TW200413351A - Chemical compounds - Google Patents

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TW200413351A
TW200413351A TW092122539A TW92122539A TW200413351A TW 200413351 A TW200413351 A TW 200413351A TW 092122539 A TW092122539 A TW 092122539A TW 92122539 A TW92122539 A TW 92122539A TW 200413351 A TW200413351 A TW 200413351A
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Thomas Geoffrey Colerick Bird
Mickael Louis Pierre Maudet
Matthias Ferdinand Herdemann
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Astrazeneca Ab
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Description

200413351 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關促性腺激素釋放激素（GnRH)活性之拮抗 d之化口㉗。本發明亦係有關醫藥調配物、利用本發明化 。物製k西藥之用途、利用此類化合物之治療方法與生產 該化合物之方法。 【先前技術】 促性腺激素釋放激素（GnRH)係下視丘反應神經與/或化 學刺激而分泌人垂體門脈循環之癸1，其會造成腦下垂體 之生物。成與釋放促黄體激素（LH)與促卵泡激素（fsh)。 GnRH亦以其他稱呼聞名，包括生殖腺解放素（g〇nad〇libedn) 、LH釋放激素（lhrh)、FSH釋放激素（FSIi RH)與 LH/FSH 釋放因子（LH/FSH RF)。
GnRH在調控LH與FSH作用方面（藉調控其量）扮演重要 角色 口此在兩性之包括黃體酮、雌性素與雄性素之性 激素之生瘦腺類固醇量之調控皆扮演角色。在W〇98/5 5工9 與WO 97/1 4697可發現更多GnRH之討論，其揭示並列於本 文供參考。 咸信’有數種疾病會因調控GnRH活性，特別係藉拮抗此 活性而獲益。這些包括性激素相關病情，諸如性激素依賴 型癌症、良性攝護腺增大與子宮肌瘤。性激素依賴型癌症 之實例為攝護腺癌、子宮癌、乳癌與腦下垂體促性腺腺瘤。 下列文獻揭示據稱做為GnRH拮抗劑之化合物： WO 97/21435、WO 97/21703、WO 97/21704、WO 97/21707 87208 200413351 、WO 55116、WO 98/55 1 19、WO 98/55 123、WO 98/55470 、WO 9 8/55 47 9、WO 99/2 1 5 53、WO 9 9/2 1 5 57、WO 9 9/4 1 25 1 、WO 99/41252、WO 00/04013、WO 0 0/6943 3、WO 99/5 1 23 1 、WO 99/5 123 2、WO 99/5 123 3、WO 99/5 123 4、WO 99/5 1 5 95 、WO 99/5 1 5 96、WO 00/53 1 78、WO 0 0/53 1 80、WO 00/53 1 79 、WO 00/53 1 8 卜 WO 00/5 3 1 85、WO 0 0/53 602、WO 02/0664 77 、WO 02/066478、WO 02/06645 與 WO 02/092565。 【發明内容】 若能提供進一步之做為GnRH拮抗劑之化合物是值得的 。因此根據本發明之第一方面，其提供式⑴化合物， R3
R2 式⑴ 其中： - R係選自：氫、視情形經取代之c w栌装相味 a π |基、視情形經取代 之芳基或視情形經取代之芳基(：16烷基， R2係視情形經取代之單或雙環芳香族環， R3係選自式（Ila)至式（IIf)之群：
N—B—
式（Ila) R7 I Q /N-B - R8 A式（lib) 87208 200413351
-A R N〜J〜K—R8 R6a
R
一 J—K—R8 式（lie) 式（lid)
R22 6 N-R21 R6 / 式（nf) 式（lie) V係式（III)之基：
式（in) R與R係獨立選自氫、氟基、視情形經取代之CN6烷I 視情形經取代之芳基或視情形經取代之芳基Ci_6傾 ，或R6與π 一起與其所附著之碳原+，形成3-7個肩 之碳環；或R6與起與其所附著之碳原子形成⑸ 或當A非為直接之鍵結時，jA p6 之石户产·式八 土》成3_7個碳原 -人或3 一或多個雜原孑之雜環，
R
或 基形成含3、7個碳雇子與一或多 87208 200413351 雜環， R7係選自：氫、視情形經取代之Cm烷基、視情形經取代之 ^基C 1 ·6烧基、視情形經取代之方基、視情形經取代之 雜環基、視情形經取代之雜環基Cw烷基、R9〇(：i 6烧基_ 、IUMnCm烷基…rYOnC^COCm烷基、{(Νκγο) ，Η , 或當R3屬式（lie)或（lid)之基時，R7為式小K_R8， R8係選自： (I) 氫、CN6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵基cN6烷基 、Ci_4烧氧基CN4烷基、羥基、羥基c1-6烷基、氰基 、N-Cw烷胺基、N，N-二-Cw烷胺基、Ci.6烷基 -S(On)-、-〇-Rb、-NRbRc、-C(0)-Rb、-C(0)0-Rb、 -CONRbRc、NH-C(0)-Rb 或-S(On)NRbRc， 其中…與Re係獨立選自氫與視情形經羥基、胺基、 N-Cw烷胺基、n，N-二-Cw烷胺基、HO-C2_4烷基 -NH-或HO-C2-4烷基_N(Cu4烷基）-取代之Ci_4烷基， (II) 硝基，當B屬式（IV)之基，而X為CH且p為0時， (lli)C3·7環烷基、芳基或芳基Cl.6烷基，其個別係視情 形經R12、^^與^^取代， (lv)、（Q)-芳基、-(Q)_雜環基、-芳基-(q)_芳基，其個別 係視情形經R1 2、R1 3與R1 4取代， 其中-(Q)-係選自E、F或直接之鍵結， (V)雜環基或雜環基Cl-6烷基，其個別係視情形經可達 四個之獨立選自r12、r!3與R!4之取代基取代， 87208 9 (W)選自R12、與Rl4之基， 人R係獨立選自·氫、羥基、視情形經取代之C 1 _6烷基 視情形經取代之芳基、視情形經取代之芳基C i 6烷基 、視情形經取代之3至7個原子之碳環、視情形經取代之 雜％、基、視情形經取代之雜環基Ci 6烷基，或&9與Ri〇 一起可形成視情形經取代之3至9個原子之環，或R9與 p 1 〇 一 , K 一起加上其所附著之碳原子形成羰基， R"係選自：氫、視情形經取代之c1-6烷基或N(R9R10)， j 2 R 係選自：氫、羥基、R17R18N(CH2)cc-、r17r18nc(〇） (CH2)cc-、視情形經取代 2CN6烷基-C(0)N(R9) (CH2)cc-、視情形經取代之Cm烷基-S02N(R9)-、視情形經取代 之务基- S〇2N(R9) -、Ci-3全氟：):完基_S〇2N(R9) -、視情形經 取代之C"烷基-N(R9)S02-、視情形經取代之芳基 -N(R9)S02-、Ci.3全氟烷基-N(R9)S〇2-、視情形經取代之 C!·6烷醯基-N(R9)SCV、視情形經取代之芳基 -C(〇)N(R9)S〇2-、視情形經取代之CN6烷基-S(〇n)-、視 情形經取代之芳基- S(〇n)_、Ci-3全氟炫基-、C U3全氟烧 氧基、視情形經取代之c i - 6烧氧基、竣基、鹵基、確基 或氰基， 與R14係獨立選自：氫、羥基、氧基、視情形經取代之 Cu6烷基、視情形經取代之Ci·6烷醯基、視情形經取代 之C2-6烯基、氰基、硝基、Cu全氟烷基_、Cu全氟烷 氧基、視情形經取代之芳基、視情形經取代之芳基C ! -6 烷基、r9〇（ch2)s-、R9(〇)〇(ch2)s-、r9〇c(〇）（ch2)s- 87208 • 10- 200413351 、R16S(On)(CH2)s-、R9R10NC(O)(CH2)s-或鹵基，
Rl5係選自：氳、視情形經取代之Cb6烷基、r19〇c(o)-、 r9R10NC(O)-、R9C(0)_、R9S(On)-，
Rl6係選自氫、CN6烷基、CN3全氟烷基或視情形經取代之 芳基，
Rl7係獨立選自：氫、羥基、氰基或視情形經取代之CW嫁 基， 汉18係式1118、(：（1191110)0_1_之基，其中1118&係選自：尺19〇<：(〇)一 、R9r10nc(o)-、r9r10n_、r9c(o)-、r9c(o)n(r10)-、 R9R10NC(O)- ^ R9R10NC(O)N(R10)- > R9S02N(R10)- ' R9R10nso2n(r10)-、r9c(o)o“ r9〇c(o)-、R9R10NC(O)〇- 、：a90-、R9S(On)-、R9R1GNS(On)-、氫、視情形經取代 之Ci_6烷基、視情形經取代之雜環基， 或當R17與R18—起時，形成視情形經取代之3至7個原子之 碳環或視情形經取代之雜環基， R19係選自：氫、視情形經取代之Cl_6烷基、視情形經取代 之芳基、視情形經取代之芳基Ci-6烷基、視情形經取代 之匸3·7環烧基、視情形經取代之雜環基或視情形經取代 之雜環基Cw烷基， R21與R22係獨立選自氳、視情形經取代之Cl_6烷基、視情形 經取代之C3_7環烷基、視情形經取代之雜環基、視情形 經取代之雜環基<^_6烷基、視情形經取代之c3_6稀基、 視情形經取代之Cw炔基、-(Cu烷基）aa-s(on)-(Cl_5烧 基）bb-、r9r1()nc2_6烷基、r9oc2_6烷基或R9Ri〇NC(0)C2.6 87208 -11 - 200413351 炫基，其限制條件為R9與R1。獨立地或一起非為視情形 經取代之芳基或視情形經取代之芳基Cm烷基，或 R21與Rh—起形成視情形經取代之非芳香族雜環， A 係選自： (i)直接之鍵結， ⑼視情形經取代之Cl_5伸院基，其中該視情形之取代 基係獨立選自：視情形經取代之C,_6烷基、視情形 經取代之芳基或視情形經取代之芳基c16烷基， (i i i) 3 - 7個原子之碳環， (iv)幾基或-C(〇)-C(RV)_，其中心獨立選自氯斑C 烷基， 、U2 或當R3係式（Ila)或（lib)之基時 該基
包含3 - 7個碳原子與一 或多個雜原子之雜環 形成 基時，該基 原子之雜環，
或當 R3 係式（Ila)、（lib)、（lie)或（IId)之 形成包含3-7個碳原子與一或多個雜 B 係選自： ⑴直接之鍵結， (ii)式（IV)之基， -12- 87208 200413351
式（IV) 卜(ch2)p4~ 其中： X係選自N或CH， 其中在位置⑷’式（IV)係附著於氮原子，而（Ch2) 基係附著於R8，與 1 (iii)獨立選自下列之基：視情形經取代iCw伸烷基、 視情形經取代之CM環烷基、視情形經取代 伸烯基、視情形經取代之c3_6炔基、CN6烷氧基、（c ^ 1 -! 烧基）aaAOnHCu 烷基）bb·、-(Cl5 烷基）aa-〇_(Ci 烷基）bb_、-(Cu烷基）烷基）bb-或-(Ci ； 烷基）aa-NCI^HCw 烷基）bb， 其中R與该（Cl·5烧基）aa與（Ci_5烧基）bb鍵可聯合形 成環， 其中該（Cl-5烧基）^與^^烧基）bb鏈之合併長度小 於或等於<：5烷基， 或-B-R8基代表式（V)之基
式（V)，
87208 基一起形成視情形經取代之含4-7個碳原子 -13 - 之雜環，
基形成含3-7個碳原子與一或多個雜原子之
E F 係…-s(〇n)、.(：（〇）_、-NRl、或 c(R9Rl0)q 係-E(CH2)r-, ” L 自·氫、_ 基、N、〇、s(〇n)、c(〇)、c(R9Rl〇)t、 視情形經取代之CM伸烯基、視情形經取代之伸炔 基或為與R18之直接鍵結， 係式-(CH2)s_L-(CH2)s-之基，其中當s大於〇時，該伸烷 基係視情形經取代， R7 或 基一起形成視情形經取代之含4-7個碳原子 之雜環， κ 係選自：直接之鍵結、-(CH2)S1-、-(CH2)sl-〇-(CH2)S2-^ -(CH2)si-C(0).(CH2)S2- ' -(CH2)si-S(On)-(CH2)S2. > -(CH2)S1-N(R18HCH2)S2-、-(CH2)S1-C(0)N(R9HCH2)S2-、 -(CH2)sl-N(R9)C(〇HCH2)S2-、-(CH2)sl-N(R9)C(Q)N(R9)-(ch2)S2-、-(CH2)s1-〇C(〇HCH2)S2-、-(CH2)s1-C(〇)0-(CH2)S2-、-(CH2)s1-N(R9)C(0)0-(CH2)S2-、-(CH2)s1-0C(0)N(R9)-(CH2)S2-、-(CH2)sl-OS(On)-(CH2)S2-或-(CH2)sl-S(〇n)-0-(CH2)S2-、-((：Η2)51-3(0)2Ν(Ι19)-(ί：Η2)32-或-(CH2)S1- 87208 -14- 200413351 N(R9)S(〇)2**(CH2)S2-，其巾-(CH2)S1-與-(CH2)S2，基係獨 立之視情形經羥基或c N4烧基取代， L係選自視情形經取代之芳基或視情形經取代之雜環基， Μ 係選自-(CH2)〇.2-〇-4_c(〇)NH-， η 係由0至2之整數， Ρ 係由〇至4之整數， q 係由〇至4之整數， r 係由〇至4之整數， s 係由〇至4之整數， si與s2係獨立選自由〇至4之整數，而且sl + s2係小於或等於 4， t 係介於〇與4間之整數，而 aa與bb係獨立為〇或1， cc係介於0與2間之整數， 其限制條件為 (i)當G為氫或鹵基時，則R17與r18二者皆不存在， ⑴）當 G為 Ο、S(On)、C(O)或 C^RHR12)^，則 G係經獨 立選自R17或R18定義之單一基取代；而且，當G係 與R18之直接鍵結時，則G係經選自R18之單一基所 取代，與 (出）當R3係式（lib)之基、B係式（IV)之基、R8係選自上 述（i)或（ii)之基、R11係式N(R10R")之基，而ri、R2 與R5係如上述之定義時，則R4不得為氫， (iv) R3不得為未經取代之批σ定基或未經取代之。密σ定基 87208 -15- ，及 (v)當R係經笨基取代之嗤基或經笨基與乙酿基取 代之吡唑基，R -M係羥基或乙醯氧基、R2係未經取 、 代之苯基時，則Rl不得為氫或乙醯基， 或其鹽、溶劑合物或前藥。 根據本發明第一方面夕;隹 jLh ,, ^ 乐万面之進一步特徵，其提供式⑴之化合 物’其限制條件為 ⑴為氫或鹵基時，則Rl7與r18二者皆不存在，
(n)tG，〇、S(〇n)、c_c(RllRl2^i^MM 自R AW定義之單-基取代；而且，當G係與R18之直 •:鍵結日寺，則0係經選自Ru之單—基所取代， )=.係式_之基、B係式州之基、R8係選自上述（i: -(“)之基、R"係式N(Rl〇Ru)之基，而r1、尺2與r、如 .^述之定義時，則R4不得為氫，與 ():Γ二未經取代或經取代之芳香族雜環，其中該芳 矢” ％係附著於針對式（I)之吡唑， 或/、鹽、溶劑合物或前藥。 根據本發明笛 物， 方面之進一步特徵，其提供式（Ia)之化合
式（la) 87208 -16- 200413351 其中； R1係選自：氫、視情形經取代之Ci_6烷基、視情形經取代 之芳基或視情形經取代之芳基Cw烷基， R2係視情形經取代之單或雙環芳香環， R3係選自式（Ila)至式（Ilf)之群：
R6a R7 N—B—R8 R7 I 8 N-B-R8
R
ea A
式（Ila) 式（lib) R7 I N—J—K~Rfi
R6a
R
ea ί A
R7 N-J-K-R8 式（lie) 式（lid)
式（lie) 式（Iif) R5係式（III)之基： 87208
式（III) -17- 丄 R6與R6a係獨立選自氫、視情形經取代之W完基、視情形 二代之芳基或視情形經取代之芳基c“烷基，或· 、釔一其所附著之碳原子，形成3-7個原子之碳環； 或R6鱼R6a_4p命孙^ ^ 起與其所附著之碳原子形成羰基， vvV 之妓％ ,或含一或多個雜原子之雜環 或當A非為直接之鍵結時 基形成3 - 7個碳原子
基形成含3-7個碳原子與一或多個雜原子之雜 R7係選自：氫、視情形經取代之h烷基、視情形經取代 之芳基Cm烷基、視情形經取代之芳基、視情形經取代 之雜裱基 '視情形經取代之雜環基ei_6烷基、R9〇c^ 烷基-、R R^NCu 烷基·、R9Rl〇NC(〇)Ci-6 烷基、 -C(NR9R10)=NH， 或當R3屬式（lie)或（IId)之基時，R7為式HR8， R8係選自： (0虱、CN6烷基、c2-6烯基、炔基、鹵基烷基 、Ci·4烷氧基Cw烷基、羥基、羥基c1-6烷基、氰基 、N-Ci.4烷胺基、N，N_:_Cw烷胺基、烷基 -S(〇n)-、_〇_Rb、-NRbRc、-C(〇)-Rb、_C(〇)〇_Rb、 -CONRbRc或 NH-C(0)-Rb， 87208 -18- 200413351 (11)其中Rb與R。係獨立選自氫與視情形經羥基、胺基、 Ν<1·4烷胺基、N，N-二-Ci.4烷胺基、H〇-C2.4烷基 或η〇<2·4烷基-N(CU4烷基）-取代之Ci_4烷基， 確基’當B屬式（IV)之基，而X為CH且p為〇時， (1U)C3·7環烧基、芳基或芳基CN6烷基，其個別係視情 形經R12、尺13與R14取代， (lvMQl·芳基、_(Q)_雜環基、-芳基-(Q)_芳基，其個別 係視情形經R 1 2、R 1 3與R 1 4取代， 其中_(Ql·係選自E、F或直接之鍵結， (V)雜環基或雜環基CN6烷基，其個別係視情形經 、R13與R14取代， (Vi)選自R12、R13與R14之基， R與R係獨立選自：氫、羥基、視情形經取代之CN6烷基 、視情形經取代之芳基、視情形經取代之芳基C16烷基 、視情形經取代之3至7個原子之碳環、視情形經取代之 雜壞基、視情形經取代之雜環基Cl 6烷基，或R9與Rl〇 一起可形成視情形經取代之3至9個原子之環，或R9與 R1G—起加上其所附著之碳原子形成羰基，， R"係選自：氫、視情形經取代之Cl6烷基或N(R9Ri〇)， R12係選自：氫、羥基、Ri7RisN…視情形經取代之C"烷 基-so2n(r9)-、視情形經取代之芳基_s〇2N(r9)_、ci〇 全氟烧基-s〇2N(r9)_、視情形經取代之Cl 6烷基 -N(R9)S〇2·、視情形經取代之芳基-N(R9)s〇2“ c1〇全氟 烷基-N(R )S02-、視情形經取代之Ci-6烷醯基_N(R9)s〇2- -19- 87208 200413351 、視情形經取代之芳基-C(0)N(R9)s〇2-、視情形經取代 之Ci·6烷基- S(〇n)…視情形經取代之芳基_S(〇n)…〇卜3 全氟烷基-、Ch全氟烷氧基、視情形經取代之Ci_6烷氧 基、羧基、ii基、硝基或氰基， R與R係各自獨立選自：氫、視情形經取代之C丨烷基、 視情形經取代之C：2.6烯基、氰基、硝基、Ci_3全氟烷基_ 、Cw全氟烷氧基、視情形經取代之芳基、視情形經取 代之芳基 Ci_6 烧基、R9〇(CH2)s- ' R9(〇）0(CH2)s-、 R9〇C(0)(CH2)s- > R16S(On)(CH2)s- ^ R9R10NC(〇)(CH2)s-或鹵基， R係選自：氫、視情形經取代之Ci 6烷基、r19〇c(〇）_、 R9R10NC(O).，R9C(〇). > R9S(On). ^ R係遥自·氫、Cw烷基、Cl·3全氟烷基或視情形經取代 之芳基，
Rl7係獨立選自：氫、减、氰基或視情形經取代之。"炫 基，
Rl8係式之基，其中Rl8a係選自：ri9〇c(〇) ^ RV°NC(〇). . rV«N- VR^CCO). . r9c(〇)N(r10)., R9R10NC(O)- > R9R*0NC(O)N(R10)- , ^s〇2N(R10)-、 RVgns〇2n(r1 V R9C(0)0_、r9〇c(〇)、r9r1Qnc⑼〇 R〇 RS(〇n)_、RR NS(〇n卜視情形經取代之 燒基、視情形經取代之雜環基， 或當 T?17 扣 I?18 X ^ 田^與R —起時，形成視情形經取代之3至7個原子之 碳環或視情形經取代之雜環基， 87208
1T -20- 200413351 R 係自·氫、視情形經取代之C 1 ·6 ：)：完基、視情形經取代 之芳基、視情形經取代之芳基C ! 烷基、視情形經取代 之Gw環烷基、視情形經取代之雜環基或視情形經取代 之雜環基CN6烷基， R2Q係選自R12或R13， R21與R22係獨立選自氫、視情形經取代之Cl·6烷基、視情形 經取代之C3·7環烧基、視情形經取代之雜環基、視情形 經取代之雜環基。！·6烧基、視情形經取代之(33·6烯基、 視情形經取代之C3_6炔基、-(Cu烷基）aa-S(〇n)-(CM烷籲 基）bb-、R9R1GNC2.6烷基、R9〇c2.6烷基或 R9R1()NC(〇)C2.6 烧基’其限制條件為R9與R1G獨立地或一起非為視情形 經取代之芳基或視情形經取代之芳基cN6烷基，或 R21與R22—起形成視情形經取代之非芳香族雜環， A 係選自： (i) 直接之鍵結， (ii) 視情形經取代之Cl-5伸烷基，其中該視情形之取代 基係獨立選自：視情形經取代之cN6烷基、視情形_ 經取代之芳基、視情形經取代之芳基C16烷基或經 取代之芳基Cw烷基， ’ (iii) 3-7個原子之碳環， (iv) 幾基，
87208 -21 - 200413351 包含3-7個碳原子與一或多個雜原子之雜環
、 , VA 或當R3係式（Ila)、（lib)、（He)或（lid)之基時，遠基 形成包含3-7個碳原子與一或多個雜原子之雜環， B 係選自： (i) 直接之鍵結， (Π)式（IV)之基， ft—(ch2)- (a) 仏R” 式（IV) 其中： X係選自N或CH， 其中在位置（a)式（IV)係附著於氮原子，而（CH2)P基 係附著於R8，與 (iii)獨立選自下列之基：視情形經取代之CN6伸烷基、 視情形經取代之C3·?環烷基、視情形經取代之C3_6 伸烯基、視情形經取代之Cw炔基、Cn6烷氧基、 (Ci-5 烧基）aa-S(On)-(Ci-5 烧基）bb-、（c1-5 烧基）aa-〇-(Cn5 烷基）bb-或-(Cu 烷基）aa-NCR’^CM 烷基）bb， 其中R15與該（Cw烧基）aa或（Cm烧基）^鏈可聯合形成環 ，或-B-R8基代表式（V)之基， -22- 87208 200413351
式（V) 或 R7 基一起形成包含5-7個碳原子之雜環， 或· R 基形成包含3_7個碳原子與一或多個雜原子 之雜環 E 係-〇-、-S(On)、-C(〇）、-NR15·«或 ， F 係-E(CH2)r-， G 係選自：氫、鹵基、N、〇、s(〇n)、c(〇)、C(R9Ri〇)t、 視情形經取代之CM伸烯基、視情形經取代之C26伸炔 基或為與R18之直接鍵結， J係式-(CH2)s-L-(CH2)s之基，其中當s大於〇時，該伸烷 基係視情形經取代，
K L Μ 係選自：直接之鍵結、_0_(0%)3_、{(0) (〇士）3_ -s(〇nHCH2)s-、_N(Rl8)_(CH2)s·、_〇(：(〇)_仰2)5_ -C(0)0-(CH2)s- . -〇S(On)-(CH2)s-^.S(〇n).〇.(CH2)s_ . 係選自視情形經取代之芳基或視情形經取代之雜環基 係 _(CH2)〇.2_0_， η 係介於0至2間之整數， Ρ 係介於〇至4間之整數， q 係介於0至4間之整數， ^ 係介於0至4間之整數， 87208 •23- 200413351 s 係介於〇至4間之整數，而 t 係介於〇至4間之整數， 其限制條件為 (0當G為氫或鹵基時，則R17與R18二者皆不存在， (Π)當G為〇、S(〇n)、c(〇）或c(RllRl2)t時，則〇係經獨 立選自R17或R18定義之單一基所取代，而且當G係 為與R之直接鍵結時，則G係經選自r 18之單_鍵 所取代， 或其鹽、溶劑合物或前藥。· 根據本發明第一方面之進一步特徵，其提供包括式⑴或 式（la)之化合物，或其鹽、前藥或溶劑合物，以及醫藥可接 受之稀釋劑或載體之醫藥調配物。 根據本發明第一方面之進一步特徵，其提供下列之式⑴ 或式（la)之化合物，或其鹽、前藥或溶劑合物之用途： Ο)製造拮抗促性腺激素釋放激素活性之醫藥之用途， (b) 製造供施予病患而降低病患腦下垂體分泌促黃體激素 之醫藥之用途， (c) 製造供施予病患，以治療與/或預防選自攝護腺癌與前 更年期之乳癌之病患之性激素相關病情之醫藥之用途。 根據本發明之進一步方面，其提供拮抗病患促性腺激素 釋放激素活性之方法i包括施予病患式⑴或式（Ia)化合物， 或其鹽、前藥或溶劑合物。 【實施方式】 儘管，以本發明之醫藥可接受之鹽較佳；然而，例如於 -24- 87208 合物之醫藥可接受之鹽_，亦可使用其他非 I明化合物之醫藥可接受之鹽。 ¥ 本兔明包括本發二 物，在本發明之、隹一止 、—則樂或溶劑合 v具體貫施例，本發明包括本發明化 合物及其鹽。 、x專利σ兄月書中’除非特別指明，否則烷基、伸烷基 …稀基或炔基部分可能為直鏈或支鏈。，，伸燒基”用語係針 =韻2_基。因此，例如C8伸烧基即為_(ch2)8.。為避免疑 思，C0-5烷基中之（：〇烷基之用語係指直接之鍵結。 ，丙H 系針對三亞甲基與支鏈烧鏈，CH(CH3)C. 與CH2-CH(CH3)-。卩直鏈伸丙基二基，亦即韻2CH2CHr 較佳。特定伸丙基係針對特別結構，因此丙_2•烯之用語係 針對-CH2-CH(CH3)-。類似符號亦用於伸丁基之其他二價烷 鏈。 π2-丙烯基”之用語係針對_ch2_ch=CH-基。 ”芳基”之用語係針對苯基或萘基。 π胺甲醯基'•之用語係針對_c(〇）nh2基。 π鹵基”之用語係針對氟基、氯基、溴基或蛾基。 π雜環基11或’'雜環π之用語係針對4-12員，以5-1 0員較佳之 芳香族單或雙環，或4-12員，以5_10員較佳之飽和或部分 飽和之單或雙環；該不論飽合或部分飽和之芳香環，包含 達5個獨立运自氮、氧或硫之雜原子，其係經由環上之碳原 子或於允許與氮之鍵結時，例如吡啶環之氮即不可能有鍵 結，但經由咐唾環之1-氮則可能之氮原子連接。5_或6-員芳 87208 -25- 200413351 曰私雜環之實例包括吡咯基、呋喃基、咪唑基、三唑基、 比井基、嘧啶基、嗒畊基、吡啶基、異哼唑基、气唑基、 12 4 ，，-T二唑基、異噻唑基、噻唑基與噻吩基。9或1 〇員雙 衣芳香知雜環係包括融合於5員環或另一 6員環之6員環之 芳香族雙環系統。5 / 6與6 / 6雙環系統之實例包括笨并呋喃基 、笨并咪唑基、笨并硫笨基、笨并噻唑基、笨并異噻唑基 笨并号唾基、笨并異噚唑基、吲哚基、吡啶咪唑基、。密 啶咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、呔 井基、啐喏啉基與喑啶基。飽和或部分飽和雜環之實例包 括吡咯啉基、吡咯啶基、嗎福啉基、哌啶基、哌畊基、二 氫ρ比咬基、笨并二巧烧基與二氫。密α定基。此定義進一步包 括其中之硫原子已經氧化成3(〇)或3(〇2)基之含硫之環。 、芳香族環’’之用語針對視情形包含達5個獨立選自氮、氧 或=之雜原子之5·1()員芳香族單或雙環。此類，，芳香族= 之貫例包# :苯基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、三唑基、 比井基、噹啶基、嗒畊基、吡啶基、異噚唑基、吟唑基、 ^4-嘮二唑基、異噻唑基、噻唑基與噻吩基。較佳之:夭 私裱包括苯基、噻吩基與吡啶基。 方曰
或相異。 爲避免懷疑，在數種基形成環時， 之剩餘部份。 疋義下，例如 這些可為相同 87208 -26 - 200413351 R7 n4- 之雜環時，則該所示之基環化以形成環，亦即 ”基形成包含3-7個碳原子與一或多個 堊口主，目il .
