ES2317223T3 - Derivados de tioamida como moduladores del receptor de progesterona. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula I que presenta la estructura: ** ver fórmula** en la que : R 1 y R 2 son, independientemente, H, alquilo C 1 a C 6, o alquilo C 1 a C 6 sustituido; o R 1 y R 2 están fusionados para formar un anillo que comprende -CH 2(CH 2) nCH 2-, -CH 2CH 2C(CH 3) 2CH 2CH 2-, -O(CH2)pCH2-, -O(CH2)qO-, -CH2CH2OCH2CH2-, o -CH2CH2NR 6 CH2CH2-; n es 1 a 5; p es 1 a 4; q es 1 a 4; R 3 es H, OH, NH2, CN, halógeno, alquilo C1 a C6, alquilo C1 a C6 sustituido, alquenilo C2 a C6, alquenilo C2 a C6 sustituido, alquinilo C2 a C6, alquinilo C2 a C6 sustituido, o COR A ; R A es H, alquilo C1 a C6, alquilo C1 a C6 sustituido, alcoxi C1 a C6, alcoxi C1 a C6 sustituido, aminoalquilo C1 a C 6, o aminoalquilo C 1 a C 6 sustituido; R 4 es H, alquilo C 1 a C 6, alquilo C 1 a C 6 sustituido, alcoxi C 1 a C 6, alcoxi C 1 a C 6 sustituido, aminoalquilo C 1 a C6, o aminoalquilo C1 a C6 sustituido; R 5 es alquilo C1 a C6, alquilo C1 a C6 sustituido, o COR A ; R 6 es H o alquilo C 1 a C 6; X es O, S, o está ausente; Q es O o S; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que los sustituyentes de dichos grupos sustituidos se seleccionan de entre uno o más de los siguientes: halógeno, CN, OH, NO2, amino, alcoxi C1 a C10, (alquilo C1 a C10)carbonilo y (alquilo C1 a C10)carboxi, y en el que los sustituyentes pueden estar unidos a cualquier carbono de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, con la condición de que la unión constituya un radical químico estable.
Description
Derivados de tioamida como moduladores del
receptor de progesterona.
La presente invención se refiere a moduladores
del receptor de progesterona.
Los receptores intracelulares (IR) forman una
clase de reguladores de genes relacionados estructuralmente,
denominados "factores de transcripción dependientes de
ligandos". La familia del receptor de esteroides constituye un
subgrupo de la familia de IR, que incluye el receptor de
progesterona (PR), el receptor de estrógenos (ER), el receptor de
andrógenos (AR), el receptor de glucocorticoides (GR) y el receptor
de mineralocorticoides (MR). Un compuesto que se une a un IR e
imita la acción de la hormona natural se denomina un agonista,
mientras que un compuesto que inhibe el efecto de la hormona es un
antagonista.
La hormona natural, o ligando, del PR es el
esteroide progesterona, si bien se han preparado compuestos
sintéticos, tales como el acetato de medroxiprogesterona o el
levonorgestrel, que sirven también como ligandos. Una vez que un
ligando está presente en el líquido que rodea a una célula,
atraviesa la membrana mediante difusión pasiva, y se une al IR
formando un complejo receptor/ligando. Este complejo se une a
promotores de genes específicos presentes en el ADN de la célula.
Una vez que se ha unido al ADN, el complejo modula la producción de
ARNm y proteínas codificadas por dicho gen.
Es conocido que los agonistas del PR (naturales
y sintéticos) desempeñan un papel importante en la salud femenina.
Los agonistas del PR se utilizan en formulaciones para el control de
la natalidad, típicamente en presencia de agonistas del ER; como
alternativa, pueden utilizarse junto con antagonistas del PR. Los
agonistas del ER se utilizan para tratar los síntomas de la
menopausia, pero se han relacionado con un efecto proliferativo en
el útero, que puede aumentar el riesgo de cánceres de útero. La
coadministración de un agonista del PR reduce o suprime dicho
riesgo. Las
5-aril-1,3-dihidro-indol-2-tionas
se describen en Feusome et al., "Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters" 13, 2003, páginas
1317-1320.
La patente US n.º 6.407.101, que se incorpora a
la presente memoria somo referencia, describe la preparación de
derivados de ciclocarbamato que son útiles como moduladores del
receptor de progesterona. Dichos derivados de ciclocarbamato,
incluidos, por ejemplo,
5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-benzoxazin-6-il)-1-metil-1H-2-ciano-pirrol,
se preparan mediante tionación de la correspondiente de
benzoxazin-2-ona (Esquema 1).
Esquema
1
Son necesarios en la técnica otros compuestos
que sean eficaces como moduladores del receptor de progesterona.
En un aspecto, la presente invención proporciona
un compuesto de fórmula I que presenta la estructura:
En otro aspecto, la presente invención
proporciona los compuestos
5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbotioamida,
5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbotioamida,
5-(2'-tioxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]-indol]-5'-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbotioamida,
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de
la invención, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable,
para su utilización en anticoncepción, terapia hormonal
sustitutiva, tratamiento o prevención de enfermedades neoplásicas
hormonodependientes, tratamiento de la metrorragia funcional,
leiomiomas uterinos, endometriosis, o síndrome de ovario
poliquístico, sincronización del estro, tratamiento del acné, o
tratamiento del hirsutismo.
En otro aspecto adicional, la presente invención
proporciona la utilización de compuestos de la invención en la
preparación de un medicamento útil para la anticoncepción, la
terapia hormonal sustitutiva, el tratamiento o la prevención de
enfermedades neoplásicas hormonodependientes, el tratamiento de la
metrorragia funcional, leiomiomas uterinos, endometriosis, o
síndrome de ovario poliquístico, la sincronización del estro, el
tratamiento del acné, o el tratamiento del hirsutismo, en un
mamífero que lo necesite.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona kits o envases farmacéuticos que contienen un curso de
tratamiento para la anticoncepción, la terapia hormonal sustitutiva,
el tratamiento o la prevención de enfermedades neoplásicas
hormonodependientes, el tratamiento de la metrorragia funcional,
leiomiomas uterinos, endometriosis, o síndrome de ovario
poliquístico, la sincronización del estro, el tratamiento del acné,
o el tratamiento del hirsutismo, que comprenden un envase que
contiene un compuesto o composición de la invención en forma de
dosis unitaria.
En otro aspecto adicional, la presente invención
proporciona métodos para la preparación de los compuestos de la
invención.
Otros aspectos y ventajas de la presente
invención se describen de forma adicional en la descripción
detallada siguiente de las formas de realización preferidas de la
misma.
La presente invención proporciona nuevos
moduladores del receptor de progesterona, incluidos compuestos de
tioamida, y métodos para la preparación de los mismos. Los
compuestos de tioamida de la invención son útiles para diversos
fines, incluidos su utilización como moduladores del receptor de
progesterona, y específicamente para anticoncepción, terapia
hormonal sustitutiva, tratamiento o prevención de enfermedades
neoplásicas hormonodependientes, tratamiento de la metrorragia
funcional, leiomiomas uterinos, endometriosis, o síndrome de ovario
poliquístico, sincronización del estro, tratamiento del acné, o
tratamiento del hirsutismo, mediante la administración de los
compuestos de la invención a un mamífero que lo necesite.
