(m,1H),1.94−2.02(m,1H),2.05−2.18(m,2H),2.21−2.46(m,3H),3.20(s,3H),4.13(q,2H)。MS M+H:408.0。
0℃の、ジオキサン(25mL)及びMeOH(10mL)中の4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−酢酸エチルエステル(35−3)(7.7g、18.8mmol)の撹拌溶液に、20mLの水中の溶液としてLiOH(1.6g、37.5mmol)を添加した。混合物を周囲温度に温めた。周囲温度で2.0時間撹拌した後、選択的加水分解を完了した。その混合物を100mLの水で希釈し、EtOAcで抽出した。pH=3から4になるまで3NのHClで水層を酸性化した。沈殿物をろ過し、水で洗浄した。CHCl3中で溶解させ、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空除去した後、白色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(CD3OD)δ0.70(s,3H),1.15−1.21(m,2H),1.24−1.46(m,3H),1.53−1.61(m,2H),1.64−1.70(m,1H),1.72−1.80(m,2H),1.81−1.87(m,2H),1.92−2.04(m,3H),2.08−2.18(m,2H),2.22−2.26(m,2H),2.35−2.48(m,2H),3.18(s,3H)。MS M+H:380.0。
0℃の無水CH2Cl2(1mL)中の4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−酢酸(35−4)(0.10g、0.26mmol)の撹拌溶液に、無水DMF(15μl)及び塩化チオニル(30μl、0.40mmol)を添加した。生じた溶液を周囲温度に温め、1時間撹拌した。無水トルエン(4mL)を添加し、周囲温度で真空除去し、橙色の油状物質を得て、これを無水CH2Cl2(0.5mL)中で溶解させた。DIPEA(0.23mL、1.32mmol)、DMAP(0.003g、0.03mmol)及び4−アミノ−2−エチルピリジン塩酸塩(0.08g、0.40mmol)を添加し、マイクロ波反応器中で120℃にて10分間混合物を加熱した。CH2Cl2を真空除去し、残渣を逆相シリカゲルで精製し(5%CH3CN/95%H2O(0.1%TFAを含有する。)から80%CH3CN/10%95%H2O(0.1%TFAを含有する。))、黄色の油状物質として表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.67(s,3H),1.04(s,3H),1.14−1.29(m,5H),1.37(t,3H),1.41−1.75(m,6H),1.81−1.86(m,1H),1.91−2.04(m,2H),2.09(dd,1H),2.21−2.30(m,1H),2.31−3.46(m,3H),2.60−2.64(m,1H),2.96(q,2H),7.76(s,1H),8.23(s,1H),8.31(s,1H)。MS計算値M+H:484.2726、実測値484.2709。
2mLの無水DMF中の4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−酢酸(35−4)(0.25g、0.70mmol)の撹拌溶液に、EDC(0.27g、1.39mmol)、HOAt(0.14g、1.04mmol)、DIPEA(0.61mL、3.48mmol)及び2−アミノベンズイミダゾール(0.28g、2.09mmol)を添加した。マイクロ波反応器中で100℃にて20分間、生じた混合物を加熱した。未精製反応混合物を逆相シリカゲルで精製し(7分間にわたり0%CH3CN/100%H2Oから50%CH3CN/50%H2O、次いで、5分間にわたり50%CH3CN/50%H2O)、ベージュ色の固体として表題化合物を得た。MS計算値M+H:495.2522、実測値495.2534。
CHCl3(1L)中の3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−カルボン酸メチルエステル(1−2)(50.0g、150.9mmol)の撹拌溶液に、トリクロロイソシアヌル酸(11.6g、49.8mmol)を添加した。生じた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。酢酸エチルと水との間で混合物を分配した。10%食塩水溶液で有機層を洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を真空除去し、黄色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.7(s,3H),1.13(s,3H),1.17−1.37(m,7H),1.40−1.67(m,4H),1.70−1.76(m,1H),1.77−1.90(m,2H),1.91−1.98(m,1H),2.09−2.23(m,2H),2.37−2.44(m,2H),2.45−2.56(m,2H),3.68(m,3H)。MS M+CH3CN:406.9。
ジオキサン(100.0mL)中の6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−カルボン酸エチルエステル(60−1)(46.0g、121.0mmol)の撹拌溶液に、100mLの水中の溶液としてLiOH(15.2g、363.2mmol)を添加し、生じた混合物を50℃にて18時間加熱した。ジオキサンを真空除去し、3NのHClでpHを3から4に調整した。沈殿物をろ過し、水で洗浄した。CHCl3/イソプロパノール(4:1)の溶液中で固形物を溶解させ、溶媒を真空除去した。トルエンとの共沸により乾燥させた後、橙色の泡状物質として表題化合物を得た。1H NMR(CD3OD)δ0.76(s,3H),1.15(s,3H),1.24−1.60(m,6H),1.66−1.77(m,3H),1.79−1.89(m,2H),2.00−2.14(m,4H),2.24−2.72(m,4H)。MS M+CH3CN:393.0。
0℃の無水CH2Cl2(150mL)中の6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−カルボン酸(6−2)の撹拌溶液に、無水DMF(250μl)及び塩化チオニル(2.5mL、34.1mmol)を添加した。0℃にて30分間撹拌した後、無水トルエン(50.0mL)を添加し、周囲温度で真空除去した。橙色の油状の固体を得るためにこれを繰り返した。その間に、ポリプロピレン製の三角フラスコに入った−5℃のジエチルエーテル(175mL)中の1−メチル−3−ニトロ−1−ニトロソグアニジン(16.7g、113.7mmol)の懸濁液に、冷40%KOH水溶液(135mL)をゆっくりと添加した。−5℃にて40分間撹拌した後、水相が凍結するまでドライアイス/アセトン浴中に二相性のジアゾメタン混合物を置いた(40分間)。乾燥冷却(−70℃)したポリプロピレン製三角フラスコへと緑黄色のエーテル相をろ過し、凍結層を冷(−70℃)エーテルでリンスした。−5℃の無水CH2Cl2(200.0mL)中の塩化アシルの溶液に、ジアゾメタン溶液を素早く注ぎ、1時間撹拌した。反応混合物中に窒素を激しく泡立てて通気することにより残留ジアゾメタンを除去し、周囲温度で溶媒を真空除去し、ベージュ色の固体を得た。EtOH(100mL)中でこの固体を溶解させ、生じた溶液を0℃に冷却した。Et3N(3.8mL、27.3mmol)及び安息香酸銀(5.2g、22.7mmol)を添加した。激しい泡立ちが起こった。暗褐色の混合物を周囲温度に温めた。周囲温度で2.0時間撹拌した後、エタノールを真空除去した。残渣をシリカゲルで精製し(100%ヘキサンから30%EtOAc/ヘキサン)、15%の6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−カルボン酸エチルエステルを含有する粘性のある黄色の油状物質として、表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.65(s,3H),1.14(s,3H),1.16−1.28(m,5H),1.31−1.62(m,6H),1.64−1.73(m,2H),1.75−1.87(m,2H),1.93−2.00(m,2H),2.05−2.19(m,2H),2.35−2.41(m,2H),2.51−2.53(m,2H),4.12(q,2H),7.53(s,1H)。MS M+H:366.0。