其成分之定義係由形成該環之基所定義，因 此’在上述實例該環會包括氣原子。例如，在實例5此基形 成哌畊環。
Cl-3全氟烷基之用語針對其所有之氫皆經氟原子置換之 之實例包括三氟曱基、五i乙基與 1-三氟曱基-1，2,2,2·四氟乙基。較佳之Cu3全^基為 甲基。 C1-8烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第三-丁基與2_甲基_戊基’ c“8伸烷基之實例包括 亞甲基、伸乙基與2-曱基-伸兩茸 ^ T丞狎丙基，烯基之實例包括烯 丙基（2-丙烯基）與2_ 丁烯基，Ci6炔基之實例包於丙快基 與3-丁炔基，齒基Cl_6烷基之實例包括敦乙基、氯丙基與漠 丁基’經基Cu6烧基之實例包括羥曱基、經乙基與羥丁基， Cl-8烧氧基之實例包括甲氧基、乙氧基與丁氧基:c"院氧 基〇：丨-4烷基之實例包括曱氧乙基、丙氧丁基與丙氧曱基， C1.6烧醢基之實例包括曱醯基、乙醢基、丙醯基或戊酿基， N-Cm烷胺基之實例包括1曱基胺基與乙基胺基，n，n_ 二-Cw烷胺基之實例包括N，N•二曱基胺乙基、n，n_:_甲基 -27 - 87208 200413351 胺基丙基！二丙基胺乙基，H〇_C2道基_nh之實例包 括匕甲基基、羥乙基胺基與羥丙基胺基，恥 )之實例包括Ν·甲基，甲基胺基、n 基胺基與N-丙基-鉍系达^^ ㈣甲其ΐ “烧基娘)_之實例包括 L:二其硫酿基、乙基亞硫酿基、乙_基與丙 ?二二“6烧基之實例包括爷基、笨乙基與笨丁基 ，、衣土 c丨·6烷基之實例包括吡咯啶_丨_基乙基、咪唑基乙 基、吡啶基甲基與嘧啶基乙基。 應了解要因為一或多個不對稱性碳原子存在，本發 ::某些化合物即可存在光學活性或消旋型式；本發明： :、疋義内包括任何具有拮抗促性腺激素釋放激素⑴祕) 入之丨生貝之此類光學活性或消旋型式。光學活性型式之 合成可藉此藝熟知之有機化學標準技術來進行，例如，藉 由光孥活性起始材料開始之合成或藉消旋型式之解旋。類 、 利用本文所參考之標準實驗室技術，可評估這此化 合物之活性。 二 X月亦有關具有拮抗促性腺激素釋放激素（GnR活 十峰】个/f^T ’ 貝之本發明之不同特徵之任何與所有互變異構物型 之化合物。 亦應了解，本發明之某些化合物可存在例如水合物之溶 ^lj Λ/ 、 '式以及非溶劑合物型式。應了解，本發明涵蓋所 ^類具有拮抗促性腺激素釋放激素（(}nR活性性 溶劑合物型式。 、 弋（1)、式（la)與式（ib)之較佳化合物係彼等其中下列任何 87208 -28- 200413351 之一適用者。 較佳者，R1係選自氫或視情形經取代之CM烷基。更佳者 ,R1代表氫或未經取代之CN0烷基。再更佳者，…代表氫或 、甲基、乙基或第二-丁基。最佳者，Ri代表氫。 較佳者，R1上之視情形之取代基係獨立選自：視情形經 取代之Cw烷基、視情形經取代之Cw烯基、氰基、硝基、 C!-3全氟烷基、Cw全氟烷氧基、視情形經取代之芳基、視 情形經取代之芳基Cl-6烷基、r9〇(CH2)v— r9c(〇)〇(^h^_ 、R90C(0)(CH2)V·、Rl6S(〇n)(CH2)v·、R9R1〇NC(〇)(CH2)v_ 或齒基’其中v係介於0至4間之整數，而且其中2個視情形 之取代基係-起存在，其可視情形形成C37碳環或雜環。 較佳者’ R2係視情形經取代之單環芳香族環結構。最佳 者’ R2代表視情形經取代之苯基。 較佳者，R2上之視情形之取代基係獨立選自：視情形、舍 取代之c〗·6烷基、視情形經取代之C2·6烯基、氰基、硝基
Cw全氟烷基、Cl·3全氟烷氧基、視情形經取代之芳基、书 情形經取代之芳基Cl-6烧基、r9〇(CH2V、r9c(0)0(CH2) 、心丨⑽（CH2)w_、R丨⑽）（ch山…r9r丨Qnc(〇)(cw RR N_或画基，其巾w係介於〇至4間之整數，而 係如上述之定義。進—步較佳者，該R2上之視情形之㈣ ，係獨立選自氰基、WN.、視情形經取代之Ci·々基（輕 …：為c,.4烷&，例如甲基或乙基)、視情形經取代之C|-烷虱基(較佳者為Cl 4烷氧基’例如甲氧基、乙氧基或第三 丁氧基則基(例如，F、汾或C1)，其中Rf係獨立選自 87208 -29- 200413351 氫Ci·6烷基或芳基。然而，R2上進一步較佳之視情形之取 代基係獨立選自甲&、乙基、甲氧基、乙氧基、第三丁氧 基F或C1。最佳者，R2上之視情形之取代基係獨立選自甲 基、F或C1。較佳者，…帶工、2或3個取代基。 最佳者，R2代表
車父佳者，r3係選自式（Ila)、式（lib)、式（lie)或式（lid)之 基。更佳者，R3係選自式（IIa)或式（nb)。最佳者，R3係式 (nb)之基。 較佳者，式（III)之基：
式（III) 係選自式 、III-i 、 III-a、III-b、III-c、η"、π“、m_f、ni_g、nl-h III-j、III-k或 III]之群，
r24\ R23nr25，N r2:
o lll-a !3a
Y RV Ϊ24、 n25 lll-b ll-c
Ul-f lll-g lii_h lll-d OH 川-e
(^alky、/ C^alkyl/H lll-i lll-j -3〇. R24
I het V 0 87208 200413351
lll-k Ill-Ι 其中： het代表視情形經取代之含1至4個獨立選自〇、^與S之雜原 子之3-至8-員雜環， R23與R23a係獨立選自： (i) 氫或視情形經取代之CU8烷基，或 (ii) R23與R a—起加上其所附著之碳原子形成視情形經 取代之3至7員環烷基環， R24與R25係選自： (i) R24係選自1、視情形、經取代之Ci-8统基、視情形經 取代之芳基’其中Rd代表烧基而Μ代表視情 形經取代之芳基之·Rd如視情形包含由⑴個進 -步獨立選自〇、賴8之雜原子之視情形經取代之 3-至8-員雜環，而R25係選自奇 <目氧、視情形經取代之CN8 烧基與視情形經取代之芳基， (ii) 其中式（III)基代表式ΙΠι、 UI_b或in-i之基時，則 NR24(_R25)基代表視情形包 匕3由1至3個進一步之獨 立選自0、N與S之雜原子之鉬降 〇 ^ Ω 丁 <硯情形經取代之3_至8· 員雜環，或 (⑴）其中式（III)基代表結構，
代表視情 -31 - 87208 200413351 形包含由1至4個獨立選自〇、N與S之雜原子之視情 形經取代之3-至8 -員雜環。 最佳者，式（III)之基係選自式ΙΠ-a、III-g、III-h、IIM 、III-j、ΙΙΙ-k或 III_1 之群：
ci>4a|kyi\ C^alkyr
m-i lll-k .|
其中R23、R23a、R24與R25係如上述之定義。 更佳者，式（III)之基係選自下列之群之一：
lll-k III-I 其中R23、R23a、R24與R25係如上述之定義。 益佳者，式（III)之基係選自下列之群之一： -32- 87208 200413351
其中Me代表甲基。 益佳者，式（III)之基係選自下列之群之
最佳者，式（III)之基係：
0 較佳者，R6與係獨立選自氫、就
Cl-6烷基，盥R6a 土 硯情形經取代 與11 一起加上其所附著之#店 原子之碳璟。异杜土 以 , 灭原子形成3-7 反嶮。取佳者，R6與係獨立選 C“院基；或是，R,與〜加上二未經取代 簡子之碳環。益佳者，R，R6a係獨立3 或是，R6與R6a、自氧、甲基 R起加上其所附著之碳原子开，士 佳者係R6為氫，而Rh為甲基。 形成環丙基。： 基 較佳者，R7係選自 。最佳者係R7為氫 當R為雜環基時， •氫或c!·4燒基。更佳者， 0 則R8以選自下列之群之〜 R7係氫或甲 較佳： 87208 -33- 200413351
其中Z係選自：Ο、S或N(R9)，R20係選自R12與R13定義内之 任何基，而R9、R12、R13與R14係如上述之定義。 在本發明之進一步具體實施例，當R8為雜環基時，則R8 係以選自下列之群之一較佳：
-34- 87208 200413351
其中Z係選自··〇、S或N(R9)，而R9、R12與R13係如上述之 定義。 -35- 87208 當R8係芳基或視情形經R12、尺13與rM所取代之芳基-(c卜 方基時，R8以選自下列之群之一較佳：
R13 其中D係選自E基、F基或直接之鍵結， 較佳者，R8係選自 ⑴氫、C!_6烧基、C2·6烯基、鹵基Cl_6烷基、羥基、氰基 、Cu烷基 S(On)_、-〇-Rb、c"烷氧基 Cl-4烷基、-C(〇广Rb 、C(0)〇-Rb、-NH_C(0)_Rb、N N-二-Ci 4 烷胺基、 -S(On)NRbRc， 其中…與^係獨立選自氫與Cl.6烷基，且11為〇、1或2, (ii) _(Ql·芳基，係視情形經達3個選自R12、R13與之基取 代， (iii) 視情形經達3個選自R12、尺㈠與！^4之基取代之C47雜環 基， 更佳者係選自：吖呒基、三亞曱五胺基、吡咯啶基、 吡唑啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、哌啶基 、口底畊基、六氫嘧啶基、六氫嗒畊基、六氫三畊基、 四氫二啩基、二氫三畊基、四氫呋喃基、二呤戊烷基 、四氫嗓喃基、二嘮烷基、三α号烧、四氫噻吩基、工_ 乳基四氣σ塞吩基、1，1 · 一氧基四氲σ塞吩基、四氫硫基口辰 喃基、1-氧基四氫硫基哌喃基、1，丨_二氧四氫硫基哌喃 基、二硫咄、三硫咄、嗎福啉基、氧雜硫咮、氧雜硫 口山 硫嗎福琳基、硫氮六環基（thiazinany 1)、1 ·氧基· 87208 -36- 200413351 瓜馬4田琳基、1，1 - 一氧基_硫嗎福σ林基、σ塞哇σ定基、。比 咯基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、 σ合啩基、三畊基、噻唑基、噻二唑基、噻二畊基、口号 坐基、異巧唾基、4二α坐基、吱咕基、八氳 < 嘻并口比 咯基、苯并三唑基、二氫笨并三唑基、吲哚基、吲哚 啉基、苯并咪唑基、2,3_二氫笨并咪唑基、苯并三唑基 2,3-二氫苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、σ辛喏啉基、 呔畊基、喳唑啉基'喹喏啉基、嗉啶基、喋啶基、苯 并二呤戊烷基、四氫二吟戊烷并吡咯基、IS二氧雜 氣雜螺[5.5]十-烧基或8.氧雜|氮雜二環并4燒基， 其個別係視情形經達3個選自Ri2、尺门與尺!4之基取代， 或 (iv)視情形經達3個選自Ru、汉^與rM之基取代之匕7碳環 基， 更佳者R8係選自 ⑴虱、Ch烷基、C：2·6烯基、齒基烷基、羥基、氰基 、CN6烷基δ(〇η)_、-0_Rb、烷氧基Cw烷基' _c⑴广^ 、⑽O-Rb、冊c(0)也4烷胺基、 _S(On)NRbRc， 其中W與㈣獨立選自氫與c"院基，且n為〇、^2 較佳者係選自··氫、甲基、 基乙基、烯丙基、氟乙基、 、甲氧基、：U甲基_2_甲氧乙 異丙基、第三-丁基、1-甲 备基、氣基、乙基續酸基 基、乙醯基、第三-丁氧竣 87208 -37- 200413351 基、乙醯基胺基、二曱基胺基、二乙基胺基、（卜甲基 乙基）胺基、異丙基胺基或胺續s藍基， GO气Q)-芳基，其中芳基係視情形經達3個選自R12、R13與 Rl4之基取代， (i i i)—亞甲五胺基、吱喃基、四氫咬喃基、四氣嗓喃基、 17比°各啶基、哌啶基、哌畊基、六氫嘧啶基、嗎福σ林基 、四氫嗟吩基、1，1-二氧基四氫噻吩基、硫嗎福啉、卜 氧基·硫嗎福啉基、1，1 _二氧基胃硫嗎福啉基、味峻基、 三唑基、噻吩基、噻唑基、異噚唑基、吡啶基、嘧啶 基、吡畊基、四氫-3aH-[l，3]二哼戊烷并[4,5-c]p比咯基 、I，5-二氧雜-9-氮雜螺[5·5]十一烷基、8_氧雜·3-氮雜 j環并[3·2·1]4烷基、苯并二呤戊烷基、2，夂二氫苯并 2坐基、1，2-二氫喳啉基與八氫吡咯并[3,4<]吡咯基， 其個別係視情形經達3個選自R12、尺^與尺!4之基取代， 或 土 (iv) 係視情形 環基， 經達3個選自R12、R13與R14之基取代 之C3.7碳 盈佳者R8係選自 ⑴係視情形經達3個 12、 13 萘基， t基取代之笨基j (Π)呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌畊基 ’ 一氧基-硫嗎福琳基、σ塞吩基、：τ 1 ^ 王巷*、口比
1咬基”„基、四氫戊烧 t各基、笨并二号戊烧基、i，2_二氣啥琳基或H 87208 -38- 200413351 笨并二嗤基，其個別皆視情形經達3個選自R12、R13與 R14之基取代， (iii)視情形經達3個選自Ri2、Rl3與Rl4之基取代之Gw碳環 基（較佳者為環己基或環戊基，又以環己基更佳）， 更佳者R8係選自：笨基、噻吩基、吡啶基與視情形經達3 個選自R12、R13與R14之基取代之笨并二呤戊烷基。 最佳者，R8係1，3-苯并二哼戊烷基。 在本發明之另一具體實施例，R8係選自哌啶基或哌畊基 、三亞曱五胺基、咪唑基與噻唑基，其個別皆視情形經達〕 個選自R12、R13與R14之基取代。 在本發明之進一步具體實施例，較佳者R8係選自氫、氰 基、Cw烷基（較佳者為曱基）、炔基（較佳者為孓丙炔基） 、羥基Cw烷基（較佳者為羥乙基）、Ci_4烷氧基烷基（較 佳者為曱氧乙基）、鹵基Gw烷基（較佳者為氟乙基）、*烷 I基（較佳者為甲醯基）、C!-4烷氧羰基（較佳者為丁氧羰基） 、N，N-二-Cw烷胺基（較佳者為Ν,Ν-二甲基胺乙基與Ν，Ν· 一曱基胺丙基）、Cw烷基-S(〇n)-(較佳者為乙基磺醯基）、 壞戊基、笨基、苄基、氰苯基、吡咯啶基、吡咯啶乙美、 .咪唑基、咪唑Cm烷基（較基者為咪唑乙基）、噻唑基、^啶 基、吡啶cN0烷基（較佳者為吡啶曱基）或嘧啶基，其中有2 笨基或雜環係視情形經（：1^烷基或鹵基所取代。 當R與/或R1G係G基之成分時，則r9與rig較佳者係獨、驾 自氫、視情形經取代之Cl_0烷基、視情形經 ^ 、方基、視 情形經取代之芳基Cl·6烷基，或119與111〇形成C3 7 A %或雜 87208 -39- 200413351 環基。更佳者係氫或Cm烧基。最佳者為氫或曱基。最p 係R9與R10二者皆為甲基。 ' 當R9與/或111()係1118基之成分時，則R9與R10較佳者係獨立 選自氫、視情形經取代之Ci_6烷基、視情形經取代之芳美 視情形經取代之芳基Cw烷基，或…與！^。形成Cm環烷^或 雜環基。更佳者，當R9係Ris基之成分時，則R9較佳 環基。最佳者為吡咯啶基、7-氮雜二環并[2.2.1]庚-夂基或 3_氮雜二環并[3.2.2]壬基。 較佳者，R17係氫、羥基、氰基或不存在。最佳者，r17 係不存在。 較佳者，R18係選自氫、 或 R18a-C(R9Rl〇)…其中 R9N(Rl0)c(〇)_。更佳者為 R9C(0)-。最佳者係R9為雜環基之R9C(〇)一 較佳者，A係選自直接之鍵結、視情形經取代之c ! 5伸燒 基、羰基或-C(0)-C(RdRd)-，其中…係獨立選自直接之鍵結 、氫與Cw烷基。更佳者，a係選自視情形經Cw烷基取代 之C 1 ·5伸烧基、魏基或幾甲基。益佳者，a係直接之鍵結、 亞曱基。最佳者為亞曱基。 較佳者’ B係選自視情形經取代之Cw伸烷基、視情形經 取代之匚3-6伸細基、-(Cu烧基）aa-O-CCu烧基）bb、-((1；1-5燒 基）aa-ccoHCu烷基）bb-、-(ch2)s1-c(o)n(r9)-(ch2)s2一或 R7
I / vN^BT ^ 基形成視情形經取代之c4_7雜環，其中aa -40- 87208 200413351 與…係獨立之〇至i，而且，其中該（C1_5烷基）與烷基^ 之合併長度小於或等於c5烷基。 更佳者’ 6係（^_6伸烷基、c3-6伸烯基、-(Ci_5烷基）aa-燒基）bb-、-(CN5 烷基）wC^OHCm 烷基）bb-、 R7 v^N—B-^- ，或 A 基形成視情形經取代 之Cq雜環，其中⑽與bb係獨立之〇或1，而且，其中該（Cl ^ 烧基）aa與（C:·5烷基）^之合併長度小於或等於c5烷基，而且 ’其中該cle6伸烷基係視情形經羥基取代。 益佳者，B係未經取代之C1-6伸烷基、c3.6伸烯基、_(cN5 R7 I , ^ 、N—B+ 烧基）aa-CMC^ 烷基）bb-、-(Cu 烷基）aa-C(0)-或、 基 形成視情形經取代之選自下列之飽和Cq雜環：三亞曱五胺 基、P比略。定基、P比。坐淋基、p比ϋ坐σ定基、味。坐琳基、味σ圭咬 基、嗓唆基、喊畊基、六氫°密σ定基、六氫塔畊基、六氫三 畊基、四氫三畊基、二氫三畊基、嗎福琳基、硫嗎福^木、 硫氮六環基、噻唑啶基、1,5-二氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一基 或八氫吡咯并吡咯基，其中該視情形之取代基係選自氰基 、經基、氧基、Ci.4烧基、Cb4烧氧基、Ci.4燒酸基、 r9〇c(〇）（ch2)w-、R9R10NC(〇)(CH2)W-或鹵基，其中 w係介 於0至4間之整數，而R9與R1G係如上述之定義。更佳者，該 視情形之取代基係選自氰基、羥基、氧基、CN4烷基、cN4 -41 - 87208 200413351 烷氧基與匸！·4烷醯基，aa與bb係獨立之0或1，其中該（Cm 烷基）aa與（Cw烷基）bb之合併長度小於或等於^炊基，而且 ’其中該CU6伸烷基係視情形經羥基取代。 再更佳者，B係選自亞甲基、伸乙基、伸丙基、丙-2-烯 、伸丁基 '伸戊基、2-丙烯基、丙氧基、乙氧乙基、甲氧 羰基或曱氧羰胺基。 R7
i I 或〜 基形成選自下列之Cq雜環：吡σ各咬基、哌啶 基或哌畊基，其中該視情形之取代基係選自氧基。 最佳者，Β係選自伸乙基或伸丁基。 在本發明之另一具體實施例，Β係選自視情形經取代之 \Ν'Βί'
Cw伸烷基，或A ^基形成Cw雜環。較佳者為，未 經取代之CN6伸烷基或C：5·7飽和雜環。最佳者 7甘 句兑甲基、伸 G基、伸丙基、伸丁基或哌畊基。 較佳者，G係直接之鍵結、-〇e^_c(R9Rj •C(R9R1g)_。最佳者為 _C(CH3)2·。 較佳者，Μ係·CH2-〇-。 R7 當R3係選自式（lie)或式（IId)之基時，則 佳者係形成視情形經取代之含4至7個碳原子之雜環 87208 -42- 200413351 更佳者 雜環。 R7 基形成視情形經取代之飽和之C, 一 Ί R7 益佳者， 基形成視情形經取代之選自下列之 飽和之C4.7雜瑗·-
衣· 一亞甲五胺基、吡咯啶基、吡唑啉基、吡 °坐σ定基、味T1坐设I 部&、咪唑啶基、哌啶基、哝畊基、六氫嘧 ^ 、氣合ρ井基、六氫三畊基、四氫三畊基、二氫三畊 基馬才田琳基、硫馬福琳基、硫氮六環基、嗟唾口定基或八 氫ρ比洛并Ρ比叹I，# , 谷I’其中該視情形之取代基係選自氧基。
A 益佳者， ? 基形成視情形經取代之選自下列之 飽和之C4-7雜環：吡咯啶基、哌啶基或哌畊基，其中該視情 形之取代基係選自氧基。 R7 最佳者 彳―J+ 基形成視情形經取代之選自下列之 飽和之C 4 _ 7雜環：喊V7井基 較仏者 ’ K 係選自· -(CH2)S-、-(CH2)s-〇-(CH2)s-、 -(ch2)s-c(o)-(ch2)s-、-(ch2)s-n(r18)-(ch2)s-、-(ch2)s-c(〇)n(r18)- (CH2)s-> -(CH2)s-N(R18)C(0)-(CH2)s->.(CH2)s.S(0)2N(R18). (CH2)s-或-(CH2)s-NHS(〇）2-(CH2)s-， 其中s係獨立選自〇、1、2、3或4，R18係選自氫或Ci-4烷基 -43 · 87208 200413351 (以氫較佳），而_(CH2)s-基係視情形經羥基或CN4烷基取代。 更佳者，K係選自：-((：112)5-、-((：112)3-〇-((：112)3-、_(〇出）5- C(O)-、-C(〇)-(CH2)s-、-(CH2)S-N(R18)-、-(CH2)S- C(〇)N(R18)- 、-(CH2)s-N(R18)C(〇HCH2)s-、-(CH2)s-S(0)2N(R18)Uch2)s- nhs(o)2-， 其中S係獨立選自0、1、2、3或4，R18係選自氫或Cm烷基 (以氫或甲基較佳），而-(CH2)S-基係視情形經羥基或Cl-4烷 基取代。 更佳者，K係選自：亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、 氧基、2-羥伸丙基、羰基、曱基羰基、乙基羰基、（甲基） 曱基羰基、（乙基）曱基羰基、羰亞甲基、羰伸乙基、乙氧 伸乙基、胺基、2-羥丙基胺基、羰胺基、曱基羰胺基、N_ 曱基-曱基羰胺基、胺羰基、甲基胺羰基、曱基胺羰基曱基 丙基石頁酿基胺基或甲基胺石黃酸基。 益佳者，K係選自··亞曱基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、 幾基、甲基羰胺基或N-甲基甲基羰胺基。 最佳之K係選自：曱基羰基與N-曱基曱基羰胺基。 較佳者，在R8、R9、Rl〇、尺18與R19之雜環基或在當r17 與R18—起形成雜環之雜環基時之視情形之取代基係選自 :視情形經取代2Cl.6烷基、（：1-6烷氧基、CN6烷醯基、視 情形經取代之c：2·6烯基、氰基、硝基、Ci 3全氟烷基、 全氟烷氧基、視情形經取代之芳基、視情形經取代之芳基 烧基、R9〇(CH2)p-、r9c(〇)〇(ch2)w-、R9〇C(〇)(CH2)w-、 R16S(On)(CH2)w-、R9Ri〇NC(〇）（CH2)w-或鹵基，其中 W係介 87208 -44- 200413351 於0至4間之整數，而p、R9、R1G與Rl6係如上述之定義。 更佳者，R8上之視情形之取代基係選自：氰基、經基、 氧基、硝基、鹵基、三氟曱基、C!-4烷基、CN4烷氧基、（^_4 烷醯基、R90C(0)(CH2)w-、R9R1GN(CH2)W-、R9rwNC(〇) (CH2)w. > R9R10NC(O)(CH2)w- ^ R9R10NC(O)N(R9)(CH2)w. > R90C(0)N(R9)(CH2)w-或鹵基，其中w係介於〇至4間之整數 ，而R9與R10係選自：氫、Cw烷基、Ci_4烷磺醯基與匸”碳 環基。 益佳者，R8上之視情形之取代基係選自··氰基、經基、 氧基、胺基、烧胺基、N，N-二Cb4烧胺基（：卜4烧 基、N’_CN4烷脲基、N-Cm烷磺醯基胺基、N，N-:-Ci.4烷碏 醯基胺基、硝基、鹵基、三氟甲基、Ci4烷基、Cm烷氧基 、C!·4烷醯基、Ci·4烷氧羰胺基與〇3·7碳環羰胺基。 更佳者，R8上之視情形之取代基係選自：氰基、氧基、 甲基、第二_ 丁基、甲氧基、乙醯基、胺基、Ν,Ν-二甲基胺 基、Ν _異丙基脲基、環己基脲基、Ν•曱基磺醯基胺基、 Ν,Ν-一甲基石黃醯基胺基、硝基、氣基、氟基、三氟甲基、 異丙氧羰胺基與環戊基羰胺基。 最佳者，R8上之視情形之取代基係選自：甲氧基、氟基 、甲基磺醯基胺基與異丙氧羰胺基。 ^ ^本發明之進一步具體實施例，r8上之視情形之取代基 係4自.C ! ·4烷氧基 '氟基、C ! ·4烷磺醯基胺基、c Μ烷醯 基胺基、C!·4烷脲基與cN4烷氧羰胺基。 在本發明之進一步具體實施例，當R8為苯基時，則RS以 87208 -45- 200413351 經取代較佳；且當R8為雜環時，則R8以未經取代較佳。 較佳者，在烧基、稀基、炔基、環院基與芳基上之視情 形之取代基係獨立選自Ci·6烧基、Ci·6烧氧基、C3,7環燒基 、視情形經取代之芳基、視情形經取代之芳基cN6烷基、輕 基、氧基、氰基、C!-6烷氧基、鹵基（以氟基較佳）、 Rl6S(On)(CH2)w_、r9〇C(〇）-、視情形經取代之芳基C丨_3烷氧 基’其中R9係如上述之定義。 較佳者，該視情形經取代之芳基與芳基Cw烷基上之視情 形之取代基係選自：視情形經取代之c烧基、視情形經取 代之C：2·6烯基、氰基、硝基、鹵基（以氟基較佳）、C13全氧 烧基、Cw全氟烷氧基、視情形經取代之芳基、視情形經取 代之芳基 C〗-6 烷基、R9〇(CH2)p-、R9c(〇)〇（CH2)w-、 R9〇c(o)(Ch2)w_、Ri6S(〇n)(CH2)w_、r9r1〇nc(〇)(ch山-或 函基，其中w係介於o至4間之整數，而n、R9與Rio係如上述 之定義。 對R8之較優先之雜環基，R8雜芳香族環所含之氮原子存 在如圖所示或者當化學上許可時之氧化態（N— 〇、N-〇h)。 在不同地方提及視情形之取代基時，該視情形之取代基 亦包括下列針對卜2、3或更多之視情形之取代基之定義。 除非上文特別指出(亦即在一定義下特別列出視情形之取 弋土之ft形），否則，每個取代基可獨立選自Cw烷基（例如 最佳者為甲基 '乙基或第三-丁基），以環丙氧 ^ 丁氧基或％戊氧基較佳之C3·8環烷氧基，以甲氧基或 2-4院氧基較佳之°"烧氧基，以C1或F較佳之齒基，其中 87208 -46- 200413351
Hal代表鹵基（以F較佳）之Hal3C-、叫心…HalCH2… Hal3C〇-、Hal2CH〇或 HalCH2〇，RgCH2〇-、Rhc(〇）N(R)… RhS〇2N(R)-或Rg-RhN-，其中，…與…係獨立代表氫 烷基（以甲基或C：2·6烷基或C2·4烷基最佳），或R、RhN-代表視 情形經取代之c：3_8、以C：3·6較佳之視情形包含由1至3個進一 步之獨立選自〇、N與s之雜原子之雜環，氫，或Rk代表氫 、視情形經取代之笨基或Cw烷基（以〒基、乙基、異丙基 或第三-丁基較佳）2RkC(〇)〇_或Rkqo)·，。對Rg_RhN -所代 表之雜環之視情形之取代，至少一個（例如丨、2或3)取代基 可由獨立選自下列者所提供：Ci-0烷基（例如c24烷基，更佳 者為甲基）、苯基、CF3〇-、FWHO-，以曱氧基、乙氧基或 C3·6烷氧基較佳之cNS烷氧基，以甲氧羰基、乙氧羰基、第 二-丁氧幾基或C3-6烷氧基c(0)-較佳之Ci·8烷氧基c(〇），笨 氧羰基，苯氧基，以乙酸基（acetyl)、乙醯基（ethan〇yl)或 C3·6烧氧酸基（alkyanoyl)較佳之C"烷醯基，羧基；c1-8烷 其中nn係介於〇及2間之整數，以甲硫基、乙硫基 、Cw烧硫基、曱基亞硫醯基、乙基亞硫醯基、c3_6烷基亞 硫酿基、曱基磺醯基，乙基磺醯基或c3-6烷基磺醯基較佳； 羥基’鹵基（例如F、C1或Br)，RmRnN-，其中，Rm與Rn係獨 立之氫烷基（以C2-4烷基較佳、甲基更佳、Rm = Rn==甲 基最佳），與硝基。 根據本發明之進一步方面，其提供式（Ib)化合物， 87208 -47- 200413351 R3
R2 式（lb)
R6 R7 I 8 N—B—R8
R7 N—J—K—R8 其中 R1代表氫或未經取代之CN6烷基 R2代表視情形經取代之苯基， R3係選自式（Ila)至式（lid)之群： R7 I 8 N-B-R8 R6a 式（Ila)
I N-J-K-R8 R°
A 式（lie) 式（nd) R5係選自式III-a至III-l之群之一：
-48- 87208 200413351
n,-f lll-g lll-h ο
C^alkylN C^alkyr m-i m-j
lll-k
lll-l 其中： het代表視情形經取代之含1至4個獨立選自〇、N與s之雜原 子之3-至8-員雜環， R23與R23a係獨立選自： (i) 氫或視情形經取代之CN8烷基，或 (ii) R23與R23a—起加上其所附著之碳原子形成視情形 經取代之3至7員環烷基環， R24與R25係選自： (i) R24選自氫、視情形經取代之Gw烷基、視情形經取 代之芳基’ -Rd-Ar、其中Rd代表Ci·8伸烷基而^代 表視情形經取代之芳基，與視情形包含由丨至3個進 -步之獨立選自〇、_s之雜原子之視情形經取代 之3-至8-員雜環’而r25係選自氯、視情形經取代之 C 1 - 8烧基與視情形經取代之芳基， (11)其中式（III)之基代表式ΠΙ1、⑴讣或出丨之群時， 則nr24(-r25)基代表視情形包含由丨至3個進一步之 獨立選自〇、N與S之雜原子之視情形經取代之>至 87208 •49- 413351 員雜環，或 (iii)其中式（III)基代表結構III-e
代表視情 形包含由1至4個獨立選自〇、n與S之雜原子之視情 形經取代之3 -至8 -員雜環， R與R係獨立選自氫、氟基或視情形經取代之Cw烷基， R係選自：氫或c1-4烧基， R8係選自 ⑴氫、Ch烷基、c2-6烯基、鹵基ci 6烷基、羥基、氰 基、α·6烧基s(〇n)…·〇-Rb、4烧氧基Cm烧基、 -C(0)-R、c(0)0_Rb、_NH C(〇)_Rb、N 二 4 烷胺基或-S(On)NRbRc 其中R與rc係獨立選自氫與Ci 6烷基，而^為〇、j 或2， R13與R14之取代基所取代 R13與R14之取代基所取代 R13與R14之取代基所取代 (Π)視情形經達4個選自R!2 之-芳基， (iii)視情形經達4個選自r12 之C4·7雜環基，或 (IV)視情形經達4個選自ri2 之C；3.7碳環基， 視情形經取代之c i .6烷邊 R9與R1Q係獨立選自：氫、羥基 、視情形經取代之芳基、視情形經取：二二 、視情形經取代之3至7個原子之碳環、視情形經取代； 雜私基、視情形經取代之雜環基基，或R^R| -50- 87208 200413351 一起可以形成視情形經取代之3至9個原子之環，或R9 與R1 G —起加上其所附著之碳原子形成羰基， R12 係選自：氫、羥基、R17R18N(CH2)cc-、R17R18NC(〇）（CH2)cc-、視情形經取代之CN6烷基-C(〇）N(R9)(CH2)ee-、視情形 經取代之C"烷基-S02N(R9)-、視情形經取代之芳基 -S02N(R9)-、Cw全氟烷基-S〇2N(R9)-、視情形經取代之 ^ <：1-6烷基-州119)3 02_、視情形經取代之芳基-]^(119)3〇2-、Cw全氟烧基-N(R9)S〇2-、視情形經取代之cN6院酸基 -N(R9)S〇2-、視情形經取代之芳基_C(〇）N(R9)S〇r、視 _ 情形經取代之CN6烷基-S(On)-、視情形經取代之芳基 -s(0n)-、Cw全氟烷基-、Cw全氟烷氧基、視情形經取 代之Ci-6烧氧基、魏基、鹵基、石肖基或氛基， R13與R14係獨立選自：氫、羥基、氧基、視情形經取代之 Ci·6烷基、視情形經取代之CN6烷醯基、視情形經取代 之〇2-6烯基、氰基、硝基、Ci.3全氟烷基-、C!_3全氟烷 氧基、視情形經取代之芳基、視情形經取代之芳基Ci.6 烷基、R90(CH2)s-、R9(0)0(CH2)s-、R90C(0)(CH2)s- _ 、R16S(On)(CH2)s-、R9R10NC(〇）（CH2)S-或鹵基，A係選 自視情形經取代之Cu伸烷基、羰基或-C(0)-C(RdRd)-，其中Rd係獨立選自氫與（：1.2烷基， R17係獨立選自：氫、羥基、氰基或視情形經取代之C!_6烷 基， R18 係式 R18a-C(R9R10)0-1-之基，其中 R18a係選自：1119〇(：（〇）-、R9R10NC(〇)-、R9R10N-、R9c(0)-、R9C(0)N(Ri〇)-、 87208 •51 - R99R1QNC(0)-、R9r1GNC(0)N(R、_、r9s〇2N(r1。）一、 RRNS〇2N(Rl°h、R9c(〇)〇-、R9〇C(〇)-、R9RiQNC(〇)〇- 0 R S(〇n)-、R RlGNS(0n)-、氫、視情形經取代 之Cl·6烷基、視情形經取代之雜環基， ， /、R 起日$，形成視情形經取代之3至7個原子之 石厌環或視情形經取代之雜環基， R1 9 y、 係選自：氫、視情形經取代之Ci 6烧基、視情形經取代 之芳基、視情形經取代之芳基烷基、視情形經取代 之CP%烷基、視情形經取代之雜環基或視情形經取代 之雜環基Cw烷基， R7 I一丄 B係選自視情形經取代之Ci_6伸烧基，或\N B十基形 成視情形經取代之C：4·7雜環，其中該視情形之取代基係 選自 R 1 2、R 1 3 與 R 1 4 , R7 I ( . 基較佳者係形成視情形經取代之含4-7 個石反原子之雜環，其中該視情形之取代基係選自r 12、 R13 與 R14， K 係選自：直接之鍵結、_(CH2)si-、·((：；Η2)52-〇_((：；Η2^ 、-(CH2)s1-C(〇HCh2)S2-、-(CH2)sl_s(〇nHCH2)s2_、 -(CH2)si-N(R18).(CH2)s2- ^ -(CH2)si-C(0)N(R9)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-N(R9)C(〇HCH2)S2-、-(CH2)s1-N(R9)C(0)N(R9) -(CH2)S2- > -(CH2)si-0C(0).(CH2)S2- > -(CH2)S1.C(0)0- 87208 -52- 200413351 (CH2)S2-、-(CH2)S1-N(R9)C(〇)〇-(CH2)S2-、-(CH2)S1-〇C(〇)N(R9) -(CH2)S2-、-(CH2)sl-〇S(〇n)-(CH2)S2-4-(CH2)Si-S(〇n)-0-(CH2)S2-、-(CH2)S1-S(〇）2N(R9)-(CH2)S2-、-(CH2)S1-n(r9)s(0)2-(ch2)S2-，其中-(ch2)s1-與-(ch2)S2-基係獨 立之經羥基、氟基、氰基、胺曱醯基、CN4烷基與cu4 烷氧基之視情形取代， n 係由0至2之整數， S1與s2係獨立選自0至4之整數，而si + S2小於或等於4， 或其鹽、前藥或溶劑合物。 根據本發明之進一步方面，其提供式（Ic)化合物，
式（Ic) 其中 R3係選自式（Ila)或式（lib)之群： N—B—R8
式（lib) 式（Ila) B與Μ係如上述之定 而 R、R2、R、R6、R6a、R7、r8、A、 義’或其鹽、溶劑合物或前藥。 87208 -53- 413351 根據本發明化合物之益佳之基包括式（Ic)化合物，其中·· A係視情形經取代之CN5伸烷基，
基形 或 B係選自視情形經取代之C ! .6伸烷基 成包含C5-7雜環之環， Μ 係- CH2-0-， R1係氫或Cw烧基， R與R6a係獨立選自氫與視情形經取代之Ci6烷基。 R係選自··氫或Ci-4燒基。 r8係選自··氫、氰基、Cle6烷基、_基(^_6烷基、c2_6炔基 、Cl_6烷醯基、ci-4烷氧基Cw烷基、CN6烷氧羰基、n，n_ 二-Cl·4烷胺基、芳基、芳基CN6烷基、C3_7環烷基、q ^ 環烷基Cw烷基、雜環基、雜環基Cw烷基或雜環羰3美7 Cw烷基，其中該芳基與雜環基環係視情形緩土 Cw烷基所取代，而 Θ基與 R2與R5係如上述之定義 或其鹽、溶劑合物或前藥。 根據本發明化合物之益佳之群包括式（ic)化合物， A係視情形經取代之c丨_5伸烷基， /、中： R7 b係選自視情形經取代之Ci.6伸⑥基，或 成包含Cw雜環之環， R1為氫或（:丨·4烷基，以氫較佳， 87208 -54- 200413351
R R5 係視情形經取代之單環料n結構，較佳者 經取代之笨基，最佳者為3,5_二甲基苯小基 係式（ΠΙ)之基，其中式（111)之基係選自式出 III-c、πι-d、Πΐ-e、Ili-f、Ιπ III-k或 III_1 之群 -g 、 III-h 、 III一i 為视情 、川飞 、Iii、j 形
o lll-a
r24\ R23\ R23a R25-N^V o lll-i het
出-g m-h lll-f r25/〇
III-k
Cqalkyi\〆 CMalkyKh HUj
lll-i 其中R、R、rh與r25係如上述之定義，較佳者式 之群係選自（III_a)、（m-gm(I„-h)， 0 R與R係獨立遠自氫與視情形經取代之c 1.6烧基， R7係選自：氫或Cle4烷基， R8係選自：氫、氰基、A , ^ ^ ^ 匕1-6沉基、鹵基Ci-6烧基、（32_6块茂
Cu烷醯基Cl-4烷氧基CU4烷基、Cb6烷氧羰基、N N 一 _Cl·4烷胺基、芳基、芳基CN6烷基、C3·7環烷基、 四 3 · 7 裒烧基cΜ烧基、雜環基、雜環基基或雜環幾義 Cw烷基，其中該芳基與雜環係視情形經氰基 1-4/¾ 87208 -55- ，其鹽、溶劑合物或前藥。 根據本發明化合物之益 皿土之群包括式（Id)化合物：
其中 R1、R2、R5 7 R、A、3與“係如上述之定義， 或其鹽、溶劑合物或前藥。 根據本發明化人％ = 〇物之再更佳之群包括式（Ib)、（Ic)或（Id) 化合物，其中： R係式（in)之基，其中式（ΙΠ)之群係 式III-a之群：
