CN1950086A - 作为雄激素受体调节剂的氟化的4－氮杂甾族化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了由结构式I表示的化合物，该化合物是组织选择性方式的雄激素受体(AR)调节剂。这些化合物可单独地或与其它活性剂组合用于变弱肌紧张性的增强和由雄激素缺乏引起的或可以通过雄激素给药改善的病况的治疗，所述病况包括骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建术后的骨损伤、肌减少症、脆弱、皮肤老化、雄性性腺机能减退症、妇女绝经后症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血和其它造血障碍、炎症性关节炎和关节修复、HIV－消瘦、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌性恶病质、阿尔茨海默氏病、肌营养不良、认知下降、性机能障碍、睡眠呼吸暂停、抑郁症、卵巢早衰和自身免疫性疾病。

Description

作为雄激素受体调节剂的氟化的4-氮杂甾族化合物
技术领域
本发明涉及氟化的4-氮杂甾族化合物衍生物，它们的合成，和它们作为雄激素受体调节剂的应用。更具体地，本发明的化合物为组织选择性雄激素受体调节剂(SARM)，从而可用于治疗由雄激素缺乏引起的或可通过雄激素给药改善的病况，如骨质疏松症、牙周病、骨折、脆弱(frailty)和肌减少症(sarcopenia)。另外，本发明的SARM可用于治疗与低睾酮有关的精神障碍，如抑郁症、性机能障碍和认知下降。SARM，作为特定组织中的拮抗剂，还可用于其中升高的雄激素水平或活性引发症状的病况，如良性前列腺增生和睡眠呼吸暂停。
背景技术
雄激素受体(AR)属于类固醇/甲状腺激素核受体的超家族，该超家族另外的成员包括雌激素受体、孕酮受体、糖皮质激素受体和盐皮质激素受体。AR在身体的多种组织中表达，并且是用以介导雄激素如睾酮(T)和二氢睾酮(DHT)的生理学以及病理生理学作用的受体。在结构上，AR由三个功能域组成：配体结合域(LBD)、DNA结合域和氨基末端域。结合于AR并且模拟内源性AR配体的作用的化合物被称为AR激动剂，而抑制内源性AR配体的作用的化合物被称为AR拮抗剂。
雄激素配体结合于AR产生配体/受体复合物，其在转移到细胞核中之后结合于存在于细胞核中的靶基因的启动子区或增强子区的DNA调控序列(称为雄激素反应元件)。然后募集称为辅因子的其它蛋白质，它们结合于受体引起基因转录。
雄激素治疗已被用于治疗多种雄性病，如生殖障碍和原发性或继发性雄性性腺机能减退症。此外，已经研究了许多天然或合成的AR激动剂，用于治疗肌与骨胳疾病，例如骨病、造血障碍、神经肌肉疾病、风湿病学疾病、消耗性疾病，和用于激素替代治疗(HRT)，如雌性雄激素缺乏。另外，AR拮抗剂如氟他胺和比卡鲁胺用于治疗前列腺癌。因此，可用于以组织选择性方式活化(“激动”)AR功能的化合物是有用的，其可产生所需的雄激素的骨骼和肌肉的合成代谢作用，而没有消极的雄性化特征，如雄性化和抑制高密度脂蛋白胆固醇(HDL)。
雄激素对绝经后骨质疏松中骨的有利作用在最近的使用组合的睾酮和雌激素给药的研究中有案可查[Hofbauer等人，Eur.J.Edocrinol.140：271-286(1999)]。在大型的2年、双盲对比研究中，口服结合雌激素(CEE)和甲基睾酮的组合表现出有效促进脊柱和髋部中的骨质量增加，而单独的结合雌激素治疗预防骨损失[J.Reprod.Med.，44：1012-1020(1999)]。
另外，有证据表明在用CEE和甲基睾酮治疗的妇女中热潮红减少；然而，治疗妇女中有30％受到粉刺和面部毛发显著增加(所有当前的雄激素药物疗法的并发症)的困扰[Watts等人，Obstet.Gynecol.，85：529-537(1995)]。还发现向CEE中加入甲基睾酮降低HDL水平，如其它研究中所示的。因此，当前雄激素治疗的雄性化可能性和对脂质分布的影响提供了用于开发组织选择性雄激素受体激动剂的理论基础。
雄激素在男性的骨新陈代谢中起到重要作用[Anderson等人，“Androgen supplementation in eugonadal men with osteoporosis-effectsof six months of treatment on bone mineral density and cardiovascularrisk factors”，Bone，18：171-177(1996)]。即使在患有骨质疏松症的性腺丰富的(eugonadal)男性中，对睾酮治疗的治疗学反应显示雄激素发挥重要的骨合成代谢作用。在肌内注射睾酮酯250mg给药5到6个月之后，平均的腰部BMD从0.799gm/cm2增加到0.839g/cm2。因此SARM可用于治疗男性的骨质疏松症。
雄激素缺乏在经历雄激素剥夺治疗(ADT)的D阶段前列腺癌(转移性)的男性中发生。通过长效的GnRH激动剂实现内分泌睾丸摘除术，而用AR拮抗剂实现雄激素受体封闭。响应于激素剥夺，这些男性遭受热潮红、骨损失显著、脆弱和疲劳。在患有D阶段前列腺癌的男性参予的初步研究中，在经历ADT超过一年的男性中比没有经历ADT的患者中的骨质减少(50％对38％)和骨质疏松(38％对25％)更常见[Wei等人，Urology，54：607-611(1999)]。在经历ADT的男性中，腰部脊柱BMD显著更低。因此，在骨和肌肉中缺乏拮抗作用的前列腺中，组织选择性AR拮抗剂可以作为用于治疗前列腺癌的有用药物，其单独使用或作为常规ADT的辅助剂[还参见A.Stoch等人，J.Clin.Endocrin.Metab.，86：2787-2791(2001)]。
组织选择性AR拮抗剂也可治疗绝经后妇女中的多囊性卵巢综合征。参见C.A.Eagleson等人，“Polycystic ovarian syndrome：evidencethat flutamide restores sensitivity of the gonadotropin-releasinghormone pulse generator to inhibition by estradiol and progesterone”，J.Clin.Endocrinol.Metab.，85：4047-4052(2000)。
SARM也可治疗某些造血障碍，因为雄激素刺激肾肥大和促红细胞生成素(EPO)产生。在引入重组人EPO之前，雄激素用于治疗由慢性肾衰竭引起的贫血。另外，雄激素增加患有不严重的再生障碍性贫血和脊髓发育异常综合征的贫血患者中的血清EPO水平。贫血的治疗要求例如可以由SARM提供的选择性作用。
SARM也可具有作为治疗肥胖症的辅助剂的临床价值。降低人体脂肪的这种方法得到发表的雄激素给药减少肥胖患者的皮下和内脏脂肪的观察结果的支持[J.C.Lovejoy等人，“Oral anabolic steroidtreatment，but not parenteral androgen treatment，decreases abdominalfat in obese，older men，″Int.J.Obesity.19：614-624(1995)]、[J.C.Lovejoy等人，″Exogenous Androgens Influence Body Composition andRegional Body Fat Distribution in Obese Postmenopausal Women-AClinical Research Center Study”，J.Clin.Endocrinol.Metab.，81：2198-2203(1996)]。因此，没有不希望的雄性化作用的SARM在治疗肥胖症中是有利的。
雄激素受体激动剂也可具有对抗神经变性疾病如阿尔茨海默氏病(AD)的治疗学价值。雄激素通过雄激素受体诱导神经保护的能力由J.Hammond等人的“Testosterone-mediated neuroprotection through theandrogen receptor in human primary neurons”，J.Neurochem.，77：1319-1326(2001)报告。Gouras等人报道说睾酮减少阿尔茨海默氏β-淀粉样蛋白肽的分泌，并且因此可用于治疗AD[(Proc.Nat.Acad.Sci.，97：1202-1205(2000)]。还描述了与进行性AD有关的抑制蛋白质过磷酸化作用的机制[S.Papasozomenos，″Testosterone prevents the heat shock-induced overactivation of glycogen synthase kinase-3β but not of cyclin-dependent kinase 5 and c-Jun NH2-terminal kinase and concomitantlyabolishes hyperphosphorylation of τ：Implications for Alzheimer′sdisease”，Proc.Nat.Acad.Sci.，99：1140-1145(2002)]。
雄激素受体激动剂也可对肌紧张性和肌力产生有利的作用。最近的研究显示，“在健康的、性机能减退的男性中的生理学雄激素替代与不含脂肪的物质、肌肉大小和最大主动力(voluntary strength)的显著增加有关”[S.Bhasin等人，J.Endocrin.，170：27-38(2001)]。
雄激素受体调节剂可用于治疗男性和女性中的性欲降低。男性中的雄激素缺乏牵涉性欲降低。S.Howell等人，Br.J.Cancer，82：158-161。低的雄激素水平有助于许多妇女在她们的晚年生殖年份中的性情趣下降。S.Davis，J.Clin.Endocrinol.Metab.，84：1886-1891(1999)。在一项研究中，循环的游离睾酮与性渴望正相关。同上出处。在另一项研究中，为患有原发性或继发性肾上腺机能不全的妇女提供生理学DHEA替代(50mg/天)。与服用安慰剂的妇女相比较，给药DHEA的妇女表现出性意念的频率、性情趣和性满足的增加。W.Arlt等人，N Engl.J.Med.341：1013-1020(1999)，还参见，K.Miller，J.Clin.Endocrinol.Metab.，86：2395-2401(2001)。
另外，雄激素受体调节剂也可用于治疗认知损伤。在最近的研究中，对绝经后妇女给予单独的或与高剂量口服甲基睾酮组合的高剂量口服雌激素四个月的时间。在四个月的激素治疗前后进行认知测试。研究发现，接受雌激素(1.25mg)和甲基睾酮(2.50mg)的组合的妇女在建筑物记忆(the Building Memory)任务中保持稳定的表现水平，而接受单独的雌激素(1.25mg)的妇女显示出能力降低。A.Wisniewski，Horm.Res.58：150-155(2002)。
国际申请WO03/077919公开了氟化的4-氮杂甾族化合物衍生物，它们的合成，和它们作为雄激素受体调节剂的应用。
发明内容
本发明涉及由以下结构式I表示的化合物：
或其可药用盐或立体异构体，以及它们的应用和药物组合物。
这些化合物可有效地用作雄激素受体激动剂，并且特别有效地作为SARM。因此，它们可用于治疗由雄激素缺乏引起的或可通过雄激素给药改善的病况。
本发明还涉及包括本发明的化合物和可药用载体的药物组合物。
在本发明中，我们使用一系列描述配体介导的AR活化如(i)N-C相互作用、(ii)转录抑制和(iii)转录激活的体外细胞试验鉴定了起SARM作用的化合物。使用上述方法鉴定的本发明的SARM化合物表现出体内的组织选择性AR激动性，即，在骨中的激动作用(在骨质疏松症的啮齿动物模型中对骨形成的刺激)和在前列腺中的拮抗作用(在去势的啮齿类动物中对前列腺生长的最小影响和对由AR激动剂诱导的前列腺生长的拮抗作用)。
鉴定为SARM的本发明的化合物可用于治疗由可通过雄激素给药改善的、由雄激素缺乏引起的疾病或病况。这种化合物可理想地作为单独的治疗药或作为与骨吸收抑制剂如双膦酸盐类、雌激素、SERM、组织蛋白酶K抑制剂、αvβ3整联蛋白受体拮抗剂、降钙素和质子泵抑制剂的组合，用于治疗女性和男性中的骨质疏松症。它们也可与刺激骨形成的药物如甲状旁腺激素或其类似物一起使用。本发明的SARM化合物也可用于治疗前列腺疾病，如前列腺癌和良性前列腺增生(BPH)。此外，本发明的化合物表现出对皮肤(粉刺和面部毛发生长)的最小影响，并且可用于治疗多毛症。另外，本发明的化合物可以刺激肌肉生长，并且可用于治疗肌减少症和脆弱。它们可在肥胖症的治疗中用于减少内脏脂肪。此外，本发明的化合物可以在中枢神经系统中表现出雄激素激动作用，并且可用于治疗血管舒缩症状(热潮红)和用于增加能量和性欲。它们可用于阿尔茨海默氏病的治疗。
本发明的化合物也可由于它们修复骨的能力而单独地或作为GnRH激动剂/拮抗剂治疗的辅助剂用于治疗前列腺癌；或者因为它们在前列腺中拮抗雄激素的能力而用于抗雄激素治疗的替代治疗；和使骨消耗最小化。另外，本发明的化合物可由于它们在胰腺癌的治疗中修复骨的能力而作为使用抗雄激素治疗的辅助剂，或者由于它们的抗雄激素性质作为单独治疗剂，提供优于骨保留(bone-sparing)的常规抗雄激素治疗的优点。另外本发明的化合物可以增加血细胞如红细胞和血小板的数目，并且可用于治疗造血障碍如再生障碍性贫血。因此，考虑到上述的组织选择性雄激素受体激动作用，本发明的化合物对于性机能减退(雄激素缺乏的)男性中的激素替代治疗是理想的。
发明的详细说明
本发明涉及可用作雄激素受体调节剂的化合物，特别是用作选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物。本发明的化合物由以下结构式I表示：
或其可药用盐或立体异构体，其中：
X和Y各自独立地选自氢、卤素、羟基和C1-3烷基，其中所述烷基任选被1-7个氟原子取代，条件是当X为甲基时，Y不是甲基；或者
