ES2314277T3 - Derivados de 3-hidroxi-4-(ciclil-alquilaminoalquil)-5-fenil-1h-pirazol como antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (gnrh) para uso en el tratamiento de afecciones relacionadas con la hormona sexual, tales como cancer porstatico o uterino. - Google Patents
Derivados de 3-hidroxi-4-(ciclil-alquilaminoalquil)-5-fenil-1h-pirazol como antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (gnrh) para uso en el tratamiento de afecciones relacionadas con la hormona sexual, tales como cancer porstatico o uterino. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la Fórmula (I) (Ver fórmula) en la que: R 1 se selecciona de: hidrógeno, alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo (C1 - 6) opcionalmente sustituido; R 2 es fenilo opcionalmente sustituido; R 3 se selecciona de un grupo de Fórmula (IIa) a Fórmula (IIf): (Ver fórmulas) R 5 es un grupo de fórmula (III): (Ver fórmula) R 6 y R 6a se seleccionan independientemente entre hidrógeno, fluoro, alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido, o R 6 y R 6a tomados juntos y al átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3-7 átomos; R 7 se selecciona de: hidrógeno, alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C1 - 6) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo(C1 - 6) opcionalmente sustituido, R 9 O-alquilo(C1 - 6)-, R 9 R 10 N-alquilo(C1 - 6)-, R 9 R 10 NC(O)-alquilo(C1 - 6), -C(NR 9 R 10 )=NH; o cuando R 3 es un grupo de fórmula (IIc) o (IId), R 7 es de fórmula -J-K-R 8 ; R 8 se selecciona de:...
Description
Derivados de
3-hidroxi-4-(ciclil-alquilaminoalquil)-5-fenil-1H-pirazol
como antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)
para uso en el tratamiento de afecciones relacionadas con la hormona
sexual, tales como cáncer prostático o uterino.
La presente invención se refiere a compuestos
que son antagonistas de la actividad de la hormona liberadora de
gonadotropina (GnRH). La invención también se refiere a
formulaciones farmacéuticas, al uso de un compuesto de la presente
invención en la fabricación de un medicamento y a procedimientos
para producir los compuestos.
La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) es
un decapéptido que es segregado por el hipotálamo a la circulación
portal hipofisaria en respuesta a estímulos neurales y/o químicos,
produciendo la biosíntesis y liberación de la hormona luteinizante
(LH) y la hormona folículo estimulante (FSH) por la pituitaria. La
GnRH también se conoce con otros nombres, que incluyen
gonadoliberina, hormona liberadora de LH (LHRH), hormona liberadora
de FSH (FSH RH) y factor de liberación de LH/FSH (LH/FSH RF).
La GnRH tiene una función importante en la
regulación de la acción de la LH y FSH (por regulación de sus
niveles), y por lo tanto tiene una función en la regulación de los
niveles de esteroides gonadales en ambos sexos, incluyendo las
hormonas sexuales progesterona, estrógenos y andrógenos. Se puede
encontrar más discusión de la GNRH en las solicitudes de patente
internacionales WO 98/5519 y WO 97/14697.
Se cree que varias enfermedades se beneficiarían
de la regulación de la actividad de la GnRH, en particular por el
antagonismo de dicha actividad. Estas incluyen afecciones
relacionadas con hormonas sexuales, tales como el cáncer
dependiente de hormonas sexuales, hipertrofia prostática benigna y
miomas del útero. Los ejemplos de cánceres dependientes de hormonas
sexuales son el cáncer prostático, cáncer uterino, cáncer de mama y
adenoma hipofisario gonadotrófico.
Los siguientes documentos describen compuestos
que se pretende que actúan como antagonistas de la GnRH: WO
97/21435, WO 97/21703, WO 97/21704, WO 97/21707, WO 55116, WO
98/55119, WO 98/55123, WO 98/55470, WO 98/55479, WO 99/21553, WO
99/21557, WO 99/41251, WO 99/41252, WO 00/04013, WO 00/69433, WO
99/51231, WO 99/51232, WO 99/51233, WO 99/51234, WO 99/51595, WO
99/51596, WO 00/53178, WO 00/53180, WO 00/53179, WO 00/53181, WO
00/53185, WO 00/53602, WO 02/066477, WO 02/066478, WO 02/06645 y WO
02/092565.
La solicitud de patente internacional WO
00/31072 describe un procedimiento para la preparación de pirazoles
sustituidos en 5 usando ditietanos que son inhibidores de la p38
cinasa y COX-2, y son útiles en el tratamiento de
enfermedades inflamatorias.
La solicitud de patente internacional WO
00/31063 describe compuestos de pirazolilo sustituido que son
inhibidores de la p38 cinasa y son útiles en el tratamiento de
trastornos mediados por la p38 cinasa.
El documento JP10/287655 describe un derivado de
pirazol eficaz en controlar específicamente los eosinófilos y que es
por consiguiente útil para la prevención y tratamiento de diversas
enfermedades relacionadas con los eosinófilos.
O'Callaghan describe la síntesis de
3-oxopirazolidina-4-carboxilatos
de etilo que se forman en reacciones de hidrato de hidrazina con
diésteres \alpha\beta-insaturados o con
\beta-anilino-diésteres
(O'Callaghan, J. Chem. Soc., Pekin Trans. 1, 1972,
1416-1419).
Mohareb describe la reacción de
2-amino-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno
con malonato de dietilo para formar derivados de
2-amidotiofeno capaces de producir
heterociclización. Tales compuestos tienen diversas actividades
farmacéuticas, que incluyen antibacterianas, antidiabéticas,
antiinflamatorias y antivíricas, y como factores activadores
antiplaquetarios (Mohareb, Heteroatom Chemistry, 12(3), 2001,
168-175).
Afridi describe la preparación de varios
bi(heteroarilos) enlazados por NN' nuevos y sus cationes
mediante la reacción de ácido deshidroacético (4) o
2,6-dimetil-4-pirona
(5) con N-amino-heterociclos
(Afridi, J. Chem. Soc., Pekin Trans. 1, 1977,
1428-1436).
Mustafa describe reacciones de cumarinas
sustituidas, furocumarinas y derivados de kelinonestirilo con
hidrazina y fenilhidrazina (Mustafa, Justus Liebigs Annalen der
Chemie, 692, 1966, 166-172).
La solicitud de patente internacional WO
03/053927 describe un derivado de piperazina que tiene actividad
como antagonista del receptor MC4.
\newpage
Sería conveniente proporcionar más compuestos,
siendo dichos compuestos antagonistas de la GnRH. Por lo tanto,
según el primer aspecto de la presente invención se proporciona un
compuesto de Fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
R^{1} se selecciona de: hidrógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido o
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido;
R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido;
R^{3} se selecciona de un grupo de Fórmula
(IIa) a Fórmula (IIf):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
R^{5} es un grupo de Fórmula (III):
R^{6} y R^{6a} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, fluoro, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, o R^{6} y
R^{6a} tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos
forman un anillo carbocíclico de 3-7 átomos;
R^{7} se selecciona de: hidrógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6)}
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido,
heterociclil-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido,
R^{9}O-alquilo(C_{1-6})-,
R^{9}R^{10}N-alquilo(C_{1-6})-,
R^{9}R^{10}NC(O)-alquilo(C_{1-6}),
-C(NR^{9}R^{10})=NH; o cuando R^{3} es un grupo de
Fórmula (IIc) o (IId), R^{7} es de la fórmula
-J-K-R^{8};
R^{8} se selecciona de:
- (i)
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, halo-alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}), hidroxi, hidroxi-alquilo(C_{1-6}), ciano, N-alquil (C_{1-4})amino, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino, alquil(C_{1-6})-S(O_{n})-, -O-R^{b}, -NR^{b}R^{c}, -C(O)-R^{b}, -C(O)O-R^{b}, -CONR^{b}R^{c}, NH-C(O)-R^{b} o -S(O_{n})NR^{b}R^{c},
- \quad
- en los que R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, N-alquil (C_{1-4})amino, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino, HO-alquil(C_{2-4})-NH- o HO-alquil (C_{2-4})-N-alquil(C_{1-4})-;
- (ii)
- nitro cuando B es un grupo de fórmula (IV) y X es CH y p es 0;
- (iii)
- cicloalquilo C_{3-7}, arilo o aril-alquilo(C_{1-6}) cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{12}, R^{13} y R^{14};
- (iv)
- -(Q)-arilo, -(Q)-heterociclilo, -aril-(Q)-arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{12}, R^{13} y R^{14}, en donde -(Q)- se selecciona entre E, F o un enlace directo;
- (v)
- heterociclilo o heterociclil-alquilo(C_{1-6}), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
- (vi)
- un grupo seleccionado de R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{9} y R^{10} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, un anillo carbocíclico opcionalmente
sustituido de 3-7 átomos, heterociclilo
opcionalmente sustituido,
heterociclil-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido o R^{9} y R^{10} considerados juntos
pueden formar un anillo de 3-9 átomos opcionalmente
sustituido o R^{9} y R^{10} considerados junto con el átomo de
carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo;
R^{11} se selecciona de: hidrógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, o
N(R^{9}R^{10});
R^{12} se selecciona de: hidrógeno, hidroxi,
R^{17}R^{18}N(CH_{2})_{cc}-,
R^{17}R^{18}NC(O)(CH_{2})_{cc}-,
alquil(C_{1-6})-C(O)N(R^{9})(CH_{2})_{cc}-
opcionalmente sustituido,
alquil(C_{1-6})-SO_{2}N(R^{9})-
opcionalmente sustituido,
aril-SO_{2}N(R^{9})- opcionalmente
sustituido,
perfluoroalquil(C_{1-3})-SO_{2}N(R^{9})-;
alquil(C_{1-6})-N(R^{9})SO_{2}-
opcionalmente sustituido,
aril-N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente
sustituido,
perfluoroalquil(C_{1-3})-N(R^{9})SO_{2}-,
alcanoil(C_{1-6})-N(R^{9})SO_{2}-
opcionalmente sustituido;
aril-C(O)N(R^{9})SO_{2}-
opcionalmente sustituido,
alquil(C_{1-6})-S(O_{n})-
opcionalmente sustituido, aril-S(O_{n})-
opcionalmente sustituido, perfluoroalquilo
C_{1-3}-, perfluoroalcoxi
C_{1-3}, alcoxi C_{1-6}
opcionalmente sustituido, carboxi, halógeno, nitro o ciano;
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, hidroxi, oxo, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, alcanoílo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo
C_{2-6} opcionalmente sustituido, ciano, nitro,
perfluoroalquilo C_{1-3}, perfluoroalcoxi
C_{1-3}, arilo opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, R^{9}O(CH_{2})_{s}-,
R^{9}(O)O(CH_{2})_{s}-,
R^{9}OC(O)(CH_{2})_{s}-,
R^{16}S(O_{n})(CH_{2})_{s}-,
R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{s}- o halo;
R^{15} se selecciona de: hidrógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido,
R^{19}OC(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-,
R^{9}C(O)-, R^{9}S(O_{n})-;
R^{16} se selecciona de: hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, perfluoroalquilo
C_{1-3} o arilo opcionalmente sustituido;
R^{17} se selecciona independientemente de:
hidrógeno, hidroxi, ciano o alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido;
R^{18} es un grupo de fórmula
R^{18a}-C(R^{9}R^{10})_{0-1}-
en la que R^{18a} se selecciona de: R^{19}OC(O)-,
R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{9}R^{10}N-,
R^{9}C(O)-, R^{9}C(O)N(R^{10})-,
R^{9}R^{10}NC(O)-,
R^{9}R^{10}NC(O)N(R^{10})-,
R^{9}SO_{2}N(R^{10})-,
R^{9}R^{10}NSO_{2}N(R^{10})-,
R^{9}C(O)O-, R^{9}OC(O)-,
R^{9}R^{10}NC(O)O-, R^{9}O-,
R^{9}S(O_{n})-, R^{9}R^{10}NS(O_{n})-,
hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido; o
R^{17} y R^{18} cuando se consideran juntos
forman un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido de
3-7 átomos o heterociclilo opcionalmente
sustituido;
R^{19} se selecciona de: hidrógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7}
opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o
heterociclil-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido;
R^{21} y R^{22} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7}
opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido,
heterociclil-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, alquenilo C_{3-6}
opcionalmente sustituido, alquinilo C_{3-6}
opcionalmente sustituido, -(alquil
C_{1-5})_{aa}-S(O_{n})-(alquilo
C_{1-5})_{bb}-;
R^{9}R^{10}N-alquilo(C_{2-6}),
R^{9}O-alquilo(C_{2-6})
o R^{9}R^{10}NC(O)-alquilo
(C_{2-6}), con la condición de que R^{9} y
R^{10} independientemente o considerados juntos no son arilo
opcionalmente sustituido o
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido; o
R^{21} y R^{22} considerados juntos forman
un anillo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; A se
selecciona de un enlace directo, alquileno C_{1-5}
opcionalmente sustituido, carbonilo o
-C(O)-C(R^{d}R^{d})-, en el que
R^{d} se selecciona independientemente de un enlace directo,
hidrógeno y alquilo C_{1-2};
B es alquileno C_{1-6},
alquenileno C_{3-6},
-(alquilo(C_{1-5}))_{aa}-O-(alquilo(C_{1-5}))_{bb}-,
-(alquilo(C_{1-5}))_{aa}-C(O)-
(alquilo(C_{1-5}))_{bb}-, -(CH_{2})_{s1}-C(O)N(R^{9})-, o el grupo
(alquilo(C_{1-5}))_{bb}-, -(CH_{2})_{s1}-C(O)N(R^{9})-, o el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
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forma un anillo heterocíclico
C_{4-7} saturado opcionalmente sustituido, en
donde aa y bb son independientemente 0 ó 1 y en donde la longitud
combinada de (alquilo(C_{1-5}))_{aa},
(alquilo(C_{1-5}))_{bb} es menor que o
igual a alquilo C_{5} y en donde el alquileno
C_{1-6} está opcionalmente sustituido por
hidroxi;
E es -O-, -S(O_{n}), -C(O)-,
-NR^{15}- o -C(R^{9}R^{10})_{q};
F es -E(CH_{2})_{r}-;
G se selecciona de: hidrógeno, halo, N, O,
S(O_{n}), C(O),
C(R^{9}R^{10})_{t}, alquenileno
C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinileno
C_{2-6} opcionalmente sustituido o un enlace
directo a R^{18},
J es un grupo de fórmula:
-(CH_{2})_{s}-L-(CH_{2})_{s}-
en la que cuando s es mayor que 0, el grupo alquileno está
opcionalmente sustituido, o el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
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junto forma un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que contiene 4-7 átomos de
carbono;
K se selecciona de: un enlace directo,
-(CH_{2})_{s1}-,
(CH_{2})_{s1}-O-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-C(O)-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-S(O_{n})-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-N(R^{18})-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-C(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-OC(O)-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-C(O)O-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)O-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-OC(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-OS(O_{n})-(CH_{2})_{s2}-,
o
-(CH_{2})_{s1}-S(O_{n})-O-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-S(O)_{2}N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-,
o
-(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})S(O)_{2}-(CH_{2})_{s2}-;
en los que los grupos -(CH_{2})_{s1}- y
-(CH_{2})_{s2}- están independientemente opcionalmente
sustituidos con hidroxi o alquilo C_{1-4};
L se selecciona de arilo opcionalmente
sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
M es -(CH_{2}) -O-;
n es un número entero de 0 a 2;
p es un número entero de 0 a 4;
q es un número entero de 0 a 4;
r es un número entero de 0 a 4;
s es un número entero de 0 a 4;
s1 y s2 se seleccionan independientemente de un
número entero de 0 a 4, y
s1+s2 es menor que o igual a 4;
t es un número entero entre 0 y 4; y
aa y bb son independientemente 0 ó 1;
cc es un número entero de 0 a 2;
con la condición de que
- (i)
- cuando G es hidrógeno o halo, entonces R^{17} y R^{18} están ambos ausentes;
- (ii)
- cuando G es O, S(O_{n}), C(O) o C(R^{11}R^{12})_{t} entonces G está sustituido con un solo grupo seleccionado independientemente de la definición de R^{17} o R^{18}, y cuando G es un enlace directo a R^{18} entonces G está sustituido con un solo grupo seleccionado de R^{18};
- (iii)
- cuando R^{3} es un grupo de fórmula (IIb), B es un grupo de fórmula (IV), R^{8} se selecciona del grupo (i) o (ii) anteriores, R^{11} es un grupo de fórmula N(R^{10}R^{11}) y R^{1}, R^{2} y R^{5} son como se definieron anteriormente, entonces R^{4} no puede ser hidrógeno;
- (iv)
- R^{3} no puede ser piridilo sin sustituir o pirimidinilo sin sustituir; y
- (v)
- cuando R^{3} es pirazolilo sustituido con fenilo o pirazolilo sustituido con fenilo y acetilo, R^{5}-M es hidroxilo o acetiloxi, R^{2} es fenilo sin sustituir, entonces R^{1} no puede ser hidrógeno o acetilo;
o una de sus sales, solvatos o
pro-fármacos.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otra característica del primer
aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I)
con la condición de que
- (i)
- cuando G es hidrógeno o halo, entonces R^{17} y R^{18} están ambos ausentes;
- (ii)
- cuando G es O, S(O_{n}), C(O) o C(R^{11}R^{12})_{t}, entonces G está sustituido con un solo grupo independientemente seleccionado de la definición de R^{17} o R^{18}, y cuando G es un enlace directo a R^{18} entonces G está sustituido con un solo grupo seleccionado de R^{18};
- (iii)
- cuando R^{3} es un grupo de fórmula (IIb), B es un grupo de fórmula (IV), R^{8} se selecciona del grupo (i) o (ii) anteriores, R^{11} es un grupo de fórmula N(R^{10}R^{11}) y R^{1}, R^{2} y R^{5} son como se definieron anteriormente, entonces R^{4} no puede ser hidrógeno; y
- (iv)
- R^{3} no puede ser un anillo heterocíclico aromático sin sustituir o sustituido, en donde el anillo heterocíclico aromático está unido directamente al pirazol en la Fórmula (I);
o una de sus sales, solvatos o profármacos.
\newpage
De acuerdo con otra característica del primer
aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula
(Ia),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
R^{1} se selecciona de: hidrógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido o
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido;
R^{2} es un anillo aromático mono o bicíclico
opcionalmente sustituido;
R^{3} se selecciona de un grupo de Fórmula
(IIa) a Fórmula (IIf):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
R^{5} es un grupo de fórmula (III):
R^{6} y R^{6a} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, o R^{6} y R^{6a} considerados juntos
y el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo
carbocíclico de 3-7 miembros, o R^{6} y R^{6a}
considerados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman
un grupo carbonilo;
o cuando A no es un enlace directo, el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
forma un anillo carbocíclico de
3-7 átomos de carbono o un anillo heterocíclico que
contiene uno o más heteroátomos; o el
grupo
\vskip1.000000\baselineskip
forma un anillo heterocíclico que
contiene 3-7 átomos de carbono y uno o más
heteroátomos;
R^{7} se selecciona de: hidrógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6)}
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido,
heterociclil-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido,
R^{9}O-alquilo(C_{1-6})-,
R^{9}R^{10}N-alquilo(C_{1-6})-,
R^{9}R^{10}NC(O)-alquilo(C_{1-6}),
-C(NR^{9}R^{10})=NH;
o cuando R^{3} es un grupo de Fórmula (IIc) o
(IId), R^{7} es de la fórmula
-J-K-R^{8};
R^{8} se selecciona de:
- (i)
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, halo-alquilo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}), hidroxi, hidroxi-alquilo(C_{1-6}), ciano, N-alquil (C_{1-4})amino, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino, alquilo(C_{1-6})-S(O_{n})-, -O-R^{b}, -NR^{b}R^{c}, -C(O)-R^{b}, -C(O)O-R^{b}, -CONR^{b}R^{c} o NH-C(O)-R^{b}, donde R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, N-alquil(C_{1-4})amino, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino, HO-alquil(C_{2-4})-NH- ó HO-alquil(C_{2-4})-N(alquilo(C_{1-4}))-;
- (ii)
- nitro cuando B es un grupo de la Fórmula (IV) y X es CH y p es 0;
- (iii)
- cicloalquilo C_{3-7}, arilo o aril-alquilo(C_{1-6}) cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{12}, R^{13} y R^{14};
- (iv)
- -(Q)-arilo, -(Q)-heterociclilo, -aril-(Q)-arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{12}, R^{13} y R^{14}
- \quad
- en los que -(Q)- se selecciona de E, F o un enlace directo;
- (v)
- heterociclilo o heterociclil-alquilo(C_{1-6}) cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{12}, R^{13} y R^{14};
- (vi)
- un grupo seleccionado de R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{9} y R^{10} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, un anillo carbocíclico opcionalmente
sustituido de 3-7 átomos, heterociclilo
opcionalmente sustituido,
heterociclil-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido o R^{9} y R^{10} considerados juntos
pueden formar un anillo de 3-9 átomos opcionalmente
sustituido o R^{9} y R^{10} considerados junto con el átomo de
carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo;
R^{11} se selecciona de: hidrógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, o
N(R^{9}R^{10});
R^{12} se selecciona de: hidrógeno, hidroxi,
R^{17}R^{18}N-,
alquilo(C_{1-6})-SO_{2}N(R^{9})-
opcionalmente sustituido,
aril-SO_{2}N(R^{9})- opcionalmente
sustituido,
perfluoroalquil(C_{1-3})-SO_{2}N(R^{9})-;
alquil(C_{1-6})-N(R^{9})SO_{2}-
opcionalmente sustituido,
aril-N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente
sustituido,
perfluoroalquil(C_{1-3})-N(R^{9})SO_{2}-,
alcanoil(C_{1-6})-N(R^{9})SO_{2}-
opcionalmente sustituido;
aril-C(O)N(R^{9})SO_{2}-
opcionalmente sustituido,
alquil(C_{1-6})-S(O_{n})-
opcionalmente sustituido, aril-S(O_{n})-
opcionalmente sustituido, perfluoroalquilo
C_{1-3}, perfluoroalcoxi
C_{1-3}, alcoxi C_{1-6}
opcionalmente sustituido, carboxi, halógeno, nitro o ciano;
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6}
opcionalmente sustituido, ciano, nitro, perfluoroalquilo
C_{1-3}, perfluoroalcoxi
C_{1-3}, arilo opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, R^{9}O(CH_{2})_{s}-,
R^{9}(O)O(CH_{2})_{s}-,
R^{9}OC(O)(CH_{2})_{s}-,
R^{16}(O_{n})(CH_{2})_{s}-,
R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{s}- o halógeno;
R^{15} se selecciona de: hidrógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido,
R^{19}OC(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-,
R^{9}C(O)-, R^{9}S(O_{n})-;
R^{16} se selecciona de: hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, perfluoroalquilo
C_{1-3} o arilo opcionalmente sustituido;
R^{17} se selecciona independientemente de:
hidrógeno, hidroxi, ciano o alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido;
R^{18} es un grupo de fórmula
R^{18a}-C(R^{9}R^{10})_{0-1}-
en la que R^{18a} se selecciona de: R^{19}OC(O)-,
R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{9}R^{10}N-,
R^{9}C(O)-, R^{9}C(O)N(R^{10})-,
R^{9}R^{10}NC(O)-,
R^{9}R^{10}NC(O)N(R^{10})-,
R^{9}SO_{2}N(R^{10})-,
R^{9}R^{10}NSO_{2}N(R^{10})-,
R^{9}C(O)O-, R^{9}OC(O)-,
R^{9}R^{10}NC(O)O-, R^{9}O-,
R^{9}S(O_{n})-, R^{9}R^{10}NS(O_{n})-,
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido; o
R^{17} y R^{18} cuando se consideran juntos
forman un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido de
3-7 átomos o heterociclilo opcionalmente
sustituido;
R^{19} se selecciona de: hidrógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7}
opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o
heterociclil-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido;
R^{20} se selecciona de R^{12} o
R^{13};
R^{21} y R^{22} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7}
opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido,
heterociclil-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, alquenilo C_{3-6}
opcionalmente sustituido, alquinilo C_{3-6}
opcionalmente sustituido,
-(alquil(C_{1-5})_{aa}-S(O_{n})-(alquilo
C_{1-5})_{bb})-; R^{9}N^{10}N-alquilo(C_{2-6}), R^{9}O-alquilo(C_{2-6}) o R^{9}R^{10}NC(O)-alquilo (C_{2-6}), con la condición de que R^{9} y R^{10} independientemente o considerados juntos no son arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido; o
C_{1-5})_{bb})-; R^{9}N^{10}N-alquilo(C_{2-6}), R^{9}O-alquilo(C_{2-6}) o R^{9}R^{10}NC(O)-alquilo (C_{2-6}), con la condición de que R^{9} y R^{10} independientemente o considerados juntos no son arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido; o
R^{21} y R^{22} considerados juntos forman
un anillo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; A se
selecciona de:
- (i)
- un enlace directo;
- (ii)
- alquileno C_{1-5} opcionalmente sustituido en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de: alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido o aril-alquilo(C_{1-6}) sustituido;
- (iii)
- un anillo carbocíclico de 3-7 átomos;
- (iv)
- un grupo carbonilo;
\newpage
o cuando R^{3} es un grupo de fórmula (IIa) o
(IIb), el grupo
forma un anillo heterocíclico que
contiene 3-7 átomos de carbono y uno o más
heteroátomos;
\vskip1.000000\baselineskip
o cuando R^{3} es un grupo de fórmula (IIa),
(IIb), (IIc) o (IId), el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
forma un anillo heterocíclico que
contiene 3-7 átomos de carbono y uno o más
heteroátomos;
\vskip1.000000\baselineskip
B se selecciona de:
- (i)
- un enlace directo;
- (ii)
- un grupo de Fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
X se selecciona entre N ó CH,
en la que en la posición (a) la fórmula (IV)
está unida al átomo de nitrógeno y el grupo (CH_{2})p está
unido a R^{8}; y
- (iii)
- un grupo independientemente seleccionado de: alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido, alquenileno C_{3-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{3-6} opcionalmente sustituido, alcoxi C_{1-6}, (alquil C_{1-5})_{aa}-S(O_{n})-(alquilo C_{1-5})_{bb}-, (alquil C_{1-5})_{aa}-O-(alquilo C_{1-5})_{bb}- o (alquil C_{1-5})_{aa}-N(R^{15})- (alquilo C_{1-5})_{bb},
- \quad
- en los que R^{15} y la cadena de (alquilo C_{1-5})_{aa} o (alquilo C_{1-5})_{bb} pueden estar unidos para formar un anillo; o el grupo -B-R^{8} representa un grupo de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o el
grupo
\vskip1.000000\baselineskip
junto forma un anillo heterocíclico
que contiene 5-7 átomos de carbono; o el
grupo
forma un anillo heterocíclico que
contiene 3-7 átomos de carbono y uno o más
heteroátomos;
E es -O-, -S(O_{n}), -C(O)-,
-NR^{15}- o -C(R^{9}R^{10})_{q};
F es -E(CH_{2})_{r}-;
G se selecciona de: hidrógeno, halo, N, O,
S(O_{n}), C(O),
C(R^{9}R^{10})_{t}, alquenileno
C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinileno
C_{2-6} opcionalmente sustituido o un enlace
directo a R^{18},
J es un grupo de fórmula:
-(CH_{2})_{s}-L-(CH_{2})_{s}-
en la que cuando s es mayor que 0, el grupo alquileno está
opcionalmente sustituido,
K se selecciona de: un enlace directo,
-O-(CH_{2})_{s}-, -C(O)-(CH_{2})_{s}-,
-S(O_{n}) -(CH_{2})_{s}-,
-N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-,
-OC(O)-
(CH_{2})_{s}-, -C(O)O-(CH_{2})_{s}-, -OS(O_{n})-(CH_{2})_{s}-, o -S(O_{n})-O-(CH_{2})_{s}-;
(CH_{2})_{s}-, -C(O)O-(CH_{2})_{s}-, -OS(O_{n})-(CH_{2})_{s}-, o -S(O_{n})-O-(CH_{2})_{s}-;
L se selecciona de arilo opcionalmente
sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
M es
-(CH_{2})_{0-2}-O-;
n es un número entero entre 0 y 2;
p es un número entero entre 0 y 4;
q es un número entero entre 0 y 4;
r es un número entero entre 0 y 4;
s es un número entero entre 0 y 4; y
t es un número entero entre 0 y 4;
con la condición de que
- (i)
- cuando G es hidrógeno o halo, entonces R^{17} y R^{18} están ambos ausentes;
- (ii)
- cuando G es O, S(O_{n}), C(O) o C(R^{11}R^{12})_{t} entonces G está sustituido con un solo grupo independientemente seleccionado de la definición de R^{17} o R^{18}, y cuando G es un enlace directo a R^{18} entonces G está sustituido con un solo grupo seleccionado de R^{18}; y
o una de sus sales, solvatos o
pro-fármacos.
