ES2256008T3 - Cianopirroles como agonistas del receptor de la progesterona. - Google Patents

Cianopirroles como agonistas del receptor de la progesterona.

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ES2256008T3
ES2256008T3 ES00932005T ES00932005T ES2256008T3 ES 2256008 T3 ES2256008 T3 ES 2256008T3 ES 00932005 T ES00932005 T ES 00932005T ES 00932005 T ES00932005 T ES 00932005T ES 2256008 T3 ES2256008 T3 ES 2256008T3
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Valerie A. Mackner
Lin Zhi
Todd K. Jones
Christopher M. Tegley
Jay E. Wrobel
James P. Edwards
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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo constituido de (i) 5-(4, 4-dimetil-2-oxo-1, 4 -dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-6- il)-3-nitro-1H-pirrol-2-carbonitrilo, 3-amino- 5-(4, 4- dimetil-2-oxo-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol- 2-carbonitrilo, y 5-(4, 4-dimetil- 2-oxo-1, 4-dihidro-2H-3, 1- benzoxazin-6-il)-1, 3, 4-trimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo; y (ii) compuestos de la estructura de la Fórmula 1: donde T es un O, S, o ausente; R1, y R2 son cada uno, independientemente, un hidrógeno, alquil C1-C6, o un alquil sustituido C1-C6; o R1 y R2 juntos toman forma de un anillo y juntos contienen -CH2(CH2)nch2-, -Ch2ch2cme2ch2ch2- , -O (CH2)pch2- , -O(CH2)Ho- , -CH2CH2OCH2CH2-, o - CH2CH2NR7CH2CH2-; n = 1-5; p =1-4; q = 1-4 R3 es un hidrógeno, OH, NH2, alquil C1-C6, un alquil sustituido C1-C6, alquenil C2-C6, alquenil sustituido C2-C6, alquinil C2-C6, alquinil sustituido C2-C6, o CORA; y las sales de éstos farmacéuticamente aceptables.

Description

Cianopirroles como agonistas del receptor de la progesterona.
La presente invención proporciona novedosos cianopirroles útiles como agonistas del receptor de la progesterona.
Antecedentes de la invención
Los receptores intracelulares (RI) forman una clase estructuralmente relacionada con reguladores de genes conocidos como "factores de transcripción dependientes de un ligando" (R M. Evans, Science, 240, 889, 1988). La familia del receptor esteroide es un subconjunto de la familia, que incluye el receptor de la progesterona (RP), receptor - estrógeno (RE), receptor andrógeno (RA), receptor glucocorticoide (RG), y el receptor mineralcorticoide (RM).
La hormona natural, o el ligando, para el RP es el esteroide de la progesterona, pero los compuestos sintéticos, tales como acetato de medroxiprogesterona o levonorgestrel, los cuales también han sido hechos para servir como ligandos. Una vez un ligando está presente en el fluido circundante de una célula, este pasa a través de la membrana via difusión pasiva, y une al RI para crear un complejo receptor/ligando. Este complejo se une a genes específicos promotores presentes en el DNA de células. Una vez ligado al DNA el complejo modula la producción de mRNA y la proteína codificada por ese gen.
Un compuesto que se une a un RI y simula la acción de la hormona natural es llamado un agonista, En tanto que un antagonista es un compuesto que inhibe el efecto de la hormona.
Los agonistas del RP (natural y sintéticos) son conocidos por jugar un papel importante en la salud de las mujeres. Los agonistas del RP son empleados en formulaciones para el control de la natalidad, típicamente en la presencia de un agonista del RE, alternativamente ellos pueden ser empleados en conjunción con un antagonista del RP. Los agonistas del RE son usados en el tratamiento de los síntomas de la menopausia, pero han sido asociados con un efecto proliferativo sobre el útero que puede conducir a un incremento en riesgo de cánceres uterinos. La co–administración de un agonista del RP reduce o elimina ése riesgo.
Jones et al (US 5, 688,810) describió al antagonista del RP de la dihidroquinolina A
1
Jones et al describió el éter enol B (US 5, 693,646) como un ligando del RP.
2
Jones et al describió un compuesto C (US 5, 696,127) como un ligando del RP.
3
Zhi et al describió lactonas D, E y F como antagonistas del RP (J. Med. Chem. 41, 291, 1998).
4
Zhi et al describió el éter G como un antagonista del RP (J. Med. Chem. 41, 291, 1998).
5
Combs et al han revelado el amida H como un ligando para el RP (J. Med. Chem. 38, 4880, 1995).
6
Perlman et al describieron el análogo I de la vitamina D como un ligando del RP (Tetrahedron. Lett. 35, 2295, 1994).
7
Hamann et al describieron al antagonista J del RP (Ann. N.Y. Acad. Sci. 761, 383, 1995).
8
Chen et al describieron al antagonista K del RP (Chen et al, POI-37, 16th Int. Cong. Het. Chem, Montana, 1997).
9
Kurihari et al describieron el ligando L del RP (J. Antibiotics 50, 360, 1997).
10
Kuhla et al reivindicaron el oxindol M como un cardiotónico (WO 86/03749).
11
Weber reivindicó el oxindol N para indicaciones cardiovasculares (WO 91/06545).
12
Fischer et al reivindicaron una preparación para manufacturar compuestos que incluyen la estructura genérica O (US 5453516).
13
Singh et al describieron el inhibidor P del PDE III (J. Med. Chem. 37, 248, 1994).
14
Andreani et al describieron el agente Q citotóxico (Acta. Pharn. Nord. 2, 407, 1990).
15
Binder et al describieron la estructura R la cual es un intermediario para preparar los inhibidores del COX II (WO 97/13767).
16
Walsh (AH. Robins) describió el oxindol S como un intermediario (US 4440785, US 4670566).
17
Bohm et al reivindicaron el oxindol T como agentes cardiovasculares (WO 91/06545).
18
Bohm et al incluyeron la estructura genérica U (WO 91/04974).
19
Una patente Japonesa contiene la estructura genérica V (JP 63112584 A).
20
Boar et al describieron el dioxolano W como un intermediario para la preparación de inhibidores de acetilcolinesterasa (WO 93/12085 A1).
21
Kende et al describieron la metodología para preparar los oxidoles 3,3-sustituidos, por ejemplo, X, que fue empleado en la presente invención (Synth. Commun. 12, 1, 1982).
22
Hay numerosos reportes en literatura que revelan un número de benzoxazin-2-onas. Sin embargo, ninguno de estos ejemplos en estas patentes contiene los sustitutos necesarios para que los compuestos sean activos como moduladores del receptor de la progesterona.
En estas publicaciones, Narr et al (German Patent, DE 3633861, CA 109:22973) reivindican que las imidazobenzoxazinonas, por ejemplo, Y, como cardiotónicos; Benzoxazin-2-onas, tal como brofoxina (Z), siendo activa como un ansiolítico se reportó por Hartmann et al (Proc. West. Pharmacol. Soc. 21, 51-55 (1978)); Más recientemente, un número de patentes (por ejemplo, Young et al WO95/20389; Christ et al. WO98/14436) reivindicaron el quinazolin-2-ones y el benzoxazin-2-ones tal como compuestos AA y BB como inhibidores de la transcriptasa reversa HIV.
23
Descripción de la invención
Esta invención proporciona los compuestos de Fórmula 1 que tienen la estructura
24
en donde
T es un O, S, o ausente;
R_{1}, y R_{2} son cada uno, independientemente, un hidrógeno, alquil, o un alquil sustituido; o
R_{1} y R_{2} juntos toman forma de un anillo y juntos contienen -CH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CMe_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-O(CH_{2})_{p}CH_{2}-, -O(CH_{2})_{q}O-, -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, o -CH_{2}CH_{2}NR_{7}CH_{2}CH_{2}-;
n = 1-5;
p =1-4;
q = 1-4
R_{3} es un hidrógeno, un OH, un NH_{2}, un alquil, un alquil sustituido, un alquenil, un alquenil sustituido, un alquinil, un alquinil sustituido, o CORA;
R_{A} es un hidrógeno, un alquil, un alquil sustituido, un alcoxi, un alcoxi sustituido, un aminoalquil, o un aminoalquil sustituido;
R_{4} es un hidrógeno, un halógeno, un CN, un NH_{2}, un alquil, un alquil sustituido, un alcoxi, un alcoxi sustituido, un aminoalquil, o un aminoalquil sustituido;
R_{5} es un hidrógeno, un alquil, o un alquil sustituido;
R_{6} es un hidrógeno, un alquil; un alquil sustituido, o CORB;
R_{B} es un hidrógeno, un alquil, un alquil sustituido, un alcoxi, un alcoxi sustituido, un aminoalquil, o un aminoalquil sustituido;
R_{7} es un hidrógeno o un alquil;
Y las sales de estos farmacéuticamente aceptables, también como el 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-3-nitro-1H-pirrol-2-carbonitrilo, 3-amino-5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-
1H-pirrol-2-carbonitrilo, y 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1,3,4-trimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo.