X和Y与它们连接的碳原子一起可任选地形成C3-6环烷基；和
Z选自氢、羰基(C1-3烷基)、羟基、C1-4烷氧基、卤素、羟基甲基、(C0-6烷基)2氨基和C1-3烷基，其中所述烷氧基和烷基各自任选被1-7个氟原子取代；条件是当X为氢时，Y不是氢。
本发明化合物的说明性例子如下：
N-[1(R)-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)乙基]-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；
N-[1(S)-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)乙基]-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；
N-[1-(甲基)-1-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)乙基]-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；
N-[1-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)环丙基]-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；
N-[1(R)-(3H-咪唑并[4，5-b]-(5-溴吡啶)-2-基)乙基]-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；
及其可药用盐和立体异构体。
出人意料的是，本发明的化合物在体外和体内试验的适当组合中表现出有利的药学活性。本发明示例性的化合物经过显示配体介导的AR活化的以下体外细胞试验：(i)与细胞裂解产物中内源性表达的人AR的结合，(ii)通过组织培养物中的内源性人AR对模型启动子的反式激活，和(iii)在拮抗剂模式和激动剂模式中AR的N-末端和C-末端之间的相互作用。这些试验设计用于测量化合物的部分激动剂活性。
在上述体外试验的每一个中，本发明的化合物表现出适当的部分激动活性水平。例如， 在化合物对内源性表达的AR的亲合力的羟磷灰 石基放射性配体替代试验中，示例性的化合物具有0.050微摩尔或更低的结合活性。这是通常可接受的最高为1.0微摩尔的IC50值的20倍增加。对特定受体的亲合力典型地涉及指定化合物作为药物的效能。因此，IC50值为0.050微摩尔的化合物比IC50值是1.0微摩尔的化合物效力的20倍。
连同有利的体外表现特性，本发明的SARM化合物也可在体内，即在骨中的激动作用(在骨质疏松症的啮齿动物模型中对骨形成的刺激)中表现出组织选择性AR激动性和对去势的啮齿动物中的前列腺生长具有最小影响。在这些试验的每一个中适当的活性水平的组合是本发明的化合物的特点。
本发明的化合物可具有不对称中心、手性轴和手性平面(如E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry of Carbon Compounds，John Wiley& Sons，New York，1994，p1119-1190中所述)，和作为外消旋物、外消旋混合物存在，和作为单独的非对映体存在，其所有可能的异构体及其混合物，包括光学异构体，都被包括在本发明中。
另外，本文中公开的化合物可作为互变异构体存在，本发明意在包括两种互变异构形式，即使只描述一种互变结构。例如，对以下化合物A的任何主张应被理解为包括互变结构B、及其混合物，反之亦然。术
Figure A20058001359800111
表示本发明的4-氮杂甾族化合物衍生物的其余部分。
术语“烷基”应是指具有一到十个或该范围内任何数目的总碳原子的直链或支链烷烃(即，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等)。术语“C0烷基”(如在“C0-8烷基芳基”中)应是指不存在烷基。
如本文中使用的，“环烷基”意在包括具有指定数目的碳原子的非芳香环烃基团，其可为或可不为桥接的或在结构上受限的形式。这种环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、环辛基等。如本文中使用的，C3-6环烷基”的例子可包括但不限于：
Figure A20058001359800113
“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有指定数目的碳原子的环状或非环状烷基。因此，“烷氧基”包含上述烷基和环烷基的定义。
“全氟烷基”表示具有最多10个碳原子的烷基链，其相应的氢完全被氟原子代替。
如本领域技术人员理解的，本文中使用的“卤代”或“卤素”意在包括氯代、氟代、溴代和碘代。
术语″氧基″是指氧原子(O)。术语″硫基″是指硫原子(S)。术语″氧代″是指″＝O″。术语″羰基″是指″C＝O″。
术语“取代的”应该认为包括由所述取代基的多次取代。在公开或主张多个取代基部分时，取代的化合物可以独立地被一个或多个公开或主张的取代基部分单独地或多个地取代。被独立地取代时，其是指(两个或多个)取代基可以相同或不同。
当任何变量(如，R5、R6等)在任何取代基中或在式I中出现超过一次时，其在各个情况中的定义与其它情况中无关。此外，取代基和/或变量的组合只有在这种组合产生稳定化合物时才是允许的。
在本公开通篇中所使用的标准命名下，首先描述所述侧链的末端部分，随后描述朝向连接点的相邻官能团。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基相当于：
在选择本发明的化合物时，本领域技术人员应该认识到，不同的取代基，即X、Y、Z等，根据公知的化学结构连接原则进行选择。
从取代基画到环系统中的线表示所示键可连接于任何可取代的环原子上。如果环系统为多环的，其意在所示键只连接于相邻环上的任何适当的碳原子。
应该理解，可由本领域技术人员选择本发明化合物上的取代基和取代形式，以提供化学上稳定的和可以容易地通过本领域已知技术以及以下提及的那些方法从容易获得的起始原料合成的化合物。如果取代基本身被超过一个的基团取代，应该理解，只要产生稳定的结构，这些多个基团可处在相同碳或不同碳上。表述“任选被一个或多个取代基取代”应该理解为等价于表述“任选被至少一个取代基取代”，并且在此情况下，一个实施方案将具有零到三个取代基。
在本发明的一个实施方案中，X和Y各自独立地选自氢、卤素和C1-3烷基，其中所述烷基任选被1-7个氟原子取代。X和Y各自独立地选自氢、卤素、羟基和C1-3烷基，其中所述烷基任选被1-7个氟原子取代，条件是当X为甲基时，Y不是甲基。
在本发明的又一个实施方案中，X和Y与它们连接的碳原子一起可任选地形成C3-6环烷基，诸如例如，环丙基或环戊基。在这个实施方案的变体中，X和Y与它们连接的碳原子一起形成环丙基。
在本发明的一个实施方案中，Z选自氢、羰基(C1-3烷基)、羟基、C1-4烷氧基和C1-3烷基，其中所述烷氧基和烷基各自任选被1-7个氟原子取代。在本发明的一个实施方案中，Z选自氢、卤素、(C0-6烷基)2氨基C0-6烷基和C1-3烷基，其中所述烷基任选被1-7个氟原子取代。在这个实施方案的变体中，Z选自氢、卤素、CF3和C1-3烷基。在另一个变体中，Z为溴。
在本发明的一个实施方案中，化合物选自N-[1(R)-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)乙基]-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；N-[1(S)-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)乙基]-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；及其可药用盐和立体异构体。在一个变体中，化合物为N-[1(R)-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)乙基]-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺及其可药用盐和立体异构体。
在本发明的另一个实施方案中，化合物选自：N-[1-(甲基)-1-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)乙基]-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；N-[1-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)环丙基]-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；N-[1(R)-(3H-咪唑并[4，5-b]-(5-溴吡啶)-2-基)乙基]-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；及其可药用盐和立体异构体。在这个实施方案的变体中，化合物为N-[1-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)环丙基]-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺及其可药用盐。在又一个变体中，化合物选自：N-[1-(甲基)-1-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)乙基]-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；N-[1(R)-(3H-咪唑并[4，5-b]-(5-溴吡啶)-2-基)乙基]-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；及其可药用盐和立体异构体。
已经发现本发明的化合物为雄激素受体的组织选择性调节剂(SARM)。在一个方面中，本发明的化合物可用于活化哺乳动物中的雄激素受体的功能，特别是用于活化骨和/或肌肉组织中雄激素受体的功能和阻断或抑制(“拮抗”)雄性个体前列腺中或雌性个体子宫中的雄激素受体的功能。
本发明的另一个方面是使用式I的化合物减弱或阻断在雄性个体前列腺中或雌性个体子宫中由AR激动剂诱导的雄激素受体功能而不减弱或阻断在毛发生长性皮肤或声带中的雄激素受体功能；和活化骨和/或肌肉组织中的雄激素受体功能而不活化控制血脂水平的器官(如肝脏)中的雄激素受体功能。
本发明的代表性化合物典型地表现出对雄激素受体为亚微摩尔的结合亲合力。因此，本发明的化合物可用于治疗患有与雄激素受体功能有关的病症的哺乳动物。将治疗有效量的化合物(包括其可药用盐)对哺乳动物给药，用于治疗与雄激素受体功能有关的病症，如雄激素缺乏；可通过雄激素替代疗法改善的病症或可通过雄激素替代疗法改进的病症，包括：变弱肌紧张性的增强、骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、骨折(例如，脊椎骨折和非脊椎骨折)、骨重建术后的骨损伤、肌减少症、脆弱、皮肤老化、雄性性腺机能减退症、妇女绝经后症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血和其它造血障碍、胰腺癌、炎症性关节炎和关节修复、HIV-消瘦(HIV-wasting)、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌性恶病质、阿尔茨海默氏病、肌营养不良、认知下降、性机能障碍、睡眠呼吸暂停、抑郁症、卵巢早衰和自身免疫性疾病。治疗通过对需要这种治疗的哺乳动物给药治疗有效量的结构式I的化合物进行。另外，这些化合物可单独或与其它活性剂组合用作药物组合物中的成分。
在一个实施方案中，本发明的化合物可单独或与其它活性剂组合用于治疗雄性个体中的由雄激素缺乏引起的或可通过雄激素替代改善的病况，其包括但不限于骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、HIV-消瘦、前列腺癌、癌性恶病质、肥胖症、关节炎病况、贫血症诸如例如再生障碍性贫血、肌营养不良和阿尔茨海默氏病、认知下降、性机能障碍、睡眠呼吸暂停、抑郁症、良性前列腺增生(BPH)和动脉粥样硬化。治疗通过对需要这种治疗的雄性个体给药治疗有效量的结构式I的化合物进行。
“关节炎病况”是指其中炎性损害限于关节的疾病或关节的任何炎性病况，最值得注意的是骨关节炎和类风湿性关节炎(Academic PressDictionary of Science Technology；Academic Press；第一版，January 15，1992)。式I的化合物可单独或以组合形式用于治疗或预防关节炎病况，如贝切特氏病；粘液囊炎和腱炎；CPPD沉积疾病；腕管综合征；埃-当综合征；纤维肌痛；痛风；感染性关节炎；炎症性肠病；幼年型关节炎；红斑狼疮；莱姆病；马方综合症；肌炎；骨关节炎；成骨不全；骨坏死；多动脉炎；风湿性多肌痛；牛皮癣性关节炎；雷诺氏现象；反射性交感神经营养不良综合征；瑞特氏综合征；类风湿性关节炎；硬皮病；和舍格伦综合征。本发明的实施方案涵盖了关节炎病况的治疗或预防，其包括给药治疗有效量的式I的化合物。子方案为骨关节炎的治疗或预防，其包括给药治疗有效量的式I的化合物。参见Cutolo M，Seriolo B，Villaggio B，Pizzorni C，Craviotto C，Sulli A.，Ann.N.Y.Acad.Sci.2002 Jun；966：131-42；Cutolo，M.Rheum Dis Clin NorthAm，2000 Nov，26(4)：881-95；Bijlsma JW，Van den Brink HR.Am JReprod Immunol 1992 Oct-Dec，28(3-4)：231-4；Jansson L，HolmdahlR.，Arthritis Rheum，2001 Sep，44(9)：2168-75；Purdie DW.Br，MedBull，2000，56(3)：809-23。还参见Merck Manual，17版，pp.449-451。