El término "alquilo" se utiliza en la
presente memoria para referirse a grupos de hidrocarburos alifáticos
saturados de cadena lineal y ramificada que presentan 1 a
aproximadamente 10 átomos de carbono, o 1 a aproximadamente 8
átomos de carbono. El término "alquenilo" se utiliza en la
presente memoria para referirse a grupos alquilo de cadena lineal y
ramificada que tienen uno o más enlaces dobles
carbono-carbono y que contienen aproximadamente 2 a
aproximadamente 10 átomos de carbono. En una forma de realización,
el término alquenilo se refiere a un grupo alquilo que presenta 1 ó
2 enlaces dobles carbono-carbono y que tiene 2 a
aproximadamente 6 átomos de carbono. El término "alquinilo" se
utiliza en la presente memoria para referirse a grupos alquilo de
cadena lineal y ramificada que tienen uno o más enlaces triples
carbono-carbono y que tienen 2 a aproximadamente 8
átomos de carbono. En una realización, el término alquinilo se
refiere a un grupo alquilo que presenta 1 ó 2 enlaces triples
carbono-carbono y que presenta 2 a aproximadamente 6
átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" se utiliza en la
presente memoria para referirse a un grupo alquilo como se ha
descrito anteriormente, que presenta estructura cíclica y que tiene
aproximadamente 4 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, o
aproximadamente 5 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono.
Los términos "alquilo sustituido",
"alquenilo sustituido", "alquinilo sustituido" y
"cicloalquilo sustituido" se refieren a grupos alquilo,
alquenilo, alquinilo y cicloalquilo, respectivamente, que tienen uno
o más sustituyentes, incluidos, sin limitarse a los mismos,
halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, arilo, heterociclo, alcoxi,
ariloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, y ariltio, y dichos grupos
pueden estar opcionalmente sustituidos. Dichos sustituyentes puede
estar unidos a cualquier carbono de un grupo alquilo, alquenilo o
alquinilo, a condición de que el enlace constituya un radical
químico estable.
El término "arilo", tal como se utiliza en
la presente memoria, se refiere a un sistema aromático que puede
incluir un único anillo o múltiples anillos aromáticos fusionados o
enlazados entre sí, en los que por lo menos una parte de los
anillos fusionados o enlazados forma el sistema aromático conjugado.
Los grupos arilo pueden incluir, sin limitarse a los mismos,
fenilo, naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fenantrilo,
indeno, benzonaftilo, fluorenilo y carbazolilo.
El término "arilo sustituido" se refiere a
un grupo arilo que está sustituido con uno o más sustituyentes, que
incluyen halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo,
alquilcarboxi, aminoalquilo y ariltio, y dichos grupos pueden estar
opcionalmente sustituidos. En una realización, un grupo arilo
sustituido está sustituido con 1 hasta aproximadamente 4
sustituyentes.
El término "heterocíclico", tal como se
utiliza en la presente memoria, se refiere a un anillo heterocíclico
estable monocíclico o multicíclico de 4 a 7 miembros que está
saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado. El
anillo heterocíclico tiene átomos de carbono y uno o más
heteroátomos que incluyen átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre. En
una realización, el anillo heterocíclico tiene 1 a aproximadamente 4
heteroátomos en la cadena principal del anillo. Cuando el anillo
heterocíclico contiene átomos de nitrógeno o de azufre en la cadena
principal del anillo, los átomos de nitrógeno o de azufre pueden
estar oxidados. El término "heterocíclico" también se refiere
a anillos multicíclicos en los que un anillo heterocíclico está
fusionado con un anillo arilo. El anillo heterocíclico puede estar
unido al anillo arilo a través de un heteroátomo o átomo de carbono,
a condición de que la estructura del anillo heterocíclico
resultante sea químicamente estable.
Son conocidos diversos grupos heterocíclicos en
la técnica, que incluyen, sin limitarse a los mismos, anillos que
contienen oxígeno, anillos que contienen nitrógeno, anillos que
contienen azufre, anillos que contienen heteroátomos mixtos,
anillos fusionados que contienen heteroátomos, y combinaciones de
los mismos. Los anillos que contienen oxígeno incluyen, sin
limitarse a los mismos, anillos de furilo, tetrahidrofuranilo,
piranilo, pironilo, y dioxinilo. Los anillos que contienen
nitrógeno incluyen, sin limitarse a los mismos, anillos de
pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo,
piperidinilo, 2-oxopiperidinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, acepinilo, triazinilo,
pirrolidinilo y acepinilo. Los anillos que contienen azufre
incluyen, sin limitarse a los mismos, anillos de tienilo y
ditiolilo. Los anillos que contienen heteroátomos mixtos incluyen,
sin limitarse a los mismos, anillos de oxatiolilo, oxazolilo,
tiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, dioxazolilo, oxatiazolilo,
oxatiolilo, oxazinilo, oxatiazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo,
tiamorfolinilo-sulfóxido, oxepinilo, tiepinilo y
diacepinilo. Los anillos fusionados que contienen heteroátomos
incluyen, sin limitarse a los mismos, anillos de benzofuranilo,
tionafteno, indolilo, benazazolilo, purindinilo, piranopirrolilo,
isoindazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, antranililo,
benzopiranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodiazonilo,
naftilridinilo, benzotienilo, piridopiridinilo, benzoxazinilo,
xantenilo, acridinilo y purinilo.
El término "heterocíclico sustituido", tal
como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo
heterocíclico que tiene uno o más sustituyentes que incluyen
halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo,
alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo,
alquilcarboxi, aminoalquilo, y ariltio, pudiendo estar dichos
grupos opcionalmente sustituidos. En una realización, un grupo
heterocíclico sustituido está sustituido con 1 a aproximadamente 4
sustituyentes.
El término "alcoxi", tal como se utiliza en
la presente memoria, se refiere al grupo O(alquilo) en el que
el punto de enlace es el átomo de oxígeno, y el grupo alquilo está
opcionalmente sustituido.
El término "ariloxi", tal como se utiliza
en la presente memoria, se refiere al grupo O(arilo) en el
que el punto de enlace es el átomo de oxígeno, y el grupo arilo
está opcionalmente sustituido.
El término "ariltio", tal como se utiliza
en la presente memoria, se refiere al grupo S(arilo) en el
que el punto de enlace es el átomo de azufre y el grupo arilo puede
estar opcionalmente sustituido.
El término "alquilcarbonilo", tal como se
utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo
C(O)(alquilo) en el que el punto de enlace es el átomo de
carbono del radical carbonilo y el grupo alquilo está opcionalmente
sustituido.
El término "alquilcarboxi", tal como se
utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo
C(O)O(alquilo), en el que el punto de enlace
es el átomo de carbono del radical carboxi, y el grupo alquilo está
opcionalmente sustituido.
El término "aminoalquilo", tal como se
utiliza en la presente memoria, se refiere tanto a aminas
secundarias como terciarias en las que el punto de enlace es el
átomo de nitrógeno y los grupos alquilo están opcionalmente
sustituidos. Los grupos alquilo puede ser iguales o distintos.
El término "tioalcoxi" o "tioalquilo",
tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo
S(alquilo), en el que el punto de enlace se establece con el
átomo de azufre y el grupo alquilo esta opcionalmente
sustituido.
El término "halógeno", tal como se utiliza
en la presente memoria, se refiere a los grupos Cl, Br, F o I.
El término "acné" tiene por objeto incluir
cualquier trastorno cutáneo en el que un poro de la piel se bloquea
y/o se inflama debido al bloqueo. El término acné incluye, sin
limitarse a los mismos, acné superficial, incluidos comedones,
pápulas inflamadas, quistes superficiales, y pústulas; y acné
profundo, incluidos nódulos con inflamación profunda y quistes
purulentos. Los trastornos específicos del acné pueden incluir, sin
limitarse a los mismos, acné vulgar, acné comedoniano, acné
papuloso, acné premenstrual, acné infantil, acné por contacto, acné
por cosméticos, acné por pomadas, acné por detergentes, acné
excoriado, acné por gramnegativos, rosácea, pseudofoliculitis de la
barba, foliculitis, dermatitis perioral, e hidradenitis
supurativa.