De acuerdo con otra característica del primer
aspecto de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica
que comprende un compuesto de fórmula (I) o fórmula (Ia), o una de
sus sales, profármacos o solvatos y un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con otra característica del primer
aspecto de la invención, se proporcionan los siguientes usos de un
compuesto de fórmula (I) o fórmula (Ia), o una de sus sales,
profármacos o solvatos:
- (a)
- el uso en la fabricación de un medicamento para antagonizar la actividad de la hormona liberadora de gonadotropina;
- (b)
- el uso en la fabricación de un medicamento para administrar a un paciente, para reducir la secreción de hormona luteinizante por la glándula pituitaria del paciente; y
- (c)
- el uso en la fabricación de un medicamento para administrar a un paciente, para el tratamiento terapéutico y/o prevención de una afección relacionada con hormonas sexuales en el paciente, preferiblemente una afección relacionada con hormonas sexuales seleccionada de cáncer de próstata u cáncer de mama premenopáusico.
Aunque se prefieren sales farmacéuticamente
aceptables de compuestos de la invención, también pueden ser útiles
otras sales no farmacéuticamente aceptables de compuestos de la
invención, por ejemplo en la preparación de sales farmacéuticamente
aceptables de compuestos de la invención.
Aunque la invención comprende compuestos de la
invención, y sales, profármacos o solvatos de los mismos, en otra
realización de la invención, la invención comprende compuestos de la
invención y sales de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, salvo que se
indique lo contrario, un resto alquilo, alquileno, alquenilo
o alquinilo puede ser lineal o ramificado. El término
"alquileno" se refiere al grupo -CH_{2}-. Por lo
tanto, alquileno C_{8} por ejemplo es -(CH_{2})_{8}-.
Para evitar dudas, el término alquilo C_{0} dentro del grupo
alquilo C_{0-5} es un enlace directo.
El término "propileno" se refiere a
trimetileno y las cadenas de alquilo ramificadas
-CH(CH_{3})CH_{2}- y
-CH_{2}-CH(CH_{3})-. Se prefiere el
dirradical propileno de cadena lineal, es decir
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. Los radicales propileno específicos se
refieren a la estructura particular, por lo tanto el término
propil-2-eno se refiere al grupo
-CH_{2}-CH(CH_{3})-. Se usa una notación
similar para otras cadenas de alquilo divalentes tales como
butileno.
El término
"2-propenilo" se refiere al grupo
-CH_{2}-CH=CH-.
El término "arilo" se refiere a
fenilo o naftilo.
El término "carbamoílo" se refiere
al grupo -C(O)NH_{2}.
El término "halo" se refiere a
flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "heterociclilo" o
"anillo heterocíclico" se refiere a un anillo mono o
bicíclico aromático de 4-12 miembros,
preferiblemente 5-10 miembros, o un anillo mono o
bicíclico saturado o parcialmente saturado, de 4-12
miembros, preferiblemente 5-10 miembros, en los que
dichos anillos aromáticos, saturados o parcialmente insaturados
contienen hasta 5 heteroátomos independientemente seleccionados
entre nitrógeno, oxígeno o azufre, unidos por átomos de carbono del
anillo o átomos de nitrógeno del anillo, en los que está permitido
un enlace desde un nitrógeno, por ejemplo, no es posible un enlace
al nitrógeno de un anillo de piridina, pero si es posible un enlace
por el nitrógeno 1 de un anillo de pirazol. Los ejemplos de anillos
heterocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miembros incluyen pirrolilo,
furanilo, imidazolilo, triazolilo, pirazinilo, pirimidinilo,
piridazinilo, piridinilo, isoxazolilo, oxazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo y
tienilo. Un anillo heterocíclico aromático bicíclico de 9 ó 10
miembros es un sistema anular bicíclico aromático que comprende un
anillo de 6 miembros condensado a un anillo de 5 miembros u otro
anillo de 6 miembros. Los ejemplos de sistemas anulares bicíclicos
5/6 y 6/6 incluyen benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo,
benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo,
indolilo, piridoimidazolilo, pirimidoimidazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo,
cinolinilo y naftiridinilo. Los ejemplos de anillos heterocíclicos
saturados o parcialmente saturados incluyen pirrolinilo,
pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo,
dihidropiridinilo, benzodioxilo y dihidropirimidinilo. Esta
definición también comprende anillos que contienen azufre en los
que el átomo de azufre se ha oxidado a un grupo S(O) o
S(O2).
La expresión "anillo aromático" se refiere
a un anillo mono o bicíclico aromático de 5-10
miembros que opcionalmente contiene hasta 5 heteroátomos
independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los ejemplos de dichos "anillos aromáticos" incluyen: fenilo,
pirrolilo, pirazolilo, furanilo, imidazolilo, triazolilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, piridinilo, isoxazolilo,
oxazolilo, 1,2,4 oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo y tienilo.
Los anillos aromáticos preferidos incluyen fenilo, tienilo y
piridilo.
El símbolo
indica donde está unido el grupo
respectivo al resto de la
molécula.
\vskip1.000000\baselineskip
Para evitar dudas, cuando aparecen dos grupos o
números enteros en la misma definición, por ejemplo,
-(CH_{2})_{s}-L-(CH_{2})_{s}-
o R^{9}R^{10}NSO_{2}N(R^{10})-, entonces estos pueden
ser iguales o diferentes.
\newpage
Para evitar dudas, cuando varios grupos juntos
forman un anillo, por ejemplo: ``el grupo
forma un anillo heterocíclico que
contiene 3-7 átomos de carbono y uno o más
heteroátomos'', entonces los grupos mostrados ciclan para formar un
anillo, es
decir
cuyos componentes están definidos
por las definiciones de los grupos que forman el anillo, así en el
ejemplo anterior, el anillo incluiría un átomo de nitrógeno. Por
ejemplo, en el ejemplo 5 este grupo forma un anillo de
piperazina.
El término perfluoroalquilo
C_{1-3} se refiere a una cadena de alquilo
C_{1-3} en la que todos los hidrógenos se han
sustituido por átomos de flúor. Los ejemplos de perfluoroalquilo
C_{1-3} incluyen trifluorometilo,
pentafluoroetilo y
1-trifluorometil-1,2,2,2-tetrafluoroetilo.
Preferiblemente, perfluoroalquilo C_{1-3} es
trifluorometilo.
Los ejemplos de alquilo
C_{1-8} incluyen: metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, iso-butilo, terc-butilo
y 2-metil-pentilo; los ejemplos de
alquileno C_{1-8} incluyen: metileno,
etileno y 2-metil-propileno; los
ejemplos de alquenilo C_{1-6} incluyen
alilo (2-propenilo) y 2-butenilo,
los ejemplos de alquinilo C_{1-6} son
2-propilo y 3-butinilo, los ejemplos
de haloalquilo C_{1-6} incluyen
fluoroetilo, cloropropilo y bromobutilo, los ejemplos de
hidroxialquilo C_{1-6} incluyen
hidroximetilo, hidroxietilo y hidroxibutilo, los ejemplos de
alcoxi C_{1-8} incluyen metoxi, etoxi y
butiloxi; los ejemplos de
alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4})
incluyen metoxietilo, propoxibutilo y propoximetilo, los ejemplos
de alcanoílo C_{1-6} incluyen formilo,
etanoílo, propanoílo o pentanoílo, los ejemplos de
N-alquil(C_{1-4})amino
incluyen N-metilamino y N-etilamino; los ejemplos de
N,N-di-alquil(C_{1-4})amino
incluyen N,N-dimetilaminoetilo,
N,N-di-metilaminopropilo y
N,N-dipropilaminoetilo, los ejemplos de
HO-alquil(C_{2-4})-NH
incluyen hidroximetilamino, hidroxietilamino y hidroxipropilamino,
los ejemplos de
HO-alquil(C_{2-4})-N(alquilo
C_{1-4}) incluyen
N-metil-hidroximetilamino,
N-etil-hidroxietilamino, y
N-propil-hidroxipropil- amino, los
ejemplos de
alquil(C_{1-6})-S(O_{n})-
incluyen metiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, etilsulfonilo y
propilsulfonilo, los ejemplos de
aril-alquilo(C_{1-6})
incluyen bencilo, fenetilo y fenilbutilo, los ejemplos de
heterociclil-alquilo(C_{1-6})
incluyen
pirrolidin-1-il-etilo,
imidazoliletilo, piridilmetilo y pirimidiniletilo.
Hay que entender que, en la medida en que
algunos de los compuestos de la invención pueden existir en formas
ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de
carbono asimétricos, la invención incluye en su definición
cualquiera de dichas formas ópticamente activas o racémicas que
tengan la propiedad de antagonizar la actividad de la hormona
liberadora de gonadotropina (GnRH). La síntesis de formas
ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante técnicas
estándar de química orgánica muy conocidas en la técnica, por
ejemplo por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente
activos o por resolución de una forma racémica. Asimismo, la
actividad de esos compuestos puede evaluarse usando las técnicas
estándar de laboratorio citadas más adelante.
Esta invención también se refiere a cualquiera y
todas las formas tautómeras de los compuestos de las diferentes
características de la invención, que tengan la propiedad de
antagonizar la actividad de la hormona liberadora de gonadotropina
(GnRH).
Debe entenderse también que determinados
compuestos de la presente invención pueden existir en formas
solvatadas, por ejemplo, hidratadas, así como sin solvatar. Hay que
entender que la presente invención abarca todas dichas formas
solvatadas que tienen la propiedad de antagonizar la actividad de la
hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).
Los compuestos preferidos de Fórmula (I),
Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib) son aquellos en los que se aplica una
cualquiera de lo siguiente.
Preferiblemente R^{1} se selecciona de
hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido. Más preferiblemente, R^{1} representa hidrógeno o
alquilo C_{1-6} no sustituido. Todavía más
preferiblemente, R^{1} representa hidrógeno, metilo, etilo o
terc-butilo. Lo más preferiblemente, R^{1} representa
hidrógeno.
Preferiblemente, los sustituyentes opcionales en
R^{1} se seleccionan independientemente de: alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo
C_{2-6} opcionalmente sustituido, ciano, nitro,
perfluoroalquilo C_{1-3}, perfluoroalcoxi
C_{1-3}, arilo opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, R^{9}O(CH_{2})_{v}-;
R^{9}C(O)O(CH_{2})_{v}-,
R^{9}OC(O)(CH_{2})_{v}-,
R^{16}S(O_{n})(CH_{2})_{v}-,
R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{v}-, o halógeno en
los que v es un número entero entre 0 y 4, y cuando están presentes
2 sustituyentes opcionales juntos, pueden formar opcionalmente un
anillo carbocíclico C_{3-7} o un anillo
heterocíclico.
Preferiblemente R^{2} representa fenilo
opcionalmente sustituido.
Preferiblemente, los sustituyentes opcionales en
R^{2} se seleccionan independientemente de: alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo
C_{2-6} opcionalmente sustituido, ciano, nitro,
perfluoroalquilo C_{1-3}, perfluoroalcoxi
C_{1-3}, arilo opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, R^{9}O(CH_{2})_{p}-,
R^{9}C(O)O(CH_{2})_{w}-,
R^{9}OC(O)(CH_{2})_{w}-,
R^{16}S(O_{n})(CH_{2})_{w}-,
R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{w}-,
R^{9}R^{10}N- o halógeno; en los que w es un número entero entre
0 y 4 y R^{9} y R^{10} son como se han definido anteriormente.
Además, preferiblemente los sustituyentes opcionales en R^{2} se
seleccionan independientemente de ciano, R^{e}R^{f}N-, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido
(preferiblemente, alquilo C_{1-4}, p. ej., metilo
o etilo), alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido
(preferiblemente, alcoxi C_{1-4}, p. ej., metoxi,
etoxi o terc-butoxi) o halógeno (p. ej., F, Br o Cl) en el
que R^{e} y R^{f} se seleccionan independientemente de
hidrógeno, alquilo C_{1-6} o arilo. Aún más
preferiblemente los sustituyentes opcionales en R^{2} se
seleccionan independientemente entre metilo, etilo, metoxi, etoxi,
terc-butoxi, F ó Cl, lo más preferiblemente los sustituyentes
opcionales en R^{2} se seleccionan independientemente entre
metilo, F ó Cl. Preferiblemente R^{2} lleva 1, 2 ó 3
sustituyentes.
Lo más preferiblemente, R^{2} representa
Preferiblemente, R^{3} se selecciona del grupo
de Fórmula (IIa), Fórmula (IIb), Fórmula (IIc) o Fórmula (IId). Más
preferiblemente R^{3} se selecciona entre la Fórmula (IIa) o la
Fórmula (IIb). Lo más preferiblemente R^{3} es un grupo de
Fórmula (IIb). Preferiblemente, el grupo de fórmula (III):
se selecciona de un grupo de
Fórmula III-a; III-b;
III-c; III-d; III-e;
III-f, III-g, III-h,
III-i, ó III-j,
III-k ó
III-l;
en el
que:
het representa un anillo heterocíclico de 3 a 8
miembros, opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 4
heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S;
R^{23} y R^{23a} se seleccionan
independientemente de:
- (i)
- hidrógeno o alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido; o
- (ii)
- R^{23} y R^{23a} junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;
R^{24} y R^{25} se seleccionan de:
- (i)
- R^{24} seleccionado de hidrógeno; alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; -R^{d}-Ar, en el que R^{d} representa alquileno C_{1-8} y Ar representa arilo opcionalmente sustituido; y anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de O, N y S; y R^{25} se selecciona de hidrógeno; alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
- (ii)
- cuando el grupo de fórmula (III) representa un grupo de fórmula III-a, III-b o III-i, entonces el grupo NR^{24}(-R^{25}) representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de O, N y S; o
- (iii)
- cuando el grupo de fórmula (III) representa la estructura III-e,
representa un anillo heterocíclico
de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que opcionalmente
contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de
O, N y
S;
Más preferiblemente el grupo de Fórmula (III) se
selecciona de un grupo de Fórmula III-a,
III-g, III-h, III-i,
III-j, III-k ó
III-l:
en los que R^{23}, R^{23a},
R^{24} y R^{25} son como se han definido
anteriormente.
Además, preferiblemente el grupo de fórmula
(III) se selecciona de uno de los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{23}, R^{23a},
R^{24} y R^{25} son como se han definido
anteriormente.
Todavía más preferiblemente el grupo de fórmula
(III) se selecciona de uno de los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
en los que Me representa
metilo.
Todavía más preferiblemente el grupo de fórmula
(III) se selecciona de uno de los siguientes grupos:
Lo más preferiblemente, el grupo de fórmula
(III) es:
Preferiblemente R^{6} y R^{6a} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno, fluoro, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, o R^{6} y
R^{6a} tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos
forman un anillo carbocíclico de 3-7 átomos. Más
preferiblemente R^{6} y R^{6a} se seleccionan independientemente
entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} sin sustituir, o
R^{6} y R^{6a} tomados juntos y el átomo de carbono al que
están unidos forman un anillo carbocíclico de 3-7
átomos. Aún más preferiblemente R^{6} y R^{6a} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, metilo, o R^{6} y R^{6a}
tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman
ciclopropilo. Lo más preferiblemente R^{6} es hidrógeno y R^{6a}
es metilo.
Preferiblemente, R^{7} se selecciona de:
hidrógeno o alquilo C_{1-4}. Más preferiblemente,
R^{7} es hidrógeno o metilo. Lo más preferiblemente, R^{7} es
hidrógeno.
Cuando R^{8} es heterociclilo entonces R^{8}
se selecciona preferiblemente de uno de los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que Z se selecciona de: O, S
ó N(R^{9}), R^{20} se selecciona de cualquier grupo
dentro de las definiciones de R^{12} y R^{13}, y R^{9},
R^{12}, R^{13} y R^{14} son como se han definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención, cuando
R^{8} es heterociclilo entonces R^{8} se selecciona
preferiblemente de uno de los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
en los que Z se selecciona de: O, S
o N(R^{9}) y R^{9}, R^{12} y R^{13} son como se han
definido
anteriormente.
Cuando R^{8} es arilo o
aril-(C)-arilo opcionalmente sustituido por
R^{12}, R^{13} y R^{14}, R^{8} se selecciona preferiblemente
de uno de los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que D se selecciona del
grupo E, grupo F o un enlace
directo;
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{8} se selecciona de:
- (i)
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}, hidroxi, ciano, alquil(C_{1-6})-S(O_{n})-, -O-R^{b}, alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-R^{b}, C(O)O-R^{b}, -NH-C(O)-R^{b}, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino, -S(O_{n})NR^{b}R^{c}
- \quad
- en los que R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, y n es 0, 1 ó 2;
- (ii)
- -(Q)-arilo, opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
- (iii)
- heterociclilo C_{4-7}, opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14},
- \quad
- más preferiblemente seleccionado entre: azirinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidrotriazinilo, tetrahidrotriazinilo, dihidrotriazinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, trioxanilo, tetrahidrotienilo, 1-oxotetrahidrotienilo, 1,1-dioxotetrahidrotienilo, tetrahidrotiopirano, 1-oxotetrahidrotiopirano, 1,1-dioxotetrahidrotiopirano, ditianilo, tritianilo, morfolinilo, oxatiolanilo, oxatianilo, tiomorfolinilo, tiazinanilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, tiazolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiadiazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, octahidropirrolopirrolilo, octahidropirrolopirrolilo, benzotriazolilo, dihidro-benzotriazolilo, indolilo, indolinilo, bencimidazolilo, 2,3-dihidro- bencimidazolilo, benzotriazolilo, 2,3-dihidro-benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinozalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, benzodioxolilo, tetrahidrodioxolopirrolilo, 1,5-dioxa-9-azaespiro[5.5]undecanilo y 8-oxa-3-azabiciclooctanilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14} o
- (iv)
- carbociclilo C_{3-7}; opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, R^{8} se selecciona
de:
- (i)
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, halo-alquilo C_{1-6}, hidroxi, ciano, alquil(C_{1-6})-S(O_{n})-, -O-R^{b}, alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-R^{b}, C(O)O-R^{b}, -NH-C(O)-R^{b}, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino, -S(O_{n})NR^{b}R^{c}
- \quad
- en los que R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, y n es 0, 1 ó 2;
- \quad
- preferiblemente seleccionado entre: hidrógeno, metilo, isopropilo, t-butilo, 1-metiletilo, alilo, fluoroetilo, hidroxi, ciano, etilsulfonilo, metoxi, 1-metil-2-metoxietilo, acetilo, t-butoxicarbonilo, acetilamino, dimetilamino, dietilamino, (1-metiletil)amino, isopropilamino o aminosulfonilo;
- (ii)
- -(Q)-arilo, en donde el arilo está opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
- (iii)
- azetidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidropirimidinilo, morfolinilo, tetrahidro- tienilo, 1,1-dioxotetrahidrotienilo, tiomorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tetrahidro-3aH-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrolilo, 1,5-dioxa-9-azaespiro[5.5]undecanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzotriazolilo, 1,2-dihidroquinolinilo u octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14}; o
- (iv)
- carbociclilo C_{3-7}, opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
\newpage
Todavía más preferiblemente, R^{8} se
selecciona de:
- (i)
- fenilo, opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14} o naftilo;
- (ii)
- furanilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, tienilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tetrahidro-3aH-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrolilo, benzodioxolilo, 1,2-dihidro- quinolinilo o 2,3-dihidrobenzotriazolilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14}; o
- (iii)
- carbociclilo C_{3-7} (preferiblemente ciclohexilo o ciclopentilo, más preferiblemente ciclohexilo) opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, R^{8} se selecciona de:
fenilo, tienilo, piridilo y benzodioxolilo opcionalmente sustituido
por hasta 3 grupos seleccionados entre R^{12}, R^{13} y
R^{14}.
Lo más preferiblemente R^{8} es 1,3
benzodioxolilo.
En otra realización de la invención R^{8} se
selecciona de piperidinilo o piperazinilo, azetidinilo, imidazolilo
y tiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido
por hasta 3 grupos seleccionados de R^{12}, R^{13} y
R^{14}.
En otra realización de la invención R^{8} se
selecciona preferiblemente de hidrógeno, ciano, alquilo
C_{1-4} (más preferiblemente metilo), alquinilo
C_{2-6} (más preferiblemente
2-propinilo), hidroxi-alquilo
C_{1-6} (más preferiblemente hidroxietilo),
alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4})
(más preferiblemente metoxietilo), halógeno-alquilo
C_{1-6} (más preferiblemente fluoroetilo),
alcanoílo C_{1-4} (más preferiblemente formilo),
alcoxi(C_{1-4})-carbonilo
(más preferiblemente butiloxicarbonilo),
N,N-di-alquil(C_{1-4})amino
(más preferiblemente N,N-dimetilaminoetilo y
N,N-dimetilaminopropilo),
alquil(C_{1-6})-S(O_{n})-
(más preferiblemente etilsulfonilo), ciclopentilo, fenilo, bencilo,
cianofenilo, pirrolidinilo, pirrolidiniletilo, imidazolilo,
imidazolil-alquilo(C_{1-6})
(más preferiblemente imidazoliletilo), tiazolilo, piridilo,
piridil-alquilo(C_{1-6})
(más preferiblemente piridilmetilo) o pirimidilo en los que el
fenilo o anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con
alquilo C_{1-4} o halo.
Cuando R^{9} y/o R^{10} es un componente del
grupo G, R^{9} y R^{10} se seleccionan preferiblemente de forma
independiente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido o R^{9} y R^{10} forman cicloalquilo
C_{3-7} o heterociclilo. Más preferiblemente
hidrógeno o alquilo C_{1-4}. Lo más
preferiblemente hidrógeno o metilo. Lo más preferiblemente tanto
R^{9} como R^{10} son metilo.
Cuando R^{9} y/o R^{10} es un componente del
grupo G, R^{18}, R^{9} y R^{10} se seleccionan preferiblemente
de forma independiente de hidrógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, o R^{9} y R^{10} forman cicloalquilo
C_{3-7} o heterociclilo. Más preferiblemente
cuando R^{9} es un componente del grupo R^{18}, R^{9} es
preferiblemente heterociclilo. Lo más preferiblemente
pirrolidinilo,
7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilo
o 3-azabiciclo[3.2.2]nonilo.
Preferiblemente, R^{17} es hidrógeno, hidroxi,
ciano o está ausente. Lo más preferiblemente, R^{17} está
ausente.
Preferiblemente, R^{18} se selecciona de
hidrógeno, R^{9}N(R^{10})C(O)-,
R^{9}C(O)-, R^{9}OC(O)- o
R^{18a}-C(R^{9}R^{10})- en los que
R^{18a} es R^{9}N(R^{10})C(O)-. Más
preferiblemente R^{9}C(O)-. Lo más preferiblemente
R^{9}C(O)- en el que R^{9} es heterociclilo.
Preferiblemente A se selecciona entre un enlace
directo, alquileno C_{1-5} opcionalmente
sustituido, carbonilo o
-C(O)-C(R^{d}R^{d})-, en el que R^{d} se selecciona independientemente entre un enlace directo, hidrógeno y alquilo C_{1-2}; Más preferiblemente A se selecciona entre alquileno C_{1-5} opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, carbonilo o carbonilmetilo. Aún más preferiblemente A es un enlace directo o metileno. Lo más preferiblemente metileno.
-C(O)-C(R^{d}R^{d})-, en el que R^{d} se selecciona independientemente entre un enlace directo, hidrógeno y alquilo C_{1-2}; Más preferiblemente A se selecciona entre alquileno C_{1-5} opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, carbonilo o carbonilmetilo. Aún más preferiblemente A es un enlace directo o metileno. Lo más preferiblemente metileno.
Preferiblemente B se selecciona entre alquileno
C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenileno
C_{3-6} opcionalmente sustituido,
-(alquilo(C_{1-5}))_{aa}-O-(alquilo(C_{1-5}))_{bb},
-(alquilo(C_{1-5}))_{aa}-C(O)-(alquilo(C_{1-5}))_{bb}-,
-(CH_{2})_{s1}-C(O)N(R^{9})-
(CH2)_{s2}-, o el grupo
(CH2)_{s2}-, o el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
forma u anillo heterocíclico
C_{4-7} opcionalmente sustituido, en donde aa y bb
son independientemente 0 a 1, y en donde la longitud combinada de
(alquilo(C_{1-5}))_{aa} y
(alquilo(C_{1-5}))_{bb} es menor que o
igual a alquilo
C_{5}.
