JPH07508033A - ５α−レダクターゼ阻害剤としての３−オキソ−４−アザステロイドの新規１７−エステル，アミド及びケトン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 ５α−レダクターゼ阻害剤としての３−オキソ−４−アザステロイドの新規１７ −エステル、アミド及びケトン誘導体 発明の背景 本発明は４−アザ−５α−アントロスタン−３−オンの新規１７β−エステル、 アミド及びケトン誘導体と関連化合物、並びに５α−レダクターゼ阻害剤として の前記化合物の使用に係る。

従来技術の説明 尋常性痙癒、脂漏症、女性多毛症、男性パターン禿頭症及び良性前立腺肥大のよ うなある種の望ましくない肉体的徴候が、代謝系におけるテストステロン又は類 似の男性ホルモンの過剰蓄積に起因するアンドロゲン過剰刺激の結果であること は当該分野で公知である。アンドロゲン過剰症の望ましくない結果を阻止するべ く化学療法剤を提供する初期状みの結果、数種のステロイド系抗アンドロゲンが 発見されたが、それ自体望ましくないホルモン活性を有していた。例えばニステ ロゲンはアンドロゲンの作用を妨害するだけでなく、女性化作用も有する。例え ば４゛−ニトロ−３′−トリフルオロメチルイソブチルアニリドのような非ステ ロイド系抗アンドロゲンも開発された（Ｎｅｒｉら。

Ｅｎｄｏ、、　Ｖｏｌ、９１．　Ｎｏ、２　（１９７２）参照）。しかしながら 、これらの製品はホルモン作用がないにも拘わらず、末梢的に活性であり、レセ プター部位を天然アンドロゲンと競合するので、男性受容者又は女性受容者の男 性胎児を女性化させる傾向がある。

ある種のターゲット器官（例えば前立腺）におけるアンドロゲン活性の主要メデ ィエータ−が５α−ジヒドロテストステロンであり、この物質がテストステロン −５α−レダクターゼの作用によりターゲット器官に局所的に形成されることは 当該分野で現在公知である。テストステロン−５α−レダクターゼの阻害剤が過 剰アンドロゲン刺激の症状を予防又は軽減するように機能することも知られてい る。

例えば、５α−レダクターゼ阻害剤として多数の４−アザステロイド化合物が公 知である。Ｍｅｒｃｋ　＆　Ｃｏ。

、Ｉｎｃ、名義の米国特許第４．３７７．５８４号、４゜２２０．７７５号、４ ，８５９．６８１号、４，７６０゜０７１号、Ｒａｓｍｕｓｓｏｎらの論文Ｊ、 Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２７．　ｐ、１６９０−１７０１　（１９８４）及びＪ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２９．２９９８−２３１５　（１９８６）ＨＣａｒｌｉｎら の米国特許第４．８４５．１０４号並びにＣａ１ｎｅｌｌｉらの米国特許第４． ７３２．８９７号は、４−アザ−１７β置換−５α−アントロスタン−３−オン がＤＨＴ関連過剰アンドロゲン症状の治療に有用であると記載している。

更に、初期文献にはアンドロゲン過剰疾患が単一５α−レダクターゼの結果であ ることが示されている。しかしながら、その後、ラットとヒトの両者で他の５α −レダクターゼアイソザイムの存在が報告されている。例えば、ヒト前立腺にお いてＢｒｕｃｈｏｖｓｋｙら（Ｊ、Ｃｌ１ｎ。

Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ１６Ｍｅｔａｂ、６７．８０６−８１６．１９８８参照）及 びＨｕｄｓｏｎ　（Ｊ、５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、２６．ｐ３４９−３ ５３．１９８７参照）は、基質及び上皮画分中に種々の５α−レダクターゼ活性 を検出した。更に、Ｍｏｏｒｅ及びＷｉｌｓｏｎはｐＨ５，５又はｐＨ７〜９の いずれかに活性のピークを有する２種の異なるヒトレダクターゼを記載している （Ｊ。

Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２５１．１９．１）、５８９５−５９００．１９７６参照 ）。

最近ではＡｎｄｅｒｓｓｏｎ及びＲｕ５ｓｅｌｌがラット肝臓５α−レダクター ゼをコードするｃＤＮＡを単離した（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２６４　１）ｐ 、１６２４９−５５　（１９８９）参照）。同著者らはラットの肝臓及び前立腺 レダクターゼのいずれをもコードする単−ｍＲＮＡを発見した。その後、このラ ット遺伝子の配列を使用して、「５α−レダクターゼ１」と命名された５α−レ ダクターゼをコードするヒト前立腺ｃＤＮＡが同定された（Ｐｒ。

ｃ、Ｎａｔ’　１．Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、８７．ｐ、３６４０−３６４４．１９９ ０参照）。

より最近では、粗ヒト前立腺抽出物中に存在する形態に一致する特性を有してお り、より豊富な第２のヒト前立腺レダクターゼ（５α−レダクターゼ２）がクロ ーニングされた（Ｎａｔｕｒｅ、３５４．１）、１５９−１６１．１９９１参照 ）。

更に、Ｊｅａｎ　Ｏ，Ｗｉｌｓｏｎｌ’Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ　ｏｆ　Ａｎｄｒｏ ｇｅｎ　Ｒｅ５ｉｓｔａｎｃｅ”−Ｔｈｅ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｒｅｐｒｏ ｄｕｃｔｉｏｎ、Ｖｏｌ、４６．１）、１６８−１７３　（↓９９２）は、５α −レダクターゼ１酵素が毛包に関連することを示している。

このように、ヒトにおける５α−レダクターゼをコードする少なくとも２種の遺 伝子と５α−レダクターゼの２種の異なるアイソザイムの存在が技術的に裏付け られている。

どちらのアイソザイムも前立腺組織中に存在するが、５α−レダクターゼ２のほ うが豊富であり、他方のアイソザイムである５α−レダクターゼ１は頭皮組織に おいてはより豊富であると考えられている。

例えば良性前立腺過形成（ＢＰＨ）のような過剰アンドロゲン症状の治療には、 実質的にジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）産生を阻害するように前立腺におい て２種の酵素１及び２の双方に対して同時に活性な単一薬剤を入手できることが 望ましい。あるいは、頭皮関連酵素５α−レダクターゼ１を阻害する点で高度に 選択的な単一薬剤を入手できることが望ましい。後者薬剤は、ＢＰＨの治療で併 用療法に使用できるように、前立腺酵素５α−レダクターゼ２に対して高度に選 択的なＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）（フィナステライド）と併用できることが望 ましい。

発明の要約 本発明は、前立腺組織において５α−レダクターゼ酵素及びそのアイソザイムを 阻害するために有用な４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン化合物の新規 １７β−エステル、アミド及びケトン誘導体に関する。該誘導体は更に、頭皮に 関連する５α−レダクターゼ１を選択的に阻害し及び／又は良性前立腺肥大、Ｉ ！！ｆｆｌ、女性多毛症、アンドロゲン脱毛症（即ち男性パターン禿頭症、円形 脱毛症、老人性脱毛症）、前立腺炎の治療、並びに前立腺癌の予防及び治療にお いて２種のアイソザイム１及び２を同時に阻害するのに特に有効である。

本発明によると、式： 破線ａは任意に存在する二重結合を示し：Ｒは水素、メチル、エチル、ヒドロキ シル、アミノ及びメチルチオから選択され； Ｒ１・は水素又はメチルから選択され；ｎは０〜１０の整数であり； Ｒ４は、 （ａ）ＣＯＲ＋（式中、Ｒ１はｃａ−ｒｅアリール、置換Ｃｌ−１１アリール又 はヘテロアリールである）；（ｂ）ＣＯＮＨＲ＊（式中、Ｒ３は置換フェニル、 ヘテロアリール、置換へテロアリール又はＣｔ−ＩＳシクロアルキルである）； （ｃ）ＣＯ＊Ｒｓ（式中、Ｒ１はＣＳ−＋＊アリール、置換Ｃ６−３０アリール 又は０ｆｆ−１！シクロアルキルから選択され； 上記アリール及びヘテロアリール基は更に、ベンゼン環又は別のへテロアリール 環と縮合していてもよく、更に１種以上の置換基で置換されていてもよい］の１ ７β−エステル、アミド及びケトン部分を有する新規４−アザ−５α−アントロ スタン−３−オンと関連化合物、並び医薬的に許容可能なその塩及びエステルが 提供される。

本発明は更に、前記化合物等の製造方法、新規化合物を活性成分として含有する 医薬製剤及び、アンドロゲン過剰条件下で発生する疾患（例えば良性前立腺肥大 ）における５α−レダクターゼ１及び／又は２の阻害方法にも関する。

発明及び好適態様の詳細な説明 上記構造Ｉは本発明の５α−レダクターゼ阻害剤化合物を全て包含する。

Ｃ１−４アルキルなる用語は、直鎖又は分枝鎖アルキル、例えばメチル、エチル 、イソプロピル、プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル等を意味 する。