El término "hirsutismo" tiene por objeto
describir un trastorno cutáneo en el que se observa un crecimiento
excesivo del vello en zonas del cuerpo en las que no se da
normalmente dicho crecimiento excesivo del vello.
El término "modulador selectivo del receptor
de estrógenos" o "SERM" tiene por objeto describir un
compuesto que presenta actividad como agonista o antagonista de un
receptor de estrógenos de manera dependiente del tejido. Los SERM
pueden actuar como agonistas del receptor de estrógenos en algunos
tejidos y como antagonistas en otros tipos de tejidos. El término
SERM puede ser también intercambiable con el término
"antiestrógeno".
Por consiguiente, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula I que presentan la estructura:
en la que R^{1} y R^{2} pueden
ser, independientemente, H, alquilo C_{1} a C_{6}, o alquilo
C_{1} a C_{6} sustituido. R^{1} y R^{2} también pueden
estar fusionados formando un anillo que incluye
-CH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-O(CH_{2})_{p}CH_{2}-,
-O(CH_{2})_{q}O-, -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, o -CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2}-, en los que n es 1 a 5, p es 1 a 4, y q es 1 a 4. R^{3} puede ser H, OH, NH_{2}, CN, halógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, o COR^{A}. R^{A} puede ser H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido. R^{4} puede ser H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido. R^{5} puede ser alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{A}. R^{6} puede ser H o alquilo C_{1} a C_{6}. X puede ser O, S, o está ausente. Q puede ser O o S.
-O(CH_{2})_{q}O-, -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, o -CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2}-, en los que n es 1 a 5, p es 1 a 4, y q es 1 a 4. R^{3} puede ser H, OH, NH_{2}, CN, halógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, o COR^{A}. R^{A} puede ser H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido. R^{4} puede ser H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido. R^{5} puede ser alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{A}. R^{6} puede ser H o alquilo C_{1} a C_{6}. X puede ser O, S, o está ausente. Q puede ser O o S.
La presente invención también proporciona
compuestos de fórmula I en los que R_{1} y R^{2} son alquilo
C_{1} a C_{6}, R^{3} es H, R^{4} es H, y R^{5} es alquilo
C_{1} a C_{6}.
En una realización, la presente invención
proporciona compuestos que tienen las fórmulas siguientes, en las
que R^{1}-R^{3} y R^{5} se definen como se ha
descrito anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de R^{1} y R^{2} son CH_{3},
o R^{1} y R^{2} están fusionados formando un anillo que
comprende -CH_{2}(CH_{2})_{n}
CH_{2}-. Un ejemplo de n es 3.
CH_{2}-. Un ejemplo de n es 3.
Un ejemplo de R^{3} es H. R^{4} puede ser,
por ejemplo, H.
Un ejemplo de R^{5} es CH_{3}.
Q puede ser O en algunas formas de realización,
o Q es S en otras formas de realización.
Un ejemplo de X es O. En otras formas de
realización X está ausente.
El anillo pirrol puede estar, por ejemplo,
2,5-disustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Las tioamidas de la presente invención pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto que contiene un radical
CN con un agente que contiene azufre en presencia de una base. Los
compuestos que contienen los radicales CN pueden tener
sustituyentes distintos de los radicales CN. Los ejemplos de
compuestos que contienen radicales CN y otros sustituyentes
opcionales incluyen compuestos de fórmula II en los que
R^{1}-R^{5}, Q, y X se definen como se ha
descrito anteriormente. En una realización, el compuesto que
contiene el radical CN contiene un grupo pirrol que incorpora uno o
más sustituyentes CN unidos al anillo de pirrol. En otra
realización, el radical CN está unido a la posición 2, 3, o 4 del
anillo pirrol. En otra realización adicional, el radical CN está
unido a la posición 2 del anillo. No obstante, la localización y el
número de los radicales CN no constituyen una limitación de la
presente invención.
Las tioamidas de la presente invención pueden
prepararse haciendo reaccionar el compuesto de cianopirrol con un
agente que contiene azufre, en presencia de un disolvente y una
base, opcionalmente con calentamiento, (siguiendo el procedimiento
de R. Shabana, H. J. Meyer, S. -O. Lawesson Phosphorus and Sulfur
1985, 25, 297).
El disolvente puede incluir cualquier reactivo
que no reacciona con los componentes de la mezcla de reacción, e
incluye éteres. En una realización, el disolvente es
1,2-dimetoxietano (DME), tetrahidrofurano (THF) o
éter dietílico. En otra realización, el disolvente es DME. El
disolvente también puede incluir otros agentes que no interfieren
con la reacción, y que incluyen, sin limitación, agua o
alcoholes.
El agente que contiene azufre debe poder
reaccionar con el radical nitrilo del grupo pirrol, e incluye, sin
limitación, un dialquilditiofosfato, un diarilditiofosfato, sulfuro
de hidrógeno (H_{2}S),
2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro
(reactivo de Lawesson), o pentasulfuro de fósforo. En una
realización, el agente que contiene azufre es un
dialquilditiofosfato o diarilditiofosfato. En otra realización, el
agente que contiene azufre es dietilditiofosfato.
En una realización, se utiliza una relación 1:1
del agente que contiene azufre al compuesto de fórmula II en el
intervalo de 1:1 a 3:1. El experto en la materia podrá determinar
fácilmente la cantidad de agente que contiene azufre que se ha de
utilizar en función de las condiciones de reacción, los reactivos y
la purificación necesaria. Por ejemplo, puede utilizarse una
relación de aproximadamente 1:1, aproximadamente 1,5:1,
aproximadamente 2:1, aproximadamente 2,5:1, o aproximadamente
3:1.
La base utilizada según la presente invención
puede ser una amina. En una realización, la amina es una amina
alquilada, incluidas N,N-diisopropiletilamina (base
de Hünig), trietilamina, y piridina, entre otras. Sólo son
necesarias cantidades catalíticas de la base, pero pueden utilizarse
cantidades mayores, que pueden ser determinadas fácilmente por el
experto en la materia.
Las tioamidas de la presente invención pueden
formarse por adición de sulfuro de hidrógeno (H_{2}S) o de
derivados del reactivo de Lawesson al radical nitrilo del grupo
cianopirrol. El H_{2}S puede formarse a partir de la hidrólisis
del reactivo de Lawesson o de pentasulfuro de fósforo con agua. El
H_{2}S también puede formarse por reacción con cualquier alcohol,
incluidos metanol (MeOH) o isopropanol (iPrOH), presente en el
disolvente, con el reactivo de Lawesson, para dar lugar a los
O-ésteres de ácido fosfonoditioico y H_{2}S.
Los compuestos de fórmula I pueden purificarse
utilizando técnicas conocidas por los expertos en la materia, que
incluyen, sin limitarse las mismas, extracción, recristalización,
cromatografía, precipitación y destilación. En una realización, el
compuesto de fórmula I se purifica disolviendo el compuesto de
fórmula I en un disolvente para formar una solución. El disolvente
puede incluir cualquier disolvente que disuelve el compuesto de
fórmula I con o sin calentamiento del mismo. La selección del
disolvente puede realizarse fácilmente por el experto en la
materia. En otra realización, el disolvente es acetona,
2-butanona, tetrahidrofurano, o DME. En otra
realización adicional, el disolvente es acetona, o acetona calentada
hasta su punto de ebullición. El disolvente que contiene el
compuesto de fórmula I puede después concentrarse por destilación o
por vacío. En otra realización adicional, el disolvente que
contiene el compuesto de fórmula I se concentra por destilación.