\newpage
Más preferiblemente B es alquileno
C_{1-6}, alquenileno C_{3-6},
-(alquilo(C_{1-5}))_{aa}-O-(alquilo(C_{1-5}))_{bb}-,
-(alquilo
(C_{1-5}))_{aa}-C(O)-(alquilo(C_{1-5}))_{bb}-, -(CH_{2})_{s1}-C(O)N(R^{9})-, o el grupo
(C_{1-5}))_{aa}-C(O)-(alquilo(C_{1-5}))_{bb}-, -(CH_{2})_{s1}-C(O)N(R^{9})-, o el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
forma un anillo heterocíclico
C_{4-7} saturado opcionalmente sustituido, en
donde aa y bb son independientemente 0 ó 1 y en donde la longitud
combinada de (alquilo(C_{1-5}))_{aa},
(alquilo(C_{1-5}))_{bb} es menor que o
igual a alquilo C_{5} y en donde el alquileno
C_{1-6} está opcionalmente sustituido por
hidroxi;
Más preferiblemente B es alquileno
C_{1-6} sin sustituir, alquenileno
C_{3-6},
-(alquilo(C_{1-5}))_{aa}-O-(alquilo(C_{1-5}))_{bb}-,
-(alquilo(C_{1-5}))_{aa}-C(O)- o el grupo
-(alquilo(C_{1-5}))_{aa}-C(O)- o el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
forma un anillo heterocíclico
C_{4-7} saturado opcionalmente sustituido
seleccionado de: azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo,
pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo,
hexahidrotriazinilo, tetrahidrotriazinilo, dihidrotriazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazinanilo, tiazolidinilo,
1,5-dioxa-9-azaespiro[5.5]undecanilo
o octahidropirrolopirrolilo, en los que los sustituyentes
opcionales se seleccionan entre ciano, hidroxi, oxo, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
alcanoílo C_{1-4},
R^{9}OC(O)(CH_{2})_{w}-,
R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{2}-
o halógeno, en los que w es un número entero entre 0 y 4, y R^{9} y R^{10} son como se han definido anteriormente. Más preferiblemente los sustituyentes opcionales se seleccionan de: ciano, hidroxi, oxo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y alcanoílo C_{1-4}, aa y bb son independientemente 0 ó 1, en donde la longitud combinada de (alquilo(C_{1-5}))_{aa} y (alquilo(C_{1-5}))_{bb} es menor que o igual a alquilo C_{5} y en donde el alquileno C_{1-6} está opcionalmente sustituido por hidroxi.
o halógeno, en los que w es un número entero entre 0 y 4, y R^{9} y R^{10} son como se han definido anteriormente. Más preferiblemente los sustituyentes opcionales se seleccionan de: ciano, hidroxi, oxo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y alcanoílo C_{1-4}, aa y bb son independientemente 0 ó 1, en donde la longitud combinada de (alquilo(C_{1-5}))_{aa} y (alquilo(C_{1-5}))_{bb} es menor que o igual a alquilo C_{5} y en donde el alquileno C_{1-6} está opcionalmente sustituido por hidroxi.
Todavía más preferiblemente, B se selecciona de:
metileno, etileno, propileno,
propil-2-eno, butileno, pentileno,
2-propenilo, propoxi, etoxietilo, metilcarbonilo o
metilcarbonilamino, o el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
forma un anillo heterocíclico
C_{4-7} seleccionado entre: pirrolidinilo,
piperidinilo o piperazinilo, en los que los sustituyentes opcionales
se seleccionan entre
oxo.
Lo más preferiblemente B se selecciona entre
etileno o butileno.
En otra realización de la invención,
preferiblemente B se selecciona entre alquileno
C_{1-6} opcionalmente sustituido o el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
forma un anillo heterocíclico
C_{5-7}. Preferiblemente alquileno
C_{1-6} no sustituido o un anillo heterocíclico
C_{5-7} saturado. Lo más preferiblemente metileno,
etileno, propileno, butileno o
piperazinilo.
Preferiblemente G es un enlace directo, -O- ó
-C(R^{9}R^{10})-. Más preferiblemente
-C(R^{9}R^{10})-. Lo más preferiblemente
-C(CH_{3})_{2}-.
Preferiblemente M es
-C_{2}-O-.
\newpage
Cuando R^{3} se selecciona de un grupo de
Fórmula (IIc) o Fórmula (IId), entonces el grupo
preferiblemente forma un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene
4-7 átomos de
carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente el grupo
forma un anillo heterocíclico
C_{4-7} saturado opcionalmente
sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente el grupo
forma un anillo heterocíclico
C_{4-7} saturado opcionalmente sustituido
seleccionado de: azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo,
pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo,
hexahidrotriazinilo, tetrahidrotriazinilo, dihidrotriazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazinanilo, tiazolidinilo o
octahidropirrolopirrolilo, en los que los sustituyentes opcionales
se seleccionan de
oxo.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente el grupo
forma un anillo heterocíclico
C_{4-7} saturado opcionalmente sustituido
seleccionado de: pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo, en los
que los sustituyentes opcionales se seleccionan de
oxo.
\vskip1.000000\baselineskip
Lo más preferiblemente el grupo
forma un anillo heterocíclico
C_{4-7} saturado opcionalmente sustituido
seleccionado de:
piperazinilo.
Preferiblemente K se selecciona de:
-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{s}-O-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{s}-C(O)-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{s}-N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{s}-C(O)N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-N(R^{18})C(O)-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-S(C)_{2}N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-, ó -(CH_{2})_{s}-NHS(O)_{2}-
(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{s}-C(O)N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-N(R^{18})C(O)-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-S(C)_{2}N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-, ó -(CH_{2})_{s}-NHS(O)_{2}-
(CH_{2})_{s}-,
en donde s se selecciona independientemente
entre 0, 1, 2, 3 ó 4, R^{18} se selecciona entre hidrógeno o
alquilo C_{1-4} (preferiblemente hidrógeno) y el
grupo -(CH_{2})_{s}- está opcionalmente sustituido por
hidroxi o alquilo C_{1-4}.
Más preferiblemente K se selecciona de:
-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{s}-O-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{s}-C(O)-,
-C(O)-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{s}-N(R^{18})-,
-(CH_{2})_{s}-C(O)N(R^{18})-,
-(CH_{2})_{s}-N(R^{18})C(O)-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{s}-S(O)_{2}N(R^{18})-
ó
-(CH_{2})_{s}-NHS(O)_{2}-,
en donde s se selecciona independientemente
entre 0, 1, 2, 3 ó 4, R^{18} se selecciona entre hidrógeno o
alquilo C_{1-4} (preferiblemente hidrógeno o
metilo) y el grupo -(CH_{2})_{s}- está opcionalmente
sustituido por hidroxi o alquilo C_{1-4}.
Más preferiblemente K se selecciona de:
metileno, etileno, propileno, butileno, oxi,
2-hidroxipropileno, carbonilo, metilcarbonilo,
etilcarbonilo, (metil)metilcarbonilo,
(etil)metilcarbonilo, carbonilmetileno, carboniletileno,
etoxietileno, amino, 2-hidroxipropilamino,
carbonilamino, metilcarbonilamino,
N-metil-metilcarbonilamino,
aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, metilaminocarbonilmetilo,
propilsulfonilamino o metilaminosulfonilo.
Más preferiblemente K se selecciona entre:
metileno, etileno, propileno, butileno, carbonilo, metilcarbonilo o
N-metilmetilcarbonilamino.
Lo más preferiblemente K se selecciona de:
metilcarbonilo y N-metilmetilcarbonilamino.
Preferiblemente, los sustituyentes opcionales en
grupos heterociclilo en R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{18} y
R^{19} o en grupos heterociclilo formados cuando R^{17} y
R^{18} juntos forman un anillo heterocíclico, se seleccionan de:
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alcoxi
C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido,
ciano, nitro, perfluoroalquilo C_{1-3},
perfluoroalcoxi C_{1-3}, arilo opcionalmente
sustituido, aril-alquilo (C_{1-6})
opcionalmente sustituido, R^{9}O(CH_{2})_{p}-,
R^{9}C(O)O(CH_{2})_{w}-,
R^{9}OC(O)(CH_{2})_{w}-,
R^{16}S(O_{n})(CH_{2})_{w}-,
R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{w}- o halógeno; en
los que w es un número entero entre 0 y 4 y p, R^{9}, R^{10} y
R^{16} son como se han definido anteriormente.
Más preferiblemente los sustituyentes opcionales
en R^{8} se seleccionan de: ciano, hidroxi, oxo, nitro, halo,
trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4},
R^{9}OC(O)(CH_{2})_{w}-,
R^{9}R^{10}N(CH_{2})_{w}-,
R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{w}-,
R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{w}-,
R^{9}R^{10}NC(O)N(R^{9})(CH_{2})_{w}-,
R^{9}OC(O)N(R^{9})(CH_{2})_{w}-,
o halo, en donde w es un número entero entre 0 y 4 y R^{9} y
R^{10} se seleccionan entre: hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquil
(C_{1-4})sulfonilo y carbociclilo
C_{3-7}.
Más preferiblemente los sustituyentes opcionales
en R^{8} se seleccionan de: ciano, hidroxi, oxo, amino,
N,N-di-alquil(C_{1-4})amino,
N,N-di-alquil(C_{1-4})amino-alquilo
(C_{1-4}),
N'-alquilureido(C_{1-4}),
N-alquil(C_{1-4})sulfonilamino,
N,N-di-alquil(C_{1-4})sulfonilamino,
nitro, halo, trifluorometilo, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, alcanoílo
C_{1-4}, alcoxi
(C_{1-4})carbonilamino y
carbociclil(C_{3-7})carbonilamino.
Más preferiblemente los sustituyentes opcionales
en R^{8} se seleccionan de: ciano, oxo, metilo, t-butilo,
metoxi, acetilo, amino, N,N-dimetilamino,
N'-isopropilureido,
N'-ciclohexilureido,
N-metilsulfonilamino,
N,N-dimetilsulfonilamino, nitro, cloro, fluoro,
trifluorometilo, isopropoxicarbonilamino y
ciclopentilcarbonilamino.
Lo más preferiblemente, los sustituyentes
opcionales en R^{8} se seleccionan entre: metoxi, fluoro,
metilsulfonilamino e isopropoxicarbonilamino.
En una realización adicional de la invención los
sustituyentes opcionales en R^{8} se seleccionan entre: alcoxi
C_{1-4}, fluoro,
alquil(C_{1-4})sulfonilamino,
alcanoil(C_{1-4})amino,
alquil(C_{1-4})ureido y
alcoxi(C_{1-4})carbonilamino.
En una realización adicional de la invención,
cuando R^{8} es fenilo, entonces R^{8} está preferiblemente
sustituido y cuando R^{8} es un anillo heterocíclico R^{8} está
preferiblemente sin sustituir.
Preferiblemente, los sustituyentes opcionales en
los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y arilo se
seleccionan independientemente de alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, arilo opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi
C_{1-6}, halógeno (preferiblemente flúor),
R^{16}S(O_{n})(CH_{2})_{w}-,
R^{9}OC(O)-, aril-alcoxi(C_{1-3}) opcionalmente sustituido en el que R^{9} es como se ha definido anteriormente.
R^{9}OC(O)-, aril-alcoxi(C_{1-3}) opcionalmente sustituido en el que R^{9} es como se ha definido anteriormente.
Preferiblemente los sustituyentes opcionales en
los grupos arilo y
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituidos se seleccionan de: alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo
C_{2-6} opcionalmente sustituido, ciano, nitro,
halógeno (preferiblemente flúor), perfluoroalquilo
C_{1-3}, perfluoroalcoxi
C_{1-3}, arilo opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, R^{9}O(CH_{2})_{p}-,
R^{9}C(O)O(CH_{2})_{w}-,
R^{9}OC(O)(CH_{2})_{w}-,
R^{16}S(O_{n})(CH_{2})_{w}-,
R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{w}- o halógeno; en
los que w es un número entero entre 0 y 4, y n, R^{9} y R^{10}
son como se han definido anteriormente.
En las preferencias para el heterociclilo en
R^{8} los átomos de nitrógeno en los anillo heteroaromáticos
R^{8} existen como se han representado, o cuando esté químicamente
permitido, en su estado oxidado (N\rightarrowO,
N-OH).
Cuando se menciona la sustitución opcional en
diferentes sitios, los sustituyentes opcionales también comprenden
la siguiente definición que se refiere a uno, dos, tres o más
sustituyentes opcionales. Salvo que se haya indicado antes lo
contrario (es decir, cuando se da específicamente una lista de
sustituyentes opcionales en una definición), cada sustituyente
puede seleccionarse independientemente de alquilo
C_{1-8} (p. ej., alquilo
C_{2-6}, y lo más preferiblemente metilo, etilo o
terc-butilo); cicloalcoxi C_{3-8},
preferiblemente ciclopropoxi, ciclobutoxi o ciclopentoxi; alcoxi
C_{1-6}, preferiblemente metoxi o alcoxi
C_{2-4}; halógeno, preferiblemente Cl o F;
Hal_{3}C-, Hal_{2}CH-, HalCH_{2}-, Hal_{3}CO-, Hal_{2}CHO
o Hal CH_{2}O, en los que Hal representa halógeno
(preferiblemente F); R^{g}CH_{2}O-,
R^{h}C(O)N(R)-, R^{h}SO_{2}N(R)-
o R^{g}-R^{h}N-, en los que R^{g} y R^{h}
independientemente representan hidrógeno o alquilo
C_{1-8} (preferiblemente metilo o alquilo
C_{2-6} o alquilo C_{2-4}), o
R^{g}-R^{h}N- representa un anillo
heterocíclico C_{3-8}, preferiblemente
C_{3-6} opcionalmente sustituido, que
opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos adicionales
independientemente seleccionados de O, N y S; hidrógeno; o
R^{k}C(O)O- o R^{k}C(O)-, R^{k} que
representan hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido o alquilo
C_{1-6} (preferiblemente metilo, etilo,
iso-propilo o terc-butilo). Para la
sustitución opcional del anillo heterocíclico representado por
R^{g}-R^{b}N-, al menos un (p. ej., uno, dos o
tres) sustituyente se puede proporcionar independientemente
seleccionado entre alquilo C_{1-6} (p. ej.,
alquilo C_{2-4}, más preferiblemente metilo);
fenilo; CF_{3}O-; F_{2}CHO-; alcoxi C_{1-8},
preferiblemente metoxi, etoxi o alcoxi C_{3-6};
alcoxi(C_{1-8})-C(O),
preferiblemente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo o
alcoxi(C_{3-6})-C(O)-;
fenoxicarbonilo; fenoxi; alcanoílo C_{1-8},
preferiblemente acetilo, etanoílo o alcanoílo
C_{3-6}; carboxi;
alquil(C_{1-8})-S(O_{nn})
en el que nn es un número entero entre 0 y 2, preferiblemente
metiltio, etiltio, alquiltio C_{3-6},
metilsulfinilo, etilsulfinilo, alquilsulfinilo
C_{3-6}, metilsulfonilo, etilsulfonilo o
alquilsulfonilo C_{3-6}; hidroxi; halógeno (p.
ej., F, Cl o Br); R^{m}R^{n}N- en el que R^{m} y R^{n} son
independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}
(preferiblemente alquilo C_{2-4}, más
preferiblemente metilo, lo más preferiblemente
R^{m}=R^{n}=metilo); y nitro.
Según otro aspecto de la presente invención se
proporciona un compuesto de fórmula (Ib)
en el
que:
R^{1} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6} no sustituido;
R^{2} representa fenilo opcionalmente
sustituido;
R^{3} se selecciona de un grupo de Fórmula
(IIa) a Fórmula (IId):
R^{5} se selecciona de uno de un grupo de
Fórmula III-a a III-I:
en el
que:
het representa un anillo heterocíclico de 3 a 8
miembros, opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 4
heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S;
R^{23} y R^{23a} se seleccionan
independientemente de:
- (i)
- hidrógeno o alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido; o
- (ii)
- R^{23} y R^{23a} junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;
R^{24} y R^{25} se seleccionan de:
- (i)
- R^{24} seleccionado de hidrógeno; alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; -R^{d}-Ar, en el que R^{d} representa alquileno C_{1-8} y Ar representa arilo opcionalmente sustituido; y anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de O, N y S; y R^{25} se selecciona de hidrógeno; alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
- (ii)
- cuando el grupo de fórmula (III) representa un grupo de fórmula III-a, III-b o III-i, entonces el grupo NR^{24}(-R^{25}) representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de O, N y S; o
- (iii)
- cuando el grupo de fórmula (III) representa la estructura III-e,
- \quad
- representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que opcionalmente contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S;
R^{6} y R^{6a} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, flúor o alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido.
R^{7} se selecciona de: hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{8} se selecciona de:
- (i)
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}, hidroxi, ciano, alquil(C_{1-6})-S(O_{n})-, -O-R^{b}, alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-R^{b}, C(O)O-R^{b}, -NH-C(O)-R^{b}, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino o -S(O_{n})NR^{b}R^{c}
- \quad
- en los que R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, y n es 0, 1 ó 2;
- (ii)
- -arilo, opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
- (iii)
- heterociclilo C_{4-7}, opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14}; o
- (iv)
- carbociclilo C_{3-7}, opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{9} y R^{10} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, un anillo carbocíclico opcionalmente
sustituido de 3-7 átomos, heterociclilo
opcionalmente sustituido,
heterociclil-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido o R^{9} y R^{10} considerados juntos
pueden formar un anillo de 3-9 átomos opcionalmente
sustituido o R^{9} y R^{10} considerados junto con el átomo de
carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo;
R^{12} se selecciona de: hidrógeno, hidroxi,
R^{17}R^{18}N(CH_{2})_{cc}-,
R^{17}R^{18}NC(O)(CH_{2})_{cc}-,
alquil(C_{1-6})-C(O)N(R^{9})(CH_{2})_{cc}-
opcionalmente sustituido,
alquil(C_{1-6})-SO_{2}N(R^{9})-
opcionalmente sustituido,
aril-SO_{2}N(R^{9})- opcionalmente
sustituido,
perfluoroalquil(C_{1-3})-SO_{2}N(R^{9})-;
alquil(C_{1-6})-N(R^{9})SO_{2}-
opcionalmente sustituido,
aril-N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente
sustituido,
perfluoroalquil(C_{1-3})-N(R^{9})SO_{2}-,
alcanoil(C_{1-6})-N(R^{9})SO_{2}-
opcionalmente sustituido;
aril-C(O)N(R^{9})SO_{2}-
opcionalmente sustituido,
alquil(C_{1-6})-S(O_{n})-
opcionalmente sustituido, aril-S(O_{n})-
opcionalmente sustituido, perfluoroalquilo
C_{1-3}, perfluoroalcoxi
C_{1-3}, alcoxi C_{1-6}
opcionalmente sustituido, carboxi, halógeno, nitro o ciano;
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, hidroxi, oxo, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, alcanoílo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo
C_{2-6} opcionalmente sustituido, ciano, nitro,
perfluoroalquilo C_{1-3}, perfluoroalcoxi
C_{1-3}, arilo opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, R^{9}O(CH_{2})_{s}-,
R^{9}(O)O(CH_{2})_{s}-,
R^{9}OC(O)(CH_{2})_{s}-,
R^{16}S(O_{n})(CH_{2})_{s}-,
R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{s}- o halógeno; A se
selecciona de alquileno C_{1-5} opcionalmente
sustituido, carbonilo o
-C(O)-C(R^{d}R^{d})-, en el que
R^{d} se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo
C_{1-2};
R^{17} se selecciona independientemente de:
hidrógeno, hidroxi, ciano o alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido;
R^{18} es un grupo de fórmula
R^{18a}-C(R^{9}R^{10})_{0-1}-
en la que R^{18a} se selecciona de: R^{19}OC(O)-,
R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{9}R^{10}N-,
R^{9}C(O)-, R^{9}C(O)N(R^{10})-,
R^{9}R^{10}NC(O)-,
R^{9}R^{10}NC(O)N(R^{10})-,
R^{9}SO_{2}N(R10)-,
R^{9}R^{10}NSO_{2}N(R^{10})-,
R^{9}C(O)O-, R^{9}OC(O)-,
R^{9}R^{10}NC(O)O-, R^{9}O-,
R^{9}S(O_{n})-, R^{9}R^{10}NS(O_{n})-,
hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido; o
R^{17} y R^{18} cuando se consideran juntos
forman un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido de
3-7 átomos o heterociclilo opcionalmente
sustituido;
R^{19} se selecciona de: hidrógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7}
opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o
heterociclil-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido;
B se selecciona de alquileno
C_{1-6} opcionalmente sustituido o el grupo
forma un anillo heterocíclico
C_{4-7} opcionalmente sustituido, en el que los
sustituyentes opcionales se seleccionan de R^{12}, R^{13} y
R^{14};
el grupo
preferiblemente forma un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene
4-7 átomos de carbono, en el que los sustituyentes
opcionales se seleccionan de R^{12}, R^{13} y
R^{14};
K se selecciona de: un enlace directo,
-(CH_{2})_{s1}-,
-(CH_{2})_{s2}-O-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{s1}-C(O)-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-S(O_{n})-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-N(R^{18})-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-C(C)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-OC(O)-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-C(O)O-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)O-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-OC(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-OS(O_{n})-(CH_{2})_{s2}-,
ó
-(CH_{2})_{s1}-S(O_{n})-O-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-S(O)_{2}N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})S(O)_{2}-(CH_{2})_{s2}-;
en los que los grupos -(CH_{2})_{s1}- y
-(CH_{2})_{s2}- están independientemente opcionalmente
sustituidos con hidroxi, fluoro, ciano, carbamoílo, alquilo
C_{1-4} y alcoxi C_{1-4},
n es un número entero de 0 a 2;
s1 y s2 se seleccionan independientemente de un
número entero de 0 a 4, y s1+s2 es menor o igual a 4;
o una de sus sales, profármacos o solvatos.
Según otro aspecto de la presente invención se
proporciona un compuesto de Fórmula (Ic)
en la
que:
R^{3} se selecciona de un grupo de Fórmula
(IIa) o Fórmula (IIb)
y R^{1}, R^{2}, R^{5},
R^{6}, R^{6a}, R^{7}, R^{8}, A, B y M son como se han
definido anteriormente; o sus sales, solvatos o
profármacos.
Un grupo más preferido de compuestos de la
invención comprende un compuesto de Fórmula (Ic), en la que:
A es alquileno C_{1-5}
opcionalmente sustituido;
B se selecciona de alquileno
C_{1-6} opcionalmente sustituido o el grupo
forma un anillo que contiene anillo
heterocíclico
C_{5-7};
M es -CH_{2}-O-;
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{6} y R^{6a}, se seleccionan
independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido;
R^{7} se selecciona de: hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{8} se selecciona de hidrógeno, ciano,
alquilo C_{1-6}, halógeno-alquilo
C_{1-6}, alquinilo C_{2-6},
alcanoílo C_{1-6},
alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}),
alcoxi(C_{1-6})-carbonilo,
N,N-di-alquil(C_{1-4})amino,
arilo,
aril-alquilo(C_{1-6}),
cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil(C_{3-7})-alquilo(C_{1-6}),
heterociclilo,
heterociclil-alquilo(C_{1-6}),
o
heterociclilcarbonil-alquilo(C_{1-4})
en los que los anillos de arilo y heterociclilo están opcionalmente
sustituidos con ciano y alquilo C_{1-4}; y
R^{2} y R^{5} son como se han definido
anteriormente
o sus sales, solvatos o profármacos.
Un grupo más preferido de compuestos de la
invención comprende un compuesto de Fórmula (Ic), en la que:
A es alquileno C_{1-5}
opcionalmente sustituido;
B se selecciona de alquileno
C_{1-6} opcionalmente sustituido o el grupo
forma un anillo que contiene anillo
heterocíclico
C_{5-7};
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, preferiblemente hidrógeno;
R^{2} es una estructura de anillo aromático
monocíclico opcionalmente sustituido, preferiblemente fenilo
opcionalmente sustituido, lo más preferiblemente
3,5-dimetilfen-1-ilo;
R^{5} es un grupo de fórmula (III) en la que
el grupo de fórmula (III) se selecciona de un grupo de Fórmula
III-a, III-b, III-c,
III-d, III-e, III-f,
III-g, III-h, III-I,
III-j, III-k y
III-l;
en donde R^{23}, R^{23a},
R^{24} y R^{25} son como se han definido anteriormente,
preferiblemente el grupo de Fórmula (III) se selecciona de
(III-a), (III-g) y
(III-h);
R^{6} y R^{6a} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido;
R^{7} se selecciona de: hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{8} se selecciona de hidrógeno, ciano,
alquilo C_{1-6}, halógeno-alquilo
C_{1-6}, alquinilo C_{2-6},
alcanoílo C_{1-6},
alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}),
alcoxi(C_{1-6})-carbonilo,
N,N-di-alquil(C_{1-4})amino,
arilo,
aril-alquilo(C_{1-6}),
cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil(C_{3-7})-alquilo(C_{1-6}),
heterociclilo,
heterociclil-alquilo(C_{1-6}),
o
heterociclilcarbonil-alquilo(C_{1-4})
en los que los anillos de arilo y heterociclilo están opcionalmente
sustituidos con ciano y alquilo C_{1-4}; y
R^{2}, y R^{5} son como se han definido
anteriormente
o sus sales, solvatos o profármacos.
\newpage
Un grupo más preferido de compuestos de la
invención comprende un compuesto de Fórmula (Id):
en donde R^{1}, R^{2}, R^{5},
R^{7}, R^{8}, A, B y M son como se han definido
anteriormente
o sus sales, solvatos o profármacos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo de compuestos de la invención todavía
más preferido comprende un compuesto de Fórmula (Ib), (Ic) ó (Id) en
donde:
R^{5} es un grupo de Fórmula (III) en la que
el grupo de fórmula (III) es un grupo de fórmula
III-a:
en donde R^{13}, R^{23a},
R^{24} y R^{25} son como se han definido
anteriormente;
o una de sus sales, profármacos o solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia),
o sus sales, solvatos o profármacos, en las que R^{3} se
selecciona de un grupo de Fórmula (IIc) o Fórmula (IId) y R^{1},
R^{2}, R^{4} y R^{5} son como se han definido
anteriormente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia),
o sus sales, solvatos o profármacos, en las que R^{3} se
selecciona de un grupo de Fórmula (IIc) o Fórmula (IId) y R^{1},
R^{2}, R^{4} y R^{5} son como se han definido
anteriormente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia),
o sus sales, solvatos o profármacos, en las que R^{3} se
selecciona de un grupo de Fórmula (IIc) o Fórmula (IId) y R^{1},
R^{2}, R^{4} y R^{5} son como se han definido
anteriormente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia),
o sus sales, solvatos o profármacos, en las que R^{3} se
selecciona de un grupo de Fórmula (IIc) o Fórmula (IId) y R^{1},
R^{2}, R^{4} y R^{5} son como se han definido
anteriormente.