0℃の、ジオキサン(25mL)及びMeOH(10mL)中の6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−酢酸エチルエステル(60−3)(2.2g、5.6mmol)の撹拌溶液に、20mLの水中の溶液としてLiOH(0.47g、11.7mmol)を添加した。混合物を周囲温度に温めた。2時間撹拌した後、選択的加水分解を完了した。その混合物を100mLの水で希釈し、EtOAcを用いて抽出した。pH3から4になるまで3NのHClで水層を酸性化した。沈殿物をろ過し、水で洗浄した。CHCl3中で溶解させ、乾燥(MgSO4)させ、溶媒を真空除去した後、白色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.65(s,3H),1.10−1.27(m,5H),1.33−1.55(m,3H),1.60−1.63(m,1H),1.68−1.87(m,4H),1.92−1.98(m,1H),1.99−2.12(m,2H),2.18−2.23(m,2H),2.36−2.48(m,3H),2.51−2.57(m,2H)。MS M+H 352.0。
0℃の無水CH2Cl2(1mL)中の6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−酢酸(60−4)(0.05g、0.14mmol)の撹拌溶液に、無水DMF(10μl)及び塩化チオニル(15μl、0.21mmol)を添加した。生じた橙色の溶液を周囲温度に温め、1時間撹拌した。無水トルエン(2mL)を添加し、周囲温度で真空除去し、橙色の油状物質を得て、無水CH2Cl2(0.5mL)中で溶解させた。DIPEA(0.12mL、0.68mmol)、DMAP(0.002g、0.014mmol)及びメチル4−アミノ−3−クロロベンゾエート(0.08g、0.41mmol)を添加した。周囲温度で18時間撹拌した後、CH2Cl2を真空除去した。残渣を逆相シリカゲルで精製し(5%CH3CN/95%H2O(0.1%TFA含有)から80%CH3CN/10%95%H2O(0.1%TFA含有))、黄白色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.72(s,3H),1.15(s,3H),1.17−1.31(m,3H),1.40−1.56(m,3H),1.61−1.65(m,1H),1.72−1.86(m,3H),1.92−1.99(m,3H),2.05−2.13(m,2H),2.28(dd,1H),2.40(dd,1H),2.52−2.58(m,3H),3.92(s,3H),7.56(s,1H),7.81(s,1H),7.95(d,1H),8.08(s,1H),8.54(d,1H)。MS計算値M+H:533.1969、実測値533.1974。
0.5mLの無水DMF中の6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−酢酸(60−4)(0.05g、0.14mmol)の撹拌溶液に、EDC(0.03g、0.14mmol)、HOAt(0.02g、0.14mmol)、DIPEA(0.12mL、0.68mmol)及び2−アミノ−6−ピコリン(0.04g、0.41mmol)を添加した。マイクロ波反応器中で10分間、生じた混合物を100℃で加熱した。逆相シリカゲルでの未精製混合物の精製(5%CH3CN/95%H2O(0.1%TFA含有)から80%CH3CN/10%95%H2O(0.1%TFA含有))により、無色の油状物質として表題化合物を得た。MS計算値M+H:456.2413、実測値456.2382。
0℃に冷却した400mLのメタノール中の1−1(50g、157.5mmol)の懸濁液に、濃H2SO4(50mL)をゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を一晩50℃に加熱した。溶媒除去後、残渣を氷に注いだ。混合物をEtOAcで抽出(x3)した。合わせた有機層を水、NaHCO3飽和溶液、塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去し、黄色の油状物質を得て、これを100mLのメタノール中で溶解させた。次に、得られた溶液を0℃に冷却した。NaOH(6.5g、159.7mmol)の冷(0℃)溶液を添加した。混合物を一晩撹拌し、3NのHClで処理し、濃縮した。CH2Cl2で残渣を抽出(x3)した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去し、白色の固体として所望の生成物76−1を得て、更なる精製を行わずに次の段階に対してこれを使用した。MS計算値M+H:351.5、実測値351.0。
250mLのジクロロメタン中の76−1(24.5g、69.9mmol)の溶液に、エッシェンモーザー塩(16.4g、174.8mmol)を添加した。混合物を48時間にわたり還流させ、次いで室温に冷却した。MeI(8.7mL、139.8mmol)及びEt3N(24.4mL、174.8mmol)の添加後、混合物を室温で48時間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(150mL)中で溶解させた。DBU(21mL、139.8mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌し、水(150mL)で希釈し、pH=4になるまで6NのHClで酸性化した。溶媒除去後、残渣をEtOAcで抽出(x3)した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。混合物を濃縮して、所望の生成物76−2として黄色の固体を得て、再結晶化(メタノール/水)によりこれをさらに精製した。MS計算値M−H2O:344.5、実測値345.0。
180mLのDMSO中のトリメチルスルホキソニウムブロミド(35.8g、206.9mmol)の懸濁液に、NaH(5.0g、206.9mmol)を徐々に(泡)添加した。混合物を1.5時間撹拌した。カニューレを用いて70mLのDMSO中の76−2(18.7g、51.7mmol)の溶液を素早く添加し、1時間撹拌した。この混合物を氷に注ぎ、EtOAcを用いて抽出(x3)した。溶媒除去後、10分間にわたる(5%CH3CN/75%H2O(0.02%)/20%MeOH)から(75%CH3CN/5%H2O(0.02%)/20%MeOH))の勾配により、逆相HPLCにおいて残渣を精製した。濃縮後、ベージュ色の固体として所望の生成物76−3を得た。MS計算値M+1:377.5、実測値377.0。