Después, el compuesto purificado de fórmula I se aísla por
precipitación, opcionalmente enfriando el disolvente
concentrado.
En una realización, la presente invención
proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula I que
tiene la estructura:
en el que R^{1} y R^{2} pueden
ser, independientemente, H, alquilo C_{1} a C_{6}, o alquilo
C_{1} a C_{6} sustituido. R^{1} y R^{2} también pueden
estar fusionados formando un anillo que incluye
-CH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-O(CH_{2})_{p}CH_{2}-,
-O(CH_{2})_{q}O-,
-CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, o
-CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2}-, en los que n es 1 a 5, p
es 1 a 4, y q es 1 a 4. R^{3} puede ser H, OH, NH_{2}, CN,
halógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6}
sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a
C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2}
a C_{6} sustituido, o COR^{A}. R^{A} puede ser H, alquilo
C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi
C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo
C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido.
R^{4} puede ser H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a
C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a
C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo
C_{1} a C_{6} sustituido. R^{5} puede ser alquilo C_{1} a
C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{A}. R^{6}
puede ser H o alquilo C_{1} a C_{6}. X puede ser O, S, o está
ausente. Q puede ser O o S, o una sal del mismo, aceptable desde el
punto de vista farmacéutico, combinando una base, un
dialquilditiofosfato y un compuesto que tiene la estructura de
fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el
que R^{1}-R^{5}, Q y X se han definido
anteriormente. Véase el Esquema
2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
El método puede incluir, además, la purificación
del compuesto de fórmula I, incluida la disolución del compuesto de
fórmula I en acetona para formar una solución, el calentamiento de
la solución de acetona hasta el punto de ebullición de la acetona,
la concentración de la solución de acetona por destilación, y el
aislamiento del compuesto purificado de fórmula I.
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona un método para preparar compuestos de
6-(2-carbotioamida-pirrol)-benzoxazina,
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que incluye
hacer reaccionar un compuesto de
6-(2-cianopirrol)-benzoxazina, una
base y un agente que contiene azufre.
En otra realización, la presente invención
proporciona un método para preparar compuestos de
6-(2-carbotioamida-pirrol)-benzoxazina,
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que incluye
hacer reaccionar un compuesto de
6-(2-cianopirrol)-benzoxazina, una
base y un dialquilditiofosfato.
En otra realización adicional, la presente
invención proporciona un método para preparar
6-(2-carbotioamida-pirrol)-benzoxazina
o sales de la misma, aceptables desde el punto de vista
farmacéutico, que incluye hacer reaccionar un compuesto de
6-(2-cianopirrol)-benzoxazina, una
base y sulfuro de hidrógeno.
En otra realización adicional, la presente
invención proporciona un método para preparar compuestos de
6-(2-carbotioamida-pirrol)-benzoxazina,
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que incluye
hacer reaccionar un compuesto de
6-(2-cianopirrol)-benzoxazina, una
base y dietilditiofosfato.
En otra realización adicional, la presente
invención proporciona un método para preparar
6-(2-carbotioamida-pirrol)-benzoxazina
o sales de la misma, aceptables desde el punto de vista
farmacéutico, que incluye hacer reaccionar un compuesto de
6-(2-cianopirrol)-benzoxazina, base
de Hünig y dietilditiofosfato.
En otra realización adicional, la presente
invención proporciona un método para preparar compuestos de
6-(2-carbotioamida-pirrol)-benzoxazin-2-ona,
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que incluye
hacer reaccionar un compuesto de
6-(2-cianopirrol)-benzoxazin-2-ona,
una base y un dialquilditiofosfato.
En otra realización adicional, la presente
invención proporciona un método para preparar compuestos de
6-(2-carbotioamida-pirrol)-benzoxazin-2-tiona,
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que incluye
hacer reaccionar un compuesto de
6-(2-cianopirrol)-benzoxazin-2-tiona,
una base y un dialquilditiofosfato.
En otra realización, la presente invención
proporciona un método para preparar
6-(2-carbotioamida-pirrol)-benzoxazina
o sales de la misma, aceptables desde el punto de vista
farmacéutico, que incluye hacer reaccionar un compuesto de
6-(2-cianopirrol)-benzoxazina y
sulfuro de hidrógeno.
En otra realización adicional, la presente
invención proporciona un método para preparar compuestos de
6-(2-carbotioamida-pirrol)-benzoxazina,
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que incluye
hacer reaccionar un compuesto de
6-(2-cianopirrol)-benzoxazina y
dietilditiofosfato.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de tioamida de la presente
invención son útiles como moduladores del receptor de progesterona,
incluidos antagonistas y agonistas. Específicamente, los compuestos
de la presente invención pueden actuar como inhibidores
competitivos de la unión de la progesterona al PR, por lo que pueden
actuar como agonistas en modelos funcionales, tanto in vitro
como in vivo.
Los compuestos de la presente invención pueden
contener uno o más centros asimétricos y pueden dar lugar, por
tanto, a isómeros ópticos y diastereómeros. Aunque se muestran sin
atender a la estereoquímica, los compuestos pueden incluir isómeros
ópticos y diastereómeros, estereoisómeros R y S enantioméricamente
puros, racémicos o resueltos, otras mezclas de los estereoisómeros
R y S, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos son, por tanto, útiles como
anticonceptivos orales tanto en machos como en hembras. Los
compuestos son también útiles en la terapia hormonal sustitutiva, y
en la preparación de medicamentos que son de utilidad para la
misma. Los compuestos son también útiles en el tratamiento de la
endometriosis, defectos de la fase luteínica, enfermedades
neoplásicas hormonodependientes y enfermedades benignas de la mama y
de la próstata, y en la preparación de medicamentos que son de
utilidad para los mismos. La neoplasia hormonodependiente puede
incluir fibroides del miometrio uterino, endometriosis, hipertrofia
prostática benigna, carcinomas y adenocarcinomas del endometrio,
ovario, mama, colon, próstata, hipófisis, útero, y meningioma. Los
compuestos son también útiles en el tratamiento del hirsutismo o
del acné, y en la preparación de medicamentos útiles para los
mismos. Los compuestos son también útiles para la sincronización
del estro, y para la preparación de medicamentos útiles para
dicho
fin.
fin.
Los compuestos de la presente invención pueden
utilizarse solos, como agentes terapéuticos únicos, o pueden
utilizarse en combinación con otros agentes, tales como los
estrógenos descritos en las publicaciones de patentes US nº
US-2004-0006122-A1 y
US-2004-0014798-A1,
que se incorporan a la presente memoria como referencia,
progestágenos, estronas, andrógenos, agonistas del receptor de
estrógenos, o moduladores selectivos del receptor de estrógenos
tales como los descritos en las publicaciones de patentes US
nºUS-2004-0002535-A1
y
US-2004-0006060-A1,
que se incorporan a la presente memoria como referencia.
Los compuestos de la presente invención
comprenden formas tautoméricas de las estructuras ofrecidas en la
presente memoria caracterizadas por la bioactividad de las
estructuras que se presentan en las figuras. Además, los compuestos
de la presente invención pueden utilizarse en forma de sales
aceptables desde el punto de vista farmacéutico, derivadas de
ácidos, bases, metales alcalinos y metales alcalinotérreos
aceptables desde el punto de vista farmacéutico o fisiológico.