破線“ａ”は独立して二重結合であり得、このような二重結合が存在するとき、 化合物はΔ−１ーエンである。

Ｒ，及びＲ３は、フェニル、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル及びナ フチル等のようなＣ＠，、アリールであり得る。

Ｒ，はフェニル基であり得る。

Ｒ１及びＲ雪は更に、完全に不飽和の５〜６員へテロアリール基でもよく、１〜 ４個の窒素原子を含む（例えばピリジル、ピリル、イミダゾリル、テトラゾリル 、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル又はトリアゾリル）か、１〜２個の酸 素もしくは硫黄原子を含む（例えばチェニル、フラニル）か、更に１〜２個の窒 素原子を含む（例えばイソチアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサシ リル又はチアジアゾリル）か、ベンゼン環に縮合している（例えばキノリル、イ ソキノリル、ベンゾチェニル、イソベンゾフリル、インドリル、カルバゾリル） か、又は別のへテロアリール環に縮合している（例えばプリニル等）。

Ｒ，及びＲ，においてｃｔ−ｔｓシクロアルキルは１−、２−アダマンチル、ノ ルボルニル及びビシクロ［２．２．２］オクチルであり得る。

Ｒ．及びＲ１におけるアリール又はヘテロアリール環とＲ茸におけるフェニル基 は非置換でもよいし、置換により化学的に活性となることなく且つ生物学的には 活性な５αーレダクターゼ阻害剤が得られるように１種以上の下記置換基で置換 されていてもよい。

環置換基としては、 ＣＩ−ａ直鎖又は分枝鎖アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ ピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、 ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｔ −オクチル等）； Ｃ　ｔ−ａ直鎖又は分枝鎖アルケニル（例えばエチニル、１−プロペニル、２− プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、１ −へキセニル、１−へブテニル、１−オクテニル、２−オクテニル等）；ｄ，− 、シクロシルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ クロヘキシル、ｌ−メチルシクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、２−エ チルシクロヘキシル等）； Ｃト１アルキニル（例えば１−エチニル、ｌ−プロピニル、２−プロピニル、２ −ブチニル、２−ペンチニル、１−へキシニル、１−へブチニル、１−オクテニ ル）；ＣＯＮＲ４Ｒ’（式中、Ｒ４及ヒＲＩハ独立しｒＨ，上記Ｃ　ｒ　−、ア ルキル、上記Ｃ　Ｓ−Ｓシクロアルキル、ｃＩ−４ベルハロアルキル、例えばト リフルオロメチル、ペルフルオロエチル、トリクロロメチル、好ましくはペルフ ルオロアルキル、後記フェニル又は置換フェニルである）；ＣＯＲ４　（式中、 Ｒ４は上記と同義である）（例えばアセチル、インブチルカルボニル、ベンゾイ ル等）：Ｓ　（０）、Ｒ’　（ｎはＯ〜２であり、Ｒ４は上記と同義である）（ 例えばメチルスルフィニル、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、４−クロ ロフェニルスルフィニル等）；ＯＣＯＲ’　（式中、Ｒ４は上記と同義である） （例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、４−クロロベン ゾイルオキシ等）； ５ＯｚＮＲ’Ｒ’　（式中、Ｒ４及ヒＲ１１！上記ト同１１Ｃ’Ｊ５ル）（例え ばスルホンアミド、Ｎ−メチルスルホンアミド、Ｎ−フェニルスルホンアミド、 Ｎ、Ｎ−ジメチルスルホンアミ　ド等）　； ＮＲ’　（Ｃｏ）Ｒ１（式中、Ｒ４及びＲ″ハ上記！−同義−１’ｊ５ル）（例 えばアセチルアミド、ベンゾイルアミド、Ｎ−メチルベンゾイルアミド等）； ＮＲ’　（Ｃｏ）ＮＨＲ’　（式中、Ｒ４及びＲ６は上記と同義である）（例え ばウレイド、Ｎ−メチルウレイド、Ｎ−メチル−Ｎｏ−フェニルウレイド等）； ＮＨ３０ｚＲ’（式中、Ｒ４は上記と同義である）（例えばメチルスルホニルア ミノ、フェニルスルホニルアミノ等）ＯＲ４（式中、Ｒ４は上記と同義である） （例えばメトキシ、フェノキシ、４−クロロフェノキシ等）；ＮＲ’ＲＢＣ式中 、Ｒ４及びＲ６は上記と同義である）（例えばアミノ、メチルアミノ、ジメチル アミノ、アニリノ等）シアノ、ニトロ、ハロ（例えばフルオロ、クロロ、ブロモ 及びヨード）； ペルハロＣ１−４アルキル（例えばトリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、 トリクロロメチル等）；Ｃｏ！Ｒ４（式中、Ｒ４は上記と同義である）（例えば ＣｏｔＣＨ３、ＣＯ，Ｐｈ、Ｃ０Ｉ−（１−アダマンチル）等；式： （式中、Ｒ−〜ＲＩＯ基は各々上記置換基の１種以上、例えば水素を表し得る） ・のフェニル及び置換フェニル（例えば４−クロロフェニル、４−フルオロフェ ニル、４−メトキシフェニル、４−フェノキシ等）が挙げられる。

特に指定しない限り、本明細書中に記載する１７−置換基はβ配置にあると仮定 される。

本発明の代表的化合物としては、 ２１−ベンゾイル−４−アザ−５α−プレグナン−３−第２１−ベンゾイル−４ −メチル−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、 ２ｌ−（２−メトキシベンゾイル）−４−アザ−５α−プレダン−１−エン−３ −オン、 ４−メチル−２１−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−４−アザ−５α− ブレダン−１−エン−３−オン、２０−ベンゾイル−４−メチル−４−アザ−５ α−プレグナン−３−オン、 ２３−（２−フルオロベンゾイル）−４−メチル−２４−ツルー・４−アザ−５ α−コラン−３，２３−ジオン、２３−（３−ピリジル）−２４−ツルー４−ア ザ−５α−コル−１−エン−３，２３−ジオン、 ４−メチル−２４−（２−ピリジル）−２１−ツルー４−アザ−５α−コラン− ３，２４−ジオン、１７β−［５−（３−クロロベンゾイル）ペンチル］−４− アザー５α−アントロスタン−３−オン、１７β−（６−ベンゾイルヘキシル） −４−メチル−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン、１７β−（１０− ベンゾイルデシル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、 ４−メチル−２１−（２−チェニル）−４−アザ−５α−プレグナン−３，２１ −ジオン、 ２４−（２−ピラジニル）−４−アザ−５α−コル−１−ニンー３．２４−ジオ ン、 ４−エチル−（２，６−シメトキシベンゾイル）−４−アザ−５α−プレグナン −３−オン、 Ｎ−（４−アセチルフェニル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−プ レグナン−２１−カルボキサミド、Ｎ−（４−アセチルフェニル）−３−オキソ −４−アザ−５α−プレグナン−２１−カルボキサミド、４−メチル−３−オキ ソ−Ｎ−（４−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグナン−２１−カルボキサミ ド、３−オキソ−Ｎ−（４−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグナン−２１− カルボキサミド、 Ｎ−（２−アダマンチル）−３−オキソ−４−アザ−５α−プレグナン−２１− カルボキサミド、Ｎ−（２−アダマンチル）−４−メチル−３−オキソ−４−ア ザ−５α−プレグナン−２１−カルボキサミド、　６３−オキソ−Ｎ−（４−ピ リジル）−４−アザ−５α−プレグチン−２１−アミド、 ４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（４−ピリジル）−４−アザ−２１−ツルー５α −フラン−２４−アミド、４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−ピリジル）−４ −アザ−５α−プレグナン−２１−カルボキサミド、４−メチル−３−オキソ− Ｎ−（２−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグナン−２１−カルボキサミド、 Ｎ−（１−アダマンチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−プレグ ナン−２０（Ｓ）−カルボキサミド、Ｎ−（４−アセチルフェニル）−４−メチ ル−３−オキソ−４−アザ−５α−プレグナン−２０（Ｓ）−カルボキサミ　ド 、 Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−コラ ン−２４−アミド、Ｎ−（４−アセチルフェニル）−４−メチル−３−オキソ− ４−アザ−５α−コラン−２４−アミド、３−オキソ−Ｎ−（４−）リフルオロ メチルフェニル）−４−アザ−５α−コラン−２４−アミド、４−メチル−３− オキソ−Ｎ−（４−ピリジル）−２４−ツルー４−アザ−５α−フラン−２４− アミド、Ｎ−（１−アダマンチル）−１１−（４−メチル−３−オキソ−４−ア ザ−５α−アントロスタン−１７β−イル）ウンデカナミド、 Ｎ−（２−ピリジル’）−６−（４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−ア ントロスタン−１７β−イル）ヘキサナミド、 Ｎ−（３−ピリジル）　−５−（３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト− １−エン−１７β−イル）ペンタナミド、 Ｎ−（２−チェニル）−７−（４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アン トロスタン−１７β−イル）へブタナミド、 ３−オキソ−Ｎ−（２−ピラジニル）−４−アザ−５α−プレグナン−２１−ア ミド、 ４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２−ｔ−ブチルフェニル）−４−アザ−５α− コラン−２４−カルボキサミド、４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２−シアノフ ェニル）−４−アザ−コル−ニーエン−２４−カルボキサミド、Ｎ−（２−ビシ クロ［２，２，２］オクチル）　−９−（３−オキソ−４−アザ−５α−アント ロスタン−１７β−イル）ノナナミド、 ４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−プレグナン−２０（Ｓ）−カルボン 酸１−アダマンチル、４−メチル−３−オキソ−４−オキソ−４−アザ−５α− プレグナン−２０（Ｓ）−カルボン酸フェニル、４−メチル−３−オキソ−４− アザ−５α−プレグナン−２１−カルボン酸２−　（ｔ−ブチル）フェニル、４ −メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−プレグナン−２１−カルボン酸２−メ トキシフェニル、３−オキソ−４−アザ−５α−プレグナン−２１−カルボン酸 フェニル、 ４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−プレグナン−２１−カルボン酸フェ ニル、 ５−（４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−イ ル）ペンタン酸フェニル、３−オキソ−４−アザ−５α−プレグナン−２１−酸 ２−（ｔ−ブチル）フェニル、 ３−オキソ−４−アザ−５α−プレダン−１−エン−２１−酸２．６−シメトキ シフエニル、 ８−（４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−イ ル）オクタン酸２−アダマンチル、３−オキソ−４−アザ−５α−ブレダン−１ −エン−２１−酸２，６−シメチルフエニル、 ４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−プレダン−１−エン−２１−酸２． ６−ジクロロフェニル、１Ｏ−（４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５ａ−ア ントロスタン−１７β−イル）デカン酸フェニル、及び４−水素置換基をメチル 又はエチル基で置き換えるか、及び／又はΔ−オン二重結合が存在する対応する 化合物を挙げることができる。