0℃の100mLジクロロメタン中の76−3(10.0g、26.6mmol)の溶液に、Et3N(14.8mL、106.2mmol)及び塩化トリメチルアセチル(3.9mL、31.9mmol)及びDMAPの触媒量を添加した。混合物を1時間撹拌した。この反応混合物に、ジクロロメタン中の無水アンモニアの溶液(0℃にて50分間、無水アンモニアをジクロロメタンに泡立て通気することにより調製。)を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、NaHCO3水溶液で処理した。有機層を分離し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒除去後、ベージュ色の固体として所望の生成物76−4を得て、更なる精製を行わずに次の段階に対してこれを使用した。MS計算値M+1:376.5、実測値376.1。
55mLのジクロロメタン中の76−4(6.4g、17.0mmol)の溶液に、Et3SiH(110mL)及び55mLのTFAを添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。NaHCO3飽和溶液で残渣を処理し、EtOAcで抽出(x3)した。合わせた有機層をNaHCO3飽和溶液、塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒除去後、、無色の油状物質として所望の生成物76−5を得て、更なる精製を行わずに次の段階に対してこれを使用した。MS計算値M+1:360.5、実測値360.1。
80mLのメタノール中の76−5(4.6g、12.8mmol)の懸濁液に、LiOH(1.6g、38.4mL)の溶液を添加した。混合物を50℃で一晩加熱した。pH=3になるまで3NのHClを用いて反応を停止させた。この混合物を混合溶媒(クロロホルム/イソプロパノール)で3回抽出した。合わせた有機層を乾燥させた(MgSO4)。溶媒除去後、ベージュ色の固体として所望の生成物76−6を得て、更なる精製を行わずに次の段階に対してこれを使用した。MS計算値M+1:346.5、実測値346.0。
0℃の無水CH2Cl2(150.0mL)中の6,6−エチレン−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−17β−カルボン酸(76−6)(4.0g、11.6mmol)の撹拌溶液に、無水DMF(250μl)及び塩化チオニル(1.3mL、17.4mmol)を添加した。0℃にて30分間撹拌した後、無水トルエン(50mL)を添加し、周囲温度で真空除去した。橙色の油状の固体を得るためにこれを繰り返した。その間に、ポリプロピレン製の三角フラスコに入った−5℃のジエチルエーテル(175mL)中の1−メチル−3−ニトロ−1−ニトロソグアニジン(8.5g、57.9mmol)の懸濁液に、冷40%KOH水溶液(135mL)をゆっくりと添加した。−5℃にて40分間撹拌した後、ドライアイス/アセトン浴中に二相性のジアゾメタン混合物を水相が凍結するまで置いた(40分間)。乾燥冷却(−70℃)したポリプロピレン製三角フラスコへと緑黄色のエーテル相をろ過した。凍結層を冷(−70℃)エーテルでリンスした。−5℃にて無水CH2Cl2(200mL)中の塩化アシルの溶液に、ジアゾメタン溶液を素早く注いだ。1時間撹拌した後、反応混合物中に窒素を激しく泡立てて通気することにより残留ジアゾメタンを除去した。溶媒を周囲温度で真空除去し、ベージュ色の固体を得た。この固体をEtOH(100mL)中で溶解させ、生じた溶液を0℃に冷却した。Et3N(1.9mL、13.9mmol)及び安息香酸銀(2.7g、11.6mmol)を添加した。激しい泡立ちが起こった。暗褐色の混合物を周囲温度に温めた。周囲温度で2.0時間撹拌した後、エタノールを真空除去した。残渣をシリカゲルで精製し(100%ヘキサンから30%EtOAc/ヘキサン)、15%の6,6−エチレン−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−17β−カルボン酸エチルエステルを含有する粘性のある黄色の油状物質として表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.06−0.12(m,1H),0.33−0.4(m,2H),0.63−0.69(m,3H),0.88−0.95(m,4H),1.10−1.20(m,2H),1.21−1.34(m,5H),1.36−1.44(m,2H),1.47−1.75(m,9H),1.77−1.96(m,2H),2.02−2.17(m,1H),2.33−2.45(m,2H),3.37(s,1H),4.12(q,2H),5.05(s,1H)。MS M+H:388.0。
0℃の、ジオキサン(25mL)及びMeOH(10mL)中のエチル−6,6−エチレン−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−17β−アセテート(76−7)(1.2g、3.1mmol)の撹拌溶液に、20mLの水中の溶液としてLiOH(0.3g、6.2mmol)を添加した。混合物を周囲温度に温めた。2時間撹拌した後、選択的加水分解を完了した。その混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。pH3から4になるまで3NのHClで水層を酸性化した。沈殿物をろ過し、水で洗浄した。CHCl3中で溶解させ、乾燥(MgSO4)させ、溶媒を真空除去した後、白色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.05−0.10(m,1H),0.35−0.39(m,1H),0.48−0.52(m,1H),0.63(s,3H),0.86−0.95(m,4H),1.04−1.15(m,2H),1.17−1.23(m,1H),1.25−1.43(m,4H),1.49−1.66(m,4H),1.72−1.79(m,1H),1.80−1.88(m,2H),1.93−2.08(m,1H),2.12−2.18(m,1H),2.33−2.44(m,3H),3.38(s,1H),3.49(s,1H),5.75(s,1H)。MS M+H:360.0。
0℃の無水CH2Cl2(2mL)中の6,6−エチレン−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−17β−酢酸(76−8)(0.05g、0.14mmol)の撹拌溶液に、無水DMF(10.0μl)及び塩化チオニル(15.0μl、0.2mmol)を添加した。0℃にて30分間撹拌した後、無水トルエン(5.0mL)を添加し、真空除去した。橙色の油状物質を得るためにこれを繰り返し、生じた油状物質を無水CH2Cl2(2.0mL)で溶解させた。DIPEA(0.12ml、0.70mmol)、DMAP(0.002g、0.014mmol)及び2−アミノ−5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール(0.06g、0.42mmol)を添加し、混合物をマイクロ波反応器中で120℃にて30分間加熱した。CH2Cl2を真空除去し、生じた褐色の残渣を逆相シリカゲルで精製し(5%CH3CN/95%H2O(0.1%TFA含有)から80%CH3CN/10%95%H2O(0.1%TFA含有))、ベージュ色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.07−0.11(m,1H),0.37−0.46(m,2H),0.63−0.70(m,2H),0.73(s,3H),0.89−0.97(m,4H),1.04−1.21(m,6H),1.22−1.50(m,3H),1.52−1.68(m,4H),1.75−1.79(m,1H),1.80−1.98(m,2H),2.03−2.29(m,1H),2.32−2.46(m,2H),2.54−2.73(m,1H),3.39(s,1H),5.52(s,1H)。MS 計算値M+H:483.2788、実測値483.2765。