Los compuestos preferidos de ésta invención son aquellos que tienen una estructura:
25
en donde
T es O, o ausente;
R_{1}, y R_{2} son cada uno, independientemente, un hidrógeno, un alquil, o un alquil sustituido; o
R_{1} y R_{2} juntos toman forma de un anillo y juntos contienen -CH_{2}(CH_{2})n CH_{2}-;
n = 1-5;
R_{3} es un hidrógeno;
R_{4} es un hidrógeno o un halógeno;
R_{5} es un hidrógeno o un alquil;
R_{6} es un hidrógeno o un alquil;
O una sal de éstos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de ésta invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico y algunos de los compuestos de ésta invención pueden contener uno o más núcleos asimétricos y pueden de ésta manera dar origen a isómeros ópticos y diasteroisómeros. Mientras muestran sin relación a la estereoquímica en la Fórmula 1, la presente invención incluye tales isómeros ópticos y diastereoisómeros; así como también el racémico y el resuelto, enantiomericamente puro R y estereoisómeros S; lo mismo que otras mezclas de los esteroisómeros R y S y las sales de estos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención han sido fundamentados para actuar como inhibidores competitivos de la progesterona ligada al receptor de la progesterona y para actuar como agonistas en modelos funcionales in vitro y/o in vivo. Estos compuestos pueden ser usados para la anticoncepción, en el tratamiento de fibromas, endometriosis, cáncer de mama, uterino, de ovarios y de próstata, y en la terapia sustituta de hormona post-menopáusica.
El término "alquil" es empleado en ésta para referirse tanto a cadenas rectas- y bifurcadas- como a grupos de hidrocarburos alifáticos que tienen de 1-6 átomos de carbono; el término "alquenil" se refiere tanto a cadenas rectas- y bifurcadas- como a grupos de hidrocarburos alifáticos de 1-6 átomos de carbono, que contienen al menos un enlace doble carbono-carbono; y el término "alquinil" se refiere tanto a cadenas rectas- y bifurcadas- como a grupos de hidrocarburos alifáticos de 1-6 átomos de carbono, con al menos un enlace triple carbono-carbono.
El término "alquil sustituido", " alquenil sustituido ", y "alquinil sustituido" son empleados en ésta para referir a grupos alquil, alquenil, y alquinil, respectivamente, que contienen uno o más sustitutos de halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, aril, heterocíclico, aril sustituido, heterocíclico sustituido, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonil, alquilcarboxi, alquilamino, ariltio. Estos sustitutos pueden estar unidos a cualquier carbono del grupo alquil, alquenil, o alquinil, siempre que la unión constituya una fracción química estable.
El término "tioalquil" es usado en ésta para referir al grupo SR, donde R es un alquil o un alquil sustituido.
El término "alcoxi " es usado en ésta para referir al grupo OR, donde R es un alquil o un alquil sustituido.
El término "ariloxi" es usado en ésta para referir al grupo OR, donde R es un aril o un aril sustituido.
El término "alquilcarbonil" es usado en ésta para referir al grupo RCO, donde R es un alquil o un alquil sustituido.
El término "alquilcarboxi" es usado en ésta para referir al grupo COOR, donde R es un alquil o un alquil sustituido. Este término también es referido como un alcoxi carbonil.
El término "aminoalquil" se refiere a ambos grupos amino secundario y terciario en donde los grupos alquil o alquil sustituido pueden ser cualquiera, el mismo o diferente y el punto de unión es sobre el átomo de nitrógeno.
El término "halógeno" se define como Cl, Br, F, y I.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser formadas de ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maléico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalensulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, camforsulfónico, y de manera análoga conocidos ácidos aceptables. Las sales también pueden estar formadas de bases inorgánicas, preferiblemente sales de metales álcali, por ejemplo, sodio, litio, o potasio, y sales de bases orgánicas, tales como amonio, mono-, di-, y trimetilamonio, mono-, di- y trietilamonio, mono-, di- y tripropilamonio (iso y normal), etildimetilamonio, benzildimetilamonio, ciclohexilamonio, benzilamonio, dibenzilamonio, piperidina, morfolina, pirrolidina, piperazina, 1-metilpiperidina, 4-etilmorfolina, 1-iso-propilpirrolidina, 1,4-dimetilpiperazina, 1-n-butil piperidina, 2-metilpiperidina, 1-etil-2-metilpiperidina, mono-, di- y trietanolamonio, etil dietanolamonio, n-butilmonoetanolamonio, tris(hidroximetil)metilamonio, fenilmonoetanolamonio, y similares.
Los compuestos de ésta invención pueden ser preparados de acuerdo con los siguientes esquemas de materiales iniciales disponibles comercialmente o materiales iniciales que pueden ser preparados empleando procedimientos en la literatura. Estos esquemas muestran la preparación de los compuestos representativos de ésta invención.
Esquema 1
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26 
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De acuerdo con el esquema 1, el oxindol 4, disponible comercialmente es tratado con una base organo-metálica (por ejemplo, butil litio, litio diisopropilamida, potasio hexametildisilazida) en un solvente inerte (por ejemplo, THF, dietil éter) bajo nitrógeno a temperatura reducida (ca. -20ºC) (Kende, et al, Synth. Commun. 12, 1, 1982). Luego el di-anión resultante es tratado con un exceso de electrófilo tal como un alquil haluro, preferiblemente un yoduro. Si R_{1} y R_{2} deberán estar unidos tanto que el producto 5 contiene un espirociclo en la posición 3, luego el electrófilo podría ser bifuncional, i.e. un diyoduro. La brominación subsecuente del producto 5 prosigue suavemente con bromo en ácido acético (un co-solvente orgánico tal como diclorometano puede ser adicionado como requerido) en la presencia de acetato de sodio, para suministrar el bromo aril 6. El bromo 6 se reacciona con una sal de paladio (por ejemplo, tetraquis (trifenilfosfina) paladio(0) o acetato de paladio), en un solvente adecuado (por ejemplo, THF, dimetoxietano, acetona, etanol o tolueno) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte (argón, nitrógeno). Luego la mezcla es tratada con el ácido pirrol 2-borónico (Synthesis 613, 1991) y una base (carbonato de potasio, trietilamina, fosfato de potasio) en agua o una fuente de fluoruro (fluoruro de cesio) bajo condiciones anhidras. El tratamiento del compuesto biaril 7 con isocianato de clorosulfonil seguido por un exceso de DMF a baja temperatura produce el cianopirrol protegido 8. La extracción del grupo protegido ter-butiloxicarbonil (BOC) a través de condiciones estándar (por ejemplo, TFA/diclorometano, NaOH acuosa, termólisis) produce el producto final requerido el cual es purificado mediante métodos estándar.