0 Ilia 其中R23、R23a、R24與R25係如上述之定義， 或其鹽、前藥或溶劑合物。 根據本發明之進一步方面’其提供式⑴或（la)化合物’或 其鹽、溶劑合物或前藥，其中R3係選自式（He)或式（IId)之 87208 -56- 200413351 群，而R1、“與汉5係如上述之定義。 根據本發明之進一步方面，其提供式⑴或（Ia)化合物，或 其鹽、溶劑合物或前藥，其中R3係選自式（IIe)或式之 群’而Rl、R2與R5係如上述之定義。 根據本發明之進一步方面，其提供式⑴或（Ia)化合物，或 其鹽、溶劑合物或前藥，其中R3係選自式（na)、或式 (lie)之群，而R1、R2與R5係如上述之定義。 根據本發明之進一步方面，其提供式⑴或（Ia)化合物，或 其鹽、溶劑合物或前藥，其中R3係選自式（lib)、（lid)或式 (Ilf)之群’而R1、R2與R5係如上述之定義。 根據本發明之特佳化合物係其中該化合物係選自： 2_[3-(2,2-二甲基氧基-3-{氮雜二環并[2 21]庚_7_基}丙 氧基）-5-(3，5 - 一甲基苯基比。坐-4 -基]-N-[2-(l，3 -苯并 一 α号戊烧-5-基）乙基]_(2S)丙胺， 2-[3-(2,2-二曱基-3-氧基·3-{氮雜二環并[2·2.ι]庚_7-基}丙 氧基）-5-(3，5_ 一甲基苯基坐-4 -基]比咬-4 -基 乙基]-(2S)-丙胺， 2-[3-(2,2-二甲基-3-氧基-3-{氮雜二環并[2·2·ι]庚_7_基}丙 氧基）-5-(3,5-二曱基苯基）-lH-口比唑-4-基比唆-4-基 丁基]-(2S)-丙胺， 2-[3-(2,2-二甲基-3-氧基-3-{氮雜二環并[2.2.1]庚-7-基}丙 氧基）-5-(3，5 - 一 曱基苯基°坐-4 -基]-甲氧苯 基）丁基]-(2S)-丙胺， 2-[3-(2,2-二曱基-3-氧基-3-{氮雜二環并[2.2.丨]庚-7-基}丙 -57- 87208 200413351 氧基）-5-(3，5-二甲基苯基）-1 Η-批唑-4-基]-N-[2 -笨乙基] -(2S)-丙胺’ 2-[3-(2,2-二甲基-3-氧基-3-{氮雜二環并[2.2.1]庚-7-基}丙 氧基）-5-(3，5-二甲基苯基）-1Η^比唑-4-基]-N-[2-(43-三氟甲 基苯基）乙基]-(2S)-丙胺， 2-[3-(2,2-二甲基-3-氧基-3-{氣雜二壞弁[2.2.1]庚-7-基}丙 氧基）-5-(3,5-二甲基苯基）-1Η-说唑-4-基]-N-[2-(4-氟苯基） 乙基]-(2S)-丙胺’ 2-[3-(2,2-二甲基-3-氧基-3-{氮雜二環并[2丄1]庚-7-基}丙 氧基）-5-(3,5-二甲基苯基）-1Η-ρ比唑-4-基]-N-[2-(3-氟苯基） 乙基]-(2S)-丙胺’ 2-[3-(2,2-二甲基-3-氧基-3-{氮雜二環并[2.2.1]庚-7-基}丙 氧基）-5-(3,5-二曱基苯基）-1Η-Ρ比唑-4-基]-N-[2-(3-曱氧苯 基）乙基]-(2S)-丙胺，. 2-[3-(2,2-二甲基-3-氧基-3-{氮雜二環并[2.2.1]庚-7-基}丙 氧基）-5-(3,5-二甲基苯基）-lH-W：唑-4-基]-N-[2-(4-甲氧苯 基）乙基]-(2S)-丙胺’ 2-[3-(2,2-二曱基-3-氧基-3-{氮雜二環并[2.2.1]庚-7-基}丙 氧基）-5-(3,5-二曱基苯基°坐-4-基]-N-[2-(3,4 -二氣 苯基）乙基]-(2S)-丙胺’ 2-[3-(2,2-二曱基-3-氧基-3-{氮雜二環并[2.2.1]庚-7-基}丙 氧基）-5-(3,5-二甲基苯基）-lH-说唑-4-基]-N-[2-(4-異丙基 脲并苯基）乙基H2S)-丙胺， 2-[3-(2,2-二曱基-3-氧基-3- {氣雜二環并[2.2.1]庚-7-基}丙 -58- 87208 200413351 氧基）-5-(3,5-二甲基苯基）-111-^1比°坐-4-基]-]^-2-[3-(2,2-二甲 基-3-氧基-3-{氮雜二環并[2·2·1]庚-7-基}丙氧基）-5-(3,5-二曱基苯基）-lH-p比唑-4-基]-N-[2-(4-{環戊羰胺基}笨基）乙 基]-(2S) -丙胺’ [2-(4-甲基磺醯基胺苯基）乙基]_(2S)-丙胺， 2-[3-(2,2-二甲基-3-氧基-3-{氮雜二環并[2·2·1]庚-7-基}丙 氧基）-5-(3,5-二甲基苯基）-1Η-ρ比吐-4-基]-Ν-[2-(4-{異丙氧 羰胺基}苯基）乙基]-(2S)-丙胺， 2-[3-(2,2-二曱基-3-氧基-3-{氮雜二環并[2.2.1]庚-7-基}丙 氧基）-5-(3,5-二甲基苯基）-11~1-叶1：吐-4 -基]-Ν-[2-(4-{環己基 脲基}苯基）乙基]-(2S)-丙胺， 2- [3-(2,2-二甲基-3_氧基-3-{氮雜二環并[2.2.1]庚-7-基}丙 氧基）-5-(3,5-二曱基苯基）-ΐΗ_吡唑-4-基]-N-[2-(l-曱基 氧基-1，2-二氫峻淋-6-基）乙基]_(2S)-丙胺， 3- [2,2-二甲基-3-氧基-3-(氮雜二環并[2.2.2]辛-2-基）丙氧 基]-5-(3,5-二曱基苯基）-1!"1-17比嗤-4-基]-]^-[2-(3-甲氧笨美） 乙基]-(2S)-丙胺，與 2-[3-(2,2-二甲基-3-氧基氮雜二環并[2·2·2]辛_2_基}丙 氧基）-5-(3,5-二甲基苯基广；[幵-^7比唑_4-基]-^^[2-(1，3-苯并 一 5戊烧-5 -基）乙基]-(2S)-丙胺， 或其鹽、前藥或溶劑合物。 根據本發明之更特佳之化合物係其中該化合物係選自： 2-[3-(2,2-二甲基-3-氧基-3-{氮雜二環并[2.2.1]庚、7_基}丙 氧基）-5-(3,5-二曱基苯基）-1Η_ρ比唑-4-基]-Ν-[2、（1，3 -笨并 •59, 87208 200413351 二0号戊烧-5-基）乙基]-(2S)-丙胺， 2-[3-(2,2-二甲基-3-氧基-3-{氮雜二環并[2_2.1]庚-7-基}丙 氧基）-5-(3,5-二甲基苯基）-1!^-口比唑-4-基]-1^[2-吡啶-4-基 乙基]-(2S)-丙胺’ 2-[3-(2,2-二甲基-3-氧基-3-{氮雜二環并[2.2.1]庚-7-基}丙 氧基）-5-(3,5-二甲基苯基）-1Η-说唑-4-基]-N-[2-吡啶-4-基 丁基]-(2S)-丙胺， 2-[3-(2,2-二甲基-3-氧基-3-{氣雜二壞并[2.2.1]庚-7-基}丙 乳基）-5-(3,5 -二甲基苯基）-1Η -叶匕嗤-4 *•基]-N-[4-(4-甲氧本 基）丁基]-(2S)-丙胺， 2-[3-(2,2-二曱基-3-氧基-3-{鼠雜二壞弁[2.2.1]庚-7-基}丙 氧基）-5-(3,5-二曱基苯基）-1«^比唑-4-基]-仏[2-(43-三氟甲 基本基）乙基]-(2S)-丙胺， 2-[3-(2,2-二甲基-3-氧基-3-{氮雜二環并[2.2.1]庚-7-基}丙 氧基）-5-(3,5 -二甲基本基）-1Η - 口比〇坐-4 -基]-N-[2-(4-氣本基） 乙基]-(2S)-丙胺， 2-[3-(2,2-二甲基-3-氧基-3-{氮雜二環并[2.2.1]庚-7-基}丙 氧基）-5-(3,5-二甲基苯基）-1Η-^：唑-4-基]-N-[2-(3 -曱氧苯 基）乙基]-(2S)-丙胺， 2-[3-(2,2-二甲基-3-氧基-3-{氮雜二環并[2.2.1]庚-7-基}丙 氧基）-5-(3,5-二曱基苯基）-1Η-说唑-4-基]-N-[2-(4-曱氧苯 基）乙基]-(2S)-丙胺， 2-[3-(2,2-二甲基-3-氧基-3-{氮雜二環并[2.2.1]庚-7-基}丙 氧基）-5-(3,5-二曱基苯基）-111-说唑-4-基]-义[2-(4-甲基磺 -60- 87208 200413351 酿基胺苯基）乙基]_(2S)-丙胺，與 2-[3-(2,2-二曱基-3-氧基-3-{氮雜二環并[2·2·2]辛8 氧基）-5-(3,5-二曱基苯基）、1士吡唑-4_基],、[1 )两 二吟戊烷-5-基）乙基]-(2S)-丙胺， 笨并 或其鹽、前藥或溶劑合物。 根據本發明之最佳化合物係其中該化合物係選自· 2-[3-(2,2-二甲基-3·氧基-3-{氮雜二環并[2.2. 7 氧基）-5-(3，5-二甲基苯基）-1 Η-吡唑 _4_ 基][2 (1 3 ) ^ 二呤戊烷-5-基）乙基]-(2S)-丙胺，與 ’3·笨并 2-[3-(2,2-二甲基氧基 _3_{氮雜二環并[2·2·2]辛 氧基）-5-(3,5-二甲基苯基）-1Η_，比唑_4_基 基}丙 二，戊烷-5-基）乙基]·(23)-丙胺， 开
或其鹽、别藥或溶劑合物D 在本發明另一具體實施例中，根據本發明之較 係其中該化合物係選自： 土 ^^物 2-[3-(2,2-二甲基_3_氧基小,比。各。定+基丙氧基）_5-(n 甲基苯基）-1Η-吡唑_4_基]·N_(2_吡啶_4_基乙基）乙胺， 2-[3-(2,2-二甲基_3_氧基n各。定^•基丙氧基二 甲基苯基）-1H-吡唑_4_基]·Ν_(2_吡啶_4_基丁基）乙胺， 2-[3-(2,2-一曱基 _3_ 氧基 _3_(7_ 氮雜二環并[2·2·ι]庚 基） 丙氧基）-5-(3,5·二曱基苯基）·1Η_吡唑_4_基]_义（2-吡啶_4_ 基乙基]乙胺，與 2-[3-(2,2-一甲基氧基-3-(7_氮雜二環并[2 21]庚基） 丙氧基）-5-(3,5_二甲基苯基）-1Η-吡唑_4_基卜义（2-吡啶 87208 -61 - 200413351 基丁基]乙胺， 或其鹽、前藥或溶劑合物。 式⑴化合物可採會在人類或動物體内分解生成式⑴化 合物之前藥型式施用。前藥之實例包括在體内可水解之式 (I)化合物之i曰。不同型式之前藥係此藝所熟知。爲此前藥 衍生物之實例請參照： a) 月 ίι 藥之设計（Design of pr〇drUgS)，H. Bundgaard 所編 (Elsevier，1985)與酵素學之方法（Meth〇ds in Enzym〇1()gy) 卷 42，309-396，Κ· Widder等人所編（Academic Press, 1985)， b) 樂物设計與發展教材（a Textbook of Drug Design and
Development) Krogsgaard-Larsen與 H. Bundgaard所編第 5早刖藥之设計與應用（Design and Application of
Prodrugs)’’，Η· Bundgaard所編，113-191 頁（1991)， c) H_ Bundgaard，南級藥物傳送回顧（Advanced Drug Delivery Reviews)，8，1-38 (1992)， d) H· Bundgaard等人，藥物科學誌（journai 〇f pharmaceutical
Sciences)，77, 285 (1998)，與 e) N. Kakeya等人，化學藥物公告（Chem Pharm Bull)，32, 692 (1984)。 包含羧基或羥基之式（I)化合物之活體内可水解之酯，係 例如會在人類或動物體内水解，以生產親系之酸或醇之醫 藥可接受之酯。羧基之適當之醫藥可接受之酯包括例如甲 氧甲基之C 1 · 6烧氧曱基ί旨，例如三甲基乙隨氧甲基、S太基S旨 -62- 87208 200413351 之Cw烷醯氧曱基酯，例如1-環己基羰基氧乙基之c 環悦 氧幾氧基烧基酯’例如5 -甲基-1，3-二气戊烯同基甲 基之1，3-二吟戊烯-2-酮基甲基酯，與CN0烷氧羰氧乙基醋。 包含經基之式（I)化合物之活體内可水解之酯包括諸如構 酸酯（包括胺基膦醯環酯）之無機酯與α -醯氧燒g旨與相關化 合物之因酯之活體内水解，會分解生成親系羥基者。α ·酸 氧烧醋之實例包括乙醯氧甲氧基與2,2-二甲基丙醯氧甲氧 基。活體内會形成經基之可水解之醋之基之精選物包括烷 醯基、苄醯基、苯乙醯基與經取代之苄醯基與苯乙醯基、 烧氧幾基（以生成烷基碳酸酯）、二烷基胺甲醯基與Ν-(二炫 基胺乙基）-ii-烷基胺曱醯基（以生成胺基曱酸酯）、二烷基胺 乙醯基與羧乙醯基。 本發明化合物之適當之醫藥可接受之鹽係例如，鹼性夠 強之本發明化合物之酸加成鹽’例如與例如無機或有機酸 之酸加成鹽’例如氫氣酸、氫漠酸、硫酸、碟酸、三敦乙 酸、棹棣酸或順丁烯二酸等。此外，酸性夠強之本發明化 合物之適當之醫藥可接受之鹽為，例如鈉或鉀鹽之鹼金屬 鹽，例如詞或鎮鹽之驗土金屬s，敍鹽或與提供生理可接 受之陽離子，例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎福 啉或參-(2-羥乙基）胺之有機鹼之鹽。 式⑴化合物可藉包括選自下列之步驟⑷至⑻之方法來 製備，我們提供這些方法做為本發明之進—步特徵： (a)令式ΧΧΧΠ之化人铷盥 σ /、式L 化合物反應以形成式（I) 化合物， 87208 -63- 200413351
XXXII 式(I) 其中X1係選自與； ；L1係可取 代之基，而 R/ I 8 N—B—R8 R7 R22 Η Η-R5’係選 /N—J—K—R8 與 rll—R21 Η Η，； (b)令式XXXIII化合物與式Η-R5”反應，形成式（I)化合物，
與 r6$a』 其中X2係選 ，L2係可取代之 基，而 R7a係選自上述R7或R22之定義，以及L2-R5”係選自： 87208 -64- 200413351 L2-B — R8、L2—J — Κ—R8與 L2—R2i， (c) 對其中R3係式（Ila)、（nb)、（lie)或（nd)之群而R7非屬雜 環之一部分或氫之式⑴化合物，令其中R3係式（IIa)、 (lib)、（lie)或（lid)之群而R7為氫之式⑴化合物，與其中 117"係如上述R7之定義而非為氫且L3為可取代之基之式 L3-R7a之群反應， (d) 對其中R3係式（lie)或（Ilf)之群，而R2i非為氫之式⑴化 合物，令其中R3係式（lie)或（Ilf)之群而R”為氫之式⑴ 化合物，與其中R&係如上述之定義而非為氫，且 L4係可取代之基之式L4-R21a之群反應， (e) 對其中R係式（He)或（Ilf)之群，而R22非為氫之式（！）化 合物，令其中R3係式（lie)或（Ilf)之群而R22為氣之式⑴ 化合物，與其中R22a係如上述R22之定義而非為氮，且 L5係可取代之基之式L5-R22a之群反應， R7 (f)對其中R3係式（lie)或（lid)之群，而 ' ^ ▲ 、 基一起 形成視情形經取代之含4-7個碳原子之含氮之雜環時， 令式XXXIVa或XXXIVb化合物，與其中l6為可、 」取代之基 之式L、K-R8之化合物反應， 87208
XXXIVa
XXXIVb -65- 200413351 (g)對其中R3係式（nc)或（IId)之群之式⑴化合物，令式 XXXVa或XXXVb化合物，與其中匕7係可取代之基且其 中K'與κ’_包括當一起反應會形成κ之群之式l7_k.._r82 化合物反應， f
XXXVa XXXVb (h)令式χχχνί化合物與其中l8為 親電基化合物反應
XXXVI 且其後若必要時： i) 將式（I)化合物轉化成另一種式（I)化合物， ii) 去除任何保護基， iii) 形成鹽、前藥或溶劑合物。 上述反應之特定反應條件如下： 方法a)得令式ΧΧΧΠ與式H_R5化合物在含有機驗（諸如， DIPEA[二-異丙基乙胺])或無機鹼（諸如，碳酸鉀）、於諸如 DMA或DMF之適當溶劑之室溫至條件下進行偶合。適 當之可取代基包括：諸如氯之_基或曱烷磺酸酯或甲笨磺 酸酉旨， -66- 87208 200413351 方法b)侍令式χχχΙΠ與式L2-Rv’化合物在含有機鹼（諸如 ’ DIPEA)或無機鹼（諸如’碳酸鉀）、於諸如Dma或DMF之 適當溶劑之室溫至120X：條件下進行偶合。適當之可取代基 包括··諸如氯之鹵基或甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯， 替代地，右L為羥基，則l2-R5’’可與式χχχπι化合物於 Mitsunobu反應條件下進行反應， 方法c、d、e與f)為促進這些反應之反應條件可利用⑴烷化 反應條件或（i i)酿化反應條件：該條件之實例包括： (1)烷化反應條件-含有機鹼（諸如，mpEA)或無機鹼（諸 如，碳酸鉀）、於諸如DMF、DMA、DCM之適當溶劑 之室溫至120°C條件。適當之可取代基包括··諸如氯 之鹵基或曱烷磺酸酯或曱苯磺酸醋， (Π)酸化反應條件-含諸如三乙胺之有機鹼、於至 5 0-60 C之諸如DCM之適當溶劑條件。適當之可取代 基包括德基氣化物或酸酐， 方法g)熟諳此藝者會熟悉多種當一起反應時會形成κ基 之反應條件與Kf與Κπ之值，該條件與κ，與κ"值之實例包 括： (i·)對 _(CH2)sl-N(R9)C(〇）-(CH2)s2-之式⑴化合物而 。’其製備可藉其K為-(CH2)S丨-N(R9)H之化合物與式 H〇0C-(CH2)s2_R8之羧酸反應，形成醯胺。胺基與羧 酸之偶合反應係此藝所熟知，且可藉一些化學反應 利用適當偶合劑促成。例如，碳二亞胺偶合反應可 利用EDCI於含DMAP’諸如DCM、氣仿或DMF之適 87208 -67- 200413351 當溶劑在室溫下進行， (ii·)對 K為-(CH2)sl-C(〇）N(R9)-(CH2)s2-之式（I)化合物而 言，其製備可藉其K，為-(CH2)sl-C〇〇H之化合物與式 HN(R9)-(CH2)S2_R8之胺反應，形成醯胺。其方法與 此段上述（i)所述方法相同， (iii·)對 K 為-(CH2)sl-N(R9)C(〇）〇-(CH2)s2·之式（I)化合物 而言，其製備可藉其K，為-(CH2)sl-N(R9)H之化合物與 式C1C(〇）0 —(CH2)s2-R8之氣曱酸於諸如DCM或氣仿 ▲ 之適當溶劑、諸如N-曱基嗎福琳、外定或三乙胺之 _ 驗、於-1 0 °c至0 °c之溫度下反應來進行， (iv·)對〖為-(CH2)si-〇C(〇）N(R9)-(CH2)s2-之式⑴化合物 而言，其製備可藉其K，為-(CH2)s1-OC(〇）C1之化合物 與式HN(R9)-(CH2)S2_R8之化合物進行反應。其方法 與此段上述（iii)所述方法相同， r (V·)對 K為-(CH2)sl-N(R9)S(〇2)_(CH2)s2-之式⑴化合物而 言，其製備可藉其K，為_(CH2)sl-N(R9)H之化合物與式 Cl-S(〇2)-(CH2)S2_R8之磺醯氣化物，於含諸如三乙胺鲁 或^： σ定之鹼、於諸如氣仿或DCM之適當溶劑之0。(：至 •r^ 室溫之溫度下反應來進行， (vi.)對 K為-(CH2)sl-S(〇2)N(R9)-(CH2)s2-之式⑴化合物而 言，其製備可藉其K，為-(ch2)s1-S(〇2)C1之化合物與 式HN(R9)-(CH2)S2_R8之化合物進行反應。其方法與 此段上述（v)所述方法相同， (vii.)對K為-(CH2)si-N(R9)-(CH2)s2-之式⑴化合物而言，其 -68- 87208 200413351 製備可藉其Kf為其中L11係可取代基之-(cho^L11之 化合物，與式HN(R9)-(CH2)s2-R8之化合物進行反應 。此反應之進行可在含有機驗（諸如，DIPEA)或無機 驗（诸如’碳酸鉀）、於諸如D Μ A或D M F之適當溶劑 之室溫至1 2 0 °C條件下進行反應。適當之可取代基包 括：諸如氣之鹵基或甲烧石黃酸酯或甲苯石黃酸酯。化 合物之製備亦可藉其K’為-(CH2)sl-N(R9)H之化合物 Λ ’與式LU-(CH2)S2_R8之化合物於同一條件下進行反 應。 馨 (viii.)對K為-(CH2)sl_0-(CH2)s2-之式⑴化合物而言，其製 備可藉其K’為-(CH2)sl-〇H之化合物，與其中L12係可 取代基之式L12-(CH2)S2_R8之化合物，進行反應。此 反應之進行可在含有機驗（諸如，第三-丁氧化钟）或 無機驗（諸如，氫化鈉）、於諸如DMA或DMF之適當 溶劑之室溫至120°C條件下行之。適當之可取代基包
(ix·) 括：諸如溴之_基或曱烧石黃酸酯或甲苯磺酸酯。化 合物之製備亦可藉其K’為-(CH2)sl-L12之化合物，與 式H〇-(CH2)S2_R8之化合物於同一條件下進行反應。 對K為-(ch2)s1_c(o)-(ch2)s2_之式⑴化合物而言，其 製備可藉其K1為其中L13係可取代基之气ch2)s1-C(〇）-L13之化合物，與式BrMg-(CH2)s2-R8之格里納試 劑反應。此反應之進行可在含諸如，THF或乙醚之非 極性溶劑、於室溫至溶劑沸點之溫度條件下行之。 適當之可取代基包括·諸如溴之鹵基或甲烧石黃酸I旨 87208 -69- 200413351 或甲笨確酸S旨。化合物之製備亦可藉其κ，為 -(CH2)si-MgBr之化合物，與式 l13-C(〇HCH2)s2-R8 之化合物於同一條件下反應。 方法h)式XXXVI化合物與式；l8_r5化合物之反應可在 Friedel Craft條件，例如含溶於諸如dcm之適當溶劑之二乙 基链氣化物、於諸如氮之惰性氣壓之室溫至溶劑沸點之溫 度條件下進；或在Mannich條件，例如曱醛與初級或二級胺 之乙酸溶液、於諸如氮之惰性氣壓之室溫至1〇〇t：之溫度條 件下進行。熟諳此藝者會了帛，在本發明方法中之起始試 劑或中間產物化合物之某些諸如經基或胺基之官能基，可 能需要保護基加以保護。因此，式⑴化合物之製備，在適 當階段可^歩及一《多個保護基之加成與後續之去除。 官能基之保護與去保護之說明請參照”有機化學保護基 (Protective Groups in 〇rganicC^^^^ p 所編，PlenUm(1 973)與，,有機合成保護基（P⑽ctive G刚Ps in 0rganic Systhesis)”，第 2版，丁· w.如咖與 ρ· & Μ· Wuts，Wiley-Interscience (1991)。 胺基或院胺基之適當保護基例如為，例如諸如乙酿基之 烷醯基之醯基’例如甲氧羰基、乙氧羰基或第三-丁氧㈣ 基’例如爷氧幾基之芳甲氧羰基’或例如节㈣ 此上述保護基之去保護條件須視選取之保護基而 文r 口此，例如諸如烧醯基之酿基或 ’可藉例如諸如氮氧化糧氧化鋼之鹼金屬氯= 適“驗之水解而去除。替代地，諸如第三-丁氧竣基之酿 87208 -70- 200413351 基之去除可藉例如’氫氣酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸之酸 之處理，至於，諸如苄氧羰基之芳曱氧羰基之去除’可 例如諸如Pd/C之催化劑之氫化，或藉例如棚參U氟乙酸 之路易士酸之處理來進行。對初級胺之適 基為例如，可藉例如二甲基胺基丙胺之烧胺或聯胺 除之欧酸基。 /基之適當保護基例如為，例如諸如乙醯基之燒酿基的 基例如卞醯基之芳醯基或例如苄基之芳甲基。上述保 護基之去保護條件必須視選取之保護基而改變。因此，例 如諸如烷醯基之醯基或芳醯基，可藉例如諸如氫氧化鋰或 氫氧化鈉之鹼金屬氫氧化物之適當之鹼之水解而去除。替 代地，諸如爷基之芳甲基之去除，可藉諸如pd/c之催化劑 之氫化來進行。 羧基之適當保護基例如為，例如曱基或乙基之可藉例如 諸如氫氧化鈉之鹼之水解而去除之酯化基，或例如可藉例 如諸如三氟乙酸之有機酸之處理而去除之第三-丁基，或例 如可藉諸如Pd/C之催化劑之氫化而去除之苄基。 實驗 二般反應圖示 87208
圖 示
OH 200413351 諸如3之p比哇，可藉兩步驟合成（圖示a): (1) 利用内S旨與適當之S旨’於諸如氬氣之惰性氣壓條件，於 〇°C溫度之諸如THF之適當溶劑中，藉claisen縮合反應 ，以形成式2化合物。 (2) 隨之令式2化合物與聯胺於室溫、諸如乙醇之適當溶劑 中，進行環化反應以形成p比。坐3。
圖示b P比唾3會與式4化合物於諸如氬氣之惰性氣壓條件，於諸 如碳酸鉀之適當之鹼、於諸如DMA之適當溶劑中、約90°C 溫度’藉選擇性胺化反應，以形成式5化合物。然後，可由 式5化合物與酞亞醯胺，與諸如二乙基偶氮羧酸酯（Dead) 、一異丙基偶氮魏酸酯或其類似物之活化劑與三苯膦、三_ 丁基膦及其類似物於諸如苯、曱笨、四氫呋喃或其混合物 之惰性溶劑，利用Mitsunobu反應，隨之經聯胺去保護製成 胺6 (圖示b)。 87208 -72- 200413351
10 圖示c 4 L田之吡唑6可轉化成式丨0化合物，其係藉併入適當之保 蔓土（）以形成式7化合物，隨之經與適當之醇8行Mitsunobu 反應’形成式9化合物，隨之去保護而成。 實例 t月將以下列非限制性實例作說明，若有其他說明則 例外： ⑴⑧發係#冑空之旋轉蒸發，而$步完成步驟係在去除 諸如乾燥劑之殘渣固體後進行， (π)操作係於室溫進行，亦即18。〇 _25t，並於諸如氬氣 或氮氣之惰性氣壓下， (1U)產率僅供說明，未必為可得之最高量， 87208 -73- 200413351 (iv) 式⑴終產物之結構係經核（通常之質子）磁共振（NMR) 與質譜技術證實；質子核磁共振化學轉移值係用5基 準測定而波峰之多重性所示如下：S、單峰，d、雙峰 ，t、三峰，m、多峰，br、寬，q、四峰，quin、五峰， (v) 中間產物並未經過一般之完全定特徵，且純度係經薄 層層析（TLC)、高效液相層析（HPLC)、紅外線光譜（IR) 或NMR分析進行評估， (vi) 層析係於石夕膠（1^1^1^501861:八1*1;.93 85)進行， (vii) isoluteTM針對平均大小50微米名目為6〇 a孔洞之不規 則顆粒之矽膠（Si〇2)為基礎之管柱[來源：jones層析 Ltd·，Glamorgan，Wales，United Kingdom]。 細寫 boc 第三·丁氧羰基 DCC 1，3-二環己基碳二亞胺 DEAD 二乙基偶氮二羧酸酯 DMA 二曱基乙醯胺 DMAP 4-二曱基胺基吡啶 DMSO 二曱亞砜 DMF 二曱基曱醯胺 DNS 2,4-二硝基苯磺醯基 EDC 1-(3-二甲基胺基丙基）-3 -乙基碳二亞胺鹽酸鹽 HOBt 1-羥基苯并三唑 LHMDS 雙（三曱基矽烷基）醯胺化鋰 THF 四氫呋喃 -74- 87208 200413351 實例1 2-[3-(2,2-二曱基-3-氧基-3-口比 口各17定-1-基丙氧基）-5-(3,5 -二 曱基苯基）-1Η-吡唑-4-基]-N-(2-吡啶-4-基乙基）乙胺
AR1 實例1 令AM_(123毫克，0.17毫莫耳）之（^20：12(3毫升）溶液經丙 胺（140微升，1.7毫莫耳）逐滴處理。令混合物於室溫攪拌1 小時，然後直接經急驟層析純化，以漸增極性之EtOAc/ CH2C12 (50〜100% EtOAc)混合物，然後為 MeOH/CH2Cl2 (0〜10% MeOH)混合物溶離，以生成米黄色固體之實例1 (83 毫克）。 產率：100% iH NMR光譜（DMS〇 d6): 1.27 (s，6H); 1.75 (m，4H)，2.3 (s，6H) ；2.55-2.95 (m, 8H) ； 3.5 (m? 4H) ； 4.18 (s? 2H) ； 7.03 (s, 1H) ;7.10 (s，2H) ; 7·2 (d，2H) ; 8.44 (d，2H)，11.9 (s br，1H)。 MS-ESI ： 490 [M+H] + 起始材料AR1之製法如下：
87208 -75 - 200413351
將3,5-二甲基苄酸甲酯（25克，152毫莫耳）與丁酸内酯（4〇 毫升’ 520毫莫耳）之THF (300毫升）溶液於氬氣壓下、冷卻 至〇°C，並經LHMDS (200毫升，200毫莫耳，i莫耳濃度之 己烷溶液）逐滴處理。攪拌該混合物並令其回溫至室溫隔夜 。蒸發THF。溶殘渣於Et2〇並以飽和NaHC〇3水溶液、鹽液 洗有機相，經MgSCU脫水。令殘渣經急驟層析純化，以漸 增極性之EtOAc/己烷00〜40% EtOAc)混合物溶離，以生成 會緩慢結晶以生成白色固體之又（9.2克）。在層析期間，回 收起始材料3,5-二甲基苄酸甲酯（12.4克）。 產率：根據回收之3，5 -二甲基苄酸曱酯為5 5 %。 NMR 光譜（CDC13) : 2.39 (s，6H) ; 2.5 (m，1H) ; 2.82 (m 1H) ; 4·41 (m，1H) ; 4·51 (m，2H) ; 7.25 (s，1H) ; 7.65 (s，2H)。 MS-ESI : 219 [M+H] + 溶化合物2 (7.43克，34毫莫耳）於EtOH (200毫升）並添加 聯胺水合物（17.2毫升，354毫莫耳）。令混合物授拌3〇分鐘 。蒸發溶劑並令殘渣經戊烷研製，以生成白色固體之3 (7 〇5 克）。 -76- 87208 200413351 產率：90°/。 咕 NMR光譜（DMSO d6): 2·3 2 (s，6H); 2.58 (t，2H) 3 50 (t 2H) ; 4.8 (br s，1H) ; 7.01 (s，1H) ; 7.14 (s，2H) ; 9 5 (br 1H)。 MS-ESI : 233 [Μ + ΗΓ 令氬氣壓下之i (4.26克，18.4毫莫耳）與生（4.5丨克，IQ 3 毫莫耳）之DMA (40毫升）混合物經K2C〇3 (5. 〇7克，36 7毫莫 耳）處理。令混合物於90°C攪拌並加熱2小時。將混八物倒 入飽和NaHC〇3水溶液，經EtOAc萃取，並令有機相柄水 鹽液洗，經MgSCU脫水。令殘渣經急驟層析純化，以漸择 極性之EtOAc/CH2Cl2(〇〜l〇〇%EtOAc)混合物溶離，以生^ 淡黃色油之1 (6.56克）。 產率：93% ^NMR 光譜（DMSO d6) : 1.30 (s，6H) ·, 1.8 (m，4h)，2 33 (s 6H) ; 2.55 (m，2H) ; 3.32 (m，2H)，3.5 (m，4H) ; 4.17 (s 2H) ’· 4.62 (t，1H) ; 7.04 (s，1H) ; 7.16 (s，2H) ; Η·9 (br s，1H)。 MS-ESI : 386 [M+H] + 將i (3·85克，10毫莫耳）、g太酸亞胺（162克，u毫莫耳） 與三苯膦（10.5克，40毫莫耳）之THF(1〇〇毫升）混合2於〇。〇 、氬氣壓下，經DEAD(6.33毫升，40毫莫耳）處理。令該混 合物於此溫度攪拌1小時，同時加水。令該混合物經以山萃 取，並以水、鹽液洗有機相，經MgS〇4脫水。 蒸發生成粗固體，其不經進一步純化立刻溶KEt〇H (5〇 毫升），並經聯胺水合物（5毫升，1〇〇毫莫耳）處理。令混合 87208 -77- 200413351 物攪拌1.5小時’然後部分蒸發Et〇H。添加CH2C12造成酞醯 肼沉澱，過濾之並以CH2C12潤濕。蒸發濾液，並令殘渣經 急驟層析純化，以漸增極性之Et〇Ac/CH2Cl2 (0〜100% EtOAc)混合物，然後為Me〇H/CH2Cl2(0〜8%Me〇H)混合物 溶離，以生成米黃色固體之反（2.34克）。 產率：6 1 %。 4 NMR光譜（DMS〇 d6) : 1.3 0 (s，6H) ; 1·79 (m，4H)，2.3 3 (s， 6H) ; 2·52 (m，2H) ; 2·67 (t，2H) ; 3.5 (m，4H) ; 4.18 (s，2H) ;7.03 (s，1H) ; 7.14 (s，2H) ; 8.95 (br s，1H)。 MS-ESI ·· 385 [M+H] + 令6 (200毫克’ 0.52毫莫耳）之CH2C12(5毫升）溶液經二異 丙基乙胺（135微升，〇.78毫莫耳）處理，並冷卻至〇。(^。逐滴 添加2,4-二硝基苯磺醯氣化物（153毫克，〇·57毫莫耳）之 CHzChCl毫升），並令混合物回溫至室溫達3〇分鐘。令該混 合物直接經急驟層析純化，以漸增極性之Et〇Ac/CH2ci2 (0〜50% EtOAc)混合物，溶離，以生成奶油色固體ι(224毫 克）。 產率：70% 4 NMR光譜（DMSO d6) : 1.24 (s，6H) ; 1.75 (m，4H)，2.29 (s， 6H) ； 2,57 (m, 2H) ； 3.11 (m5 2H) ； 3.5 (m5 4H) ； 4.15 (s, 2H) ;7.0 (s，1H) ; 7.03 (s，2H) ; 8.14 (d，1H)，8.56 (q，1H) ; 8.6 (br s，1H) ; 8.83 (d，1H) 〇 MS-ESI : 615 [M+H] + 令1 (170毫克，0.27毫莫耳）、4-(2-羥乙基）_吡啶（38毫克 87208 -78- 200413351 0.3毫莫耳）與一苯膦（283毫克’ ι.08毫莫耳）之丁肝（1〇毫 升）混合物於o°c、氬氣壓下，經DEAD(17〇微升，丨〇8毫莫 耳）處理。令混合物回溫至室溫經3〇分鐘，同時加水。令該 混合物經Et〇Ae萃取’並以水、鹽液洗有機相，經MgS〇4 脫水。令殘渣經急驟層析純化，以漸增極性之Et〇Ac/CH2Cl2 (0〜100% EtOAc)混合物溶離，生《白色gj M^AR1 (123毫 克）。 產率：63% , · 'H NMR^tf (DMSO d6) : 1.27 (s56H)； 1.7 (m5 4H)5 2.28 (s3 ® 6H)，2.69 (t，2H)，2.83 (t，2H) ; 3.4 (m，4H) ; 3·48 (t，2H) ；3.56 (t5 2H) ； 4.21 (s3 2H) ； 7.01 (s, 1H) ； 7.08 (s5 2H)； 7.19 (d，2H) ; 8.15 (d，1H) ; 8.41 (d，2H) ; 8.42 (q，1H) ; 8.89 (d，1H)。 MS-ESI : 720 [M+H] + 起始材料生之製法如下：
令及（14·48克’ 80毫莫耳）與溴化草醯（43·2克，2〇〇毫莫耳） 之含1滴DMF之混合物於5 〇艺、加熱2小時，然後冷卻。蒸 發該過量之漠化草醯，並令殘渣與曱苯共沸以生成粗產物皂 ’將其直接溶於CH2C12 (25毫升）並冷卻至0°C。添加二異丙 基乙胺（14毫升，80毫莫耳），隨之添加吡咯啶（3 ·3毫升，4〇 毫莫耳）之CHeh (30毫升）溶液。令該混合物回溫至室溫隔 87208 •79- 200413351 仪，並經CHiCh稀釋，以HC1水溶液（2當量濃度）、Na〇^K 溶液（1當量濃度）、水、鹽液洗，並經MgS〇4脫水。令殘渣 經急驟層析純化，以漸增極性之Et〇Ac/CH2C丨2 (5〜丨〇% EtOAc)混合物溶離，生成白色固體之生（6·5克）。 產率：70% ^HNMR 光譜（DMSOd6):1.39(s，6H);i9(m4H);3 57 (m， 4H) ; 3.62(s，2H) MS-ESI ： 235 [M + H] + 實例 1·1-1·5 下列實例係以類似實例1之方式製成， hvr
|^N~C0^0 下表顯示相當於上述實例丨之製法之說明之與上述結構 相關之R基、實例之反應條件與個別特徵··
tJilA R AR2毫克 ;毫莫耳 CH2C12 毫升 丙胺微升 ;毫莫耳 產物 型式 質量毫克 ;產率 MS-ESI 210 ； 0.28 5 235 ； 2.86 白色 固體 111 ； 77% 504 [M+H]+ 巾 NMR光譜（DMSO d6): 1.27 (s，6H); 1.75 (m，4H)，2.3 1 (s， 6H) ; 2.57-2.63 (m，6H) ; 2.75 (m，2H) ; 3.3-3.7 (m，4H); 層析-EtOAc然後為 Me〇H/CH2Cl2 (0〜10% Me〇H) -80- 87208 200413351 4.18 (s, 2H) ； 7.03 (s, 1H) ； 7.11 (s, 2H) ； 7.2 (d, 2H) ； 8.44 (d，2H) ; 11·9 (s br，1H) o 實例1.2 R AR3毫克 CH2C12 丙胺微升 產物 質量毫克 MS-ESI ;毫莫耳 毫升 ;毫莫耳 型式 :產率 120 ； 0.16 3 135 ； 1.63 白色 60 ； 73% 504 固體 [M+H]+ 層析-氨之MeOH (7當量濃度）/CH2Cl2 (0〜10%氨之Me0H) !HNMR 光譜（DMSO d6) : 1.27 (s，6H) ; 1·6-1·9 (m，6H) ; 2·3 (s，6H)，2.55-2.64 (m，6H) ; 2·7 (m，2H) ; 3·3-3_6 (m，4H) ，4.17 (s, 2H) , 7·02 (s，1H) ; 7.12 (s，2H) ; 7.29 (dd，1H) ;7.58 (d，1H) ; 8·39 (d，1H) ; 11.9 (s br，1H)。 貫例1.3-1.5係由機人所製成。後二步驟係不分離中間 產物AR4、AR5或AR6情形下依序進行。 實例1.3 R AR4毫克 CH2C12 ;毫莫耳 毫升 nd* ； 0.23 5 氨之 MeOH (；7 產物 當量濃度)毫升 型式 0.5 ^ 油 質量毫克 MS-ESI ;產率 18 ； 514 15% ~~——_ [M+H]+ h20) iNMR 光譜（DMSOd6): 0 , J，U4 (m，4Η)，2.3 (s， 6H); 2.55-2.8 (m，8H); 3.4 (m， m (s，2H) ; 7.02 (s， 1H)； 7.10 (s,2H)； 7.36 (d52H)； 7.71 (d π o , 、，u.9 (s br，1H)。 -81 - 87208 200413351 實例1.4 R AR5毫克 ;毫莫耳 CH2C12 毫升 -- 氨之MeOH (7 當量濃度)毫升 ------ 產物 型式 質量毫克 ;產率 MS-ESI nd* ； 0.23 5 〇·5 油 15 ; 12% 519 [Μ+Η]+ 層析-LC/MS H20/MeCN緩衡以ρΗ 8·9之碳酸銨（〇_ι〇㈣ H2〇） iHNMR 光譜（DMSO d6): 1·27 (s，6H); 174 (m，4H)，2 3〇 (s， 6H) ； 2.5-2.75 (m, 8H) ； 3.5 (m, 4H) ； 3.71 (s? 3H) ； 4.16 (s3 2H) ； 6.81 (d, 2H) ； 7.02 (s, 1H) ； 7.05 (d5 2H) ; 7.n (s, 2H) ;11.9 (s br，1H)。 實例1.5_ R AR6毫克 ;毫莫耳 CH2C12 毫升 氨之MeOH (7 當量濃度)毫升 產物 型式 質量毫克 ，產率 MS-ESI nd+ ； 0.23 5 0.5 油 23 ； 18% 549 [M+H]+ *nd=未定 層析-LC/MS H2〇/MeCN緩衝以PH 8.9之碳酸銨（〇_1〇〇% H20) !HNMR 光譜（DMS〇d6): 1.27 (s，6H); 1.77 (m，4H)，2.3 (s， 6 H) ; 2.5 5 - 2 · 7 (m, 8 H) ’ 3 · 5 (m，4 H)，3 · 6 8 (s，3 H) ; 3 9 (t 2 H) ;4.16 (s，2H) ; 6.81 (m，4H) ; 7.01 (s，1H) ; 7.12 (s，2H) ;11 ·9 (s br，1H)。 -82- 87208 200413351 實例1.1-1.5，AR2-AR6之分別之中間產物 起始材料AR2- AR6之製法如下，下表顯示相當於上述 AR1之說明之個別實例之反應條件與特徵：