当以组合形式使用来治疗关节炎病况时，式I的化合物可与本文中公开的可用于联合治疗的任何药物使用，或可与已知用于治疗或预防关节炎病况的药物一起使用，例如皮质甾类、细胞毒药物(或其它疾病改善药物或缓解诱导药物)、金治疗剂(gold treatment)、甲氨蝶呤、NSAID和COX-2抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可单独或与其它活性剂组合用于治疗雌性个体中的由雄激素缺乏引起的或可通过雄激素替代改善的病况，其包括但不限于骨质疏松症、骨质减少、皮肤老化、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、绝经后症状、牙周病、HIV-消瘦、癌性恶病质、肥胖症、贫血症诸如例如再生障碍性贫血、肌营养不良、阿尔茨海默氏病、卵巢早衰、认知下降、性机能障碍、抑郁症、炎症性关节炎和关节修复、动脉粥样硬化和自身免疫性疾病。治疗通过对需要这种治疗的雌性个体给药治疗有效量的结构式I的化合物进行。
式I的化合物还可用于增强哺乳动物如人的肌紧张性。结构式I的化合物也可在前列腺癌的治疗中用作常规的雄激素消耗治疗的辅助剂，用于修复骨、使骨损失最小化和保持骨的矿物质密度。这样，它们可以与常规的雄激素剥夺治疗一起使用，包括GnRH激动剂/拮抗剂，如在P.Limonta等人，Exp.Opin.Invest.Drugs，10：709-720(2001)；H.J.Stricker，Urology 58(Suppl.2A)：24-27(2001)；R.P.Millar等人，British Medical Bulletin，56：761-772(2000)；和A.V.Schally等人，Advanced Drug Delivery Reviews，28：157-169(1997)中公开的那些。结构式I的化合物可在前列腺癌的治疗中与抗雄激素物质如氟他胺、2-羟基氟他胺(氟他胺的活性代谢物)、尼鲁米特和比卡鲁胺(CasodexTM)组合。
另外，本发明的化合物也可由于其雄激素拮抗剂性质用于治疗胰腺癌，或作为抗雄激素物质如氟他胺、2-羟基氟他胺(氟他胺的活性代谢物)、尼鲁米特和比卡鲁胺(CasodexTM)的辅助剂。
术语“治疗癌症”或“癌症的治疗”是指对患有癌性病况的哺乳动物给药，和是指通过杀死癌细胞缓解癌性病况的作用，而且还指产生抑制癌症的生长和/或转移的作用。
结构式I的化合物可以使对脂类代谢的消极作用最小化。因此，考虑到它们的组织选择性雄激素激动性质，本发明的化合物表现出优于用于性腺机能减退(雄激素缺乏)的雄性个体的激素替代治疗的现有方法的优点。
另外，本发明的化合物可以增加血细胞如红细胞和血小板的数目，并且可用于治疗造血障碍如再生障碍性贫血。
在本发明的一个实施方案中，将治疗有效量的式I的化合物对哺乳动物给药，用于治疗或改善选自以下的病症：变弱肌紧张性的增强、骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建术后的骨损伤、肌减少症、脆弱、皮肤老化、雄性性腺机能减退症、妇女绝经后症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血和其它造血障碍、胰腺癌、炎症性关节炎和关节修复、HIV-消瘦、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌性恶病质、阿尔茨海默氏病、肌营养不良、认知下降、性机能障碍、睡眠呼吸暂停、抑郁症、卵巢早衰和自身免疫性疾病。
在另一个实施方案中，治疗有效量的化合物可用于治疗或改善选自以下的病症：变弱肌紧张性、骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建术后的骨损伤、肌减少症、阿尔茨海默氏病和脆弱。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可用于治疗或改善以下病症，如雄性性腺机能减退症、妇女绝经后症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血和其它造血障碍、胰腺癌、炎症性关节炎和关节修复、HIV-消瘦、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌性恶病质、肌营养不良、认知下降、性机能障碍、睡眠呼吸暂停、抑郁症、卵巢早衰和自身免疫性疾病。
本发明的化合物可以作为它们的对映体纯形式给药。可通过多种常规方法中的任一种将外消旋混合物分离为它们单独的对映体。这些方法包括手性色谱法，用手性助剂衍生化随后通过色谱法或结晶分离，和非对映体盐的分步结晶。
如本文中使用的，起雄激素受体的“激动剂”作用的本发明的化合物可结合于雄激素受体和引起该受体特有的生理学或药理学响应。术语“组织选择性雄激素受体调节剂”是指模拟一些组织中而非其它组织中的天然配体的作用的雄激素受体配体。“部分激动剂”是无论使用的化合物的量如何都不能诱导受体群达最大活化的激动剂。“完全激动剂”在给定浓度下诱导雄激素受体群的完全活化。起雄激素受体的“拮抗剂”作用的本发明的化合物可结合于雄激素受体并且阻断或抑制通常由天然的雄激素受体配体诱导的雄激素相关的反应。
术语“可药用盐”是指从无毒的可药用碱或酸(包括无机碱或有机碱和无机酸或有机酸)制备的盐。衍生自无机碱的非限制性的代表性的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等的盐。在本发明的一个变体中，盐选自铵、钙、锂、镁、钾和钠的盐。衍生自可药用的无毒有机碱的盐的非限制性例子包括伯胺、仲胺、叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等。
当本发明的化合物为碱性时，其相应的盐可方便地从无毒的可药用酸如无机酸和有机酸制备。可使用的代表性的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等。在一个变体中，酸选自柠檬酸、富马酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
上述的可药用盐和其它典型的可药用盐的制备由Berg等人在“Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.，1977：66：1-19中更完全地描述。
需要指出的是，本发明的化合物可能为潜在内盐或两性离子的形式，因为在生理条件下，化合物中去质子化的酸性部分如羧基可为阴离子，并且这个电荷可被质子化的或烷基化的碱性部分如季氮原子的阳离子电荷内部平衡掉。
术语“治疗有效量”是指引起由研究人员、兽医、医生或其它临床人员探求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的结构式I的化合物的量。
本文中使用的术语“组合物”意在包括含特定量的特定成分的产物，以及直接或间接地从特定量的特定成分的组合得到的任何产物。
“可药用的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容，并且对其接受者是无害的。
术语“化合物的给药”和“给药化合物”应该理解为是指对需要治疗的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。
术语“以组织选择性方式调节由雄激素受体介导的功能”是指在合成代谢(骨和/或肌肉)组织(骨和肌肉)中选择性地(或有差别地)调节由雄激素受体介导的功能，而在生雄性征的(生殖)组织如前列腺、睾丸、精囊、卵巢、子宫和其它性附属组织中没有这种调节。在一个实施方案中，合成代谢组织中的雄激素受体的功能被活化，而在生雄性征的组织中的雄激素受体功能被阻断或抑制。在另一个实施方案中，合成代谢组织中的雄激素受体的功能被阻断或抑制，而在生雄性征的组织中的雄激素受体功能被活化。
用于实践本发明治疗方法的结构式I化合物的给药通过对需要这种治疗或预防的患者给药有效量的结构式I的化合物而进行。对于根据本发明方法的预防性给药的需要通过使用公知的危险因素测定。归根到底，单独化合物的有效量由主管该病例的医生根据各因素如治疗的确切疾病、患者患有的该疾病的严重程度和其它疾病或病况、选择的给药途径、患者相伴需要的其它药物和治疗和医生判断中的其它因素决定。
如果配制为固定剂量，这种组合产品使用处在如下所述剂量范围内的本发明的化合物和处在其批准剂量范围内的其它药学活性剂。当组合制剂不适合时，本发明的化合物可以替代性地与已知的一种或多种可药用药剂顺序地使用。
通常，结构式I的化合物的日剂量可以在每名成年人每天约0.01到约1000mg的宽范围内变化。例如，从约0.1到约200mg/天的剂量范围。对于经口给药，组合物可以包含约0.01到约1000mg的片剂形式被提供，诸如例如，包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、3.0、5.0、6.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75、100、125、150、175、180、200、225和500毫克活性成分，用于根据治疗的哺乳动物的症状调节剂量。
剂量可作为单次日剂量给药或者将所述总的日剂量以每天两次、三次、四次的分开的剂量给药。此外，根据选择用于给药的单独的化合物的性质，剂量能以更少频率如每周、每两周、每月等给药。当然，对于较少频率的给药，单位剂量相对更大。
当通过鼻内途径、透皮途径、通过直肠或阴道栓剂或通过静脉内溶液给药时，当然，在整个剂量给药过程中剂量给药最好是连续的而不是间歇性的。
举例说明本发明的是包括任一种上述化合物和可药用载体的药物组合物。另外举例说明本发明的是通过将任一种上述化合物和可药用载体组合生产的药物组合物。本发明的例子是生产药物组合物的方法，包括将任一种上述化合物和可药用载体组合。
在本发明的方法中用于医学应用的组织选择性雄激素受体调节剂的制剂包括结构式I的化合物及其可接受的载体和任选的其它治疗活性成分。载体必须在与制剂的其它成分相容的意义上为可药用的并且对制剂的接受者对象是无害的。
因此，本发明另外提供包括结构式I的化合物及其可药用载体的药物制剂。该制剂包括适合于经口、直肠、阴道内、鼻内、局部和非肠道(包括皮下、肌肉内和静脉内)给药的那些。在一个实施方案中，制剂为适合于经口给药的那些。
式I的化合物的适当的局部制剂包括透皮装置、气雾剂、霜剂、溶液、膏剂、凝胶剂、洗液、扑粉(dusting powders)等。包含本发明的化合物的局部药物组合物通常包括与可药用介质混合的约0.005重量％到约5重量％的活性化合物。用于给药本发明的化合物的透皮皮肤贴片包括本领域技术人员公知的那些。
制剂可作为单位剂型存在或者可通过药学领域中已知的任何方法制备。所有的方法都包括使活性化合物与构成一种或多种成分的载体结合的步骤。通常，制剂通过将活性化合物与液体载体、蜡质固体载体或细碎固体载体均匀地和紧密地结合而制备，然后，如果需要，将产物成形为所需的剂型。
适合于经口给药的本发明的制剂可作为离散的单元形式存在，如胶囊、扁囊剂、片剂或锭剂，其各自包含预定量的活性化合物；作为粉末或颗粒形式存在；或作为在含水液体或非水液体中的悬浮液或溶液形式存在，如糖浆、酏剂或乳剂。
可通过，任选与一种或多种辅助成分一起，压缩或模制而生产片剂。压制片可通过在适当的机器中压缩任选与辅助成分如粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、崩解剂或着色剂混合的自由流动形式的活性化合物如粉末或颗粒而制备。模制片可通过在适当的机器中模制活性化合物(优选为粉末形式)与适当的载体的混合物而制备。适当的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成的树胶类如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的非限制性的代表性的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
口服液体形式，如在经适当调味的悬浮剂或分散剂如合成和天然的树胶类如黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等中的糖浆或悬浮液，可通过将活性化合物加入到溶液或悬浮液中制得。可使用的另外的分散剂包括甘油等。
用于阴道或直肠给药的制剂可作为栓剂形式存在，使用常规的载体即无毒且对粘膜无刺激性的、与结构式I的化合物相容的、并且具有储存稳定性和不与结构式I的化合物结合或妨碍其释放的基质。适当的基质包括：可可脂(可可豆油)、聚乙二醇(例如碳蜡和polyglycols)二醇-表面活性剂组合、聚氧化烯-40-硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如Tween、Myrj和Arlacel)、甘油明胶和氢化植物油。当使用甘油明胶栓剂时，可使用防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯。
包含活性药物成分的局部制剂可与本领域中公知的多种载体物质混合，诸如例如，醇、芦荟胶(aloe vera gel)、尿囊素、甘油、维生素A和E油、矿物油、PPG2十四烷基丙酸酯等，以形成例如醇溶液、局部清洁剂、清洁霜、皮肤凝胶剂、皮肤洗液、和霜剂或凝胶剂形式的洗发剂。