Esquema 2
27
Como se representa en el Esquema 2, un ácido benzóico orto-amino sustituido apropiadamente o un derivado (tal como etil éster) 10 es tratado con un reactivo organoléptico apropiado, por ejemplo, el reactivo de Grignard, en solventes no próticos apropiados (por ejemplo, THF, éter, tolueno) bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno desde -78ºC a temperatura ambiente para dar el orto-amino carbinol 11. El cierre del anillo del carbinol 11 para producir el benzoxazin-2-ona 12 es comúnmente efectuado por un agente condensado (por ejemplo, carbonildimidazol, fosgeno, dimetilcarbonato, dietilcarbonato) en un solvente no prótico adecuado (por ejemplo, THF, éter, tolueno) a temperaturas en el rango de temperatura ambiente a 65ºC. El anillo del pirrol es unido a ésta plataforma mediante el empleo de una reacción de acoplamiento adecuada (por ejemplo, Suzuki, Stille) para dar el biaril 13. Estas reacciones son llevadas a cabo en la presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, paladio o complejos de níquel a menudo con ligandos fosfino, por ejemplo, Ph_{3}P, dppf, dppe o sales de paladio tales como acetato de paladio) y una base: Las bases empleadas comúnmente incluyen (pero no son limitadas a) bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato de potasio, carbonato de bario, acetato de potasio, o fluoruro de cesio. Los solventes empleados más comúnmente en estas reacciones incluyen benceno, DMF, isopropanol, etanol, DME, éter, acetona o una mezcla de cualquiera de estos solventes y agua. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo generalmente bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón en un rango de temperaturas desde temperatura ambiente a 95ºC. El tratamiento del compuesto biaril 13 con isocianato de clorosulfonil seguido por un exceso de DMF a temperatura baja produce el cianopirrol protegido 14. La extracción del grupo protegido ter-butiloxicarboaril (BOC) via condiciones estándar (por ejemplo, TFA/diclorometano, NaOH acuosa, termólisis) produce el producto final requerido 15, el cual es purificado por métodos estándar.
Los compuestos de esta invención son agonistas progestacionales, y por consiguiente son útiles como anticonceptivos orales (hombre y mujer), en terapia de reemplazo hormonal (particularmente cuando se combina con un estrógeno), y en el tratamiento de endometriosis, defectos en fase luteal, enfermedades benignas de seno y próstata y cánceres de próstata, de seno, de ovarios, uterinos y endometriales.
Los compuestos de ésta invención pueden ser empleados solos como un agente terapéutico único o pueden ser empleados en combinación con otros agentes, tales como otros estrógenos, progestinas, o andrógenos.
Los compuestos de ésta invención pueden ser Formulados limpios o con un excipiente farmacéutico para la administración, la proporción del cual se determina por la solubilidad y la naturaleza química del compuesto, la ruta seleccionada para la administración y la práctica farmacológica estándar. Los excipientes farmacéuticos pueden ser sólidos o líquidos.
Un excipiente sólido puede incluir una o más sustancias, las cuales también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, rellenos, receptores, ayudantes de comprensión, ligantes o agentes desintegrantes-tabletas; también pueden ser material encapsulante. En polvos, el excipiente es un polvo dividido finamente el cual es un preparado con el ingrediente activo dividido finamente. En tabletas, el ingrediente activo es mezclado con un excipiente que tiene las propiedades de comprensión necesarias en proporciones adecuadas y el compactante en el tamaño y la forma deseados. Los polvos y tabletas preferiblemente contienen por encima del 99% del ingrediente activo. Excipientes sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de fusión baja y resinas de intercambio iónico.
Se usan excipientes líquidos en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elíxires y composiciones presurizadas. El ingrediente activo puede ser disuelto o suspendido en un excipiente líquido farmacéuticamente aceptable tal como el agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites farmacéuticamente aceptables o grasas. El excipiente líquido puede contener otros adecuados aditivos farmacéuticos tales como solubilizantes, emulsificantes, soluciones reguladoras, preservativos, edulcorantes, agentes de aroma, agentes de suspensión, agentes de espesamiento, colores, reguladores de viscosidad, estabilizantes u osmo-reguladores. Ejemplos adecuados de excipientes líquidos, para administración oral y parenteral incluyen agua (que contiene parcialmente aditivos como los citados anteriormente, por ejemplo, derivados de la celulosa, preferiblemente solución de carboximetil celulosa de sodio), alcoholes (que incluyen alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo glicoles) y sus derivados, lecitinas y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de maní). Para administración parenteral, el excipiente también puede ser un éster oleaginoso tal como el oleato de etilo y el miristato de isopropil. Excipientes líquidos estériles son útiles en composiciones de forma líquida estéril para administración parenteral. El excipiente líquido para composiciones presurizadas puede ser un hidrocarburo halogenado u otro propulsor farmacéuticamente aceptable.
Composiciones líquidas farmacéuticas que son soluciones o suspensiones estériles pueden ser empleadas mediante, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutáneas. Las soluciones estériles también pueden ser administradas por vía intravenosa. Los compuestos de ésta invención también pueden ser administrados por vía oral tanto en composiciones en forma líquida como sólida.
Los compuestos de esta invención pueden ser administrados por vía rectal o vaginal en la forma de un supositorio convencional. Para administración por vía intranasal o inhalación o insuflación intrabonquial, los compuestos de esta invención pueden ser formulados en soluciones acuosas o parcialmente acuosas, las cuales luego pueden ser utilizadas en la forma de un aerosol. Los compuestos de esta invención también pueden ser administrados por vía transdérmica a través del uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un excipiente que es inerte al activo del compuesto, no es tóxico a la piel, y permite la entrega del agente para una absorción sistémica dentro del flujo de la sangre a través de la piel. El excipiente puede tomar cualquier número de formas tales como cremas y pomadas, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y las pomadas emulsiones de líquidos viscosos o semisólidos de ambos el tipo aceite-en-agua o agua-en-aceite. Las pastas que consisten de polvos absorbentes dispersos en petróleo o petróleo hidrofílico que contienen el ingrediente activo también pueden ser adecuadas. Una variedad de dispositivos oclusivos puede ser usada para liberar el ingrediente activo dentro del flujo de la sangre, tal como una membrana semipermeable que cubre un recipiente que contiene el ingrediente activo con o sin excipiente, o una matriz que contiene el ingrediente activo. En la literatura se conocen otros dispositivos oclusivos.
Los requisitos de dosificación varían con las composiciones particulares empleadas, la ruta de administración, la severidad de los síntomas presentados y el sujeto particular que esta siendo tratado. Basados en los resultados obtenidos en el procedimiento estándar de pruebas farmacológicas, dosis diarias proyectadas del compuesto activo deberían ser de 0.02 µg/kg-750 µg/kg. El tratamiento generalmente será iniciado con dosis pequeñas menores que la dosis óptima del compuesto. Después la dosis se incrementa hasta el óptimo efecto alcanzado bajo las circunstancias; dosificaciones precisas para administración por vía oral, parenteral, nasal, o intrabronquial serán determinadas por la administración física basada en la experiencia con el sujeto tratado individualmente. Preferiblemente, la composición farmacéutica es en una forma de dosificación única, por ejemplo, como tabletas o cápsulas. En tal forma, la composición es sub-dividida dentro de dosis únicas que contienen apropiadas cantidades del ingrediente activo; las formas de dosificación únicas pueden ser composiciones empacadas, por ejemplo, polvos empacados, viales, ampollas, jeringas pre-llenadas o bolsitas que contienen líquidos. La forma de dosificación única puede ser, por ejemplo, una cápsula o una tableta en sí misma, o puede tener el número apropiado de cualquier composición en una forma empacada.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos representativos de esta invención.
Ejemplo 1 5-(4,4-Dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-1H-pirrol-2-carbonitrilo
Una solución de ácido 2-amino-5-bromobenzóico (10 g, 46 mmol) en THF seco (200 mL) se trató a -78ºC bajo nitrógeno con una solución de bromuro de metilmagnesio en éter (3.0 M, 90 mL, 270 mmol). La mezcla de reacción se calentó suavemente a temperatura ambiente, se mantiene en agitación por 48 horas bajo nitrógeno y luego se vertió dentro de una solución acuosa de ácido clorhídrico 0.5 N (300 mL). La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, y se le adicionó acetato de etilo (300 mL). Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (Mgso_{4}). Después se retira el solvente in vacuo, el residuo se purificó mediante una cromatografía instantánea sobe sílica gel (hexano:acetato de etilo/3:2) para dar el 2-(2-amino-5-bromofenil)propan-2-ol como un sólido de color blanco-opaco (6g, 57%): mp 62-63ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7.19 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.70 (s, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.65 (s, 6H).
A una solución de 2-(2-amino-5-bromofenil)propan-2-ol (18 g, 78 mmol) en THF seco (150 mL) se le adiciona 1,1'-carbonildimidazol (15.5 g, 94 mmol) bajo nitrógeno. La reacción se calentó a 50ºC durante la noche. El solvente se retiró in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL). La solución se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (2 x 40 mL) y salmuera (20 mL), y se secó con MgSO_{4}. Después de retirar el solvente in vacuo, fue obtenido el 6-bromo-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-uno como un sólido de color blanco (20 g, 100%): mp 199-200ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10.32 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 7.48 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 8.5, 2.1 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 1.61 (s, 6H).