更に、塩基性へテロアリール基（例えば４−ピリジル）が存在し、溶解度もしく は加水分解性を変化させる剤形として、又は徐放製剤もしくはプロドラッグ製剤 として使用可能な、前記化合物の医薬的に許容可能な塩（即ち塩酸塩、臭化水素 酸塩、酢酸塩、パモ酸塩等）も本発明の範囲に含まれる。

本発明の式■の新規な化合物は以下に述べる方法によって製造する。化合物、そ の中間体及びその物性は表１に記載し、その製法は実施例１〜１１に例示する。

これらの合成のための出発材料は適当なカルボン酸１．２．９．１６．１７．３ ４．３７．４０．４５．６３及び６４である。これらのカルボン酸源は以下の通 りである：酸１の合成はＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、１９８４　ｖｏｌ。

２７、ｐ、１６９０に公表されている。

酸２は酸１と同じ手順で製造した。

酸９の製法はＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、１９８４　Ｖｏｌ。

２７、ｐ、１６９０に公表されている。

酸１６及び酸１７の合成は実施例１に詳述されている。

アルデヒド５０を（ジエチルホスホノ）酢酸メチルアニオンと反応させてオレフ ィン性Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗ。

ｒｔｈ反応生成物５１を得た。飽和エステル５２に水素化し、メタノール中の水 性ＫＯＨで鹸化して１７を得た。対応する４−メチルアルデヒド（Ｊ、Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、１９８６　Ｖｏｌ、２９．ｐ、２３０４．化合物１０ｂｇ）から始ま る同じ一連の反応によって酸１６を製造した。

酸３４は実施例１０に略述する通りに製造した。ニトリル５８をメタノール中の 無水ＨＣＩでイミノエステルに変換し、続いて水で処理することによってメチル エステル５９に変換した。ＫＯＨによる鹸化によって酸３４を製造した。

酸３７は１６のＡｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ伸長によって合成した。１６を混合 無水物であるインブチルクロロホルメート及びＮ−メチルモルホリンで活性化し 、ジアゾメタンと反応させてジアゾケトン５３を得た。安息香酸銀を触媒とした メタノール中での５３の分解によってメチレン伸長メチルエステル５４を得た。

鹸化によって対応の酸３７を得る。

酸４１の合成はＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、１９８６　Ｖ。

１．２９．ｐ、２３００に公表されている。酸４５．６３及び６４は実施例１１ に詳述した一連の反応によって製造した。５ｙｎｌｅｔｔ、１９９１　ｐ、４０ ９及びＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９９２　Ｖｏｌ、５７．　ｐ、９７３に公表さ れた手順を使用して、パラジウムを触媒としてΔ１・−１７−）リフレート６０ を４−ペンチン酸メチルと結合させ、エニン６１を得た。カーボン上のパラジウ ムを触媒とした水素化によって飽和エステル６２を形成し、ＫＯＨでの鹸化によ つて４５を得た。５−ヘキシン酸メチル及び１０−ウンデシン酸を使用する同様 の一連の反応によって酸６３及び６４を得た。

上記の酸から出発して、表１に記載の新規なケトン、アミド及びエステルを、以 下に記載し実施例で詳述する手順を使用して製造した。

ケトン３２及び３３の合成は実施例５及び６に与えた。

Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、１９８６　Ｖｏｌ、２９．　ｐ、２３１０に公表された 手順を使用して、トリフェニルホスフィン及び２．２′−ジチオジピリジンとの 反応によって、酸１６及び１７を２−チオピリジルエステル５５及び５６１こ変 換した（実施例５）。これらの２−チオピリジフレエステルと塩化フェニル−マ グネシウムとの低温反応６二よってフェニルケトン３２及び３３を得た（実施例 ６）。

表１に記載のアミドは以下のような種々の手順；よって製造した。

立体障害のない酸１６．１７．３４．３７．４１．６２．６３及び６４に対して は、４−ジメチルアミノビ１ノジン（ＤＭＡＰ）を触媒とし、カルボジイミドを 媒介とした、適切なアミン又はアニリンとの縮合を使用した。ジシクロヘキシル カルボジイミド（実施例３）又は水溶性の塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピ ル）−３−エチルカルボジイミド（実施例８）を使用し得る。

より障害の大きい酸１及び２に対しては、イソブチルクロロホルメート及びＮ− メチルモルホリンにより混合無水物を形成し、その後に適当なアミンと反応させ ること（実施例４）が一番よい手順であると判明した。

最も障害の大きい酸（９）に対しては、酸塩化物を塩化オキサリルによって形成 する（実施例９）か又は酸を２−チオピリジルエステルに変換する（実施例５） かして、アミンと反応するよう酸を活性化することが必要であった。

１−アダマンタミン又は４−アセチルアニリンのような障害のあるか又は不活性 なアミンに関しては、２−チオピリジルエステルを、単独で（実施例５）又はト リフルオロメチルスルホン酸銀を触媒として（実施例７）、使用してアミド誘導 体を形成した。

表１のエステル誘導体は、対応するアミド誘導体を形成するために使用したのと 同じ手順（実施例３．７及び８）を使用して、適当な酸、及びアルコール又はフ ェノールから形成した。

流れ図Ａで略述するように、ジクロロジシアノベンゾキノンを使用して（Ｊ、Ａ ｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１９８８、Ｖｏｌ、１１０．１）、３３１８〜３３ １９）又は、無水ベンゼンセレン酸を使用して（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅ’ｍ。

１９８６　Ｖｏｌ、２９．ｐ、２２９８〜２３１５）Ｄ。

１１ｉｎｇらの手順によつて、４−Ｈエステル■を対応するΔ’−４−Ｈエステ ル（ｍ）に変換し得る。更に■及び■をＤＭＦ又はＤＭＳＯ中の水素化ナトリウ ムを使用して、ヨウ化メチル又はヨウ化エチルによって４−Ｎ上でアルキル化し 、４−メチル−もしくは４−エチル−４Ｈエステル（ｍＶ）又は４−メチル−も しくは４−エチル−Δ１エステル（Ｖ）を得ることもできる。また■及び■は水 素化ナトリウム及び塩化メタンスルフェニル（ＭｅＳＣＩ）との反応によって４ −３Ｍｅエステル■及びＶに変換することもできる。また、■及び■をヒドロキ シルアミン−〇−スルホン酸でアミノ化し、オキソンーアセトン試薬で酸化して 、それぞれ４−ＮＨｔエステル■及び４−ＯＨエステルＶを得てもよい。エステ ル（■〜Ｖ）の鹸化後、４−水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、アミノもしく はメチルチオ置換基を含むとともに、Δ１を有するか又は有しない出発酸を製造 し得る。実施例１〜１１の手順を使用して、これらの酸を対応するケトン、アミ ド及びエステル誘導体に変換し得る。

流れ図Ａ 上記で既に一般論として述べた、本発明の３−オキソ−４−アザステロイドの新 規な１７−エステル、アミド及びケトン誘導体の製造方法を、更に以下の実施例 によって例示する。