本发明的化合物也可作为脂质体递送系统的形式给药，如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可由多种磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。
本发明的化合物也可通过利用单克隆抗体作为与化合物分子结合的单独载体递送。本发明的化合物也可结合于作为可靶向药物载体的可溶性聚合物。这种聚合物可以包括聚乙烯-吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基异丁烯酰胺-苯酚、聚羟基-乙基天冬氨酰胺苯酚或被棕榈酰基残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以结合于一类可生物降解的聚合物，用于实现药物的受控释放，如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联的或两性的水凝胶嵌段共聚物。
适合于非肠道给药的制剂包括含活性化合物的无菌含水制品的制剂，该制品可与接受者的血液等渗。这种制剂适当地包括与接受者对象的血液为等渗的化合物的溶液或悬浮液。这种制剂可以包含蒸馏水、含5％葡萄糖的蒸馏水或盐水和活性化合物。通常，采用对于使用的溶剂具有适当溶解度的活性化合物的药学和药理学可接受的酸加成盐是有用的。有用的制剂还包括含活性化合物的浓溶液或固体，其在用适当的溶剂稀释时得到适合于非肠道给药的溶液。
本发明的药物组合物和方法可以另外包括通常用于治疗上述病况的其它治疗活性化合物，所述病况包括骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建术后的骨损伤、肌减少症、脆弱、皮肤老化、雄性性腺机能减退症、妇女绝经后症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、造血障碍诸如例如再生障碍性贫血、胰腺癌、阿尔茨海默氏病、炎症性关节炎和关节修复。
对于骨质疏松症的治疗和预防，本发明的化合物可以与至少一种骨增强剂组合，骨增强剂选自抗再吸收剂、骨合成代谢剂和通过没有精确定义的机制对骨骼有益的其它药物，如钙补充剂、类黄酮和维生素D类似物。牙周病、骨折和骨重建术后的骨损伤的病况也可受益于这些组合治疗。例如，本发明的化合物可以有效地与有效量的其它药物给药，所述其它药物如雌激素、双膦酸盐类、SERM、组织蛋白酶K抑制剂、αvβ3整联蛋白受体拮抗剂、液泡ATP酶抑制剂、多肽骨保护素、VEGF的拮抗剂、噻唑烷二酮类、降钙素、蛋白激酶抑制剂、甲状旁腺激素(PTH)和类似物、钙受体拮抗剂、生长激素促泌剂、生长激素释放激素、胰岛素样生长因子、骨形态发生蛋白(BMP)、BMP拮抗作用的抑制剂、前列腺素衍生物、成纤维细胞生长因子、维生素D及其衍生物、维生素K及其衍生物、大豆异黄酮、钙盐和氟化物盐。牙周病、骨折和骨重建术后的骨损伤的病况也可受益于这些组合治疗。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物可以有效地与有效量的至少一种骨增强剂组合给药，骨增强剂选自单独的或与孕激素或孕激素衍生物组合的雌激素和雌激素衍生物；双膦酸盐类；抗雌激素药或选择性的雌激素受体调节剂；αvβ3整联蛋白受体拮抗剂；组织蛋白酶K抑制剂；破骨细胞液泡ATP酶抑制剂；降钙素；和骨保护素。
在治疗骨质疏松症时，本发明的化合物的活性不同于抗再吸收剂的活性，所述抗再吸收剂为：雌激素、双膦酸盐类、SERM、降钙素、组织蛋白酶K抑制剂、液泡ATP酶抑制剂、妨碍RANK/RANKL/骨保护素路径的药物、破骨细胞产生或破骨细胞活化的p38抑制剂或任何其它抑制剂。与抑制骨吸收不同，结构式I的化合物有助于刺激骨形成、作用于例如负责显著部分的骨强度的皮层骨。皮层骨的增厚显著地有助于减少骨折危险，特别是髋部骨折。由于骨合成代谢和抗再吸收作用的互补作用，结构式I的组织-SARM与抗再吸收剂诸如例如雌激素或雌激素衍生物、双膦酸盐类、抗雌激素药、SERM、降钙素、αvβ3整联蛋白受体拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、液泡ATP酶抑制剂和组织蛋白酶K抑制剂的组合特别有用。
非限制性的雌激素和雌激素衍生物的代表例包括具有雌激素活性的甾族化合物，诸如例如17β-雌二醇、雌酮、结合雌激素(PREMARIN)、马雌激素(equine estrogen)、17β-乙炔基雌二醇等。雌激素或雌激素衍生物可单独使用或与孕激素或孕激素衍生物组合使用。孕激素衍生物的非限制性例子为炔诺酮和醋酸甲羟孕酮。
可用于与本发明的化合物组合的双膦酸盐类化合物的非限制性例子包括：
(a)阿仑膦酸盐(又名阿仑磷酸、4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-双膦酸盐、阿仑膦酸钠、阿仑膦酸单钠三水合物或4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-双磷酸单钠三水合物。阿仑膦酸盐在1990年5月1日授权给Kieczykowski等人的美国专利4,922,007；1991年5月28日授权给Kieczykowski的美国专利5,019,651；1996年4月23日授权给Dauer等人的美国专利5,510,517；1997年7月15日授权给Dauer等人的美国专利5,648,491中有所描述，所有的专利都被并入本文作为参考。
(b)在1990年11月13日授权给Isomura等人的美国专利4,970,335中描述的[(环庚基氨基)-亚甲基]-双-磷酸盐(因卡膦酸盐(incadronate))，该专利被并入本文作为参考；
(c)在比利时专利672,205(1966)和J.Org.Chem 32，4111(1967)中描述的(二氯亚甲基)-双-膦酸(氯膦酸)和二钠盐(氯膦酸盐)，两个文献都被并入本文作为参考；
(d)[1-羟基-3-(1-吡咯烷基)-亚丙基]-双-膦酸盐(EB-1053)；
(e)(1-羟基亚乙基)-双-膦酸盐(依替膦酸盐)；
(f)在1990年5月22日授权的美国专利4,927,814中描述的[1-羟基-3-(甲基戊基氨基)亚丙基]-双-膦酸盐(伊班膦酸盐)，该专利被并入本文作为参考；
(g)(6-氨基-1-羟基亚己基)-双-膦酸盐(奈立膦酸盐)；
(h)[3-(二甲基氨基)-1-羟基亚丙基]-双-膦酸盐(奥帕膦酸盐)；
(i)(3-氨基-1-羟基亚丙基)-双-膦酸盐(帕米膦酸盐)；
(j)在美国专利4,761,406中描述的[2-(2-吡啶基)亚乙基]-双-膦酸盐(吡膦酸盐)，该专利被并入本文作为参考；
(k)[1-羟基-2-(3-吡啶基)-亚乙基]-双-膦酸盐(利塞膦酸盐)；
(l)在1989年10月24日授权给Breliere等人的美国专利4,876,248中描述的{[(4-氯苯基)硫基]亚甲基}-双-膦酸盐(替鲁膦酸盐)，该专利被并入本文作为参考；
(m)[1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)亚乙基]-双-膦酸盐(唑来膦酸盐)；和
(n)[1-羟基-2-咪唑并吡啶-(1，2-a)-3-基亚乙基]-双-膦酸盐(米诺膦酸盐)。
在本发明的方法和组合物的一个实施方案中，双膦酸盐类选自阿仑膦酸盐、氯膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、因卡膦酸盐、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、吡膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐、以及这些双膦酸盐类的可药用盐，及其混合物。在一个变体中，双膦酸盐类选自阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐、伊班膦酸盐、替鲁膦酸盐和氯膦酸盐。在这类的子类中，双膦酸盐类为阿仑膦酸盐及其可药用盐和水合物，及其混合物。具体的阿仑膦酸盐的可药用盐为阿仑膦酸单钠。阿仑膦酸单钠的可药用水合物包括一水合物和三水合物。利塞膦酸盐的具体的可药用盐为利塞膦酸单钠。利塞膦酸单钠的可药用水合物包括半-五水合物。
另外，抗雌激素化合物例如雷洛昔芬(参见例如，美国专利5,393,763)、氯米芬、珠氯米芬、恩氯米芬、萘福昔定(nafoxidene)、CI-680、CI-628、CN-55,945-27、Mer-25、U-11,555A、U-100A、及其盐等(参见例如，美国专利4,729,999和4,894,373)可用于在本发明的方法和组合物中与结构式I的化合物组合。这些药物又称为SERM，或选择性雌激素受体调节剂、本领域中已知通过与雌激素类似的途径抑制骨吸收而预防骨损失的药物。
非限制性的SERM的代表包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、托瑞米芬、azorxifene、EM-800、EM-652、TSE 424、氯米芬、屈洛昔芬、艾多昔芬和左美洛昔芬[Goldstein等人，“A pharmacologicalreview of selective estrogen receptor modulators”，Human ReproductionUpdate，6：212-224(2000)；Lufkin等人，Rheumatic Disease Clinics ofNorth America，27：163-185(2001)和″Targeting the Estrogen Receptorwith SERMs，″Ann.Rep.Med.Chem.36：149-158(2001)]。
αvβ3整联蛋白受体拮抗剂抑制骨吸收，并且可用于与结构式I的SARM组合，用于治疗包括骨质疏松症的骨病。αvβ3整联蛋白受体的肽基拮抗剂以及拟肽类拮抗剂已经在科技文献和专利文献中有所描述。例如，参考W.J.Hoekstra和B.L.Poulter，Curr.Med.Chem.，5：195-204(1998)及其中的参考文献；WO 95/32710；WO 95/37655；WO 97/01540；WO 97/37655；WO 98/08840；WO 98/18460；WO98/18461；WO 98/25892；WO 98/31359；WO 98/30542；WO 99/15506；WO 99/15507；WO 00/03973；EP 853084；EP 854140；EP 854145；美国专利5,204,350；5,217,994；5,639,754；5,741,796；5,780,426；5,929,120；5,952,341；6,017,925；和6,048,861。
其它的αvβ3拮抗剂在R.M.Keenan等人，J.Med.Chem.40：2289-2292(1997)；R.M.Keenan等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.8：3165-3170(1998)；和R.M.Keenan等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.8：3171-3176(1998)中描述。
描述不同的αvβ3整联蛋白受体拮抗剂的公开的专利和专利申请的其它非限制性代表性的例子包括：包括苯并氮杂、苯并二氮杂和苯并环庚烯的那些-PCT专利申请WO 96/00574、WO 96/00730、WO96/06087、WO 96/26190、WO 97/24119、WO 97/24122、WO 97/24124、WO 98/14192、WO 98/15278、WO 99/05107、WO 99/06049、WO99/15170、WO 99/15178、WO 97/34865、WO 99/15506，和美国专利6,159,964；包括dibenzpcyclopheptene和二苯并氧杂的那些——PCT专利申请WO 97/01540、WO 98/30542、WO 99/11626、WO 99/15508，和美国专利6,008,213和6,069,158；具有苯酚约束的那些——PCT专利申请WO 98/00395、WO 99/32457、WO 99/37621、WO 99/44994、WO99/45927、WO 99/52872、WO 99/52879、WO 99/52896、WO 00/06169，欧洲专利EP 0 820,988、EP 0 820,991，和美国专利5,741,796、5,773,644、5,773,646、5,843,906、5,852,210、5,929,120、5,952,281、6,028,223和6,040,311；具有单环约束的那些——PCT专利申请WO99/26945、WO 99/30709、WO 99/30713、WO 99/31099、WO 99/59992、WO 00/00486、WO  00/09503，欧洲专利EP 0 796,855、EP 0 928,790、EP 0 928,793，和美国专利5,710,159、5,723,480、5,981,546、6,017,926和6,066,648；和具有双环约束的那些——PCT专利申请WO98/23608、WO98/35949和WO99/33798，欧洲专利EP 0 853,084，和美国专利5,760,028、5,919,792和5,925,655。
原称为组织蛋白酶O2的组织蛋白酶K为半胱氨酸蛋白酶，其在PCT国际申请公开WO 96/13523；美国专利5,501,969和5,736,357中有所描述，这些文献以全文并入本文作为参考。半胱氨酸蛋白酶类，具体地为组织蛋白酶，牵涉多种疾病病况，如肿瘤转移、炎症、关节炎和骨重新塑造。在酸性pH条件下，组织蛋白酶可以降解I型胶原蛋白。组织蛋白酶抑制剂可以通过抑制胶原纤维的降解而抑制破坏骨的骨吸收，因此可用于治疗骨吸收疾病，如骨质疏松症。组织蛋白酶K抑制剂的非限制性例子可以在PCT国际公开WO 01/49288和WO01/77073中找到。