Una solución de 6-bromo-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-uno (5.0 g, 20 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina)paladio(0) (580 mg, 0.5 mmol) en tolueno (200 mL) se agitó bajo un flujo de nitrógeno por 25 min. A la solución se le adicionó secuencialmente ácido 1-ter-butoxcarbonilpirrol-2-borónico (8.24 g, 39 mmol) en etanol absoluto (50 mL) y carbonato de potasio (5.39 g, 39 mmol) en agua (50 mL). La mezcla se calentó a 80ºC por 16 h y se dejó enfriar. La mezcla de reacción se vertió dentro de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (200 mL) y salmuera (100 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio. La solución se filtró, se concentró in vacuo, y el residuo se purificó mediante una cromatografía de columna instantánea sobre sílica gel (30% acetato de etilo/hexano) para dar el 2-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]omzin-6-il)-pirrol-1-ácido carboxilico ter-butil éster (4.0 g, 58%) como un sólido de color marrón claro, mp 172-173ºC.
A una solución de 2-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-pirrol-1-ácido carboxílico ter-butil éster (2.0 g, 5.8 mmol) en THF (anhidro, 50 mL) a -78ºC se le adiciona isocianato de clorosulfonil (0.66 mL, 6.7 mmol). Después de 90 min., se adicionó DMF (9 mL, 116 mmol), y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió dentro de agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mL), y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación se realizó a través de cromatografía de columna instantánea de sílica gel (30% acetato de etilo/hexano) dando el 2-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]axazin-6-il)-5-ciano-pirrol-1- ácido carborílico ter-butil éster (1.1 g, 52%) como un polvo de color blanco, mp 165-167ºC. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 1.36 (s, 9H), 1.61 (s, 6 H), 6.44 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.27-7.32 (m, 2 H), 7.36 ('d', 1H, J= 1.5 Hz), 10.36 (s, 1H). MS (EI) m/z 367 [M]^{+}.
El 2-(4,4-Dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-cianopirrol-1-ácido carboxílico ter-butil éster (1 g, 2.7 mmol) se colocó en un matraz de fondo redondo de 25 mL tapado con un septo de caucho y equipado con una entrada de nitrógeno y una aguja para permitir la salida del gas. Un flujo vigoroso de nitrógeno se mantuvo mientras el matraz se colocó en un baño de aceite y se calentó a 160ºC. Después de 20 min a ésta temperatura, el matraz se retiró del baño de aceite y se dejó enfriar. El residuo de color Amarillo se lavó dentro de un matraz grande con diclorometano/acetato de etilo y se adsorbió sobre una pequeña cantidad de sílica gel. La purificación se realizó por cromatografía de columna instantánea de sílica gel (40% acetato de etilo/hexano) dando el título del compuesto (340 mg, 47%) como un polvo de color amarillo, mp 241-242ºC. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 1.65 (s, 6 H), 6.67 (d, 1 H, J = 3.9 Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.98 (d, 1 H, J = 3.9 Hz), 7.61 (dd, 1 H, J= 1.8, 8.3 Hz), 7.65 ('d', 1 H, J = 1.6 Hz), 10.32 (s, 1 H), 12.54 (bs, 1 H). MS (EI) m/z 267 M+. Anal. Calc. Para C_{15}H_{13}N_{3}O_{2}: C, 67.41; H, 4.90; N, 15.72. Encontrado: C, 67.19; H, 4.96; N, 15.35.
Ejemplo 2 5-(2'-Oxo-2',3'-dihidrospiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-2-cianopirrol
Una solución de oxindol (25 g, 0.19 mol) en tetrahidrofurano anhidro (800 mL) se enfrió a -20ºC, luego se adicionó lentamente n-butilitio (2.5 M en hexanos, 152 mL, 0.38 mol), seguido por N,N,N',N'-tetrametilletilenediamina (51 mL, 0.38 mol,). Después de 15 min., se adicionó lentamente 1,5-diyoduropentano (174 g, 0.54 mol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después se agitó durante 16 h, se adicionó solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1L) y EtOAc (1L). Después de 15 min, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo empleando EtOAc (x 2). Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con ácido clorhídrico (1N), luego se lavaron con salmuera (500 mL), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron para obtener un aceite. El aceite se trituró con hexano (200 mL) y benceno (20 mL). El precipitado se colectó y secó in vacuo para obtener el espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'-(1'H)uno (26.3 g, 69.6%) como cristales incoloros: mp 110-114ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1.67 (m, 10H), 6.84 (d, 1H, J= 8 Hz) 6.94 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.17 (t, 1H, J= 8 Hz), 7.44 (d, 1H, J= 8 Hz), 10.3 (s, 1H).
A una solución del espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-uno (17.6 g, 9 mmol) en ácido acético (300 mL) se le adicionó acetato de sodio (8.0 g, 0.1 mol) y bromo (14.6 g, 91 mmol) con agitación. Después de 30 min. a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se separó por partición entre agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron, y el residuo se trituró con hexano. El precipitado de colectó y seco in vacuo para obtener el 5'-bromoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-uno (16.5 g, 67%) como cristales de color blanco-opaco: mp 196-199ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1.62 (m, 10H); 6.8 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.58 (dd, 1H, J= 8.2, 1.8 Hz), 10.44 (s, 1H).
A una solución del 5'-bromo-espiro[ciclohexano-1,3'-indolin]-2'-uno (3.4 g, 12 mmol) en 1,2-DME (100 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno, se le adicionó tetrakis (trifenilfosfina) paladio(0) (70 mg, 5 mol%). Después de 15 min., se adicionaron secuencialmente, 2-borono-1H-pirrol-1-ácido carboxílico, 1-ter butil éster (1.3 eq, 3.31 g, 15.6 mmol) y una solución de K_{2}CO_{3} (2.3 eq, 3.83 g, 27.6 mmol) en agua (5 mL). La solución de calentó a 80ºC durante 3 h y se dejó enfriar. La mezcla de reacción se vertió dentro de agua (200 mL) y se extrajo con EtOAc (2 3 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con salmuera (150 mL) y se secaron sobre MgSO_{4}. La solución se filtró, se concentró in vacuo, y el residuo se purificó mediante una cromatografía de columna instantánea de sílica gel (eluyendo con 30%. EtOAr/hexano) para dar el 2-(1',2'-dihidro-1'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-1H-pirrol-1- ácido carboxílico, ter-butil éster (3.4 g, 76%) como un polvo de color blanco, mp 177ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}; 300 MHz) \delta 1.38 (s, 9 H), 1.59-1.93 (m, 10 H), 6.18 (m, 1H), 6.23 ('t', 1H, J=3 Hz), 6.91 (d, 1H, J=8 Hz), 7.21 (d, 1H, J=8 Hz), 7.34 (m, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 8.33 (br s, 1H, D_{2}Oex). MS ((+)-APCI) m/z 367 [(M+H)+ ]. Anal. Calc. Para C_{22}=H_{26}N_{2}O_{3}: C, 72.11; H, 7.15; N, 7.64. Encontrado: C, 71.7; H, 7.16; N, 7.5.
A una solución del 2-(1',2'-dihidro-2'-oxoespiro [ciclohexano-1,3'-[3H]indol ]-5'-il)-1H-pirrol-1- ácido carboxílico, ter-butil éster (0.75 g, 2 mmol) en THF (anhidro, 20 mL) a -78ºC se le adicionó isocianato de clorosulfonil (1.15 eq, 0.23 mL, 2.3 mmol). Después de 90 min., se le adicionó DMF (20 eq, 3.6 mL, 46 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió dentro de agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación se realizó mediante cromatografía de columna instantánea de sílica gel (30% acetato de etilo/hexano) dando 5-(2'-oxo-2',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-2-cianopirrol-1-ácido carboxílico, ter-butil éster (0.5 g, 63%) como un aceite el cual se cristaliza con acetona para dar cristales de color blanco, mp 156ºC. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 1.32 (s, 9H), 1.50 (m, 3 H), 1.60-1.70 (m, 5 H), 1.75-1.85 (m, 2 H), 6.38 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 1.5, 7.9 Hz), 7.27 (d, 1 H, J = 3.7 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 10.42 (bs, 1H). MS (EI) m/z 391 (M+). Anal Calc. Para C_{23}H_{25}N_{3}O_{3}: C, 70.57; H, 6.44; N, 10.73. Encontrado: C, 69.82; H, 6.46; N, 10.43.