実施例１ ３−オキソ−４−アザ−５α−プレグナン−２１−カルボン酸（１７） １０％Ｐｄ／Ｃ ＭｅＯＨ，４０°Ｃ １２ｍ１のＤＭＳＯ中のアルデヒド５０　（１，ｏｇ、ａ。

３２ｍｍｏ　ｌ　ｅ）の懸濁液に、１４．６ｍｇ　（３，６５ｍｍｏ　ｌ　ｅ） の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）及び６９８ｍ１　（３，６５ｍｍｏｌｅ） のジエチルホスホノ酢酸メチルを添加した。混合物をＮＳ雰囲気下、８０℃で１ 時間とに分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水 し、真空下で濃縮して１．２ｇの粗な生成物を得た。塩化メチレン：アセトン４ ：１でのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって９５ ６ｍｇの不飽和エステル５１を得た。ＮＭＲ，δ＝０゜６６　（ｓ、３Ｈ，１８ −Ｍｅ）　、０．９７　（ｓ、３Ｈ１１９−Ｍｅ）　、３．７２　（ｓ、３Ｈ， ＯＭｅ）　、５．７　（ｄ。

ＩＨ，Δす、５．８２　（ｓ　ｓ　Ｉ　Ｈ１Δ”）　、５．９６（ｂｓｌｌＨ， ＮＨ）　、６．７９　（ｄ、　ＩＨ，Δす、６゜９２　（ｄｄ、ＩＨ，Δ■）。

不飽和エステル（５１）（９５６ｍｇ、２．６７ｍｍ。

ｌｅ）を８０ｍ１の温かいメタノールに溶解し、３００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃに よって４０ｐｓ　ｉ、４０℃の温度、３時間で水素化した。混合物をセライトの パッドを通してろ過し、温かいメタノールで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して ９３８ｍｇの飽和エステル（５２）を得た。

飽和エステル（５２）（９３８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌｅ）を９ｍｌのメタノー ルを含む８６３ｍ１の９Ｍ　ＫＯＨに溶解し、１時間還流した。混合物を小娑量 に濃縮し、１００ｍ１の水を添加した。混合物を１０℃に冷却し、濃ＨＣＩでｐ Ｈ１にした。生じた沈殿物をろ過、水で洗浄、吸引乾燥し、真空オーブン内で、 ６０℃、２５ｉｎ、、１８時間で乾燥して８３０ｍｇの酸（１７）を得た。

実施例２ に（辷仁ヨニノｌヱニまニア４二り虹≦巳二）上三６０ｍ１のＴＨＦ中の酸（１ ６）（７６３ｍｇ、２．６５ｍｍｏ　ｌ　ｅ）及びＮ−メチルモルホリン（２９ ６ｍｌ。

２．６６ｍｍｏ　ｌ　ｅ）の溶液に、−２０℃、Ｎ！雰囲気下でイソブチルクロ ロホルメート（３５２ｍｌ、２．６６ｍｍｏ　ｌ　ｅ）を滴下添加した。混合物 を一２０℃で４０分間撹拌し、ろ過し、加熱せずに真空下で濃縮して回転蒸発器 上で約１／４量にした。混合物をＮ！の存在下で一１０℃に冷却し、新しく製造 した過剰（１２ｍｍｏ　ｌ　ｅ）ジアゾメタンのエーテル溶液を添加した。室温 で１８時間撹拌後、（過剰ジアゾメタンを除去するために）２０分間溶液に窒素 を通気し、混合物を真空下で濃縮した。残留物を塩化メチレン−水に分配し、有 機相を５％の酢酸、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、真空 下で濃縮して１．１ｇの粗な生成物（油）を得た。塩化メチレン：アセトン４： １でのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって３５０ ｍｇのジアゾケトン（５３）を得た。

ジアゾケトン（５３）（２２４ｍｇ、０．６８１ｍｍ。

ｌｅ）を１ｍｌのメタノールに溶解し、トリエチルアミン中の０．２１８Ｍ　（ ５０ｍｇ／ｍ１）の安息香酸銀の溶液２６６ｍ１を添加した。混合物を室温で２ 時間撹拌し、暗色の溶液を真空下で濃縮した。塩化メチレンを添加し、混合物を ろ過した。ろ液を希ＨＣ１、水、飽和ＮａＨＣＯ，、ブラインで洗浄し、硫酸マ グネシウム上で脱水し、真空下で濃縮して２１２ｍｇの粗な生成物（油）を得た 。塩化メチレン：アセトン４：１でのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ ィーによる精製によって１５３ｍｇの酪酸メチル（５４）を得た。

メチルエステル（５４）を（５２を１７に変換した）前例で使用したのと同じ条 件を使用して遊離酸（３７）に変換したが但し、還流時間は２時間であった。

実施例３ に（忙と＝レフｌ第二ＮニエＬヨ乞２Ｌ≦げ上」ニープレグナン−２１−カルボ キサミド（２３）２ｍ１の塩化メチレン中の酸（１６）（５７ｍｇ、０゜１５８ ｍｍｏ　ｌ　ｅ）の溶液に、１７ｍ１　（０，１９０ｍｍｏｌｅ）のアニリン、 ４５ｍｇ　（０，２２０ｍｍｏｌｅ）のジシクロへキシルカルボジイミド（Ｄ　 ＣＣ）及び１ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を添加した。

混合物を室温で５時間撹拌し、ろ過し、真空下で濃縮して９６ｍｇの粗な混合物 を得た。５％のメタノール／塩化メチレンでの１５００ｍのシリカゲルプレート 上の分取薄層クロマトグラフィーによる精製及びヘキサンでの摩砕によって２６ ｍｇのアニリド（２３）を得た。

化合物１８〜２０．２４〜２８．３０．３８〜３９．４２及び４４を上記の手順 によって製造した。

実施例４ ３−オキソ−４−メチル−Ｎ−フェニル−４−アザ−５α１０ｍ１のＴＨＦ中の 酸（１）（１７４ｍｇ、０．５０ｍｍｏ　ｌ　ｅ）及びＮ−メチルモルホリン（ ６１ｍｌ、０゜５５ｍｍｏ　ｌ　ｅ）の溶液に、−２０℃、Ｎ１雰囲気下でイソ ブチルクロロホルメート（６６ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌｅ）を滴下添加した。混 合物を一２０℃で２０分間撹拌し、アニリン（６４ｍｌ、０．７０ｍｍｏ　ｌ　 ｅ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、３ｍｇ）を添加した。混合物 を一２０℃で３０分間、次いで室温で１８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮 し、残留物を塩化メチレン−水に分配した。有機相を希ＨＣＩ、水、ブラインで 洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、真空下で濃縮して２２４ｍｇの粗な生成 物を得た。塩化メチレン：アセトン４：１でのシリカゲル上のフラッシュクロマ トグラフィーによる精製によって１８４ｍｇのアニリド（３）を得た。

化合物４〜８．２９及び３１を上記の手順によって製造した。

実施例５ Ｎ−２−アダマンチル−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−プレグナン −２１−カルボキサミド（２１）３ｍ１のトルエン中の酸（１６）（３９１ｍｇ 、１．０８ｍｍｏ　ｌ　ｅ）の懸濁液に、４８７ｍｇ　（２，１６ｍｍ。

ｌｅ）の２．２′−ジチオジピリジン、続いて５６７ｍｇ（２，１６ｍｍｏ　ｌ 　ｅ）のトリフェニルホスフィンを添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、 真空下で濃縮し、残留物を塩化メチレン：アセトン４：１でのシリカゲル上のフ ラッシュクロマトグラフィーにかけて黄色の固体を得た。固体をエーテルで洗浄 し３２６ｍｇのチオピリジルエステル（５５）を得た。

同じ手順を使用して、チオピリジルエステル５６及び５７を、それぞれカルボン 酸１７及び９から製造した。

２．５ｍｌのＴＨＦ中のチオピリジルエステル（５５）（１０５ｍｇ、ｏ、２３ １ｍｍｏｌｅ）の溶液に、２６２ｍｇ　（１，７３ｍｍｏ　ｌ　ｅ）の２−アダ マンタンアミンを添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、真空下で濃縮し、 残留物を塩化メチレンと２ＮのＨＣＩとに分配した。

有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水して真空下で濃縮し た。残留物を塩化メチレン：アセトン４：１でのシリカゲル上のフラッシュクロ マトグラフィーにかけて８３ｍｇのアミド（２１）を得た。

上記の手順を使用して、化合物１４及び２２をそれぞれチオピリジルエステル５ ７及び５６から製造した。

実施例６ ２１−ベンゾイル−４−アザ−５α−プレグナン−３−オ４ｍｌのＴＨＦ中のチ オピリジルエステル（５６）（１００ｍｇ、ｏ、２２７ｍｍｏｌｅ）の懸濁液に 、−７８℃、Ｎｓの雰囲気下で塩化フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ、２５ ０ｍ１．０．４９９ｍｍｏ　ｌ　ｅ）を添加した。混合物を一７８℃で４５分間 撹拌し、０℃に加温した。反応リノ を５滴のブラインを注意深く添加することにより停止した。