Los compuestos particularmente preferidos según
la presente invención son los seleccionados de:
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-pirid-4-iletil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-pirid-4-ilbutil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[4-(4-
metoxifenil)butil]-(2S)-propilamina;
metoxifenil)butil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-fe-
niletil]-(2S)-propilamina;
niletil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(43-
trifluorometilfenil)etil]-(2S)-propilamina;
trifluorometilfenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-
fluorofenil)etil]-(2S)-propilamina;
fluorofenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(3-
fluorofenil)etil]-(2S)-propilamina;
fluorofenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(3-
metoxifenil)etil]-(2S)-propilamina;
metoxifenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-
metoxifenil)etil]-(2S)-propilamina;
metoxifenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(3,4-difluorofenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-
isopropilureidofenil)etil]-(2S)-propilamina;
isopropilureidofenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-2-[3-
(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-{ciclopen-
tilcarbonilamino}fenil)etil]-(2S)-propilamina;
(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-{ciclopen-
tilcarbonilamino}fenil)etil]-(2S)-propilamina;
[2-(4-metilsulfonilaminofenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-
{isopropoxicarbonilamino}fenil)etil]-(2S)-propilamina;
{isopropoxicarbonilamino}fenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-
{ciclohexilureido}fenil)etil]-(2S)-propilamina;
{ciclohexilureido}fenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(1-
metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)etil]-(2S)-propilamina;
metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)etil]-(2S)-propilamina;
3-[2,2-dimetil-3-oxo-3-(azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)propoxi]-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-(2S)-propilamina;
y
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.2]oct-2-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-(2S)-propilamina;
o una de sus sales, profármacos o solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos más particularmente preferidos
según la presente invención los seleccionados de:
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-pirid-4-iletil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-pirid-4-ilbutil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[4-(4-
metoxifenil)butil]-(2S)-propilamina;
metoxifenil)butil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(43-
trifluorometilfenil)etil]-(2S)-propilamina;
trifluorometilfenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-
fluorofenil)etil]-(2S)-propilamina;
fluorofenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(3-
metoxifenil)etil]-(2S)-propilamina;
metoxifenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-
metoxifenil)etil]-(2S)-propilamina;
metoxifenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-
metilsulfonilaminofenil)etil]-(2S)-propilamina; y
metilsulfonilaminofenil)etil]-(2S)-propilamina; y
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.2]oct-2-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(1,3-
benzodioxol-5-il)etil]-(2S)-propilamina;
benzodioxol-5-il)etil]-(2S)-propilamina;
o una de sus sales, profármacos o solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más particularmente preferidos
según la presente invención son los seleccionados de:
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-(2S)-propilamina;
y
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.2]oct-2-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(1,3-
benzodioxol-5-il)etil]-(2S)-propilamina;
benzodioxol-5-il)etil]-(2S)-propilamina;
o una de sus sales, profármacos o solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención los
compuestos preferidos según la presente invención son los
seleccionados de:
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(2-piridin-4-iletil)etanamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(2-piridin-4-ilbutil)eta-
namina;
namina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(2-piri-
din-4-iletil)etanamina; y
din-4-iletil)etanamina; y
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(2-piri-
din-4-ilbutil)etanamina;
din-4-ilbutil)etanamina;
o una de sus sales, profármacos o solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula (I) pueden
administrarse en la forma de un profármaco que se degrada en el
cuerpo humano o animal para proporcionar un compuesto de Fórmula
(I). Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables
in vivo de un compuesto de fórmula (I). En la técnica se
conocen diferentes formas de profármacos. Para los ejemplos de
dichos derivados profármacos, véase:
- a)
- Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
- b)
- A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
- c)
- H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
- d)
- H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
- e)
- N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
\newpage
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de la Fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi
es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se
hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o
alcohol original. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados
para carboxi incluyen ésteres de
alcoxi(C_{1-6})-metilo, por
ejemplo metoximetilo, ésteres de
alcanoil(C_{1-6})-oximetilo,
por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de
cicloalcoxi(C_{3-8})-carboniloxi-alquilo(C_{1-6}),
por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres
de
1,3-dioxolen-2-onilmetilo,
por ejemplo
5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo;
y ésteres de alcoxi
(C_{1-6})carboniloxietilo.
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de la Fórmula (I) que contiene un grupo o grupos hidroxi
incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres fosfato (incluyendo
ésteres fosforamídicos cíclicos) y éteres de
\alpha-aciloxialquilo y compuestos relacionados
que como resultado de la hidrólisis in vivo del éster se
degradan para proporcionar el grupo o grupos hidroxi originales.
Ejemplos de \alpha-aciloxialquiléteres incluyen
acetoximetoxi y
2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una
selección de grupos que forman ésteres hidrolizables in vivo
para hidroxi incluyen alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo
sustituido y fenilacetilo, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de
carbonato de alquilo), dialquilcarbamoílo y
N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para dar
carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de
un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de
ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básico,
por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido
inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además,
una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la
invención que sea suficientemente ácida es una sal de metal
alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal
alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de
amonio o una sal con una base orgánica que da un catión
fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar
por un procedimiento que comprende una etapa seleccionada de (a) a
(h) como sigue, y estos procedimientos se proporcionan como una
característica adicional de la invención:
- (a)
- Reacción de un compuesto de fórmula XXXII con un compuesto de fórmula L^{2}-R^{5'} para formar un compuesto de Fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que X^{1} se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
L^{1} es un grupo desplazable; y
H-R^{5'} se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- (b)
- Reacción de un compuesto de fórmula XXXIII con un compuesto de fórmula H-R^{5''} para formar un compuesto de Fórmula (I),
- en la que X^{2} se selecciona de:
L^{2} es un grupo desplazable y R^{7a} se
selecciona de la definición de R^{7} o R^{22} anterior, y
L^{2}-R^{5''} se selecciona entre:
L^{2}-B-R^{8},
L^{2}-J-K-R^{8}
y L^{2}-R^{21}
- (c)
- Para los compuestos de Fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId) y R^{7} es distinto de una parte de un anillo heterocíclico o hidrógeno, reacción de un compuesto de Fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId) y R^{7} es hidrógeno con un grupo de fórmula L^{3}-R^{7a}, en la que R^{7a} es como se ha definido anteriormente para R^{7} con la exclusión de hidrógeno y L^{3} es un grupo desplazable;
- (d)
- Para los compuestos de Fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIe) o (IIf) y R^{21} es distinto de hidrógeno, reacción de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de fórmula (IIe) o (IIf) y R^{21} es hidrógeno con un grupo de fórmula L^{4}-R^{21a}, en la que R^{21a} es como se ha definido anteriormente para R^{21} con la exclusión de hidrógeno y L^{4} es un grupo desplazable;
- (e)
- Para los compuestos de Fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIe) o (IIf) y R^{22} es distinto de hidrógeno, reacción de un compuesto de Fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIe) o (IIf) y R^{22} es hidrógeno con un grupo de fórmula L^{5}-R^{22a}, en la que R^{22a} es como se ha definido anteriormente para R^{22} con la exclusión de hidrógeno y L^{5} es un grupo desplazable;
- (f)
- Para los compuestos de Fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIc) o (IId) y el grupo
- junto forma un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido que contiene 4-7 átomos de carbono, reacción de un compuesto de fórmula XXXIVa o XXXIVb, con un compuesto de fórmula L^{6}-K-R^{8}, en la que L^{6} es un grupo desplazable
- (g)
- Para los compuestos de Fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIc) o (IId), reacción de un compuesto de Fórmula XXXVa o XXXVb, con un compuesto de Fórmula L^{7}-K''-R^{8}, en la que L^{7} es un grupo desplazable, y en la que los grupos K' y K'' comprenden grupos que cuando reaccionan juntos forman K,
\vskip1.000000\baselineskip
- (h)
- reacción de un compuesto de fórmula XXXVI con un compuesto electrófilo de fórmula L^{8}-R^{5}, en la que L^{8} es un grupo desplazable
\vskip1.000000\baselineskip
- y posteriormente, si es necesario:
- i)
- conversión de un compuesto de Fórmula (I) en otro compuesto de Fórmula (I);
- ii)
- eliminación de cualquier grupo protector;
- iii)
- formación de una sal, profármaco o solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones de reacción específicas para las
reacciones anteriores son las siguientes:
Procedimiento a) Los compuestos de fórmula XXXII
y H-R^{5'} se pueden acoplar entre sí en presencia
de una base orgánica (tal como DIPEA
[di-isopropiletilamina]) o una base inorgánica (tal
como carbonato de potasio), en un disolvente adecuado tal como DMA
o DMF, a una temperatura desde la temperatura ambiente a 120ºC. Los
grupos desplazables adecuados incluyen: un haluro, tal como cloro, o
un metanosulfonato o toluenosulfonato;
Procedimiento b) Los compuestos de XXXIII y
L^{2}-R^{5''} se pueden acoplar entre sí en
presencia de una base orgánica (tal como DIPEA) o una base
inorgánica (tal como carbonato de potasio), en un disolvente
adecuado tal como DMA o DMF, a una temperatura de temperatura
ambiente a 120ºC. Los grupos desplazables adecuados incluyen: un
haluro, tal como cloro, o un metanosulfonato o toluenosulfonato,
alternativamente, si L^{2} es un grupo hidroxi
entonces L^{2}-R^{5''} se puede hacer reaccionar
con un compuesto de fórmula XXXIII en las condiciones de reacción de
Mitsunobu;
Las condiciones de reacción de los
procedimientos c, d, e y f) para facilitar estas reacciones pueden
ser usando
- (i)
- condiciones de reacción de alquilación o (ii) condiciones de reacción de acilación: Los ejemplos de dichas condiciones incluyen:
- (i)
- condiciones de reacción de alquilación - la presencia de una base orgánica (tal como DIPEA) o una base inorgánica (tal como carbonato de potasio), en un disolvente adecuado tal como DMF, DMA, DCM, a una temperatura de temperatura ambiente a 120ºC. Los grupos desplazables adecuados incluyen: un haluro, tal como cloro, metanosulfonato o toluenosulfonato;
- (ii)
- condiciones de reacción de acilación - presencia de base orgánica, tal como trietilamina, temperatura de 0ºC a 50-60ºC en un disolvente adecuado tal como DCM. Los grupos desplazables adecuados incluyen cloruro de acilo o un anhídrido de ácido,
Procedimiento g) El experto en la técnica estará
familiarizado con una variedad de condiciones de reacción y valores
para K' y K'', que cuando se hacen reaccionar entre sí forman el
grupo K, los ejemplos de dichas condiciones y valores para K' y K''
incluyen:
- (i.)
- Para los compuestos de la Fórmula (I) donde K es -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)-(CH_{2})_{s2} - estos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto donde K' es -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})H con un ácido carboxílico de fórmula HOOC-(CH_{2})_{s2}-R^{8} para formar la amida. El acoplamiento de grupos amino con ácidos carboxílicos es bien conocido en la técnica y puede facilitarse por una serie de reacciones químicas usando un reactivo de acoplamiento adecuado. Por ejemplo, una reacción de acoplamiento de carbodiimida se puede realizar con EDCI en presencia de DMAP en un disolvente adecuado tal como DCM, cloroformo o DMF a temperatura ambiente;
- (ii.)
- Para los compuestos de la Fórmula (I) donde K es -(CH_{2})_{s1}-C(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}- estos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto donde K' es -(CH_{2})_{s1}-COOH con una amina de HN(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-R^{8} para formar la amida. La metodología es la misma de los procedimientos descritos en (i) antes en esta sección;
- (iii.)
- Para los compuestos de la Fórmula (I) donde K es -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)O-(CH_{2})_{s2}- estos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto donde K' es -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})H con un cloroformiato de fórmula ClC(O)O- -(CH_{2})_{s2}-R^{8} en un disolvente adecuado, tal como DCM o cloroformo, en presencia de una base, tal como N-metilmorfolina, piridina o trietilamina, a una temperatura entre -10ºC y 0ºC;
- (iv.)
- Para los compuestos de la Fórmula (I) donde K es -(CH_{2})_{s1}-OC(O)N(R^{9}-(CH_{2})_{s2}- estos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto donde K' es -(CH_{2})_{s1}-OC(O)Cl con un compuesto de fórmula HN(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-R^{8}. La metodología es la misma de los procedimientos descritos en (iii) antes en esta sección;
- (v.)
- Para los compuestos de la Fórmula (I) donde K es -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})S(O_{2})-(CH_{2})_{s2}- estos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto donde K' es -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})H con un cloruro de sulfonilo de fórmula ClS(O_{2})-(CH_{2})_{s2}-R^{8} en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, en un disolvente adecuado tal como cloroformo o DCM a una temperatura entre 0ºC y la temperatura ambiente;
- (vi.)
- Para los compuestos de la Fórmula (I) donde K es -(CH_{2})_{s1}-S(O_{2})N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}- estos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto donde K' es -(CH_{2})_{s1}-S(O2)Cl con un compuesto de HN(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-R^{8}. La metodología es la misma de los procedimientos descritos en (v) antes en esta sección;
- (vii.)
- Para los compuestos de la Fórmula (I) donde K es -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})-(CH_{2})_{s2} - estos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto donde K' es -(CH_{2})_{s1}-L^{11} con un compuesto de fórmula HN(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-R^{8}, en la que L^{11} es un grupo desplazable. Esta reacción se puede realizar en presencia de una base orgánica (tal como DIPEA) o una base inorgánica (tal como carbonato de potasio), en un disolvente adecuado tal como DMA o DMF, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 120ºC. Los grupos desplazables adecuados incluyen: un haluro, tal como cloro, o un metanosulfonato o toluenosulfonato. Los compuestos también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto en el que K' es -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})H con un compuesto de fórmula L^{11}-(CH_{2})_{s2}-R^{8}, en las mismas condiciones.
- (viii.)
- Para los compuestos de la Fórmula (I) donde K es -(CH_{2})_{s1}-O-(CH_{2})_{s2}- estos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto donde K' es -(CH_{2})_{s1}-OH con un compuesto de fórmula L^{12}-(CH_{2})_{s2}-R^{8}, en la que L^{12} es un grupo desplazable. Esta reacción se puede realizar en presencia de una base orgánica (tal como t-butóxido de potasio) o una base inorgánica (tal como hidruro de sodio), en un disolvente adecuado tal como DMA o DMF, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 120ºC. Los grupos desplazables adecuados incluyen: un haluro, tal como bromo, o un metanosulfonato o toluenosulfonato. Los compuestos también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto en el que K' es -(CH_{2})_{s1}-L^{12} con un compuesto de fórmula HO-(CH_{2})_{s2}-R^{8}, en las mismas condiciones.
- (ix.)
- Para los compuestos de la Fórmula (I) donde K es -(CH_{2})_{s1}-C(O)-(CH_{2})_{s2}- estos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto donde K' es -(CH_{2})_{s1}-C(O)-L^{13} con un reactivo de Grignard de fórmula BrMg(CH_{2})_{s2}-R^{8}, en la que L^{13} es un grupo desplazable. Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente no polar tal como THF o éter dietílico a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente. Los grupos desplazables adecuados incluyen: un haluro, tal como bromo, o un metanosulfonato o toluenosulfonato. Los compuestos también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto en el que K' es -(CH_{2})_{s1}-MgBr con un compuesto de fórmula L^{13}-C(O)-(CH_{2})_{s2}-R^{8}, en las mismas condiciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento h) reacción de un compuesto de
Fórmula XXXVI con un compuesto de la fórmula
L^{8}-R^{5}, se puede realizar bajo condiciones
de Friedel Craft, por ejemplo en presencia de cloruro de
dietilaluminio en un disolvente adecuado, tal como DCM, en una
atmósfera inerte tal como nitrógeno, a una temperatura entre la
temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente o bajo
condiciones de Mannich, por ejemplo, formaldehído y una amina
primaria o secundaria en ácido acético, en una atmósfera inerte tal
como nitrógeno a una temperatura entre la temperatura ambiente y
100ºC. Los expertos en la técnica apreciarán que en los
procedimientos de la presente invención ciertos grupos funcionales
tales como grupos hidroxilo o amino en los reactivos de partida o
compuestos intermedios pueden necesitar ser protegidos por grupos
protectores. Por lo tanto, la preparación de los compuestos de
Fórmula (I) puede implicar, en una etapa adecuada, la adición y
posterior eliminación de uno o más grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos
funcionales se describe en "Protective Groups in Organic
Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y
"Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, T.W.
Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience
(1991).
Un grupo protector adecuado para un grupo amino
o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un
grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por
ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o
terc-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por
ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroílo, por ejemplo
benzoílo. Las condiciones de desprotección para los grupos
protectores anteriores varían necesariamente con la elección del
grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo
alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroílo puede retirarse, por
ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un
hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de
sodio. Alternativamente, puede eliminarse un grupo acilo tal como
un grupo terc-butoxicarbonilo, por ejemplo, por tratamiento
con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o
fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo
tal como un grupo benciloxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo,
por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre
carbón o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo,
tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector adecuado
alternativo para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo
ftaloílo que puede retirarse por tratamiento con una alquilamina,
por ejemplo, dimetilaminopropilamina o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo
hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo
alcanoílo tal como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo, benzoílo
o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de
desprotección para los grupos protectores anteriores variarán
necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por
ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o aroílo puede
eliminarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada
tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de
litio o de sodio. Alternativamente, puede eliminarse un grupo
arilmetilo tal como un grupo bencilo, por ejemplo, por hidrogenación
sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo
carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo, un
grupo metilo o etilo que puede eliminarse, por ejemplo, por
hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio o, por ejemplo,
un grupo terc-butilo que puede eliminarse, por
ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido
orgánico tal como ácido trifluoroacético o, por ejemplo, un grupo
bencilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre
un catalizador tal como paladio sobre carbón.
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Esquema
a
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\vskip1.000000\baselineskip
Pirazoles tales como 3 se pueden sintetizar en
dos etapas (Esquema a):
- (1)
- por la reacción de una lactona con el éster apropiado usando una condensación de Claisen para formar un compuesto de fórmula 2, bajo condiciones de una atmósfera inerte, tal como argón, a una temperatura de aproximadamente 0ºC en un disolvente inerte tal como THF.
- (2)
- seguido de ciclización de un compuesto de fórmula 2 con hidrazina para formar el pirazol 3, a temperatura ambiente en un disolvente adecuado tal como etanol.
\newpage
Esquema
b
El pirazol 3 puede sufrir una reacción de
alquilación selectiva con un compuesto de fórmula 4, bajo
condiciones de una atmósfera inerte, tal como argón, en presencia
de una base adecuada, tal como carbonato de potasio, en un
disolvente adecuado tal como DMA a una temperatura de
aproximadamente 90ºC, para formar un compuesto de fórmula 5.
Después, la amina 6 se puede preparar a partir de un compuesto de
fórmula 5 y ftalimida usando una reacción de Mitsunobu con un
agente activador tal como diazocarboxilato de dietilo (DEAD),
diazocarboxilato de diisopropilo o similar con trifenilfosfina,
tri-butilfosfina y similares, en un disolvente
inerte tal como benceno, tolueno, tetrahidrofurano o mezclas de los
mismos, seguido de desprotección con hidrazina para dar el (Esquema
b).
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Esquema
c
Un pirazol 6 adecuado se puede convertir en un
compuesto de fórmula 10 por incorporación de un grupo protector
adecuado (P) para formar un compuesto de fórmula 7, seguido de una
reacción de Mitsunobu con un alcohol 8 adecuado para formar un
compuesto de fórmula 9, seguido de desprotección.
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La invención se ilustrará a continuación con los
siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se
establezca de otro modo:
- (i)
- las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación rotatoria al vacío y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de eliminar los sólidos residuales tales como los agentes de secado por filtración;
- (ii)
- las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, que es en el intervalo de 18-25ºC y en una atmósfera de un gas inerte tal como argón o nitrógeno;
- (iii)
- los rendimientos se proporcionan sólo para ilustrar y no son necesariamente los máximos que se pueden conseguir;
- (iv)
- las estructuras de los productos finales de fórmula (I) se confirmaron por resonancia magnética nuclear (RMN) (generalmente de protón) y técnicas de espectroscopía de masas; los valores de los desplazamientos químicos de resonancia magnética de protón se midieron en la escala delta y las multiplicidades de los picos se muestran como sigue: s, singulete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, ancho; q, cuadruplete, quin, quintuplete;
- (v)
- los intermedios generalmente no se caracterizaron totalmente y la pureza se evaluó por cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), infra-rojo (IR) o análisis NMR;
- (vi)
- la cromatografía se llevó a cabo en sílice (Merck Keiselgel: Art.9385);
- (vii)
- isolute^{TM} se refiere a columnas basadas en sílice (SiO_{2}) con partículas irregulares con un tamaño medio de 50 \mum con una porosidad nominal de 60 \ring{A} [Fuente: Jones Chromatography, Ltd., Glamorgan, Gales, Reino Unido].
Una disolución de AR1 (123 mg; 0,17 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se trató gota a gota con propilamina (140
ul; 1,7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h
y después se purificó directamente por cromatografía instantánea,
eluyendo con mezclas crecientemente polares de
EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (50 a 100% de EtOAc) y después
MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH) para dar el Ejemplo 1 como
un sólido beige (83 mg).
Rendimiento: 100%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,27 (s,
6H); 1,75 (m, 4H); 2,3 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 8H);
3,5 (m, 4H); 4,18 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,10 (s, 2H); 7,2 (d, 2H);
8,44 (d, 2H), 11,9 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 490
[M+H]^{+}.
El material de partida AR1 se preparó como
sigue:
Una disolución de
3,5-dimetilbenzoato de metilo (25 g; 152 mmol) y
butirolactona (40 ml; 520 mmol) en THF (300 ml) en atmósfera de
argón se enfrió hasta 0ºC y se trató gota a gota con LHMDS (200 ml;
200 mmol; 1M en hexanos). Se agitó la mezcla y se dejó calentar
hasta la temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el THF.
El residuo se recogió en Et_{2}O y la fase orgánica se lavó con
NaHCO_{3} ac. sat., salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El
residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con
mezclas crecientemente polares de EtOAc/hexanos (20 a 40% de EtOAc)
para dar un aceite que cristalizó lentamente para dar 2 como un
sólido blanco (9,2 g). Durante la cromatografía, se recuperó el
material de partida, 3,5-dimetilbenzoato de metilo
(12,4 g).
Rendimiento: 55% basado en el
3,5-dimetilbenzoato de metilo recuperado.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2,39 (s,
6H); 2,5 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,51 (m, 2H); 7,25 (s,
1H); 7,65 (s, 2H).
EM-ESI: 219
[M+H]^{+}.
Se disolvió el Compuesto 2 (7,43 g; 34 mmol) en
EtOH (200 ml) e hidrato de hidrazina (17,2 ml; 354 mmol). La mezcla
se agitó durante 30 min. El disolvente se evaporó y el residuo se
trituró con pentano para dar 3 como un sólido blanco (7,05 g).
Rendimiento: 90%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 2,32 (s,
6H); 2,58 (t, 2H); 3,50 (t, 2H); 4,8 (s ancho, 1H); 7,01 (s, 1H);
7,14 (s, 2H); 9,5 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 233
[M+H]^{+}.
Una mezcla del compuesto 3 (4,26 g; 18,4 mmol) y
el compuesto 4 (4,51 g; 19,3 mmol) en DMA (40 ml) en atmósfera de
argón se trató con K_{2}CO_{3} (5,07 g; 36,7 mmol). La mezcla se
agitó y se calentó a 90ºC durante 2 h. La mezcla se vertió en
NaHCO_{3} ac. sat, se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó
con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se
purificó por cromatografía instantánea eluyendo con mezclas
crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de EtOAc)
para dar el alcohol 5 como un aceite amarillo pálido (6,56 g).
Rendimiento: 93%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,30 (s,
6H); 1,8 (m, 4H); 2,33 (s, 6H); 2,55 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,5 (m,
4H); 4,17 (s, 2H); 4,62 (t, 1H); 7,04 (s, 1H); 7,16 (s, 2H); 11,9 (s
ancho, 1H).
EM-ESI: 386
[M+H]^{+}.
Una mezcla del compuesto 5 (3,85 g; 10 mmol),
ftalimida (1,62 g; 11 mmol) y trifenilfosfina (10,5 g; 40 mmol) en
THF (100 ml) a 0ºC en atmósfera de argón se trató con DEAD (6,33 ml;
40 mmol). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 h,
momento en que se añadió agua. La mezcla se extrajo con Et_{2}O y
la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre
MgSO_{4}.
La evaporación dio un sólido en bruto que, sin
purificación adicional, se recogió inmediatamente en EtOH (50 ml) y
se trató con hidrato de hidrazina (5 ml; 100 mmol). La mezcla se
agitó durante 1,5 h y después el EtOH se evaporó parcialmente. La
adición de CH_{2}Cl_{2} causó la precipitación de ftalhidrazida,
que se filtró y se aclaró con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se
evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea,
eluyendo con mezclas crecientemente polares de
EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de EtOAc) y después
MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 8% de MeOH) para dar 6 como un sólido
beige (2,34 g).
Rendimiento: 61%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,30 (s,
6H); 1,79 (m, 4H); 2,33 (s, 6H); 2,52 (m, 2H); 2,67 (t, 2H); 3,5 (m,
4H); 4,18 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,14 (s, 2H); 8,95 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 385 [M+H]^{+}.
Una disolución de 6 (200 mg; 0,52 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se trató con diisopropiletilamina (135 ul;
0,78 mmol) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota una
disolución de cloruro de 2,4-dinitrobencenosulfonilo
(153 mg; 0,57 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se dejó calentar
la mezcla hasta la temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla
se purificó directamente por cromatografía instantánea, eluyendo con
mezclas crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 50% de
EtOAc) para dar 7 como un sólido de color crema (224 mg).
Rendimiento: 70%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,24 (s,
6H); 1,75 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,57 (m, 2H); 3,11 (m, 2H); 3,5 (m,
4H); 4,15 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,03 (s, 2H); 8,14 (d, 1H); 8,56 (c,
1H); 8,6 (s ancho, 1H); 8,83 (d, 1H).
EM-ESI: 615
[M+H]^{+}.
Una mezcla de 7 (170 mg; 0,27 mmol),
4-(2-hidroxietil)-piridina (38 mg;
0,3 mmol) y trifenilfosfina (283 mg; 1,08 mmol) en THF (10 ml) a
0ºC en atmósfera de argón se trató con DEAD (170 ul; 1,08 mmol). Se
dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente durante 30
min, momento en que se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc
y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre
MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía instantánea,
eluyendo con mezclas crecientemente polares de
EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de EtOAc) AR1 como un sólido blanco
(123 mg).
Rendimiento: 63%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,27 (s,
6H); 1,7 (m, 4H); 2,28 (s, 6H); 2,69 (t, 2H); 2,83 (t, 2H); 3,4 (m,
4H); 3,48 (t, 2H); 3,56 (t, 2H); 4,21 (s, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,08
(s, 2H); 7,19 (d, 2H); 8,15 (d, 1H); 8,41 (d, 2H); 8,42 (c, 1H);
8,89 (d, 1H).
EM-ESI: 720
[M+H]^{+}.
El material de partida 4 se preparó como
sigue:
Una mezcla del compuesto 8 (14,48 g; 80 mmol) y
bromuro de oxalilo (43,2 g; 200 mmol) que contenía una gota de DMF
se calentó a 50ºC durante 2 h y después se enfrió. El exceso de
bromuro de oxalilo se evaporó y se formó un azeótropo con el
residuo y tolueno para dar 9 en bruto, que se recogió directamente
en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió
diisopropiletilamina (14 ml; 80 mmol) seguido de una disolución de
pirrolidina (3.3 ml; 40 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Se dejó
calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente durante una noche
y se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con HCl ac. (2N), NaOH ac.