已经发现称为″他汀类″的HMG-CoA还原酶抑制剂类的成员引起新骨的生长、代替骨质疏松症引起的骨质量损失(参见The Wall StreetJournal，Friday，December 3，1999，B1页)。因此，他汀类有希望用于治疗骨吸收。HMG-CoA还原酶抑制剂的例子包括内酯化的或二羟基开放酸形式的他汀类及其可药用盐和酯，包括但不限于洛伐他汀(参见美国专利4,342,767)；辛伐他汀(参见美国专利4,444,784)；二羟基开放酸形式的辛伐他汀，特别是其铵盐或钙盐；普伐他汀，特别是其钠盐(参见美国专利4,346,227)；氟伐他汀，特别是其钠盐(参见美国专利5,354,772)；阿托伐他汀，特别是其钙盐(参见美国专利5,273,995)；西立伐他汀，特别是其钠盐(参见美国专利5,177,080)；罗苏伐他汀，又称为ZD-4522(参见美国专利5,260,440)和匹伐他汀，又称为NK-104；伊伐他汀；或尼伐他汀(参见PCT国际申请公开WO 97/23200)。
可将破骨细胞液泡ATP酶抑制剂，也称为质子泵抑制剂，与结构式I的SARM一起使用。已经报告说在破骨细胞的顶膜发现的质子ATP酶在骨吸收过程中起到重要的作用。因此，这种质子泵代表了用于设计潜在地可用于治疗和预防骨质疏松症和相关的新陈代谢病的骨吸收抑制剂的有吸引力的靶标[参见C.Farina等人，DDT，4：163-172(1999)]。
生血管因子VEGF已经表现出通过结合于破骨细胞上的它的受体而刺激分离的成熟兔破骨细胞的骨再吸收活性[参见M.Nakagawa等人，FEBS Letters，473：161-164(2000)]。因此，开发与破骨细胞受体如KDR/Flk-1和Flt-1结合的VEGF的拮抗剂可以提供治疗或预防骨吸收的另一种方法。
过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARγ)的活化剂如噻唑烷二酮(TZD)在体外抑制破骨细胞样细胞形成和骨吸收。由R.Okazaki等人在Endocrinology，140：5060-5065(1999)中报告的结果指出骨髓细胞上的局部机制以及葡萄糖代谢作用的系统机制。PPARγ活化剂的非限制性例子包括格列酮类，例如曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮和BRL 49653。
也可将降钙素与结构式I的SARM一起使用。优选将降钙素用作鲑鼻喷剂(Azra等人，Calcitonin，1996，在J.P.Bilezikian等人编辑的Principles of Bone Biology，San Diego：Academic Press中；和Silverman，″Calcitonin”，Rheumatic Disease Clinics of North America，27：187-196，2001)。
也可将蛋白激酶抑制剂与结构式I的SARM一起使用。激酶抑制剂包括在WO 01/17562中公开的那些，在一个实施方案中，激酶抑制剂选自p38的抑制剂。可用于本发明中的p38抑制剂的非限制性例子包括SB 203580[Badger等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，279：1453-1461(1996)]。
骨合成代谢剂为已知通过增加骨蛋白质基质的产生而建造骨的那些药物。这种骨合成代谢剂包括例如甲状旁腺激素(PTH)及其片段，如天然存在的PTH(1-84)，PTH(1-34)，其类似物，其为未加修饰的或具有取代基的，特别是甲状旁腺激素皮下注射剂。已经发现PTH增加成骨细胞(形成骨的细胞)的活性，从而促进新骨的合成(Modern DrugDiscovery，Vol.3，No.8，2000)。可注射的重组形式的人PTH，Forteo(特立帕肽)，已经在美国得到管理当局批准用于骨质疏松症的治疗。
还可用于与本发明的SARM组合的是如Gowen等人在J.Clin.Invest.，105：1595-604(2000)所述的诱导PTH分泌的钙受体拮抗剂。
包括生长激素促泌剂、生长激素、生长激素释放激素等在内的另外的骨合成代谢剂可用于与结构式I的化合物一起使用，用于治疗骨质疏松症。代表性的生长激素促泌剂在美国专利3,239,345、4,036,979、4,411,890、5,206,235、5,283,241、5,284,841、5,310,737、5,317,017、5,374,721、5,430,144、5,434,261、5,438,136、5,494,919、5,494,920、5,492,916和5,536,716；欧洲专利公开中公开0,144,230和0,513,974；PCT专利公开WO 94/07486、WO 94/08583、WO 94/11012；WO94/13696、WO 94/19367、WO 95/03289、WO 95/03290、WO 95/09633、WO 95/11029、WO 95/12598、WO 95/13069、WO 95/14666、WO95/16675、WO 95/16692、WO 95/17422、WO 95/17423、WO 95/34311和WO 96/02530；文章，Science.260 1640-1643(June 11，1993)；Ann.Rep.Med.Chem.，28：177-186(1993)；Bioorg.Med.Chem.Lett.，4：2709-2714(1994)；和Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92：7001-7005(1995)中有所描述。
胰岛素样生长因子(IGF)也可与结构式I的SARM一起使用。胰岛素样生长因子可选自胰岛素样生长因子I，单独的或组合有IGF结合蛋白3，和IGF II[参见Johannson和Rosen，″The IGFs as potential therapyfor metabolic bone diseases”，1996，在Bilezikian等人编辑的Principlesof Bone Biology.San Diego：Academic Press中；和Ghiron等人，J.BoneMiner.Res.10：1844-1852(1995)]。
骨形态发生蛋白(BMP)也可与结构式I的SARM一起使用。骨形态发生蛋白包括BMP 2、3、5、6、7，以及相关的分子TGFβ和GDF5[Rosen等人，“Bone morphogenetic proteins”，1996，在J.P.Bilezikian等人编辑的Principles of Bone Biology，San Diego：Academic Press中；和Wang EA，Trends Biotechnol.，11：379-383(1993)]。
也可将BMP拮抗作用的抑制剂与结构式I的SARM一起使用。在一个实施方案中，BMP拮抗剂抑制剂选自BMP拮抗剂SOST、noggin、chordin、gremlin和dan的抑制剂[参见Massague和Chen，″Controlling TGF-beta signaling”，Genes Dev.，14：627-644，2000；Aspenberg等人，J.Bone Miner.Res.16：497-500，2001；和Brunkow等人，Am.J.Hum.Genet.68：577-89(2001)]。
本发明的组织选择性雄激素受体调节剂也可与多肽骨保护素组合，用于治疗与骨损失有关的病况，如骨质疏松症。骨保护素可以选自哺乳动物骨保护素和人骨保护素。作为肿瘤坏死因子受体超家族的成员的多肽骨保护素可用于治疗以骨损失增加为特征的骨疾病，例如骨质疏松症。参考美国专利6,288,032，其被全文并入本文作为参考。
也可将前列腺素衍生物与结构式I的SARM一起使用。前列腺素衍生物的非限制性代表例选自前列腺素受体EP1、EP2、EP4、FP、IP的激动剂及其衍生物[Pilbeam等人，“Prostaglandins and bonemetabolism”，1996，在Bilezikian等人编辑的Principles of Bone Biology，San Diego：Academic Press；Weinreb等人，Bone，28：275-281(2001)中]。
也可将成纤维细胞生长因子与结构式I的SARM一起使用。成纤维细胞生长因子包括aFGF、bFGF和具有FGF活性的相关肽[HurleyFlorkiewicz，″Fibroblast growth factor and vascular endothelial growthfactor families”，1996，在J.P.Bilezikian等人编辑的Principles of BoneBiology，San Diego：Academic Press中]。
除骨吸收抑制剂和骨合成代谢剂之外，还已知有其它药物通过没有精确定义的机制有益于骨骼。这些药物可有利地与结构式I的SARM组合。
也可将维生素D、维生素D衍生物和类似物与结构式I的SARM一起使用。维生素D和维生素D衍生物包括例如天然维生素D、25-OH-维生素D3、1α，25(OH)2维生素D3、1α-OH-维生素D3、1α-OH-维生素D2、二氢速甾醇、26，27-F6-1α，25(OH)2维生素D3、19-去甲-1α，25(OH)2维生素D3、22-氧杂钙三醇、卡泊三醇、1α，25(OH)2-16-烯-23-炔-维生素D3(Ro 23-7553)、EB1089、20-表-1α，25(OH)2维生素D3、KH1060、ED71、1α，24(S)-(OH)2维生素D3、1α，24(R)-(OH)2维生素D3[参见，Jones G.，″Pharmacological mechanisms of therapeutics：vitamin D and analogs”，1996，在J.P.Bilezikian等人编辑的Principlesof Bone Biology，San Diego：Academic Press中]。
也可将维生素K和维生素K衍生物与结构式I的SARM一起使用。维生素K和维生素K衍生物包括四烯甲萘醌(维生素K2)[参见Shiraki等人，J.Bone Miner.Res.，15：515-521(2000)]。
可将大豆异黄酮包括异丙氧黄酮与结构式I的SARM一起使用。
氟化物盐类，包括氟化钠(NaF)和氟磷酸单钠(MFP)也可与结构式I的SARM一起使用。也可将膳食用钙补充剂与结构式I的SARM一起使用。膳食用钙补充剂包括碳酸钙、柠檬酸钙和天然钙盐(Heaney.Calcium.1996，在J.P.Bilezikian等人编辑的Principles of Bone Biology，San Diego：Academic Press中)。
与结构式I的化合物组合使用时有利于骨骼的骨吸收抑制剂、骨合成代谢剂和其它药物的日剂量范围为本领域中已知的那些。在这种组合中，通常，结构式I的SARM的日剂量范围为每名成年人每天约0.01到约1000mg，诸如例如，约0.1到约200mg/天。然而，由于组合使用的药物的增加的效力，可进行降低各种药物剂量的调整。
具体地，当使用双膦酸盐类时，约2.5到约100mg/天的剂量(根据游离的双膦酸测量)适合于治疗，诸如例如5到20mg/天，或约10mg/天。预防性地，应该使用约2.5到约10mg/天的剂量，特别是约5mg/天的剂量。为了减少副作用，期望将结构式I的化合物和双膦酸盐类的组合每周给药一次。对于每周一次的给药，可以分别使用或以组合制剂形式使用每周约15mg到约700mg的双膦酸盐类和约0.07到约7000mg的结构式I的化合物。结构式I的化合物可以有利地在控释递送装置中给药，特别是用于每周一次给药。
对于动脉粥样硬化、高胆固醇血症和高脂血症的治疗，结构式I的化合物可以有效地与一种或多种另外的活性剂组合给药。另外的一种或多种活性剂可以选自改变脂质的化合物如HMG-CoA还原酶抑制剂、具有其它药学活性的药物和同时具有改变脂质的作用和其它药学活性的药物。HMG-CoA还原酶抑制剂的非限制性例子包括内酯化的或二羟基开放酸形式的他汀类及其可药用盐和酯，其包括但不限于洛伐他汀(参见美国专利4,342,767)；辛伐他汀(参见美国专利4,444,784)；二羟基开放酸形式的辛伐他汀，特别是其铵盐或钙盐；普伐他汀，特别是其钠盐(参见美国专利4,346,227)；氟伐他汀，特别是其钠盐(参见美国专利5,354,772)；阿托伐他汀，特别是其钙盐(参见美国专利5,273,995)；西立伐他汀，特别是其钠盐(参见美国专利5,177,080)；和尼伐他汀，也称为NK-104(参见PCT国际申请公开WO 97/23200)。