Los ácidos aceptables desde el punto de vista
fisiológico incluyen los derivados de ácidos inorgánicos y
orgánicos. Se conocen varios ácidos inorgánicos en la técnica, que
incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico,
sulfúrico, nítrico y fosfórico, entre otros. De manera similar, se
conocen diversos ácidos orgánicos en la técnica, que incluyen, sin
limitación, los ácidos láctico, fórmico, acético, fumárico, cítrico,
propiónico, oxálico, succínico, glicólico, glucurónico, maleico,
furoico, glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, tartárico,
malónico, málico, fenilacético, mandélico, embónico,
metanosulfónico, etanosulfónico, pantenoico, bencenosulfónico,
toluenosulfónico, esteárico, sulfanílico, algínico y galacturónico,
entre otros.
Las bases fisiológicamente aceptables incluyen
las derivadas de bases inorgánicas y orgánicas. Son conocidas
varias bases inorgánicas en la técnica, que incluyen compuestos de
sulfato o fosfato de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio,
sodio y cinc, entre otros. Son conocidas varias bases orgánicas en
la técnica, que incluyen, sin limitarse a las mismas,
N,N,-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina,
etilendiamina, meglumina y procaína, entre otras.
Las sales de metales alcalinos y las sales de
metales alcalinotérreos fisiológicamente aceptables pueden incluir,
sin limitarse las mismas, sales de sodio, potasio, calcio y
magnesio, en forma de ésteres y carbamatos.
Los compuestos de la presente invención puede
formularse solos o con un excipiente farmacéutico para su
administración, cuya proporción se determina por la solubilidad y
la naturaleza química del compuesto, la vía de administración
escogida y las prácticas farmacológicas estándar. El excipiente
farmacéutico puede ser sólido o líquido.
Un excipiente sólido puede incluir una o más
sustancias, que pueden actuar también como agentes saborizantes,
lubricantes, solubilizantes, dispersantes, diluyentes, deslizantes,
adyuvantes de compresión, aglutinantes o disgregantes de
comprimidos; también puede ser un material de encapsulación. En los
polvos, el excipiente es un sólido finamente dividido que está
mezclado con el principio activo finamente dividido. En los
comprimidos, el principio activo está mezclado en proporciones
adecuadas con un excipiente que tiene las propiedades de compresión
necesarias y se comprime hasta alcanzar la forma y tamaño deseados.
Los polvos y los comprimidos pueden contener hasta 99% de principio
activo. Los excipientes sólidos adecuados incluyen, por ejemplo,
fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa,
dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de bajo
punto de fusión y resinas intercambiadoras de iones.
Los excipientes líquidos se utilizan para
preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires y
composiciones a presión. El principio activo puede disolverse o
suspenderse en un excipiente líquido aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, tal como agua, un disolvente orgánico, una
mezcla de ambos, o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables.
El excipiente líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos
adecuados como solubilizantes, emulsionantes tampones,
conservantes, edulcorantes, saborizantes, dispersantes, espesantes,
colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u
osmorreguladores. Los ejemplos apropiados de excipientes líquidos
para la administración oral y parenteral son: agua (que contiene en
parte aditivos como los mencionados anteriormente, por ejemplo:
derivados de celulosa, preferentemente solución de
carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (entre ellos, alcoholes
monohídricos y polihídricos, por ejemplo: glicoles) y sus derivados,
lecitinas, y aceites (por ejemplo, aceite de coco y aceite de
cacahuete, fraccionados). Para la administración parenteral el
excipiente puede ser también un éster oleaginoso tal como oleato de
etilo y miristato de isopropilo. Los excipientes líquidos estériles
son útiles para las composiciones estériles en forma líquida para la
administración parenteral. El excipiente líquido para composiciones
a presión puede ser un hidrocarburo halogenado u otro propulsor
farmacéuticamente
aceptable.
aceptable.
Los compuestos de la invención pueden
suministrarse por una vía tal como oral, dérmica, transdérmica,
intrabronquial, intranasal, intravenosa, intramuscular, subcutánea,
parenteral, intraperitoneal, intranasal, vaginal, rectal,
sublingual, intracraneal, epidural, intratraqueal, o por liberación
sostenida. En una forma de realización, el suministro es por vía
oral o transdérmica.
En una realización, las composiciones se
suministran por vía oral utilizando un comprimido, cápsula,
microcápsulas, polvos dispersables, granulado, suspensión, jarabe,
y aerosol. En otra realización, cuando las composiciones se
suministran por vía oral, el suministro se realiza con comprimidos,
y cápsulas duras o rellenas de líquido.
En otra realización, las composiciones se
suministran por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea,
parenteral, e intraperitoneal en forma de soluciones, suspensiones,
dispersiones inyectables estériles, y polvos que son
suficientemente líquidos para ser suministrados mediante jeringa.
Dichas composiciones inyectables son estériles y estables en las
condiciones de fabricación y conservación, y están exentas de la
acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y
hongos.
Pueden prepararse formulaciones inyectables
combinando las composiciones con un líquido. El líquido puede
seleccionarse de entre agua, glicerol, etanol, propilenglicol y
polietilenglicol, aceites, y mezclas de los mismos. En una
realización, el excipiente líquido es agua. En otra realización, el
aceite es aceite vegetal. Opcionalmente, el excipiente líquido
contiene un agente dispersante. En otra realización, el excipiente
líquido es un medio isotónico que contiene aproximadamente 0,05
hasta aproximadamente 5% de agente dispersante.
En otra realización, las composiciones se
suministran por vía rectal en forma de supositorio convencional.
En otra realización, las composiciones se
suministran por vía vaginal en forma de supositorio convencional,
crema, gel, anillo, o dispositivo intrauterino (DIU) recubierto.
En otra realización adicional, las composiciones
se suministran por vía intranasal o intrabronquial en forma de
aerosol.
En otra realización, las composiciones se
suministran por vía transdérmica o mediante liberación sostenida
utilizando un parche transdérmico que contiene la composición y un
excipiente opcional que es inerte para el compuesto o compuestos,
no es tóxico para la piel, y permite el suministro del compuesto o
compuestos para su absorción sistémica en el torrente sanguíneo.
Dicho excipiente puede ser una crema, pomada, pasta, gel, o
dispositivo oclusivo. Las cremas y pomadas pueden ser emulsiones
viscosas líquidas o semisólidas. Las pastas pueden incluir polvos
absorbentes dispersados en petróleo o petróleo hidrófilo. Además,
pueden utilizarse varios dispositivos oclusivos para la liberación
de los reactivos activos en el torrente sanguíneo, que incluyen
membranas semipermeables que cubren un depósito que contiene los
reactivos activos, o una matriz que contiene los reactivos
activos.
Puede resultar preferida la utilización de
dispositivos de suministro sostenido para obviar la necesidad de
que el paciente tome medicamentos diariamente. El término
"suministro sostenido" se utiliza en la presente memoria para
hacer referencia al retraso en la liberación de un agente activo, es
decir, las composiciones de la invención, hasta después de su
colocación en un ambiente de suministro, seguido por una liberación
sostenida del agente en un momento posterior. Se conocen en la
técnica varios dispositivos de suministro sostenido, que incluyen
hidrogeles (Patentes US nº 5.266.325, nº 4.959.217, nº 5.292.515),
bombas osmóticas (Patentes US nº 4.295.987 y nº 5.273.752, y
patente europea n.º 314.206, entre otras), materiales de membranas
hidrófobas, tales como etileno-metacrilato (EMA) y
etileno-vinilacetato (EVA), sistemas poliméricos
biorresorbibles (Publicación de patente internacional nº WO
98/44964 y patentes US nº 5.756.127 y nº 5.854.388), y otros
dispositivos de implantes biorresorbibles compuestos de, por
ejemplo, poliésteres, polianhídridos, o copolímeros de ácido
láctico/ácido glicólico (Patente US nº 5.817.343). Para su
utilización en dichos dispositivos de suministro sostenido, las
composiciones de la invención pueden formularse como se describe en
la presente memoria. Véanse las patentes US nº 3.845.770, nº
3.916,899, nº 3.536.809, nº 3.598.123, y nº 4.008.719.
