ES2290035T3 - Derivados de indolina como antagonistas de la progesterona. - Google Patents

Derivados de indolina como antagonistas de la progesterona. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la clase (i), (ii), (iii) o (iv) elegido en el grupo consistente en: (i) un compuesto de fórmula 1: en la que: R1 y R2 se unen para formar un anillo que comprende -CH2(CH2)nCH2, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH2; -O(CH2)mCH2; -O(CH2)pO-; -CH2CH2OCH2CH2; -CH2CH2N(H)CH2CH2-, y -CH2CH2N(alquil)CH2CH2-, n es un número entero de 0 a 5; m es un número entero de 1 a 4; p es un número entero de 1 a 4; R3 se elige en el grupo consistente en H, OH, NH2, alquil C1 a C6, alquil C1 a C6 sustituido, alquenil C3 a C6, alquinil, alquinil sustituido, y CORA; RA se elige en el grupo consistente en H, alquil C1 a C3, alquil C1 a C3 sustituido, alcoxi C1 a C3, alcoxi C1 a C3 sustituido, aminoalquil C1 a C3, y aminoalquil C1 a C3 sustituido; R4 se elige en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NH2, alquil C1 a C6, alquil C1 a C6 sustituido, alcoxi C1 a C6, alcoxi C1 a C6 sustituido, aminoalquil C1 a C6, y aminoalquil C1 a C6 sustituido.

Description

Derivados de indolina como antagonistas de la progesterona.
Campo de la invención
La invención se refiere a compuestos que son antagonistas del receptor de la progesterona, a su preparación y a su utilidad.
Antecedentes de la invención
Los receptores intracelulares (IR) forman una clase de reguladores genéticos estructuralmente relacionados que se conocen como "factores de transcripción dependientes de ligandos" (R. M. Evans, Science, 240, 889, 1988). La familia receptora de esteroides es un subconjunto de la familia IR, que incluye el receptor de progesterona (PR), el receptor de estrógeno (ER), el receptor de andrógeno (AR), el receptor de glucocorticoide (GR), y el receptor mineralocorticoide (MR).
La hormona natural, o ligando, para el PR es la progesterona esteroide, pero compuestos sintéticos tales como acetato de medroxiprogesterona o levonorgestrel, se ha comprobado que sirven también como ligandos. Una vez que un ligando se encuentra presente en el fluido que circunda a una célula, éste pasa a través de la membrana mediante difusión pasiva, y se une al IR para crear un complejo de receptor/ligando. Este complejo se une con promotores genéticos específicos presentes en el ADN de la célula. Una vez enlazado con el ADN, el complejo regula la producción de mARN y de la proteína codificada por ese gen.
Un compuesto que se enlaza a un IR y que mimetiza la acción de la hormona natural, se denomina agonista, mientras que un compuesto que inhibe el efecto de la hormona es un antagonista.
Los antagonistas de PR pueden ser utilizados en la contracepción. En este contexto, pueden ser administrados por sí solos (Ulmann, et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 261, 248, 1995), en combinación con un agonista de PR (Kekkonen, et al., Fertilidad y Esterilidad, 60, 610, 1993), o en combinación con un antagonista parcial de ER tal como tamoxifeno (documento WO 96/1997 A1, 4 de Julio de 1996).
Los antagonistas de PR pueden ser también útiles para el tratamiento de los cánceres de mama dependientes de hormonas (Horwitz, et al., Hom. Cancer, 283, pub. Birkhaeuser, Boston, Mass., ed. Vedeckis), así como también cánceres uterinos y de ovarios. Los antagonistas de PR pueden ser también útiles para el tratamiento de condiciones crónicas no malignas tales como fibroides (Murphy, et al., J. Clin. Endo. Metab., 76, 513, 1993) y endometriosis (Kettel, et al., Fertilidad y Esterilidad, 58, 402, 1991).
Los antagonistas de PR pueden ser también útiles en la terapia de sustitución hormonal para pacientes post-menopáusicas en combinación con un antagonista parcial de ER tal como el tamoxifeno (Patente U.S. núm. 5.719.136).