(1N), agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se
purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas
crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (5 a 10% de EtOAc)
para dar 4 como un sólido blanco (6,5 g).
Rendimiento: 70%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,39 (s,
6H); 1,9 (m, 4H); 3,57 (m, 4H); 3,62 (s, 2H).
EM-ESI: 235
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
1.1-1.5
Los siguientes ejemplos se prepararon de una
manera similar al Ejemplo 1,
la tabla muestra el grupo R que se
refiere a la estructura anterior, las condiciones de reacción y
características para cada ejemplo, correspondientes a la descripción
de la preparación del Ejemplo 1 dada
anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.1
Cromatografía-EtOAc y después
MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,27 (s,
6H); 1,75 (m, 4H); 2,31 (s, 6H); 2,57-2,63 (m, 6H);
2,75 (m, 2H); 3,3-3,7 (m, 4H); 4,18 (s, 2H); 7,03
(s, 1H); 7,11 (s, 2H); 7,2 (d, 2H); 8,44 (d, 2H); 11,9 (s ancho,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.2
Cromatografía-Amoniaco en
MeOH(7N)/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de amoniaco en
MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,27 (s,
6H); 1,6-1,9 (m, 6H); 2,3 (s, 6H);
2,55-2,64 (m, 6H); 2,7 (m, 2H);
3,3-3,6 (m, 4H); 4,17 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,12
(s, 2H); 7,29 (dd, 1H); 7,58 (d, 1H); 8,39 (d, 1H); 11,9 (s ancho,
1H).
Los Ejemplos 1.3-1.5 fueron
preparados por un robot. Las dos últimas etapas se llevaron a cabo
secuencialmente, sin aislamiento de los intermedios AR4, AR5 ó
AR6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.3
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-LC/MS
H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (0 a 100%
de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,26 (s,
6H); 1,74 (m, 4H); 2,3 (s, 6H); 2,55-2,8 (m, 8H);
3,4 (m, 4H); 4,16 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,10 (s, 2H); 7,36 (d, 2H);
7,71 (d, 2H); 11,9 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.4
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-LC/MS
H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (0 a 100%
de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,27 (s,
6H); 1,74 (m, 4H); 2,30 (s, 6H); 2,5-2,75 (m, 8H);
3,5 (m, 4H); 3,71 (s, 3H); 4,16 (s, 2H); 6,81 (d, 2H); 7,02 (s, 1H);
7,05 (d, 2H); 7,11 (s, 2H); 11,9 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.5
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-LC/MS
H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (0 a 100%
de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,27 (s,
6H); 1,77 (m, 4H); 2,3 (s, 6H); 2,55-2,7 (m, 8H);
3,5 (m, 4H); 3,68 (s, 3H); 3,9 (t, 2H); 4,16 (s, 2H); 6,81 (m, 4H);
7,01 (s, 1H); 7,12 (s, 2H); 11,9 (s ancho, 1H).
\newpage
Los materiales de partida
AR2-AR6 se prepararon como sigue, mostrando la tabla
las condiciones de reacción y características para cada ejemplo,
correspondientes a la descripción de AR1 dada anteriormente:
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 100% de EtOAc).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,22 (s,
6H); 1,6-1,8 (m, 4H); 1,84 (m, 2H); 2,28 (s, 6H);
2,55 (m, 2H); 2,69 (m, 2H); 3,3-3,5 (m, 8H); 4,18
(s, 2H); 7,00 (s, 1H); 7,07 (s, 2H); 7,19 (d, 2H); 8,17 (d, 1H);
8,43 (d, 2H); 8,47 (dd, 1H); 8,92 (d, 1H); 11,9 (s ancho, 1H).
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 100% de EtOAc).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,22 (s,
6H); 1,5-1,9 (m, 4H); 1,84 (m, 2H); 2,28 (s, 6H);
2,55 (m, 2H); 2,68 (m, 2H); 3,3-3,5 (m, 8H); 4,18
(s, 2H); 7,00 (s, 1H); 7,07 (s, 2H); 7,28 (dd, 1H); 7,58 (d, 1H);
8,17 (d, 1H); 8,40 (m, 2H); 8,47 (dd, 1H); 8,92 (d, 1H); 11,9 (s
ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se burbujeó HCl gaseoso, seco, a través de una
disolución de Ab6 (180 mg; 0,29 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml)
hasta que no quedó Ab6. La mezcla se trató con NaHCO_{3} ac. sat.
helado, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó
con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se
purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas
crecientemente polares de amoniaco en
MeOH(7N)/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de amoniaco en
MeOH) para dar el Ejemplo 2 (114 mg).
Rendimiento: 76%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}) 1,38 (s,
6H); 1,45 (m, 2H); 1,6 (m, 2H); 1,84 (m, 4H); 2,33 (s, 6H); 2,59 (m,
4H); 2,65 (t, 2H); 2,77 (t, 2H); 3,57; (m, 4H); 4,32 (s, 2H); 7,01
(s, 1H); 7,04 (s, 2H); 7,08 (d, 2H); 8,47 (d, 2H); 11,9 (s ancho,
1H).
EM-ESI: 518
[M+H]^{+}.
\newpage
El material de partida Ab6 se preparó como
sigue:
Se añadió una disolución de
3,5-dimetilbenzoato de metilo (50 g; 300 mmol) en
DME (80 ml) a una suspensión de NaH (26,8 g; 60% en aceite; 670
mmol) en DME (80 ml) en atmósfera de argón. La mezcla se calentó a
reflujo y se añadió gota a gota una disolución de acetato de metilo
(45 g; 610 mmol) en DME (40 ml). La mezcla se calentó durante 4 h
adicionales a reflujo. Se enfrió la mezcla y el exceso de NaH se
destruyó mediante la adición gota a gota de MeOH (40 ml). La mezcla
se vertió en HCl diluido (2N), se extrajo con Et_{2}O y la fase
orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El
residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con
Et_{2}O/hexanos (10% de Et_{2}O) para dar
4-(3',5'-dimetilfenil)acetoacetato de metilo
como un aceite amarillo (31 g).
Rendimiento: 50%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): Este
compuesto existe como una mezcla 4/1 de las formas ceto (k) y enol
(e): 2,36 (s, 6H)(e); 2,38 (s, 6H)(k); 3,76 (s, 3H) (k); 3,81 (s,
3H) (e); 4,03 (s, 2H)(k); 5,65 (s, 1H) (e); 7,11 (s, 1H) (e); 7,27
(s, 1H) (k); 7,4 (s, 2H) (e); 7,56 (s, 2H) (k); 12,48 (s, 1H)
(e).
EM-ESI: 207
[M+H]^{+}.
Se añadió NaH (2,44 g; 60% en aceite; 61 mmol)
en pequeñas porciones a una disolución de
4-(3',5'-dimetilfenil)acetoacetato de metilo
(9,66 g; 46,9 mmol) en DMF (50 ml) a 0ºC en atmósfera de argón. La
mezcla se agitó y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente
durante 30 min. Se añadió gota a gota una disolución de bromuro de
alilo (4,05 ml; 46,9 mmol) en DMF (5 ml) y la mezcla se agitó
durante 2 h adicionales. La mezcla se vertió en H_{2}O, se
extrajo con Et_{2}O y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera,
y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por
cromatografía instantánea eluyendo con Et_{2}O /hexanos (0 a 15%
de Et_{2}O) para dar Ab1 como un aceite amarillo pálido (8,3
g).
Rendimiento: 72%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2,39 (s,
6H); 2,76 (m, 2H); 3,70 (s, 3H); 4,43 (t, 1H); 5,08 (m, 1H); 5,15
(m, 1H); 5,82 (m, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,60 (s, 2H).
EM-ESI: 247
[M+H]^{+}.
Una disolución de Ab1 (3,4 g; 13 mmol) en EtOH
(30 ml) se trató con hidrato de hidrazina (3,9 ml; 78 mmol) y se
calentó a reflujo durante 3 h. El EtOH se evaporó y el residuo se
trituró con Et_{2}O. El precipitado se filtró, se lavó con
H_{2}O y se secó para dar Ab2 como un polvo blanco (2,8 g).
Rendimiento: 95%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3} + TFAD):
2,42 (s, 6H); 3,32 (d, 2H); 5,11 (d, 1H); 5,19 (d, 1H); 5,97 (m,
1H); 7,16 (s, 2H); 7,24 (s, 1H); 10,95 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 229
[M+H]^{+}.
Una mezcla de Ab2 (2,1 g; 9,2 mmol) y el
compuesto 4 (2,15 g; 9,2 mmol) en DMA (30 ml) en atmósfera de argón
se trató con K_{2}CO_{3} (2,54 g; 18,4 mmol). La mezcla se agitó
y se calentó a 80ºC durante 2 h. La mezcla se vertió en NaHCO_{3}
ac. sat, se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua,
salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por
cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente
polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (50 a 100% de EtOAc) para dar Ab3
como un sólido amarillo pálido (2,8 g).
Rendimiento: 80%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,35 (s,
6H); 1,8 (m, 4H); 2,32 (s, 6H); 3,14 (m, 2H); 3,55 (m, 4H); 4,18 (s,
2H); 4,97 (m, 2H); 5,89 (m, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,03 (s, 2H); 8,9 (s
ancho, 1H).
EM-ESI: 382
[M+H]^{+}.
Una mezcla de Ab3 (2,59 g; 6,8 mmol) y
(BOC)_{2}O (7,4 g; 34 mmol) en CH_{3}CN (80 ml) se trató
con Et_{3}N (1,9 ml; 13,6 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC
durante 3 h. El disolvente se evaporó, se vertió la mezcla en
NaHCO_{3} ac. sat., se extrajo con Et_{2}O y la fase orgánica se
lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se
purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas
crecientemente polares de EtOA_{C}/CH_{2}Cl_{2} (0 a 25% de
EtOAc) para dar Ab4 como un sólido blanco (2,51 g).
Rendimiento: 76%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,18 (s,
9H); 1,34 (s, 6H); 1,8 (m, 4H); 2,3 (s, 6H); 2,85 (m, 2H); 3,54 (m,
4H); 4,43 (s, 2H); 4,87 (m, 2H); 5,73 (m, 1H); 6,8 (s, 2H); 6,98 (s,
1H).
EM-ESI: 482 [M+H]+.
Se añadió
4-metil-morfololina-N-óxido
(1,6 ml; disolución al 60% en H_{2}O) a una disolución de Ab4
(2,21 g; 4,6 mmol) en THF (100 ml) y H_{2}O (30 ml). La mezcla se
enfrió hasta 0ºC y se añadió gota a gota una disolución de
OsO_{4} (92 mg; 0,36 mmol) en t-BuOH (1,8 ml). Se dejó
calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente durante 6 h. La
reacción se calmó mediante la adición de Na_{2}S_{2}O_{5}
ac.(1,75 g) en H_{2}O (50 ml). El THF se evaporó y la mezcla se
extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y
se secó sobre MgSO_{4}. El residuo (2,21 g) se recogió en THF (100
ml) y H_{2}O (30 ml) y se trató con NaIO_{4}. La mezcla se
agitó durante una noche. El THF se evaporó y la mezcla se extrajo
con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó
sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía
instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente polares de
EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 50% de EtOAc) para dar Ab5 como un
sólido amarillento (1,63 g).
Rendimiento: 73%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,21 (s,
9H); 1,34 (s, 6H); 1,9 (m, 4H); 2,32 (s, 6H); 3,23 (d, 2H); 3,55 (m,
4H); 4,47 (s, 2H); 6,8 (s, 2H); 7,01 (s, 1H); 9,56 (d, 1H).
EM-ESI: 484
[M+H]^{+}.
Una disolución de Ab5 (360 mg; 0,74 mmol) y
4-(4-aminobutil)-piridina (123 mg;
0,82 mmol) en MeOH (6 ml) se trató con NaBH_{3}CN (52 mg; 0,82
mmol). La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió ácido acético (45
\mul; 0,82 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura
ambiente durante 2 h y se evaporó. El residuo se trató con
K_{2}CO_{3} ac. (10%) y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase
orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El
residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con
EtOAc y después mezclas crecientemente polares de
MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 5% de MeOH) para dar Ab6 como un aceite
(180 mg).
Rendimiento: 40%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,20 (s,
9H); 1,37 (s, 6H); 1,61 (m, 2H); 1,87 (m, 6H); 2,31 (s, 6H); 2,48
(m, 2H); 2,62 (m, 4H); 2,76 (m, 2H); 3,57 (m, 4H); 4,45 (s, 2H); 6,8
(s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,08 (d, 2H); 8,47 (d, 2H).
EM-ESI: 618
[M+H]^{+}.
Una disolución de BR1 (322 mg; 0,41 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se trató gota a gota con propilamina (340
\mul; 4,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
1 h y después se purificó directamente por cromatografía
instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente polares de
MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH) para dar el Ejemplo 3 como
un sólido blanco (219 mg).
Rendimiento: 98%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,25 (s,
6H); 1,43 (m, 6H); 1,61 (m, 6H); 2,3 (s, 6H); 2,59 (m, 4H); 2,65 (m,
2H); 2,75 (m, 2H); 4,16 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,11
(s, 2H); 7,21 (d, 2H); 8,44 (m, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 544
[M+H]^{+}.
El material de partida BR1 se preparó como
sigue:
Una mezcla del compuesto 3 (4,64 g; 20 mmol) y
Ba (5,72 g; 22 mmol) en DMA (50 ml) en atmósfera de argón se trató
con K_{2}CO_{3} (5,52 g; 40 mmol). La mezcla se agitó y se
calentó a 70ºC durante 6 h. La mezcla se vertió en NaHCO_{3} ac.
sat, se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua,
salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por
cromatografía instantánea eluyendo con mezclas crecientemente
polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 50% de EtOAc) para dar el
alcohol Bb como un aceite amarillo pálido (7,58 g).
Rendimiento: 92%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,25 (s,
6H); 1,42 (m, 4H); 1,62 (m, 4H); 2,31 (s, 6H); 2,53 (m, 2H); 3,46
(m, 2H); 4,14 (s, 2H); 4,58 (s, 2H); 4,61 (t, 1H); 7,02 (s, 1H);
7,14 (s, 2H); 11,9 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 412
[M+H]^{+}.
Una mezcla de Bb (3,29 g; 8 mmol), ftalimida
(2,35 g; 16 mmol) y trifenilfosfina (12,5 g; 48 mmol) en THF (50
ml) se enfrió hasta -20ºC en atmósfera de argón y se trató gota a
gota con DEAD (7,6 ml; 48 mmol). Se dejó calentar la mezcla hasta
10ºC durante 1 h, momento en que se añadió agua, y el THF se
evaporó. La mezcla se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó
con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}.
La evaporación dio un sólido en bruto que, sin
purificación adicional, se recogió inmediatamente en EtOH (200 ml)
y se trató con hidrato de hidrazina (16 ml; 320 mmol). La mezcla se
agitó durante 2 h y después se evaporó parcialmente el EtOH. La
adición de CH_{2}Cl_{2} causó la precipitación de ftalhidrazida,
que se filtró y se aclaró con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se
evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea,
eluyendo con mezclas crecientemente polares de EtOAc y después
MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH) para dar Bc como un sólido
beige pálido (2,53 g).
Rendimiento: 77%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,25 (s,
6H); 1,42 (m, 4H); 1,62 (m, 4H); 2,31 (s, 6H); 2,46 (m, 2H); 2,65
(t, 2H); 4,15 (s, 2H); 4,58 (m, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,12 (s, 2H);
11,8 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 411
[M+H]^{+}.
Una disolución de Bc (1,43 g; 3,48 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se trató con diisopropiletilamina (910
\mul; 5,22 mmol) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota una
disolución de cloruro de 2,4-dinitrobencenosulfonilo
(1,02 g; 3,84 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y la mezcla se dejó
calentar hasta la temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se
vertió en NaHCO_{3} ac. sat., se extrajo con EtOAc y la fase
orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El
residuo se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con
mezclas crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 20% de
EtOAc) para dar Bd como un sólido de color crema (1,1 g).
Rendimiento: 50%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,22 (s,
6H); 1,41 (m, 4H); 1,59 (s, 4H); 2. 3 (s, 6H); 2,57 (m, 2H); 3,11
(m, 2H); 4,12 (s, 2H); 4,55 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,03 (s, 2H); 8,17
(d, 1H); 8,59 (m, 2H); 8,83 (d, 1H); 11,8 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 641
[M+H]^{+}.
Una mezcla de Bd (300 mg; 0,43 mmol),
4-(4-hidroxibutil)-piridina (84 mg;
0,56 mmol) y trifenilfosfina (495 mg; 1,87 mmol) en THF (10 ml) a
0ºC en atmósfera de argón se trató gota a gota con DEAD (300 \mul;
1,87 mmol). Se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura
ambiente durante 30 min, momento en que se añadió agua. El THF se
evaporó, la mezcla se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó
con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se
purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas
crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de
EtOAc) para dar BR1 como un sólido blanco (322 mg).
Rendimiento: 89%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,24 (s,
6H); 1,38 (m, 4H); 1,54 (m, 8H); 2,29 (s, 6H); 2,57 (m, 2H); 2,64
(m, 2H); 3,36 (m, 4H); 4,18 (s, 2H); 4,52 (m, 2H); 7,02 (s, 1H);
7,08 (s, 2H); 7,16 (d, 2H); 8,20 (d, 1H); 8,41 (d, 2H); 8,47 (dd,
1H); 8,91 (d, 1H); 11,8 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 774
[M+H]^{+}.
El material de partida Ba se preparó como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto 8 (14,48 g; 80 mmol) y
bromuro de oxalilo (43,2 g; 200 mmol) que contenía una gota de DMF
se calentó a 50ºC durante 2 h y después se enfrió. El exceso de
bromuro de oxalilo se evaporó y se formó un azeótropo con el
residuo y tolueno para dar el compuesto 9 en bruto, que se recogió
en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió
diisopropiletilamina (14 ml; 80 mmol) seguido de hidrocloruro de
2.2.1-azabicicloheptano (5,34 g; 40 mmol). Se dejó
calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente durante una noche
y se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con HCl ac. (2N), NaOH ac.
(1N), agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se
purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2} para dar Ba como un sólido blanco (7,4 g).
Rendimiento: 71%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,36 (s,
6H); 1,49 (m, 4H); 1,82 (m, 4H); 3,59 (s, 2H); 4,61 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
3.1-3.5
Los siguientes ejemplos se prepararon de una
manera similar al Ejemplo 3,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
la tabla muestra el grupo R que se
refiere a la estructura anterior, las condiciones de reacción y
características para cada ejemplo, correspondientes a la descripción
de la preparación del Ejemplo 3 dada
anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3.1
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,25 (s,
6H); 1,41 (m, 4H); 1,6 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,55 (m, 2H); 2,71 (m,
4H); 2,81 (m, 2H); 4,15 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,10
(s, 2H); 7,2 (d, 2H); 8,43 (dd, 2H); 11,7 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3.2
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,25 (s,
6H); 1,42 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,3 (s, 6H); 2,46 (m, 2H); 2,64 (m,
2H); 2,88 (m, 2H); 4,15 (s, 2H); 4,19 (t, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,01
(s, 1H); 7,09 (s, 2H); 7,92 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 11,9 (s ancho,
1H).
\newpage
Ejemplo
3.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc y después
MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,26 (s,
6H); 1,44 (m, 4H); 1,61 (m, 6H); 1,97 (s, 3H); 2,25 (s, 2H); 2,32
(s, 6H); 2,4-2,85 (m, 14H); 4,16 (s, 2H); 4,58 (s,
2H); 7,04 (s, 1H); 7,11 (s, 2H); 11,8 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3.4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc y después
MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,26 (s,
6H); 1,44 (m, 4H); 1,57 (m, 2H); 1,62 (m, 4H); 2,27 (m, 6H); 2,32
(s, 6H); 2,5-2,85 (m, 6H); 3,52 (s, 4H); 4,16 (s,
2H); 4,58 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,12 (s, 2H); 11,8 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3.5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc y después
MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,26 (s,
6H); 1,44 (m, 4H); 1,55 (m, 2H); 1,61 (m, 4H); 2,32 (s, 6H);
2,4-2,85 (m, 8H); 2,82 (s, 4H); 3,04 (m, 4H); 4,16
(s, 2H); 4,58 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,12 (s, 2H); 11,8 (s, 1H).
\newpage
Los materiales de partida BR2-6
se prepararon como sigue, mostrando la tabla las condiciones de
reacción y características para cada ejemplo, correspondientes a la
descripción del Ejemplo 3 dada anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 100% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 100% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de
MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc y después
MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc y después
MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de Cg17 parcialmente purificado*
(4,2 g; a partir de 2,3 mmol de Cf) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) en
atmósfera de nitrógeno se trató gota a gota con
n-propilamina (1,36 ml; 23 mmol) a temperatura
ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h,
los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó directamente
por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente
polares de EtOAc y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 15% de MeOH)
para dar el Ejemplo 4 como un sólido beige (768 mg).
*Contiene algo de Ph_{3}PO.
Rendimiento: 59% para las dos últimas
etapas.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,13 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 2,3 (s, 6H);
2,55-2,95 (m, 7H); 4,14 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 5,94
(s, 2H); 6,55 (d, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,76 (d, 1H); 7,03 (s, 1H);
7,04 (s, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 573
[M+H]^{+}.
\newpage
Los materiales de partida Ce, Cf y CR17 se
prepararon como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
3,5-dimetilbenzoato de metilo (148 g; 0,9 mol) y
3S-metilbutirolactona (90 g; 0,9 mol) en THF (2,4
l) en atmósfera de argón se enfrió hasta 0ºC y se trató gota a gota
rápidamente con LHMDS (1,351; 1,35 mol; 1M en hexanos). La mezcla
se agitó durante 2 h mientras la temperatura era mantenida por
debajo de 10ºC. La mezcla se vertió en HCl diluido (2N, 800 ml) a
0ºC. Se añadió HCl diluido (2N) adicional hasta que el pH alcanzó
1,6. El THF se evaporó y la fase acuosa residual se extrajo con
EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} ac. sat., salmuera,
y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía
instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente polares de
EtOAc/hexanos (10 a 15% de EtOAc) para dar Ca como un aceite
incoloro (127,7 g).
Rendimiento: 61%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,09
(td, 3H); 2,36 (s, 6H); 3,05 (m, 1H); 3,93 (t, 1H); 4,50 (t, 1H);
4,78 (d, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,67 (s, 2H).
EM-ESI: 233
[M+H]^{+}.
Se disolvió el Compuesto Ca (127,5 g; 0,55 mol)
en EtOH (2,0 l) e hidrato de hidrazina (27 ml; 0,55 mol). La mezcla
se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió HCl
diluido (12N; 12 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h adicional. El
precipitado se filtró para dar Cb como un sólido blanco (63 g). La
cristalización desde las aguas madres proporcionó lotes adicionales
de Cb (29 g).
Rendimiento: 68%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,15 (d,
3H); 2,23 (s, 6H); 2,77 (m, 1H); 3,53 (d, 2H); 4,77 (s ancho, 1H);
7,01 (s, 1H); 7,04 (s, 2H); 9,5 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 247
[M+H]^{+}.
Una mezcla de Cb (50 g; 0,20 mol) y Ba (60 g;
0,23 mol) en DMA (350 ml) en atmósfera de argón se trató con
K_{2}CO_{3} (56 g; 0,41 mol). La mezcla de reacción se agitó y
se calentó a 80ºC durante una noche. La mezcla se enfrió y se
vertió en una mezcla agitada de NaHCO_{3} ac. sat./H_{2}O
(1:2,5). El precipitado se filtró, se lavó abundantemente con agua
y se secó, para dar el alcohol Cc como un sólido beige pálido. (84,5
g).
Rendimiento: 99%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,12 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,62 (m, 4H); 2,31 (s, 6H); 2,75
(m, 1H); 3,46 (m, 2H); 4,14 (m, 2H); 4,51 (s ancho, 1H); 4,58 (m,
2H); 7,03 (s, 1H); 7,06 (s, 2H); 11,9 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 426
[M+H]^{+}.
Una disolución de Cc (42 g; 0,1 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (800 ml) en atmósfera de argón se trató con
acetonitrilo (3 l) y DMAP (250 mg; cat.). La mezcla se agitó y se
enfrió hasta 0ºC y se añadió lentamente, gota a gota, una
disolución de BOCOBOC (24 g; 0,11 mol) en acetonitrilo (100 ml). Se
dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente hasta que no
quedó Cc (-1 día) y se vertió en agua (2 l) y se agitó durante 4 h.
Los disolventes orgánicos se evaporaron. La mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y
se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía
instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente polares de EtOAc/
CH_{2}Cl_{2} (20 a 50% de EtOAc) para dar Cd como una espuma
incolora (25,5 g).
Rendimiento: 50%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,02 (d,
3H); 1,16 (s, 9H); 1,270 (s, 6H); 1,44 (m, 4H); 1,62 (m, 4H); 2,29
(s, 6H); 2,33 (m, 1H); 3,38 (m, 2H); 4,23 (m, 2H); 4,54 (m, 1H);
4,59 (s, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,05 (s, 2H).
EM-ESI: 526
[M+H]^{+}.
Una disolución de Cd (50,9 g; 97 mmol),
ftalimida (17 g; 116 mmol) y trifenilfosfina (38 g; 145 mmol) en THF
(1 l) en atmósfera de argón se enfrió hasta 0ºC y se trató
rápidamente, en porciones, con DTAD (33,3 g; 145 mmol). Se dejó
calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente durante 2 h 30 min.
Se añadió agua (500 ml) a la mezcla y se evaporó el disolvente
orgánico. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la fase
orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El
residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con
mezclas crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 15% de
EtOAc) para dar una espuma de color crema (48,4 g) que se disolvió
en EtOH (1,5 l). La mezcla se trató con hidrato de hidrazina (143
ml; 2.95 mol) a temperatura ambiente y se agitó durante 26 h
adicionales. El precipitado se filtró y el residuo se purificó por
cromatografía instantánea eluyendo con mezclas crecientemente
polares de MeOH/CH_{2}Cl_{2} (5 a 15% de MeOH) para dar Ce como
un sólido blanco (31,4 g).
Rendimiento: 77%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,12 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,31 (s, 6H); 2,63
(m, 2H); 2,72 (m, 1H); 4,15 (m, 2H); 4,57 (m, 2H); 7,02 (s, 1H);
7,06 (s, 2H); 8,9 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 425
[M+H]^{+}.
Una disolución de Ce (1,5 g; 3,58 mmol) en THF
(70 ml) se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de argón. Se añadió DIEA
(810 \mul; 4,65 mmol) seguido de una disolución de DNOSCl (1,04 g;
3,9 mmol) en THF (20 ml). Se dejó calentar la mezcla hasta la
temperatura ambiente durante 2 h y se trató con HCl ac. (1N). La
mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó
con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se
purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas
crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de EtOAc)
para dar Cf como una espuma de color crema (2,07 g).