El 5-(2'-Oxo-2',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-2-cianopirrol-1-ácido carboxílico, ter-butil éster (0.25 g, 0.8 mmol) se colocó en un matraz de fondo redondo de 25 mL tapado con un septo de caucho y equipado con una entrada de nitrógeno y una aguja para permitir la salida del gas. Un flujo vigoroso de nitrógeno se mantuvo mientras el matraz se colocó en un baño de aceite y se calentó a 180ºC. Después de 5 min. a ésta temperatura, el matraz se retiró del baño de aceite y se dejó enfriar. El residuo de color Negro se lavó dentro de un matraz grande con acetona y se adsorbió dentro de una pequeña cantidad sílica gel. La purificación se realizó mediante una cromatografía de columna instantánea de sílica gel (eluyendo con 30% EtOAc/hexano) dando el compuesto de título (95 mg, 51%) como un aceite de color amarillo el cual se cristaliza con diclorometano para dar un polvo de color gris, mp 239ºC (dec). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}; 300 MHz) \delta 1.40-1.90 (m, 10H), 6.60 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.95 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H, J=1.8, 8.1 Hz), 7.78 (d, 1H, J=1.3. Hz ), 10.42 (s, I H), 12.50 (s, 1 H). MS (EI) m/z 291 (M+). Anal. Calcd para C_{18}H_{17}N_{3}O_{1}: C, 74.20; H, 5.88; N, 14.42. Encontrado: C, 66.63; H, 5.52; N, 12.46.
Ejemplo 3 5-(3.3-Dimetil-2-oxo-2.3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-cianopirrol
A una solución del 2-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pirrol-1-ácido carboxílico ter-butil éster (0.39 g, 1.2 mmol) en THF (anhidro, 9 mL) a -78ºC se le adicionó isocianato de clorosulfonil (1.15 eq, 0.12 mL, 1.4 mmol). Después de 120 min, se le adicionó DMF (20 eq, 1.8 mL, 23 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió dentro de agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación se realizó mediante cromatografía de columna instantánea de sílica gel (1:3 acetato de etilo/hexano) dando el 5-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-cianopirrol-1-ácido carboxílico ter-butil éster (0.21 g, 50%) como un sólido de color blanco: mp 158.6. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}; 300 MHz) \delta 1.27 (s, 6H), 1.33 (s, 9H), 6.40 (d, 1H, J=3.8 Hz), 6.90 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.19 (dd, 1H, J=1.8, 8.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J=1.5 Hz), 10.50 (s, 1 H). MS m/z 350 (M-H)-. Calcd para C_{19}H_{22}N_{2}O_{3}: C, 68.36; H, 6.02; N, 11.96. Encontrado: C, 66.79; H, 6.03; N,11.02.
El 5-(3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-cianopirrol-1-ácido carboxílico ter-butil éster (0.18 g, 0.51 mmol) se colocó en un matraz de fondo redondo de 25 mL tapado con un septo de caucho y equipado con una entrada de nitrógeno y una aguja para permitir la salida del gas. Un flujo vigoroso de nitrógeno se mantuvo mientras el matraz se coloco en un baño de aceite y se calentó a 160ºC. Después de 10 min a ésta temperatura el matraz se retiró del baño de aceite y se dejó enfriar. El residuo de color negro se lavo con acetona dentro de un matraz grande y se adsorbió con una pequeña cantidad de flurosil. La purificación se realizó mediante cromatografía de columna instantánea de sílica gel (eluyendo con 1:3 acetona: hexano) dando el compuesto de título (118 mg, 92%) como un sólido de color blanco mp 255.9-257.9ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}; 300 MHz) \delta 1.29 (s, 6H), 6.60 (m, 1H), 6.89 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.96 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H, J=1.4, 8.1 Hz), 7.69 (bs, 1H), 10.47 (s, 1 H), 12.48 (s, 1 H). MS m/z 250 (M-H)^{-}. Calc. para C_{20}H_{21}N_{3}O_{3}: C, 71.7; H, 5.21; N, 16.72. Encontrado: C, 71.16; H, 5.58; N, 16.09.
Ejemplo 4 5-(2'-Oxo-2',3'-dihidrospiro[ciclo pentano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-2-cianopirrol
Una solución del 5'-bromospiro[ciclo pentano-1,3'-[3H] indol]-2'(1'H)-uno (2.0 g, 7.5 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (430 mg, 0.3 mmol) en etilen glicol dimetil éter (50 mL) se agitó bajo un flujo de nitrógeno durante 15 min. A la solución se le adicionó secuencialmente el 1-t-butoxicarbonilpirrol-2-ácido borónico (2.1 g, 9.7 mmol) y carbonato de potasio (2.4 g, 17 mmol) en agua (10 mL). La mezcla se calentó a 80ºC por 3 h y se dejó enfriar. La mezcla de reacción se vertió dentro de agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio. La solución se filtró y se concentró in vacuo. La cristalización del 20% acetato de etilo/hexano dando el 2-(1',2-dihidro-2-oxoespiro[ciclo pentano-1,3'-[3H] indol]-5'-il)-1H-pirrol-1-ácido carboxílico, ter-butil éster (2.2 g, 83%) como un polvo de color blanco, mp 179-180.5ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1.30 (s, 9H), 1.75-1.98 (m, 8 H), 6.16 (dd, 1 H, J = 1.8, 3.3 Hz), 6.22 ('t', 1 H, J= 3.3, 3.3 Hz), 6.79 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.08 (dd, 1H, J= 1.8, 7.9 Hz), 7.14 ('d', 1H, J= 1.5 Hz), 7.28 (dd, J= 1.9, 3.3 Hz),10.30 (s, 1 H). MS (EI) m/z 352 [M^{+}]. Anal. Calc. Para C_{21}H_{24}N_{2}O_{3}: C, 71.57; H, 6.86; N, 7.95. Encontrado: C, 71.08; H, 6.83; N, 7.74.
A una solución del 2-(1',2'-dihidro-2'-oxoespiro[ciclo pentano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-1H-pirrol-1-ácido carboxílico, ter-butil éster (2.2 g, 6.0 mmol) en THF (anhidro, 25 mL) se le adicionó a -78ºC isocianato de clorosulfonil
(0.63 mL, 7.0 mmol). Después de 90 min, se adicionó dimetilformamida (11 mL, 140 mmol) y la reacción se dejo calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió dentro de agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación se realizó mediante cromatografía de columna instantánea de sílica gel (30% acetato de etilo/hexano) dando el 5-(2'-oxo-2',3'-dihidroespiro[ciclo pentano-1,3-[3H]indo]-5'-il)-2-cianopirrol-1-ácido carboxílico, ter-butil éster (1.7 g, 75%) como cristales de color blanco, mp 167-169ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1.34 (s, 9H), 1.75-1.98 (m, 8 H), 6.39 (d, 1H, J= 3.7 Hz), 6.84 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.17 (dd, 1H, J= 1.8, 7.9 Hz), 7.28 ('t', 2H), 10.41 (s, 1H). MS (ESI) m/z 376 [M-H]^{-}. Anal. Calcd. Para C_{22}H_{23}N_{3}O_{3}: C, 70.01; H, 6.14; N, 11.13. Encontrado: C, 69.67; H, 6.38; N, 11.04.
El 5-(2'-Oxo-2',3'-dihidroespiro[ciclo pentano-1,3'-[3H] indol]-5'-il)-2-cianopirrol-1-ácido carboxílico, ter-butil éster (1 g, 2.7 mmol) se colocó en un matraz de fondo redondo de 25 mL tapado con un septo de caucho y equipado con una entrada de nitrógeno y una aguja para permitir la salida del gas. Un flujo vigoroso de nitrógeno se mantuvo mientras el matraz se colocó en un baño de aceite a 165ºC. Después de 20 min. a ésta temperatura, el matraz se retiró del baño y se dejo enfriar. La cristalización con éter etílico dando del compuesto de título (600 mg, 79%) como un polvo de color amarillo, mp 285-286ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1.75-2.03 (m, 8 H), 6.60 (dd, 1H, J = 2.4, 3.7 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.94 (dd, I H, J = 2.4, 3. 7 Hz), 7.52 (dd, 1 H, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.60 (d, I H, J = 1.8 Hz), 10.38 (s, 1 H), 12.45 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 276 [M-H]^{-}. Anal. Calcd. Para C_{17}H_{15}N_{30}: C, 73.63; H, 5.45; N, 15.15. Encontrado: C, 73.24; H, 5.34; N, 14.96.