Los antagonistas de PR, tales como la mifepristona y la onapristona, se ha demostrado que son eficaces en un modelo de cáncer de próstata dependiente de hormonas, que puede indicar la utilidad en el tratamiento de esta condición en los hombres (Michna, et al., Am. N.Y. Acad. Sci., 761, 224, 1995).
Se ha demostrado que los compuestos de esta invención actúan como inhibidores competitivos de la progesterona que se enlaza al PR, y actúan como antagonistas en modelos funcionales, ya sea in vitro o ya sea in vivo. Estos compuestos pueden ser utilizados en la contracepción, en el tratamiento de fibroides, endometriosis, cánceres de mama, uterino, de ovario y de próstata, y en la terapia de sustitución hormonal post-menopáusica.
Se ha descrito por parte de Jones, et al. (Patente U.S. núm. 5.698.810), la dihidroquinolina A como antagonista de PR.
1
Jones et al., describe el enol éter B (Patente U.S. núm. 5.693.646) como ligando de PR.
2
Jones et al., describe el compuesto C (Patente U.S. núm. 5.696.127) como ligando de PR.
3
Zhi, et al., describe las lactonas D, E y F como antagonistas de PR (J. Med. Chem., 41. 291, 1998).
4 
\newpage
Zhi, et al, describió el éter G como un antagonista de PR (J. Med. Chem., 41, 291, 1998).
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
Combs, et al., describió la amida H como un ligando para el PR (J. Med. Chem., 38, 4880, 1995)
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Periman, et al., describió el análogo I de la vitamina D como un ligando de PR (Tet. Letters, 35, 2295, 1994).
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\newpage
Hermann, et al., describió el antagonista J de PR (Ann. N.Y. Acad. Sci., 761, 383, 1995).
8
Chen, et al., describió el antagonista K de PR (Chen, et al., POI-137, 16º Int. Cong. Het. Chem., Montana, 1997.
9
Kurlhari, et al., describió el ligando L de PR (J. Antibiotics, 50, 360, 1997).
10
Kuhla, et al., describió el oxindol M como dotado de actividad cardiotrónica (documento WO 86/03749).
11
Weber, enseña el oxindol N para indicaciones cardiovasculares (documento WO 91/06545).
12
Fischer, et al., describe una preparación para fabricar compuestos que incluyen la estructura O genérica (Patente U.S. núm. 5.453.516).
13
Singh, et al., describió el inhibidor P de PDE III (J. Med. Chem., 37, 248, 1994).
14
Andreani, et al., describió el agente Q citotóxico (Acta. Pharm. Nord, 2, 407, 1990).
15 
\newpage
Binder, et al., describió la estructura R que es un producto intermedio para la preparación de inhibidores de COX II (documento WO 97/13767).
16
Walsch describió el oxindol S como un producto intermedio (Patente U.S. núm. 4.440.785, Patente U.S. núm. 4.670.566).
17
Bohm, et al., reivindicó el oxindol T como agentes cardiovasculares (documento WO 91/06545).
18
Bohm, et al., incluyó la estructura U genérica (documento WO 91/04974).
19
El documento JP 63112584 A contiene la estructura V genérica.
20
Boar, et al., describió el dioxalano W como un producto intermedio para la preparación de inhibidores de acetilcolinésteres (documento WO 93/12085 A1).
21
Kende, et al., describió la metodología para preparar oxindoles 3,3-sustituidos, por ejemplo el X, que fue utilizado en la presente invención (Synth. Commun., 12, 1, 1982).
22
Descripción de la invención
Esta invención comprende compuestos de la clase (i), (ii), (iii) o (iv) elegidos en el grupo consistente en:
(i) un compuesto de fórmula 1:
23
en la que:
R_{1} y R_{2} se unen para formar un anillo que comprende -CH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}; -O(CH_{2})_{m}CH_{2}; -O(CH_{2})_{p}O-; -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}; -CH_{2}CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}-, y -CH_{2}CH_{2}N(alquil)CH_{2}CH_{2}-,
n es un número entero de 0 a 5;
m es un número entero de 1 a 4;
p es un número entero de 1 a 4;
R_{3} se elige en el grupo consistente en H, OH, NH_{2}, alquil C_{1} a C_{6}, alquenil C_{3} a C_{6}, alquinil, alquinil sustituido, y COR^{A};
R^{A} se elige en el grupo consistente en H, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, y aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R_{4} se elige en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NH_{2}, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{6}, y aminoalquil C_{1} a C_{6} sustituido;
R_{5} se elige en el grupo consistente en a), b), c) y d):
a) un anillo benzénico sustituido que contiene los sustituyentes X, Y y Z como se muestra a continuación:
24
en la que:
X se elige en grupo consistente en halógeno, OH, CN, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, tioalquil C_{1} a C_{3}, tioalquil C_{1} a C_{3} sustituido, alquil S(O), alquil S(O)_{2}, aminoalquil C_{1} a C_{3}, aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido, NO_{2}, perfluoroalquil C_{1} a C_{3}, anillo heterocíclico con 5 ó 6 miembros que contiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, COR^{8}, OCOR^{B}, y NP^{c}COR^{B};
R^{B} es H, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, aril, aril sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, o aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{c} es H, alquil C_{1} a C_{3}, o alquil C_{1} a C_{3} sustituido;
Y y Z se eligen independientemente en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3}, y tioalquil C_{1} a C_{3};
b) un anillo heterocíclico que posee cinco miembros, que contiene en su esqueleto 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados en el grupo consistente en O, S, SO, SO_{2} y NR^{6}, y que contiene uno o dos sustituyentes independientes seleccionados en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alquil C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{3}, aminoalquil C_{1} a C_{3}, COR^{D}, y NR^{E}COR^{D};
con la condición de que cuando R_{5} es el anillo heterocíclico de 5 miembros que tiene en su esqueleto un heteroátomo NR^{6} y está unido a la posición 2 de dicho anillo, no existe ningún sustituyente CN en la posición 5;
c) un anillo heterocíclico de seis miembros que contiene en su esqueleto 1 ó 3 heteroátomos seleccionados en el grupo consistente en O, S, SO, SO_{2} y NR^{6}, y que contiene uno o dos sustituyentes independientes elegidos en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alquil C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3}, aminoalquil C_{1} a C_{3}, COR^{D}, y NR^{E}COR^{D};
R^{D} es H, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, aril, aril sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, y aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{E} es H, alquil C_{1} a C_{3}, o alquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{6} es H o alquil C_{1} a C_{3}, y
d) un indol-4-il, indol-7-il o una porción de benzo-2-tiofeno, estando la porción opcionalmente sustituida mediante 1 a 3 sustituyentes elegidos en el grupo consistente en halógeno, alquil inferior, CN, NO_{2}, alcoxi inferior, y CF_{3};
(ii) un compuesto de Fórmula 2:
25
en la que:
R_{1} se elige en el grupo consistente en H, alquil, alquil sustituido, OH, O(alquil), O(alquil sustituido), O(acetil), aril, aril sustituido, heteroaril, heteroaril sustituido, alquilaril, alquilheteroaril, 1-propinil, y 3-propinil;
R_{2} se elige en el grupo consistente en alquil, alquil sustituido, OH, O(alquil), O(alquil sustituido), O(acetil), aril, aril sustituido, heteroaril, heteroaril sustituido, alquilaril, alquilheteroaril, 1-propinil, y 3-propinil;
R_{3} se elige en el grupo consistente en H, OH, NH_{2}, alquenil C_{3} a C_{6}, alquinil, alquinil sustituido, y COR^{A};
R^{A} se elige en el grupo consistente en H, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, y aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R_{4} se elige en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NH_{2}, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{6}, y aminoalquil C_{1} a C_{6} sustituido;
R_{5} se elige en el grupo consistente en a), b), c) y d):