Rendimiento: 88%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,10 (d,
3H); 1,23 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,58 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,83
(m, 1H); 3,19 (m, 2H); 4,13 (m, 2H); 4,55 (m, 2H); 6,95 (s, 2H);
6,98 (s, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,49 (s ancho, 1H); 8,52 (c, 1H); 8,79
(d, 1H).
EM-ESI: 655
[M+H]^{+}.
Una mezcla de Cf (1,5 g; 2,3 mmol), el alcohol
correspondiente (575 mg; 3,45 mmol) y trifenilfosfina (3,67 g; 14
mmol) en THF (50 ml) a 0ºC en atmósfera de argón se trató con DTAD
(2,12 g; 9,2 mmol). Se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura
ambiente durante 1 h, momento en que se añadió agua. La mezcla se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó con agua,
salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por
cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente
polares de EtOAc/hexanos (0 a 50%) y después EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 100% de EtOAc) para dar CR17 como un sólido beige (4,2 g).
Este compuesto intermedio parcialmente purificado (que contiene algo
de Ph_{3}PO) se usó directamente en la etapa final.
Ejemplo
4.1-4.54
Los siguientes ejemplos se prepararon usando la
misma metodología que el Ejemplo 4,
La tabla muestra el grupo R que se refiere a la
estructura anterior, las condiciones de reacción y características
de cada ejemplo, correspondientes a la descripción de la preparación
del Ejemplo 4 dada anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc y después
MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,12 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 2,28 (s, 6H);
2,6-2,9 (m, 7H); 4,14 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,03
(s, 3H); 7,12 (d, 2H); 8,39 (d, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc y después
MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,35 (m, 2H); 1,42 (m, 4H); 1,53 (m, 2H); 1,61
(m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,5-2,95 (m, 7H); 4,15 (s,
2H); 4,57 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,05 (s, 2H); 7,17 (d, 2H); 8,42
(d, 2H) 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc y después
MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO
d_{6}-TFAd): 1,25 (m, 9H); 1,43 (m, 4H); 1,60 (m,
4H); 1,97 (m, 2H); 2,32 (s, 6H); 2,8-3,15 (m, 7H);
4,20 (s, 2H); 4,55 (s, 2H); 7,03 (s, 2H); 7,07 (s, 1H); 7,96 (d,
2H); 8,89 (d, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo
4.4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,12 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,32 (m, 2H); 1,42 (m, 4H); 1,50; (m, 2H); 1,61
(m, 4H); 2,28 (s, 6H); 2,35-2,85 (m, 7H); 4,14 (s,
2H); 4,57 (s, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,06 (s, 2H); 7,15 (m, 3H); 7,24
(m, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d6): 1,13 (d, 3H);
1,25 (s, 6H); 1,35 (m, 2H); 1,44 (m, 4H); 1,47; (m, 2H); 1,61 (m,
4H); 2,29 (s, 6H); 2,4-2,9 (m, 7H); 3,70 (s, 3H);
4,15 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 6,81 (d, 2H); 7,04 (m, 5H); 11,8 (s
ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(75 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de
MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,37 (m, 2H); 1,42 (m, 4H); 1,54 (m, 2H); 1,59
(m, 4H); 2,28 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 7H); 4,15 (s,
2H); 4,57 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,05 (s, 2H); 7,44 (d, 2H); 8,14
(d, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo
4.7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,17 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,48 (m, 2H); 1,61 (m, 4H); 1,71
(m, 2H); 2,3 (s, 6H); 2,55-3,0 (m, 7H); 4,17 (s,
2H); 4,58 (s, 2H); 7,04 (m, 3H); 7,32 (t, 1H); 8,71 (d, 2H); 11,8 (s
ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 6H); 1,63 (m, 6H); 2,29 (s, 6H);
2,55-2,9 (m, 7H); 4,16 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,02
(s, 1H); 7,05 (s, 2H); 8,45 (d, 1H); 8,52 (m, 2H); 11,8 (s ancho,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d6): 1,12 (d, 3H);
1,24 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 2,29 (s, 6H);
2,6-2,9 (m, 7H); 4,15 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 7,02
(s, 3H); 7,31 (d, 2H); 7,68 (d, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo
4.10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 7% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,16 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,40 (m, 4H); 1,59 (m, 4H); 2,27 (s, 6H);
2,55-2,95 (m, 7H); 4,16 (m, 2H); 4,56 (s, 2H); 7,03
(s, 1H); 7,04 (s, 2H); 7,3 (d, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,8
(m, 2H); 7,86 (d, 1H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,29 (s, 6H);
2,6-2,95 (m, 5H); 3,45 (s, 2H); 4,16 (s, 2H); 4,41
(s, 2H); 4,56 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,06 (s, 2H);
7,2-7,35 (m, 5H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 2,29 (s, 6H);
2,45-2,95 (m, 7H); 4,15 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,03
(s, 1H); 7,04 (s, 2H); 7,10 (s, 2H); 7,16 (t, 1H); 7,24 (t, 2H);
11,8 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo
4.13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 7% de MeOH).
Espectro de 1H NMR (DMSO d6): 1,12 (d, 3H); 1,25
(s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,6 (m, 4H); 2,27 (s, 6H);
2,6-2,9 (m, 7H); 4,14 (m, 2H); 4,56 (s, 2H); 7,02
(s, 1H); 7,03 (s, 2H); 7,45 (m, 4H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(50 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de
MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,13 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 2,29 (s, 6H);
2,6-2,9 (m, 7H); 3,68 (s, 3H); 3,70 (s, 3H); 4,15
(s, 2H); 4,57 (s, 2H); 6,60 (c, 1H); 6,72 (d, 1H); 6,79 (d, 1H);
7,03 (s, 1H); 7,05 (s, 1H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,16 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 2,30 (s, 6H);
2,6-2,9 (m, 7H); 2,83 (s, 6H); 4,16 (s, 2H); 4,57
(s, 2H); 6,61 (d, 2H); 6,92 (d, 2H); 7,04 (s, 3H); 11,8 (s ancho,
1H).
\newpage
Ejemplo
4.16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de
MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,13 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 2,29 (s, 6H);
2,55-2,95 (m, 7H); 4,15 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,03
(m, 5H); 7,12 (m, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(50 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de
MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,21 (d,
3H); 1,35 (d, 6H); 1,44 (m, 4H); 1,75 (m, 4H); 2,33 (s, 6H);
2,6-3,1 (m, 7H); 4,26 (m, 2H); 4,63 (s, 2H); 6,61
(m, 3H); 7,01 (s, 3H); 9,1 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d,
3H); 1,25 (s, 15H); 1,41 (m, 4H); 1,6 (m, 4H); 2,29 (s, 6H);
2,55-2,95 (m, 7H); 4,15 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 7,02
(d, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,04 (s, 2H); 7,25 (d, 2H); 11,8 (s ancho,
1H).
\newpage
Ejemplo
4.19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,18 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,6 (m, 4H); 2,16 (s, 3H); 2,20 (s,
3H); 2,30 (s, 6H); 2,5-2,95 (m, 7H); 4,17 (s, 2H);
4,56 (s, 2H); 6,84 (s, 1H); 6,88 (d, 1H); 6,99 (s, 1H); 7,05 (s,
3H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,13 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,29 (s, 6H);
2,55-2,9 (m, 7H); 4,15 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,02
(s, 1H); 7,04 (s, 2H); 7,15 (m, 1H); 7,27 (m, 2H); 11,8 (s ancho,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,13 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,6 (m, 4H); 2,29 (s, 6H);
2,55-2,95 (m, 7H); 4,15 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 7,02
(s, 1H); 7,04 (s, 2H); 7,10 (m, 1H); 7,26 (m, 1H); 7,35 (m, 1H);
11,8 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo
4.22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,13 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,6 (m, 4H); 2,28 (s, 6H);
2,55-2,95 (m, 7H); 4,16 (m, 2H); 4,56 (s, 2H); 7,03
(s, 3H); 7,11 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 11,8 (s ancho,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,29 (s, 6H);
2,55-2,95 (m, 7H); 4,15 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,02
(s, 1H); 7,05 (s, 2H); 7,25 (t, 1H); 7,4 (d, 2H); 11,8 (s ancho,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,13 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,31 (s, 6H);
2,55-2,95 (m, 3H); 3,1-3,75 (m, 4H);
3,67 (m, 2H); 4,15 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 4,62 (m, 1H); 4,68 (m,
1H); 4,76 (s, 1H); 4,93 (s, 1H); 7,03 (s, 1H); 7,06 (s, 2H); 11,8 (s
ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo
4.25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,13 (d,
3H); 1,26 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,62 (m, 4H); 2,03 (m, 2H); 2,31
(s, 6H); 2,33 (m, 3H); 2,55-2,95 (m, 6H); 4,14 (s,
2H); 4,49 (m, 2H); 4,58 (s, 2H); 4,71 (s, 1H); 4,8 (s, 1H); 7,03 (s,
1H); 7,06 (s, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,6 (m, 4H); 2,29 (s, 6H);
2,55-2,95 (m, 7H); 4,15 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 6,97
(m, 3H); 7,03 (s, 3H); 7,27 (m, 1H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,6 (m, 4H); 2,29 (s, 6H);
2,55-2,95 (m, 7H); 4,15 (m, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,03
(s, 3H); 7,09 (m, 1H); 7,25 (m, 3H); 11,8 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo
4.28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,16 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,6 (m, 4H); 2,3 (s, 6H);
2,55-2,95 (m, 7H); 3,71 (s, 3H); 4,16 (s, 2H); 4,56
(s, 2H); 6,7 (m, 3H); 7,04 (s, 3H); 7,16 (m, 1H); 11,8 (s ancho,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,6 (m, 4H); 2,24 (s, 3H); 2,3 (s,
6H); 2,55-2,95 (m, 7H); 4,16 (s, 2H); 4,57 (s, 2H);
6,90 (m, 2H); 6,98 (d, 1H); 7,04 (s, 3H); 7,12 (t, 1H); 11,8 (s
ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d,
3H); 1,25 (m, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,6 (m, 4H); 2,29 (s, 6H);
2,5-2,9 (m, 7H); 4,16 (s, 2H); 4,56 (m, 2H); 7,03
(s, 3H); 7,14 (d, 2H); 7,29 (d, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo
4.31
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d,
3H); 1,25 (m, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,6 (m, 4H); 2,24 (s, 3H); 2,29 (s,
6H); 2,5-2,95 (m, 7H); 4,15 (s, 2H); 4,56 (m, 2H);
6,98 (d, 2H); 7,04 (m, 5H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.32
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,13 (d,
3H); 1,25 (m, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,6 (m, 4H); 2,29 (s, 6H);
2,5-2,95 (m, 7H); 3,70 (s, 3H); 4,15 (s, 2H); 4,56
(m, 2H); 6,79 (d, 2H); 7,01; (d, 2H); 7,04 (s, 3H); 11,8 (s ancho,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.33
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d,
3H); 1,25 (m, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,6 (m, 4H); 2,29 (s, 6H);
2,5-2,95 (m, 7H); 3,70 (s, 3H); 4,16 (m, 2H); 4,56
(s, 2H); 7,04 (s, 3H); 7,09 (m, 2H); 7,21; (m, 2H); 11,8 (s ancho,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.34
El Ejemplo 4.34 se preparó por una metodología
diferente (apertura de epóxido por Ce): véase más adelante.
\newpage
Ejemplo
4.35
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(50 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de
MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,13 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,29 (s, 6H);
2,55-2,95 (m, 7H); 4,14 (m, 2H); 4,57 (s, 2H); 6,94
(m, 1H); 7,03 (s, 3H); 7,15 (m, 1H); 7,26 (m, 1H); 11,8 (s ancho,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.36
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(50 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de
MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 2,29 (s, 6H);
2,55-2,95 (m, 7H); 3,68 (s, 6H); 4,15 (m, 2H); 4,57
(s, 2H); 6,3 (m, 3H); 7,03 (s, 1H); 7,04 (s, 2H); 11,8 (s ancho,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.37
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(50 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de
MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 2,29 (s, 6H);
2,55-2,95 (m, 7H); 3,60 (s, 3H); 3,69 (s, 6H); 4,14
(s, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,42 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,05 (s, 2H);
11,8 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo
4.38
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH2Cl2 (50 a
100% de EtOAc) y después MeOH/CH2Cl2 (0 a 10% de MeOH).
Espectro de 1H NMR (DMSO d6): 1,15 (d, 3H); 1,25
(s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 1,78 (m, 2H); 2,29 (s, 6H);
2,55-2,95 (m, 5H); 3,68 (s, 3H); 3,88 (t, 2H); 4,15
(s, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,80 (m, 4H); 7,02 (s, 1H); 7,06 (s, 2H);
11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.39
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(50 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de
MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,13 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,08 (s, 6H); 2,30
(s, 6H); 2,55-2,95 (m, 3H); 3,35 (s, 2H); 3,53 (s,
2H); 4,14 (m, 2H); 4,57 (s, 2H); 6,01 (d, 1H); 6,10 (d, 1H); 7,03
(s, 1H); 7,05 (s, 2H), 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.40
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(50 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de
MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,29 (s, 6H);
2,55-2,95 (m, 5H); 3,01; (m, 2H); 4,14 (s, 2H); 4,56
(s, 2H); 5,37 (s, 1H); 6,50 (m, 3H); 7,04 (m, 5H); 11,8 (s ancho,
1H).
\newpage
Ejemplo
4.41
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(50 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de
MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,16 (d,
3H); 1,20 (m, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,30 (s, 6H);
2,55-2,95 (m, 3H); 3,27 (m, 2H); 4,13 (s, 2H); 4,53
(s, 2H); 6,23 (m, 1H); 6,42 (d, 1H); 7,04 (s, 1H); 7,07 (s, 2H);
7,21 (t, 1H); 7,30 (t, 2H); 7,35 (d, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
Ejemplo
4.42
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(50 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de
MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d,
3H); 1,20 (m, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,31 (s, 6H); 2,61
(m, 1H); 2,68 (m, 1H); 2,85 (m, 1H); 3,53 (s, 2H); 3,70 (s, 3H);
4,12 (m, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,81 (d, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,07 (s,
2H); 7,12 (d, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.43
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de
MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,08 (d,
6H); 1,18 (d, 3H); 1,26 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 2,31
(s, 6H); 2,55-2,95 (m, 7H); 3,73 (m, 1H); 4,18 (m,
2H); 4,56 (s, 2H); 5,95 (s, 1H); 6,96 (d, 2H); 7,04 (s, 3H); 7,25
(d, 2H); 8,22 (s, 1H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.44
El Ejemplo C45 se preparó por una metodología
diferente (aminación reductiva de Ce): véase más adelante.
\newpage
Ejemplo
4.45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc y después
MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 15% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,3 (s, 6H);
2,55-2,95 (m, 7H); 4,14 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 4,83
(s, 2H); 6,44 (d, 2H); 6,74 (d, 2H); 7,04 (s, 1H); 7,05 (s, 2H);
11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.46
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de
MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,18 (d,
3H); 1,25 (m, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,5-1,9 (m, 12H);
2,31 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 8H); 4,16 (m, 2H); 4,56
(s, 2H); 7,03 (m, 5H); 7,51 (d, 2H); 9,81; (s, 1H); 11,8 (s ancho,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.47
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 100% de EtOAc).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO
d_{6}-TFAd): 1,28 (m, 9H); 1,43 (m, 4H); 1,62 (m,
4H); 2,33 (s, 6H); 2,8-3,25 (m, 7H); 3,51 (s, 6H);
4,23 (m, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,05 (s, 2H); 7,08 (s, 1H); 7,31 (d,
2H); 7,47 (d, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo
4.48
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de
MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,13 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,30 (s, 6H);
2,55-2,95 (m, 7H); 4,15 (m, 2H); 4,57 (s, 2H); 6,76
(d, 1H); 6,90 (dd, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,05 (s, 2H); 7,27 (d, 1H);
11,76 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.49
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,12 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 2,29 (s, 6H);
2,55-2,85 (m, 7H); 2,92 (s, 3H); 4,14 (s, 2H); 4,57
(s, 2H); 7,06 (m, 7H); 11,74 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,16 (d,
3H); 1,25 (m, 12H); 1,42 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 2,30 (s, 6H);
2,55-2,95 (m, 7H); 4,16 (m, 2H); 4,5 (s, 2H); 4,87;
(m, 1H); 7,0 (d, 2H); 7,04 (s, 3H); 7,34 (s, 2H); 9,44 (s, 1H); 11,8
(s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo
4.51
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 15% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,16 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,25-1,8 (m, 18H); 2,31 (s, 6H);
2,55-2,95 (m, 7H); 3,43 (m, 1H); 4,16 (m, 2H); 4,56
(s, 2H); 6,04 (s, 1H); 6,96 (d, 2H); 7,04 (s, 3H); 7,25 (d, 2H);
8,25 (s, 1H); 11,86 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.52
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,13 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,1-1,7 (m, 21H); 2,3 (s, 6H);
2,35-2,85 (m, 5H); 4,15 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,03
(s, 1H); 7,06 (s, 2H) 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.53
El Ejemplo 4.53 se preparó por una metodología
diferente (alquilación de Ce): véase más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.54
Cromatografía-EtOAc y después
MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,16 (m,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,59 (m, 4H); 2,28 (s, 6H);
2,55-3,0 (m, 7H); 3,60 (s, 3H); 4,16 (s, 2H); 4,56
(s, 2H); 6,6 (d, 1H); 7,02 (s, 3H); 7,42 (m, 3H); 7,81 (d, 1H); 11,8
(s ancho, 1H).
* nd = no determinado, CR parcialmente
purificado usado directamente desde la etapa previa.
\newpage
Ejemplo
4.34
Una disolución de Ce (106 mg; 0,25 mmol) en
acetonitrilo (3 ml) se trató con óxido de estireno y la mezcla se
calentó a 60ºC durante una noche. Se evaporó el disolvente y el
residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con
mezclas crecientemente polares de MeOH/CH_{2}Cl_{2} hexanos (0 a
10% de MeOH) para dar el Ejemplo 4.34 como una espuma blanca (40
mg).
Rendimiento: 30%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,15 (m,
3H); 1,26 (m, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,61; (m, 4H); 2,29 (s, 6H);
2,55-2,95 (m, 5H); 4,16 (m, 2H); 4,57 (m, 3H); 7,06
(m, 3H); 7,26 (m, 5H); 11,6 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 545
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.44
Una disolución de Ce (126 mg; 0,3 mmol) y
2-fenilpropionaldehído (45 \mul; 0,3 mmol) en
metanol (6 ml) en atmósfera de argón se enfrió hasta 0ºC. Se añadió
en porciones cianoborohidruro de sodio (39 mg; 0,6 mmol) y la
mezcla se agitó durante 3 h. El metanol se evaporó y el residuo se
recogió en CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con
NaHCO_{3} ac. sat., salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El
residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con
mezclas crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100%
de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH) para dar
el Ejemplo 4.44 como una espuma blanca (88 mg).
Rendimiento: 54%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,10 (m,
6H); 1,24 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 2,28 (m, 6H);
2,55-2,95 (m, 6H); 4,14 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 7,03
(s, 3H); 7,09 (t, 2H); 7,16 (d, 1H); 7,23 (t, 2H); 11,8 (s ancho,
1H).
EM-ESI: 543
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
4.53
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de Ce (200 mg; 0,47 mmol) en
DMA (1 ml) a 140ºC se le añadió
N-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il-2-cloroacetamida
sólida (98 mg; 0,47 mmol) durante 5 min. La mezcla de reacción se
calentó a 140ºC durante 5 min adicionales. La disolución naranja
resultante se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se
purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo
con CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} en MeOH (0 a 5% de NH_{3} en MeOH)
para dar el Ejemplo 4.53 (110 mg).
Rendimiento: 37%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,20 (d,
3H); 1,22 (s, 6H); 1,40 (m, 4H); 1,70 (m, 4H); 2,31 (s, 6H); 2,77
(m, 1H); 2,99 (m, 2H); 3,34 (s, 2H), 4,28 (m, 2H); 4,57 (s, 2H);
5,37 (s, 1H); 6,95 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,17 (d ancho, 1H); 7,84
(d ancho, 1H); 8,26 (s, 1H); 9,50 (s ancho, 1H); 9,67 (s, 1H).
EM-ESI: 599
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
5-aminobenzotriazol (1,00 g; 7,50 mmol) en THF (20
ml) a -10ºC, se le añadió trietilamina (0,987 g; 9,75 mmol) y
cloruro de cloroacetilo (0,841 g; 7,50 mmol) gota a gota a lo largo
de 5 min. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante una noche.
El precipitado resultante se recogió por
filtración, se lavó con CH_{2}Cl_{2} y se secó para proporcionar
N-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il-2-cloroacetamida
(1,32 g) como un sólido beige.
Rendimiento: 83.5%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 4,33 (s,
2H); 7,42 (d ancho, 1H); 7,91 (d ancho, 1H); 8,35 (s, 1H).
EM-ESI: 211 [M+H]^{+}.
\newpage
Los materiales de partida
CR1-CR55 se prepararon como sigue, mostrando la
tabla las condiciones de reacción y características para cada
ejemplo, correspondientes a la descripción del Ejemplo 4 dada
anteriormente:
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 100% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(50 a 100% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 100% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 40% de EtOAc).
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 50% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 100% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 100% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 70% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 70% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 30% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 40% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 70% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 100% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio CR25 se preparó como
sigue:
Una disolución de Cf (150 mg; 0,23 mmol) en DMF
(3 ml) se enfrió hasta 0ºC y se trató con t-butóxido de
potasio (40 mg). Se añadió la bromometilamida (82 mg; 0,35 mmol) y
la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 1
h. La mezcla se trató con NaHCO_{3} sat. aq. y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se
secó sobre MgSO_{4}. El producto en bruto se usó directamente en
la etapa final .
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 20% de EtOAc).
\newpage
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 20% de EtOAc).
\newpage
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(10 a 50% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(10 a 50% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(10 a 50% de EtOAc).
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(10 a 50% de EtOAc).
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(10 a 50% de EtOAc).
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(10 a 50% de EtOAc).
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(10 a 50% de EtOAc).
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(10 a 50% de EtOAc).
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 100% de EtOAc).
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 100% de EtOAc).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,16 (d,
3H); 1,28 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 2,28 (s, 6H); 2,40
(m, 2H); 3,06 (m, 1H); 3,18 (m, 2H); 3,45-3,75 (m,
2H); 4,17 (dd, 2H); 4,56 (s, 2H); 4,86 (s, 2H); 6,37 (d, 2H); 6,61
(d, 2H); 7,01 (s, 3H); 8,08 (d, 1H); 8,43 (dd, 1H); 8,86 (d, 1H);
11,8 (s ancho, 1H).
Una disolución de CR46 (108 mg; 0,14 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se enfrió hasta 0ºC y se trató con DIEA (27
\mul; 0,154 mmol). Se añadió una disolución del cloruro de ácido
(14 \mul; 0,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y la mezcla se
dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla en bruto se
desprotegió como se describe para C47 anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto intermedio se preparó usando un
método análogo a la preparación de CR47.
Cromatografía-EtOAc.
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 50% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto intermedio se preparó usando un
método análogo a la preparación de CR47.
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 100% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto intermedio se preparó usando un
método análogo a la preparación de CR47.
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 50% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto intermedio se preparó usando un
método análogo a la preparación de CR47.
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 50% de EtOAc).
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 20% de EtOAc).
* nd = no determinado, Cgx parcialmente
purificado usado para la etapa final.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de DR1 (350 mg; 0,53 mmol) en
pirrolidina (2 ml) se calentó a 45ºC durante una noche. Se evaporó
la pirrolidina y el residuo se purificó por cromatografía
instantánea eluyendo con mezclas crecientemente polares de
MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 7% de MeOH) para dar el Ejemplo 5 como
una espuma incolora (288 mg).
Rendimiento: 97%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,38 (s,
6H); 1,78 (m, 4H); 1,84 (m, 2H); 1,94 (m, 2H); 2,35 (s, 6H);
2,5-2,7 (m, 12H); 3,10 (s, 2H); 3,47 (t, 4H); 3,58
(m, 4H); 4,32 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,27 (s, 2H); 8,8 (s ancho,
1H).
EM-ESI: 565
[M+H]^{+}.
\newpage
El material de partida DR1 se preparó como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de Ab5 (242 mg; 0,5 mmol) y
4-(4-aminobutil)-piridina (125 mg;
0,65 mmol) en DCE (5 ml) se trató con NaBH(OAc)_{3}
(425 mg; 2,0 mmol). La mezcla se agitó durante 20 h y se evaporó. El
residuo se trató con K_{2}CO_{3} ac. (10%) y la mezcla se
extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se
secó sobre MgSO_{4}. La disolución se evaporó para dar DR1 puro
como un sólido blanco (350 mg).
Rendimiento: 100%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,20 (s,
9H); 1,36 (s, 6H); 1,74 (s, 4H); 1,84 (m, 2H); 1,92 (m, 2H); 2,31
(s, 6H); 2,4-2,6 (m, 12H); 3,07 (s, 2H); 3,46 (t,
4H); 3,57 (m, 4H); 4,45 (s, 2H); 6,81 (s, 2H); 6,98 (s, 1H).
EM-ESI: 665
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
5.1-5.2
El siguiente Ejemplo 5.1 se preparó de manera
similar al Ejemplo 5, y el Ejemplo 5.2 se preparó de manera similar
al Ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
la tabla muestra el grupo NRR que
se refiere a la estructura anterior, las condiciones de reacción y
características para cada ejemplo, correspondientes a la descripción
de la preparación del Ejemplo 5 dada
anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.1
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(7 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,39 (s,
6H); 1,70 (s, 4H); 1,83 (m, 2H); 2,35 (s, 6H);
2,5-2,9 (m, 7H); 3,0 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,58 (m,
4H); 4,34 (dd, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,04 (s, 2H); 7,17 (d, 2H); 8,48
(d, 2H); 8,9 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo
5.2
Cromatografía-LC/MS
H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (0 a 100%
de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,36 (s,
6H); 1,74 (m, 4H); 1,83 (m, 4H); 2,32 (s, 6H);
2,4-2,7 (m, 20H); 3,56 (m, 4H); 4,30 (s, 2H); 7,01
(s, 1H); 7,02 (s, 2H); 8,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida DR2-3
se prepararon como sigue, mostrando la tabla las condiciones de
reacción y características para cada ejemplo, correspondientes a la
descripción de DR1 dada anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc, después
MeOH/CH_{2}Cl_{2} (5% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,20 (s,
9H); 1,37 (s, 6H); 1,70 (s, 4H); 1,90 (m, 2H); 2,30 (s, 6H);
2,4-2,7 (m, 7H); 2,9 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,56 (m,
4H); 4,47 (dd, 2H); 6,80 (s, 2H); 6,99 (s, 1H); 7,15 (d, 2H); 8,48
(d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-Amoniaco en
MeOH(7N)/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de amoniaco en MeOH).