AR2 R 2毫克； 酒清毫克 PPh3毫克 THF DEAD微升 產物 質量毫克 MS-ESI 毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫升 ;毫莫耳 型式 :產率％ 200 ； 55 ； 340 ； 10 205 ； 黃色 216 ； 734 0.32 0.4 1.3 1.3 油 90% [M+H]+ 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜100% EtOAc) 巾 NMR光譜（DMSO d6): 1.22 (s，6H); 1.6-1.8 (m，4H); 1.84 (m3 2H) ； 2.28 (s, 6H) ； 2.55 (m5 2H) ； 2.69 (m5 2H) ； 3.3-3.5 (m，8H)，4.18 (s，2H) ; 7.00 (s，1H) ; 7.07 (s，2H) ; 7.19 (d， 2H) ； 8.17 (d, 1H) ； 8.43 (d5 2H) ； 8.47 (dd5 1H) ； 8.92 (d? 1H) ;11.9 (s br5 1H)。 AR3 R z毫克； 酒清毫克 PPh3毫克 THF DEAD微升 產物 質量毫克 MS-ESI 毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫升 ;毫莫耳 型式 ;產率％ /^〇 200 ； 55 ； 340 ； 5 205 ； 黃色 122 ； 734 0.32 0.4 1.3 1.3 油 51% [M+H]+ 層析-Et〇Ac/CH2Cl2 (〇〜100% EtOAc) NMR 光譜（DMSO d6) : 1.22 (s，6H) ; 1.5-1.9 (m，4H);; -83- 87208 200413351 1.84 (m，2H) ; 2·28 (s，6H) ; 2.55 (m，2H) ; 2.68 (m，2H); 3.3-3.5 (m，8H)，4·18 (s，2H) ; 7.00 (s，1H) ; 7.07 (s，2H); 7.28 (dd，1H) ; 7.58 (d，1H) ; 8.17 (d，1H) ; 8.40 (m，2H); 8.47 (dd，1H) ; 8.92 (d，1H) ; 11.9 (s br，1H)。 AR4 R Z毫克； 酒清毫克 PPh3毫克 THF DTAD微升 產物 質量毫克 jylS-ESI 毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫升 ;毫莫耳 型式 ;產率％ 145 ； 38 ； 360 ； 1 205 ； nd* nd* nd* 1 CN 0.23 0.26 1.38 0.9 未定··中間產物不經分離或純化，直接用於機器人操作最 後步驟。 AR5 R 2毫克； 酒清毫克 PPh3毫克 THF DTAD微升 產物 質量毫克 MS-ESI 毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫升 ;毫莫耳 型式 :產率％ 145 ； 40 ； 360 ； 1 205 ； nd* nd* nd* w \ 0.23 0.26 1.38 0.9 AR6 R Z毫克； 毫莫耳 酒清毫克 ;毫莫耳 PPh3毫克 ;亳莫耳 丁 HF 毫升 DTAD微升 ;毫莫耳 產物 型式 質量毫克 ;產率％ MS-ESI 145 ； 0.23 47 ； 0.26 360 ； 1.38 1 205 ； 0.9 nd* nd* nd* 實例2 2-[3-(2,2-二曱基-3-氧基-3-{吡咯啶_!_基}丙氧基）_5·(3,5 二曱基苯基）-1Η-吡唑-4-基]-Ν-(4-吡啶-4-基丁基）乙胺 -84 - 87208 200413351
U·29毫莫界） 々乾無的、HC1氣體通氣經過AB6 (180毫克， 之CH2C12(30毫升）溶液，直至無Ab6剩餘。令〉、 & 5物經冰的 飽和NaHC〇3水溶液處理，經CH2Cl2萃取並令 < β錢相經水、 鹽液洗，經MgSCU脫水。令殘渣經急驟層析純化，以漸增 極性之氨之MeOH (7當量濃度）/ch2C12 (〇〜1〇%氨之MeOH) 混合物溶離，以生成實例2 (11 4毫克）。 產率：76% iH NMR 光譜（CDC13) : 1.38 (s，6H) ; 1·45 (m，2H) ; 1.6 (m， 2H)，1·84 (m，4H)，2.33 (s，6H) ; 2·59 (m5 4H) ; 2.65 (t，2H) ;2.77 (t，2H) ; 3.57 (m，4H) ; 4.32 (s，2H) ; 7·〇1 (s，1H); 7.04 (s，2H) ; 7.08 (d，2H) ; 8.47 (d，2H) ; U 9 (s br，1H)。 MS-ESI : 518 [M+H] + 起始材料ΔΙΑ之製法如下：
200413351
於氬氣壓下，將3,5-二甲基苄酸甲酯（50克，300毫莫耳） 之DME (80毫升）溶液加入NaH (26·8克，60%之油溶液，670 毫莫耳）之DME (80毫升）懸浮液中。令該混合物廻流加熱， 並逐滴添加乙酸甲酯（45克，610毫莫耳）之DME (40毫升）溶 液。令該混合物迴流加熱4小時。冷卻該混合物，並逐滴添 加MeOH (40毫升）以摧毁過量之NaH。將該混合物倒入稀 HC1 (2當量濃度），經Et20萃取，並以水、鹽液洗有機相， 經MgS04脫水。令殘渣經急驟層析純化，以Et2〇/己烷（ι〇〇/0 EhO)溶離，以生成黃色油之4-(3'，5’-二曱基苯基）乙醯乙酸 曱酯（31克）。 產率：50% 4 NMR光譜（CDCI3) ··此化合物呈酮（k)與浠醇⑷之4/1混合 物型式·· 2.36 (s，6H)(e) ; 2·38 (s，6H)(k) ; 3.76 (s，3H)(k) ;3·81 (s，3H)(e) ; 4·03 (s，2H)(k) ; 5.65 (s，lH)(e) ; 7·11 (s， lH)(e) ； 7.27 (s, lH)(k) ； 7.4 (s, 2H)(e) ； 7.56 (s, 2H)(k)； 12.48 (s，lH)(e)。 MS-ESI : 207 [M+H] + 於〇°C、氬氣壓下’將NaH (2·44克，60%之油溶液，61 毫莫耳）分批少量加入4_(3i，5，_二甲基苯基）乙醯乙酸甲酯 (9.66克，46.9毫莫耳）之DMF (50毫升）溶液中。攪拌該混合 -86- 87208 200413351 物，並令其以3 0分鐘時間回溫至室溫。逐滴添加溴化丙稀 (4.05毫升，46.9毫莫耳）之〇^/^(5毫升）溶液，並令該混合 物再授拌2小時。將該混合物倒入Η2〇，經Et2〇萃取；並以 水、鹽液洗有機相，經MgS04脫水。令殘渣經急驟層析純 化’以Et2〇/己烧（0〜1 5% Et2〇）溶離，以生成淡黃色油之Ab 1 (8·3 克）。 產率：72% H NMR光谱（CDCI3) · 2.39 (s，6Η) ; 2.76 (m，2Η) ; 3.70 (s 3H) ; 4.43 (t，1H) ; 5.08 (m，1H) ; 5.15 (m，1H) ; 5.82 (m，iH) ;7.24 (s，1H) ; 7.60 (s，2H)。 MS-ESI ： 247 [M+H] + 令AkL(3.4克，13¾莫耳）之Et〇H(30毫升）溶液經聯胺水 合物（3.9毫升，78毫莫耳）處理，並廻流加熱3小時。蒸發 EtOH，並令殘渣經Ε^Ο研製。過濾沉澱物，經水洗並乾燥 以生成白色粉末之Ab2 (2.8克）。 產率：95% NMR 光譜（CDCl3 + TFAD) : 2.42 (s，6H) ; 3 32 (( 2h); 5.11 (d, IH)； 5.19(d, 1H)； 5.97(m, IH) ； 7.1 6 (s, 2H) ; 7.24 (s, 1H) ； 10.95 (s br 1H) 〇 MS-ESI ： 229 [M+H] + 令氮氣壓下之M之（2.1克，9·2毫莫耳）與生（2 i5克，9 2 毫莫耳）之DMA(30毫升）混合物經K2C〇3 (2 54克，ΐδ4毫莫 耳）處理。令混合物於搜拌並加熱2小時。將混合:倒 入飽和NaHC〇3水溶液，經Et〇Ac萃取，並令有機相經水 -87- 87208 200413351 鹽液洗，經MgSCU脫水。令殘渣經急驟層析純化，以漸增 極性之EtOAc/C^Ch (50〜100% Et〇Ac)混合物溶離，以^ 成淡黃色固體之Mi (2.8克）。 產率：80% 4 NMR 光譜（CDCl3): L35 (s，6Η); Κδ (m，4H)，2 32 (s，6h) ;3.14 (m，2H) ; 3.55 (m，4H) ; 4.18 (s，2H) ; 4·97 (m，2H) ，5.89 (m，1H)，7·02 (s，1H) ; 7.03 (s，2H) ; 8.9 (br s，1H)。 MS-ESI ： 382 [M+H] + 令A虹1(2.59克，6.8¾莫耳）與（β〇〇2〇(7·4克，34毫莫耳） 之CH/N (80毫升）混合物經EtsN (1.9毫升，13·6毫莫耳）處 理。令混合物於8CTC加熱3小時。蒸發溶劑，並將混合物倒 入飽和NaHC〇3水溶液，經Eta萃取，並以水、鹽液洗有機 相，經MgSCU脫水。令殘渣經急驟層析純化，以漸增極性 之EtOAc/CH2Cl2 (0〜25% EtOAc)混合物溶離，以生成白色 固體之Ab4 (2.51券.）。 產率：76% H NMR光譜（CDC13): 1.18 (s，9H); 1.3 4 (s，6H); 1.8 (m，4H) ’ 2.3 (s, 6H) , 2·85 (m，2H) ; 3.54 (m，4H) ; 4.43 (s，2H); 4.87 (m，2H) ; 5.73 (m，1H) ; 6.8 (s，2H) ; 6.98 (s，1H)。 MS-ESI : 482 [M+H] + 將4-曱基-嗎福琳-N-氧化物（1.6毫升，60%之H2〇溶液）加 入ΜΑ(2·21克，4.6毫莫耳）之THF(l〇〇毫升）與h2〇（3〇毫升） 溶液中。令該混合物冷卻至〇t，並逐滴添加〇s〇4(92毫克 ，0·36毫莫耳）之t-Bu〇H (1.8毫升）溶液。令混合物回溫至 -88- 87208 200413351 室溫，經6小時。添加Na2S2O5(l·75克）之H2〇（50毫升）將反 應止熱。蒸發THF，並令混合物經EtOAc萃取。以水、鹽液 洗有機相，經^^3〇4脫水。溶殘渣（2.21克）於丁1^(100毫升） 與H2〇（30毫升），並以Nal〇4處理。令混合物隔夜攪拌。蒸 發THF，並以EtOAc萃取混合物。以水、鹽液洗有機相，經 MgSCU脫水。令殘渣經急驟層析純化，以漸增極性之 Et〇Ac/CH2Cl2 (0〜50% EtOAc)混合物溶離，以生成淺黃色 固體之ΜΙ (1·63克）。 產率：73%。 !H NMR光譜（CDC13): 1.21 (s，9H); 1.3 4 (s，6H); 1.9 (m，4Η) ;2.32 (s，6H) ; 3·23 (d，2H) ; 3.55 (m，4H) ; 4.47 (s，2H) ;6.8 (s，2H) ; 7.01 (s，1H) ; 9.56 (d，1H)。 MS-ESI ·· 484 [M+H] + 令AM (360毫克，0.74毫莫耳）與4_(4_胺丁基）_吡啶（123. 耄克’ 〇·82毫莫耳）之Me〇H(6毫升）溶液經NaBH3CN (52毫 克，0_82毫莫耳）處理。令混合物冷卻至〇它，並添加乙酸（45 微升’ 0 · 8 2毫莫耳）。令混合物回溫至室溫達2小時，並蒸發 。令殘〉查經ICO3 (10%)水溶液處理，令混合物經以〇八〇萃 取。以水、鹽液洗有機相，並經MgS〇4脫水。令殘渣經急 驟層析純化’先後以EtOAc與極性漸增之Me〇H/CH2C 12 (0〜5% MeOH)混合物溶離，以生成油之Ab6 ί180毫克）。 產率：40% H NMR 光譜（CDC13) : 1.20 (s，9Η) ; 1.37 (s，6Η) ; 1.61 (m， 2H) ； 1.87 (m, 6H) ； 2.31 (s5 6H) ； 2.48 (m, 2H) ； 2.62 (m5 4H) -89- 87208 200413351 ；2.76 (m, 2H) ； 3.57 (m, 4H) ； 4.45 (s, 2H) ； 6.8 (s, 2H)； 7.0 (s，1H); 7.08 (d，2H) ; 8.47 (d，2H)。 MS-ESI ： 618 [M + H] + 實例3 2-[3-(2,2-二甲基-3-氧基- 3- {鼠雜二環弁[2.2.1]庚-7-基}丙 氧基）-5-(3,5-二曱基苯基）-1}1-批唑-4-基]->^(4-吡啶-4-基 丁基）-乙胺
BR1
實例3 今BR1 (322臺克，0.41毫莫耳）之CH2C12 (5毫升）溶液經丙 胺（340微升，4.1毫莫耳）逐滴處理。令混合物於室溫攪拌1 小時，然後直接經急驟層析純化，以漸增極性之Me〇H/ CH2C12(0〜10% Me〇H)混合物溶離，以生成白色固體之實例 3 (219毫克）。 產率：98% 4 NMR 光譜（DMS〇 d6) : 1.25 (s, 6H) ; 1.43 (m，6H) ; 1.61 (m5 6H) ； 2.3 (s? 6H) ； 2.59 (m? 4H) ； 2.65 (m, 2H) ； 2.75 (m, 2H)，4.16 (s，2H) ; 4.57 (s，2H) ; 7.02 (s，1H) ; 7.11 (s，2H) ;7.21 (d，2H) ; 8.44 (m，2H) ; 11.8 (s br，1H)。 MS-ESI : 544 [M + H] + -90- 87208 200413351 起始材料BR_L之製法如下：
令氬氣壓下之3 (4.64克，20毫莫耳）與旦(5·72克，22毫 莫耳）之DMA (50毫升）混合物經K2C〇3 (5.52克，40毫莫耳） 處理。令混合物於70°C攪拌並加熱6小時。將混合物倒入飽 和NaHC〇3水溶液，經EtOAc萃取，並令有機相經水、鹽液 洗’經MgS〇4脫水。令殘渣經急驟層析純化，以漸增極性 之EtOAc/CH2Cl2 (0〜50% EtOAc)混合物溶離，以生成淡普 色油之醇（7.58克）。 產率：92°/〇 NMR 光譜（DMSO d6) ·· 1.25 (s，6H) ; ；L42 (m，4H) ; i 62 (m，4H)，2.31 (s，6H)，2.53 (m，2H) ; 3·46 (m，2h) ; 4 14 (s 2H) ; 4.58 (s，2H) ; 4.61 (t，1H) ·，7.02 (s，m) ; 7 14 (s, 2H; ;11.9 (br* s，1H)。 MS-ESI ： 412 [M+H] + -91 - 87208 200413351 將M(3.29克’ 8毫莫耳）、g太醯亞胺（2·35克，16毫莫耳） 與三苯膦（12.5克，48毫莫耳）之THF (50毫升）混合物於氬氣 壓下、冷卻至-20°C，經DEAD(7.6毫升，48毫莫耳）逐滴處 理。令該混合物回溫至1 〇它達1小時，同時加水並蒸發THF 。令該混合物經Et〇Ac萃取，並以水、鹽液洗有機相，經 MgS04脫水。 瘵發生成粗固體，其不經進一步純化立刻溶於Et〇H (200 毫升），並經聯胺水合物（16毫升，320毫莫耳）處理。令混合 物攪拌2小時，然後部分蒸發Et0H。添加（：1^2〇12造成酞醯 肼沉澱，過濾之並以CH2C12潤濕。蒸發濾液，並令殘渣經 急驟層析純化，以漸增極性之EtOAc、然後為Me〇H/CH2Cl2 (0〜10% MeOH)混合物溶離，以生成淡米黃色固體之Bc (2.53克）。 產率：77%。 H NMR 光譜（DMSO d6) : 1.25 (s，6H) ; 1.42 (m，4H) ; 1.62 (m，4H) ; 2·31 (s，6H) ; 2·46 (m，2H) ; 2·65 (t，2H) ; 4.15 (s， 2Η)，4.58 (m，2Η) ; 7·01 (s，1Η) ; 7·12 (s，2Η) ; 11.8 (s br，1Η)。 MS-ESI ： 411 [M+H] + 令2^(1.43克’ 3.48毫莫耳）之CH2C12(30毫升）溶液經二異 丙基乙胺（910微升，5.22毫莫耳）處理，並冷卻至〇。(：：。逐滴 添加2,4-二石肖基苯績酿氯化物（丨〇2克，3.84毫莫耳）之 CH2C12 (10¾升）溶液’並令混合物回溫至室溫達3〇分鐘。 將混合物倒入飽和NaHC〇3水溶液，經EtOAc萃取，並令有 機相經水、鹽液洗，經MgS〇4脫水。令殘渣經急驟層析純 -92- 87208 200413351 化，以漸增極性之Et〇Ac/CH2Cl2 (〇〜20% EtOAc)混合物/谷 離，以生成奶油色固體Μ (1 · 1克）。 產率：50% NMR 光譜（DMSO d6) : 1.22 (s，6Η) ; 1.41 (m，4Η) ; 1·59 (m，4Η) ; 2.3 (s，6Η) ; 2.57 (m，2Η) ; 3.11 (m，2Η) ; 4.12 (s， 2H) ; 4.55 (s，2H) ; 7.0 (s，1H) ; 7·03 (s，2H) ; 8.17 (d，1H) ;8·59 (m，2H) ; 8.83 (d，1H) ; 11.8 (s br，1H) 〇 MS-ESI ： 641 [M+H] + 令M (3 00毫克，0.43毫莫耳）、4-(4-羥丁基）_吡啶(84毫克 ，〇·56毫莫耳）與三苯膦（495毫克，1·87毫莫耳）之THF (1〇 毫升）混合物於〇°C、氬氣壓下，經DEAD (300微升，丨87 耄莫耳）逐滴處理。令混合物回溫至室溫經3 0分鐘，同時加 水。蒸發THF，令該混合物經Et〇Ac萃取，並以水、臨液先 有機相，經MgSCU脫水。令殘渣經急驟層析純化，以漸辦 極性之EtOAc/CH2Cl2(0〜l〇〇%EtOAc)混合物溶離，生成白 色固體之BR1 (322毫克）。 產率：89% 咕 NMR光譜（DMSO d6) : ι·24 (s，6H) ; 1.3 8 (m，4H);工 54 (m，8H) ; 2.29 (s，6H) ; 2.57 (m, 2H) ; 2.64 (m，2H) ; 3 36 (m 4H) ; 4.18 (s，2H) ; 4.52 (m，2H) ; 7.02 (s，1H) ; 7·08 (s，2H) ；7.16 (d5 2H) ； 8.20 (d5 iH) ； 8.41 (d, 2H) ； 8.47 (dd5 1H) ，8.91 (d，1H) ; 11.8 (s br，1H)。 MS-ESI ： 774 [M + H] + 起始材料巨立之製法如下： 87208 -93 - 200413351
HOOC
Br——CO
Ba 令M14.48克，80毫莫耳）與溴化草醯（43·2克，2〇〇毫莫耳） 之含1滴DMF之混合物於5〇它、加熱2小時，然後冷卻。蒸 發該過量之溴化草醯，並令殘渣與甲苯共沸以生成粗產物之 ，將其溶於CH2C12(25毫升）並冷卻至〇。〇。添加二異丙基乙 胺（14¾升，80愛莫耳），隨之添加221_氮雜二環并庚烷鹽 I鹽（5.34克’ 4G*莫耳）。令該混合物回温至室溫隔夜，並 經稀釋，以HC1水溶液（2當量濃度）、Na〇H水溶液（ι 當量濃度）、水、鹽液洗，並經_〇4脫 層析純化，以ch2ci2溶離，生成白色固體之心心驟 產率：7 1 % 1H NMR光譜（CDC13) : 1 36 is · ί in / 3； (s5 6H) , 1.49 (m? 4H) ； 1.82(m, 4H) ; 3·59 (s，2H) ; 4.61 (s，2H)。 ’ 貫例 3 · 1 - 3 · 5 下列實例係以類似實例3之方式製成，
下表顯示相當於上述實·例3之制 、貝1夕"之衣去之說明之與上述結才 相關之R基、個別實例之反應條件與特徵： 87208 -94- 200413351 實例3.1 R BR2毫克； CH2C12 丙胺微升； 質量毫克 MS-ESI 毫莫耳 毫升 毫莫耳 :產率 292 ； 5 320 ； 3.9 161 ； 80% 516 0.39 [M+H]+ 層析-MeOH/CH2Cl2 (0〜10% Me〇H) 1HNMR光譜（DMSOd6):l·25(s，6H);l·41(m，4H);l·6(m， 4H) ； 2.29 (s, 6H) ； 2.5 5 (m, 2H) ； 2.71 (m? 4H) ； 2.81 (m? 2H) ;4.15 (s，2H) ; 4·56 (s，2H) ; 7.02 (s，1H) ; 7.10 (s，2H); 7.2 (d，2H) ; 8.43 (dd，2H) ; 11.7 (s br，1H) 〇 實例3.2 R BR3毫克； 毫莫耳 CH2C12 毫升 丙胺微升； 毫莫耳 質量毫克 ;產率 MS-ESI /^N ί，V 123 ； 0.17 3 140 ； 1.67 58 ； 68% 506 [M+H]+ 層析-Me〇H/CH2Cl2 (0〜10% MeOH) 4 NMR 光譜（DMS0 d6) : 1.25 (s，6H) ; 1.42 (m，4H) ; 1.61 (m，4H) ; 2.3 (s，6H) ; 2.46 (m，2H) ; 2.64 (m，2H) ; 2.88 (m， 2H) ; 4·15 (s，2H) ; 4.19 (t，2H) ; 4.57 (s，2H) ; 7.01 (s，1H) ;7.09 (s，2H) ; 7.92 (s，1H) ; 8.42 (s，1H) ; 11.9 (s br，1H)。 實例3.3 R BR4毫克； CH2C12 丙胺微升； 質量毫克 MS-ESI 毫莫耳 毫升 毫莫耳 ;產率 96 ； 0.12 3 140 ； 1.67 50 ； 72% 579 [M+H]+ 87208 -95- 200413351 層析-EtOAc然後為 MeOH/CH2Cl2 (0〜10% MeOH) NMR 光譜（DMS〇 d6) : 1.26 (s，6H) ; 1.44 (m，4H) ; 1.61 (m? 6H) ； 1.97 (s5 3H) ； 2.25 (s? 2H) ； 2.32 (s? 6H) ； 2.4-2.85 (m，14H) ; 4.16 (s，2H) ; 4.58 (s，2H) ; 7.04 (s，1H) ; 7.11 (s， 2H) ; 11.8 (s，1H) 〇 實例3.4 R BR5毫克； 毫莫耳 CH2C12 毫升 丙胺微升； 毫莫耳 質量毫克 :產率 MS-ESI i 一o 167 ； 0.22 3 180 ； 2.2 30 ； 25% 538 [M+H]+ 層析-EtOAc然後為 MeOH/CH2Cl2 (0〜10% MeOH) 巾 NMR 光譜（DMSO d6) : 1.26 (s，6H) ; 1.44 (m，4H) ; 1·57 (m, 2H) ； 1.62 (m, 4H) ； 2.27 (m3 6H) ； 2.3 2 (s3 6H) ； 2.5-2.8 5 (m，6H) ; 3.52 (s，4H) ; 4.16 (s，2H) ; 4.58 (s，2H) ; 7.03 (s， 1H) ; 7.12 (s，2H) ; 11.8 (s，1H)。 實例3.5 R BR6毫克； CH2C12 丙胺微升， 質量毫克 MS-ESI 毫莫耳 毫升 毫莫耳 :產率 194 ； 3 195 ； 2.4 93 ； 66% 586 ^ 1 0.24 [M+H]+ 層析-EtOAc然後為 MeOH/CH2Cl2 (0〜10% MeOH) 1HNMR光譜（DMSOD6):l·26(s，6H);l·44(m，4H);l·55 (m5 2H) ； 1.61 (m? 4H) ； 2.32 (s? 6H) ； 2.4-2.85 (m, 8H) ； 2.82 (s，4H) ; 3.04 (m，4H) ; 4.16 (s，2H) ; 4.58 (s，2H) ; 7.03 (s， -96- 87208 200413351 1H) ; 7.12 (s，2H) ; 11.8 (s，1H)。 實例3.1-3.5, BR2-BR6之分別之中間產物 起始材料BR2-6之製法如下，下表顯示相當於上述實例3 之說明之個別實例之反應條件與特徵：
BR2 R Μ毫克； 酒清毫克 PPh3毫克 THF DEAD微升 質量毫克 MS-ESI 毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫升 ;毫莫耳 ;產率 300 ； 70 ； 495 ； 10 290 ； 292 ； 746 0.47 0.56 1.87 1.84 83% [M+H]+ 層析-Et〇Ac/CH2Cl2 (0〜100% EtOAc) BR3 R M毫克； 酒清毫克 PPh3毫克 THF DEAD微升 質量毫克 MS-ESI 毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫升 ;毫莫耳 ;產率 150 ； 32 ； 362 ； 5 145 ； 123 ； 736 I J 0.23 0.28 1.38 0.92 72% [M+H]+ 層析-Et〇Ac/CH2Cl2 (0〜100% EtOAc) BR4 R Μ毫克； 酒清毫克 PPh3毫克 THF DEAD微升 質量毫克 MS-ESI 毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫升 ;毫莫耳 ;產率 〇 150 ; 53 ； 362 ； 5 200 ； 96 ； 809 1 0.23 0.28 1.38 1.26 51% [M+H]+ 87208 -97- 200413351 層析-Et〇Ac/CH2Cl2 (0〜100% EtOAc)然後為 MeOH/ CH2C12 (0〜10% MeOH) BR5 R μ毫克； 酒清毫克 PPh3毫克 THF DEAD微升 質量毫克 MS-ESI 毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫升 ;毫莫耳 ;產率％ 200 ； 54 ； 490 ； 5 270 ； 167 ； 768 0.31 0.37 1.86 1.72 70% [M+H]+ 層析-EtOAc然後為 MeOH/CH2Cl2 (0〜10% MeOH) BR6 R Μ毫克； 毫莫耳 酒清毫克 ;毫莫耳 PPh3毫克 ;毫莫耳 THF 毫升 DEAD微升 ;毫莫耳 質量毫克 ;產率％ MS-ESI < 1 |、〇 200 ； 0.31 72 ； 0.37 490 ； 1.86 5 270 ； 1.72 194 ； 77% 816 [M+H]+ 層析-EtOAc然後為 MeOH/CH2Cl2 (0〜10% MeOH) 實例4 2-[3-(2,2-二甲基-3-氧基-3-氣雜二5展弁[2.2.1]庚-7-基丙氧 基）-5-(3,5-二曱基苯基）-1Η-ρ比唑-4-基]-N-[2-(l，3-二吟戊 烧-5-基）乙基]-(2S) -丙胺
CR17 實例4 87208 -98- 200413351 令於氮氣壓之部份純化之*Cgl7 (4.2克，來自2.3毫莫耳 之££)之CHeh (30毫升）溶液於室溫下經正丙胺（ι·36毫升 ，23毫莫耳）逐滴處理。令混合物於室溫攪拌2小時，蒸發 /谷Μ並令殘/查直接經急驟層析純化，先後以漸增極性之 EtOAc、MeOH/CH2Cl2 (〇〜15% MeOH)混合物溶離，以生成 米黃色固體之實例4 (768毫克）。 *含少許Ph3P〇 產率：最後兩步驟達590/。 4 NMR光譜（DMSO d6): 1.13 (d，3H); 1.2 5 (s，6H); 1.42 (m， 4H) ; 1.60 (m，4H) ; 2·3 (s，6H) ; 2.55-2.95 (m，7H) ; 4.14 (s， 2H) ； 4.57 (s, 2H) ； 5.94 (s? 2H) ； 6.55 (d, 1H) ； 6.69 (s5 1H) ;6.76 (d，1H) ; 7.03 (s，1H) ; 7.04 (s，2H) ; 11.8 (s br，1H)。 MS-ESI : 573 [M+H] + 起始材料ς!、與CR17之製法如下：
CR17 87208 -99- 200413351 於氬氣壓下，將3,5-二曱基苄酸曱酯（148克，〇·9莫耳）與 3S-曱基丁酸内酯（9〇克，〇·9莫耳）2THF (2.4升）溶液冷卻至 〇°C，並快速經LHMDS(1.35升，：l35莫耳，i莫耳濃度之己 烷溶液）逐滴處理。令混合物攪拌2小時，同時維持溫度於 10 C以下。於〇°c，將混合物倒入稀HC1 (2當量濃度，8〇〇 毫升）。進一步添加稀HC1 (2當量濃度），直至pH達16。蒸 發丁HF，並令殘渣水相經Et0Ac萃取。令有機相經飽和 NaHC〇3水溶液、鹽液洗過，並經MgS〇4脫水。令殘渣經急 驟層析純化，以漸增極性之EtOAc/己烷（10〜15% EtOAc)混 合物溶離，以生成無色油之£互（丨27.7克）。 產率：6 1 % NMR光譜（DMSO d6) : 1.09 (td，3H) ; 2.3 6 (s，6H) ; 3.05 (m，1H) ; 3.93 (t，1H) ; 4·50 (t，1H) ; 4·78 (d，1H) ; 7·36 (s， 1Η) ; 7·67 (s，2Η)。 MS-ESI ： 233 [M+H] + 溶化合物(127.5克，0·55莫耳）於EtOH (2.0升），並添 加聯胺水合物（27毫升，0.55莫耳）。該混合物在室溫攪拌隔 夜。添加稀HC1 (12當量濃度，12毫升），並令混合物進一步 攪拌1小時。過濾沉殿物以生成白色固體之(6 3克）。由母 液結晶產生另.一批之^^29克）。 產率：68% 4 NMR光譜（DMSO d6): 1.15 (d，3H); 2.23 (s，6H); 2.77 (m， 1H) ; 3.53 (d，2H) ; 4.77 (br s，1H) ; 7.01 (s，1H) ; 7·04 (s，2H) ;9.5 (br s，1H)。 87208 -100- 200413351 MS-ESI : 247 [M + H] + 於氬氣壓下，令Q (50克，0.20莫耳）與赵（60克，0·23 莫耳）之DMA (350 ¾:升）混合物，k2c〇3 (56克，0.41莫耳） 處理。令混合物於8〇t攪拌並加熱隔夜。將混合物冷卻並 倒入飽和NaHC03/H20(l··2.5)混合物中。過濾沉澱物，以 大里水洗並脫水，以生成淡米黃色固體之醇ς_2(84·5克）。 產率·· 99% H NMR光譜（DMSO d6): 1·12 (d，3H); 1.25 (s，6H); 1.42 (m， 4H)，1.62 (m，4H) ; 2·3 1 (s，6H) ; 2.75 (m，1H) ; 3.46 (m，2H) ’ 4.14 (m，2H) ; 4.51 (br s，1H) ; 4.58 (m，2H) ; 7.03 (s，1H) ;7.06 (s，2H) ; 11.9 (br s，1H) 〇 MS-ESI ： 426 [M+H] + 於氬氣壓下，令^ (42克，（U莫耳）之CH2Cl2 (δ〇〇毫升 溶液經乙腈（3升）與DMAP(250毫克，催化量）處理。攪拌該 混合物並冷卻至0。(：，緩慢、逐滴添加b〇c〇b〇c (24克， 〇·11莫耳）之乙腈（1GG毫升）溶液。令該混合物回溫至室溫， 直至無^殘餘（〜丨天）並倒入水（2升）中且攪拌4小時。蒗發有 機溶劑。以C&Ch萃取混合物，並令有機相經水、鹽^洗 ’經MgS04乾燥。令殘渣經急驟層析純化，以漸增極性之 EtOAc/CH2Cl2 (20〜50% EtOAc)混合物溶離，以生^益色泡 沫之£1(25.5克）。 … 〗 產率：50% 4讀11光譜（應3〇(16):1.02(〇1，3扣；116(3肩）；127( (s, 6H) ； 1.44 (m, 4H) ； 1.62 (m, 4H) ; 2.29 (s, 6H) ； 2 33 (m 87208 -101 - 200413351 1H) ; 3_3 8 (m，2H) ; 4.2 3 (m，2H) ; 4·54 (m，1H) ; 4.5 9 (s，2H) ;6.89 (s，1H) ; 7·05 (s，2H)。 MS-ESI : 526 [M + H] + 令^(50.9克，97毫莫耳）、酞醯亞胺（17克，116毫莫耳） 與三苯膦（38克’ 145毫莫耳）之thF (1升）溶液，於氬氣壓下 、冷卻至0°C ’並分批經DTAD(33.3克，145毫莫耳）快速處 理。令該混合物回溫至室溫，經2小時30分鐘。加水（5〇〇毫 升）至該混合物’並蒸發有機溶劑。令該混合物經ch2ci2萃 取’並以水、鹽液洗有機相，經MgS〇4脫水。令殘渣經急 驟層析純化，以漸增極性之EtOAc/CH2Cl2 (0〜15% EtOAc) 混合物溶離’以生成奶油色泡沫（4 8.4克），溶之於EtOH (1.5 升）。於室溫中令該混合物經聯胺水合物（丨43毫升，2.95莫 耳）處理，並再攪拌26小時。過濾沉澱物，並令殘渣經急驟 層析純化，以漸增極性之Me〇H/CH2Cl2(5〜15()/()Me〇H)混合 物溶離，以生成白色固體之^(31.4克）。 產率：77%。 4 NMR光譜（DMSO d6): 1.12 (d，3H); 1.25 (s，6H); 1.42 (m， 4H) ; 1.61 (m，4H) ; 2·31 (s，6H) ; 2·63 (m，2H) ; 2.72 (m，1H) ;4.15 (m，2H) ; 4.57 (m，* 2H) ; 7.02 (s，1H) ; 7.06 (s，2H) ;8.9 (br s，1H) o MS-ESI ： 425 [M + H] + 於氬氣壓下，將£!(1.5克，3.58毫莫耳）之THF (70毫升） 溶液冷卻至0它。添加01£八（810微升，4.65毫莫耳），隨之 為DNOSC1(1·04克，3·9毫莫耳）之THF(20毫升）溶液。令混 87208 -102- 200413351 ，並經HC1水溶液（1當量濃度）處
EtOAc/CH2Cl2 (0〜100°/。EtOAc)混合物溶離， 合物回溫至室溫，經2小時，二 理。令混合物經CH2C12萃取， 以漸增極性之 以生成奶油色 泡沫之£1(2.07克）。 產率：88%。 巾 NMR光譜（DMSO d6): 1.1〇 (d，3H); 123 (s，6H); i 41 ㈤， 4H) ; 1.58 (m，4H) ; 2.29 (s，6H) ; 2.83 (m，1H) ; 3.19 (m，2H) ;4.13 (m，2H) ; 4.55 (m，2H) ; 6·95 (s，2H) ; 6.98 (s，ih) ;8.12 (d，1H) ; 8.49 (br s，1H) ; 8.52 (q，1H) ; 8.79 (d，1H)。 MS-ESI : 655 [M+H] + 令£1(1.5克，2.3毫莫耳）、對應之醇（575毫克，3·45毫莫 耳）與三苯膦（3.67克，14毫莫耳）之THF(50毫升）混合物於〇 °C、氬氣壓下經DTAD (2.12克，9·2毫莫耳）處理。令混合 物回溫至室溫經1小時，同時間加水。令混合物經CH2C12 萃取，並以水、鹽液洗有機相，經MgS04脫水。令殘渣經 急驟層析純化，以漸增極性之Et〇AC/己烷（〇〜50%)，然後為 £它〇八(：/(：112(^12(〇〜1〇〇%£1;〇八〇)混合物溶離，以生成米黃色 固體之(4.2克）。將此部分純化之中間產物（含一些 PhsPO)直接用於終步驟。 t例 4· 1-4-S4 下列貫例係利用與實例4所述之相同方法製成， 87208 -103 - 200413351