医薬組成物
本発明の具体的な実施形態として、サイズ0ハードゼラチンカプセルを充填するための580mgから590mgの総量を与えるために、N−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,6−エチレン−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−17β−アセトアミド100mgを、十分に微粉化したラクトースとともに処方する。
化合物のSARM活性同定のためのインビトロ及びインビボアッセイ
本願で例示する化合物は、次のアッセイの1又は複数で活性を示した。
材料:
結合緩衝液:TEGM(10mM Tris−HCl、1mM EDTA、10%グリセロール、1mM β−メルカプトエタノール、10mM モリブデン酸ナトリウム、pH7.2)。
RPMI 1640(Gibco 11835−055)w/23.8mM NaHCO3、2mM L−グルタミン
完全培地500mL中、最終濃度
10mL(1M Hepes)、20mM
5mL(200mM L−glu)、4mM
0.5mL(0.01N HCl中、10mg/mLヒトインスリン Calbiochem#407694−S)、10μg/mL
50mL FBS(Sigma F2442)、10%
1mL(10mg/mLゲンタマイシン、Gibco#15710−072)、20μg/mL。
細胞(Hall R.E.ら、European Journal of Cancer,30A:484−490(1994))をPBSで2回リンスし、フェノールレッド不含トリプシン−EDTAを同じPBSに1:10希釈する。細胞層を1xトリプシンでリンスし、過剰のトリプシンを除去し、細胞層を37℃で〜2分間インキュベートする。フラスコを軽くたたき、細胞の剥離の徴候を調べる。細胞がフラスコから剥がれて滑りはじめたら、完全培地を添加してトリプシンを失活させる。この時点で細胞数を数え、次いで、適当な濃度に希釈し、さらなる培養のためにフラスコ又はディッシュに分ける(通常、1:3から1:6希釈)。
MDA細胞が70%から85%コンフルエントである時に、細胞を上述のように剥離し、4℃にて1000gで10分間遠心分離することにより回収する。細胞ペレットをTEGM(10mM Tris−HCl、1mM EDTA、10%グリセロール、1mM β−メルカプトエタノール、10mMモリブデン酸ナトリウム、pH7.2)で2回洗浄する。最後の洗浄後に、細胞を107個細胞/mLの濃度になるようにTEGM中で再懸濁する。細胞懸濁液を液体窒素又はエタノール/ドライアイス浴中で素早く凍結し、−80℃のフリーザーのドライアイス上に移す。結合アッセイを準備する前に、凍結試料をちょうど解凍されるまで氷−水上に置く(〜1時間)。次いで、その試料を4℃にて12,500gから20,000gで30分間遠心分離する。すぐに、アッセイの準備をするために上清を用いる。上清50μLを用いる場合、試験化合物をTEGM緩衝液50μL中で調製することができる。
1xTEGM緩衝液を調製し、同位元素含有アッセイ混合物を以下の順序で調製する:EtOH(反応液中、2%最終濃度)、3H−R1881又は3H−DHT(反応液中、0.5nM最終濃度)及び1xTEGM[例えば、100個の試料の場合、EtOH 200μL(100x2)+1:10 3H−R1881保存液4.25μL+2300μL(100x23)1xTEGM]。化合物を連続希釈し、例えば、出発最終濃度が1μMであり、化合物が溶液25μL中にあるようにする際には、デュプリケート測定用試料の場合、4x1μM溶液を75μL調製し、緩衝液72μLに100μMの液を3μL添加し、1:5で連続希釈する。
37℃にて5%CO2で、10%チャコール処理FCSを含有するフェノールレッド不含MEM中でHepG2細胞を培養する。トランスフェクションのために、10,000個細胞/ウェルになるように細胞を96ウェルの白色の透明底プレートに播種する。24時間後、製造業者が推奨するプロトコールに従い、FuGENE6トランスフェクション試薬を用い、MMP1プロモーター−ルシフェラーゼレポーターコンストラクト及びアカゲザル発現コンストラクト(50:1比)を細胞に対して共トランスフェクトする。MMP1プロモーター−ルシフェラーゼレポーターコンストラクトは、ヒトMMP1プロモーター断片(−179/+63)をpGL2ルシフェラーゼレポーターコンストラクト(Promega)に挿入することによって作製し、アカゲザルAR発現コンストラクトは、CMV−Tag2B発現ベクター(Stratagene)において作製する。細胞をさらに24時間培養し、次いで、MMP1プロモーターの定常活性を高めるために用いる、100nMホルボール−12−ミリステート−13−アセテート(PMA)の存在下で、試験化合物で処理する。この時点で、10x濃度、1/10体積で、1000nMから0.03nMの範囲の10種の化合物を添加する(例えば、既にウェル中にある培地100μLに、10xのリガンド10μLを添加する)。細胞をさらに48時間培養する。次いで、細胞をPBSで2回洗浄し、ウェルに溶解緩衝液(1x、Promega)70μLを添加することにより溶解させる。1450Microbeta Jet(Perkin Elmer)照度計を用いて96ウェル形式でルシフェラーゼ活性を測定する。試験化合物の活性は、PMA刺激した対照レベルからのルシフェラーゼシグナルの抑制として示される。EC50及びEmax値を記録する。通常、本発明のSARMは、マイクロモル未満のEC50値で抑制を活性化し、Emax値は約50%より大きい。
このアッセイは、活性化されたアンドロゲン受容体が介在するインビボでの男性化の可能性を反映する、rhARの、N末端ドメイン(NTD)とC末端ドメイン(CTD)との間の相互作用を誘導するARアゴニストの能力を評価する。rhARのNTD及びCTDの相互作用は、CV−1サル腎臓細胞における哺乳動物ツーハイブリッドアッセイとして、Gal4DBD−rhARCTD融合タンパク質とVP16−rhARNTD融合タンパク質との間のリガンド誘導性会合として定量する。
このアッセイは、上述のCV−1細胞での哺乳動物ツーハイブリッドアッセイにおいて、rhARのNTDとCTDとの間の相互作用に対するR1881の刺激作用と拮抗する試験化合物の能力を評価する。
このアッセイは、MDA−MB−453細胞、ヒトARを天然に発現するヒト乳癌細胞株においてMMTV−LUCレポーター遺伝子からの転写を試験化合物が制御する能力について評価する。このアッセイでは、LUCレポーター遺伝子と連結された改変MMTV LTR/プロモーターの誘導を測定する。
性的に成熟した最初期齢の、9週齢から10週齢の雄のSprague−Dawleyラットを予防に関して調べるために用いる。この目的は、精巣除去(睾丸摘出術[ORX])後7日間に起こる腹側前立腺及び精嚢の急速な衰退(〜−85%)をアンドロゲン様化合物が遅延させる程度を測定することである。
最初に、ラットの体重を測定し、次いで、CO2チャンバー内で瀕死状態になるまで麻酔する。心臓穿刺によって約5mlの全血を採取する。次いで、特定の死徴及びORXの完全性についてラットを調べる。次に、前立腺の腹側部分の位置を確認し、高度に定型化された方法で鈍的切除を行う。3秒から5秒間水分を吸い取って腹側前立腺を乾燥させ、次いで、秤量する(VPW)。最後に、精嚢の位置を確認し、切除する。3秒から5秒間水分を吸い取って腹側精嚢を乾燥させ、次いで秤量する(SVWT)。