Ejemplo 5 5-(4,4-Dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2 carbonitrilo
A una solución del 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-2-carbonitrilo (1 eq, 71 mg, 0.27 mmol) en dimetilformamida (0.5 mL) se le adicionó carbonato de potasio (5 eq, 0.18 g, 0.1.35 mmol). Después de 10 min., se adicionó yodometano (3 eq, .05 mL, 0.81 mmol) y la suspensión se agitó durante 2h, se vertió dentro de agua (5 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) y las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se purificaron realizando una cromatografía de columna instantánea de sílica gel eluyendo con 30% acetato de etilo /hexano para dar el 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo (30 mg, 41%) como un polvo de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1.64 (s, 6 H), 3.71 (s, 3 H), 6.33 (d, 1 H, J= 4.1 Hz), 6.98 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.03 (d, 1 H, J = 4.1Hz), 7.39 (m, 2 H), 10. 39 (s, 1 H). MS (APCI (-)) m/z 280 (M-H)^{-}. Anal. Calc. Para C_{16}H_{15}N_{3}O_{2}, C, 68.3, H, 5.37, N, 14.9. Encontrado, C, 68.4, H, 5.51, N, 14.6.
Ejemplo 6
Método General A
5-(4,4-Dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-etil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
A una solución del 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-2-carbonitrilo (1.3 g, 5 mmol) en dimetilformamida (25 ml) se le adicionó carbonato de potasio (1 g, 7.5 mmol) y yodo etano (0.4 ml, 5.1 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Se adicionaron acetato de etilo y agua, la capa de acetato de etilo se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró in vacuo. El residuo se recristalizó con acetato de etilo/hexano para producir el compuesto de título, mp. 200-202ºC (0.4 g, 27%); ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.64 (s, 6H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.0 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 10.42 (s, 1H). MS (ESI (-)) m/z 294 (M-H)^{-}.
Ejemplo 7 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-Dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-prop-2-inil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
El 5-(4,4-Dimetil-2-oxo-1,4,dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-l)-1H-pirrol-2-carbonitrilo (0.74 g, 2.8 mmol) y el propargilbromuro (0.5 g, 4.2 mmol) se reaccionaron de acuerdo con el Método General A, para producir el compuesto de título, m.p. 222-224ºC (0.13 g, 15%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1.65 (s, 6H), 3.64 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 4.85 (d, J= 2.3 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=4 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 10.45 (s, 1H), MS (APCI (-))m/z 304 (M-H)^{-}.
Ejemplo 8 Ter-butil[2-Ciano-5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-1-IL] acetato
El 5-(4,4-Dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-2-carbonitrilo (5.4 g, 20 mmol) y el ter-butilbromoacetato (4.64 g, 22 mmol) se reaccionaron, de acuerdo con el Método General A, para producir el compuesto de título, m.p. 188-190ºC (3 g, 40%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1.35 (s, 9H), 1.62 (s, 6H), 4.8 (s, 2H), 6.35 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 10.42 (s, 1H), MS (APCI (-)) m/z 380
(M-H)^{-}.
Ejemplo 9 [2-Ciano-5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-1-il] ácido acético
Una solución del ter-butil 2-ciano-5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-1-il]acetato (2.2 g, 5.8 mmol), e hidróxido de sodio (1.6 g, 40 mmol) en etanol (200 ml) se calentó con reflujo durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico diluido, y se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se seco sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró in vacuo. La recristalización con acetato de etilo/hexano produjo un compuesto de título, m.p. 207 - 209ºC (1.2 g, 64%); ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1.61 (s, 6H), 4.77 (s, 2H), 6.35 (d, J= 4 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 10.43 (s, 1H), MS (APCI (-)) m/z 324 (M-H)^{-}.
Ejemplo 10 2-[2-ciano-5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-1-il]-N-(2-(3-etoxi-4-metoxifenil) etil]acetamida
Una solución de [2-ciano-5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-1-il]ácido acético (0.6 g, 1.8 mmol), 3-etoxi-4-metoxifeniletilamina (0.36 g, 1.9 mmol), diiso-propiletilamina (0.26 g, 2 mmol), y O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (0.7 g, 1.8 mmol) en dimetilformamida (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró in vacuo. El residuo se recristalizó con etanol para producir el compuesto de título, m.p. 160-162ºC (0.2 g, 22%): ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1.3 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.59 (s, 6H), 2.61 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.29 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.97 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.6 (s, 2H), 6.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6. 65 (dd, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J =4.1 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 8.3 (t, J = 6 Hz, 1H), 10.42 (s, 1H), MS (APCI (+)) m/z 503 (M+H)^{+}.
Ejemplo 11 5-(4,4-Dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-6-il)-1-pentil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
De acuerdo con el Método General A, el 5-(4,4-Dimetil-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-6-il)-1H-pirrol-carbonitrilo (1.94 g, 7.3 mmol) se reaccionó, con 1-yodo pentano (1.5 g, 7.6 mmol) para producir el compuesto de título, m.p. 128-131ºC (0.2 g, 8%); ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0.73 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.05 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1. 63 (s, 6H), 4.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 10.41 (s, 1H), MS (APCI (-)) m/z 336 (M-H)^{-}.
Ejemplo 12 5-(1,4,4-trimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-2-carbonitrilo ter-Butil 2-ciano-5-(1,4,4-tri- metil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-1-carboxilato
A una solución del 2-(4,4-Dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-ciano-pirrol-1-ácido carboxílico ter-butil éster (0.5 g, 1.4 mmol, 1 eq) en DMF (anhidra, 25 mL) se le adicionó NaH (60% dispersión en aceite, 65 mg, 1.6 mmol, 1.2 eq) a 0ºC. Después de 15 min., se adicionó metil yoduro (0.25 mL, 4.1 mmol, 3 eq) y se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se vertió dentro de agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el producto (0.5 g, 94%) como un sólido de color blanco-opaco, mp 143-145ºC: ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1.38 (s, 9 H), 1.62 (s, 6 H), 3.33 (s, 3 H), 6.48 (d, I H, J = 3.8 Hz), 7.13 - 7.16 ('dd', 1 H), 7.33 (d, 1 H, J = 3.8 Hz), 7.40-7.43 (m, 2 H). MS (ESI (+)) [M+H]^{+} = 382. Anal. Calc. Para C_{21}H_{23}N_{3}O_{4}: C, 66.13; H, 6.08; N, 11.02. Encontrado: C, 65.46; H, 6.16,
N, 11.02.
El ter-Butil 2-ciano-5-(1,4,4-trimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-1-carboxilato (180
mg, 0.47 mmol) se colocó en un matraz de fondo redondo de 25 mL tapado con un septo de caucho y equipado con una entrada de nitrógeno y una aguja para permitir la salida del gas. Un flujo vigoroso de nitrógeno se mantuvo mientras el matraz se colocó en un baño de aceite y se calentó a 150ºC. Después de 20 min. a ésta temperatura, el matraz se retiró del baño de aceite y se dejó enfriar. Al sólido se le adicionó acetona/diclorometano. El sólido se filtró dando el producto (100 mg, 76%) como un sólido de color blanco-opaco, mp 256-7ºC (dec.): ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1.65 (s, 6 H), 3.33 (s, 3 H), 6.74 (dd, 1 H, J= 2.6, 3.6 Hz), 7.00 (dd, 1 H, J= 2.2, 3.8 Hz), 7.15 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.67 (d, 1 H, J = 1.9 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 1.9, 8.5 Hz), 12.62 (s, 1 H). MS (ESI (+)) [M+H]^{+} = 282. Anal. Calc. Para C_{16}H_{15}N_{3}O_{2}: C, 68.31; H, 5.37; N, 14.94. Encontrado: C, 67.87; H, 5.42, N, 14.75.