下表顯示相當於上述實例4之製法說明之與上述結構相 關之R基、個別實例之反應條件與特徵： 實例4.1 R CR1毫克； 毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 ;產率 MS-ESI 100 ； 0.13 5 o.ll ； 1.3 53 ； 78% 530 [M+H]+ 層析-EtOAc然後為 Me〇H/CH2Cl2 (〇〜1〇% MeOH) 4 NMR光譜（DMSO d6): 1.12 (d，3H); 1.25 (s，6H); 1.41 (m， 4H) ; 1.60 (m，4H) ; 2.28 (s，6H) ; 2·6-2·9 (m，7H) ; 4·14 (s， 2H) ; 4·57 (s，2H) ; 7.03 (s，3H) ; 7.12 (d，2H) ; 8.39 (d，2H) ;11.8 (s br，1H)。 實例4.2 R CR2毫克； 毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺愛升 ;毫莫耳 質量毫克 :產率 MS-ESI 202 ； 0.25 3 0.21 ； 2.5 130 ； 91% 558 [M+H]+ 層析-EtOAc然後為 Me〇H/CH2Cl2 (〇〜i〇% MeOH) 1HNMR光譜（DMSOd6):l·14(d，3H);l·25(s，6H);1.35(m， 2H) ； 1.42 (m, 4H) ； 1.5 3 (m5 2H) ； 1.61 (m, 4H) ； 2.29 (s, 6H) 87208 -104- 200413351 ;2.5-2.95 (m，7H) ; 4.15 (s，2H) ; 4.57 (s，2H) ; 7.03 (s，1H) ;7.05 (s，2H) ; 7.17 (d，2H) ; 8.42 (d，2H) ; 11.8 (s br，1H)。 實例4.3 R CR3毫克； 毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 ;產率 MS-ESI 68 ； 0.09 3 0.08 ； 0.88 42 ； 87% 544 [M+H]+ 層析-EtOAc然後為 MeOH/CH2Cl2 (0〜1 0% Me〇H) WNMR 光譜（DMSOd6-TFAd): 1.25(m，9H); 1.43(m，4H) ;1.60 (m，4H); 1.97 (m，2H); 2.32 (s，6H); 2.8-3.15 (m，7H) ;4·20 (s，2H) ; 4.55 (s，2H) ; 7.03 (s，2H) ; 7.07 (s，1H); 7.96 (d，2H) ; 8.89 (d，2H) ; 11.8 (s br，1H)。 實例4.4 R CR4毫克； 毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 ;產率 MS-ESI 514 ； 0.19 3 0.165 ； 2 75 ； 68% 557 [M+H]+ 層析-EtOAc H NMR光譜（DMSO d6): 1·12 (d，3H); 1·2 5 (s，6H); 1.3 2(m， 2H)，1.42 (m，4H) ; 1.5 0 (m，2H) ; 1.61 (m，4H) ; 2.2 8 (s，6H) ；2.35-2.85 (m5 7H) ； 4.14 (s, 2H) ； 4.57 (s5 2H) ； 7.01 (s5 1H) ，7.06 (s，2H) ; 7.15 (m，3H) ; 7.24 (m，2H) ; 11.8 (s br，1H)。 87208 -105- 200413351 實例4.5 R CR5毫克； 毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺宅升 ;毫莫耳 質量毫克 :產率 MS-ESI }^Ov 1600 ； 0.5 30 0.58 ； 7 185 ； 63% 587 [M+H]+ 層析-MeOH/CH2Cl2 (0〜10% MeOH) 4 NMR光譜（DMSO d6) : 1.13 (d，3H) ; 1·25 (s，6H) ; 1.35(m， 2H) ; 1.44 (m，4H) ; 1.47 (m，2H) ; 1.61 (m，4H) ; 2.29 (s，6H) ;2.4-2.9 (m，7H) ; 3.70 (s，3H) ; 4·15 (s，2H) ; 4.57 (s，2H) ;6.81 (d，2H) ; 7.04 (m，5H) ; 11.8 (s br，1H)。 實例4.6 R CR6毫克； 毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 ;產率 MS-ESI }^αΝ〇2 230 ； 0.23 5 0.19 ； 2.3 103 ； 56% XXX [M+H]+ 層析-EtOAc/CH2Cl2 (75〜100% EtOAc)然後為 MeOH/ CH2C12 (0〜10% MeOH) 4 NMR光譜（DMSO d6) : 1.14 (d，3H) ; 1.2 5 (s，6H) ; 1.3 7(m， 2H) ; 1.42 (m，4H) ; 1.54 (m，2H) ; 1.59 (m，4H) ; 2.2 8 (s，6H) ；2.5 5-2.95 (m, 7H) ； 4.15 (s3 2H) ； 4.5 7 (s5 2H) ； 7.02 (s5 1H) ;7.05 (s，2H) ; 7.44 (d，2H) ; 8.14 (d，2H) ; 11.8 (s br，1H)。 87208 -106- 200413351 實例4.7 R CR7毫克； 毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺笔升 ;毫莫耳 質量毫克 ;產率 MS-ESI nd* ； 0.23 5 0.19 ； 2.3 48 ； 37% 559 [M+H]+ 層析-Me〇H/CH2Cl2 (0〜10% MeOH) 4 NMR光譜（DMSO d6): 1.17 (d，3H); 1·25 (s，6H); 1·42 (m， 4H) ; 1.48 (m，2H) ; 1.61 (m，4H) ; 1.71 (m，2H) ; 2.3 (s，6H) ;2.5 5-3.0 (m，7H) ; 4.17 (s，2H) ; 4.5 8 (s，2H) ; 7.04 (m，3H) ;7.32 (t，1H) ; 8.71 (d，2H) ; 11.8 (s br，1H)。 實例4.8 R CR8毫克； 毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 ;產率 MS-ESI N^1 nd* ； 0.23 3 0.19 ； 2.3 71 ； 54% 559 [M+H]+ 層析-MeOH/CH2Cl2 (0〜10% MeOH) NMR光譜（DMSO d6): 1·14 (d，3H); 1.2 5 (s，6H); 1.42 (m， 6H) ； 1.63 (m5 6H) ； 2.29 (s, 6H) ； 2.55-2.9 (m? 7H) ； 4.16 (s5 2H) ； 4.57 (s, 2H) ； 7.02 (S) 1H) ； 7.05 (s5 2H) ； 8.45 (d, 1H) ;8.52 (m，2H) ; 11.8 (s bi*，1H)。 實例4.9 R CR9毫克； 毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 ;產率 MS-ESI CN nd* ； 0.38 10 0.31 ； 3.8 94 ； 45% 554 [M+H]+ 87208 -107 - 200413351 層析-Me〇H/CH2Cl2 (0〜10% MeOH) 士 NMR光譜（DMSO d6): 1.12 (d，3H); 1.24 (s，6H); 1.4 1 (m， 4H) ; 1.60 (m，4H) ; 2.29 (s，6H) ; 2.6-2.9 (m，7H) ; 4.15 (s， 2H) ; 4.56 (s，2H) ; 7.02 (s，3H) ; 7.31 (d，2H) ; 7.68 (d，2H) ;1 1 ·8 (s br，1 Η) o 實例4,10 R CR10毫克； 毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 ;產率 MS-ESI }^C0 nd* ； 0.23 3 0.19 ； 2.3 50 ； 38% 579 [M+H]+ 層析-MeOH/CH2Cl2 (0〜7% MeOH) NMR光譜（DMSO d6): 1.16 (d，3H); 1.25 (s，6H); 1.40(m， 4H) ； 1.59 (m5 4H) ； 2.27 (s? 6H) ； 2.55-2.95 (m, 7H) ； 4.16 (m，2H); 4.56 (s，2H); 7.03 (s，1H); 7.04 (s，2H); 7.3 (d，1H) ;7.46 (m，2H) ; 7_62 (s，1H) ; 7.8 (m，2H) ; 7.86 (d，1H) ;11 ·8 (s br，1 Η) o 實例4.11 R CR11毫克； 毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 ;產率 MS-ESI χι nd* ; 0.23 3 0.19 ； 2.3 88 ； 68% 559 [M+H]+ 層析-MeOH/CH2Cl2 (〇〜i〇% MeOH) 4 NMR光譜（DMSO d6): 1·14 (d，3H); 1.25 (s，6H); 1.42 (m， 4H) ； 1.61 (m5 4H) ； 2.29 (s, 6H) ； 2.6-2.95 (m, 5H) ； 3.45 (s, 87208 -108- 200413351 2H) ; 4.16 (s，2H) ; 4.41 (s，2H) ; 4.56 (s，2H) ; 7.03 (s，1H) ，7.06 (s，2H) ; 7.2-7.35 (m，5H) ; 11·8 (s br，1H)。 實例4.1 2 R CR12毫克 ;毫莫耳Ci CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 ;產率 MS-ESI }^o nd* ； 0.46 10 0.38 ； 4.6 152 ； 62% 529 [M+H]+ 層析-MeOH/CH2Cl2 (〇〜10% Me〇H) 4 NMR光譜（DMSO d6): 1.14 (d，3H); 1·25 (s，6H); 1.42 (m， 4H) ; 1.60 (m，4H) ; 2.29 (s，6H) ; 2.45-2.95 (m，7H) ; 4.15 (s，2H) ; 4.57 (s，2H) ; 7.03 (s，1H) ; 7.04 (s，2H) ; 7.10 (d， 2H) ; 7.16 (t，1H) ; 7·24 (t，2H) ; 11.8 (s br，1H)。 實例4.13 R CR13毫克； 毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 ;產率 MS-ESI cf3 nd* ； 0.38 20 450 ； 7.6 154； 68% 597 [M+H]+ 層析-MeOH/CH2Cl2 (0〜7% Me〇H) 巾 NMR光譜（DMSO d6): 1·12 (d，3H); 1.25 (s，6H); 1.41 (m， 4H) ; 1.6 (m，4H) ; 2.27 (s，6H) ; 2.6-2.9 (m，7H) ; 4.14 (m， 2H) ; 4.56 (s，2H) ; 7.02 (s，1H) ; 7.03 (s，2H) ; 7.45 (m，4H) ;11.8 (s br，1H)。 87208 -109- 200413351 實例4.14 R CRM毫克 ;毫莫耳Ci CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 :產率 MS-ESI 〇\ nd* ； 0.25 5 0.27 ； 4.5 105 ； 71% 589 [M+H]+ 層析-EtOAc/CH2Cl2 (50〜100% EtOAc)然後為 MeOH/ CH2C12 (0〜10% Me〇H) 4 NMR光譜（DMSO d6): 1.13 (d，3H); 1.2 5 (s，6H); 1.41 (m， 4H) ; 1.60 (m，4H) ; 2.29 (s，6H) ; 2.6-2.9 (m，7H) ; 3.68 (s， 3H) ; 3.70 (s，3H) ; 4.15 (s，2H) ; 4.57 (s，2H) ; 6.60 (q，1H) ；6.72 (d, 1H) ； 6.79 (d, 1H) ； 7.03 (s, 1H) ； 7.05 (s, 1H)； 11.8 (s br，' 1H) 〇 實例4.15 R CR15毫克 ;毫莫耳Ci CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 :產率 MS-ESI 1 nd* ； 0.25 5 0.295 ； 5 32 ； 22% 572 [M+H]+ 層析-MeOH/ CH2C12 (〇〜10% MeOH) 4 NMR光譜（DMSO d6): 1.16 (d，3H); 1.2 5 (s，6H); 1.42 (m， 4H) ； 1.60 (m, 4H) ； 2.30 (s, 6H) ； 2.6-2.9 (m? 7H) ； 2.83 (s5 6H) ; 4.16 (s，2H) ; 4.57 (s，2H) ; 6.61 (d，2H) ; 6.92 (d，2H) ;7.04 (s，3H) ; 11 ·8 (s br，1H) 〇 87208 -110- 200413351 實例4.1 6 R CR16毫克 ;毫莫耳Ci CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 ;產率 MS-ESI nd* ； 0.46 10 0.380 ； 4.6 149 ； 59% 547 [M+H]+ 層析-Et〇Ac/CH2Cl2 (〇〜100% EtOAc)然後為 MeOH/ CH2C12 (0〜10% MeOH) 4 NMR光譜（DMSO d6): 1.13 (d，3H); 1.25 (s，6H); 1·41 (m， 4H) ； 1.60 (m, 4H) ； 2.29 (s, 6H) ； 2.55-2.95 (m5 7H) ； 4.15 (s, 2H) ； 4.57 (s5 2H) ； 7.03 (m, 5H) ； 7.12 (m, 2H) ； 11.8 (s br，1H)。 實例4.17 R CR18毫克 ;毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 :產率 MS-ESI 飞F F nd* ； 0.25 5 0.27 ； 4.5 61 ； 43% 565 [M+H]+ 層析-EtOAc/CH2Cl2 (50〜l〇〇〇/〇Et〇Ac)然後為 Me〇H/ CH2C12 (0〜10% MeOH) iHNMR 光譜（CDC13): 1.21 (d，3H); 1.35 (d，6H); 1.44 (m， 4H)，1.75 (m，4H) ’ 2.33 (s，6H) ; 2.6-3.1 (m，7H) ; 4.26 (m， 2H) ; 4.63 (s，2H) ; 6.61 (m，3H) ; 7·01 (s，3H) ; 9.1 (s br，1H)。 87208 -Ill - 200413351 實例4.18 R CR19毫克 ;毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 ;產率 MS-ESI nd* ； 0.25 5 0.27 ； 4.5 53 ； 36% 585 [M+H]+ 層析-Me〇H/CH2Cl2 (〇〜l〇% Me〇H) WNMR 光譜（DMSOd6): 1.14 (d，3H); 1.25(s，15H); 1.41 (m，4H) ; 1.6 (m，4H) ; 2.29 (s，6H) ; 2.55-2.95 (m，7H) ; 4.15 (s，2H) ; 4.56 (s，2H) ; 7.02 (d，2H) ; 7·03 (s，1H) ; 7.04 (s， 2H) ; 7.25 (d，2H) ; 11.8 (s br，1H)。 實例4.19 R CR20毫克 ;毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 ;產率 MS-ESI nd* ; 0.25 5 0.27 ； 4.5 40 ； 29% 557 [M+H]+ 層析-MeOH/CH2Cl2 (0〜10% MeOH) 4 NMR光譜（DMSO d6): 1.18 (d，3H); 1.2 5 (s，6H); 1.42 (m， 4H) ; 1.6 (m，4H) ; 2.16 (s，3H) ; 2.20 (s，3H) ; 2.30 (s，6H) ;2.5-2.95 (m，7H) ; 4.17 (s，2H) ; 4.56 (s，2H) ; 6.84 (s，1H) ;6_88 (d，1H) ; 6.99 (s，1H) ; 7.05 (s，3H) ; 11.8 (s br，1H)。 87208 -112- 200413351 實例4.20 R CR21毫克 ;毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 ;產率 MS-ESI nd* ; 0.25 5 0.27 ； 4.5 49 ； 34% 581 [M+H]+ 層析-MeOH/CH2Cl2 (0〜10% Me〇H) 4 NMR光譜（DMSO d6): 1.13 (d，3H); 1·25 (s，6H); 1·42 (m， 4H) ; 1.61 (m，4H) ; 2·29 (s，6H) ; 2.55-2.9 (m，7H) ; 4.15 (s， 2H) ； 4.57 (s, 2H) ； 7.02 (s5 1H) ； 7.04 (s5 2H) ； 7.15 (m, 1H) ;7.27 (m，2H) ; 11.8 (s br，1H) 〇 實例4.21 R CR22毫克 ;毫莫耳Ci CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 :產率 MS-ESI nd* ； 0.25 5 0.27 ； 4.5 64 ； 44% 581 [M+H]+ 層析-MeOH/CH2Cl2 (0〜10% Me〇H) WNMR 光譜（DMSO d6): 1.13 (d，3H); 1.25 (s，6H); 1·42 (m， 4H) ; 1·6 (m，4H) ; 2.29 (s，6H) ; 2.55-2.95 (m，7H) ; 4.15 (s， 2H) ; 4.56 (s，2H) ; 7.02 (s，1H) ; 7.04 (s，2H) ; 7.10 (m，1H) ;7.26 (m，1H) ; 7.35 (m，1H) ; 11.8 (s br，1H) o 87208 -113 - 200413351 實例4.22 R CR23毫克 ;毫莫耳Ci CH2C12 毫升 丙胺愛升 ;毫莫耳 質量毫克 :產率 MS-ESI }^>C1 Cl nd* ; 0.25 5 0.27 ； 4.5 50 ； 34% 597 [M+H]+ 層析-Me〇H/CH2Cl2 (〇〜l〇% MeOH) NMR光譜（DMSO d6): 1·13 (d，3H); 1·2 5 (s，6H); 1.42 (m， 4H) ; 1.6 (m，4H) ; 2.28 (s，6H) ; 2.55-2.95 (m，7H) ; 4.16 (m， 2H) ; 4.56 (s，2H) ; 7.03 (s，3H) ; 7.11 (d，1H) ; 7.41 (s，1H) ;7.48 (d，1H) ; 11.8 (s br，1H) 〇 f 例 4.23 R CR24毫克 ;毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 ;產率 MS-ESI nd* ； 0.25 5 0.27 ； 4.5 40 ； 27% 597 [M+H]+ 層析-MeOH/CH2Cl2 (0〜10% MeOH) 4 NMR光譜（DMSO d6): 1.14 (d，3H); 1.25 (s，6H); 1.41 (m， 4H) ； 1.61 (m? 4H) ； 2.29 (s, 6H) ； 2.55-2.95 (m5 7H) ； 4.15 (s，2H) ; 4.57 (s，2H) ; 7.02 (s，1H) ; 7.05 (s，2H) ; 7.25 (t， 1H) ; 7.4 (d，2H) ; 11.8 (s br，1H) 〇 87208 -114- 200413351 實例4.24 R CR25毫克 ;毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺愛升 ;毫莫耳 質量毫克 :產率 MS-ESI nd* ； 0.23 5 540 ； 9.2 50 ； 37% 580 [M+H]+ 層析-MeOH/CH2Cl2 (〇〜1〇% MeOH) !H NMR光譜（DMSO d6): 1·13 (d，3H); 1·2 5 (s，6H); 1.42 (m， 4H); 1.61 (m，4H); 2.3 1 (s，6H); 2.5 5-2.95 (m，3H); 3.1-3.75 (m，4H) ; 3.67 (m，2H) ; 4.15 (s，2H) ; 4·57 (s，2H) ; 4.62 (m， 1H) ; 4.68 (m，1H) ; 4.76 (s，1H) ; 4.93 (s，1H) ; 7.03 (s，1H) ;7.06 (s，2H) ; 11.8 (s br，1H)。 實例4.25 R CR26毫克 ;毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺愛升 ;毫莫耳 質量毫克 :產率 MS-ESI nd* ； 0.23 5 0.810 ； 13.2 68 ； 52% 566 [M+H]+ 層析-MeOH/CH2Cl2 (0〜10% MeOH) 4 NMR光譜（DMSO d6): 1.13 (d，3H); 1.26 (s，6H); 1.42 (m， 4H) ； 1.62 (m, 4H) ； 2.03 (m5 2H) ； 2.31 (s5 6H) ； 2.3 3 (m5 3H) ；2.55-2.95 (m, 6H) ； 4.14 (s5 2H) ； 4.49 (m, 2H) ； 4.58 (s, 2H) ;4.71 (s，1H) ; 4·8 (s，1H) ; 7.03 (s，1H) ; 7.06 (s，2H) ; 11.8 (s br，1H) 〇 87208 •115- 200413351 實例4.26 R CR27毫克 ;毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 ;產率 MS-ESI F nd* ; 0.26 5 0.27 ； 3.3 55 ； 38% 547 [M+H]+ 層析-MeOH/CH2Cl2 (〇〜l〇% MeOH) H NMR光谱（DMSO d6): 1.14 (d，3H); 1.25 (s，6H); 1.42 (m， 4H) , 1.6 (m5 4H) ； 2.29 (s5 6H) ； 2.55-2.95 (m? 7H) ； 4.15 (s, 2H)，4·57 (s，2H) ; 6·97 (m，3H) ; 7.03 (s，3H) ; 7.27 (m，1H) ;11.8 (s br，1H)。 實例4.27 R CR28毫克 ;毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 :產率 MS-ESI CI nd* ; 0.26 5 0.27 ； 3.3 40 ； 27% 563 [M+H]+ 層析-Me〇H/CH2Cl2 (〇〜10% MeOH) 4 NMR光譜（DMSO d6): 1·14 (d，3H); 1.2 5 (s，6H); 1.42 (m， 4H) ； 1.6 (m, 4H) ； 2.29 (s, 6H) ； 2.55-2.95 (m5 7H) ； 4.15 (m, 2H) ; 4.57 (s，2H) ; 7.03 (s，3H) ; 7.09 (m，1H) ; 7.25 (m，3H) ;11.8 (s br，1H)。 87208 -116- 200413351 實例4.28 R CR29毫克 ;毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 :產率^ MS-ESI 〇\ ncT ; 0.26 5 0.27 ； 3.3 47 ； 32% 559 [Μ+Η]+ 層析-MeOH/CH2Cl2 (0〜l〇% Me〇H) 4 NMR光譜（DMSO d6): 1.16 (d，3H); 1.2 5 (s，6H); 1.42 (m， 4H) ; 1.6 (m，4H) ; 2.3 (s，6H) ; 2.55-2.95 (m，7H) ; 3.71 (s， 3H) ； 4.16 (s, 2H) ； 4.56 (s5 2H) ； 6.7 (m, 3H) ； 7.04 (s5 3H) ;7·16 (m，1H) ; 11.8 (s br，1H) 〇 實例4.29 R CR30毫克 ;毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 ;產率 MS-ESI }^9 nd* ； 0.26 5 0.27 ； 3.3 70 ； 49% 543 [M+H]+ 層析 _MeOH/CH2Cl2 (0〜10% Me〇H) 4 NMR光譜（DMSO d6): 1.14 (d，3H); 1.25 (s，6H); 1.42 (m， 4H) ; 1.6 (m，4H) ; 2.24 (s，3H) ; 2.3 (s，6H) ; 2.55-2.95 (m， 7H) ； 4.16 (s, 2H) ； 4.57 (s5 2H) ； 6.90 (m, 2H) ； 6.98 (d, 1H) ;7.04 (s，3H) ; 7.12 (t，1H) ; 11·8 (s br，1H) 〇 87208 -117- 200413351 實例4.30 R CR31毫克 ;毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 :產率 MS-ESI nd* ； 0.26 5 0.27 ； 3.3 64 ； 43% 563 [M+H]+ 層析-MeOH/CH2Cl2 (〇〜l〇% MeOH) 4 NMR光譜（DMSO d6): 1.14 (d，3H); 1.25 (s，6H); 1.42 (m， 4H)； 1.6 (m, 4H)； 2.29 (s5 6H)； 2.5-2.9 (m, 7H) ； 4.16 (s3 2H) ;4.56 (m，2H) ; 7.03 (s，3.H) ; 7.14 (d，2H) ; 7.29 (d，2H) ;11.8 (s br，1H)。 實例4.3 1 R CR32毫克 ;毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 ;產率 MS-ESI nd* ； 0.26 5 0.27 ； 3.3 143； 100% 543 [M+H]+ 層析-MeOH/CH2Cl2 (〇〜10% MeOH) NMR 光譜（DMSO d6) : 1.14 (d，3H) ; 1·25 (m，6H) ; 1·42 (m，4H) ; 1.6 (m，4H) ; 2.24 (s，3H) ; 2·29 (s，6H) ; 2.5-2.95 (m，7H) ; 4.15 (s，2H) ; 4.56 (m，2H) ; 6.98 (d，2H) ; 7.04 (m5 5H) ; 11·8 (s br，1H) 〇 87208 -118- 200413351 實例4.32 R CR33毫克 ;毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 ;產率 MS-ESI nd* ； 0.26 5 0.27 ； 3.3 133 ； 90% 559 [M+H]+ 層析-MeOH/CH2Cl2 (0〜10% MeOH) 4 NMR 光譜（DMS〇 d6) : 1.13 (d5 3H) ; 1.25 (m，6H) ; 1.42 (m，4H) ; 1·6 (πι，4H) ; 2.29 (s，6H) ; 2.5-2.95 (m，7H) ; 3.70 (s，3H)，4.15 (s，2H) ; 4.56 (m，2H) ; 6.79 (d，2H) ; 7·〇1 (d， 2H) ; 7.04 (s，3H) ; 11_8 (s br，1H)。 實例4.33 R CR34毫克 ;毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 ，產率 MS-ESI nd* ； 0.26 5 0.27 ； 3.3 51 ； 35% 547 [M+H]+ 巾 NMR 光譜（DMSO d6) : 1.14 (d，3H) · ’ J ’ .25 (m，6H) · 1 42 (m5 4H) ； 1.6 (m, 4H) ； 2.29 (s5 6HV 9 c ·• _2·95 (m，3 7〇 (s，3H) ; 4·16 (m，2H) ; 4.56 (s，2H); ’叫，3.70 2H) ; 7.21 (m，2H) ; 11.8 (s br，iH)。 ’ ）； 7·〇9 (m， 實例4.34 貫例1_·_·3 4係採不同方法製成（藉ce^ 環 下文 虱化物打開）：請見 87208 -119- 200413351 f 例 4.3 5 R CR36毫克 CH2C12 丙胺毫升 質量毫克 MS-ESI ;毫莫耳Cf 毫升 ;毫莫耳 ;產率 nd* ； 0.25 5 0.27 ； 78 ； 55% 565 }^aF 4.5 [M+H]+ 層析 _EtOAc/CH2Cl2 (50〜100% EtOAc)然後為 MeOH/ CH2C12 (〇〜1〇% Me〇H) 4 NMR光譜（DMSO d6): 1.13 (d，3H); 1.25 (s，6H); 1.42 (m， 4H) ; 1.61 (m，4H) ; 2.29 (s，6H) ; 2.55-2.95 (m，7H) ; 4.14 (m，2H) ; 4·57 (s，2H) ; 6.94 (m，1H) ; 7.03 (s，3H) ; 7.15 (m， 1H) ; 7.26 (m，1H) ; 11.8 (s br，1H) 〇 實例4.3 6 R CR37毫克 ;毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 :產率 MS-ESI 1。、 nd* ； 0.25 5 0.27 ； 4.5 32 ； 22% 589 [M+H]+ 層析-EtOAc/CH2Cl2 (50〜100% EtOAc)然後為 MeOH/ CH2C12 (0〜10% MeOH) 4 NMR光譜（DMSO d6): 1.14 (d，3H); 1.2 5 (s，6H); 1.41 (m， 4H) ; 1.60 (m，4H) ; 2.29 (s，6H) ; 2.55-2.95 (m，7H) ; 3.68 (s，6H) ; 4.15 (m，2H) ; 4·57 (s，2H) ; 6.3 (m，3H) ; 7.03 (s， 1H) ; 7.04 (s，2H) ; 11.8 (s bi*，1H) 〇 87208 -120- 200413351 實例4.37 R CR38毫克 ;毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 ;產率 MS-ESI 〇、* nd* ； 0.25 5 0.27 ； 4.5 102 ； 66% 619 [M+H]+ 層析-EtOAc/CH2Cl2 (50〜100% EtOAc)然後為 MeOH/ CH2C12 (0〜10% MeOH) 4 NMR光譜（DMSO d6): 1.14 (d，3H); 1.25 (s，6H); 1.41 (m， 4H) ； 1.60 (m, 4H) ； 2.29 (s, 6H) ； 2.55-2.95 (m, 7H) ； 3.60 (s，3H) ; 3.69 (s，6H) ; 4·14 (s，2H) ; 4.56 (s，2H) ; 6.42 (s， 2H) ; 7.02 (s，1H) ; 7.05 (s，2H) ; 11.8 (s br，1H)。 實例4.38 R CR39毫克 ;毫莫耳Ci CH2C12 毫升 丙胺宅升 ;毫莫耳 質量毫克 :產率 MS-ESI }^α。— nd* ； 0.25 5 0.27 ； 4.5 91 ； 62% 589 [M+H]+ 層析-EtOAc/CH2Cl2 (50〜100% EtOAc)然後為 MeOH/ CH2C12 (0〜10% MeOH) NMR光譜（DMSO d6): 1.15 (d，3H); 1.25 (s，6H); 1·42 (m， 4H) ; 1.61 (m，4H) ; 1.78 (m，2H) ; 2.29 (s，6H) ; 2.55-2.95 (m，5H) ; 3.68 (s，3H) ; 3.88 (t，2H) ; 4.15 (s，2H) ; 4.56 (s， 2H) ; 6.80 (m，4H) ; 7.02 (s，1H) ; 7.06 (s，2H) ; 11.8 (s bi*，1H)。 87208 -121 - 200413351 實例4.39 R CR40毫克 ;毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺宅升 ;毫莫耳 質量毫克 :產率 MS-ESI ^ ΓΥ-Λ }、X^O /N— nd* ； 0.25 5 0.27 ； 4.5 85 ； 61% 562 [M+H]+ 層析-EtOAc/CH2Cl2 (50〜100% EtOAc)然後為 Me〇H/ CH2C12 (0〜10% MeOH) 咕 NMR光譜（DMSO d6): 1·13 (d，3H); 1.25 (s，6H); 1.42 (m， 4H) ； 1.61 (m, 4H) ； 2.0 8 (s, 6H) ； 2.3 0 (s, 6H) ； 2.55-2.95 (m3 3H) ； 3.35 (s, 2H) ； 3.53 (s, 2H) ； 4.14 (m, 2H) ； 4.57 (s3 2H) ;6·01 (d，1H) ; 6.10 (d，1H) ; 7.03 (s，1H) ; 7.05 (s，2H); 11.8 (s br，1H) 〇 實例4.40 R CR41毫克 ;毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 ;產率 MS-ESI nd* ； 0.25 5 0.27 ； 4.5 40 ； 29% 544 [m+h]+ 層析-EtOAc/CH2Cl2 (50〜100% EtOAc)然後為 MeOH/ CH2C12 (〇〜l〇〇/o Me0H) !H NMR光譜（DMSO d6): 1.14 (d，3H); 1.25 (s，6H); 1·41 (m， 4H) ； 1.61 (m, 4H) ； 2.29 (s5 6H) ； 2.55-2.95 (m5 5H) ； 3.01 (m，2H) ; 4.14 (s，2H) ; 4.56 (s，2H) ; 5.37 (s，1H) ; 6.50 (m， 3H) ; 7.04 (m，5H) ; 11.8 (s bi*，1H)。 87208 -122- 200413351 實例4.41 R CR42毫克 CH2C12 丙胺毫升 質量毫克 MS-ESI ;毫莫耳Cf 毫升 ;毫莫耳 ;產率 nd* ； 0.25 5 0.27 ； 87 ； 64% 541 4.5 [M+H]+ 層析-EtOAc/CH2Cl2 (50〜100% EtOAc)然後為 MeOH/ CH2C12 (0〜10% MeOH) 4 NMR 光譜（DMSO d6) : 1·16 (d，3H) ; 1.20 (m，6H) ; 1.41 (m，4H) ; 1.61 (m，4H) ; 2.30 (s，6H) ; 2.55-2.95 (m，3H); 3.27 (m, 2H) ； 4.13 (s, 2H) ； 4.53 (s3 2H) ； 6.23 (m, 1H)； 6.42 (d，1H) ; 7.04 (s，lH) ; 7.07 (s，2H) ; 7.21 (t，1H) ; 7.30 (t，2H) ; 7.35 (d，2H) ; 11·8 (s br，1H)。 實例4.42 R CR43毫克 ;毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 ;產率 MS-ESI κΧί。、 nd* ; 0.25 5 0.27 ； 4.5 98 ； 72% 545 [M+H]+ 層析-EtOAc/CH2Cl2 (50〜100% EtOAc)然後為 MeOH/ CH2C12 (0〜10% MeOH) NMR光譜（DMSO d6): 1·14 (d，3H); 1.20 (s，6H); 1.42 (m， 4H) ; 1.61 (m，4H) ; 2.3 1 (s，6H) ; 2.61 (m，1H) ; 2.6 8 (m，1H) ;2.85 (m，1H) ; 3.53 (s，2H) ; 3.70 (s，3H) ; 4.12 (m，2H) ;4.56 (s，2H) ; 6·81 (d，2H) ; 7.03 (s，1H) ; 7.07 (s，2H); 87208 -123- 200413351 7.12 (d，2H) ; 11·8 (s br，1H) 〇 實例4.43 R CR44毫克； 毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺愛升 ;毫莫耳 質量毫克 ，產率 MS-ESI 〜tx'人 Η H nd* ； 0.25 5 0.27 ； 3.3 100 ； 63% 629 [M+H]+ 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜100°/。EtOAc)然後為 Me〇H/ CH2C12 (0〜10% MeOH) 巾 NMR光譜（DMSOd6): 1.08 (d，6H); l.18(d，3H); 1.26 (s， 6H) ; 1.42 (m，4H) ; 1.60 (m，4H) ; 2·31 (s，6H) ; 2.55-2.95 (m，7H) ; 3.73 (m，1H) ; 4·18 (m，2H) ; 4.56 (s，2H) ; 5.95 (s， 1H) ； 6.96 (d, 2H) ； 7.04 (s, 3H) ； 7.25 (d5 2H) ； 8.22 (s5 1H) ;11.8 (s br，1H)*。 實例4.44 實例£11係採不同方法製成（Ce之還原胺化）：請見下文。 實例4.45 R CR46毫克 ;毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 :產率 MS-ESI 108 ； 0.14 3 0.17 ； 2.0 71 ； 93% 544 [M+H]+ 層析-EtOAc然後為 Me0H/ CH2cl2 (〇〜15% H NMR光禮（DMSO d6): 1.14 (d，3H); ΐ·2 5 (d，6H); 1·42 (m， 4H) ； 1.61 (m, 4H) ； 2.3 (s, 6H) ； 2.55-2.95 (m, 7H) ； 4.14 (s, 87208 •124- 200413351 2H) ; 4.57 (s，2H) ; 4.83 (s，2H) ; 6.44 (d，2H) ; 6.74 (d，2H) ;7.04 (s，1H) ; 7.05 (s，2H) ; 11.8 (s br，1H)。 實例4.46 R CR47毫克 CH2CI9 丙胺毫升 質量毫克 MS-ESI ;毫莫耳Cf 毫升 ;毫莫耳 ;產率 nd* ； 0.14 5 0.15 ； 41 ； 45% 640 ^nh l) 1.8 [M+H]+ 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜100% EtOAc)然後為 MeOH/ CH2C12 _ (0〜10% MeOH) 4 NMR光譜（DMSO d6): 1.18 (d，3H); 1.2 5 (s，6H); 1.42 (m， 4H) ； 1.5-1.9 (m, 12H) ； 2.31 (s5 6H) ； 2.55-2.95 (m5 8H)； 4.16 (m，2H) ; 4.56 (s，2H) ; 7.03 (m，5H) ; 7.51 (d，2H); 9.81 (s，1H) ; 11.8 (s br，1H) 〇 實例4.47 R CR48毫克 ;毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺宅升 ;毫莫耳 質量毫克 ;產率 MS-ESI }^^0LN^〇2Me S02Me nd* ; 0.15 3 0.12 ； 1.5 135 ； 99% 700 [M+H]+ 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜100% EtOAc) 4 NMR光譜（DMSO d6-TFAd) : 1·28 (m，9H) ; 1.43 (m，4H) ;1.62 (m，4H) ; 2.33 (s，6H) ; 2.8-3.25 (m，7H) ; 3.5 1 (s，6H) ;4.23 (m，2H) ; 4.57 (s，2H) ; 7.05 (s，2H) ; 7.08 (s，1H) ;7.31 (d，2H) ; 7.47 (d，2H) ; 11.8 (s br，1H)。 