成人ヒト女性を模倣するために、7ヶ月齢から10ヶ月齢の雌のSprague−Dawleyラットを治療形式で用いる。骨減少を引き起こし、エストロゲン欠乏、骨減少が起こっている成人ヒト女性を模倣するために、75日から180日前にラットに対して卵巣切除(OVX)を行っておいた。強力な再吸収抑制剤であるアレンドロネート(0.0028mpk SC、2x/週)を低用量用いた前処置を第0日に開始する。第15日に、試験化合物での処置を開始する。第15日から第31日に、試験化合物治療を行い、第32日に剖検を行う。この実験の目的は、骨膜表面での蛍光色素標識の増加により示される、アンドロゲン様化合物が骨形成量を増加させる程度を測定することである。
最初にラットの体重を測定し、次いで、CO2チャンバー内で瀕死状態になるまで麻酔する。心臓穿刺により約5mLの全血を採取する。次いで、特定の死徴及びOVXの完全性についてラットを調べる。最初に、子宮の位置を確認し、高度に定型化された方法で鈍的切除を行い、3秒から5秒間水分を吸い取って乾燥させ、次いで、秤量する(UW)。10%中性緩衝ホルマリンに子宮を入れる。次に、右足の股関節を外す。大腿骨と脛骨を膝で分け、実質的に肉を除き、次いで、70%エタノールに入れる。
Claims (23)
- 構造式Iの化合物:
nは0、1又は2であり;
a及びbは、二重結合及び単結合からそれぞれ独立に選択され;
X及びYは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ヒドロキシメチル及びC1−3アルキル(該アルコキシ及びアルキルは、1個から7個のフッ素原子でそれぞれ場合によっては置換されている。)からそれぞれ独立に選択されるか、又は、
X及びYは、これらが結合する炭素原子と一緒に、場合によってはC3−6シクロアルキル基を形成することができ;
R1は、水素、カルボニル(C1−3アルキル)、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシメチル、(C0−6アルキル)2アミノ及びC1−3アルキル(該アルコキシ及びアルキルはそれぞれ、1個から7個のフッ素原子で場合によっては置換されている。)から選択され;
R4は、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、(CH2)n−フェニル及び(CH2)n−ナフチルから選択され;
ここで、R4は、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルキルチオからそれぞれ独立に選択される1又は複数の置換基で場合によっては置換されているか;又は、
R4は、これが結合する炭素原子と一緒に、カルボニル基又はシクロプロピル基を形成する(ただし、aは単結合を表す。)か;又は
R1及びR4は、これらが結合する原子と一緒に、5員又は6員の環系(O、S及びNC1−4アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する。)を形成し;
R2は、水素又はC1−4アルキル(該C1−4アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルキルアミノから独立に選択される1又は複数の置換基で場合によっては置換されている。)であり;
R3は、
(CH2)n−アリール(該アリールは、R5から独立に選択される1又は複数の置換基で場合によっては置換されている。)及び
(CH2)n−へテロアリール(該へテロアリールは、R5から独立に選択される1又は複数の置換基で場合によっては置換されている。);
C1−10アルキル(該C1−10アルキルは、R6から独立に選択される1又は複数の置換基で場合によっては置換されている。)から選択されるか;又は、
R2及びR3は、これらが結合する窒素原子と一緒に、5員又は6員の飽和環(N、O及びSから選択される0、1又は2個のヘテロ原子を有する、5員又は6員の芳香環系と縮合している。)を形成し;
ここで、(CH2)nにおけるいずれかのメチレン(CH2)炭素原子が、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルキル(1又は複数のハロゲン部分で場合によっては置換されている。)から独立に選択される1又は複数の基で場合によっては置換されているか;又は、同一のメチレン(CH2)基上にある場合、2個の置換基は、これらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
R5は、水素、ハロゲン、(カルボニル)0−1C1−10アルキル、(カルボニル)0−1C2−10アルケニル、(カルボニル)0−1C2−10アルキニル、C3−8シクロアルキルC0−10アルキル(カルボニル)0−1、C3−8ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(カルボニル)0−1、ヘテロシクロアルキル、C1−4アシルアミノC0−10アルキル、C0−10アルキルアミノC0−10アルキル、C0−10アルキルアミノC0−10アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−10アルキル)アミノC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、(アリールC0−10アルキル)2アミノC0−10アルキル、C3−8シクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、C3−8ヘテロシクリルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、(C3−8シクロアルキルC0−10アルキル)2アミノC0−10アルキル、(C3−8ヘテロシクリルC0−10アルキル)2アミノC0−10アルキル、C3−8シクロアルキルC0−10アルキルアミノカルボニルアミノ、(C1−10アルキル)2アミノカルボニルアミノ、(アリールC1−10アルキル)1−2アミノカルボニルアミノ、C0−10アルキルアミノカルボニルアミノ、C3−8ヘテロシクリルC0−10アルキルアミノカルボニルアミノ、(C1−10アルキル)2アミノカルボニルC0−10アルキル、(アリールC1−10アルキル)1−2アミノカルボニルC0−10アルキル、C0−10アルキルアミノカルボニルC0−10アルキル、C3−8シクロアルキルC0−10アルキルアミノカルボニルC0−10アルキル、C3−8ヘテロシクリルC0−10アルキルアミノカルボニルC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルアミノカルボニルC0−10アルキル、(C1−10アルキル)2アミノカルボニル、(アリールC1−10アルキル)1−2アミノカルボニル、C1−10アルコキシ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C0−10アルキルカルボニルアミノ(C0−10アルキル)、C0−10アルコキシカルボニルアミノ(C0−10アルキル)、カルボキシC0−10アルキルアミノ、カルボキシC0−10アルキル、カルボキシC3−8シクロアルキル、C1−10アルコキシ、C1−10アルキルオキシC0−10アルキル、C1−10アルキルカルボニルオキシ、C0−10アルキルカルボニルC0−10アルコキシ、C3−8ヘテロシクリルC0−10アルキルカルボニルオキシ、C3−8シクロアルキルC0−10アルキルカルボニルオキシ、アリールC0−10アルキルカルボニルオキシ、C1−10アルキルカルボニルオキシアミノ、C3−8ヘテロシクリルC0−10アルキルカルボニルオキシアミノ、C3−8シクロアルキルC0−10アルキルカルボニルオキシアミノ、アリールC0−10アルキルカルボニルオキシアミノ、(C1−10アルキル)2アミノカルボニルオキシ、(アリールC0−10アルキル)1−2アミノカルボニルオキシ、(C3−8ヘテロシクリルC0−10アルキル)1−2アミノカルボニルオキシ、(C3−8シクロアルキルC0−10アルキル)1−2アミノカルボニルオキシ、ヒドロキシ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、ヒドロキシカルボニルC0−10アルコキシ、ヒドロキシカルボニルC0−10アルキルオキシ、C1−10アルキルチオ、C1−10アルキルスルフィニル、アリールC0−10アルキルスルフィニル、C3−8ヘテロシクリルC0−10アルキルスルフィニル、C3−8シクロアルキルC0−10アルキルスルフィニル、C1−10アルキルスルホニル、アリールC0−10アルキルスルホニル、C3−8ヘテロシクリルC0−10アルキルスルホニル、C3−8シクロアルキルC0−10アルキルスルホニル、C1−10アルキルスルホニルアミノ、アリールC1−10アルキルスルホニルアミノ、C3−8ヘテロシクリルC1−10アルキルスルホニルアミノ、C3−8シクロアルキルC1−10アルキルスルホニルアミノ、シアノ、ニトロ、ペルフルオロC1−6アルキル及びペルフルオロC1−6アルコキシから選択され;
ここで、R5は、OH、(C1−6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、NO2、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ob(C1−10)ペルフルオロアルキル及びNH2から選択される1又は複数の基で場合によっては置換されており;
R6は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、CONH2及びC1−4アルキルアミノである(ここで、R6は、OH、(C1−6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、NO2、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ob(C1−10)ペルフルオロアルキル、NH2及び−Ob(C1−10)アルキル(1又は複数のハロゲン部分で場合によっては置換されている。)から選択される1又は複数の基で場合によっては置換されている。)。)。 - R3が、
(CH2)n−アリール(該アリールは、R5から独立に選択される1又は複数の置換基で場合によっては置換されている。)及び
(CH2)n−ヘテロアリール(該ヘテロアリールは、R5から独立に選択される1又は複数の置換基で場合によっては置換されている。)から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R3において、前記アリールが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニル及びビフェニルから選択され、該R3が、R5から独立に選択される1又は複数の置換基で場合によっては置換されている、請求項2に記載の化合物。
- 前記アリールが、フェニル及びナフチルから選択され、前記R3が、R5から独立に選択される1又は複数の置換基で場合によっては置換されている、請求項3に記載の化合物。
- R3において、前記ヘテロアリールが、アザベンズイミダゾール、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジヒドロフラニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、インドリル、キノリル、キノキサリニル、イソキノリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロキノリニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミジゾピリジニル、テトラゾリル及びインダニルから選択され;該R3が、R5から独立に選択される1又は複数の置換基で場合によっては置換されている、請求項2に記載の化合物。
- 前記ヘテロアリールが、アザベンズイミダゾール、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジヒドロフラニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、インドリル、キノリル、キノキサリニル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロキノリニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イミジゾピリジニル及びテトラゾリルから選択され;該R3が、R5から独立に選択される1又は複数の置換基で場合によっては置換されている、請求項5に記載の化合物。
- R1が、水素及びC1−3アルキル(1個から7個のフッ素原子で場合によっては置換されている。)から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、水素及びメチルから選択される、請求項7に記載の化合物。
- R4が、ハロゲン、C1−6アルキル及び(CH2)n−フェニルから選択され、R4が、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルキルチオからそれぞれ独立に選択される1又は複数の置換基で場合によっては置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R4が、ハロゲン及びC1−6アルキル(シアノ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルキルチオからそれぞれ独立に選択される1又は複数の置換基で場合によっては置換されている。)から選択される、請求項9に記載の化合物。
- R4が、CH3である、請求項10に記載の化合物。
- R4が、これが結合する炭素原子と一緒に、カルボニル基又はシクロプロピル基を形成する、請求項1に記載の化合物。
- R4が、これが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成する、請求項12に記載の化合物。
- R5が、水素、ハロゲン、(カルボニル)0−1C1−10アルキル、C3−8シクロアルキルC0−10アルキル(カルボニル)0−1、C3−8ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(カルボニル)0−1、C0−10アルキルアミノC0−10アルキル、C0−10アルキルアミノC0−10アルキルアミノカルボニル、アリールC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、C3−8シクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、C3−8ヘテロシクリルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、C3−8シクロアルキルC0−10アルキルアミノカルボニルアミノ、C0−10アルキルアミノカルボニルアミノ、C3−8ヘテロシクリルC0−10アルキルアミノカルボニルアミノ、C0−10アルキルアミノカルボニルC0−10アルキル、C3−8シクロアルキルC0−10アルキルアミノカルボニルC0−10アルキル、C3−8ヘテロシクリルC0−10アルキルアミノカルボニルC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルアミノカルボニルC0−10アルキル、(C1−10アルキル)2アミノカルボニル、C1−10アルコキシ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C0−10アルキルカルボニルアミノ(C0−10アルキル)、C0−10アルコキシカルボニルアミノ(C0−10アルキル)、カルボキシC0−10アルキルアミノ、カルボキシC0−10アルキル、カルボキシC3−8シクロアルキル、C1−10アルコキシ、ヒドロキシ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C0−10アルキルカルボニルC0−10アルコキシ、ヒドロキシカルボニルC0−10アルコキシ、ヒドロキシカルボニルC0−10アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ペルフルオロC1−6アルキル及びペルフルオロC1−6アルコキシから選択され;