Las dosis necesarias varían con las
composiciones particulares empleadas, la vía de administración, la
gravedad de los síntomas manifestados, y el individuo particular
que se va a tratar. Sobre la base de los resultados obtenidos en
los procedimientos estándar de análisis farmacológico, las dosis
diarias previstas del compuesto activo serían aproximadamente 0,1
hasta aproximadamente 500 mg/kg, aproximadamente 1 hasta
aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 2 hasta aproximadamente
80 mg/kg, aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50 mg/kg, o
aproximadamente 5 hasta aproximadamente 25 mg/kg. El tratamiento se
iniciará generalmente con pequeñas dosis menores que la dosis
óptima del compuesto. A partir de ahí se incrementa la dosis hasta
alcanzar el efecto óptimo en las circunstancias dadas.
De forma ventajosa, los moduladores del PR
particularmente potentes (por ejemplo, los de fórmula I) pueden ser
útiles en el extremo inferior de los intervalos de dosis ofrecidos
en la presente memoria. No obstante, la pauta posológica puede
ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por
ejemplo, pueden administrarse varias dosis divididas (por ejemplo,
en dosis divididas 2 a 4 veces al día) diariamente, o puede
reducirse la dosis proporcionalmente según lo indiquen las
exigencias de la situación terapéutica. Como alternativa, puede
suministrarse una sola dosis. En una realización, el suministro
puede ser diario, semanal o mensual. En otra realización, el
suministro es diario. Las dosis diarias pueden disminuirse o
aumentarse teniendo en cuenta el suministro periódico.
Las dosis precisas para la administración oral,
parenteral, nasal, o intrabronquial pueden ser determinadas por el
médico encargado sobre la base de la experiencia con el individuo
particular tratado. En una realización, la composición farmacéutica
está en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en forma de
comprimidos o cápsulas. En dicha forma, la composición se subdivide
en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del
principio activo; las formas de dosis unitarias pueden ser
composiciones envasadas, por ejemplo polvos envasados, viales,
ampollas, jeringas precargadas, o sobres que contienen líquidos. La
forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o
comprimido, por sí mismos, o puede ser el número apropiado de
cualquiera de dichas composiciones en forma envasada.
La presente invención proporciona kits o envases
de formulaciones farmacéuticas que incluyen los compuestos de
fórmula I descritos en la presente memoria. Cuando los compuestos de
fórmula I están destinados al suministro de forma continua, un
envase o un kit pueden incluir el compuesto en cada comprimido.
Cuando el compuesto está destinado al suministro con interrupción
periódica, un envase o kit pueden incluir placebos en aquellos días
en los que no se suministra el compuesto.
Los kits también pueden organizarse para indicar
la toma de una sola formulación oral o de una combinación de
formulaciones orales en cada día del ciclo, en una realización que
incluye comprimidos orales que deben tomarse en cada uno de los
días especificados; y en otra realización un comprimido oral
contendrá cada una de las dosis diarias combinadas indicadas.
De modo similar, pueden prepararse otros kits
del tipo descrito anteriormente en los que se suministra un
compuesto de fórmula I. En una realización, la dosis diaria del
compuesto de fórmula I permanece fija en cada fase particular en la
que se suministra. Resulta más preferido que las unidades de dosis
diarias descritas se suministren en el orden indicado, con la
primera fase seguida por las fases segunda y tercera. Para facilitar
el cumplimiento terapéutico también resulta preferido que los kits
contengan el placebo descrito para los días finales del ciclo.
Los kits también pueden incluir un agente tal
como uno o más agentes seleccionados de entre estrógenos,
progestágenos, estrona, andrógenos, agonista del receptor de
estrógenos, o moduladores selectivos del receptor de estrógenos. El
experto en la materia podrá formular fácilmente la cantidad adecuada
del agente mencionado anteriormente para su utilización en los kits
de la invención.
Son conocidos en la técnica varios envases o
kits para su utilización en la dispensación de agentes farmacéuticos
para uso por vía oral. En una realización, el envase tiene
indicadores para cada día. En otra realización, el envase es un
envase etiquetado en forma de blíster, dosificador de disco
numerado, o frasco.
Los siguientes ejemplos se proporcionan a título
ilustrativo de la invención, y no limtiativo del alcance de la
misma. El experto en la materia apreciará que, aunque se describen
reactivos y condiciones específicas en los ejemplos siguientes,
pueden introducirse modificaciones que se consideran comprendidas en
el espíritu y el alcance de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
En un matraz de fondo redondo de 500 ml provisto
de un agitador magnético, un termómetro, un embudo de adición y un
condensador de reflujo se dispersó
5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
(29,3 g, 98,6 mmol) en 1,2-dimetoxietano (DME, 200
ml). Se añadió base de Hünig (1 ml, 0,747 g, 5,75 mmol) seguido por
agua (1 ml, 1,00 g, 55,6 mmol), y la mezcla se calentó hasta
reflujo. Se añadió ditiofosfato de dietilo (49,0 g, 263 mmol,
Aldrich, calidad técnica) gota a gota. La mezcla se homogeneizó
después de calentarse durante 15 y alcanzar 84ºC. Ocho minutos
después, la temperatura alcanzó 90ºC y los sólidos empezaron a
precipitar. El análisis por cromatografía de líquidos de alta
eficacia (HPLC) de la fase líquida extraída después de 5 horas
presentaba una relación 20/80 de sustrato/producto. Se añadió más
ditiofosfato de dietilo (11,0 g, 59 mmol) y la mezcla se calentó
durante otros 30 minutos. Después se interrumpió el calentamiento y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se
enfrió y se filtró. Se obtuvo un sólido amarillo (16,6 g,
rendimiento bruto de 51%, % del área en HPLC, 12/81:
sustrato/producto).
Un matraz de fondo redondo de 5 l provisto de un
agitador mecánico y un condensador de reflujo se cargó con el
sólido aislado (16,5 g) y se añadió acetona (2700 ml) en porciones a
través del condensador, mientras se calentaba la suspensión hasta
reflujo. El condensador de reflujo se sustituyó con un condensador
normal, y la acetona se eliminó por destilación. Tras destilar 2130
ml de acetona, la suspensión espesa formada se enfrió hasta la
temperatura ambiente, se agitó durante toda la noche y se filtró en
un embudo de vidrio sinterizado, para obtener un sólido arenoso,
cristalino, de color amarillo oscuro. El sólido filtrado se secó a
40ºC en vacío, para obtener 12,5 g (rendimiento tras la
recristalización: 76%, rendimiento total: 38%) de
5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbotioamida.