87208 -125- 200413351 實例4.48 R CR49毫克 ;毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 :產率 MS-ESI nd* ； 0.25 3 0.15 ； 2.5 80 ； 60% 535 [M+H]+ 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜100% EtOAc)然後為 Me〇H/ CH2C12 (0〜10% MeOH) 咕 NMR光譜（DMSO d6): 1.13 (d，3H); 1·25 (s，6h); 1.42 (m， 4H) ； 1.61 (m, 4H) ； 2.30 (s5 6H) ； 2.55-2.95 (m, 7H) ； 4.15 (m，2H) ; 4.57 (s，2H) ; 6.76 (d，1H) ; 6-90 (dd，1H) ; 7.02 (s， 1H) ; 7·05 (s，2H) ; 7.27 (d，1H) ; 11.76 (s br，1H)。 實例4.49 R CR50毫克 ;毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺愛升 ;毫莫耳 質量毫克 ;產率 MS-ESI Η nd* ; 〇·6 5 0.355 ； 6 181 ; 49% 622 [M+H]+ 層析-MeOH/CH2Cl2 (〇〜10% Me0H) NMR光譜（DMSO d6): 1·12 (d，3H); 1.25 (s，6H); ι·4ΐ (m， 4H) ; 1·60 (m，4H) ; 2.29 (s，6H) ; 2.55-2.85 (m，7H) ; 2 92 (s，3H) ; 4.14 (s，2H) ; 4.57 (s，2H) ; 7.06 (m，7H) ; ；π·74 (s br，1H)。 87208 -126- 200413351 實例4.50 R CR51毫克 ;毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 :產率 MS-ESI }^αΝλ人 Η nd* ; 0·15 3 〇.〇9 ； 1.5 63 ； 67% 630 [M+H]+ 層析-MeOH/CH2Cl2 (0〜1〇〇/0 Me〇H) H NMR光譜（DMSO d6) : 1.16 (d，3H) ; 1.2 5 (m，12H) ; 1·42 (m5 4Η) ； 1.60 (m5 4H) ； 2.30 (s5 6H) ； 2.55-2.95 (m? 7H)； 4.16 (m，2H) , 4.5 (s，2H) ; 4.87 (m，1H) ; 7·〇 (d，2H) ; 7.04 (s，3H) ; 7.34 (s，2H) ; 9.44 (s，1H) ; 11·8 (s br，1H)。 實例4.51 R CR52毫克； 毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺牽升 ;毫莫耳 質量毫克 ;產率 MS-ESI Η Η nd* ; 0.11 2 0.065 ； 1.1 42 ； 57% 669 [M+H]+ 層析-MeOH/CH2Cl2 (0〜15% MeOH) 4 NMR光譜（DMSO d6): 1 · 1 6 (d，3H); 1.25 (s，6H); 1.25 -1 ·8 (m，18H) ; 2·31 (s，6H) ; 2.55-2.95 (m，7H) ; 3.43 (m，1H) ;4.16 (m，2H) ; 4.56 (s，2H) ; 6.04 (s，1H) ; 6.96 (d，2H) ;7.04 (s，3H) ; 7.25 (d，2H) ; 8.25 (s，1H) ; 11.86 (s br，1H)。 87208 -127- 200413351 實例4.52_ R CR53毫克； 毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 :產率 MS-ESI nd* ; 0.4 5 0.24 ； 4 93 ； 44% 535 [M+H]+ 層析-EtOAc 4 NMR光譜（DMSO d6) : 1.13 (d，3H) ; 1.2 5 (s，6H) ; 1.1-1.7 (m，21H) ; 2.3 (s，6H) ; 2.35-2.85 (m，5H) ; 4·15 (s，2H); 4·57 (s，2H) ; 7.03 (s，1H) ; 7.06 (s，2H) ; 11·8 (s br，1H)。 實例4.53 實例4·ϋ係採不同方法製成（Ce之烷化）：請見下文。 實例4.54 R CR55毫克 ;毫莫耳Cf CH2C12 毫升 丙胺毫升 ;毫莫耳 質量毫克 :產率 MS-ESI }^ΧζΧ〇 1 nd* ； 0.25 5 0.15 ； 2.5 64 ； 42% 610 [M+H]+ 層析-EtOAc然後為 Me〇H/CH2Cl2(0〜10%MeOH) NMR光譜（DMSO d6) : 1·16 (m，3H) ; 1·25 (s，6H) ; 1·41 (m，4Η) ; 1·59 (m，4Η) ; 2.2 8 (s，6Η) ; 2·55-3.0 (m，7Η) ; 3.60 (s，3Η) ; 4.16 (s，2Η) ; 4.5 6 (s，2Η) ; 6.6 (d，1Η) ; 7·02 (s，3Η) ;7·42 (m，3H) ; 7.81 (d，1H) ; 11.8 (s br，1H) 〇 'nd=未定，部分純化之由前一步驟直接使用。 實例4.34 2-[3-(2,2-二曱基-3-氧基-3-氮雜二環并[2.2.1]庚-7-基丙氧 87208 -128- 200413351 基）_5-(3，5-二甲基苯基）-1 Η-咐唑-4-基]-N-[2-羥基-2-苯乙 基]-(2S)-丙胺
令£呈（106毫克，0.25毫莫耳）之乙腈（3毫升）溶液經苯乙烯 氧化物處理，並令混合物於60°C加熱隔夜。蒸發溶劑並令 殘渣經急驟層析純化，以極性漸增之MeOH/CH2Cl2己烷 (0〜10% MeOH)混合物溶離，以生成白色泡沫之實例4.34 (40毫克）。 產率：30% hNMR 光譜（DMSOd6): 1.15 (m，3H); 1.26 (m，6H); 1.42 (m，4H) ; 1_61 (m，4H) ; 2.29 (s，6H) ; 2.55-2.95 (m5 5H)； 4.16 (m，2H) ; 4.57 (m，3H) ; 7.06 (m，3H) ; 7.26 (m，5H) ;11·6 (s br，1H)。 MS-ESI ： 545 [M+H] + 實例4.44 2-[3-(2,2-二曱基-3-氧基-3-氮雜二環并[2.2.1]庚-7-基丙氧 基）-5-(3,5-二曱基苯基）-111-吨唑-4-基]->^[2-甲基-2-苯乙 基]-(2S)-丙胺 87208 -129- 200413351
Ce
々£旦（126毫克，〇.3耄莫耳）與2·苯基丙駿（Μ微升，〇3 毫莫耳）之甲醇（6毫升）溶液，於氬氣壓下冷卻至。分批 添加氰硼氫化鈉（39毫克，0.6毫莫耳），並攪拌混合物3小時 。蒸發甲醇並溶殘渣於CH2C12。令有機相經飽和NaHC〇3 水溶液、鹽液洗過，並經MgS04脫水。令殘渣經急驟層析 純化’以漸增極性之EtOAc/ CH2C12(0〜100% EtOAc)混合物 ’然後為Me〇H/CH2Cl2(0〜10%MeOH)混合物溶離，生成白 色泡沫之實例4·44(88毫克）。 產率·· 54% 咕 NMR 光譜（DMSO d6) : 1.10 (m，6Η) ; 1.24 (s，6Η) ; 1·41 (m, 4H) ； 1.60 (m, 4H) ； 2.28 (m5 6H) ； 2.55-2.95 (m5 6H) ;4.14 (s，2H) ; 4.56 (s，2H) ; 7·03 (s，3H) ; 7.09 (t，2H); 7.16 (d，1H) ; 7.23 (t，2H) ; 11·8 (s br，1H)。 MS-ESI : 543 [M+H] + 實例4.53 2-[3-(2,2-二甲基-3-氧基-3-氮雜二環并[2·2·1]庚-7-基丙氧 基）-5-(3,5-二甲基苯基）-111_吡唑-4-基]-义[1]^_1，2,3-苯并 三唑-5-基胺基羰甲基]-(2S)-丙胺 87208 •130·
實例4.53 以5分鐘時間，將固體N-1H-1，2,3-苯并三唑_5-基_2-氯乙 酿胺（98毫克，0.47毫莫耳）添加入140°C之^(200毫克，〇·47 毫莫耳）之DMA (1毫升）溶液。令反應混合物於Μ(Γ(：再加熱 5分鐘。令生成之橙色溶液冷卻至室溫，並經矽膠之急驟層 200413351 析純化，以 CH2C12/NH3之 MeOH(0 〜5%NH3之 MeOH)溶離， 生成實例4.53 (110毫克）。 產率·· 3 7% iHNMR 光譜（CDC13): 1.20 (d，3H); 1.22(s，6H); 1.4〇 (m 4H); 1·70 (m，4H); 2.31 (s，6H); 2.77 (m，1H); 2.99 (m，2H) ;3.34 (s，2H) ; 4.28 (m，2H) ; 4.57 (s，2H) ; 5.37 (s，1H) ;6.95 (s，2H) ; 7.02 (s，1H) ; 7.17 (br d，1H) ; 7.84 (br d，1H) ;8.26 (s，1H) ; 9.50 (br s，1H) ; 9.67 (s，1H) 〇 MS-ESI ： 599 [M + H] +
以5分鐘時間，將三乙胺（0.987克，9.75毫莫耳）與氣化乙 醯氯化物（〇·841克’ 7.50毫莫耳）逐滴加入_1〇。(3之5-胺基笨 并三唑（1.00克，7·5〇毫莫耳）之THF (20毫升）攪拌溶液中。 87208 - 131 - 200413351 令反應混合物回溫至室溫並攪拌隔夜。過濾收集生成之沉 澱物，以CH2C12洗並乾燥以提供米黃色固體之N-1H-1，2,3-苯并三唑-5-基-2-氣乙醯胺（1.32克）。 產率：83.5% 4 NMR光譜(DMS〇 d6) : 4.3 3 (s，2H) ; 7.42 (br d，1H) ; 7.91 (br d，1H) ; 8·35 (s，1H)。 MS-ESI ： 211 [M + H] + 實例4.1-4.55，CR1-CR55之分別之中間產物 起始材料CR1-CR55之製法如下，下表顯示相當於上述 例4之說明之個別實例之反應條件與特徵： CR1 R Cf毫克； 酒清毫克 Ph3P毫克 DEAD毫克 質量 MS-ESI 毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫克 200 ； 0.3 44 ； 0.36 470 ； 1.8 170 ； 1.2 188 760 [M+H]+ 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜100% EtOAc) CR2 R Cf毫克； 毫莫耳 酒清毫克 ;毫莫耳 Ph3P毫克 ;毫莫耳 DEAD毫克 ;毫莫耳 質量 毫克 MS^ESI 200 ； 0.3 56 ； 0.37 470 ； 1.8 170 ； 1.2 202 788 [M+H]+ 層析-EtOAc/CH2Cl2 (50〜100% EtOAc) -132- 87208 200413351 CR3 R Cf毫克； 毫莫耳 酒清毫克 ;毫莫耳 Ph3P毫克 ;毫莫耳 DEAD毫克 ;毫莫耳 質量 毫克 MS-ESI 80 ； 0.12 20 ； 0.15 192 ； 0.73 70 ； 0.49 68 774 [M+H]+ 層析-EtOAc/CH^Cl〗（0〜100% EtOAc) CR4 R Cf毫克； 毫莫耳 酒清毫克 ;毫莫耳 Ph3P毫克 ;毫莫耳 DEAD毫克 ;毫莫耳 質量 毫克 MS-ESI }^〇 130 ； 0.2 36 ； 0.24 300 ； 1.13 100 ； 0.7 514 787 [M+H]+ 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜40% EtOAc) CR5 R Cf毫克； 酒清毫克 Ph3P毫克 DTAD毫克 質量 MS-ESI 毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫克 327 ； 100 ; 786 ； 460 ; 2 nd* nd* 0.5 0.6 3 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜50% EtOAc) CR6 R Cf毫克； 酒清毫克 Ph3P毫克 DEAD毫克 質量 MS-ESI 毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫克 150 ； 53 ； 361 ； 0.145 ； 230 832 ^νο2 0.23 0.27 1.38 0.92 [M+H]+ 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜100% EtOAc) -133 - 87208 200413351 CR7 R Cf毫克； 毫莫耳 酒清毫克 ;毫莫耳 Ph3P毫克 ;毫莫耳 DEAD毫克 ;毫莫耳 質量 毫克 MS-ESI 150 ； 0.23 42 ； 0.27 361 ； 1.38 0.145 ； 0.92 nd* 789 [M+H]+ 層析-EtOAc CR8 R Cf毫克； 酒清毫克 Ph3P毫克 DEAD毫克 質量 MS-ESI 毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫克 150 ； 42 ； 360 ； 0.15 ； nd* 789 nV 0.23 0.27 138 90 [M+H]+ 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜100% EtOAc) CR9 R Cf毫克； 酒清毫克 Ph3P毫克 DEAD毫克 質量 MS-ESI 毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫克 nd* ; 81 ； 724 ； 0.245 ； 94 ; nd* 0.38 0.55 2.76 1.55 45% 層析-EtOAc CR10 R Cf毫克； 酒清毫克 Ph3P毫克 DTAD毫克 質量 MS-ESI 毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫克 150 ； 47 ； 361 ； 212 ； nd* 809 0.23 0.27 1.38 0.93 [M+H]+ 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜70% EtOAc) -134- 87208 200413351 CRl 1 R Cf毫克； 毫莫耳 酒清毫克 ;毫莫耳 Ph3P毫克 ;毫莫耳 DTAD毫克 ;毫莫耳 質量 毫克 MS-ESI 150 ； 0.23 42 ； 0.27 361 ； 1.38 212 ； 0.93 nd* 789 [M+H]+ 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜70% EtOAc) CR12 R Cf毫克； 酒清毫克 Ph3P毫克 DTAD毫克 質量 MS-ESI 毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫克 300 ； 73 ； 723 ； 423 ； nd* nd* 0.46 0.6 2.76 1.84 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜30°/〇 EtOAc) CR13 R Cf毫克； 毫莫耳 酒清毫克 ;毫莫耳 Ph3P毫克 ;毫莫耳 DTAD毫克 ;毫莫耳 質量 毫克 MS-ESI cf3 250 ； 0.38 95 ； 0.5 600 ； 2.28 350 ； 1.52 nd* nd* 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜40% EtOAc) CR14 R Cf毫克； 毫莫耳 酒清毫克 ;毫莫耳 Ph3P毫克 ;毫莫耳 DTAD毫克 ;毫莫耳 質量 毫克 MS-ESI 164 ； 55 ； 362 ； 212 ； nd* nd* 0.25 0.3 1.38 0.92 〇、 87208 -135- 200413351 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜70% Et〇Ac) CR15 R Cf毫克； 酒清毫克 Ph3P毫克 DTAD毫克 質量 MS-ESI 毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫克 164 ； 49 ； 362 ； 212 ； nd* nd* 1 0.25 0.3 1.38 0.92 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜100% EtOAc) CR16 R Cf毫克； 毫莫耳 酒清毫克 ;毫莫耳 Ph3P毫克 ;毫莫耳 DTAD毫克 ;毫莫耳 質量 毫克 MS-ESI "αχ 300 ； 0.46 84 ； 0.6 723 ； 2.76 423 ； 1.84 nd* 777 [M+H]+ 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜20% EtOAc) CR18
Cgx Cf毫克； 毫莫耳 酒清毫克 ;毫莫耳 Ph3P毫克 ;毫莫耳 DTAD毫克 ;毫莫耳 質量 毫克 MS-ESI F 150 ； 0.23 50 ； 0.3 367 ； 1.4 212 ； 0.92 40 nd* 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜20% EtOAc) 136- 87208 200413351 CR19 R Cf毫克； 酒清毫克 Ph3P毫克 DTAD毫克 質量 MS-ESI 毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫克 163 ； 57 ； 393 ； 230 ； nd* nd* 0.25 0.32 1.5 1.0 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜20% EtOAc) CR20 R Cf毫克； 酒清毫克 Ph3P毫克 DTAD毫克 質量 MS-ESI 毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫克 163 ； 48 ； 393 ； 230 ； 1.0 nd* nd* Ου 0.25 0.32 1.5 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜20% EtOAc) CR21 R Cf毫克； 酒清毫克 Ph3P毫克 DTAD毫克 質量 MS-ESI 毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫克 Cl 1 163 ； 56 ; 393 ； 230 ； nd* nd* }^)ό 0.25 0.32 1.5 1.0 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜20% EtOAc) CR22 R Cf毫克； 酒清毫克 Ph3P毫克 DTAD毫克 質量 MS-ESI 毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫克 163 ； 56 ； 393 ； 230 ； nd* nd* 0.25 0.32 1.5 1.0 87208 -137- 200413351 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜20% EtOAc) CR23 R Cf毫克； 酒清毫克 Ph3P毫克 DTAD毫克 質量 MS-ESI 毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫克 163 ； 61 ； 393 ； 230 ； nd* nd* Cl 0.25 0.32 1.5 1.0 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜20% EtOAc) CR24 R Cf毫克； 毫莫耳 酒清毫克 ;毫莫耳 Ph3P毫克 ;毫莫耳 DTAD毫克 ;毫莫耳 質量 毫克 MS-ESI 1 163 ； 61 ； 393 ； 230 ； 1.0 nd* nd* 0.25 0.32 1.5 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜20% EtOAc) CR25 中間產物CR25之製法如下
將£1(150毫克，0.23毫莫耳）之DMF(3毫升）溶液冷卻至0 °C，並經第三-丁氧化鉀（40毫克）處理。添加溴甲基醯胺（82 毫克，0.35毫莫耳），並令混合物回溫至室溫經1小時。令混 合物經飽和NaHC03水溶液處理，並經CH2C12萃取。以水、 87208 -138- 200413351 鹽液洗有機相，經MgS04脫水。將粗產物直接用於終步驟。 CR26 R Cf毫克； 毫莫耳 酒清毫克 ;毫莫耳 Ph3P毫克 ;毫莫耳 DTAD毫克 ;毫莫耳 質量 毫克 MS-ESI 〇 150 ； 0.23 48 ； 0.3 367 ； 1.4 212 ； 0.92 nd* nd* 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜20% EtOAc) CR27
R
Cf毫克 毫莫耳 酒清毫克 ;毫莫耳
Ph3P毫克 ;毫莫耳 - EBAD毫克 ;毫莫耳 質量 毫克
MS-ESI
173 ； 0.26 45 ； 0.32 415 ； 1.58 243 ； 1.06 nd nd 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜20% EtOAc) CR28 R Cf毫克； 毫莫耳 酒清毫克 ;毫莫耳 Ph3P毫克 ;毫莫耳 DTAD毫克 ;毫莫耳 質量 毫克 MS-ESI Cl 173 ； 0.26 50 ； 0.32 415 ； 1.58 243 ； 1.06 nd* nd* 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜20% EtOAc) 139- 87208 200413351 CR29
R Cf毫克； 毫莫耳 酒清毫克 ;毫莫耳 Ph3P毫克 ;毫莫耳 DTAD毫克 ;毫莫耳 質量 毫克 MS-ESI 173 ； 0.26 49 ； 0.32 415 ； 1.58 243 ； 1.06 ncT ncT 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜20°/。EtOAc) CR30 R Cf毫克； 酒清毫克 Ph3P毫克 DTAD毫克 質量 MS-ESI 毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫克 173 ； 44 ； 415 ； 243 ； nd* nd* V 0.26 0.32 1.58 1.06 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜20°/。EtOAc) CR3 1 R Cf毫克； 酒清毫克 Ph3P毫克 DTAD毫克 質量 MS-ESI 毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫克 173 ； 50 ； 415 ； 243 ； nd* nd* 0.26 0.32 1.58 1.06 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜20% EtOAc) CR32 R Cf毫克； 酒清毫克 Ph3P毫克 DTAD毫克 質量 MS-ESI 毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫克 173 ； 44 ； 415 ； 243 ； nd* nd* 0.26 0.32 1.58 1.06 87208 -140- 200413351 層析-EtOAC/CH2Cl2(〇 〜2Q%Et〇Ae) CR33 R 毫莫耳 ^^^— 胃清毫克 ;亳莫耳 Ph3P毫克 ;毫莫耳 DTAD毫克 ;毫莫耳 質量 毫克 MS-ESI 173 ； 0.26 49 ; 0.32 415 ； 1.58 243 ； 1.06 nd* nd" 層析-EtOAc/CH2Cl2 (〇〜2〇。/() Et〇Ac) CR34 R Cf毫克； 酒清毫克 Ph3P毫克 DTAD毫克 質量 MS-ESI 毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫克 173 ； 45 ； 415 ； 243 ； nd* nd* F人^ 0.26 0.32 1.58 1.06 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜20% EtOAc) CR36 R Cf毫克； 酒清毫克 Ph3P毫克 DTAD毫克 質量 MS-ESI 毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫克 164 ； 52 ； 393 ； 230 ； nd* ncT 0.25 0.33 1.5 1 層析-EtOAc/CH2Cl2 (10〜50°/。EtOAc) CR37 R Cf毫克； 毫莫耳 酒清毫克 ;毫莫耳 Ph3P毫克 ;毫莫耳 DTAD毫克 ;毫莫耳 質量 毫克 MS-ESI 1。、 o〜 164 ； 0.25 60 ； 0.33 393 ； 1.5 230 ； 1 ncf ncf 87208 -141 - 200413351 層析-EtOAc/CH2Cl2 (10〜50% EtOAc) CR38 R Cf毫克； 毫莫耳 酒清毫克 ;毫莫耳 Ph3P毫克 ;毫莫耳 DTAD毫克 ;毫莫耳 質量 毫克 MS-ESI π 164 ； 70 ； 393 ； 230 ； nd* nd* 0.25 0.33 1.5 1 VV 1 層析-EtOAc/CH2Cl2 (10〜50% EtOAc) CR39 R Cf毫克； 毫莫耳 酒清毫克 ;毫莫耳 Ph3P毫克 ;毫莫耳 DTAD毫克 ;毫莫耳 質量 毫克 MS-ESI 164 ； 0.25 60 ； 0.33 393 ； 1.5 230 ； 1 nd* nd* 層析-EtOAc/CH2Cl2 (10〜50% EtOAc) CR40 R Cf毫克； 毫莫耳 酒清毫克 ;毫莫耳 Ph3P毫克 ;毫莫耳 DTAD毫克 ;毫莫耳 質量 毫克 MS-ESI ^ Γ>-Λ 164 ； 0.25 63 ； 0.33 393 ； L5 230 ； 1 nd* nd* 層析-EtOAc/CH2Cl2 (10〜50% EtOAc) -142- 87208 200413351 CR41 R Cf毫克； 酒清毫克 Ph3P毫克 DTAD毫克 質量 MS-ESI 毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫克 164 ； 45 ； 393 ； 230 ； 1 nd* nd* 0.25 0.33 1.5 層析-EtOAc/CH2Cl2 (10〜50% EtOAc) CR42 R Cf毫克； 毫莫耳 酒清毫克 ;毫莫耳 Ph3P毫克 ;毫莫耳 DTAD毫克 ;毫莫耳 質量 毫克 MS-ESI 164 ； 0.25 44 ； 0.33 393 ； 1.5 230 ； 1 nd* nd* 層析-EtOAc/CH2Cl2 (10〜50% EtOAc) CR43 R Cf毫克； 酒清毫克 Ph3P毫克 DTAD毫克 質量 MS-ESI 毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫克 164 ； 0.25 46 ； 0.33 393 ； 1.5 230 ； 1 nd* nd* 層析-EtOAc/CH2Cl2 (10〜50% EtOAc) CR44 R Cf毫克； 毫莫耳 酒清毫克 ;毫莫耳 Ph3P毫克 ;毫莫耳 DTAD毫克 ;毫莫耳 質量 毫克 MS-ESI 人 Η Η 164 ； 0.25 75 ； 0.33 393 ； 1.5 230 ； 1 ncT 859 [M+H]+ 87208 -143 - 200413351 層析-Et〇Ac/CH2Cl2 (0〜100% EtOAc) CR45 R Cf毫克； 酒清毫克 Ph3P毫克 DTAD毫克 質量 MS-ESI 毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫克 410 ； 130 ； 975 ； 570 ； 458 774 Χ^ΝΗ2 0.62 0.94 3.72 2.48 (95%) [M+H]+ 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜100% EtOAc) 巾 NMR光譜（DMSO d6): 1.16 (d，3H); 1.2 8 (s，6H); 1·42 (m， 4H) ; 1·60 (m，4H) ; 2.28 (s，6H) ; 2.40 (m，2H) ; 3.06 (m，1H) ；3.18 (m5 2H) ； 3.45-3.75 (m, 2H) ； 4.17 (dd, 2H) ； 4.56 (s, 2H) ; 4·86 (s，2H) ; 6.37 (d，2H) ; 6·61 (d，2H) ; 7.01 (s，3H) ;8.08 (d，1H) ; 8.43 (dd，1H) ; 8.86 (d，1H) ; 11.8 (s br，m)。 CR47
CR47 將_(1〇8毫克，0.14毫莫耳）之CH2C12(2毫升）溶液冷 =至，並經DlEA(27m升，0.154毫莫耳）處王里。添加酸 氯化物（14微升，〇.u毫莫耳）之CH2Cl2 (1毫 、日人t ’令液’並令 CR48 化3物回溫至室溫。令粗產物如上述_般去保i 此中間產物係利用類似CR47之製法製成。 87208 -144- 200413351 R Cg46毫克 ;毫莫耳 DIEA微升 ;毫莫耳 酸氣化物微 升；毫莫耳 CH2C12 質量 毫克 MS-ESI S〇2Me 120 ； 0.15 29 ； 0.16 30 ； 0.36 3 nd* nd* 層析-EtOAc CR49 R Cf毫克 酒清毫克 Ph3P毫克 DTAD亳克 質量 MS-ESI ;毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫克 164 ； 50 ； 393 ； 230 ； nd* nd* 0.25 0.37 1.5 1 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜50°/。EtOAc) CR50 此中間產物係利用類似CR47之製法製成。 R CR46毫克 DIEA微升 酸氯化物微 CH2C12 質量 MS-ESI ;毫莫耳 ;毫莫耳 升；毫莫耳 毫克 630 ； 315 ； 95 ； 50 nd* nd* l^N^〇2Me Η 0.6 1.8 1.2 層析-Et〇Ac/CH2Cl2 (0〜100% EtOAc) CR51 此中間產物係利用類似CR47之製法製成。 R CR46毫克 ;毫莫耳 DIEA微升 ;毫莫耳 酸乳化物微 升；毫莫耳 CH2C12 質量 毫克 MS-ESI 120 ； 0.15 100 ； 0.6 300 1M ； 0.15 3 nd* 860 [M+H]+ 87208 -145 - 200413351 層析 _EtOAc/CH2Cl2 (0〜50% EtOAc) CR52 此中間產物係利用類似CR47之製法製成。 R CR46毫克 ;毫莫耳 DffiA微升 ;毫莫耳 酸氣化物** 微升；毫莫耳 CH2C12 質量 毫克 MS-ESI }^αλ^〇 Η Η 88 ； 0.11 100 ; 0.6 50 ； 0.4 10 nd* ncf 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜50% EtOAc) **環己基異氰酸鹽係用以取代對應之酸氣化物。 CR53 R Cf毫克 ;毫莫耳 酒清亳克 ;毫莫耳 Ph3P毫克 ;毫莫耳 DTAD毫克 ;毫莫耳 質量 毫克 MS-ESI }^〇 262 ； 0.4 102 ； 0.8 629 ； 2.4 368 ； 1.6 nd* nd* 層析-Et〇Ac/CH2Cl2 (0〜20% EtOAc) CR55 R Cf毫克 酒清毫克 Ph3P毫克 DTAD毫克 質量 MS-ESI ;毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫克 164 ； 70 ； 393 ； 230 ； nd* 840 1 0.25 0.34 1.5 1 [M+H]+ 層析-EtOAc/CH2Cl2 (0〜20% EtOAc) *nd=未定，部分純化之Cgx直接用於終步驟。 實例5 3-[2,2-二曱基-3-氧基-3-(吡咯啶-1-基）丙氧基]-4-[4-(2-吡 87208 -146- 200413351 乙 嘻σ定-1-基-2-氧基-乙基）喊唯-i-基 -1 Η - ρ比唾 二甲基笨基）
貧例5 令βΚΙ(350毫克，0.53毫莫耳）之吡咯啶（2毫升）溶 液於45 彳匕，以 基卜5-(3,5
A C加熱隔仪。蒸發17比ρ各π定’並令殘渣經急驟層析純 漸增極性之MeOH/CH2Cl2(0〜7% MeOH)混合物溶離，生成 無色泡沫之實例5 (288毫克）。 產率：97% 111麵11光譜仰<：13):1.38(5,611);1.78(111，4田；1.84(111， 2H) ； 1.94 (m5 2H) ； 2.35 (s, 6H) ； 2.5-2.7 (m5 12H) ； 3.10 (s, 2h) ; 3.47 (t，4H) ·” 3.58 (m，4H) ; 4.32 (s，2H) ; 7.03 (s，1H) ;7.27 (s5 2H) ; 8.8 (s br，1H) 〇 MS-ESI : 565 [M+H] + 起始材料DR1之製法如下：
Ab5
DR1 87208 -147- 200413351 令AMP4]毫克，〇·5毫莫耳）與4-(4-胺丁基）_吡啶（125毫 克’ 0.65¾莫耳）之DCE (5¾升）溶液經NaBH(〇Ac)3 (425毫 克，2.0毫莫耳）處理。將混合物攪拌2〇小時並蒸發。令殘渣 經ΚβΟ3 (10%)水溶液處理，並以EtOAc萃取混合物。以水 、鹽液洗有機相，經MgSCU脫水。蒸發溶劑，以生成白色 固體之純的DR1 (3 5 0毫克）。 產率：100% 4 NMR光譜（CDC13): 1.20 (s，9H); 1.36 (s，6H); 1.74 (s, 4H) ；1.84 (m, 2H)； 1.92 (m5 2H) ； 2.3 1 (s5 6H) ； 2.4-2.6 (m5 12H) ;3.07 (s，2H) ; 3.46 (t，4H) ; 3·57 (m，4H) ; 4.45 (s，2H) ;6_81 (s，2H) ; 6·98 (s，1H) 〇 MS-ESI : 665 [M+H] + 實例 5.1-5.2 下列實例5.1係以類似實例5之方法製成，而實例5.2係以 類似實例2之方法製成。
下表顯示相當於上述實例5之製法說明之與上述結構相 關之NRR’基、個別實例之反應條件與特徵。 實例5.1 -NNR， DR2毫克 ;亳莫耳 吡咯啶毫升 ;毫莫耳 產物 型式 質量毫克 ;產率 MS-ESI 85 ； 0.14 ------- 2 ; 2.86 白色 玻璃狀 68 ； 96% --------^ 516 [M+H]+ 87208 -148- 200413351 層析-MeOH/CH2Cl2 (7〜10% Me〇H) 4 NMR光譜（CDC13) : 1·39 (s，6H) ; 1.70 (s，4H) ; 1.83 (m， 2H); 2·35 (s，6H); 2.5-2.9 (m，7H); 3.0 (m，1H); 3.3 (m，1H) ;3·58 (m，4H) ; 4.34 (dd，2H) ; 7.03 (s，1H) ; 7.04 (s，2H) ;7·17 (d，2H) ; 8.48 (d，2H) ; 8.9 (s br，1H)。 實例5.2 -NNR1 DR3毫克 CH2C12 產物 質量毫克 MS-ESI \毫莫耳 型式 ;產率 • 194 ； 2 白色 86 ； 551 0.3 固體 52% [M+H]4* 層析-LC/MS H20/MeCN 緩衝以 pH 8.9 之碳酸銨（〇· 1 〇〇〇/〇 Η20) iHNMR 光譜（CDC13): 1.36(s，6H); 1.74 (m，4H); 1.83 (m， 4H) ; 2.32 (s，6H) ; 2.4-2.7 (m，20H) ; 3.56 (m，4H) ; 4.30 (s， 2H) ·，7.01 (s，1H) ; 7.02 (s，2H) ; 8.8 (s br，1H)。 UL5.1-5.2，DR2_DR3之分別之中問辛物 起始材料DR2.:1^製法如下，下表顯示相當於上述DR1 之說明之個別實例之反應條件與特徵： 87208