Una disolución de ER1 (160 mg; 0,23 mmol) en
pirrolidina (1 ml) se calentó a 45ºC durante una noche. Se evaporó
la pirrolidina y el residuo se purificó por cromatografía
instantánea eluyendo con mezclas crecientemente polares de
MeOH/CH_{2}Cl_{2} (5 a 10% de MeOH) para dar el Ejemplo 6 como
un sólido blanco (141 mg).
Rendimiento: 100%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,36 (s,
6H); 1,46 (m, 4H); 1,77 (m, 4H); 1,83 (m, 2H); 1,93 (m, 2H); 2,35
(s, 6H); 2,45-2,65 (m, 12H); 3,11 (s, 2H); 3,47 (m,
4H); 4,28 (s, 2H); 4,65 (s, 2H); 7,03 (s, 2H); 7,26 (s, 1H); 8,8 (s
ancho, 1H).
EM-ESI: 591
[M+H]^{+}.
El material de partida ER1 se preparó como
sigue:
Se añadió DMAP (100 mg; cat.) a una disolución
de Bb (4,0 g; 9,72 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (175 ml) y
CH_{2}Cl_{2} (40 ml). La mezcla se enfrió hasta -10ºC y se
añadió gota a gota una disolución de (BOC)_{2}O (2,54 g;
11,66 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) durante 1,5 h. La mezcla se
agitó durante 2,5 h adicionales a entre -10ºC y -5ºC. Se añadió
agua y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente.
La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó
con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se
purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas
crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (20 a 80% de
EtOAc) para dar el alcohol Ea como cristales incoloros (2,4 g).
Rendimiento: 48%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,20 (s,
9H); 1,34 (s, 6H); 1,45 (m, 4H); 1,77 (m, 4H); 2,32 (s, 6H); 2,42
(t, 2H); 3,63 (m, 2H); 4,42 (s, 2H); 4,65 (s, 2H); 6,83 (s, 2H);
7,00 (s, 1H) MS-ESI: 512 [M+H]^{+}.
Una disolución de Ea (3,7 g; 7,23 mmol) y
CBr_{4} (3,12 g; 9,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) se enfrió
hasta 0ºC en atmósfera de argón. Se añadió en porciones PPh_{3}
sólido (2,84 g; 10,85 mmol) y se dejó calentar la mezcla hasta la
temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se purificó
directamente por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas
crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 30% de EtOAc)
para dar el bromuro Eb como cristales incoloros (3,01 g).
Rendimiento: 73%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,51 (s,
9H); 1,27 (s, 6H); 1,45 (m, 4H); 1,63 (m, 4H); 2,30 (s, 6H); 2,63
(t, 2H); 3,51 (t, 2H); 4,27 (s, 2H); 4,59 (s, 2H); 6,93 (s, 2H);
7,08 (s, 1H).
EM-ESI: 575
[M+H]^{+}.
Una mezcla de Eb (150 mg; 0,26 mmol) y
1-(pirrolidinocarbonilmetil)piperazina (108 mg; 0,548 mmol)
en acetonitrilo (5 ml) en atmósfera de argón se calentó a 80ºC
durante 16 h.
Se evaporó el disolvente y el residuo se
purificó por cromatografía instantánea eluyendo con mezclas
crecientemente polares de MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 7% de MeOH)
para dar ER1 como un polvo beige (161 mg).
Rendimiento: 89%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,20 (s,
9H); 1,34 (s, 6H); 1,46 (m, 4H); 1,77 (m, 4H); 1,85 (m, 2H); 1,94
(m, 2H); 2,32 (s, 6H); 2,35-2,6 (m, 12H); 3,01 (s,
2H); 3,46 (m, 4H); 4,42 (s, 2H); 4,65 (s, 2H); 6,82 (s, 2H); 7,00
(s, 1H).
EM-ESI: 691
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
6.1-6.10
Los siguientes ejemplos se prepararon de una
manera similar al Ejemplo 6,
la tabla muestra el grupo NRR que
se refiere a la estructura anterior, las condiciones de reacción y
características para cada ejemplo, correspondientes a la descripción
de la preparación del Ejemplo 6 dada anteriormente: Las dos etapas
finales se llevaron a cabo sin purificación ni caracterización de
los compuestos intermedios
ER:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6.1
Cromatografía-LC/MS Prep.
H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (60% de
H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,24 (s,
6H); 1,41 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,30 (s, 6H);
2,3-2,6 (m, 12H); 3,43 (s, 2H); 4,14 (s, 2H); 4,56
(s, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,10 (s, 2H); 7,3 (m, 5H); 11,7 (s ancho,
1H).
\newpage
Ejemplo
6.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-LC/MS Prep.
H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (80% de
H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,25 (s,
6H); 1,42 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,31 (s, 6H);
2,3-2,6 (m, 12H); 3,10 (s, 2H);
3,35-3,6 (m, 8H); 4,15 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,02
(s, 1H); 7,10 (s, 2H); 11,7 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-LC/MS Prep.
H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (80% de
H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,25 (s,
6H); 1,42 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,30 (s, 6H);
2,3-2,6 (m, 12H); 2,85 (s ancho, 2H); 3,15 (s ancho,
3H); 4,14 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,09 (s, 2H); 7,32
(m, 3H); 7,41 (m, 2H); 11,7 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6.4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-LC/MS Prep.
H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (60% de
H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,25 (s,
6H); 1,42 (m, 4H); 1,62 (m, 4H); 2,31 (s, 6H);
2,3-2,6 (m, 14H); 2,70 (t, 2H); 4,15 (s, 2H); 4,56
(s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,11 (s, 2H); 7,17 (t, 1H); 7,21 (d, 2H);
7,26 (t, 2H); 11,7 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo
6.5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-LC/MS Prep.
H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (80% de
H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,25 (s,
6H); 1,41 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,30 (s, 6H);
2,3-2,6 (m, 12H); 3,48 (s, 2H); 4,14 (s, 2H); 4,57
(s, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,10 (s, 2H); 7,30 (d, 2H); 8,49 (dd, 2H);
11,7 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6.6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-LC/MS Prep.
H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (60% de
H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,25 (s,
6H); 1,42 (m, 4H); 1,62 (m, 4H); 1,69 (m, 2H); 2,23 (t, 2H); 2,30
(s, 6H); 2,3-2,7 (m, 14H); 4,14 (s, 2H); 4,57 (s,
2H); 7,01 (s, 1H); 7,10 (s, 2H); 7,17 (m, 3H); 7,27 (t, 2H); 11,7 (s
ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6.7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-LC/MS Prep.
H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (60% de
H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,25 (s,
6H); 1,42 (m, 6H); 1,54 (m, 2H); 1,62 (m, 4H); 2,23 (t, 2H); 2,30
(s, 6H); 2,3-2,6 (m, 14H); 4,14 (s, 2H); 4,57 (s,
2H); 7,01 (s, 1H); 7,10 (s, 2H); 7,17 (m, 3H); 7,27 (t, 2H); 11,7 (s
ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo
6.8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-LC/MS Prep.
H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (80% de
H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 0,99 (m,
1H); 1,15 (m, 3H); 1,27 (s, 6H); 1,45 (m, 4H);
1,55-1,65 (m, 8H); 1,85 (t, 2H); 2,32 (s, 6H);
2,3-2,6 (m, 6H); 2,88 (d, 2H); 3,25 (t, 2H); 3,86
(m, 2H); 4,16 (s, 2H); 4,59 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,12 (s, 2H);
11,86 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6.9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}) +
CD_{3}OD): 1,26 (m, 6H); 1,37 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 1,71 (m, 1H);
1,97 (m, 2H); 2,1 (m, 1H); 2,27 (s, 6H); 2,8-3,0 (m,
4H); 3,15 (m, 2H); 3,31 m, 1H); 3,61 (m, 2H); 4,14 (dd, 2H); 4,47
(s, 2H); 6,96 (s, 3H); 7,36 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 8,9 (s ancho,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6.10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,36 (s,
6H); 1,43 (m, 4H); 1,75 (m, 4H); 2,33 (s, 6H); 2,39 (s, 3H);
2,6-2,8 (m, 8H); 4,29 (s, 2H); 4,64 (s, 2H); 7,02
(s, 1H); 7,05 (s, 2H); 7,17 (m, 3H); 7,26 (m, 2H); 8,9 (s ancho,
1H).
Una mezcla de FR (167 mg; 0,25 mmol),
3-(2-hidroxietil)-metoxibenceno (50
mg; 0,325 mmol) y trifenilfosfina (393 mg; 1,5 mmol) en THF (5 ml)
a 0ºC en atmósfera de argón se trató con DTAD (230 mg; 1,0 mmol). Se
dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente durante 1 h,
momento en que se añadió agua. La mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se
secó sobre MgSO_{4}. El residuo se recogió directamente en
CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y se trató gota a gota con
n-propilamina (150 \mul; 2,5 mmol). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se purificó
directamente por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas
crecientemente polares de CH_{2}Cl_{2} y después
MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH) para dar el Ejemplo 7 como
una espuma blanca
(100 mg).
(100 mg).
Rendimiento: 70%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,15 (d,
3H); 1,27 (s, 6H); 1,54 (m, 4H); 1,67 (m, 4H); 1,85 (s, 1H); 2,3 (s,
6H); 2,55-2,95 (m, 7H); 3,24 (m, 2H); 3,7 (s, 3H);
4,16 (m, 3H); 6,7 (m, 3H); 7,03 (s, 1H); 7,05 (s, 2H); 7,15 (t, 1H);
11,8 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 573
[M+H]^{+}.
El material de partida FR se preparó como
sigue:
Esta preparación fue exactamente análoga a la de
los Ejemplos 4 y 8.
\newpage
Los rendimientos y datos se dan en la siguiente
tabla:
Una disolución de Fd (1,12 g; 2,55 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de argón.
Se añadió DIEA (580 \mul; 3,3 mmol) seguido de una disolución de
DNOSCl (0,72 g; 2,68 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se dejó
calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente durante 2 h y se
trató con HCl ac. (1N). La mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se
secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía
instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente polares de
EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 40% de EtOAc) para dar FR como una
espuma amarilla (1,14 g).
Rendimiento: 67%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,10 (d,
3H); 1,25 (s, 6H); 1,52 (m, 4H); 1,67 (m, 4H); 1,83 (s, 1H); 2,29
(s, 6H); 2,83 (m, 1H); 3,19 (m, 2H); 4,13 (m, 3H); 6,96 (s, 2H);
6,98 (s, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,51 (s ancho, 1H); 8,52 (c, 1H); 8,79
(d, 1H); 11,9 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 669
[M+H]^{+}.
El material de partida Fa se preparó como
sigue:
Una mezcla del compuesto 8 (4,0 g; 22 mmol) y
bromuro de oxalilo (9,5 g; 44 mmol) que contenía una gota de DMF se
calentó a 50ºC durante 2 h y después se enfrió. El exceso de bromuro
de oxalilo se evaporó y se formó un azeótropo con el residuo y
tolueno para dar 9 en bruto, que se recogió directamente en
CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió
diisopropiletilamina (40 ml; 200 mmol) seguido de
2.2.2-azabiciclooctano (2,95 g; 20 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se dejó calentar la mezcla hasta la
temperatura ambiente durante una noche y se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con HCl ac, (2N), NaOH ac.
(1N), agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo
se evaporó para dar Fa como un sólido beige (3,75 g).
Rendimiento: 68%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,38 (s,
6H); 1,67 (m, 6H); 1,89 (m, 2H); 1,95 (s, 1H); 3,40 (m, 2H); 3,63
(s, 2H); 4,02 (s, 1H).
Ejemplo
7.1
El siguiente ejemplo se preparó de una manera
similar al Ejemplo 6,
El siguiente ejemplo se preparó de una manera
similar, la tabla muestra el grupo NRR' en relación a la estructura
anterior, las condiciones de reacción y características para cada
ejemplo, correspondientes a la descripción de la preparación del
Ejemplo 7 dada anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7.1
Cromatografía-EtOAc.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,13 (d,
3H); 1,27 (s, 6H; 1,55 (m, 4H); 1,68 (m, 4H); 1,86 (s, 1H); 2,3 (s,
6H); 2,55-2,95 (m, 7H); 3,31 (m, 2H); 4,14 (m, 3H);
5,93 (s, 2H); 6,53 (dd, 1H); 6,67 (d, 1H); 6,74 (d, 1H); 7,02 (s,
1H); 7,05 (s, 2H); 7,15 (t, 1H); 11,74 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 587
[M+H]^{+}.
El Ejemplo 8 se preparó de una manera similar al
Ejemplo 7, la tabla muestra las condiciones de reacción y
características correspondientes a la descripción de la preparación
del Ejemplo 7 dada anteriormente:
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 0,42 (m,
2H); 0,70 (m, 2H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,62 (m, 4H); 2,3 (s,
6H); 2,6-2,85 (m, 7H); 3,69 (s, 3H); 4,14 (s, 3H);
4,57 (s, 2H); 6,71 (m, 3H); 7,03 (s, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,33 (s,
2H); 11,74 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 571
[M+H]^{+}.
El material de partida GR se preparó como
sigue:
Esta preparación fue exactamente análoga a la de
los Ejemplos 4 y 7.
Los rendimientos y datos se dan en la siguiente
tabla:
Una mezcla de 4-fenilpiperidina
(98 mg; 0,6 mmol) y formaldehído (0,32 ml; 4,0 mmol; disolución
acuosa al 37% en peso) en agua (0,2 ml) y ácido acético (0,2 ml) se
agitó durante 5 min y se trató con HR (74 mg; 0,2 mmol). La mezcla
se calentó a 75ºC durante 2 h. Los disolventes se evaporaron, se
añadió MeOH (0,5 ml), agua (0,5 ml) y amoniaco en MeOH (7N)
(0,6 ml) y la mezcla se agitó durante 3 h adicionales. Los
disolventes se evaporaron y el residuo se purificó por
cromatografía LC/MS preparativa con H_{2}O/MeCN tamponado con
carbonato de amonio a pH 8,9 (80% de H_{2}O) para dar el Ejemplo 9
como un sólido blanco (75 mg).
Rendimiento: 69%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,27 (s,
6H); 1,42 (m, 4H); 1,6 (m, 6H); 1,75 (m, 2H); 2,07 (m, 2H); 2,32 (s,
6H); 2,52 (m, 1H); 2,97 (m, 2H); 3,16 (s, 2H); 4,17 (s, 2H); 4,57
(s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,17 (t, 1H); 7,23 (d, 2H); 7,28 (t, 2H) 12,1
(s, 1H).
EM-ESI: 541
[M+H]^{+}.
El material de partida HR se preparó como
sigue:
Una disolución de acetoacetato de
4-(3',5'-dimetilfenilo) (12,36 g; 60 mmol) en EtOH
(300 ml) se trató con hidrato de hidrazina (5,82 ml; 120 mmol) y se
calentó a reflujo durante 3 h. El EtOH se evaporó y el residuo se
trituró con Et_{2}O. El precipitado se recogió, se lavó y se secó
para dar Ha como un polvo blanco (9,54 g).
Rendimiento: 85%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 2,28 (s,
6H); 5,83 (s, 1H); 6,93 (s, 1H); 7,27 (s, 2H); 9,5 (s ancho,
1H).
EM-ESI: 189
[M+H]^{+}.
A una mezcla de Ha (3,1 g; 16.5 mmol) y Ba (5,15
g; 19,8 mmol) en DMA (40 ml) en atmósfera de argón se trató con
K_{2}CO_{3} (4,56 g; 33,0 mmol). La mezcla se agitó y se calentó
a 70ºC durante 5 h. La mezcla se vertió en NaHCO_{3} ac. sat, se
extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y
se secó sobre MgSO_{4}. El residuo sólido se recristalizó desde
tolueno para dar HR como un sólido amarillo pálido (2,96 g).
Rendimiento: 49%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,24 (s,
6H); 1,41 (m, 4H); 1,63 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 4,09 (s, 2H); 4,57
(s, 2H); 6,08 (s, 1H); 6,97 (s, 1H); 7,31 (s, 2H).
EM-ESI: 368
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
9.1-9.12
Los siguientes ejemplos se prepararon de una
manera similar al Ejemplo 9,
la tabla muestra el grupo R que se
refiere a la estructura anterior, las condiciones de reacción y
características para cada ejemplo, correspondientes a la descripción
de la preparación del Ejemplo 9 dada
anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9.1
Cromatografía-Cromatografía
LC/MS preparativa con H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de
amonio a pH 8,9 (60% de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,25 (s,
6H); 1,41 (m, 6H); 1,53 (m, 2H); 1,58 (m, 4H); 2,29 (s, 6H);
2,3-2,65 (m, 12H); 3,01 (s, 2H); 4,15 (s, 2H); 4,56
(s, 2H); 7,00 (s, 1H); 7,17 (m, 3H); 7,25 (m, 2H); 7,44 (s, 2H);
11,9 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9.2
Cromatografía-Cromatografía
LC/MS preparativa con H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de
amonio a pH 8,9 (60% de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,23 (s,
6H); 1,41 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 1,73 (m, 2H; 2,1 (s, 3H); 2,27 (s,
6H); 2,35 (m, 2H) 2,5-2,7 (m, 2H); 3,14 (s, 2H);
4,14 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,99 (s, 1H); 7,12 (m, 3H); 7,23 (m,
2H); 7,44 (s, 2H); 11,9 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9.3
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-Cromatografía
LC/MS preparativa con H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de
amonio a pH 8,9 (100 a 0% de H_{2}O).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9.4
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-Cromatografía
LC/MS preparativa con H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de
amonio a pH 8,9 (100 a 0% de H_{2}O).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9.5
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-Cromatografía
LC/MS preparativa con H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de
amonio a pH 8,9 (100 a 0% de H_{2}O).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9.6
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-Cromatografía
LC/MS preparativa con H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de
amonio a pH 8,9 (100 a 0% de H_{2}O).
\newpage
Ejemplo
9.7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-Cromatografía
LC/MS preparativa con H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de
amonio a pH 8,9 (60% de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,24 (s,
6H); 1,42 (m, 6H); 1,54 (m, 2H); 1,61 (m, 4H); 2,06 (s, 3H); 2,25
(s, 6H) ; 2,31 (m, 2H); 2,5-2,65 (m, 2H); 3 12 (s,
2H); 4,16 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,98 (s, 1H); 7,13 (m, 3H); 7,22
(m, 2H); 7,42 (s, 2H); 11,9 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9.8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-Cromatografía
LC/MS preparativa con H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de
amonio a pH 8,9 (60% de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,24 (s,
6H); 1,42 (m, 6H); 1,57 (m, 6H); 2,28 (s, 6H);
2,5-2,6 (m, 4H); 3 45 (s, 2H); 4,16 (s, 2H); 4,55
(s, 2H); 6,99 (s, 1H); 7,14 (m, 3H); 7,25 (m, 2H); 7,30 (s, 2H);
11,9 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9.9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-Cromatografía
LC/MS preparativa con H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de
amonio a pH 8,9 (80% de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,24 (s,
6H); 1,29 (m, 2H); 1,42 (m, 6H); 1,53 (m, 2H); 1,57 (m, 4H); 2,29
(s, 6H); 2,5-2,6 (m, 4H); 3 46 (s, 2H); 4,16 (s,
2H); 4,56 (s, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,15 (m, 3H); 7,25 (m, 2H); 7,30
(s, 2H); 11,9 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo
9.10
Cromatografía-Cromatografía
LC/MS preparativa con H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de
amonio a pH 8,9 (80% de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,24 (s,
6H); 1,41 (m, 4H); 1,59 (m, 4H); 1,69 (m, 2H); 2,29 (s, 6H);
2,3-2,65 (m, 4H); 3,45 (s, 2H); 4,16 (s, 2H); 4,56
(s, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,157 (m, 3H); 7,23 (m, 2H); 7,31 (s, 2H);
11,9 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9.11
Cromatografía-Cromatografía
LC/MS preparativa con H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de
amonio a pH 8,9 (60% de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,24 (s,
6H); 1,28 (m, 2H); 1,41 (m, 6H; 1,49 (m, 2H); 1,60 (m, 4H); 2,30 (s,
6H); 2,3-2,65 (m, xH); 3,44 (s, 2H); 3,70 (s, 3H);
4,16 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,81 (d, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,04 (d,
2H); 7,30 (m, 2H); 11,9 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9.12
Cromatografía-Cromatografía
LC/MS preparativa con H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de
amonio a pH 8,9 (60% de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,34 (m,
6H); 1,45 (m, 5H); 1,75 (m, 4H); 1,9 (m, 1H); 2,31 (m, 1H); 2,35 (s,
6H); 2,5 (m, 1H); 2,59 (m, 2H); 2,68 (m, 3H); 3,39 (dd, 2H); 4,28
(s, 2H); 4,65 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,16 (m, 3H); 7,25 (m, 2H);
7,34 (s, 2H); 8,9 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del Ejemplo 4 (123 mg; 0,21 mmol)
en THF (3 ml) en atmósfera de argón se trató con una disolución de
LiAlH_{4} (420 \mul; 0,42 mmol; disolución 1M en THF). La mezcla
se calentó a 60ºC durante 1 h. La mezcla se trató con un exceso de
Sal de Glauber (Na_{2}SO_{4}.10 H_{2}O), se filtró y se
evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea
eluyendo con mezclas crecientemente polares de MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(5 a 15% de MeOH) para dar el Ejemplo 10 como un sólido blanco (80
mg).
Rendimiento: 68%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 0,93 (s,
6H); 1,18 (d, 3H); 1,2 (m, 4H); 1,59 (m, 4H); 2,19 s, 2H); 2,3 (s,
6H); 2,55-2,95 (m, 7H); 3,07 (s, 2H); 3,86 (s, 2H);
5,94 (s, 2H); 6,53 (d, 1H); 6,66 (s, 1H); 6,74 (d, 1H); 7,04 (s,
1H); 7,05 (s, 2H); 11,7 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 559
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de JR (109 mg; 0,17 mmol) en THF
(2 ml) en atmósfera de argón se trató con una disolución de
LiAlH_{4} (350 \mul; 0,35 mmol; disolución 1M en THF). La mezcla
se calentó a 60ºC durante 1 h. La mezcla se trató con un exceso de
Sal de Glauber (Na_{2}SO_{4}.10 H_{2}O), se filtró y se
evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea
eluyendo con mezclas crecientemente polares de MeOH/CH_{2}Cl_{2}
(0 a 15% de MeOH) para dar el Ejemplo 11 como un sólido blanco (68
mg).
Rendimiento: 84%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 0,92 (s,
6H); 1,17 (d, 3H); 2,3 (s, 6H); 2,5-2,9 (m, 7H);
3,27 (s, 2H); 3,86 (s, 2H); 4,61 (s ancho, 1H); 5,94 (s, 2H); 6,53
(d, 1H); 6,67 (s, 1H); 6,74 (d, 1H); 7,03 (s, 1H); 7,04 (s, 2H);
11,7 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 480
[M+H]^{+}.
\newpage
El material de partida JR se preparó como
sigue:
Una disolución del Ejemplo 4 (205 mg; 0,35 mmol)
en acetonitrilo (2 ml) se trató con HCl c. (1 ml) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró, se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó con agua,
salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo JR se obtuvo como
un sólido amarillo (218 mg). Se usó directamente en la etapa final
de la síntesis del Ejemplo 11.
Rendimiento: 80%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,24 (m,
9H); 2,33 (s, 6H); 2,78 (m, 2H); 2,95 (m, 2H); 3,14 (m, 3H); 4,13
(m, 2H); 5,98 (s, 2H); 6,62 (d, 1H); 6,76 (s, 1H); 6,84 (d, 1H);
7,05 (s, 2H); 7,07 (s, 2H); 8,6 (s ancho, 1H); 11,7 (s ancho,
1H).
EM-ESI: 494
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de JR (109 mg; 0,17 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se añadió a una disolución de EDCI (37 mg;
0,19 mmol) y DMAP (5 mg; cat.) en iPrOH (5 ml). Se añadió
H_{2}SO_{4} (5 gotas; cat.) y la mezcla se calentó a reflujo
durante una noche sobre tamices moleculares. La mezcla se concentró
y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/agua y la fase orgánica se lavó
con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se
purificó por cromatografía instantánea eluyendo con mezclas
crecientemente polares de MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH)
para dar el Ejemplo 12 como una goma amarilla (59 mg).
Rendimiento: 65%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,16 (m,
6H); 1,24 (m, 9H); 2,32 (s, 6H); 2,8 (m, 2H); 2,95 (m, 2H); 3,15 (m,
3H); 4,16 (dd, 2H); 4,88 (m, 1H); 5,98 (s, 2H); 6,62 (d, 1H); 6,74
(s, 1H); 6,83 (d, 1H); 7,04 (s, 2H); 7,07 (s, 2H); 11,7 (s ancho,
1H).
EM-ESI: 536
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) se proporcionan
como medicamentos para antagonizar la actividad de la hormona
liberadora de gonadotropina (GnRH) en un paciente, p. ej., en
hombres y/o mujeres. Para este fin, un compuesto de fórmula (I) se
puede proporcionar como parte de una formulación farmacéutica que
también incluye un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable
(p. ej., agua). La formulación puede ser en forma de comprimidos,
cápsulas, gránulos, polvos, jarabes, emulsiones (p. ej., emulsiones
de lípidos), supositorios, pomadas, cremas, gotas, suspensiones (p.
ej., suspensiones acuosas o aceitosas) o soluciones (p. ej.,
soluciones acuosas o aceitosas). Si se desea, la formulación puede
incluir una o más sustancias adicionales seleccionadas
independientemente de agentes estabilizantes, agentes humectantes,
agentes emulsionantes, tampones, lactosa, ácido siálico, estearato
magnésico, terra alba, sacarosa, almidón de maíz, talco, gelatina,
agar, pectina, aceite de cacahuete, aceite de oliva, manteca de
cacao y etilenglicol.
El compuesto se administra preferiblemente por
vía oral a un paciente, pero también son posibles otras vías de
administración, tales como la administración parental o rectal. Para
la administración intravenosa, subcutánea o intramuscular, el
paciente puede recibir una dosis diaria de 0,1 mgkg^{-1} a 30
mgkg^{-1} (preferiblemente, 5 mgkg^{-1} a 20 mgkg^{-1}) del
compuesto, administrándose el compuesto de 1 a 4 veces al día. La
dosis intravenosa, subcutánea e intramuscular puede administrarse
mediante una inyección en bolo. Alternativamente, la dosis
intravenosa puede administrarse por infusión continua durante un
periodo de tiempo. Alternativamente, cada paciente puede recibir
una dosis diaria oral que es aproximadamente equivalente a la dosis
diaria parenteral, administrándose la composición 1 a 4 veces al
día. Una formulación farmacéutica adecuada es una adecuada para la
administración oral en forma de dosificación unitaria, por ejemplo
en forma de un comprimido o cápsula, que contiene entre 10 mg y 1 g
(preferiblemente, 100 mg y 1 g) del compuesto de la invención.