Ejemplo 13 4-Bromo-5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
A una solución del ter-butil 6-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazina-1(4H)-carboxilato (1 eq, 1.94 g, 5.10 mmol) en THF (150 mL) a -78ºC se le adicionó N-bromosuccinimida (1.1 eq, 1.0 g, 5.61 mmol). La solución se dejó calentar y agitando por 16 horas. Se adicionó piridina (1 mL), la mezcla se vertió dentro de agua (150 mL), las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL), y la capa del combinado orgánico se lavó con salmuera, se seco sobre MgSO_{4} y se concentró in vacuo. El producto, ter-butil 6-(3-bromo-5-ciano-1-metil-1H-pirol-2-il)-4, 4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazina-1(4H)-carboxilato se obtuvo mediante cristalización con 20% acetato de etilo/hexano como un sólido cristalino de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1.56 (s, 9H), 1.71 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.52 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.55 (s, 1H). M/z (ESI (+)) 461 (M+H)^{-}. Anal. Calc. Para C_{21}H_{22}N_{3}O_{4}, C, 54.8, H, 4.82, N, 9.13. Encontrado, C, 54.9, H, 4.86, N, 9.1.
Una solución del ter-butil 6-(3-bromo-5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazina-1(4H)-carboxilato (1 eq, 0.4 g, 0.87 mmol) en THF se adicionó a una solución de etoxido de sodio (3 eq, 0.18 g, 2.6 mmol) en etanol (10 mL). La solución se calentó a 80ºC por 1h luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en THF (10 mL) y se adicionó HCl 4 N (10 mL). Después se calentó a 60ºC por 16h la solución se enfrió, vertiéndola dentro de agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron in vacuo. El producto, 4-bromo-5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo (0.17 g, 54%) se obtuvo por cristalización con 20% acetato de etilo /hexano. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1.64 (s, 6H), 3.62 (s,3H), 7.02 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.34 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H, J= 1.3, 8.2Hz), 7.40 (s, 1H), 10.47 (s, 1H). MS (ESI (-)) m/z 358/360 (M-H)^{-}. Anal. Calc. Para C_{16}H_{14}N_{3}O_{2}Br, C, 53.4, H, 3.92, N, 11.7. Encontrado, C, 52.6, H, 3.82, N, 11.2.
Ejemplo 14 5-(4,4-Dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1,4-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
Una solución del 4-bromo-5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo (70 mg, 0.2 mmol), PhCNPdCl (PPh_{3})_{2} (cat., 7 mg) y tetrametiltin (10 eq, 0.35 g, 2 mmol) en HMPA (3 mL) se calentó a 110ºC durante 5 días. La solución se dejó enfriar, vertiéndola dentro de agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se purificaron mediante cromatografía de columna instantánea de sílica gel eluyendo con 30% acetato de etilo/hexano para dar el 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1,4-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo (36 mg, 63%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1.64 (s, 6H), 1.97 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 6.87 (s,1H), 7.00 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.28 (dd, 1H, J=8.1, 1.6Hz), 7.32 (s, 1H), 10.40 (s, 1H). MS (ESI (-)) 294 (M-H)^{-}. Anal. Calc. Para C_{17}H_{17}N_{3}O_{2}, C, 69.1, H, 5.8, N, 14.2. Encontrado, C, 69.1, H, 5.72, N, 14.0.
Ejemplo 15 ter-Butil 5-ciano-2-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-3-nitro-1H-pirrol-1-carboxilato
A una solución del 2-(4,4-Dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxaan-6-il)-5-ciano-pirrol-1-ácido carboxílico ter-butil éster (3.0 g, 8.2 mmol, 1 eq) en anhídrido acético (50 mL) se le adicionó Cu (NO_{3})_{2}\cdot2.5 H_{2}0 (1.04 g, 4.5 mmol, 0.55 eq). Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 h, se vertió dentro de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron in vacuo. La purificación se realizó mediante cromatografía de columna instantánea de sílica gel (eluyendo 20% acetato de etilo/hexano), dando el producto como un sólido de color amarillo (0.54 g, 16%). ^{1}H RMN (500 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1.25 (s, 9 H), 1.60 (s, 6 H), 6.97 d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 1.8, 8.2 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 8.09 (s, 1H), 10.47 (s, I H). MS (ESI (-)) [M-H]^{-} = 411. Anal. Calc. Para C_{20}H_{20}N_{4}O_{6}: C, 58.25; H, 4.89; N, 13.59. Encontrado: C, 58.72; H, 5.14, N, 13.39.
Ejemplo 16 4-Amino-5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-pirrol-2-carbonitrilo
Una solución del 4-nitro-5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-2-carbonitrilo (0.4 g, 1.28 mmol) en etanol/agua (5:1, 20 mL) se trató secuencialmente con polvo de cinc (2.5 en peso., 1.0 g) y cloruro de amino (5 en peso, 2.0 g). La suspensión se calentó a 80ºC por 30 min., se enfrió a temperatura ambiente, se vertió dentro de agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se purificaron mediante cromatografía de columna instantánea de sílica gel eluyendo con acetato de etilo para dar el 4-amino 5-(4,4-dimetil- 2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-2-carbonitrilo (0.29 g, 80%) como un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (500 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1.63 (s, 6H), 4.29 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.49 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H, J=8.1 y 2.3Hz), 10.25 (s, 1H), 11.76 (s, 1H). MS (ESI (-)) m/z 281 (M-H)^{-}. Anal. Calc. Para C_{15}H_{14}N_{4}O_{2}, C, 63.8, H, 5.00, N, 19.9. Encontrado, C, 63.7, H, 5.10, N, 19.82
Ejemplo 17 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-3-nitro-1H-pirrol-2-carbonitrilo
A el 4,4-Dimetil-6-(5-ciano-1H-pirrol-2-il)-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-uno (0.3 g, 1.2 mmol, 1 eq) en anhídrido acético (7.3 mL) se le adicionó Cu(NO_{3})_{2}\cdot2.5 H_{2}O (0.15 g, 0.65 mmol, 0.55 eq). Después la mezcla de reacción mixture se agitó a temperatura ambiente durante 2h, se vertió dentro de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se cristalizó con diclorometano/acetona para dar el producto como un sólido de color amarillo (48 mg, 13%). El filtrado (0.3 g) se colocó a un lado. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1.65 (s, 6 H), 6.94 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.51 (s, 1 H), 7.73(d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.78 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 13.84 (s, 1 H). MS (ESI (-)) [M-H]^{-} m/z 311. Anal. Calc. Para C_{15}H_{12}N_{4}O_{4}: C, 57.69; H, 3.87; N, 17.94. Encontrado: C, 57.91; H, 3.96, N, 17.41.
Ejemplo 18 3-amino-5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-2-carbonitrilo
A el 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-3-nitro-1H-pirrol-2-carbonitrilo (0.14 g, 0.45
mmol) en EtOH/H_{2}O (5:1, 20 mL: 4 mL) se le adicionó polvo de Zn (0.35 g, 5.3 mmol) y NH_{4}Cl (0.70 g, 13 mmol) y la mezcla se calentó a 60ºC por 25 min. Después se enfrió a temperatura ambiente y se agitó por 24 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se filtro a través de una almohadilla de celita. El filtrado se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y concentró in vacuo. La purificación se realizó mediante cromatografía de columna instantánea (60% acetato de etilo/hexano) sobre sílica gel dando el producto como una forma de color naranja (30 mg, 24%). ^{1}H RMN (500 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1.63 (s, 6 H), 5.01 (s, 2 H), 5.95 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 6.87 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.48 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.3 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 10.30 (s, 1 H), 11.17 (d, 1 H, J = 2.5 Hz). MS (ESI) [M-H]^{-} m/z 281.
Ejemplo 19 5-(4,4-Dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1, 3,4-trimetil-1H-pirrol-2- carbonitrilo
A una solución del 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1,4-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo (1 eq, 0.15 g, 0.51 mmol) en THF (5 mL) a -78ºC se le adicionó N-bromosuccinimida (1.1 eq, 0.1 g, 0.56 mmol). Se dejó calentar la solución y se agitó por 16 horas. Se le adicionó piridina (1 mL) y la mezcla se vertió dentro de agua (15 mL), las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró in vacuo. El producto, 5-(4,4-dimetil- 2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-3-bromo-1,4-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo se obtuvo por cristalización con 20% acetato de etilo/hexano, como un sólido cristalino de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1.64 (s, 6H), 1.93 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 7.01 (d, 1H, J=8Hz), 7.31 (dd, 1H, J=1.95, 8Hz), 7.35 (s, 1H), 10.43 (s, 1H). MS m/z (ESI (-)) 372/374 (M-H)^{-}. Anal. Calc. Para C_{17}H_{16}N_{3}O_{2}, C, 54.6, H, 4.31, N, 11.2. Encontrado, C, 54.8, H, 4.42, N, 11.1.