混合物をろ過し、ＴＨＦ及び塩化メチレンで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、 残留物を塩化メチレンに溶解し、２ＮのＮａＯＨ，水、ブラインで洗浄し、硫酸 マグネシウム上で脱水し、真空下で濃縮して８４ｍｇの粗な混合物を得た。塩化 メチレン：アセトン４：１での２０００ｍのシリカゲルプレート上の分取薄層ク ロマトグラフィーによる精製（プレートを４回通す（ｒｕｎ　ｕｐ））によって ２０ｍｇのフェニルケトン（３３）を得た。

化合物３２を上記の手順によって製造した。

実施例７ Ｎ−（４−アセチルフェニル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−プ レグナン−２０（Ｓ）−カルボキサミド（１５） １．５ｍｌのトルエン中のチオピリジルエステル（５７）（１３６ｍｇ、０１３ ｍｍｏ　ｌ　ｅ）及び４−アセチルアニリン（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏ　ｌ　ｅ ）の懸濁液番二、０．６ｍｌのトルエン中の９３ｍｇ　（０，３６ｍｍｏｌｅ夕 ）のトリフルオロメチルスルホン酸銀の温か（１溶液を一度番二添加した。懸濁 液を室温で２４時間撹拌した。ゴム状の沈殿物をガラス棒で定期的に分散させた 。懸濁液を３ＱｍｌのＣＨＩＣ１＊で希釈し、水、５％の水酸化アンモニウム、 水及び飽和ブラインで洗浄し、脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ／た。真空下で蒸 発して１１７ｍｇの薄い黄色の固体を得た。ＣＨ、Ｃ１，：アセトン４：１での ２つの２０Ｘ２０ｃｍ、１０００ｍのシリカゲルプレート上の分取ＴＬＣ及びＣ Ｈ＊Ｃ１、：ＭｅＯＨ４：　１で強力ＵＶ活性を示すバンドの溶離によって３２ ｍｇの純粋なアミド（１５）を得た。

化合物１０及び１１を上記の手順によって製造した。

実施例８ ４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（４−ピリジル）−２４−ツルー４−アザ−５α −コラン−２３−アミド（３６）９．３ｍｌのＣＨ１Ｃ１ｌ中の３８ｍｇ　（０ ，１ｍｍｏｌｅ）の酸（３４）　、１９ｍｇ　（０，２ｍｍｏ　ｌ　ｅ）の４− アミノピリジン及び１ｍｇの４−ジメチルアミノビ１ノジンの溶液に、３８ｍｇ 　（０，２ｍｍｏ　ｌ　ｅ）の塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３− エチルカルボジイミドを添加した。溶液を２４時間室温暮こ保ち、Ｃ　Ｈ　ｓＣ 　１　ｇで希釈し、水、希Ｋ　ｘ　Ｃ　Ｏ　ｓ、水及び飽和ブラインで洗浄して 脱水（ＭｇＳＯ＊）した。真空下で蒸発して４５ｍｇのゴムを得た。ＣＨｔＣ１ ＊中の７％のＭ　ｅ　Ｏ　Ｈでの２０ｘ２０ｃｍ，１０００ｍのシリカゲルプレ ート上の分取ＴＬＣ及びＣＨ，Ｃ　Ｉ，：ＭｅＯＨ２　：　１で強力ＵＶ活性を 示すノ（ンドの溶離によって２３ｍｇの純粋なアミド（３６）を得た。

化合物３５、４３、４６、４７、４８及び４９を上記の手順によって適切な酸か ら製造した。

−アザー５α−プレグナン−２０（Ｓ）−カルボキサミド１．３ｍｌのトルエン 中の１（１８ｍｇ　（０，３ｍｍｏ　ｌｅ）の酸（９）の懸濁液に、室温で０． ２４ｍ１　（２，７５ｍｍｏ　ｌ　ｅ）の塩化オキサリルを添加した。３０分後 に揮発物を真空下で除去し、残留物を１．５ｍｌのＴＨＦに溶解した。１ｍｌの ＴＨＦ中の１８１ｍｇ　（１，２ｍｍ。

ｌｅ）の１−アダマンクンアミンと３ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンとの溶 液を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。ＴＨＦの大部分を真空下で除去 し、残留物を氷水とＣＨＩＣ１＊とに分配した。水性相をＣＨ宜Ｃ１ｘ（２×） で抽出した。合わせた有機抽出物を０．５Ｎ（７）ＨＣＩ。

水で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ＜）した。真空下で蒸発し、残留物を酢酸エチル： アセトン１：１によって１０ｍｍｘ１８ｃｍのシリカゲルのカラム上でフラッシ ュクロマトグラフィーにかけることによって４７ｍｇの純粋なアミド（１３）を 得た。

無水ＨＣＩで飽和させた５ｍｌのメタノール中の１４４ｍｇの４−メチル−３− オキソ−２４−ツルー４−アザ−５α−コラノー２３−二トリル（５８）の溶液 を、６時間室温に厘いた。真空下で蒸発後の残留物を１０ｍ１の水中で３時間撹 拌し、ＣＨｉＣ１２（３×）で抽出した。抽出物を水で洗浄し脱水（ＭｇＳＯ４ ）した。真空下での蒸発及びＣＨ，Ｃ１１：アセトン４：１でのシリカゲル上の 残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、１１２ｍｇの４−メチル−３ −オキソ−２４−ツルー４−アザ−５α−コラン−２３−酸メチル（５９）を得 た。実施例１の手順を使用してメチルエステル（５９）（１０１ｍｇ）を９０ｍ ｇの酸（３４）に鹸化した。

実施例１１ ４−メチル−３−オキソ−２１−ツルー４−アザ−５α−コラン−２４−カルボ ン酸（４５） ３．０ｍｌのＤＭＳＯ及び３．０ｍｌのＮ、　Ｎ−ジイソプロピルアミン中の４ ３６ｍｇ　（１，０ｍｍｏｌｅ）の４−メチル−１７−ドリフルオロメチルスル ホニルオキシー４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−３−オン（６０） 　、１６８ｍｇ　（１，５ｍｍｏ　ｌ　ｅ）の４−ペンチン酸メチル、４０ｍｇ の酢酸ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）及び５ｍｇのヨウ化 第−銅の混合物を、室温で１７時間撹拌した。暗色の反応混合物を５０ｍ１，０ ．５ＭのＨＣＩに注入し、ＣＨｘＣ１ｚ　（３Ｘ）で抽出した。合わせた抽出物 を水（４ｘ）で洗浄して脱水（ＭｇｓＯ４）した。真空下での蒸発及びＣＨｌＣ Ｉｔ：アセトン６；１でのシリカゲル上の残留物のフラッシュクロマトグラフィ ーによって４００ｍｇのエニン（６１）を得た。

水素を充填した気球の下で、１５０ｍｇの１０％パラジウム／炭触媒によって、 ２０ｍ１のＥｔＯＨ中でこのエニンを直ちに水素化した。２４時間室温で撹拌後 、反応混合物をセライトのベッドを通してろ過し、それをＥｔＯＩ（（４×）で 洗浄した。ろ液及び洗浄液を真空下で蒸発し、残留物をｃＨ，Ｃ１ｔ５：１によ ってシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって３４５ ｍｇの４−メチル−３−オキソ−２１−ツルー４−アザ−５α−コラン−２４− カルボン酸メチル（６２）を得た。

実施例１の手順を使用してメチルエステル（６２）（３００ｍｇ）を２７５ｍｇ の酸（４５）に鹸化した。

アニリド（４８）及び（４９）の製造にそれぞれ使用される酸、６−（４−メチ ル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタンー１７β−イル）ヘキサン酸 （６３）及び１ｌ−（４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタ ン−１７β−イル）ウンデカン酸（６４）は上記手順によって製造した。

以下の表は本発明で製造される化合物及びその物性の一覧表である。

以下の表１及び２は本発明で製造されるいくつかの化合物及びその物性の一覧表 である。これらの２つの表中の化合物番号は実施例１〜１１に記載された化合物 に対応している。