R5が、OH、(C1−6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、NO2、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ob(C1−10)ペルフルオロアルキル及びNH2から選択される1又は複数の基で場合によっては置換されている、請求項1に記載の化合物。 - R2が、水素及びC1−4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルキルアミノから独立に選択される1又は複数の置換基で場合によっては置換されている。)から選択される、請求項14に記載の化合物。
- N−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(5−シアノピリド−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[3−シアノ−ピリジン−2−イル]−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(3−メチル−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(5−ニトロ−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(5,6−ジメチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(4−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(2−メチル−3−ブロモ−ピリド−4−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N,N−メチル(ピリジン−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(5−メチルピリジン−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(1,3−ピリミド−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(1,3−ピラジン−4−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(ベンズイミダゾール−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(2−メチル−ピリド−4−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(ピリジン−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(ピリジン−3−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[(3−カルボキサミド)−ピリジン−6−イル]−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(6−シアノピリジン−3−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(6−メチルピリジン−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(6−アミノピリジン−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[(6−トリフルオロメチル)−ピリド−3−イル]−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(6−エチルピリジン−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(2−エチルピリジン−4−イル)−4−メチル−6−メチル−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(2−エチルピリジン−4−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(2−メチル−ピリド−4−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(ピリジン−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(ピリジン−3−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(6−シアノピリジン−3−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(6−メチルピリジン−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(6−アミノピリジン−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[(6−トリフルオロメチル)−ピリド−3−イル]−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(2−クロロ−ピリド−4−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(5−フルオロ−ピリド−3−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(6−エチルピリジン−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(2−メチル−3−ブロモ−ピリド−4−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N,N−メチル(ピリジン−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(5−メチルピリジン−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(1,3−ピリミド−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(1,3−ピラジン−4−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(ベンズイミダゾール−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[(5−カルボキシル)−ピリド−2−イル]−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[(4−カルボキシル)フェニル]−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