Pureza por CL: 95,94%, NSP-989: 1,65%, TRR: 0,88,
CL-EM: 331 (M^{+}), impureza 297
(NSP-989). P.f.: partículas de varios tamaños; las
partículas pequeñas se fundían a 210-215ºC; las
siguientes a 218-220ºC; fusión final a
223-226ºC. IR (KBr, cm^{-1}): 3375, 3269, 3165,
2211, 1624, 1610, 1540, 1526, 1466, 1370, 1294, 1261, 1186, 1114,
1086, 959, 880, 822, 779. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
ppm): 12,28 (s, 1H), 9,22 (s, 1H, S=CNH_{2}), 8,97 (s, 1H,
S=CNH_{2}), 7,41 (d, 1H, J= 7,05 Hz), 7,40 (s, 1H), 7,12 (d, 1H,
J= 8,85 Hz), 6,72 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 6,23 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 3,83
(s, 3H), 1,68 (s, 6H). Los sólidos eran poco solubles en
dimetilsulfóxido (DMSO). ^{13}C RMN
(DMSO-d_{6}, ppm): 189,3 ((NH_{2})C=S),
183,1 (HN(O)C=S), 140,6, 138,5, 135,2, 131,5, 129,8,
128,6, 127,2, 124,4, 114,8, 112,7, 108,4, 83,7, 35,8, 27,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 1, utilizando
5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
(1,45 g), para dar lugar a
5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbotioamida
(0,79 g, rendimiento del 49%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, ppm): 9,17 (s, 1H, S=CNH_{2}), 8,93
(s, 1H, S=CNH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 1, utilizando
5-(2'-tioxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]-indol]-5'-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
(1,45 g), para dar lugar a
5-(2'-tioxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]-indol]-5'-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbotioamida
(0,20 g, rendimiento del 55%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, ppm): 9,24 (s, 1H, S=CNH_{2}), 8,96
(s, 1H, S=CNH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
La
5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbotioamida
(1) y la
5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbotioamida
(2) se analizaron en un ensayo de la fosfatasa alcalina con citosol
de células T47D (Tabla 1). El objeto de este ensayo funcional fue
identificar progestágenos o antiprogestágenos determinando el efecto
del compuesto en la actividad fosfatasa alcalina de células
T47D.
\vskip1.000000\baselineskip
DMEM:F12 (1:1) (GIBCO, BRL) enriquecido con
suero bovino fetal al 5% (v/v) tratado con carbón (no
termoinactivado), 100 U/ml de penicilina, 100 \mug/ml de
estreptomicina, y 2 mM del reactivo GlutaMax^{TM} (GIBCO,
BRL).
\vskip1.000000\baselineskip
- I.
- Tris-HCI 0,1 M, pH 9,8, que contenía 0,2% del reactivo Triton^{TM} X-100.
- II.
- Tris-HCI 0,1 M, pH 9,8, que contenía p-nitrofenil-fosfato 4 mM (Sigma).
\vskip1.000000\baselineskip
Las células T47D congeladas se descongelaron en
un baño de agua a 37ºC y se diluyeron hasta una concentración de
280.000 células/ml en medio de cultivo. A cada pocillo de una placa
de 96 pocillos (Falcon, Becton Dickinson Labware) se le añadieron
180 \mul de suspensión diluida de células. A continuación se
añadieron a cada pocillo veinte microlitros de los compuestos de
referencia o de prueba diluidos en medio de cultivo. Para las
pruebas de la actividad antagonista de progestágenos, se añadieron
los antiprogestágenos de referencia o los compuestos de prueba en
presencia de progesterona 1 nM. Las células se incubaron a 37ºC en
una atmósfera húmeda con 5% de CO_{2} durante 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Al final de tratamiento se extrajo el medio de
la placa y se añadieron 50 \mul de tampón I del ensayo a cada
pocillo. Las placas se agitaron en un agitador de placas de
microvaloración durante 15 minutos. A continuación se añadieron 150
\mul de tampón II del ensayo a cada pocillo. Se registraron
medidas de la densidad óptica en intervalos de 5 minutos durante 30
minutos a una longitud de onda de análisis de 405 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis de los datos de
dosis-respuesta: Para los compuestos de referencia y
de prueba se generó una curva de respuesta a la dosis para cada
dosis (eje de abscisas) frente a la velocidad de la reacción
enzimática (pendiente) (eje de ordenadas). Los datos transformados
con raíces cuadradas se utilizan para el análisis de la varianza y
se ajustan curvas no lineales de respuesta a la dosis tanto para los
modos agonista como antagonista. Se utiliza la ponderación de Huber
para infraponderar el efecto de los valores atípicos. Se calculan
los valores de la CE_{50} o la CI_{50} a partir de los valores
retransformados. Se utiliza el software JMP (SAS Institute, Inc.)
tanto para el análisis unilateral de la varianza como para los
análisis no lineales de la respuesta a la dosis en los estudios con
dosis única y en los estudios de respuesta a la dosis.
\vskip1.000000\baselineskip
La progesterona y la trimegestona son los
progestágenos de referencia, y RU486 es el antiprogestágeno de
referencia. Todos los compuestos de referencia se utilizan en las
curvas completas de respuesta a la dosis, y se calculan los valores
de la CE_{50} o la CI_{50}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (30)
1. Compuesto de fórmula I que presenta la
estructura:
en la
que:
- \quad
- R^{1} y R^{2} son, independientemente, H, alquilo C_{1} a C_{6}, o alquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
- \quad
- o R^{1} y R^{2} están fusionados para formar un anillo que comprende -CH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}-, -O(CH_{2})_{p}CH_{2}-, -O(CH_{2})_{q}O-, -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, o -CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2}-;
- \quad
- n es 1 a 5;
- \quad
- p es 1 a 4;
- \quad
- q es 1 a 4;
- \quad
- R^{3} es H, OH, NH_{2}, CN, halógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, o COR^{A};
- \quad
- R^{A} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
- \quad
- R^{4} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
- \quad
- R^{5} es alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{A};
- \quad
- R^{6} es H o alquilo C_{1} a C_{6};
- \quad
- X es O, S, o está ausente;
- \quad
- Q es O o S;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
en el que los sustituyentes de dichos grupos
sustituidos se seleccionan de entre uno o más de los siguientes:
halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, alcoxi C_{1} a C_{10},
(alquilo C_{1} a C_{10})carbonilo y (alquilo C_{1} a
C_{10})carboxi, y en el que los sustituyentes pueden estar
unidos a cualquier carbono de un grupo alquilo, alquenilo o
alquinilo, con la condición de que la unión constituya un radical
químico estable.
2. Compuesto de fórmula I según la
reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} son CH_{3}.
3. Compuesto de fórmula I según la
reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} están fusionados para
formar un anillo que comprende
-CH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}-.
4. Compuesto de fórmula I según la
reivindicación 3, en el que n es 3.
5. Compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{3} es H.
6. Compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{4} es H.
7. Compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{5} es CH_{3}.
8. Compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en el que Q es O.
9. Compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en el que Q es S.
10. Compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en el que X es O.
11. Compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en el que X está ausente.
12. Compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, en el que el anillo pirrol es un
pirrol 2,5-sustituido.
13. Compuesto de fórmula I según la
reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo constituido
por:
- (a)
- 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbotioamida;
- (b)
- 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbotioamida; y
- (c)
- 5-(2'-tioxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]-indol]-5'-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbotioamida;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
14. Utilización de un compuesto de fórmula I
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la preparación
de un medicamento para la anticoncepción, la terapia hormonal
sustitutiva, el tratamiento o la prevención de enfermedades
neoplásicas hormonodependientes, el tratamiento de la metrorragia
funcional, leiomioma uterino, endometriosis o síndrome de ovario
poliquístico, la sincronización del estro, el tratamiento del acné,
o el tratamiento del hirsutismo en un mamífero.