可用于与结构式I的化合物组合的另外的活性剂包括但不限于HMG-CoA合酶抑制剂；角鲨烯环氧酶抑制剂；角鲨烯合酶抑制剂(也称为角鲨烯合成酶抑制剂)；酰基-辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，包括ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂以及ACAT-1和-2的双重抑制剂；微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂；普罗布考；烟酸；胆固醇吸收抑制剂，如SCH-58235，也称为依泽替米贝和1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)]-4(S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮，其在美国专利5,767,115和5,846,966中有所描述；胆汁酸多价螯合剂；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；血小板聚集抑制剂，例如糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林；人过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂，包括通常称为格列酮类的化合物，例如曲格列酮、吡格列酮和罗格列酮，和包括称为噻唑烷二酮的结构类别内的那些化合物以及噻唑烷二酮结构类别以外的那些PPARγ激动剂；PPARα激动剂，例如氯贝丁酯、非诺贝特(包括微粒化的非诺贝特)和吉非贝齐；双重PPARα/γ激动剂；维生素B6(也称为吡哆醇)及其可药用盐如HCl盐；维生素B12(也称为氰基钴胺素)；叶酸或其可药用盐或酯，如钠盐和甲基葡糖胺盐；抗氧化维生素，如维生素C和E和β胡萝卜素；β阻滞剂；血管紧张素II拮抗剂如氯沙坦；血管紧张素转化酶抑制剂，例如依那普利和卡托普利；钙通道阻滞剂，例如硝苯地平和地尔硫；内皮素拮抗剂；增强ABC1基因表达的药物如LXR配体；双膦酸盐类化合物，如阿仑膦酸钠；和环氧化酶-2抑制剂，如罗非昔布和塞来昔布，以及可用于治疗这些病况的其它药物。
当与结构式I的化合物组合使用时，HMG-CoA还原酶抑制剂的日剂量范围相应于本领域中已知的那些。类似地，HMG-CoA合酶抑制剂；角鲨烯环氧酶抑制剂；角鲨烯合酶抑制剂(也称为角鲨烯合成酶抑制剂)、酰基-辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，包括ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂以及ACAT-1和-2的双重抑制剂；微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂；普罗布考；烟酸；胆固醇吸收抑制剂，包括依泽替米贝；胆汁酸多价螯合剂；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；血小板聚集抑制剂，包括糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林；人过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂；PPARα激动剂；双重PPARα/γ激动剂；维生素B6；维生素B12；叶酸；抗氧化维生素；β-阻滞剂；血管紧张素II拮抗剂；血管紧张素转化酶抑制剂；钙通道阻滞剂；内皮素拮抗剂；增强ABC1基因表达的药物例如LXR配体；双膦酸盐类化合物；和环氧化酶-2抑制剂的日剂量范围也相应于本领域中已知的那些，虽然由于与结构式I的化合物的组合作用，在组合给药时其剂量可以略微降低。
本发明的一个实施方案为用于影响哺乳动物中骨周转标识的方法，其包括给药治疗有效量的式I的化合物。骨周转标识的非限制性例子选自I型胶原蛋白的尿C-端肽降解产物(CTX)、I型胶原蛋白的尿N-端肽交联物(NTX)、骨钙蛋白(骨G1a蛋白质)、双能X射线吸收测量法(DXA)、骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)、定量的超声(QUS)和脱氧吡啶诺林(DPD)交联。
根据本发明的方法，组合中的单独组分可以分别地在治疗过程中的不同时间给药或以分开的形式或单一组合的形式同时给药。因此，本发明应该理解为包括同时或交替治疗的所有这些方案，并且术语“给药”应该作以相应的解释。本发明的化合物与可用于治疗由雄激素缺乏引起的或可以通过附加雄激素得以改善的疾病的其它药物的组合范围是可理解的。
在描述本发明的化合物的制备中使用的缩写：
DEA              N，N-二乙基胺
DHT              二氢睾酮
DMEM             Dulbecceo改进的Eagle培养基
DMSO             二甲基亚砜
DMF              N，N-二甲基甲酰胺
EDC              1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亚
                 胺·HCl
EDTA             乙二胺四乙酸
EtOAc           乙酸乙酯
EtOH            乙醇
FCS              胎牛血清
FN(SO2Ph)2    N-氟代苯磺酰亚胺
HEPES            (2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HOAt             1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt             N-羟基苯并三唑
HPLC             高效液相色谱法
IPA              异丙醇
LCMS             液相色谱法/质谱法
LDA              二异丙基氨基锂
LG               离去基团
MeOH            甲醇
MgSO4          硫酸镁
NBS              N-溴代琥珀酰亚胺
NMM              N-甲基吗啉
N-CBz-丙氨酸     N-苄氧羰基甘氨酸
(N-CBz-analine)
n-Bu4NI          四正丁基碘化铵
Rt或rt           室温
THF              四氢呋喃
TLC              薄层色谱法
除了在文献中已知的或在实验方法中示例性的其它标准操作之外，本发明的化合物可通过采用以下图解中所述的反应制备。因此，以下的说明性图解不受列举的化合物或用于说明性目的而使用的任何具体的取代基的限制。图解中所示的取代基编号不必须与用于权利要求中的那些相关，通常，为了简便，表示为单一取代基连接于化合物，代替在如前定义的式I的定义下允许的多个取代基。
图解A-C提供生产式I的化合物的通用准则。图解A说明合成平台化合物2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酸甲酯的方法。图解B说明不同的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)]胺的合成。图解C说明氟化的4-氮杂甾族化合物衍生物与所述胺偶联形成式I所述的化合物。
需要注意的是，在图解A中，具体的离去基团LG的选择当然根据被结合到核心结构上的具体的取代基的类别而定。离去基团的选择和应用是合成有机化学领域中的一般实践，这种信息是本领域技术人员容易知晓和可获得的。参见例如，Organic Synthesis，Smith，M，McGraw-Hill INC，1994，New York.ISBN 0-07-048716-2。
                   图解A
Figure A20058001359800331
                        图解B
Figure A20058001359800341
                        图解C
实施例1
Figure A20058001359800351
步骤A：N1-(3-氨基吡啶-2-基)-N2-(苄氧羰基(carboxylbenzoyl))丙氨酰胺(1-3)
将N-CBz-丙氨酸(1-1，87.7g，392mmol)、2，3-二氨基吡啶(1-2，47.16g，432mmol)、EDC(90.4g，471mmol)、NMM(79.5g，785mmol)和HOBt(63.7g，471mmol)在乙腈(600mL)中混合并搅拌18小时。然后在旋转蒸发器上除去溶剂并将浓稠的油状残余物用包含50克固体碳酸钾和100g氯化钠的1.5L水稀释。用3×600mL EtOAc提取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂得到暗褐色的油状物。残余物通过1，4-二氧杂环己烷和甲苯的混合物提炼(reduced)以除去任何NMM，得到1-3(112g，91％)，为棕色油状物。MS，M+H，计算值：315.4；实测值315.4。
步骤B：[1-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)乙基]氨基甲酸苄酯(1-4)
将酰胺1-3(112g，356mmol)溶解于冰醋酸(750mL)中并在回流下加热15小时。然后在旋转蒸发器上除去溶剂。将浓稠的油状残余物从1，4-二氧杂环己烷的溶液中提炼。得到的棕色油状物在静置时固化，得到1-4(110g，104％)，为棕色固体。MS，M+H，计算值：297.3；实测值297.3。
步骤C：[1-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)乙基]胺二盐酸化物(1-5)
将1-4(100g，318mmol)、乙酸(500mL)、乙醇(500mL)和10％炭载钯(20克)的混合物在氢气球下搅拌48小时。将混合物过滤通过硅藻土垫，并在旋转蒸发器上除去溶剂。将得到的浓稠的油状残余物从1，4-二氧杂环己烷的溶液提炼，然后再悬浮在二氧杂环己烷中并加入含4MHCl的二氧杂环己烷(200mL)。在搅拌2小时之后，将得到的悬浮液过滤，将固体收集和在真空下干燥，得到1-5(70g，94％)，为浅棕色固体。MS，M+H，计算值：163.3；实测值163.3。
步骤D：2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酸甲酯(1-7)
在20分钟内向-78℃的1-6(7.5g，21.6mmol)的THF(100mL)溶液中滴加含1.5M LDA的THF溶液(17.3mL，25.9mmol)，然后将其搅拌1小时。然后在20分钟内加入FN(SO2Ph)2(10.2g，32.4mmol)的THF(40mL)溶液。在30分钟之后，除去冷却浴并将反应搅拌14小时。加入Et2O并将混合物用水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。通过硅胶上的色谱法(己烷至EtOAc作为洗脱液)，得到1-7(4.2g)，为无色固体。MS，M+H，计算值：366；实测值366.1。
步骤E：2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酸甲酯(1-8)
在30分钟内向-78℃的1-7(30g，82.1mmol)的THF(400mL)溶液中滴加含1.5M LDA的THF溶液(71.1mL，107mmol)，然后搅拌1小时。然后在15分钟内加入苯基亚磺酸甲酯(19.23g，123mmol)。在30分钟之后，除去冷却浴并将反应搅拌1小时。加入Et2O并将混合物用水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将残余物溶解于甲苯(200mL)并在回流下加热2小时。蒸发溶剂并将残余物在硅胶上色谱分离(己烷到50％EtOAc/己烷作为洗脱液)，得到1-8(20.4g)，为浅黄色固体。MS，M+H，计算值：364.1；实测值364.1。
步骤F：2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酸(1-9)
向1-8(2.4g，6.6mmol)的1，4-二氧杂环己烷(50mL)溶液中加入氢氧化锂(0.41g，9.9mmol)的水(20mL)溶液，并将混合物在100℃加热3小时。在冷却后，将混合物用乙酸乙酯稀释，然后用1N HCl、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩，得到1-9(2.2g)，为浅黄色固体。MS，M+H，计算值：350；实测值350。
步骤G：N-[1-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)乙基]-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺(1-10a和1-10b)
将1-9(0.5g，1.43mmol)、EDC(0.329g，1.717mmol)、HOAt(0.234g，1.717mmol)、NMM(0.629mL，5.723mmol)和1-5(0.34g，1.431mmol)在DMF(5mL)中的混合物在环境温度下搅拌14小时。将混合物用水稀释，过滤并将固体用水洗涤，然后在真空下干燥。在5×10cmCHIRACEL AD柱上色谱分离，用100ml/min的70∶30IPA/含0.1％DEA的己烷洗脱，首先得到1-10a(保留时间21分钟，0.15g，21％)，为白色固体，然后是1-10b(保留时间28分钟，0.23g，31.9％)，为白色固体。与化合物1-10a中咪唑环相邻的碳原子的立体化学构型通过实施例4中所述的X射线分析确定为(R)。
1-10a：1H NMR(500MHz，CDCl3)8.38(m，1H)，8.03(m，1H)，7.26(m，1H)，6.58(m，1H)，6.18(d，1H，J＝12Hz)，5.44(t，1H，J＝7Hz)，3.41(dd，1H，J＝4Hz，13Hz)，2.98(s，3H)，2.21(m，2H)，1.98(m，2H)，1.86(m，1H)，1.76(d，3H，J＝7Hz)，1.59-1.75(m，5H)，1.28-1.44(m，4H)，1.10(m，2H)，0.98(s，3H)，0.74(s，3H).MS M+H计算值494.2926实测值494.2909.