[(4−カルボキシル−3−クロロ)フェニル]−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[2−クロロ(4−メトキシカルボニル)フェニル]−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(1,3−ピリミド−4−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[5−(エトキシカルボニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[4−(トリフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[4−ヒドロキシ−5−(エトキシカルボニル)−1,3−ピリミド−2−イル]−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(6−メチルピリジン−2−イル)−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[(4−カルボキサミド)フェニル]−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(2−メチル−ピリド−4−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(ピリジン−3−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(ベンズイミダゾール−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(6−メチルピリジン−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(6−シアノピリジン−3−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[(5−カルボキシル)−ピリド−2−イル]−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;
N−[(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−6,6−エチレン−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−17β−アセトアミド;
N−[4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル]6,6−エチレン−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−17β−アセトアミド;
N−(ベンズイミダゾール−2−イル)−6,6−エチレン−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−17β−アセトアミド;
N−[5−シアノ−ピリジン−2−イル]6,6−エチレン−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−17β−アセトアミド;
N−(1,3−ピリミド−4−イル)−6,6−エチレン−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−17β−アセトアミド;
N−[3−メチル−ピリジン−2−イル]6,6−エチレン−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−17β−アセトアミド;
N−[(5−カルボキサミド)ピリド2−l]−6,6−エチレン−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−17β−アセトアミド;
N−(イソキノリン−3−イル)−6,6−エチレン−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−17β−アセトアミド;
N−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,6−エチレン−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−17β−アセトアミド;
N−(4−アザベンズイミダゾール−2−イル)−6,6−エチレン−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−17β−アセトアミド;
N−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−4−メチル−6−クロロ−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−5−エン−17β−アセトアミド;から選択される請求項1に記載の化合物、及び医薬適合性のこれらの塩及び立体異性体。 - 筋緊張低下、骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建手術後の骨の損傷、サルコペニア、脆弱、老化皮膚、男性性腺機能低下症、女性における閉経後の症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血、造血性障害、関節炎状態及び関節修復、HIV萎縮、前立腺癌、癌悪液質、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、認知低下、性機能不全、睡眠時無呼吸、良性前立腺肥大、うつ病、早発閉経並びに自己免疫疾患から選択される状態の治療又は予防を必要とする哺乳動物での前記状態の治療又は予防のための医薬品の調製における、請求項1から請求項16の何れか1項に記載の化合物又は医薬適合性のこれらの塩もしくは立体異性体の使用。
- 前記症状が、骨粗鬆症である、請求項17の使用。
- 請求項1から請求項16の何れか1項に記載の化合物又はこれらの塩もしくは立体異性体と、医薬適合性の担体と、を含有する、医薬組成物。
- エストロゲン又はエストロゲン誘導体(単独で、又はプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と組み合わせて。)、ビスホスホネート、抗エストロゲン又は選択的エストロゲン受容体モジュレーター、αvβ3インテグリン受容体アンタゴニスト、カテプシンK阻害剤、nHMG−CoAレダクターゼ阻害剤、破骨細胞液胞型ATPase阻害剤、破骨細胞受容体に結合するVEGFのアンタゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γの活性化因子、カルシトニン、カルシウム受容体アンタゴニスト、副甲状腺ホルモン又はそれらの類似体、成長ホルモン分泌促進物質、ヒト成長ホルモン、インスリン様増殖因子、p38プロテインキナーゼ阻害剤、骨形成タンパク質、BMP拮抗作用の阻害剤、プロスタグランジン誘導体、ビタミンD又はビタミンD誘導体、ビタミンK又はビタミンK誘導体、イプリフラボン、フッ化物塩、カルシウム補助食品及びオステオプロテグリンから選択される活性成分をさらに含有する、請求項19に記載の組成物。
- 前記ビスホスホネートがアレンドロネートである、請求項21に記載の組成物。
- 請求項1から請求項16の何れか1項に記載の化合物又はこれらの塩もしくは立体異性体と、医薬適合性の担体と、を混合することを含む、医薬組成物を調製するための方法。
- 前記関節炎状態が、関節リウマチ及び変形性関節炎から選択される、請求項17に記載の方法。
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