-149- 200413351 DR2 -NNR 丨 Ab5毫克 胺毫克； NaBH(〇Ac)3 質量毫克 MS-ESI ;毫莫耳 毫莫耳 毫克；毫莫耳 :產率 150 ； 60 ； 200 ； 117 ； 616 0.31 0.39 0.93 61% [M+H]+ 層析-EtOAc然後為 Me〇H/CH2Cl2 (5% Me〇H) NMR光譜（CDC13): 1.20 (s，9H); 1.3 7 (s，6H); 1.70 (s，4H) ；1.90 (m, 2H) ； 2.30 (s, 6H) ； 2.4-2.7 (m, 7H) ； 2.9 (m5 1H) ;3.3 (m，1H) ; 3.56 (m，4H) ; 4.47 (dd，2H) ; 6.80 (s，2H) ;6.99 (s，1H) ; 7.15 (d，2H) ; 8.48 (d，2H)。 DR3 -NNR1 Ab5毫克 ;毫莫耳 胺毫克； 毫莫耳 NaBHU毫克 ;毫莫耳 質量毫克 ;產率 MS-ESI 265 ； 0.55 110 ; 0.6 38 ί 0.6+ AcOH 35 μΜ 194 ； 54% 651 [Μ+Η]+ 層析-氨之MeOH (7當量濃度）/CH2Cl2 (0-10%氨之Me〇H) 實例6 3-[2,2-二甲基-3-氧基-3-(氮雜二環并[2.2.1]庚-7-基）丙氧 基]-4-[4-(2 - ρ比洛°定-1-基-2-氧基-乙基）喊p井-1-基乙基] -5-(3,5-二甲基笨基）-1114比唑 87208 -150- 200413351
令1M_(160毫克，0·23毫莫耳）之吡咯啶（1毫升）溶液於45 °C加熱隔夜。蒸發妣咯啶，並令殘渣經急驟層析純化，以 漸增極性之MeOH/CH2Cl2(5〜10% MeOH)混合物溶離，生成 白色固體之實例6 ( 1 4 1毫克）。 產率：100% NMR 光譜（CDC13): 1.36 (s，6H); 1.46 (m，4H); 1·77(ηι， 4Η) ； 1.83 (m, 2Η) ； 1.93 (m? 2H) ； 2.35 (s, 6H) ； 2.45-2.65 (m，12H) ; 3·11 (s，2H) ; 3·47 (m，4H) ; 4·28 (s，2H) ; 4.65 (s， 2H) ; 7.03 (s，2H) ; 7.26 (s，1H) ; 8.8 (s br，1H) 〇 MS-ESI : 591 [M+H] + 起始材料ER1之製法如下：
87208 151 - 200413351 將DMAP (100毫克，催化量）加入旦互（4〇克，9 72毫莫耳） 之乙腈（175宅升）與(40毫升）之混合物的溶液中。令 該混合物冷卻至-HTC，並以L5小日夺時間逐滴添加（b〇c)2〇 (2.54克，11.66宅莫耳）之（：112(：12(5〇毫升）溶液。令混合物 於-urc至-rc進一步攪拌2.5小時。加水，並令混合物於室 以漸增極性 以生成無色 溫授掉隔夜。經CH2C12萃取混合物，並以水、鹽液洗有機 相，經MgS〇4脫水。令殘渣經急驟層析純化 之 EtOAc/CH2Cl2 (20 〜8 0% EtOAc)混合物溶離 結晶之醇Μ (2.4克）。 4 產率：48% iHNMR 光譜（CDC13): 1.20(s，9H); 、s，，1.45 (m 4H) ； 1.77 (m, 4H) ； 2.32 (s, 6H) ； 2.42 (tj 2H) ； 3.63 (m ；4.42(s, 2H) ； 4.65 (s, 2H) ； 6.83 (S} 2H) . ? 〇〇 ^ MS-ESI ： 512 [M+H] + 於氬氣壓下，將^(3.7克，7.23毫莫耳）與〇仏4(3 i2克， 9.4毫莫耳）之CH2C12(150毫升）之溶液冷卻至〇 八 ’ 刀批添加 固體PPh3 (2.84克，10·85毫莫耳），並今、、曰入仏 ? /吧合物回溫至室溫 隔夜。令混合物直接經急驟層析純化， 級 从斯增極性之
Et〇Ac/CH2Cl2 (0〜30% EtOAc)混合物溶雜 ..^ 離，生成撕色結晶 之溴化物ϋ (3.01克）。 產率：73% 4 NMR光譜（DMSO d6): 1·51 (s，9H); i 27 ’（s，6H)，1.45 (m 4H) ; 1.63 (m，4H) ; 2.30 (s，6H) ; 2.63 (t 9U、·，c ’ 、，化），J·51 (t，2H) ;4.27 (s，2H) ; 4·59 (S，2H) ; 6.93 (s，2H) ; 7 〇8 (s，旧）。 87208 -152- 200413351 MS-ESI ： 575 [M + H] + 令於氬氣壓下之Eb (150毫克，〇·26毫莫耳）與1-(吡咯啶羰 甲基）哌畊（108毫克，0.548毫莫耳）之乙腈（5毫升）混合物於 8 0 °C，加熱1 6小時。蒸發溶劑。並令殘渣經急驟層析純化 ’以漸增極性之MeOH/CH2Cl2 (〇〜7% MeOH)混合物溶離， 生成米黃色粉末之ER1 (161毫克）。 產率：89% H NMR 光譜（CDC13) : 1.20 (s，9H) ; 1.34 (s，6H) ; 1.46 (m， 4H)，1·77 (m，4H)，1.85 (m，2H); 1.94 (m，2H); 2 32 (s 6H) ，2.35-2.6 (m，12H), 3.01 (s，2H); 3.46 (m，4H); 4 4? (s 2h) ，4·65 (s，2H)，6·82 (s，2H)，7·〇〇 (§ ih) 〇 MS-ESI : 691 [M+H] + 實例 6.1-6.10 下列實例係以類似實例6之方法製成，
之與上述結構相 。進行末二步驟 下表顯示相當於上述實例6之製法說明 關之NRR’基、個別實例之反應條件與特徵 時，並未將中間產物延純化或定特徵： 87208 -153- 200413351 實例6.1 -NRRf Eb毫克 ;毫莫耳 哌畊毫克 ;毫莫耳 p------ 口比嘻口定 毫升 質量毫克 :產率 MS-ESI ,ΧΤΌ 172 ； 0.3 116 ； 0.66 4 146 ； 85% 570 [M+H]+ 層析-製備LC/MS H2〇/MeCN緩衝以pH 8.9之碳酸銨（60% h20) 4 NMR光譜（DMS〇 d6): 1.24 (s，6H); 1.41 (m，4H); 1.61(m， 4H) ; 2.30 (s，6H) ; 2.3-2.6 (m，12H) ; 3.43 (s，2H) ; 4.14 (s， 2H) ; 4.56 (s，2H) ; 7.01 (s，ih) ; 7.10 (s，2H) ; 7.3 (m，5H) ;11.7 (s br，1H)。 實例6.2 -NRR1 Eb毫克 ;毫莫耳 哌畊毫克 ;毫莫耳 外匕洛°定 毫升 質量毫克 ;產率 MS-ESI r〇T° 115 ； 0.2 94 ； 0.44 3 105 ； 87% 607 [M+H]+ 層析-製備LC/MS H20/MeCN緩衝以pH 8·9之碳酸銨（g〇〇/〇 h20) 屯 NMR光譜（DMSO d6): 1.25 (s，6H); 1.42 (m，4H); 1.61(m， 4H) ; 2.31 (s，6H) ; 2.3-2.6 (m，12H) ; 3.10 (s，2H) ; 3.35-3.6 (m，8H) ; 4.15 (s，2H) ; 4.57 (s，2H) ; 7·02 (s，iH) ; 7 1〇 (s， 2H) ; 11.7 (s br，1H)。 87208 -154- 200413351 實例6.3 -NRR， Eb毫克 ;毫莫耳 哌畊毫克 ;毫莫耳 ,ΟΎΌ 115 ； 0.2 103 ； 0.44 吡咯。定 毫升 質量毫克 ，產率 ----- MS-ESI 96 ； 77% 627 [M+H]— h2〇) NMR^tt(DMSO d6) ： 1.25 (s, 6H); i.42 (m, 4H) ； 4H)，2.30 (s，6H) ; 2.3-2.6 (m，12H) ; 2.85 (s br，2H) ; 3.15 (s br，3H) ; 4.14 (s，2H) ; 4.57 (s，2H) ; 7.01 (s，1H) ; 7.09 (s， 2H) ; 7.32 (m，3H) ; 7.41 (m，2H) ; 11.7 (s br，1H)。 實例6.4 -NRR 丨 Eb毫克 ;毫莫耳 成"7井毫克 ;毫莫耳 p比口各°定 毫升 質量毫克 ;產率 MS-ESI 115 ； 0.2 84 ； 0.44 3 27 ； 25% 584 [M+H]+ 層析-製備LC/MS H2〇/MeCN緩衝以pH 8.9之竣酸錢（60〇/〇 h20) 4 NMR光譜（DMSO d6): 1.2 5 (s，6H); 1·42 (m，4H)，1·62(ιη， 4H) ; 2·31 (s，6H) ; 2.3-2.6 (m，14H) ; 2.70 (t，2H) ; 4·15 (s， 2H) ; 4.56 (s，2H) ; 7.02 (s，1H) ; 7.11 (s，2H) ; 7.17 (t，1H) ;7.21 (d，2H) ; 7.26 (t，2H) ; 11.7 (s br，1H) ° 87208 -155- 200413351 實例6.5 -NRRf Eb毫克 ;毫莫耳 哌畊毫克 ;毫莫耳 外匕洛°定 毫升 質量毫克 :產率 MS-ESI ,xro 115 ； 0.2 78 ； 0.44 3 98 ； 86% 571 [M+H]+ 層析-製備LC/MS H20/MeCN緩衝以pH 8.9之碳酸銨（80% h20) 4 NMR光譜（DMSO d6): 1.2 5 (s，6H); 1.41 (m，4H); 1.61(m， 4H) ; 2.30 (s，6H) ; 2.3-2.6 (m，12H) ; 3.48 (s，2H) ; 4.14 (s， 2H) ; 4.57 (s，2H) ; 7.01 (s，1H) ; 7.10 (s，2H) ; 7.30 (d，2H) ;8.49 (dd，2H) ; 11.7 (s br，1H) 〇
實例6.6 -NRR 丨 Eb毫克 ;毫莫耳 哌畊毫克 ;毫莫耳 吡咯啶 毫升 ----— 3 質量毫克 :產率 MS-ESI 115 ； 0.2 90 ； 0.44 19 ； 16% 598 [M+H]+ 層析-製備LC/MS ^O/MeCN緩衝以pH 8.9之碳酸銨（60% H20) WNMR 光譜（DMSOd6):1.25(s V VS，6H); 1.42 (m，4H); 1.62(m， 4H) ; 1.69 (m，2H) ; 2.23 (t，2H) · 9 / )，2·3〇 (s，6H) ; 2.3-2.7 (m， 14H) ； 4.14 (s, 2H) ； 4.57 (s5 2H) * 7 nw )，7.01 (s，1H) ; 7 1〇 (s，2H) ;7.17 (m，3H); 7.27(1，2H); 11.7 (sbr，1H)。 87208 -156- 200413351 實例6.7 -NRRf Eb毫克 ;毫莫耳 哌啡毫克 ;毫莫耳 吡咯啶 毫升 質量毫克 :產率 MS - ESI 115 ； 0.2 96 ； 0.44 3 L~ 108 ； 88% 612 [M+H]+ Η2〇) 巾 NMR 光譜（DMS〇 d6” L25 (s，6H) ; 2 42 (m，6h) ; i 以 (m3 2H) , 1.62(m, 4H) , 2.23 (t5 2H) ; 2.30 (s? 6H) ； 2.3-2.6 層析-製備LC/MS H2〇/MeCN緩衝以pH 8·9之碳酸銨（6〇% (m，14H)，4.14 (s，2H) , 4.57 (s，2H) ; 7.01 (s，1H) ; 7 1〇 (s， 2H) ; 7.17 (m，3H) ; 7.27 (t，2H) ; 117 (s br，1H)。 實例6.8 -NRR 丨 Eb毫克 ;毫莫耳 哌畊毫克 ;毫莫耳 吡^各唆 毫升 質量毫克 :產率 MS-ESI ry〇. 115 ； 0.2 75 ； 0.44 3 91 ； 81% 563 [M+H]+ 層析-製備LC/MS H2〇/MeCN緩衝以pH 8.9之碳酸錢（80〇/〇 H20) 4 NMR光譜（DMSO d6) : 0.99 (m，i jj) ; i 15 (m，3H) ; i 27 (s，6H)，1.45 (m，4H)，1.55-1.65 (m，8H) ; 185 (t，2H); 2.32 (s，6H)，2.3-2.6 (m，6H) ; 2.88 (d，2H) ; 3.25 (t，2H) ，3.86 (m，2H)，4·16 (s，2H) ; 4.59 (s，2H) ; 7.03 (s，1H) ;7·12 (s，2H) ; 11.86 (s br，1H) 〇 87208 -157- 200413351 實例6.9 -NRRf Eb毫克 ;毫莫耳 哌畊毫克 ;毫莫耳 吡咯啶 毫升 ---— 質量毫克 :產率 MS-ESI raa. 230 ； 0.4 223 ； 0.84 10 234 ； 94% 623 [M+H]+ 層析-MeOH/CH2Cl2 (0〜10%Me〇H) 4 NMR 光譜（CDCl3 + CD3〇D) : 1.26 (m，6H) ; 1·37 (m，4H) ;1·60 (m，4Η) ; 1·71 (m，1Η) ; 1.97 (m，2Η) ; 2.1 (m，1Η) ;2.27 (s，6H) ; 2.8-3.0 (m，4H) ; 3.15 (m，2H) ; 3.31 (m，1H) ;3.61 (m，2H) ; 4.14 (dd，2H) ; 4.47 (s，2H) ; 6.96 (s，3H) ;7·36 (d，2H) ; 7·52 (d，2H) ; 8.9 (s br，1H)。 實例6.10 NRR 丨 Eb毫克 ;毫莫耳 哌畊毫克 ;毫莫耳 吡咯啶 毫升 質量毫克 ;產率 MS-ESI 230 ； 0.4 113 ； 0.84 10 166 ； 79% 529 [M+H]+ 層析-MeOH/CH2Cl2 (0〜10%Me〇H) 1HNMR光譜（CDCl3):l·36(s，6H);l·43(m，4H);l·75(m， 4H) ; 2.33 (s，6H) ; 2.39 (s，3H) ; 2.6-2.8 (m，8H) ; 4·29 (s， 2H) ; 4.64 (s，2H) ; 7.02 (s，1H) ; 7.05 (s，2H) ; 7.17 (m，3H) ;7.26 (m，2H) ; 8_9 (s br，1H)。 實例7 3-[3-(2,2-二曱基-3-氧基-3-{氮雜二環并[2.2.2]辛-2-基}丙 87208 -158- 200413351 氧基）-5-(3,5-二甲基笨基）-1Η-ρ比唾-4-基]-N-[2-(3 -甲氧基 苯基）乙基]-(2S)-丙胺
實例7 令(167毫克，0.25毫莫耳）、3-(2-羥乙基）-甲氧基苯（50 宅克’ 0.325¾莫耳）與三苯膦（3 93毫克，1.5毫莫耳）之THF (5 毫升）溶液，於氬氣壓下、（TC，經DTAD (230毫升，1.〇毫 莫耳）處理。令該混合物回溫至室溫，經丨小時，同時加水 。令該混合物經CHeh萃取，並以水、鹽液洗有機相，經 MgSCU脫水。令殘渣直接溶於CH2C12(3毫升），並經正丙胺 (150微升，2.5毫莫耳）逐滴處理。令該混合物於室溫中攪拌 1小時，然後直接經急驟層析純化，以漸增極性之ch2ci2 、然後為MeOH/CH2Cl2 (〇〜1〇% Me〇H)混合物溶離，以生成 白色泡沫之實例7 (1 00毫克）。 產率：70%。 NMR光譜（DMSO d6): 1.15 (d，3H); 1.27 (s，6H); 1.54 (m， 4H) ； 1.67 (m, 4H) ； 1.85 (s, 1H) ； 2.3 (s, 6H) ； 2.55-2.95 (m, 7H) ; 3.24 (m，2H) ; 3.7 (s，3H) ; 4.16 (m，3H) ; 6.7 (m，3H) ;7.03 (s，1H) ; 7.05 (s，2H) ; 7.15 (t，1H) ; 11.8 (s br，1H)。 MS-ESI : 573 [M+H] + 起始材料之製法如下： 87208 -159- 200413351
FR 此製法確實與實例4與實例8者類似。 產率與資料列於下表中： 化合物 產率 MS-ESI RMN Fb 85% 440 [M+H]+ *H NMR 光譜（CDC13): 1·19 (d，3H); 1.36 (s，3H) ; 1.41 (s，3H) ; 1.65 (m，6H); 1.83 (m, 2H); 1.94 (s, 1H); 2.23 (m, 1H) ; 2.35 (s, 6H); 3.01 (m, 1H); 3.42 (m, 2H); 3.69 (m, 1H); 3.78 (m，1H); 4.11 (m，1H) ; 4.21 (m， 1H) ; 4.41 (m, 1H) ; 7.03 (s, 1H) ; 7.05 (s, 2H); 8.9 (s br,lH). Fc 100% 540 [Μ+ΗΓ 4 NMR 光譜（CDC13): 1.06 (d，3H); 1.19 (s, 9H) ; 1.36 (s, 3H) ; 1.42 (s, 3H) ; 1.56 (m，6H) ; 1.83 (m，2H); 1.94 (s，1H) ; 2.25 (m， 1H); 2.35 (s, 6H) ; 2.59 (m, 1H); 3.41 (m, 2H) ;3.57(m，1H); 3.67 (m，1H); 4.11 (m，1H); 4.30 (m，1H); 4.60 (m，1H); 6.84 (s，2H); 7.00 (s, 1H). 87208 -160- 200413351 化合物 產率 MS-ESI RMN Fd 85% 439 [M+H]+ NMR 光譜（DMSO d6): U6 (d，3H); 1.27 (s, 6H); 1.56 (m, 4H) ; 1.68 (m, 4H); 1.87 (s, 1H); 2.31 (s, 6H); 2.36 (m, 2H); 2.72 (m，1H); 4.15 (m，3H) ; 7.02 (s，1H) ; 7.07 (s， 2H);8.9 (s br;lH). FR 67% 669 [M+H]+ jHNMR 光譜（DMSO d6) : U〇 (d，3H); 1.25 (s, 6H); 1.52 (m, 4H); 1.67 (m, 4H); 1.83 (s, 1H); 2.29 (s, 6H); 2.83 (m, 1H); 3.19 (m, 2H); 4.13 (m, 3H); 6.96 (s, 2H); 6.98 (s, 1H) ; 8.12 (d, 1H); 8.51 (br s, 1H); 8.52 (q, 1H); 8.79 (d，1H); 11.9 (sbrylH). 於氬氣壓下，將Μ(1·12克，2·55毫莫耳）之CH2C12(50毫 升）溶液冷卻至〇°C。添加DIEA (580微升，3.3毫莫耳），隨 之為DNOSC1 (0.72克，2.68毫莫耳）之CH2Cl2(l〇毫升）溶液 。令混合物回溫至室溫，經2小時，並經HC1水溶液當量 濃度）處理。令混合物經CHAl2萃取，並以水、鹽液洗有機 相，經MgS〇4脫水。令殘渣經急驟層析純化，以漸增極十生 之EtOAc/CH2Cl2 (0〜40% EtOAc)混合物溶離，以生成普色 泡沫之£Α(1·14克）。 產率：67%。 !H NMR光譜（DMSO d6): 1·1〇 (d，3H); 1.25 (s，6H); 1.52 4H) ; 1.67 (m，4H) ; 1.83 (s，1H) ; 2.29 (s，6H) ; 2.83 (m，1H) ;3·19 (m，2H) ; 4.13 (m，3H) ; 6.96 (s，2H) ; 6·98 (s，1H) ；8.12 (d, 1H) ； 8.51 (br s? 1H) ； 8.52 (q, 1H) ； 8.79 (d, ;11.9 (s br 1H) 〇 161 - 87208 200413351 MS-ESI : 669 [M + H] + 起始材料之製法如下：
H〇〇C
Br——CO
Br
Fa 令i (4·〇克’ 22¾莫耳）與>臭化草酿（9.5克，44毫莫耳）之 含1滴DMF之混合物於5 0 C、加熱2小時，然後冷卻。蒸發 該過量之溴化草醯，並令殘渣與曱苯共沸以生成粗產物^ ，將其直接溶於CH2C12(30毫升）並冷卻至〇。〇。添加二異丙_ 基乙胺（40毫升’ 200毫莫耳），隨之添加2 2 2_氣雜二環并 辛烷（2.95克，20毫莫耳）之CH2Cl2(2〇毫升）溶液。令該混合 物回溫至室溫隔夜，並經Chd2稀釋，以HC1水溶液（2當量 濃度）、Na〇H水溶液（1當量濃度）、水、鹽液洗過，並經MgS〇4 脫水。蒸發殘m成米黃色固體之匕（3.75克）。 產率：68% !H NMR 光譜（CDC13) : 1·38 2Η) ； 1.95 (s, 1H) ； 3.40 (m? 實例7·1 (s，6Η) ; 1·67 (m，6Η) ; 1.89 (m 2Η) ; 3.63 (s，2Η) ; 4.02 (s，1Η)。 下列實例係以類似實例6之方、 八衣成 〇
下表顯示相 下列實例係以類似方式製成 當於上述
87208 ' 162. 200413351 之製法說明之與上述結構相關之NRRf基、個別實例之反應 條件與特徵： 實例7.1 -NRR, FR毫克 酒精毫克 Ph3P毫克 DTAD毫克 nPrNH2 微 質量毫克 ;毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 升；毫莫耳 ;產率 j^V°> 300 ； 150 ； 0.9 707 ； 2.7 415 ； 1.8 265 ; 4.5 193； 73% 0.45 層析-EtOAc NMR光譜（DMSO d6) : 1·13 (d，3H) ; 1·27 (s，6H) ; 1.5 5(m， 4Η) ； 1·68 (m，4Η) ; 1.86 (s5 1H) ； 2.3 (s, 6H) ； 2.55-2.95 (m3 7H); 3.31 (m，2H); 4.14 (m，3H); 5.93 (s，2H); 6.53 (dd，1H) ;6.67 (d，1H) ; 6.74 (d，1H) ; 7.02 (s，1H) ; 7.05 (s，2H); 7.15 (t，1H) ; 11.74 (s br，1H)。 MS-ESI : 587 [M+H] + 實例8 3-[2,2-二曱基-3-氧基-3-(氮雜二環并[2·2·1]庚-7-基）丙氧 基]-4-[ 1-(3-甲氧基苯乙基胺曱基）環丙-1-基]-5-(3，5-二甲 基苯基）-1Η-吡唑
GR
實例8 實例8係利用類似實例7之方式製成，下表顯示相當於上 163- 87208 200413351 述實例7之製法說明之反應條件與特徵： -NRR* GR毫克 酒精毫克 Ph3P毫克 DTAD毫克 nPrNH2 微 質量毫克 --一~—_ ;毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 ;毫莫耳 升；毫莫耳 ;產率 166 ； 50 ； 0.33 393 ； 1.5 230 ； 1.0 270 ； 1〇 68 ； 48% 0.25 ---—- 層析-Me〇H/CH2Cl2 (0〜10% Me〇H) NMR光譜（DMSO d6) ·· 0·42 (m，2H) ; 0.70 (m，2H) ; 1.2 5 (s， 6H) ; 1·42 (m，4H) ; 1.62 (m，4H) ; 2.3 (s，6H) ; 2.6-2.85 (m， 7H) ; 3.69 (s，3H) ; 4.14 (s，3H) ; 4.57 (s，2H) ; 6.71 (m，3H) ;7·〇3 (s，1H) ; 7.15 (t，1H) ; 7.33 (s，2H) ; Π·74 (s br，1H)。 MS_ESI : 571 [M+H] + 起始材料之製法如下：
此製法確實與實例4與實例7者類似。 產率與資料列於下表中： 87208 -164- 200413351 化合物 產率 MS-ESI [M+Hf RMN Ga 46% 245 hNMR 光譜（DMSO d6) : 0.47 (m，1H); 0.64 (m，1H); 0.85 (m, 1H); 0.99 (m，1H); 2.35 (s，6H); 4.11 (d，1H) ; 4.41 (d，1H) ; 4.76 (s，iH); 7.36 (s, 1H); 7.59 (s, 2H). Gb 87% 259 JHNMR 光譜（DMSO d6): 0.28 (m，2H); 0.72 (m，2H); 2.29 (s，6H); 3.5 (s，2H); 4.8 (s br，1H); 6.96 (s，1H) ; 7.34 (s，2H) ; 9.3 (s br， 1H); 11.74 (s br, 1H). Gc 69% 438 iHNMR 光譜（DMSO d6) :0.27 (m，2H); 0.70 (m，2H); 1.27 (s，6H); 1.42 (m，4H); 1.64 (m，4H); 2.3 (s，6H); 3.43 (d，2H); 4.14 (s，2H); 4.59 (s，2H); 4.64 (t，1H) ; 6.99 (m， 1H);7.41 (s，2H); 11.74 (sbr，1H). Gd 60% 538 fHNMR 光譜（DMSO d6): 0.17 (m，2H); 0.46 (m，2H); 1.14 (s，9H); 1.29 (s，6H); 1.45 (m, 4H); 1.65 (m, 4H); 2.3 (s, 6H); 3.31 (d, 2H); 4.23 (s，2H) ; 4.59 (m，3H) ; 7.01 (s，2H); 7.04 (s, IH). Ge 65% 437 'H NMR 光譜（DMSO d6) : 0.35 (m，2H); 0.67 (m，2H); 1.27 (s，6H); 1.43 (m，4H); 1.64 (m, 4H); 2.3 (s, 6H) ; 2.63 (d, 2H); 4.15 (s，2H); 4.58 (s，2H); 6.99 (m，IH); 7.31 (s， 2H); 11.74 (sbr，IH). GR 90% 667 lH NMR 光譜（DMSO d6): 0.38 (m，2H); 0.8 (m，2H); 1.28 (s，6H); 1.42 (m，4H); 1.62 (m，4H); 2.3 (s，6H); 3.17 (m，2H); 4.14 (s， 2H); 4.57 (s，2H); 6.98 (m，IH); 7.27 (s，2H); 7.98 (d，IH); 8.51 (dd，IH); 8.76 (d，IH); 11.74 (s br, IH). -165- 87208 200413351 實例9 3-[2,2-二甲基氧基氮雜二環并[221]庚_7_基）丙氧 基]-心（4-笨基哌啶小基甲基）-5_(3,5_二甲基苯基）_ιΗ_吡哇
一令4-苯基哌啶（98毫克，〇·6毫莫耳）與甲醛（〇·32毫升，4〇 笔莫耳，37重量％水溶液）之水（〇2毫升）與乙酸（〇.2毫升）混 合物攪拌5分鐘，並經m(74毫克，〇2毫莫耳）處理。於乃 C ’將混合物加熱2小時。蒸發溶劑，添加MeOH (0.5毫升） 、水（〇·5毫升）與氨之Me〇H(7當量濃度）（〇·6毫升），並再攪 拌該混合物3小時。蒸發該溶劑，並令殘渣經含H2〇/MeCN 之緩衝以pH 8.9之碳酸銨（8 0% H2〇）之製備LC/MS層析純化 ，以生成白色固體之實例9 (75毫克）。 產率：69% 】ΗΝΜΙΙ 光譜（DMSO d6): 1.27 (s，6H); 1.42 (m，4H); 1.6 (m， 6H) ; 1·75 (m，2H) ; 2.07 (m，2H) ; 2.32 (s，6H) ; 2.52 (m，1H) ;2.97 (m，2H) ; 3.16 (s，2H) ; 4.17 (s，2H) ; 4.57 (s，2H) ;7.02 (s，1H) ; 7.17 (t，1H) ; 7.23 (d，2H) ; 7_28 (t, 2H); 1 2.1 (s，1 Η) o MS-ESI ·· 541 [M+H] + 87208 -166- 200413351 起始材料之製法如下：
令4-(3’，5’-二甲基苯基）乙醯乙酸（12.36克，6〇毫莫耳）之 Et〇H (300毫升）溶液經聯胺水合物（5·82毫升，ι2〇毫莫耳） 處理，並迴流加熱3小時。蒸發Et〇H，並令殘渣經Et2〇研 製。收集沉澱物，以水洗並脫水，以生成白色粉末之迁生(9.54 克）。 產率：85% hNMR光譜（DMSOd6): 2.28 (s，6Η); 5·83 (s，！⑴；6 93 (s 1H) ; 7.27 (s，2H) ; 9.5 (s br，1H)。 MS-ESI ： 189 [M+H] + 令鼠氣壓下之Ha (3.1克，l6.5毫莫耳）與Ba(5丨5克 宅莫耳）之DMA(40毫升）混合物經反2〇〇3(4.56克， 耳）處理。令混合物於7 0 C搜拌並加熱5小時。d ° ' 將此合物倒 入飽和NaHC〇3水溶液，經EtOAc萃取，祐八女 I 7有機相經水、 晶 以生 鹽液洗，經MgSCU脫水。令固體殘渣經甲笨再社 成淡黃色油之过瓦（2.96克）。 產率：49% 87208 -167- 200413351 4 NMR 光譜（DMSO d6) : 1.24 (s，6H) ; 1·41 (m，4H) ; 1.63 (m，4H) ; 2.29 (s，6H) ; 4.09 (s，2H) ; 4.57 (s，2H) ; 6.08 (s， 1H) ; 6.97 (s，1H) ; 7.31 (s，2H)。 MS-ESI : 368 [M + H] + 實例 9.1-9.12 下列實例係以類似實例9之方式製成，
H2-13 下表顯示相當於上述實例9之製法說明之與上述結構相 關之R基、個別實例之反應條件與特徵： 實例9.1 R HR毫克 ;毫莫耳 曱醛；毫升 ;毫莫耳 胺毫克； 毫莫耳 產物 型式 質量毫克 :產率 MS-ESI 74 ； 0.20 0.25 ； 3.0 131 ； 0.6 白色 固體 65 ； 54% 598 [M+H]+ 層析-製備LC/MS層析之含緩衝以pH 8.9之碳酸銨之 H2〇/MeCN (60% H20) 巾 NMR 光譜（DMS〇 d6) : 1.25 (s，6H) ; 1·41 (m，6H) ; 1·53 (m5 2Η) ； 1.58 (m? 4H) ； 2.29 (s, 6H) ； 2.3-2.65 (m5 12H)； 3.01 (s，2H) ; 4.15 (s，2H) ; 4.56 (s，2H) ; 7.00 (s，1H) ; 7.17 (m，3H) ; 7.25 (m，2H) ; 7.44 (s，2H) ; 11.9 (s br，1H)。 87208 -168- 200413351 實例9.2 R HR毫克 ;毫莫專 甲醛；亳升 ;毫莫耳 胺毫克； 毫莫耳 產物 型式 質量毫克 ;產率 MS-ESI 148 ； 0.40 0.32 ； 4.0 270 ； 2.0 白色 固體 81 ； 39% 529 [M+H]+ 層析-製備LC/MS層析之含緩衝以pH 8.9之碳酸銨之 H20/MeCN (60% H2〇) NMR 光譜（DMSO d6) : 1·23 (s，6H) ; 1.41 (m，4H) ; 1·60 (m，4H) ; 1.73 (m，2H) ; 2.1 (s，3H) ; 2.27 (s，6H) ; 2.35 (m， 2H) ； 2.5-2.7 (m? 2H) ； 3.14 (s5 2H) ； 4.14 (S) 2H) ； 4.56 (s5 2H) ; 6.99 (s，1H) ; 7.12 (m，3H) ; 7.23 (m5 2H) ; 7.44 (s，2H) ;11.9 (s br，1H) 〇 實例9.3 R HR毫克 ;毫莫耳 甲醛；毫升 ;毫莫耳. 胺毫克； 毫莫耳 產物 型式 質量毫克 ;產率 MS-ESI 80 ； 0.20 0.25 ； 3.0 82 ; 0.6 白色 固體 27 ； 26% 516 [M+H]+ 層析-製備L H20/MeCN (] 實例9.4 >C/MS 層 L00 〜0% 析之含緩衝以pH h20) 8.9之碳 酸銨之 R HR毫克 ;毫莫耳 甲醛；亳升 ;亳莫耳 胺毫克； 毫莫耳 產物 型式 質量毫克 :產率 MS-ESI 卜 80 ； 0.20 0.25 ； 3.0 132 ； 0.6 白色 固體 26 ； 22% 600 [M+H]+ 87208 -169 - 200413351 層析-製備LC/MS層析之含緩衝以pH 8.9之碳酸銨之 H2〇/MeCN (100〜0% H2〇） 實例9.5 R HR毫克 甲醛；毫升 胺毫克； 產物 質量毫克 MS-ESI ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫莫耳 型式 :產率 卜〜 80 ； 0.25 ； 3.0 97 ； 0.6 白色 37 ； 34% 542 0.20 固體 [M+H]+ 層析-製備LC/MS層析之含緩衝以pH 8.9之碳酸銨之 H20/MeCN (100〜0% H2〇） 實例9.6 R HR毫克 ;毫莫耳 甲醛；毫升 ;毫莫耳 胺毫克； 毫莫耳 產物 型式 質量毫克 :產率 MS-ESI 80 ； 0.20 0.25 ； 3.0 102 ； 0.6 白色 固體 21 ； 19% 549 [M+H]+ 層析-製備LC/MS層析之含緩衝以pH 8.9之碳酸銨之 H20/MeCN (100〜0% H20) 實例9.7 R HR毫克 甲酸；毫升 胺毫克； 產物 質量毫克 MS-ESI ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫莫耳 型式 :產率 148 ； 0.16 ； 2.0 298 ； 2.0 白色 nd* ; ncT 543 0.40 固體 [M+H]+ 層析-製備LC/MS層析之含緩衝以pH 8.9之碳酸銨之 H20/MeCN (60% H20) 87208 -170- 200413351 !H NMR光譜（DMS〇 d6) : 1.24 (s，6H) ; 1.42 (m，6H) ; 1.54 (m，2H) ; 1·61 (m，4H) ; 2.06 (s，3H) ; 2.25 (s，6H) ; 2.3 1 (m， 2H) ； 2.5-2.65 (m5 2H) ； 3.12 (s, 2H) ； 4.16 (s5 2H) ； 4.56 (s, 2H) ； 6.98 (s5 1H) ； 7.13 (m5 3H) ； 7.22 (m, 2H) ； 7.42 (s, 2H) ;11.9 (s br，1H)。 實例9.8 R HR毫克 甲醛；毫升 胺毫克； 產物 質量毫克 MS-ESI ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫莫耳 型式 :產率 148 ； 0.40 0.16 ； 2.0 298 ； 2.0 膠 nd1 ; nd1 529 [M+H]+ 層析-製備LC/MS層析之含緩衝以pH 8.9之碳酸銨之 H20/MeCN (60% H2〇) NMR 光譜（DMSO d6) : 1.24 (s，6H) ; 1.42 (m，6H) ; 1.57 (m，6H) ; 2·28 (s，6H) ; 2.5-2.6 (m，4H) ; 3.45 (s，2H) ; 4·16 (s，2H) ; 4.55 (s，2H) ; 6.99 (s，1H) ; 7.14 (m，3H) ; 7.25 (m， 2H) ; 7.30 (s，2H) ; 11.9 (s br·，1H)。 實例9.9 R HR毫克 曱醛；毫升 胺毫克； 產物 質量毫克 MS-ESI ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫莫耳 型式 :產率 74 ； 0.08 ； 1.0 253 ； 1.0 膠 26 ； 24% 543 Q 0.20 [M+H]+ 層析-製備LC/MS層析之含緩衝以pH 8·9之碳酸銨之 H2〇/MeCN (80% Η2〇） 87208 1 171 - 200413351 NMR 光譜（DMS〇 d6) : 1·24 (s，6H) ; 1.29 (m，2H) ; 1.42 (m5 6H) ； 1.53 (m? 2H) ； 1.57 (m, 4H) ； 2.29 (s, 6H) ； 2.5-2.6 (m? 4H) ； 3.46 (s3 2H) ； 4.16 (s, 2H) ； 4.56 (s5 2H) ； 7.01 (s? 1H) ; 7.15 (m，3H) ; 7.25 (m，2H) ; 7.30 (s，2H) ; 11.9 (s br，1H)。 實例9.10 R HR毫克 甲醛；毫升 胺毫克； 產物 質量毫克 MS-ESI ;亳莫耳 ;毫莫耳 毫莫耳 型式 :產率 74 ； 0.08 ； 1.0 162 ； 1.2 白色 42 ； 20% 529 H 0.20 固體 [M+H]+ 層析-製備LC/MS層析之含緩衝以pH 8.9之碳酸銨之 H2〇/MeCN (80% Η2〇） 4 NMR 光譜（DMSO d6) : 1.24 (s，6Η) ; 1·41 (m，4Η) ; 1.59 (m3 4H) ； 1.69 (m, 2H) ； 2.29 (s? 6H) ； 2.3-2.65 (m? 4H) ； 3.45 (s，2H) ; 4.16 (s，2H) ; 4.56 (s，2H) ; 7_01 (s，1H) ; 7.157 (m， 3H) ; 7.23 (m，2H) ; 7.31 (s，2H) ; 11·9 (s br，1H)。 實例9.11 R HR毫克 ;毫莫耳 曱酸；毫升 ;毫莫耳 胺毫克； 毫莫耳 產物 型式 質量毫克 :產率 MS-ESI 、N\ Η 74 ； 0.20 0.08 ； 1.0 232 ； 1.2 膠 47 ； 41% 573 [M+H]+ 層析-製備LC/MS層析之含緩衝以pH 8.9之碳酸銨之 H2〇/MeCN (60% H20) NMR 光譜（DMS〇 d6) : 1·24 (s，6H) ; 1·28 (m，2H) ; 1.41 87208 -172- 200413351 (m，6H) ; 1.49 (m? 2H) ； 1.6 0 (m, 4H) ； 2.3 0 (s, 6H) ； 2.3-2.6 5 (m，xH) ; 3.44 (s，2H) ; 3.70 (s，3H) ; 4.16 (s，2H) ; 4.56 (s， 2H) ; 6_81 (d，2H) ; 7.01 (s，1H) ; 7.04 (d，2H) ; 7.30 (m, 2H) ;11·9 (s br，1H)。 實例9.12 R HR亳克 曱醛；毫升 胺毫克； 產物 質量毫克 MS-ESI ;毫莫耳 ;毫莫耳 毫莫耳 型式 :產率 74 ； 0.08 ； 3.0 97 ; 0.6 白色 74 ； 69% 541 卜 0.20 固體 [M+H]+ 層析-製備LC/MS層析之含緩衝以pH 8.9之碳酸銨之 H20/MeCN (60% H20) iH NMR光譜（CDC13) : 1.3 4 (m，6H) ; 1.45 (m，5H) ; 1.7 5 (m， 4H) ； 1.9 (m, 1H) ； 2.31 (m5 1H) ； 2.35 (s5 6H) ； 2.5 (m5 1H) ；2.59 (m5 2H) ； 2.68 (m, 3H) ； 3.39 (dd，2H) ; 4.28 (s，2H) ;4_65 (s，2H) ; 7·02 (s，1H) ; 7.16 (m，3H) ; 7.25 (m，2H) ;7.34 (s，2H) ; 8.9 (s br，1H)。 實例1 0 2-[3-(2,2-二曱基-3-{氮雜二環并[2·2·1]庚-7-基}丙氧基） -5 - (3，5 -二曱基苯基）-1Η - 口比嗤-4 -基]-Ν-[2-(1，3 -二 ρ号戊烧-5 _ 基）乙基]-(2S)-丙胺