15. Utilización según la reivindicación 14, en
la que la enfermedades neoplásica hormonodependiente se selecciona
de entre el grupo constituido por fibroides del miometrio uterino,
endometriosis, hipertrofia prostática benigna, carcinomas y
adenocarcinomas del endometrio, ovario, mama, colon, próstata,
hipófisis, y meningioma.
16. Utilización según la reivindicación 14 ó 15,
que comprende además la administración de un estrógeno,
progestágeno, estrona, andrógeno, agonista del receptor de
estrógenos, o modulador selectivo del receptor de estrógenos.
17. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
18. Método para la preparación de un compuesto
de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13,
comprendiendo dicho método hacer reaccionar un agente que contiene
azufre, y un compuesto de fórmula II que presenta la
estructura:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en presencia de una
base.
19. Método según la reivindicación 18, en el que
dicho agente que contiene azufre es un dialquilditiofosfato.
20. Método según la reivindicación 19, en el que
la relación de dicho dialquilditiofosfato a dicho compuesto de
fórmula II es aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 3:1.
21. Método según la reivindicación 19 ó 20, en
el que dicho dialquilditiofosfato es el ditiofosfato de dietilo.
22. Método según la reivindicación 18, en el que
dicho agente que contiene azufre es el H_{2}S.
23. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 22, en el que dicha base es una amina.
24. Método según la reivindicación 23, en el que
dicha amina es la base de Hünig.
25. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 24, en el que dicho compuesto de fórmula I se
purifica comprendiendo las etapas que consisten en:
- (a)
- disolver dicho compuesto de fórmula I en acetona para formar una solución;
- (b)
- calentar dicha solución de acetona hasta el punto de ebullición de la acetona;
- (c)
- concentrar dicha solución de acetona por destilación; y
- (d)
- aislar dicho compuesto purificado de fórmula I.
26. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 25, que comprende además un disolvente.
27. Método según la reivindicación 26, en el que
dicho disolvente es el dimetoxietano.
28. Método según la reivindicación 26 ó 27, en
el que dicho disolvente se calienta hasta el punto de ebullición de
dicho disolvente.
29. Kit farmacéutico útil para la
anticoncepción, la terapia hormonal sustitutiva, el tratamiento o la
prevención de enfermedades neoplásicas hormonodependientes, el
tratamiento de la metrorragia funcional, leiomioma uterino,
endometriosis, o síndrome de ovario poliquístico, la sincronización
del estro, el tratamiento del acné, o el tratamiento del
hirsutismo, comprendiendo dicho kit un compuesto de fórmula I según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
30. Kit según la reivindicación 29, que
comprende además un estrógeno, progestágeno, estrona, andrógeno,
agonista del receptor de estrógenos, o modulador selectivo del
receptor de estrógenos.
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|---|---|---|---|---|
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| US20070093548A1 (en) * | 2005-10-25 | 2007-04-26 | Wyeth | Use of progesterone receptor modulators |
| US7618989B2 (en) * | 2006-08-15 | 2009-11-17 | Wyeth | Tricyclic oxazolidone derivatives useful as PR modulators |
| WO2009082478A1 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Dosage regimens and pharmaceutical compositions and packages for emergency contraception |
| CN107281215A (zh) * | 2016-04-01 | 2017-10-24 | 复旦大学附属妇产科医院 | 硫化氢供体硫氢化钠在制药中的用途 |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
| US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
| US4295987A (en) | 1979-12-26 | 1981-10-20 | The Procter & Gamble Company | Cross-linked sodium polyacrylate absorbent |
| US4959217A (en) | 1986-05-22 | 1990-09-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Delayed/sustained release of macromolecules |
| AU608891B2 (en) | 1987-09-24 | 1991-04-18 | Merck & Co., Inc. | Solubility modulated drug delivery device |
| US5273752A (en) | 1989-07-18 | 1993-12-28 | Alza Corporation | Controlled release dispenser comprising beneficial agent |
| US5124455A (en) | 1990-08-08 | 1992-06-23 | American Home Products Corporation | Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents |
| US5459151A (en) | 1993-04-30 | 1995-10-17 | American Home Products Corporation | N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents |
| US5854388A (en) | 1993-06-24 | 1998-12-29 | Washington State University Research Foundation | Angiotensin IV peptides and receptor |
| US5817343A (en) | 1996-05-14 | 1998-10-06 | Alkermes, Inc. | Method for fabricating polymer-based controlled-release devices |
| US5756127A (en) | 1996-10-29 | 1998-05-26 | Wright Medical Technology, Inc. | Implantable bioresorbable string of calcium sulfate beads |
| FI971385A0 (fi) | 1997-04-04 | 1997-04-04 | Bioxid Oy | Biokompatibel komposition, metoder foer dess framstaellning samt anvaendning daerav |
| US6509334B1 (en) | 1999-05-04 | 2003-01-21 | American Home Products Corporation | Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators |
| US6417214B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-07-09 | Wyeth | 3,3-substituted indoline derivatives |
| US6391907B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-05-21 | American Home Products Corporation | Indoline derivatives |
| US6355648B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-12 | American Home Products Corporation | Thio-oxindole derivatives |
| TR200103285T2 (tr) * | 1999-05-04 | 2002-02-21 | American Home Products Corporation | Projesteron reseptörü modülatörleri olarak siklokarbamat türevleri. |
| EP1181275A1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-02-27 | American Home Products Corporation | Thio-oxindole derivatives |
| US6407101B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-06-18 | American Home Products Corporation | Cyanopyrroles |
| BR0013230A (pt) | 1999-08-10 | 2002-04-23 | Smithkline Beecham Corp | 4,4-diaril-(ciclo-hexanos) 1,4-substituìdos |
| US6258833B1 (en) | 1999-12-23 | 2001-07-10 | Icos Corporation | Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
| UA73119C2 (en) * | 2000-04-19 | 2005-06-15 | American Home Products Corpoir | Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors |
| JP4716547B2 (ja) * | 2000-08-10 | 2011-07-06 | 住友精化株式会社 | ２−フェニルチアゾール類の製造方法 |
| US20030225273A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-12-04 | Michaelides Michael R. | Thiopyrimidine and isothiazolopyrimidine kinase inhibitors |
| BR0311697A (pt) | 2002-06-06 | 2005-03-22 | Eisai Co Ltd | Novos derivados condensados de imidazol |
| MXPA04012420A (es) * | 2002-06-25 | 2005-04-19 | Wyeth Corp | Derivados de ciclotiocabamativa como moduladores de rp y uso de los mismos para tratamiento de trastornos de la piel. |
| CA2489813A1 (en) * | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Wyeth | Use of thio-oxindole derivatives in treatment of hormone-related conditions |
| EP1515725A4 (en) * | 2002-06-25 | 2005-09-21 | Wyeth Corp | USE OF CYCLOTHIOCARBAMATE DERIVATIVES IN THE TREATMENT OF HORMONE-RELATED ILLNESSES |
| KR20050012831A (ko) * | 2002-06-25 | 2005-02-02 | 와이어쓰 | 피부 질환을 치료하는 데 있어서의 티오-옥스인돌유도체의 용도 |
| PL1732922T3 (pl) * | 2004-04-08 | 2009-03-31 | Wyeth Corp | Sposób minimalizowania zanieczyszczeń tioamidowych |
| DE602005010840D1 (de) | 2004-04-08 | 2008-12-18 | Wyeth Corp | Thioamidderivate als progesteronrezeptormodulatoren |
| JP4906711B2 (ja) * | 2004-04-08 | 2012-03-28 | ワイス・エルエルシー | ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの製造方法 |
| US7514466B2 (en) * | 2004-04-27 | 2009-04-07 | Wyeth | Purification of progesterone receptor modulators |
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