Una solución del 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-3-bromo-1,4-dimetil-1H-pirrol- 2-carbonitrilo (0.11 g, 0.29 mmol), PhCNPdCl (PPh_{3})_{2} (cat., 11 mg) y tetrametiltin (10 eq, 0.53 g, 2.9 mmol) en HMPA (3 mL) se calentó a 110ºC por 5 días. La solución se dejó enfriar, vertiéndola dentro de agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se purificaron mediante cromatografía de columna instantánea de sílica gel eluyendo con 30% acetato de etilo/hexano para dar el 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro- 2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1, 3,4-trimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo (77. mg, 85%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 163 (s, 6H), 1.87 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 6.99 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.25 (dd, 1H, J=8.2, 1.4Hz), 7.29 (s, 1H), 10.39 (s, 1H). MS (ESI (-)) 308. (M-H)^{-}. Anal. Calcd para C_{18}H_{19}N_{3}O_{4}, C, 69.9, H, 6.19, N, 13.6. Encontrado, C, 68.8, H, 6.22, N, 12.9.
Ejemplo 20 4-bromo-5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-2-carbonitrilo
A el 4,4-Dimetil-6-(5-ciano-1H-pirrol-2-il)-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-uno (0.625 g, 2.3 mmol, 1 eq) en THF (anhidro, 60 mL) se le adicionó NBS (0.46 g, 2.5 mmol, 1.1 eq) a -78ºC. Después de I h, la reacción se calentó a temperatura ambiente, se vertió dentro de agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución acuosa de bisulfito de sodio al 10% (50 mL), agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentro in vacuo. La cristalización con 20% acetato de etilo/hexano dio el producto (40 mg, 5%) como un sólido de color blanco. El filtrado (0.5 g) se colocó en otro lado. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1.64 (s, 6 H), 6.98 (d, 1 H, J= 8.2 Hz), 7.19 (d, 1 H, J= 1.4 Hz), 7.57 (s, 1 H), 7.62 (dd, 1 H, J= 1.4, 8.3 Hz), 10.43 (s, 1H), 12.91 (s, 1H). MS (ESI) [M-H]^{-} m/z 344/346. Anal. Calcd. para C_{15}H_{12}BrN_{3}O_{2}: C, 52.04; H, 3.49; N,12.14. Encontrado: C, 51.4; H, 3.57, N, 11.59.
A pesar de que la invención ha sido descrita con referencia a una modalidad preferida en particular, se apreciara que las modificaciones puedan ser elaboradas sin desviarse del espíritu de la invención. Tales modificaciones son deseadas para estar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (8)

1. Un compuesto seleccionado del grupo constituido de
(i) 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-3-nitro-1H-pirrol-2-carbonitrilo, 3-amino-5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-2-carbonitrilo, y 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-
3,1-benzoxazin-6-il)-1,3,4-trimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo; y
(ii) compuestos de la estructura de la Fórmula 1:
28
donde
T es un O, S, o ausente;
R_{1}, y R_{2} son cada uno, independientemente, un hidrógeno, alquil C_{1}-C_{6}, o un alquil sustituido C_{1}-C_{6}; o
R_{1} y R_{2} juntos toman forma de un anillo y juntos contienen -CH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CMe_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-O(CH_{2})_{p}CH_{2}-, -O(CH_{2})_{H}O-, -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, o -CH_{2}CH_{2}NR_{7}CH_{2}CH_{2}-;
n = 1-5;
p =1-4;
q = 1-4
R_{3} es un hidrógeno, OH, NH_{2}, alquil C_{1}-C_{6}, un alquil sustituido C_{1}-C_{6}, alquenil C_{2}-C_{6}, alquenil sustituido C_{2}-C_{6}, alquinil C_{2}-C_{6}, alquinil sustituido C_{2}-C_{6}, o CORA ;
R_{A} es un hidrógeno, alquil C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido, aminoalquil C_{1}-C_{6}, o aminoalquil C_{1}-C_{6} sustituido;
R_{4} es un hidrógeno, halógeno, CN, NH_{2}, alquil C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido, aminoalquil C_{1}-C_{6}, o aminoalquil C_{1}-C_{6} sustituido;
R_{5} es un hidrógeno, alquil C_{1}-C_{6}, o alquil C_{1}-C_{6} sustituido;
R_{6} es un hidrógeno, alquil C_{1}-C_{6}; alquil C_{1}-C_{6} sustituido, o CORB;
R_{B} es un hidrógeno, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{6}, o aminoalquil C_{1} a C_{6} sustituido;
R_{7} es un hidrógeno o un alquil C_{1} a C_{6};
Dichos grupos "alquil sustituido", " alquenil sustituido ", y " alquinil sustituido " son sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados del grupo que consiste de un halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, aril, heterocíclico, aril sustituido, heterocíclico sustituido, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi, alquiloxi C_{1}-C_{6} sustituido, alquilcarbonil C_{1}-C_{6}, alquilcarboxi C_{1}-C_{6}, alquilamino C_{1}-C_{6}, y ariltio; y
los grupos alquil de citados sustitutos " sustituido alcoxi" y " aminoalquil sustituido " son sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados del grupo que consiste del halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, aril, heterocíclico, aril sustituido, heterocíclico sustituido, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi, alquiloxi C_{1}-C_{6} sustituido, alquilcarbonil C_{1}-C_{6}, alquilcarboxi C_{1}-C_{6}, alquilamino C_{1}-C_{6}, y ariltio;
y las sales de éstos farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de Fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1, donde:
T es O o ausente;
R_{1} y R_{2} son cada uno, independientemente, un hidrógeno, alquil C_{1}-C_{6}, o alquil C_{1}-C_{6} sustituido (como se definió en la reivindicación 1); o R_{1} y R_{2} juntos toman forma de un anillo y juntos contienen -CH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}- ;
n = 1-5;
R_{3} es un hidrógeno;
R_{4} es un hidrógeno o un halógeno;
R_{5} es un hidrógeno o un alquil C_{1}-C_{6};
R_{6} es un hidrógeno o un alquil C_{1}-C_{6};
o una sal de éstos aceptable farmacéuticamente.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es seleccionado del grupo que consiste de 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-1H-pirrol-2-carbonitrilo, 5-(2'-oxo-2',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-2-cianopirrol, 5-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-cianopirrol, 5-(2'-oxo-2',3'-dihidroespiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-2-cianopirrol, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-ben-
zoxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benaoxazin-6-il)-1-etil- 1H-pirrol-2-carbonitrilo, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-prop-2-inil-1H-pirrol-2-carbonitrilo, ter-butil[2-ciano-5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H- pirrol-1-il]acetato, [2-ciano-5-
(4,4-dimetil-1-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-1-il] ácido acético, 2-[2-ciano-5-(4,4-dimetil-2-
oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-1-il]-N-[2-(3-etoxi-4-metoxifenil)etil]acetamida, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-6-il)-1-pentil-1H-pirrol-2-carbonitrilo, 5-(1,4,4-trimetil-2-oxo-1,4-dihidro-
2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-2-carbonitrilo, 4-bromo-5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-
il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro- 2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1,4-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo, ter-butil 5-ciano-2-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-3-nitro-1H-pirrol-1-carboxilato, 4-amino-5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-2-carbonitrilo, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-3-nitro-1H-pirrol-2-carbonitrilo, 3-amino-5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-1H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-2-carbonitrilo, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1,3,4-
trimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo, y 4-bromo-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-2-carbonitrilo, o una sal de éstos aceptable farmacéuticamente.
4. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, o la citada sal aceptable de éstos, y un excipiente farmacéutico.
5. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, o la citada sal aceptable de éstos, en la preparación de un medicamento.
6. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, o la citada sal aceptable de éstos, en la preparación de un medicamento, útil para la administración en un sujeto mamífero para proporcionar una terapia progestacional para dicho sujeto.
7. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, o la citada sal aceptable de éstos, en la preparación de un medicamento útil como anticonceptivo, para la administración en un sujeto mamífero.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, o la citada sal aceptable de éstos, en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento o inhibición del cáncer de mama, uterino, de ovarios, endometrial, o de próstata, para la administración en un sujeto mamífero.
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