Se pueden usar tampones, codisolventes
farmacéuticamente aceptables (p. ej., polietilenglicol,
propilenglicol, glicerol o EtOH) o agentes de complejación tales
como
hidroxi-propil-\beta-ciclodextrina,
para ayudar a la formulación.
Un aspecto de la invención se refiere al uso de
compuestos de acuerdo con la invención para reducir la secreción de
LH y/o FSH por la glándula pituitaria de un paciente. En este
aspecto, la reducción puede ser mediante una reducción de la
biosíntesis de LH y FSH y/o una reducción en la liberación de LH y
FSH por la glándula pituitaria. Por lo tanto, los compuestos de
acuerdo con la invención se pueden usar para tratar y/o prevenir
terapéuticamente una afección relacionada con hormonas sexuales en
un paciente. Por "prevenir" se entiende reducir el riesgo del
paciente de contraer la afección. Por "tratar" se entiende
erradicar la afección o reducir su gravedad en el paciente. Los
ejemplos de afecciones relacionados con hormonas sexuales son: un
cáncer dependiente de hormonas sexuales, hipertrofia prostática
benigna, mioma del útero, endometriosis, enfermedad del ovario
poliquístico, fibroides uterinos, hipertrofia de la próstata, miomas
uterinos, hirsutismo y pubertad precoz. Los ejemplos de cánceres
dependientes de hormonas sexuales son: cáncer prostático, cáncer
uterino, cáncer de mama y adenoma hipofisario gonadotrófico.
Los compuestos de la invención se pueden usar
combinados con otros fármacos y terapias usados para tratar/prevenir
las afecciones relacionadas con hormonas sexuales.
Si se formula como una dosis fija, dichas
combinaciones de productos emplean los compuestos de esta invención
dentro del intervalo de dosificación descrito en la presente
memoria, y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su
intervalo de dosificación aprobado. Se contempla el uso secuencial
cuando una formulación de combinación no es adecuada.
En el campo de la oncología médica, dichas
combinaciones incluyen combinaciones con las siguientes categorías
de agente terapéutico:
- i)
- agentes antiangiogénicos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3, angiostatina, endostatina, razoxin, talidomida) y que incluyen inhibidores de la tirosina cinasa receptora (RTKIs) del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (por ejemplo los descritos en las solicitudes de patente internacionales con números de publicación WO-97/22596, WO-97/30035, WO-97/32856 y WO-98/13354;
- ii)
- agentes citostáticos tales como anti-estrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrozol, vorazol, exemestano), anti-progestágenos, anti-andrógenos (por ejemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), inhibidores de testosterona 5\alpha-dihidrorreductasa (por ejemplo finasterida), agentes anti-invasión (por ejemplo inhibidores de metaloproteasa tales como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno de tipo uroquinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento (dichos factores de crecimiento incluyen, por ejemplo el factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas y factores de crecimiento de hepatocitos, dichos inhibidores incluyen anticuerpos de factor de crecimiento, anticuerpos de receptor de factor de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa);
- iii)
- modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo interferón);
- iv)
- anticuerpos (por ejemplo edrecolomab); y
- v)
- fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y sus combinaciones, usados en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, purina y análogos de adenosina, arabinósido de citosina); antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina y idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platino (por ejemplo cisplatino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo mostazas nitrogenadas, melfalán, clorambucilo, busulfán, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca tales como vincristina y taxoides tales como taxol, taxotere); enzimas (por ejemplo asparaginasa); inhibidores de la timidilato sintasa (por ejemplo raltitrexed); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán, irinotecán).
Los compuestos de la invención también se pueden
usar combinados con cirugía o radioterapia.
\vskip1.000000\baselineskip
La capacidad de los compuestos de acuerdo con la
invención para actuar como antagonistas de la GnRH se puede
determinar usando los siguientes ensayos in vitro.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo se lleva a cabo como sigue:
- 1.
- Se incuban las membranas plasmáticas brutas preparadas a partir de los tejidos de pituitaria de rata en un tampón de Tris.HCl (pH. 7,5, 50 mM) que contiene albúmina de suero bovino (0,1%), [I-125]D-t-Bu-Ser6-Pro9-etil-amida-GnRH, y el compuesto de ensayo. La incubación es a 4ºC durante 90 minutos a 2 horas.
- 2.
- Se filtra rápidamente y se lava repetidamente a través de un filtro de fibra de vidrio.
- 3.
- Se determina la radiactividad de los radioligandos unidos a membrana usando un contador gamma.
A partir de estos datos, se puede determinar la
CI_{50} del compuesto de ensayo como la concentración del
compuesto necesaria para inhibir la unión del radioligando a los
receptores de GnRH en 50%. Los compuestos según la presente
invención tienen actividad a una concentración de 1 nM a 5
\muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Las membranas brutas preparadas a partir de
células CHO que expresan los receptores de GnRH humanos son fuentes
del receptor de GnRH. La actividad de unión de los compuestos según
la invención se puede determinar como una CI_{50} que es la
concentración de compuesto necesaria para inhibir la unión
específica de [^{125}I]buserelina a los receptores de GnRH
en 50%. La [^{125}I]buserelina (un análogo de GnRH
peptídico) se usa aquí como un ligando radiomarcado del
receptor.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de liberación de LH se puede usar para
demostrar la actividad antagonista de los compuestos, demostrada por
una reducción de la liberación de LH inducida por GnRH.
\vskip1.000000\baselineskip
Las glándulas hipofisarias obtenidas de ratas se
preparan como sigue. Las ratas adecuadas son ratas macho Wistar
(150-200 g) que se han mantenido a una temperatura
constante (p. ej., 25ºC) en un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de
oscuridad. Las ratas se sacrifican por decapitación antes de sacar
de forma aséptica las glándulas hipofisarias a un tubo que contiene
solución salina equilibrada de Hank (HBSS). Después las glándulas se
procesan por:
- 1.
- Centrifugación a 250 x g durante 5 minutos;
- 2.
- Aspiración de la solución de HBSS;
- 3.
- Transferencia de las glándulas a una placa petri antes de picarlas con un escalpelo;
- 4.
- Transferencia del tejido picado a un tubo de centrífuga suspendiendo el tejido tres veces sucesivas en 10 ml de partes alícuotas de HBSS que contiene colagenasa al 0,2% y hialuronidasa al 0,2%;
- 5.
- Dispersión de las células por agitación suave de la suspensión de tejido mientras el tubo se mantiene en un baño de agua a 37ºC;
\newpage
- 6.
- Aspiración de 20 a 30 veces usando una pipeta, dejando que los fragmentos de pituitaria no digeridos se depositen durante 3 a 5 minutos;
- 7.
- Aspiración de las células suspendidas seguido de centrifugación a 1200 x g durante 5 minutos;
- 8.
- Suspensión de nuevo de las células en medio de cultivo de DMEM que contiene NaHCO_{3} al 0,37%, suero de caballo al 10%, suero bovino fetal al 2,5%, aminoácidos no esenciales al 1%, glutamina al 1% y gentamicina al 0,1%;
- 9.
- Tratamiento de los fragmentos de pituitaria sin digerir 3 veces con partes alícuotas de 30 ml de la colagenasa y hialuronidasa;
- 10.
- Agrupación de las suspensiones celulares y dilución a una concentración de 3 x 10^{5} células/ml;
- 11.
- Se pone 1,0 ml de esta suspensión en cada uno de una bandeja de 24 pocillos, manteniéndose las células en una atmósfera humidificada de CO_{2} al_{ }5%/aire al 95% a 37ºC durante 3 a 4 días
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de ensayo se disuelve en DMSO a una
concentración final de 0,5% en el medio de incubación.
1,5 horas antes del ensayo, las células se lavan
tres veces con DMEM que contiene NaHCO_{3} al 0,37%, suero de
caballo al 10%, suero bovino fetal al 2,5%, aminoácidos no
esenciales al 1% (100X), glutamina al 1% (100X),
penicilina/estreptomicina al 1% (10.000 unidades por cada ml) y
HEPES 25 mM a pH 7,4. Inmediatamente antes del ensayo, las células
se lavan otra vez dos veces en este medio.
Después de esto, se añade 1 ml de medio de nueva
aportación que contiene el compuesto de ensayo y GnRH 2 mM a dos
pocillos. Para otros compuestos de ensayo (cuando se desea ensayar
más de un compuesto), estos se añaden a otros pocillos respectivos
por duplicado. La incubación después se lleva a cabo a 37ºC durante
tres horas.
Después de incubación, se analiza cada pocillo
separando el medio del pocillo y centrifugando el medio a 2000 x g
durante 15 minutos para separar cualquier material celular. Se
separa el líquido sobrenadante y se ensaya el contenido de LH usando
un análisis radioinmunológico de anticuerpo doble. Se usa la
comparación con un control adecuado (no compuesto de ensayo) para
determinar si el compuesto de ensayo reduce la liberación de LH. Los
compuestos según la presente invención tienen actividad a una
concentración de 1 nM a 5 \muM.
Claims (16)
1. Un compuesto de la Fórmula (I)
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en la
que:
R^{1} se selecciona de: hidrógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido o
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido;
R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido;
R^{3} se selecciona de un grupo de Fórmula
(IIa) a Fórmula (IIf):
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\newpage
R^{5} es un grupo de fórmula (III):
R^{6} y R^{6a} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, fluoro, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, o R^{6} y
R^{6a} tomados juntos y al átomo de carbono al que están unidos
forman un anillo carbocíclico de 3-7 átomos;
R^{7} se selecciona de: hidrógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido,
heterociclil-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido,
R^{9}O-alquilo(C_{1-6})-,
R^{9}R^{10}N-alquilo(C_{1-6})-,
R^{9}R^{10}NC(O)-alquilo(C_{1-6}),
-C(NR^{9}R^{10})=NH;
o cuando R^{3} es un grupo de fórmula (IIc) o
(IId), R^{7} es de fórmula
-J-K-R^{8};
R^{8} se selecciona de:
- (i)
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, halo-alquilo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}), hidroxi, hidroxi-alquilo(C_{1-6}), ciano, N-alquil(C_{1-4})amino, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino, alquilo(C_{1-6})-S(O_{n})-, -O-R^{b}, -NR^{b}R^{c}, -C(O)-R^{b}, -C(O)O-R^{b}, -CONR^{b}R^{c} , NH-C(O)-R^{b} ó S(On)NR^{b}R^{c}, donde R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, N-alquil(C_{1-4})amino, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino, HO-alquil(C_{2-4})-NH- ó HO-alquil(C_{2-4})-N(alquilo(C_{1-4}))-;
- (ii)
- nitro cuando B es un grupo de fórmula (IV) y X es CH y p es 0;
- (iii)
- cicloalquilo C_{3-7}, arilo o aril-alquilo(C_{1-6}) cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{12}, R^{13} y R^{14};
- (iv)
- -(Q)-arilo, -(Q)-heterociclilo, -aril-(Q)-arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{12}, R^{13} y R^{14}
- \quad
- en los que -(Q)- se selecciona de E, F o un enlace directo;
- (v)
- heterociclilo o heterociclil-alquilo(C_{1-6}), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
- (vi)
- un grupo seleccionado de R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{9} y R^{10} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, un anillo carbocíclico opcionalmente
sustituido de 3-7 átomos, heterociclilo
opcionalmente sustituido,
heterociclil-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido o R^{9} y R^{10} considerados juntos
pueden formar un anillo de 3-9 átomos opcionalmente
sustituido o R^{9} y R^{10} considerados junto con el átomo de
carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo;
R^{11} se selecciona de: hidrógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, o
N(R^{9}R^{10});
R^{12} se selecciona de: hidrógeno, hidroxi,
R^{17}R^{18}N(CH_{2})_{cc}-,
R^{17}R^{18}NC(O)(CH_{2})_{cc}-,
alquil(C_{1-6})-C(O)N(R^{9})(CH_{2})_{cc}-
opcionalmente sustituido,
alquil(C_{1-6})-SO_{2}N(R^{9})-
opcionalmente sustituido,
aril-SO_{2}N(R^{9})- opcionalmente
sustituido,
perfluoroalquil(C_{1-3})-SO_{2}N(R^{9})-;
alquil(C_{1-6})-N(R^{9})SO_{2}-
opcionalmente sustituido,
aril-N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente
sustituido,
perfluoroalquil(C_{1-3})-N(R^{9})SO_{2}-,
alcanoil(C_{1-6})-N(R^{9})SO_{2}-
opcionalmente sustituido;
aril-C(O)N(R^{9})SO_{2}-
opcionalmente sustituido,
alquil(C_{1-6})-S(O_{n})-
opcionalmente sustituido, aril-S(O_{n})-
opcionalmente sustituido, perfluoroalquilo
C_{1-3}, perfluoroalcoxi
C_{1-3}, alcoxi C_{1-6}
opcionalmente sustituido, carboxi, halógeno, nitro o ciano;
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, hidroxi, oxo, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, alcanoílo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo
C_{2-6} opcionalmente sustituido, ciano, nitro,
perfluoroalquilo C_{1-3}, perfluoroalcoxi
C_{1-3}, arilo opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, R^{9}O(CH_{2})_{s}-,
R^{9}(O)O(CH_{2})_{s}-,
R^{9}OC(O)(CH_{2})_{s}-,
R^{16}S(O_{n})(CH_{2})_{s}-,
R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{s}- o halo;
R^{15} se selecciona de: hidrógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido,
R^{19}OC(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-,
R^{9}C(O)-, R^{9}S(O_{n})-;
R^{16} se selecciona de: hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, perfluoroalquilo
C_{1-3} o arilo opcionalmente sustituido;
R^{17} se selecciona independientemente de:
hidrógeno, hidroxi, ciano o alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido;
R^{18} es un grupo de fórmula
R^{18a}-C(R^{9}R^{10})_{0-1}-
en la que R^{18a} se selecciona de: R^{19}OC(O)-,
R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{9}R^{10}N-,
R^{9}C(O)-, R^{9}C(O)N(R^{10})-,
R^{9}R^{10}NC(O)-,
R^{9}R^{10}NC(O)N(R^{10})-,
R^{9}SO_{2}N(R^{10})-,
R^{9}R^{10}NSO_{2}N(R^{10})-,
R^{9}C(O)O-, R^{9}OC(O)-,
R^{9}R^{10}NC(O)O-, R^{9}O-,
R^{9}S(O_{n})-, R^{9}R^{10}NS(O_{n})-,
hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido; o R^{17} y
R^{18} cuando se consideran juntos forman un anillo carbocíclico
opcionalmente sustituido de 3-7 átomos o
heterociclilo opcionalmente sustituido;
R^{19} se selecciona de: hidrógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7}
opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o
heterociclil-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido;
R^{21} y R^{22} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7}
opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido,
heterociclil-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, alquenilo C_{3-6}
opcionalmente sustituido, alquinilo C_{3-6}
opcionalmente sustituido,
-(alquilo(C_{1-5}))_{aa}-S(O_{n})-(alquilo(C_{1-5}))_{bb}-;
R^{9}N^{10}N-alquilo(C_{2-6}),
R^{9}O-alquilo(C_{2-6}) o
R^{9}R^{10}NC(O)-alquilo(C_{2-6}),
con la condición de que R^{9} y R^{10} independientemente o
considerados juntos no son arilo opcionalmente sustituido o
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido; o
R^{21} y R^{22} considerados juntos forman
un anillo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido;
A se selecciona entre un enlace directo,
alquileno C_{1-5} opcionalmente sustituido,
carbonilo o -C(O)-C(R^{d}R^{d})-,
en el que R^{d} se selecciona independientemente entre un enlace
directo, hidrógeno y alquilo C_{1-2};
B es alquileno C_{1-6},
alquenileno C_{3-6},
-(alquilo(C_{1-5}))_{aa}-O-(alquilo(C_{1-5}))_{bb}-,
-(alquilo(C_{1-5}))_{aa}-C(O)-(alquilo
(C_{1-5}))_{bb}-, -(CH_{2})_{s1}-C(O)N(R^{9})-, o el grupo
(C_{1-5}))_{bb}-, -(CH_{2})_{s1}-C(O)N(R^{9})-, o el grupo
forma un anillo heterocíclico
C_{4-7} saturado opcionalmente sustituido, en
donde aa y bb son independientemente 0 ó 1 y en donde la longitud
combinada de (alquilo(C_{1-5}))_{aa},
(alquilo(C_{1-5}))_{bb} es menor que o
igual a alquilo C_{5} y en donde el alquileno
C_{1-6} está opcionalmente sustituido por
hidroxi;
E es -O-, -S(O_{n}), -C(O)-,
-NR^{15}- o -C(R^{9}R^{10})q;
F es -E(CH_{2})r-;
G se selecciona de: hidrógeno, halo, N, O,
S(O_{n}), C(O),
C(R^{9}R^{10})_{t}, alquenileno
C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinileno
C_{2-6} opcionalmente sustituido o un enlace
directo a R^{18},
J es un grupo de fórmula:
-(CH_{2})_{s}-L-(CH_{2})_{s}-
en la que cuando s es mayor que 0, el grupo alquileno está
opcionalmente sustituido, o el grupo
junto forma un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que contiene 4-7 átomos de
carbono;
K se selecciona de: un enlace directo,
-(CH_{2})_{s1}-,
(CH_{2})_{s1}-O-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})s1-C(O)-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-S(O_{n})-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-N(R^{18})-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-C(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-OC(O)-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-C(O)O-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)O-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-OC(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-OS(O_{n})-(CH_{2})_{s2}-,
o
-(CH_{2})_{s1}-S(O_{n})-O-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-S(O)_{2}N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})S(O)_{2}-(CH_{2})_{s2}-;
en los que los grupos -(CH_{2})_{s1}- y
-(CH_{2})_{s2}- están independientemente opcionalmente
sustituidos con hidroxi o alquilo C_{1-4};
L se selecciona de arilo opcionalmente
sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
M es -(CH_{2}) -O-;
n es un número entero de 0 a 2;
p es un número entero de 0 a 4;
q es un número entero de 0 a 4;
r es un número entero de 0 a 4;
s es un número entero de 0 a 4;
s1 y s2 se seleccionan independientemente de un
número entero de 0 a 4, y s1+s2 es menor o igual a 4;
t es un número entero de 0 a 4;
aa y bb son independientemente 0 ó 1; y
cc es un número entero de 0 a 2;
con la condición de que
- (i)
- cuando G es hidrógeno o halo, entonces R^{17} y R^{18} están ambos ausentes;
- (ii)
- cuando G es O, S(O_{n}), C(O) ó C(R^{11}R^{12})_{t} entonces G está sustituido con un solo grupo independientemente seleccionado de la definición de R^{17} o R^{18}, y cuando G es un enlace directo a R^{18} entonces G está sustituido con un solo grupo seleccionado de R^{18};
- (iii)
- cuando R^{3} es un grupo de fórmula (IIb), B es un grupo de fórmula (IV), R^{8} se selecciona del grupo (i) o (ii) anteriores, R^{11} es un grupo de fórmula N(R^{10}R^{11}) y R^{1}, R^{2} y R^{5} son como se definieron anteriormente, entonces R^{4} no puede ser hidrógeno;
- (iv)
- R^{3} no puede ser piridilo sin sustituir o pirimidinilo sin sustituir; y
- (v)
- cuando R^{3} es pirazolilo sustituido con fenilo o pirazolilo sustituido con fenilo y acetilo, R^{5}-M es hidroxilo o acetiloxi, R^{2} es fenilo sin sustituir, entonces R^{1} no puede ser hidrógeno o acetilo;
o una de sus sales, profármacos o solvatos.
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2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es hidrógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que R^{3} se selecciona de un grupo de
Fórmula (IIa) o Fórmula (IIb).
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que B es alquileno C_{1-6} opcionalmente
sustituido.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que R^{3} se selecciona de un grupo de
Fórmula (IIc) o Fórmula (IId).
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el
que el grupo
junto forma un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que contiene 4-7 átomos de
carbono.
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7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que K se selecciona de: -(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{s}-O-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{s}-
C(O)-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-C(O)N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-N(R^{18})C(O)-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-S(O)_{2}N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-, o -(CH_{2})_{s}-NHS(O)_{2}-(CH_{2})_{s}-.
C(O)-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-C(O)N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-N(R^{18})C(O)-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-S(O)_{2}N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-, o -(CH_{2})_{s}-NHS(O)_{2}-(CH_{2})_{s}-.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 3, 4, 5, 6 ó 7, en el que R^{8} se selecciona
de
- (i)
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}, hidroxi, ciano, alquilo(C_{1-6})-S(O_{n})-, -O-R^{b}, alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-R^{b}, C(O)O-R^{b}, -NH-C(O)-R^{b}, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino, -S(O_{n})NR^{b}R^{c}
- \quad
- en los que R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, y n es 0, 1 ó 2;
- (ii)
- -(Q)-arilo, opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
- (iii)
- heterociclilo C_{4-7}, opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14},
- (iv)
- carbociclilo C_{3-7}, opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14}.
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9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{5} es un grupo de
Fórmula (III), en el que el grupo de Fórmula (III) se selecciona
entre uno cualquiera de III-a a
III-l;
en el
que:
het representa un anillo heterocíclico de 3 a 8
miembros, opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 4
heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S;
R^{23} y R^{23a} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, fluoro o alquilo
C_{1-8} opcionalmente sustituido; ó R^{23} y
R^{23a} junto con el carbono al que están unidos forman un anillo
cicloalquílico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido
R^{24} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-8} opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido, -R^{d}-Ar, donde R^{d}
representa alquileno C_{1-8} y Ar representa arilo
opcionalmente sustituido, y anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros
opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente de 1 a 3
heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de O, N y
S;
R^{25} se selecciona de hidrógeno; alquilo
C_{1-8} opcionalmente sustituido y arilo
opcionalmente sustituido;
o donde el grupo de Fórmula (III) representa un
grupo de Fórmula III-a, III-b o
III-i, entonces el grupo NR^{24}(-R^{25})
representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente
sustituido que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos
adicionales independientemente seleccionados de O, N y S;
o donde el grupo de Fórmula (III) representa la
estructura III-e, R^{24} y R^{25} junto con el
carbono al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3
a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente de
1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre O, N y
S.
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que los sustituyentes opcionales
en R^{2} se seleccionan entre ciano, NR^{e}R^{f}, alquilo
C_{1-8} opcionalmente sustituido, alcoxi
C_{1-8} opcionalmente sustituido o halo, en donde
R^{e} y R^{f} se seleccionan independientemente entre hidrógeno,
alquilo C_{1-6} o arilo.
11. Un compuesto seleccionado entre:
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-pirid-4-iletil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-pirid-4-ilbutil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[4-(4-
metoxifenil)butil]-(2S)-propilamina;
metoxifenil)butil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(43-
trifluorometilfenil)etil]-(2S)-propilamina;
trifluorometilfenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-
fluorofenil)etil]-(2S)-propilamina;
fluorofenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(3-
metoxifenil)etil]-(2S)-propilamina;
metoxifenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-
metoxifenil)etil]-(2S)-propilamina;
metoxifenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-
metilsulfonilaminofenil)etil]-(2S)-propilamina; y
metilsulfonilaminofenil)etil]-(2S)-propilamina; y
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.2]oct-2-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-(2S)-propilamina;
o una de sus sales, profármacos o solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto, o sal, profármaco o solvato
del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para
el uso como medicamento.
13. Una formulación farmacéutica que comprende
un compuesto, o sal, profármaco o solvato del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
14. Uso de un compuesto, o sal, profármaco o
solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
11, en la fabricación de un medicamento para antagonizar la
actividad de la hormona liberadora de gonadotropina.
15. Uso de un compuesto, o su sal, profármaco o
solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
11, en la fabricación de un medicamento para su administración a un
paciente, para tratar y/o prevenir terapéuticamente una dolencia
relacionada con hormonas sexuales en el paciente.
16. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de Fórmula (I) como el definido en la reivindicación 1,
que comprende un procedimiento seleccionado de (a) a (h) como
sigue:
- (a)
- Reacción de un compuesto de fórmula XXXII con un compuesto de fórmula H-R5' para formar un compuesto de fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- en la que X^{1} se selecciona de:
- y
L^{1} es un grupo desplazable; y
H-R^{5'} se selecciona entre:
- (b)
- Reacción de un compuesto de fórmula XXXIII con un compuesto de fórmula H-R^{5''} para formar un compuesto de Fórmula (I),
- en la que X^{2} se selecciona de:
L^{2} es un grupo desplazable y R^{7a} se
selecciona de la definición de R^{7} o R^{22} anterior, y
L^{2}-R^{5''} se selecciona entre:
L^{2}-B-R^{8},
L^{2}-J-K-R^{8}
y L^{2}-R^{21};
- (c)
- Para los compuestos de Fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId) y R^{7} es distinto de una parte de un anillo heterocíclico o hidrógeno, reacción de un compuesto de Fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId) y R^{7} es hidrógeno con un grupo de fórmula L^{3}-R^{7a}, en la que R^{7a} es como se ha definido anteriormente para R^{7} con la exclusión de hidrógeno y L^{3} es un grupo desplazable;
- (d)
- Para los compuestos de Fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIe) o (IIf) y R^{21} es distinto de hidrógeno, reacción de un compuesto de Fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIe) o (IIf) y R^{21} es hidrógeno con un grupo de fórmula L^{4}-R^{21a}, en la que R^{21a} es como se ha definido anteriormente para R^{21} con la exclusión de hidrógeno y L^{4} es un grupo desplazable;
- (e)
- Para los compuestos de Fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIe) o (IIf) y R^{22} es distinto de hidrógeno, reacción de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIe) o (IIf) y R^{22} es hidrógeno con un grupo de fórmula L^{5}-R^{22a}, en la que R^{22a} es como se ha definido anteriormente para R^{22} con la exclusión de hidrógeno y L^{5} es un grupo desplazable;
- (f)
- Para los compuestos de Fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIc) o (IId) y el grupo
- junto forma un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido que contiene 4-7 átomos de carbono, reacción de un compuesto de fórmula XXXIVa o XXXIVb, con un compuesto de Fórmula L^{6}-K-R^{8}, en la que L^{6} es un grupo desplazable
- (g)
- Para los compuestos de Fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIc) o (IId), reacción de un compuesto de Fórmula XXXVa o XXXVb, con un compuesto de Fórmula L^{7}-K''-R^{8}, en la que L7 es un grupo desplazable, y en la que los grupos K^{'} y K'' comprenden grupos que cuando reaccionan juntos forman K,
- (h)
- reacción de un compuesto de Fórmula XXXVI con un compuesto de la fórmula L^{8}-R^{5},
- en la que L^{8} es un grupo desplazable
- y posteriormente, si es necesario:
- i)
- conversión de un compuesto de Fórmula (I) en otro compuesto de Fórmula (I);
- ii)
- eliminación de cualquier grupo protector;
- iii)
- formación de una sal, profármaco o solvato.
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