表６ ４５＠＊　ＨＲ２ＬＩｎ　Ｒ４毘 １）ｌ−Ｍｅ ｌ　Ｍ！　Ｈ１１Ｃ０２Ｈ Ｉ２　陸Ｍ！　１１　Ｃ０ＮＸ×ｌ胸 １７　ＨＨＩ　ＣＯ２Ｈ ３４　Ｎを　ｈν　Ｉ　（”０２Ｈ１ｌＡｔＪ３７　隨　Ｈ２Ｃ０２Ｈｏ、外 ４１）　陵　隨　２　Ｃ０２）１ ４１　Ｈ陸　２　Ｃ０２ＦＩ　１１．６５４５　陸　Ｈ３Ｃり２Ｈｎ、５５ ５３Ｍｅ　ＨＩ　Ｃ０ＣＨＮ！ ５４　陵　Ｈ２Ｃ１Ｃ１１Ｉ　１１．５８５８　ｈｌｅ　Ｍｅ　Ｉ　ＣＮ ５９　陸　ＦＡ”　Ｉ　Ｃ＋１２Ｍｃ　＋＋、７１１５９ＪＨＭ”２Ｃ１均Ｍｅ １１．６４ ６２ｈ　Ｈ３ＣＯ２Ｍｃ　１１．５６ Ｍ　Ｎｋ　Ｈリ　Ｃ１＞２８　１１．５６ｆひに ’　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｎｅｍ１９８４．２７．＋６９０１７０＋ｍ／ｅ３３４（Ｍ ＋Ｉ＋ＦＡＢ ７　ｎ、ｘ４　７．＋１４−７．５２ｔｍ、５Ｈ，Ａｒ８１　ｍ／ｅ４２３（Ｍ ＋ｌ）ＦへＢ４Ｃ）、すＩ　７．＋１７−７．５１１＋ｈ、５Ｈ，Ａｒ）（ｌ　 ｍ／ｅ４１１９１Ｍ＋ｌｌ　ＦＡＢ７　１１．９１１　７．５６（ｄ、２Ｈ，Ａ ｒＨｌ：＞１．４６（ｄ、２Ｈ，Ａｒ）ｌ）　ｍ／ｅ４２４（Ｍ＋１）ＦＡＢ８ 　１１．１＜８７．！Ｖ（ｄ、２Ｈ，ＡｒＨ）：８．４４（ｄ、２Ｈ，ＡｒＨ） 　ｍ／ｅ４１１ＫＭ＋１）ＦＡＢ］ １６　Ｃ）すｏ　ｍ／ｅ３６１（Ｍ＋　Ｅ１１７　１ｎ／ｅ１４７（Ｍ＋　Ｅｌ １８　１１．９１１７４１５−７．４１（ｍ、５Ｈ，ＡｒＨ）　ｍ／ｅ４３７（ Ｍ）　Ｅｌ＋９　１１８９３．＞ＩＩ（ｓ、３Ｈ，ＯＭｅ）：　６．９１１−７ ．２９（ｍ、４Ｈ，ＡｒＨ１２１１１，９１１ｔｒｉ／ｅ４９５（ＭＩ１）ＦＡ Ｂ２２１１．９１　ｍ／ｅ４１１（ＭＩＩ）ＦＡＢ＝１　（１，８９７，１１５ −７，５４（ｍ、５Ｈ，ＡｒＨ）　ｍ／ｅ４３６（ＭＩ　Ｅ１２４　０すＩ　７ ．１１６−７．５５＋ｍ、５Ｈ，ＡｒＨ）　ｍ／ｅ４２２（ＭＩ　Ｅ１２５　０ ．８９２．５６＋ｓ、３Ｈ，ｃＯＭｅｌ：　７．６４（ｄ、２）１．ＡｒＨｌ： 　ｍ／ｅ４７Ｘ（ＭＩ　Ｅ１７、す３１ｄ、２Ｈ，＾ＪＨ１ ：！７　１１．９＋ｌ　７Ｊ１４（ｄ、２Ｈ，ＡｒＨｌ：　８．４３（ｔｌ、２ Ｈ，ＡｒＨｌ　ｍ／ｅ４３７（ＭＩ　Ｅ１２８　＋１すＩ　７．５ｇ１ｄ、２Ｈ ，Ａｒ）１＋：８．４６（ｔｌ、２）１．ＡｒＨｌ　ｍ／ｅ４２４Ｍ＋ｌ＋ＦＡ Ｂ＝２　ｕ、すｌ　７．１）ｉ−７，６２＋ｍ、ＩＨ，ＡｒＨｌ：　７．す５１ ｔ１．２Ｈ，Ａｒ）Ｉ＋１１　０す１１　７．１１５−７．５４Ｉｎ１．５Ｈ， Ａｒ出　ｎ＆ｅ４１１＋＜ｌ　ＭＩ　Ｉ　Ｉ　ＦＡＢ１４　Ｉし刈１１．ｎｌ（ ｄ、２Ｈ，２１−Ｍｅ１３７　１１．９１１　ｍ／ｅ３７６（ＭＩｌ）ＦＡＢ３ Ｍ　＋１．＞１７　７．１１７−７．４９（ｍ、５Ｈ，＾ＪＨ）　ｍ／ｅ４５１ （ＭＩ１）ＦＡＢ３９　＋１Ｊ９　７．５Ｈ（ｄ、２Ｈ，ＡｒＨ）：Ｌ４６（ｄ 、２Ｈ，ＡｒＨＩ　ｍ／ｅ４５１（ＭＩ１）ＦＡＢ４１１　Ｊ、Ｍｅ【１．Ｃｈ ｅｍ、１９８６．２す２２９８−２３１５４＋　１１ＪＸ　１１．す１（ｔｌ、 ３Ｈ，２１−Ｍｅ）４５　１ν、８７　２．ηＴ１．２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２１５コ 　０す１１　Ｊ６６１ｓ、ＩＨ，ＯＭｅＣ５，８１１ｂ！ｉ、ｌＨ，ＮＨ１５’ ％　ＩＲ，２１４１１ｃｍ−Ｉ　Ｎ２５４　１１．９１１２．３１Ｘｔ、２Ｈ， ＣＨ２Ｃ０２１：３．６９（〜、３Ｈ，ＯＭｅ）５９　１１．１１　１１．９７ （ｃｌ、３Ｈ，２１−Ｍｅ）：　３．６５ｔ〜、３Ｈ，ＯＭｅ）６２　ｏ、ｘ８ ２．２す＋１．２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２１：　１．６６＋ｓ、３Ｈ，ＯＭｅｌＭ　１ ｌＪ１６２．３３４ｔ、：！）ｆ、ｃＨ２ｃＯ２１化合物　Ｒ１＋１　ｎ　Ｒ４ ＮＭＲ ｌに−Ｍｅ　Ｉり−ＭＣその他 ６５　〜に−１１Ｃ０２Ｈ 表７の２ 化合物　質量スペクトル ６リ　汀ゾｅＦ５９（Ｍ＋ｌ　Ｅ１ ７１１　ｍ／ｅ４２１（Ｍ＋ｌ　Ｅ１ ７Ｆ　ｍ／ｅ４：！ｌ（Ｍ＋）Ｅ１ ７６　ｍ／ｅ４２３１Ｍ＋ｌ　Ｅ１ 本発明は本発明の新規治療方法で使用するのに適切な局所、経口及び非経口医薬 製剤を提供することを目的とする。

例えば良性前立腺肥大、前立腺炎の治療、並びに前立腺癌、アンドロゲン過剰症 状の治療及び予防に使用する活性成分として本発明の化合物を含有する組成物は 、全身投与を目的として従来の賦形剤に配合した広範囲の治療剤形で投与するこ とができ、例えばタブレット、カプセル、溶液もしくは懸濁液として経口投与に より、又は注射により投与することができる。製剤の１日投与量は０．５〜１． 　０００ｍｇ／成人／日の広い範囲をとり得る。組成物は、治療すべき患者の症 状にあわせて用量を調節できるように活性成分０．５．１．０．２．５．５．０ ，１０．０，１５゜０．２５．０及び５０．０ｍｇを含有する計量錠剤として提 供するのが好ましい。薬剤の有効量は通常、約０．００２ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋ ｇ体重／日の用量レベルである。

好ましくは、用量範囲は約０．０１ｍｇ　〜７ｍｇ／ｋｇ体重／日である。これ らの用量は製剤の毒性量を十分下回る。

脱毛症、尋常性痙瘉、脂漏症、女性多毛症の治療には、局所、経口又は非経口投 与に適した医薬的に許容可能なキャリヤーと共に活性化合物を含有する医薬組成 物として本発明の化合物を投与する。

これらの局所医薬組成物は皮膚塗布に適したクリーム、軟膏、ゲル又はエアゾー ル製剤の形態であり得る。本発明の化合物を含有するこれらの局所医薬組成物は 通常、賦形剤約９５％と混合した約０．１〜１５％、好ましくは約５％の活性化 合物を含有する。

本発明の化合物は、タブレット、カプセル（各々時限放出製剤及び徐放製剤を含 む）、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ及びエ マルジョンのような経口剤形で投与することができる。また、いずれも医薬分野 で当業者に周知の剤形を使用して静脈内（丸環及び浸剤の両方）、腹腔内、皮下 又は筋肉内に投与することもできる。有効且つ非毒性量の所望の化合物を５α− レダクターゼ剤として使用することができる。