1-10b 1H NMR(500MHz，CDCl3)8.39(m，1H)，8.04(m，1H)，7.26(m，1H)，6.45(m，1H)，6.12(d，1H，J＝12Hz)，5.42(m，1H)，3.39(m，1H)，2.97(s，3H)，2.23(m，2H)，1.97(m，1H)，1.86(m，2H)，1.76(d，3H，J＝7Hz)，1.71(m，2H)，1.55(m，2H)，1.25-1.4(m，4H)，0.99-1.14(m，3H)，0.92(s，3H)，0.62(s，3H).MSM+H：计算值494.2926实测值494.2921.
表1中的实施例2-4可以按与化合物1-10类似的方式制备，但是使用适当的胺以产生最终的所需产物。
Figure A20058001359800391
表1
实施例4
Figure A20058001359800401
步骤A：N-[1(R)-(3H-咪唑并[4，5-b]-(5-溴吡啶)-2-基)乙基]-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺(4-1)
向0℃的1-10a(0.5g，1.01mmoL)在3mL甲醇中的溶液中加入NaHCO3(240mg)和溴(63μL)。在1小时之后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥并浓缩。残余物在硅胶上色谱分离(己烷到EtOAc/己烷)并将洗脱级分静置并在环境条件下浓缩72小时，以得到产物的无色晶体。通过过滤收集晶体并将其空气干燥24小时。MS，M+H，实测值572.3。
通过对收集的晶体的单晶X-射线晶体照相术测定化合物的结构。得到的晶体为斜方晶，空间群P212121，晶胞常数为a＝7.2975(12)，b＝18.841(3)，c＝19.584(3)，V＝2692.7(8)3，和Z＝4。计算的密度为1.457g cm-3。晶体结构中不对称单元的化学式为C28H35BrFN5O2，H2O；一个有机部分和一个溶剂化的水分子。
所有的衍射测量使用装备有CCD面积检测器的衍射仪使用单色化的Mo Kα辐射(λ＝0.71073)进行，T＝100K，θ界限为28.28°。测量的32153个中有6564个独立反射点，其中有4947个观察到在I≥2σ(I)水平。该结构通过直接法解析并用使用347个参数和所有独立反射点对F2的完全矩阵最小二乘法精修。精修以R＝0.031、ωR＝0.057、S＝0.94、(Δ/σ)max≤0.01的协议统计数据(agreement statistics)收敛。
实施例5
药物组合物
作为本发明的具体实施方案，将100mg的N-[1-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)环丙基]-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺与充分细碎的乳糖配制，以提供580到590mg的总量，用于填充0号硬明胶胶囊。
虽然前述说明书教导了本发明的原则，并提供实施例用于示例性目的，但是应该理解，本发明的实践包含所有通常的变化、选择或变体，如在以下的权利要求及其等价物的范围内那样。
试验
用于化合物的SARM活性鉴定的体外和体内试验
本申请中示例性的化合物在以下的所有试验中表现出有利的活性。
测定化合物对内源性表达的AR的亲合力的羟磷灰石基放射配体替代试验
材料：
结合缓冲液：TEGM(10mM Tris-HCl，1mM EDTA，10％甘油，1mM β-巯基乙醇，10mM钼酸钠，pH7.2)
50％HAP浆：Calbiochem羟磷灰石，Fast Flow，在10mM Tris，pH8.0和1mM EDTA中。
洗涤缓冲液：40mM Tris，pH7.5，100mM KCl，1mM EDTA和1mM EGTA。
95％EtOH
甲雌三烯醇酮，[17α-甲基-3H]，(R1881*)；NEN NET590
甲雌三烯醇酮(R1881)，NEN NLP005(溶解于95％EtOH中)
二氢睾酮(DHT)[1，2，4，5，6，7-3H(N)]NEN NET453
羟磷灰石Fast Flow；Calbiochem Cat#391947
钼酸盐＝钼酸(Sigma，M1651)
MDA-MB-453细胞培养基：
RPMI 1640(Gibco 11835-055)w/23.8    最终浓度
mM NaHCO3，2mM L-谷氨酰胺，在
500mL的完全培养基中
10mL(1M Hepes)                    20mM
5mL(200mM L-glu)                  4mM
0.5mL(10mg/mL人胰岛素)            10μg/mL
在0.01N HCl中
Calbiochem#407694-S)
50mL FBS(Sigma F2442)             10％
1mL(10mg/mL庆大霉素               20μg/mL
Gibco#15710-072)
细胞传代
将细胞(Hall R.E.等人，European Journal of Cancer，30A：484-490(1994))在PBS中漂洗两次，将不含酚红的胰蛋白酶-EDTA在相同的PBS中稀释1∶10。将细胞层用1X胰蛋白酶漂洗，将额外的胰蛋白酶倾掉，并将细胞层在37℃培养～2分钟。将烧瓶塞住并检查细胞脱附的迹象。一旦细胞开始滑下烧瓶，加入完全培养基以杀灭胰蛋白酶。这时对细胞计数，然后稀释到适当的浓度并分离到烧瓶或实验皿中用于进一步培养(通常1∶3到1∶6稀释)。
MDA-MB-453细胞裂解产物的制备
当MDA细胞达到70到85％铺满时，如上所述将它们脱附，并通过在4℃下在1000g离心10分钟进行收集。将细胞团粒用TEGM(10mM Tris-HCl、1mM EDTA、10％甘油、1mM β-巯基乙醇、10mM钼酸钠，pH7.2)洗涤两次。在最后的洗涤之后，将细胞以107个细胞/毫升的浓度再悬浮在TEGM中。将细胞悬浮液在液氮或乙醇/干冰浴中快速冷冻并转移到位于干冰上的-80℃冷冻器中。在建立结合试验以前，将冷冻的样品置于冰-水上至恰好解冻(～1小时)。然后将样品在4℃下在12,500g到20,000g离心30分钟。立即将上清液用于建立试验。如果使用50μL的上清液，则试验化合物可以在50μL的TEGM缓冲液中制备。
多化合物筛选方法
制备1×TEGM缓冲液，并且按以下顺序制备包含同位素的试验混合物：EtOH(在反应中为2％的最终浓度)、3H-R1881或3H-DHT(在反应中为0.5nM的最终浓度)和1×TEGM。[例如，对于100个样品，为200μL(100×2)的EtOH+4.25μL的1∶10 3H-R1881原液+2300μL(100×23)1×TEGM]。将化合物顺序地稀释，例如，如果开始的最终浓度为1μM，和化合物在25μL溶液中，则对于双份样品，制备75μL的4×1μM溶液，并将3μL的100μM溶液加入到72μL的缓冲液中，并且进行1∶5系列稀释。
首先将25μL的3H-R1881痕量和25μL的化合物溶液混合在一起，随后加入50μL的受体溶液。将反应温和地混合，在约200rpm短暂地旋转并在4℃培养过夜。制备100μL的50％HAP浆液并将其加入到培养的反应物中，然后将其涡流并在冰上培养5到10分钟。将反应混合物再涡旋两次，用于在培养反应物时再悬浮HAP。然后使用FilterMateTM Universal Harvester洗板器(Packard)将96孔板中的样品在洗涤缓冲液中洗涤。洗涤过程将包含与配体结合的表达受体的HAP团粒转移到Unifilter-96 GF/B滤板(Packard)上。将滤板上的HAP团粒与50μL的MICROSCINT(Packard)闪烁剂培养30分钟，然后在TopCount微量闪烁计数器(Packard)上计数。使用R1881作为参考计算IC50值。
出人意料的是，将表1中的实施例1-4的化合物在上述试验中进行试验，发现具有0.050微摩尔或更低的IC50值。
用于雄激素受体N-末端域和C-末端域的由配体诱导的相互作用的哺乳动物双杂种试验(激动剂模式，VIRCON)
该试验评价AR激动剂诱导rhAR的N-末端域(NTD)和C-末端域(CTD)之间的相互作用(其反映体内由激活的雄激素受体介导的雄性化可能性)的能力。rhAR的NTD和CTD的相互作用定量表示为配体诱导的作为CV-1猴肾细胞中哺乳动物双杂种试验的Gal4DBD-rhARCTD融合蛋白和VP16-rhARNTD融合蛋白之间的缔合。
在转染的前一天，将CV-1细胞胰蛋白酶化并计数，然后以20,000个细胞/孔在96孔板或更大的板(相应地按比例增大)中铺板在DMEM+10％FCS中。次日早晨，根据供应商推荐的方法，使用LIPOFECTAMINE PLUS试剂(GIBCO-BRL)，将CV-1细胞与pCBB1(在SV40早期启动子下表达的Gal4DBD-rhARLBD融合构建体)、pCBB2(在SV40早期启动子下表达的VP16-rhAR NTD融合构建体)和pFR(Gal4响应性荧光素酶报道基因，Promega)转染。简而言之，将0.05μg pCBB1、0.05μg pCBB2和0.1μg的pFR的DNA混合物在与“PLUS试剂”(1.6μL，GIBCO-BRL)混合的3.4μL的OPTI-MEM(GIBCO-BRL)中混合并在室温(RT)培养15分钟，以形成预复合的DNA。
对于每个孔，将0.4μL的LIPOFECTAMINE试剂(GIBCO-BRL)稀释到第二个试管中的4.6μL的OPTI-MEM中并混合以形成稀释的LIPOFECTAMINE试剂。将预复合的DNA(上述)和稀释的LIPOFECTAMINE试剂(上述)合并、混合并在室温下培养15分钟。将细胞上的培养基用40μL/孔的OPTI-MEM替换，并向每个孔中加入10μL DNA-脂质复合物。将复合物温和地混合到培养基中并在37℃在5％CO2中培养5小时。在培养之后，加入200μL/孔的D-MEM和13％的活性炭处理胎牛血清(charcoal-stripped FCS)，随后在37℃下在5％CO2中培养。在24小时后，加入期望浓度的试验化合物(1nM-10μM)。四十八小时后，根据生产商的规程，使用LUC-Screen系统(TROPIX)测量荧光素酶活性。通过连续加入50μL的试验溶液1、随后加入50μL的试验溶液2直接在孔中进行试验。在室温下培养40分钟之后，使用2-5秒积分测量发光度。
计算试验化合物的活性，为相对于使用R1881获得的活性的Emax。本发明的示例的组织选择性雄激素受体调节剂在这种试验中表现出弱激动活性或无激动活性，具有低于50％的激动剂活性。