C17 實例10 87208 -173 - 200413351 令氬氣下之實例4 (123毫克，0.21毫莫耳）之τη F (3毫升） 溶液經LiAlΗ4 (420微升，0.42毫莫耳，1莫耳濃度THF溶液） 之溶液處理。令該混合物於6 0 °C加熱1小時。令混合物經過 量Glaubersf—(Na2S〇4.1〇H2〇）處理，過濾並蒸發。令殘渣 經急驟層析純化，以漸增極性之Me〇H/CH2Cl2 (5〜15% MeOH)混合物溶離，以生成白色固體之實例1 〇 (8〇毫克）。 產率：68% NMR光譜（DMSO d6) : 0.93 (s，6H) ; 1.18 (d，3H) ; 1.2 (m， 4H) ； 1.59 (m, 4H) ； 2.19 (s, 2H) ； 2.3 (s, 6H) ； 2.55-2.95 (m? 7H) ； 3.07 (s, 2H) ； 3.86 (s, 2H) ； 5.94 (s, 2H) ； 6.53 (d5 1H) ;6.66 (s，1H) ; 6.74 (d，1H) ; 7.04 (s，1H) ; 7·05 (s，2H); 11.7 (s br，1H) 〇 MS-ESI ： 559 [M+H] + 實例11 2-[3-(2,2-二曱基-3-羥丙氧基）-5-(3,5-二曱基苯基）-111-叶匕 唑-4-基]-N-[2-(l，3-二吟戊烷-5-基）乙基]-(2S)-丙胺
實例11 令氬氣下之迅（109毫克，〇_17毫莫耳）之THF (2毫升）溶 液經UAIH4 (350微升，0.35毫莫耳，1莫耳濃度THF溶液） 之浴液處理。令該混合物經過量Glaubers，鹽（Na2S04.1 0H2〇) 87208 -174- 200413351 ，以漸增極性 以生成白色固 處理，過濾並蒸發。令殘渣經急驟層析純化 之乂6〇1~1/(：112〇12(0〜15%%6〇11)混合物溶離， 體之實例11(68毫克）。 座平· ί5 4ν/ο iHNMR 光譜（DMSO d6) : 〇·92 (s，6Η) ; i 17 ，ΐτ、 乂 1•丄 / U，3Η) ; 2·3 (s 6H) ; 2.5-2.9 (m，7H) ; 3·27 (s，2H) ; 3·86 (s 2H、· ’ 化），4.61 (t br 1H) ; 5.94 (s，2H) ; 6.53 (d，1H) ; 6·67 (s 1H、· h ， (S，1H)，6.74(d，1H) ;7.03 (s，1H) ; 7.04 (s，2H) ; 11.7 (s br，1H)。 MS-ESI ： 480 [M + H] + 起始材料JR之製法如下：
C17
ο 令ϋ立（2 05毫克，0·35毫莫耳）之乙腈（2毫升）、六 HC1 (1毫升）處理，並令混合物於室溫攪拌2 、’夜鉍噥 合物’經CHzCl2萃取’並以水、鹽液洗有機 、、Λ % 1曰，、纟里 脫水。取得黃色固體之殘渣迅（218毫克）。將其、二§S〇4 例11合成之終步驟。 接用於實 產率：80% NMR光譜（DMSO d6) : 1.24 (m，9H) ; 2.33 f ， · （s，6H) · 〇 (m，2H) ; 2.95 (m，2H) ,· 3·14 (m，3H); 4·13 (m，2H) · ·7δ 2H) , 6.62 (d，1H) ; 6·76 (s，1H) ; 6.84 (d，1H) · 7 .98 (s， 〇5(s，2H) 87208 -175- 200413351 ;7.07 (s，2H) ; 8·6 (s br，1H) ; 11.7 (s br，1H)。 MS-ESI : 494 [M + H] + 實例1 2 2-[3-(2,2-二甲基-3_氧基-3-異丙氧基-丙氧基）-5_(3,5·二甲 基苯基）-1Η-吡唑-4-基]-N-[2-(1，3-二哼戊烷-5-基）乙基] -(2 S)-丙胺
實例12 將1^(109毫克，〇.17毫莫耳）之〇!120：12(1毫升）溶液加入 EDCI (37毫克，〇·19毫莫耳）與DMAP (5毫克，催化量）之 iPrOH(5毫升）之溶液中。添加h2S〇4(5滴，催化量）並令混 合物廻流加熱隔夜經過分子篩。濃縮混合物並經CH2C12/水 萃取，並以水、鹽液洗有機相，經MgSCU脫水。令殘渣經 急驟層析純化，以漸增極性之Me〇H/CH2Cl2 (0〜10% Me〇H) 混合物溶離，以生成黃色膠之實例12 (59毫克）。 產率·· 65% 中 NMR光譜（DMSO d6) ·· 1.16 (m，6H) ; 1.24 (m，9H) ; 2.3 2 (s，6H) ; 2.8 (m，2H) ; 2·95 (m，2H) ; 3.15 (m，3H) ; 4·16 (dd， 2H) ; 4.88 (m，1H) ; 5.98 (s，2H) ; 6.62 (d，1H) ; 6·74 (s，1H) ;6.83 (d，1H) ; 7.04 (s，2H) ; 7.07 (s，2H) ; 11.7 (s br，1H)。 MS-ESI : 536 [M+H] + 87208 -176- 200413351 醫藥用途 式⑴化合物係提供做為拮抗病患，例如男人與/或女人之 促性腺激素釋放激素（GnRH)活性之#藥。對此，式⑴化合 物可提供做為亦包括醫藥可接受之稀釋劑或載體(例如，水) 之醫藥調配物之部分。該調配物得為鍵劑、㈣、顆粒、 粉末、糖锻、乳液（例如，脂質乳液）、栓劑、油膏、乳霜 、滴劑、懸浮液（例如’水或油性懸浮液）或溶液（例如，水 ^性溶液）型式。必要時，該調配物得包括一或多種獨立 ’自下列之另外之材料，例如安定劑、濕潤劑、乳化劑、 緩衝劑、乳糖、诞酸、硬脂酸鎮、白土、嚴糖、玉米殿粉 、滑石、明膠、洋菜膠、果膠、花生油、撤稅油、可可脂 與乙二醇。 本化合物b服施於病人較佳，但諸如非經腸或直腸施 用之其他路徑亦可能。供靜脈、皮下絲内施用時，病人 可接，化合物之日劑量為Q1 mgKg^3Q 以5 g g至20 mgKg較佳），化合物為每日施用Μ次。靜脈 '皮下與肌内劑量可驻H 士 里』猎巨丸主射方式給予。替代地，靜脈 内劑量可藉連續浸潤—段時間給替代地，病患可接受 里約相當於日非經腸劑量，該組合物得每曰施 用1-4次。適當之醫藥調配物係適於採單位劑量型式口服施 用者’例如錠劑痞狀香+ —人 一^恥囊之包含介於1〇毫克至1克（以1〇〇毫克 至1克較佳）之本發明化合物。 緩衝液、醫藥可接受之共溶劑（例如，聚乙二醇、丙二醇 或EtOH)或諸如經基_丙基点環狀糊精之複合劑皆可 87208 -177- 200413351 用以幫助製成調配物。 本發明一方面係有關使用根據本發明之化合物以減低病 人之腦下垂體之分泌LH與/或FSH。就此方面而言，其減低 情形可能係經由減少LH與FSH之生物合成與/或減少腦下 垂體之釋放LH與FSH。因此，根據本發明之化合物可用以 治療與/或預防病患之性激素相關病情。所謂”預防，，音指減 低病患罹患該病情之風險。所謂”治療”意指根除病患之病 情或減低其嚴重性。性激素相關病情之實例為，性激素依 賴型癌症、良性攝護腺增大、子宮肌瘤、子宮内膜異位、 多囊腫卵巢疾病、子宮纖維瘤、攝護腺肥大、多毛症與性 早熟。性激素依賴型癌症之實例為，攝護腺癌、子宮癌、 乳癌與腦下垂體促性腺激素腺瘤。 本發明之化合物可與治療/預防性激素相關病情之其他 藥物與治療合併使用。 若調配成固定劑量，此類合併產物使用在本文所述劑量 範圍内之本發明化合物與其他在其核可之劑量範圍之醫藥 活性劑。當合併調配物不適當時，亦涵蓋依序使用。 在醫學腫瘤學領域内，此類合併之實例包括與下列各類 治療藥劑之合併： i) 抗血管新生劑（例如利樂麥（linomide)、整合素j v万;3功 能之抑制劑、血管靜止劑、内皮素靜止劑、拉若新 (razoxin)、沙利竇麥）並包括血管内皮生長因子（vegf) 受體酪胺酸激酶抑制劑（RTKIs)(例如國際專利申請公 告號碼 WO-97/22596、WO-97/30035、WO-97/32856 與 87208 -178- 200413351 WO-98/1 3354所述者，這些文獻之全文揭示亦並列於本 文供參考）， Η)細胞靜止劑，諸如抗雌性素（例如特莫色分（tamoxifen) 、牦瑞米分（toremifene)、熱洛西分（raloxifene)、卓洛 西刀（droloxifene)、又多西分（i〇d〇Xyfene))、黄體素 (例如馬偕絲嵯（megestrol)乙酸鹽）、芳香酶抑制劑（例 如阿哪絲搓若（anastrozole)、樂搓若（ietrozole)、佛拉 若（vorazole)、艾克麥坦（exeinestane))、抗黄體素、抗 雄性素（例如，福祿特麥（nutamide)、尼祿特麥 (nilutamide)、必卡祿特麥（bicaiutamide)、塞普特龍 (cyproterone)乙酸鹽）、睪固酮二氫還原酶抑制劑 (例如分阿絲瑞（finasteride))、抗侵入劑（例如金屬蛋白 酶抑制劑，像是馬利馬特（marimastat)與尿激酶血纖維 蛋白溶酶原活化劑受體功能抑制劑）與生長因子功能 抑制劑（此類生長因子包括例如表皮細胞生長因子 (EGF)、血小板衍生之生長因子與肝細胞生長因子，此 類抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體、酪 胺酸激酶抑制劑與絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑），
Ul)生物反應修飾劑（例如干擾素）， •V)抗體（例如愛最克洛馬（edrec〇i〇rnab))，與 V)用於醫學腫瘤學之抗增生/抗新生藥物及其組合，諸如 抗代謝藥（例如抗葉酸者，像是胺曱碟呤、像是氟尿 嘧啶之氟嘧啶、嘌呤與腺苷類似物、胞嘧啶阿拉伯糖 配糖體）、抗腫瘤抗生素（例如像是多所如比碎 87208 -179- 200413351 (doxorubicin)、道諾黴素、艾匹如比畔（epirubicin)與伊 達如比4(idarubicin)之氨菌環黴素、絲裂黴素_c、放 線菌素D、光神黴素）、舶衍生物（例如順翻⑷⑷ 、碳鉑（carboplatin))、烷化劑（例如氮芥、苯丙胺酸 芥、苯丁酸氮芬、布蘇凡（busulphan)、環磷醯胺、^ 福士麥（ifosfamide)、亞硝脲、賽地巴（thi〇tepa))、抗有 絲分裂劑（例如，像是長春新鹼之長春花生物鹼與像是 紅豆杉醇、特所特（taxotere)之紅豆杉醇類（tax〇id))、 酶（例如天冬胺酸酶）、胸苷酸合成酶抑制劑（例如瑞地 崔斯（raltitrexed))、拓樸酶抑制劑（例如艾批波多葉毒 素（epipodophyllotoxins)像是依托普賽（et〇p〇side)與特 尼波賽（teniposide)、安撒克林（amsacrine)、托波特坎 (topotecan)、伊利諾特坎（irinotecan))。 本發明化合物亦可與手術或放射治療倂用。 分析 根據本發明化合物之做為GnRH拮抗劑之能力，可利用下 列之活體外分析來決定。 < 利用大鼠腦下垂體GnRH受體之結合分析 該分析進行如下： 1. 將由大鼠腦下垂體組織製成之粗細胞膜保溫於含胎牛 血清白蛋白（0·1%)、[1-125] D-t-Bu-Ser6_Pr〇9-乙基醯胺 -GnRH與受測化合物之Tris· HC1缓衝液（pH 7.5、50毫莫 耳濃度）。保溫係於4°C、90分鐘至2小時。 2. 快速過濾並重複洗過玻璃纖維濾器。 87208 -180- 200413351 3 ·利用T計數器決定細胞膜結合之放射性配位體之放射 性。由此資料，可將受測化合物之1C5〇定為抑制放射性 配位體與GnRH受體之結合達50%時所需化合物之濃度 。根據本發明之化合物具有活性之濃度為由1毫微莫耳 濃度至5微莫耳濃度。 利1^_類GnRH夸蹲之結合分;)：斤
GnRHx體之來源為表現人類GnRH受體之CHQ細胞製成 之粗細胞膜。根據本發明，化合物抑制布色麗林 (buserelin)與GnRH受·體之專一性結合達50%所需化合物之 濃度時之結合活性可定為IC5G。[^力布色麗林（肢GnRH類 似物）在本文係作受體之放射性配位體使用。 渔定LH釋放抑制之公析 LH釋放分析可用以顯示，由GnRH誘發之LH釋放之減少 顯示之化合物之拮抗劑活性。 腦下垂體之制借 得自大鼠之腦下垂體製法如下。適當之大鼠為Wistar. 大乳（150-200克）’其維持於恆溫（例如25。〇)之12小時光/12 小時暗之循環。將大鼠砍頭殺死，再將腦下垂體無菌去除 至含 Hank’s Balanced Salt Solution (HBSS)之管中。將腺體 進一步加工如下： 1·以250 X g離心5分鐘， 2·吸取HBSS溶液， 3. 將腺體轉移至培養皿再用手術刀切碎， 4. 藉連續二次將組織懸浮於1〇毫升等量之含〇 膠原蛋 87208 -181 - 200413351 白酶與0.2%玻尿酸酶之HBSS，將切碎之組織轉移至離 心管， 5 ·藉溫和攪拌組織懸浮液而分散細胞，同時將離心管保广 於37°C水浴， 6·利用滴定管吸取20-30次，令未消化之腦下垂體片段沉 降3 - 5分鐘， 7·吸取懸浮細胞，隨之以12〇〇 X g離心5分鐘， 8.將細胞再懸浮於含0.37% NaHC03、10%馬血清、2 5% 胎牛血清、1%非必須胺基酸、1%麩胺醯胺與〇1%健大 黴素之DMEM培養液， 9·以30毫升等量之膠原蛋白酶與玻尿酸酶處理未消化之 腦下垂體片段3次， 10.收集細胞懸浮液，並稀釋成3 χ 1〇5細胞/毫升之濃度， 11·於24槽托盤中之每一槽放置1〇毫升本懸浮液，同時將 細胞維持於37°C、潮濕化之5% C02/95%氣壓、3-4天。 化合物之測試 溶測試化合物於DMSO至終濃度為保溫培養液之〇 5%。 分析前1.5小時，以含〇.37%NaHC〇3、1〇%馬血清、2·5% 胎牛血清、1%非必須胺基酸（1〇〇χ)、1%麩胺酸胺（1〇〇乂）、 1%青黴素/鏈黴素（每毫升1〇,〇〇〇單位）與25毫莫耳濃度pH 7.4之HEPES之DMEM培養液，洗細胞三次。於分析之^， 再次以此培養液洗細胞兩次。 此後’在兩個槽中添加含受測化合物與2毫微莫耳濃度
GnRH之新鮮培養液1毫升。斜並 ^對具他叉測化合物（在必須測試 87208 •182- 200413351 一種以上化合物時），亦於其他分別之二重複槽中添加這些 。然後，於37°C保溫3小時。 保溫後，由槽中去除培養液並以2000 X g離心培養液15 分鐘，去除任何細胞材料，以進行每個槽之分析。去除上 澄液，並利用二重複抗體放射性免疫分析法分析L Η含量。 與適當對照組（無受測化合物）比較，以決定受測化合物是 否減低LH釋放。根據本發明化合物具有活性之濃度為由1 毫微莫耳濃度至5微莫耳濃度。 183 - 87208

Claims (1)

  1. 200413351 拾、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物
    R1 式（I) 其中 R1係選自：氫、視情形經取代之CN6烷基、視情形 取代之芳基或視情形經取代之芳基烷基， R2係視情形經取代之單或雙環芳香族環， R3係選自式（Ila)至式（Ilf)之群： R7 I 〇 N—B—R R7 N-B-R8
    R' 6a R R ea T .A
    式（Ila) 式（lib)
    R6a FT R6 Rc
    A N-J-K — FT R， I 〇 N-J—K — R8 式（lie) 式（lid)
    式（lie) 式（Ilf) 87208 - 1 - 200413351 R5係式（III)之基：
    式（III) V與R6a係獨立選自氫、氟基、視情形經取代之烷基 、視情形經取代之芳基或視情形經取代之芳丄7 烷基，或R6與R6 a —起與其所附著之碳原子，形1 3 ^ 個原子之碳環；或R6與Rh—起與其所附著之唆 形成羰基， ^ 或當A非為直接之鍵結時 原子之碳環；或含一或多個雜原子之雜環 基形成3-7個碳
    或 基形成含3-7個碳原子與一或多個雜 子之雜環， R 係選自：氫、視情形經取代之c“烷基、視情形 取代之芳基Cw烷基、視情形經取代之芳基、視 形經取代之雜環基、視情形經取代之雜環基Ci· 基、R9〇Cl·6 烷基-、r9r1gnCi_6 烷基-、R9R1QNC(0)( 烷基、-C(NR9R1g)=Nh， 或當R3屬式（lie)或（lid)之基時，R7為式， -2- 87208 200413351 R8係選自： ⑴氫、Cw烷基、C2-6烯基、C2.6炔基、鹵基C|_6 烧基、CN4烷氧基Cm烷基、羥基、羥基Ci-6烷 基、氰基、义(：1-4烷胺基、队义二-(：1.4烷胺基 、Ci_6烷基-s(〇n)-、-〇-Rb、-NRbRc、-C(〇）-Rb 、-C(〇)〇-Rb、-C〇NRbRc、NH-C(〇)-Rb 或 S(〇n)NRbRc， 其中Rb與Re係獨立選自氫與視情形經羥基、胺 基、Ν-Cw烷胺基、N，N-二-Cw烷胺基、HO-C2-4 烧基-NH-或HO-C2_4烷基-NCCw烷基）-取代之 Cu4烷基， (II) 硝基，當B屬式（IV)之基，而X為CH且p為0時， (III) 〇3-7環烷基、芳基或芳基〇1-6烷基，其個別係視 情形經R12、R13與R14取代， (IV) _(Q)-芳基、-(Q)-雜環基、-芳基-(Q)-芳基，其 個別係視情形經R12、R13與取代，其中-(Q)-係選自E、F或直接之鍵結， (v) 雜環基或雜環基CN6烷基，其個別係視情形經可 達四個之獨立選自R12、R13與R14之取代基取代， (vi) 選自R12、R13與rM之基， R與R係獨立選自：氫、羥基、視情形經取代之c u 烧基、視情形經取代之芳基、視情形經取代之芳基 c 1 -6燒基、視情形經取代之3至7個原子之碳環基、 視It形經取代之雜環基、視情形經取代之雜 I - 6 87208 200413351 烧基’或R9與R1G—起可形成視情形經取代之3至9 個原子之環’或R9與一起加上其所附著之碳原子 形成魏基， R11係選自：氫、視情形經取代之Cl 6烷基或N(R9Ri〇)， R12 係選自··氫、羥基、r17r18N(CH2)cc-、R17R18NC(〇） (CH2)cc-、視情形經取代之烷基-C(〇）N(R9) (CH2)cc-、視情形經取代之Cl_6烷基_s〇2N(R9)-、視 情形經取代之芳基-⑽以化9)-、Cl_3全氟烷基 -S02N(R9)-、視情形經取代之cN6烷基-N(R9)S02-、 _ 視情形經取代之芳基-N(R9)so2-、Ch全氟烷基 -N(R9)S〇2·、視情形經取代之cN6烷醯基-N(R9)S〇2-、視情形經取代之芳基-c(o)n(r9)so2-、視情形經 取代之Cu烧基-S(〇n)-、視情形經取代之芳基 -S(On)-、Cw全氟烷基-、Cw全氟烷氧基、視情形 經取代之C 1 -6烧 氧基、羧基、鹵基、硝基或氰基， R13與R14係獨立選自：氫、經基、氧基、視情形經取代_ 之Cl·6烷基、視情形經取代之Ci·6烷酸基、視情形經 取代之C2-6烯基、氰基、硝基、Ci-3全氟烷基_、（：卜3 全氟烷氧基、視情形經取代之芳基、視情形經取代 之芳基Cw烷基、R90(CH2)s-、r9(〇）〇（CH2)厂、 R9〇C(〇）（CH2)s- 、 R16S(On)(CH2)s- 、 R9R10NC(〇) (CH2)S-或鹵基， R15係選自：氫、視情形經取代之Ci_6烷基、R19oc(〇)-、 、R9R10NC(〇)-、R9C(〇）-、R9S(〇n)-， 87208 -4 - 係選自氫、CN6烷基、Ci-3全氟烷基或視情形經取代 之芳基， 係獨立選自：氫、經基、氛基或視情形經取代之c 1 - 6 烷基， 係式RUa-C^I^R10：^]-之基，其中R18a係選自：Ri9〇C (〇)-、R9R10NC(〇)-、R9r1〇N-、R9C(〇)-、r9c(〇)N (R10)- R9R10NC(O)- R9Rl0NC(O)N(R10)-> R9S〇2N(R10)-^ R9R10NSO2N(R10)-> R9C(0)0-> R90C(0).. R9r10NC (0)0-、R90-、R9S(〇n)-、R9R10NS(〇n)-、氫、視情 形經取代之C i ·6烧基、視情形經取代之雜環基， 或當R17與R18—起時，形成視情形經取代之3至7個 原子之碳環或視情形經取代之雜環基， 係選自：氫、視情形經取代之C!.6烷基、視情形經 取代之芳基、視情形經取代之芳基CN6烷基、視情 形經取代之C3·7環烧基、視情形經取代之雜環基或 視情形經取代之雜環基（^_6烷基， 與R22係獨立選自氫、視情形經取代之C! ·6烷基、視 情形經取代之C3·7環烧基、視情形經取代之雜環基 、視情形經取代之雜環基Cm烷基、視情形經取代 之Gw烯基、視情形經取代之Gw炔基、-(c 烷基）aa-WOnHCu烷基）bb-、r9r10nc2.6烷基、r9〇c2_6烷基 或R9R1GNC(〇）C2·6烷基，其限制條件為！^與Rio獨立 地或一起非為視情形經取代之芳基或視情形經取代 之芳基Ci_6烷基，或 200413351 R與R —起形成視情形經取代之非芳香族雜環， A 係選自： G)直接之鍵結， (π)視情形經取代之Cn5伸烷基，其中該視情形之取 代基係獨立選自··視情形經取代之CN6烷基、視 情形經取代之芳基或視情形經取代之芳基C 1 ·6 烷基， (iii)3-7個原子之碳環， (iV)极基或-C(〇）-C(RdRd)_，其中Rd係獨立選自氫與 C 1 -2燒基， IN— 成 威 當R3係式（Ila)或（nb)之基時，該基乂 ^^ 成包含3-7個碳原子與一或多個雜原子之雜環， 當f係式（na)、（IIb)、（IIc)或⑽）之基^該基 R7 形成包含3-7個碳屌早| 反原千與一或多個雜原
    A 之雜瓖， B係選自·· (i) 直接之鍵結 (ii) 式（IV)之基， 87208 200413351
    式（ιν) 其中： X係選自N或CH， 其中在位置（a)，式（ιν)係附著於氮原子，而 (CH2)p基係附著於R8，與 (iii)獨立選自下列之基：視情形經取代之Cm伸烷基 、視情形經取代之C3_7環烷基、視情形經取代之 C3-6伸烯基、視情形經取代之C3-6炔基、CN6烷 氧基、（Ci-5 烧基）aa-S(〇n)-(Ci_5 烧基）、-(Ci.5 烷基）aa-0-(Ci-5烷基）bb-、-(Ci.5烷基）aa-C(0)-(CU5 烧基）bb-或- (Cl-5 烧基）aa-N(Rl5)-(Cl-5 烧基）bb ’ 其中R15與該（Ci-5烷基）^與（(^5烷基）bb鏈可聯合形 成環， 其中該（Cw烷基）aa與（Cy烷基）bb鏈之合併長度小 於或等於(：5烷基， 或-B-R8基代表式（V)之基
    式（V)， 87208 200413351 < 一 B+ 7個碳原 或 基一起形成視情形經取代之含4_ 子之雜環， N—B+ 或 基形成含3-7個碳原子與一或多個雜原子 之雜環， E 係-〇-、-S(〇n)、-C(〇）-、-NR'或 c(r9r10)， F 係 _E(CH2)r-， ' G 係選自·氫、鹵基、N、〇、s(〇n)、c(C〇、 、視情形經取代之c：2·6伸烯基、視情形經取代之c2^ 伸炔基或為與R18之直接鍵結， J係式-(CH2)S-L-(CH2)S-之基，其中當s大於〇時，該 伸烷基係視情形經取代，
    子之雜環， 或 基一起形成視情形經取代之含4-7個碳原 K 係選自：直接之鍵結、-(CH2)S1-、-(CH2)S1-0-(CH2)S2-、 -(CH2)S1-C(0)-(CH2)S2- 、 -(CH2)sl-S(OnHCH2)S2-、-(CH2)sl-N(R18HCH2)S2-、-(CH2)sl-C(〇)N(R9HCH2)S2-、-(CH2)srN(R9)C(0)-(CH2)S2-、-(CH2)sl-N(R9)C(〇)N(R9)-(CH2)s2* ' -(CH2)s 1 OC(〇)-(CH2)s2" ' -(CH2)s 1-C(0)0- 87208 200413351 (CH2)s2— -(CH2)si-N(R9)C(0)〇.(CH2)S2— -(CH2)Sn 〇C(〇）N(R9HCH2)S2-、-(CH2)sl-〇S(〇nHCH2)S2-或 -(CH2)sl-S(〇n)-〇-(CH2)S2-、-(CH2)S1-S(0)2N(R9)-(CH2)S2-、-((：Η2)31-Ν(Ι19)3(0)2-((：Η2)32_，其中-(CH2)s1_ 與 -(CHdw基係獨立之視情形經羥基或Cl_4烷基取代， L 係選自視情形經取代之芳基或視情形經取代之雜環 基， Μ 係選自-(CH2)〇-2-〇•或-C(〇）NH-， n 係由〇至2之整數， P 係由0至4之整數， q 係由〇至4之整數， r 係由0至4之整數， s 係由0至4之整數， si與s2係獨立選自由〇至4之整數，而且sl + S2係小於或 等於4， t 係由0至4之整數， aa與bb係獨立為〇或1，而 cc係介於〇與2間之整數， 其限制條件為 (1)當G為氫或鹵基時，則rW與Ri8二者皆不存在， (η)當 G為 〇、s(〇n)、C(O)或 C(RnR12)4，則 G係經獨 立遥自R或R18定義之單一基取代；而且，當G係與 T) 1 8 R之直接鍵結時，則G係經選自R18之單一基所取代 ，與 87208 (iH)當R3係式（lib)之基、B係式（Iv) A / 、U V j之I、係選自上 述⑴或（ii)之基、R11係式N(Ri〇RH)之基，而r1 y 與R5係如上述之定義時’則R4不得為气， (lv) R3不得為未經取代之吡啶基或未妳取你 乂木、、工取代之嘧啶基 ’與 (V)當R3係經苯基取代之吡唑基或經苯基與乙醯基取代 之吡唑基，R5-M係羥基或乙醯氧基、R2係未經取代 之本基時’則R1不得為氫或乙酸基， 或其鹽、前藥或溶劑合物。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Rl為礼。 3.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3係選自式 (11^或式（lib)之群。 4·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中B係視情形經 取代之CN6伸烷基。 5·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R3係選自式 (He)或式（lid)之群。 R7 6·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中 ' 基 一起形成視情形經取代之包含4-7個碳原子之雜環。 7.根據申請專利範圍第6項之化合物，其中K係選自： -(CH2)s- ^ -(CH2)s-〇-(ch2)s. ^ -(CH2)s-C(0)-(CH2)s- > -(CH2)s-N(R18).(CH2)s< . -(CH2)s-C(0)N(R18)-(CH2)s- ^ -(CH2)s-N(Rl8)C(0)-(CH2)s- > -(CH2)s-S(0)2N(R18)-(CH2)s- 87208 -10- 413351 或-(CH2)s-NHS(0)2-(CH2)s-。 •根據申請專利範圍第！項之化合物，其中R3係選自式⑴4 、式（lib)、式（lie)與式（IId)之群，而其中汉8係選自 (0氫、CN6烧基、c2-6稀基、鹵基CU6燒基、羥基、氰 基、Cw烷基δ(〇η)-、_〇_Rb、Cl_4烷氧基Cw烷基、 -C(〇)-Rb、C(0)0-Rb、NH-C(〇)-Rb、Ν，Ν·二 4 烷胺基、-S(On)NRbRc， 其中5^與11。係獨立選自氫與Cl_6烷基，而^為〇、i 或 2， (11) _(Q)-芳基，視情形經達三個選自ri2、Rl3與r14之基 取代， 、土 R丨3與Rm之 (111) c4.7雜環基，視情形經達三個選自r12、 基取代，或 與R14之 GV) C3_7碳環基，視情形經達三個選自、Ri 基取代。 9·根據申請專利範圍第】項之化合物，其中 群，其中式⑽之群係選lm_a至叫中任何2(一 R25 0 lll-a -γΎ rv lll-b lll-c lll-d lll-e R24 o lll-f FT lll-g 0 lll-h 0 C^alkyr H l,M IIH 87208 200413351 R 25/0
    lll-k
    Ill-I 其中： 丄二η- -Γ /JSJ 巧曰、JN興：s之 het代表視情形經取代之含 雜原子之3-至8-員雜環 R與R係獨立選自氫、氟基或視情形經取代之^丨8烷 基，或R23與R23a—起加上其所附著之碳原子形成8視 情形經取代之3至7員環烷基環，、 係达自氫、視情形經取代之C ! 8燒基、視情形經取代 之芳基，其中R代表Cl·8伸烷基而&代表視情形經 取代之芳基之-Rd-Ar，與視情形包含由丨至3個進一 步獨立選自0、N與S之雜原子之視情形經取代之3· 至8-員雜環， R25係選自氫、視情形經取代之cm基與視情形經取代 之芳基， 或當式2丨111)2,群代表式ni-a、ΙΠ-b或ΙΙΜ之群時，則 NR24。1125)基代表視情形包含由1至3個進—步之獨 立選自〇、之雜原子之視情形經取代之3-至8· 員雜環， 或當式（ΠΙ)之群代表結構ΠΙ-e時，則R24與R25 一起加上 其=附者之碳代表視情形經取代之包含由1至4個獨 立選自Ο、N與S之雜原子之視情形經取代之3_至8_ 員雜環。 87208 -12- 10·根據申請專利範圍第工 形經取代之單環芳香族;，化口物’其中R〜係選自視情 係選自氰基、NW、Λ结構’其中該視情形之取代基 r κ、現情形經取代之Γ ^ 形經取代之Cl-8烷氧基或南基，复戈之C!-8纟元基、視情 氫、c丨_6烷基或芳基。 土 ’、中^與…係獨立選自 11 一種化合物，其係選自下列： 2-[3-(2,2-二甲基氧基-3_{氮雜_坚、， 丙氧基）- 5-(3,5-二甲基苯基庚1基: 苯并二吟戊烧-5·基）乙基H2S)-内胺，土]1[2-(1，3-2-[3-(2,2-二甲基 _3_ 氧基 _3_{氮雜二 丙氧基）-5_(3,5-二甲基笨基·1]庚·7~基: -4-基乙基H2S)-丙胺， 土·Ι，Ν·[2ι比啶 2-[3-(2,2-二曱基-3-氧基-3-{氡雜 _ 吒一^ ί展并「2 9 丙氧基）_：5-(3,5-二曱基苯基）·1Ή、 · ·]庚·7·基] -4-基丁基]-(2S)-丙胺， 全4基]Ί[2、吡啶 2-[3-(2,2-二甲基-3-氧基-3-{氮雜二環 丙氧基）-5-(3,5-二曱基苯基）J庚、7、基] 氧苯基）丁基H2W， &4_基]_叫从甲 2-[3-(2,2-二甲基-3-氧基-3-{氮雜 丙氧基）-5-(3,5-二甲基苯基）·1Η、 三氣曱基苯基）乙基]-(2S)-丙胺， 2-[3-(2,2-二曱基-3-氧基-3-{氮雜 丙氧基）-5_(3,5-二曱基苯基）_1H、吨味 苯基）乙基]-(2S)-丙胺， 二環并[2·2·1]庚^ 吡唑-4-基 7-基} (43 - 環并[2.2·"庚+基} 基]，2-(4-氟 87208 -13- 200413351 2-[3-(2,2-一曱基-3-氧基- 3- {鼠雜二環并[a.]」]庚_7-基} 丙氧基）-5-(3,5-二曱基苯基）-1Η -口比。坐-4-基]_N-[2-(3 -甲 氧苯基）乙基]-(2S)-丙胺， 2-[3-(2,2-一甲基-3-氧基-3- {氮雜二環并[2.2,：[]庚-7-基} 丙氧基）-5-(3,5-二甲基苯基）-11~1-。比嗤-4-基]-；^-[2-(4-甲 氧笨基）乙基]-(2S)-丙胺， 2-[3-(2,2-二甲基-3-氧基-3-{氮雜二環并[2.21]庚_7_基} 丙氧基）-5-(3,5-二曱基苯基）-1^5-吡唑_4-基]-]^-[2-(4-曱 基磺醯基胺苯基）乙基卜（2S)-丙胺，與 2-[3-(2,2-二甲基-3-氧基-3-{氮雜二環并[2.2 2]辛_2_基} 丙氧基）-5-(3，5-二甲基苯基）_iH-吡唑_4-基]·n_[2_(i，3_ 苯并二嘮戊烷-5-基）乙基]_(2S)-丙胺， 或其鹽、前藥或溶劑合物。 12.根據申請專利範圍第！、2、9、⑺與丨丨項中任一項之化 合物或其鹽、前藥或溶劑合物，係做為醫藥用途。 〇 13· —種醫藥調配物，其包括根據申請專利範圍第1、2、9 1 0 /、11項中任項之化合物或其鹽、前藥或溶劑合物 ，加上醫藥可接受之稀釋劑或載體。 14· 一種根據申請專利範圍第卜2、9、項中任一項 之化合物或其鹽、前藥或溶劑合物之用途，係用於製造 拮抗促性腺激素釋放激素活性之醫藥。 15· -種根據申請專利範圍第i、2、9、㈣"項中任一項 ,化合物或其鹽、前藥或溶劑合物之用途，係用於製造 施予病患以治療與/或預防病患之性激素相關病情之醫 87208 -14- 200413351 藥。 16. —種製造根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物之方法 ，包括選自下列（a)至（h)之方法： (a)令式XXXII化合物與式H-R^化合物反應，以形成式 (I)化合物
    XXXII 式(I) 其中X1係選自： 4 與 ，L1係 可取代之基，而 H-R5’係選自 N-B-R8 I H R， I 〇 N-J-K—R 與 21 R 22I RINi H •Η (b)令式XXXIII化合物與式H-R5化合物反應，以形成式 (I)化合物 87208 R—Μ
    Ν X2 XXXIII -15- -R5，· R—Μ
    R2 N 式(I) 200413351 其中X2係選自：
    ，L2係 可取代之基，而R7a係選自上述R7或R22之定義，而 L2-R5”係選自： L2—B—R8、L2—J—K—R8與 L2—R21， (c) 對其中R3係式（Ila)、（IIb)、（lie)或（IId)之群而R7非 屬雜環之一部分或氫之式（i)化合物，令其中r3係式 r (Ila)、（lib)、（lie)或（lid)之群而R7為氫之式⑴化合 物，與其中尺”係如上述R7之定義而非為氫且L3係可 取代之基之式L3-R7a之群反應， (d) 對其中R3係式（lie)或（Ilf)之群，而R21非為氫之式⑴ 化合物，令其中R3係式（lie)或（Ilf)之群而r2i為氫之 式（I)化合物’與其中R21 a係如上述R2 1之定義而非為 氫，且L4係可取代之基之式L4-R21a之群反應， (e) 對其中R3係式（lie)或（Ilf)之群，而r22非為氫之式⑴ ’、 化合物，令其中R3係式（lie)或（Ilf)之群而R22為氫之 式⑴化合物，與其中R22a係如上述R22之定義而非為 氫，且L5係可取代之基之式L5-R22a之群反應， R7 (f) 對其中R3係式（lie)或（lid)之群，而 甘 i 一 起形成視情形經取代之含4-7個碳原子之含氣之雜 -16 - 87208 200413351 環時，令式XXXIVa或XXXIVb化合物，與其中 可取代之基之式L6-K-R8之化合物反應，
    (g)對其中R3係式（lie)或（lid)之群之式⑴化合物，令式 XXXVa或XXXVb化合物，與其中L7係可取代之基且 其中f與K”包括當一起反應會形成K之群之式 l7-k.r8之化合物反應，
    (h)令式XXXVI化合物與其中L8為可取代之基之式 l8-r5之化合物反應
    且其後若必要時： 0將式⑴化合物轉化成另一種式⑴化合物， u) 去除任何保護基， U1)形成鹽、前藥或溶劑合物。 87208 -17- 200413351 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R3
    R1 Formula (I) R—Μ 87208
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