本発明の化合物を使用する投与方法は、患者のタイプ、種類、年齢、体重、性別 及び医学的症状：治療すべき症状の重度；投与経路；患者の腎及び肝機能；並び に使用する特定化合物又はその塩を含む種々の因子に従って選択される。通常の 知識を有する医師又は獣医師であれば、症状の進行を予防、阻止又は抑制するた めに必要な薬剤の有効量を容易に決定及び処方することができよう。無毒性で効 力を生じる範囲内の薬剤濃度に最適精度で達するには、標的部位に対する薬剤利 用率の動態に基づく規範が必要である。

このためには、薬剤の分布、平衡及び排泄を考慮する必要がある。

適応症に使用する場合の本発明の経口用量は、有利には本発明の化合物を１日１ 回投与するか、又は１日の合計用量を１日に２．３又は４回に分けて投与する。

更に、本発明の好適化合物は適切な鼻腔内賦形剤の局所使用により鼻腔内側形で 投与してもよいし、当業者に周知の経皮バッチ剤形を使用して経皮経路で投与し てもよい。経皮送達系として投与する場合は、薬剤投与は当然のことながら投与 期間を通して断続的でなく連続的となる。

本発明の方法において、明細書に詳細に記載する化合物は活性成分の形態をとる ことができ、一般に所期投与形態（即ち経口用タブレット、カプセル、エリキシ ル剤、シロップ等）を考慮して適切に選択され且つ従来の医薬プラクティスに合 致する適切な医薬的希釈剤、賦形剤又はキャリヤー（本明細書中では「キャリヤ ー」物質と総称する）との混合物として投与される。

例えば、タブレット又はカプセル形態で経口投与するには、有効薬剤成分をエタ ノール、グリセロール、水等のような医薬的に許容可能な経口非毒性不活性キャ リヤーと組み合わせることができる。更に、所望又は必要に応じて適切なバイン ダー、滑剤、崩壊剤及び着色剤も混合物に配合することができる。適切なバイン ダーとしては澱粉、ゼラチン、天然糖類（例えばグルコース又はβ−ラクトース ）、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成ゴム（例えばアラビアゴム、トラガカン トゴム又はアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレ ングリコール、ろう等が挙げられる。これらの剤形で使用される滑剤としては、 オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、 安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤 の非限定的な例としては、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサ ンタンガム等を挙げることができる。

本発明の化合物は更に小粒径一枚膜小胞、大粒径一枚膜小胞及び多重層小胞のよ うなリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームはコレステロ ール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から 形成することができる。

本発明の化合物は更に、化合物分子を結合した個々のキャリヤーとしてモノクロ ーナル抗体を使用することにより送達することもできる。本発明の化合物は更に 、標的にあった薬剤キャリヤーとしての可溶性ポリマーと結合することもできる 。このようなポリマーの例としては、ノくルミトイル残基で置換されたポリビニ ルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル、メタクリルアミド フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール又はポリエチレン オキシドポリリシンを挙げることができる。

更に、本発明の化合物は薬剤を制御下に放出するのに有用な類の生物分解ポリマ ー（例えばポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオル トエステＪし、ポリアセタール、ポリジヒドロビラン、ポリシアノアクリレート 及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマー）と結合することができ る。

生物学的アッセイ ヒト前立腺及び頭皮５α−レダクターゼの調製フリーザーミルを使用してヒト組 織サンプルを微粉砕し、Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイザーを使用 して０．２５Ｍスクロースを含有する４０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ６，５，５ ｍＭ硫酸マグネシウム、２５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ弗化フェニルメチルスル ホニル、１ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）中でホモジナイズした。１゜５０ ０Ｘｇで１５分間ホモジネートを遠心分離することにより組積ペレットを調製し た。組積ペレットを２回洗い、緩衝液２容量に再懸濁した。再懸濁したペレット にグリセロールを最終濃度２０％まで加えた。酵素懸濁液を一８０℃でアリコー トとして凍結した。前立腺及び頭皮レダクターゼをこれらの条件下で保存した場 合、少な（とも４力月間安定であった。

５α−レダクターゼアッセイ 最終容量１００μｌに含まれる反応混合物は、４９ｍＭ緩衝液（ヒト頭皮ではリ ン酸カリウム、ｐＨ６，５；　ヒト前立腺５α−レダクターゼではクエン酸カリ ウム、ｐＨ５，５）　、０．３〜１０μＭ１４Ｃ−Ｔ　（又はｊＨ−Ｔ）、１ｍ Ｍ　ＤＴＴ及び５００μＭ　ＮＡＤＰＨである。典型的には、前立腺ホモジネー ト５０〜１００μｇ又は頭皮ホモジネート７５〜２００μｇを加えることにより アッセイを開始し、３７℃でインキュベートした。１０〜５０分後、ＤＨＴ及び Ｔ各１０μｇを含有する７０％シクロヘキサン：３０％酢酸エチルの混合物２５ ０μｍで抽出することにより反応を停止した。水層と有機層をエッペンドルフマ イクロ遠心機で１４．００Ｏｒｐｍで遠心分離することにより分離した。有機層 を順相ＨＰＬＣ（７０％シクロヘキサン＝３０％酢酸エチル１ｍｌ／ｍｉｎ中で 平衡した１０ｃｍ　Ｗｈａｔｍａｎ　ｐａｒｔｉｓｉｌ　５シリカカラム；　保 持時間ＤＨＴ６．８〜７．２分；　アントロスタンジオール７．６〜８．０分； Ｔ９．１〜９．７分）にかけた。ＨＰＬＣシステムはＨｉｔａｃｈｉ　Ｍｏｄｅ １６５５Ａオートサンプラー、Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ　Ｍｏｄ ｅｌ　７５７可変ＵＶデテクター及びＲａｄｉｏｍａｔｉｃ　Ｍｏｄｅｌ　Ａｌ ２Ｏ放射能アナライザーを備えるＷａｔｅｒｓ　Ｍｏｄｅｌ　６８０　Ｇｒａｄ ｉｅｎｔ　Ｓｙｓｔｅｍから構成した。ＨＰＬＣ溶離液をＦｌｏ　５ｃｉｎｔ　 １　（Ｒａｄｉｏｍａｔｉｃ）１容量と混合することにより放射能流量検出器を 使用してＴからＤＨＴへの変換をモニターした。記載の条件下でＤＨＴの生成は 少なくとも２５分間線形であった。ヒト前立腺及び頭皮調製物で観察されたステ ロイドは、Ｔ、ＤＨＴ及びアントロスタンジオールのみであった。

ベニガオザルで以下のプロトコルを使用した。

Ｍａｃａｃａ　５ｐｅｃｉｏｓａ種の雄ペニガオザル２１匹を基線毛髪重量デー タに基・づいて賦形剤対照及び薬剤処置群に割り当てた。各対照及び実験群の平 均基線毛髪成長を比較できるようにするためにはこの割り当て方法が必要である 。対照及び薬剤処置群は、 １、局所５０　：　３０　：　２０賦形剤（Ｎ＝６）２、経口５ａ−レダクター ゼ及び局所５０　：　３０　：　２０賦形剤（Ｎ＝５） ３、経ロプラシーボ（Ｎ＝５） ４、賦形剤中５α−レダクターゼ（Ｎ＝５）である。賦形剤はプロピレングリコ ール５０％、エタノール３０％及び水２０％から構成した。この賦形剤中で１０ ０ｍＭ濃度の局所５α−レダクターゼを調製した。同一の５α−レダクターゼを サル１匹当たり０．５ｍｇの用量で経口投与した。試験投与段階の直前に禿げか かった頭皮の中心１平方インチ（４本の入れ墨により指定）から毛髪を除去した 。この毛髪採取を処置開始前の基線毛髪成長決定とした。賦形剤及び賦形剤中の ５α−レダクターゼ約２５０μｌを調製し、頭皮の入れ墨領域に局所投与した。

局所用量の投与と同時に、選択した５α−レダクターゼ及びブラシーボをす、ル に摂取させた。２０週間にわたり、各週７日、１日１回ずつサルに投与した。

試験投与期間を通して４適間隔で各サルを刺毛し、採毛及び計量した。（基線時 及びアッセイ中の）体重データをノンパラメトリックＷｉｌｃｏｘｏｎ順位−和 試験により分析した。差異は有意で、ｐｒｏ、０５であつた。賦形剤、ブラシー ボ及び処置群の各週採取時点での毛髪重量データを基線からの変化として表した 。４週毎の採取時点での群間の全体の差を示すために、データの順位について統 計分析を行った。

以上、特定の好適態様について本発明を説明及び例示したが、発明の趣・旨及び 範囲から逸脱することなく種々の変更、変形及び置き換えが可能であることが当 業者に理解されよう。例えば、上記本発明の化合物の適応症のいずれかについて 治療を受ける哺乳動物の応答の相異に応じて、上記好適用量以外の有効用量を適 用することができる。また、観察される個々の薬理的応答は選択される特定活性 化合物又は医薬キャリヤーの有無並びに、使用する製剤型及び投与方法に依存し て異なり、予想される結果のこのような相違は本発明の目的及び実施により予期 されるものである。

従って、本発明は以下の請求の範囲のみに限定され、このような請求の範囲は妥 当な範囲内で広く解釈されるべきである。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５８　 ＡＥＪ　９４５４−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、・ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＺ。

ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、　ＮＯ，ＮＺ、ＰＬ 、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ ＦＩ （７２）発明者　アスター、スーザン・ディーアメリカ合衆国、ニュー・シャー シー・０７６６６、ティーネック、チャーチル・ロード・６０１ （７２）発明者　ハゲマン、ウィリアムアメリカ合衆国、ニュー・シャーシー・ ０７０９０、ウェストフィールド、シャツ力マクソン・ドライブ・８７１゛ （７２）発明者　トールマン、リチャード・エルアメリカ合衆国、ニュー・シャ ーシー・０７０５９、ウオーレン、アッパー・ウオーレン・ウェイ・２９

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．式： Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 破線ａは任意に存在する二重結合を示し；Ｒは水素、メチル又はエチルから選択 され；Ｒ２０は水素又はメチルから選択され；ｎは０〜１０の整数であり； Ｒ４は、 （ａ）ＣＯＲ１（式中、Ｒ１はＣ６−１０アリール、置換Ｃ６−１０アリール又 はヘテロアリールである）；（ｂ）ＣＯＮＨＲ２（式中、Ｒ２は置換フェニル、 ヘテロアリール、置換ヘテロアリール又はＣ７−１２シクロアルキルである）； （ｃ）ＣＯ２Ｒ３（式中、Ｒ３はＣ６−１０アリール、置換Ｃ６−１０アリール 又はＣ７−１２シクロアルキルである）；から選択され； 上記アリール又はヘテロアリール基は更に、ベンゼン環又は別のヘテロアリール 環と縮合していてもよく、更に１種以上の置換基で置換されていてもよい］の化 合物並びに医薬的に許容可能なその塩及びエステル。
2. ２．前記アリール基がフェニル、ベンジル及びナフチルから選択される請求項１ に記載の化合物。
3. ３．ヘテロアリール基がピリジル、ピリル、チエニル、イソチアゾリル、チアゾ リル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリル、イ ソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プ リニル、カルバゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、フラニル、オキサゾリ ル又はチアジアゾリルから選択される請求項１に記載の化合物。
4. ４．前記アリール及びヘテロアリール置換基が、水素； Ｃ１−８直鎖又は分枝鎖アルキル； Ｃ２−８直鎖又は分枝鎖アルケニル； Ｃ３−８シクロアルキル； Ｃ２−８アルキニル； −ＣＯＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２ −８シクロアルキル、Ｃ１−４ペルハロアルキル後記フェニル又は置換フェニル である）；−ＣＯＲ４； −Ｓ（Ｏ）ｎＲ４（式中、ｎ＝０〜２）；−ＯＣＯＲ４； −ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５； −ＮＲ４（ＣＯ）Ｒ５； −ＮＲ４（ＣＯ）ＮＨＲ５； −ＮＨＳＯ２Ｒ４； −ＯＲ４； −ＮＲ４Ｒ５； ＣＮ； ＮＯ２； ハロ； ペルハロＣ１−４アルキル； −ＣＯ２Ｒ４； 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ６〜Ｒ１０基は独立して上記置換基の１種以上を表す）のフェニル又 は置換フェニルから選択される請求項１に記載の化合物。
5. ５．２１−ベンゾイル−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、 ２１−ベンゾイル−４−メチル−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、 ２１−（２−メトキシベンゾイル）−４−アザ−５α−プレグン−１−エン−３ −オン、 ４−メチル−２１−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−４−アザ−５α− プレグン−１−エン−３−オン、２０−ベンゾイル−４−メチル−４−アザ−５ α−プレグナン−３−オン、 ２３−（２−フルオロベンゾイル）−４−メチル−２４−ノル−４−アザ−５α −コラン−３，２３−ジオン、２３−（３−ピリジル）−２４−ノル−４−アザ −５α−コル−１−エン−３，２３−ジオン、 ４−メチル−２４−（２−ピリジル）−２１−ノル−４−アザ−５α−コラン− ３，２４−ジオン、１７β−［５−（３−クロロベンゾイル）ペンチル］−４− アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、１７β−（６−ベンゾイルヘキシル） −４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、１７β−（１０− ベンゾイルデシル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、 ４−メチル−２１−（２−チエニル）−４−アザ−５α−プレグナン−３，２１ −ジオン、 ２４−（２−ピラジニル）−４−アザ−５α−コル−１−エン−３，２４−ジオ ン、 ４−エチル−（２，６−ジメトキシベンゾイル）−４−アザ−５α−プレグナン −３−オン、 Ｎ−（４−アセチルフェニル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−プ レグナン−２１−カルボキサミド、Ｎ−（４−アセチルフェニル）−３−オキソ −４−アザ−５α−プレグナン−２１−カルボキサミド、４−メチル−３−オキ ソ−Ｎ−（４−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグナン−２１−カルボキサミ ド、３−オキソ−Ｎ−（４−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグナン−２１− カルボキサミド、 Ｎ−（２−アダマンチル）−３−オキソ−４−アザ−５α−プレグナン−２１− カルボキサミド、Ｎ−（２−アダマンチル）−４−メチル−３−オキソ−４−ア ザ−５α−プレグナン−２１−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（４−ピリジ ル）−４−アザ−５α−プレグナン−２１−アミド、 ４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（４−ピリジル）−４−アザ−２１−ノル−５α −コラン−２４−アミド、４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−ピリジル）−４ −アザ−５α−プレグナン−２１−カルボキサミド、４−メチル−３−オキソ− Ｎ−（２−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグナン−２１−カルボキサミド、 Ｎ−（１−アダマンチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−プレグ ナン−２０（Ｓ）−カルボキサミド、Ｎ−（４−アセチルフェニル）−４−メチ ル−３−オキソ−４−アザ−５α−プレグナン−２０（Ｓ）−カルボキサミド、 Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−コラ ン−２４−アミド、Ｎ−（４−アセチルフェニル）−４−メチル−３−オキソ− ４−アザ−５α−コラン−２４−アミド、３−オキソ−Ｎ−（４−トリフルオロ メチルフェニル）−４−アザ−５α−コラン−２４−アミド、４−メチル−３− オキソ−Ｎ−（４−ピリジル）−２４−ノル−４−アザ−５α−コラン−２４− アミド、Ｎ−（１−アダマンチル）−１１−（４−メチル−３−オキソ−４−ア ザ−５α−アンドロスタン−１７β−イル）ウンデカナミド、 Ｎ−（２−ピリジル）−６−（４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アン ドロスタン−１７β−イル）ヘキサナミド、 Ｎ−（３−ピリジル）−５−（３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１ −エン−１７β−イル）ペンタナミド、 Ｎ−（２−チエニル）−７−（４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アン ドロスタン−１７β−イル）ヘプタナミド、 ３−オキソ−Ｎ−（２−ピラジニル）−４−アザ−５α−プレグナン−２１−ア ミド、 ４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２−ｔ−ブチルフェニル）−４−アザ−５α− コラン−２４−カルボキサミド、４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２−シアノフ ェニル）−４−アザ−コル−１−エン−２４−カルボキサミド、Ｎ−（２−ビシ クロ［２．２．２〕オクチル）−９−（３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロ スタン−１７β−イル）ノナナミド、 ４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−プレグナン−２０（Ｓ）−カルボン 酸１−アダマンチル、４−メチル−３−オキソ−４−オキソ−４−アザ−５α− プレグナン−２０（Ｓ）−カルボン酸フェニル、４−メチル−３−オキソ−４− アザ−５α−プレグナン−２１−カルボン酸２−（ｔ−ブチル）フェニル、４− メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−プレグナン−２１−カルボン酸２−メト キシフェニル、３−オキソ−４−アザ−５α−プレグナン−２１−カルボン酸フ ェニル、 ４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−プレグナン−２１−カルボン酸フェ ニル、 ５−（４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−イ ル）ペンタン酸フェニル、３−オキソ−４−アザ−５α−プレグナン−２１−酸 ２−（ｔ−ブチル）フェニル、 ３−オキソ−４−アザ−５α−プレグン−１−エン−２１−酸２，６−ジメトキ シフェニル、 ８−（４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−イ ル）オクタン酸２−アダマンチル、３−オキソ−４−アザ−５α−プレグン−１ −エン−２１−酸２，６−ジメチルフェニル、 ４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−プレグン−１−エン−２１−酸２， ６−ジクロロフェニル、１０−（４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−ア ンドロスタン−１７β−イル）デカン酸フェニルである請求項１に記載の化合物 。
6. ６．痙瘡、アンドロゲン脱毛症、男性パターン禿頭症、女性多毛症、良性前立腺 肥大、前立腺炎の治療並びに前立腺癌の治療及び予防に用いる、治療的に有効な 量の請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能な賦形剤とからなる医薬組成物 。