参见He B，Kemppainen JA，Voegel JJ，Gronemeyer H，Wilson EM，″Activation function in the human androgen receptor ligand bindingdomain mediates inter-domain communication with the NH(2)-terminaldomain”，J.Biol.Chem.274：37219-37225(1999)。
雄激素受体的反式激活调节(TAMAR)
该试验评价试验化合物控制从MMTV-LUC报道基因转录进入MDA-MB-453细胞(其是一种天然表达人AR的人乳腺癌细胞系)的能力。该试验测量了连接到LUC报道基因的修饰MMTV LTR/启动子的诱导。
以20,000到30,000个细胞/孔在白色的透明底的96孔板中的“Exponential生长培养基”中铺板，该生长培养基组成如下：含10％FBS、4mM L-谷氨酰胺、20mM HEPES、10μg/mL人胰岛素和20μg/mL庆大霉素的无酚红的RPMI 1640。培养条件是37℃和5％CO2。转染以批处理方式进行。将细胞胰蛋白酶化并在适当量的新鲜培养基中计数到正确的细胞数，然后温和地与Fugene/DNA混合液混合并在96孔板上铺板。所有的孔接受200Tl的培养基+脂质/DNA复合物，然后在37℃下培养过夜。转染混合液组成如下：不合血清的Optimem、Fugene6试剂和DNA。遵守用于混合液构建的生产商(RocheBiochemical)的规程。脂质(Tl)与DNA(Tg)的比为约3∶2，培养时间为在室温下20分钟。在转染后16到24小时，将细胞用试验化合物处理，使得最终DMSO(介质)浓度＜3％。使细胞暴露在试验化合物下48小时。在48小时后，用Promega细胞培养裂解缓冲液将细胞裂解30-60分钟，然后在96孔板光度计中测定提取物中的荧光素酶活性。
计算试验化合物的活性，为相对于使用100nM R1881所得活性的Emax。
参见R.E.Hall等人，“MDA-MB-453，an androgen-responsivehuman breast carcinoma cell line with high androgen receptorexpression”，Eur.J.Cancer，30A：484-490(1994)和R.E.Hall等人，“Regulation of androgen receptor gene expression by steroids andretinoic acid in human breast-cancer cells”，Int.J.Cancer.，52：778-784(1992)。
计算试验化合物的活性，为相对于使用R1881所得活性的Emax。本发明的示例的组织选择性雄激素受体调节剂在这种试验中表现出部分激动剂活性，具有高于10％且低于100％的激动剂活性。
体内前列腺试验
将9-10周龄(性成熟最早年龄)的雄性Sprague-Dawley大鼠以预防模型使用。目标是测量雄激素样化合物延迟在睾丸去除(睾丸切除术[ORX])之后七天内发生的腹侧前列腺和精囊迅速退化(～-85％)的程度。
将大鼠切除睾丸(ORX)。将每只大鼠称重，然后通过维持有效的异氟烷气体进行麻醉。在阴囊上作1.5cm的前后切口。将右侧睾丸取出。用4.0丝在最接近睾丸的0.5cm处将精索动脉和输精管结扎。在结扎位置的远端用小手术剪一次剪掉睾丸。将组织残余部分送返到阴囊中。对左侧睾丸重复同样的操作。在将两侧的残余部分送返到阴囊后，用4.0丝将阴囊和覆盖皮肤缝合。对于假ORX，完成除了结扎和剪刀剪切之外的全部程序。大鼠在10-15分钟内完全恢复意识和完全的活动能力。
在将手术切口缝合之后立即对大鼠皮下或经口给药一定剂量的试验化合物。持续处理另外的六个连续日。
尸体解剖和终点
首先将大鼠称重，然后在CO2室中麻醉，直到接近死亡。通过心脏穿刺得到约5ml全血。然后检查大鼠的某些死亡征象和ORX的完全性。然后，将前列腺的腹侧部分定位并以高度程式化方式钝器剖解下来。将腹侧前列腺吸干3-5秒，然后称重(VPW)。最后，将精囊定位并剖解下来。将腹侧精囊吸干3-5秒，然后称重(SVWT)。
这个试验的原始数据为腹侧前列腺和精囊的重量。二级数据包括血清LH(促黄体生成激素)和FSH(促卵泡激素)和可能的骨形成和雄性化的血清标记物。数据通过ANOVA加Fisher PLSD post-hoc检验分析，以确定组与组之间的差异。评价试验化合物抑制ORX-诱导的VPW和SVWT损失的程度。
体内骨形成试验：
将7-10月龄的雌性Sprague-Dawley大鼠以治疗模型使用，以模拟成年女性。大鼠已经在75-180天前切除卵巢(OVX)，以引起骨损失和模拟雌激素缺乏、骨质减少的成年女性。用小剂量的强效抗再吸收剂阿仑膦酸盐(0.0028mpk SC，2X/周)的预处理从第0天开始。在第15天，开始用试验化合物处理。在第15-31天进行试验化合物治疗，在第32天进行尸体解剖。目标是测量雄激素样化合物增加骨形成量的程度，其通过骨膜表面上增加的荧光染料标记表示。
在典型的试验中，研究每组为七只大鼠的9个组。
在第19和29天(治疗的第五和第十五天)，对每只大鼠单次皮下注射钙黄绿素(8mg/kg)。
尸体解剖和终点
首先将大鼠称重，然后在CO2室中麻醉，直到接近死亡。通过心脏穿刺得到约5ml全血。然后检查大鼠的某些死亡征象和OVX的完全性。首先，将子宫定位，以高度程式化方式钝器剖解掉，吸干3-5秒，然后称重(UW)。将子宫置于10％的中性缓冲的福尔马林中。然后，在髋部将右腿脱节。在膝处将股骨和胫骨分离，基本上除去肉，然后置于70％乙醇中。
将股骨的近端-远端中点作为中心的中右股骨的1厘米段置于闪烁管中并在梯度醇和丙酮中脱水和脱脂，然后通过增加异丁烯酸甲酯的浓度将其引入到溶液中。将其包埋于90％异丁烯酸甲酯∶10％邻苯二甲酸二丁酯的混合物，使之进行聚合48-72小时。将瓶子敲碎并将塑料块修整为方便地适合于Leica 1600 Saw Microtome的钳状样品座的形状，将骨的长轴准备用于横切。制备三个85μm厚的横切片并安装在载玻片上。选择每只大鼠的接近骨中点的一个切片并且进行盲式编码(blind-coded)。对各个切片的骨膜表面评价总的骨膜表面、单独荧光染料标记、双重荧光染料标记和标记间的距离。
这个试验的一级数据是带有双重标记的骨膜表面的百分比和矿物沉积率(标记间的距离(μm)/10d)、骨形成的半独立性标记物。二级数据包括子宫重量和组织学特征。三级终点可以包括骨形成和雄性化的血清标记物。将数据通过ANOVA加Fisher PLSD post-hoc检验分析，以确定组与组之间的差异。评价试验化合物增加骨形成终点的程度。

Claims (11)

1.一种由结构式I表示的化合物：
其可药用盐或立体异构体，其中：
X和Y各自独立地选自氢、卤素、羟基和C1-3烷基，其中所述烷基任选被1-7个氟原子取代，条件是当X为甲基时，Y不是甲基；或者
X和Y与它们连接的碳原子一起可任选地形成C3-6环烷基；和
Z选自氢、羰基(C1-3烷基)、羟基、C1-4烷氧基、卤素、羟基甲基、(C0-6烷基)2氨基和C1-3烷基，其中所述烷氧基和烷基各自任选被1-7个氟原子取代；条件是当X为氢时，Y不是氢。
2.权利要求1的化合物，其中X为甲基，Y选自氢和C1-3烷基；或X和Y与它们连接的碳原子一起可任选地形成环丙基。
3.权利要求2的化合物，其中Z选自氢和卤素。
4.权利要求1的化合物，其选自：
N-[1(R)-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)乙基]-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；
N-[1(S)-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)乙基]-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；
N-[1-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)环丙基]-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；
N-[1(R)-(3H-咪唑并[4，5-b]-(5-溴吡啶)-2-基)乙基]-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；和
其可药用盐及立体异构体。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用盐或立体异构体在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防有需要的哺乳动物中的选自以下的病况：变弱肌紧张性、骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建术后的骨损伤、肌减少症、脆弱、皮肤老化、雄性性腺机能减退症、妇女绝经后症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血、造血障碍、关节炎病况和关节修复、HIV-消瘦、前列腺癌、癌性恶病质、肌营养不良、阿尔茨海默氏病、认知下降、性机能障碍、睡眠呼吸暂停、良性前列腺增生、抑郁症、卵巢早衰和自身免疫性疾病。
6.权利要求5的应用，其中所述病况为骨质疏松症。
7.一种药物组合物，其包括权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用盐或立体异构体以及可药用载体。
8.权利要求7的组合物，其进一步包括选自以下的活性成分：单独或与孕激素或孕激素衍生物组合的雌激素或雌激素衍生物，双膦酸盐类，抗雌激素物质或选择性雌激素受体调节剂，αvβ3整联蛋白受体拮抗剂，组织蛋白酶K抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，破骨细胞液泡ATP酶抑制剂，与破骨细胞受体结合的VEGF的拮抗剂，过氧化物酶体增殖物激活受体γ的活化剂，降钙素，钙受体拮抗剂，甲状旁腺激素或其类似物，生长激素促泌剂，人生长激素，胰岛素样生长因子，p38蛋白激酶抑制剂，骨形态发生蛋白，BMP拮抗作用的抑制剂，前列腺素衍生物，维生素D或维生素D衍生物，维生素K或维生素K衍生物，异丙氧黄酮，氟化物盐类，膳食用钙补充剂和骨保护素。
9.权利要求8的组合物，其中所双膦酸盐类为阿仑膦酸盐。
10.一种生产药物组合物的方法，包括将权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用的盐或立体异构体与可药用载体组合。
11.权利要求5的方法，其中关节炎病况选自类风湿性关节炎和骨关节炎。
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