a) un anillo benzénico sustituido que contiene los sustituyentes X, Y y Z como se muestra a continuación:
b)
26
en la que:
X se elige en el grupo consistente en halógeno, OH, CN, ON, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, tioalquil C_{1} a C_{3}, tioalquil C_{1} a C_{3} sustituido, alquil S(O), alquil S(O)_{2}, aminoalquil C_{1} a C_{3}, aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido, NO_{2}, perfluoroalquil C_{1} a C_{3}, anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene en su esqueleto de 1 a 3 heteroátomos, COR^{B}, OCOR^{B}, y NR^{C}COR^{B};
R^{B} es H, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, aril, aril sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, o aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{C} es H, alquil C_{1} a C_{3}, o alquil C_{1} a C_{3} sustituido;
Y y Z se eligen independientemente en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3}, y tioalquil C_{1} a C_{3};
b) un anillo heterocíclico de cinco elementos que contiene en su esqueleto 1 ó 3 heteroátomos elegidos en el grupo consistente en O, S, SO, SO_{2} y NR^{6}, y que contiene uno o dos sustituyentes independientes elegidos en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alquil C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3}, aminoalquil C_{1} a C_{3}, COR^{D}, y NR^{E}COR^{D};
con la condición de que cuando R_{5} es el anillo heterocíclico de 5 miembros que tiene en su esqueleto un heteroátomo NR^{6} y está unido a dicho anillo en la posición 2, no existe ningún sustituyente CN en la posición 5;
c) un anillo heterocíclico de seis miembros que contiene en su esqueleto 1 heteroátomo seleccionado en el grupo consistente en O, S, SO, SO_{2} y NR^{6} y que contiene uno o dos sustituyentes independientes seleccionados en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alquil C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3}, aminoalquil C_{1} a C_{3}, COR^{D}, y NR^{E}COR^{D};
R^{D} es H, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, aril, aril sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, y aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{E} es H, alquil C_{1} a C_{3}, o alquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{6} es H o alquil C_{1} a C_{3}; y
d) una porción indol-4-il, indol-7-il o benzo-2-tiofeno, estando la porción opcionalmente sustituida por 1 a 3 sustituyentes elegidos en el grupo consistente en halógeno, alquil inferior, CN, NO_{2}, alcoxi inferior, y CF_{3};
(iii) un compuesto elegido en el grupo consistente en 5-(3-Nitro-fenil)-1,3-dihidro-indol-2-ona, 5-(3-Cloro-fenil)-1,3-dihidro-indol-2-ona, 3-(7'-Nitro-1',2'-dihidro-2'-oxo-espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-5-fluoro-benzonitrilo, 3-(1',2'-Dihidro-2'-oxo-espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol-5'-il)benzaldehído oxima, 3-(1',2'-Dihidro-2'-
oxo-espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol-5'-il)benzaldehído metiloxima éter, 2-fluoro-4-(1',2'-Dihidro-2'-oxo-espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol-5'-il)benzaldehído oxima, y 2-fluoro-3(1',2'-Dihidro-2'-oxo-espiro[ciclohexano-1,3'-
[3H]indol-5'-il)benzaldehído oxima, y
(iv) un compuesto de estructura
27
en la que:
R^{5} es (a), (b) o (c);
(a) Un anillo benzeno sustituido que contiene los sustituyentes X e Y como se muestra en lo que sigue:
28
X se elige en el grupo consistente en halógeno, CN, alcoxi C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3}, NO_{2}, perfluoroalquil C_{1} a C_{3}, anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene en su esqueleto de 1 a 3 heteroátomos, y tioalquil C_{1} a C_{3}, y
Y es un sustituyente en la posición 4' o 5' del anillo benzeno sustituido, y se elige en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{4}, y tioalquil C_{1} a C_{3};
(b) un anillo de cinco miembros de estructura:
29
en la que:
U es O, S o NR^{6};
R^{6} es H, alquil C_{1} a C_{3}, o CO_{2}alquil C_{1} a C_{4};
X' se elige en el grupo consistente en halógeno, CN, NO_{2}, alquil C_{1} a C_{3}, y alcoxi C_{1} a C_{3}, con la condición de que cuando X' es CN, U no es NR^{6};
Y' se elige en el grupo consistente en H, F, CN, NO_{2}, y alquil C_{1} a C_{4}, o
(c) un anillo de seis miembros de estructura:
30
en la que:
X^{1} es N o CX^{2};
X^{2} es halógeno, CN o NO_{2};
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
en la que:
dichos alquil sustituido, alquenil sustituido, alquinil sustituido, alcoxi sustituido, aminoalquil sustituido, tioalquil sustituido, o alquiloxi sustituido, son sustituidos independientemente por 1 o más sustituyentes elegidos en el grupo consistente en halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, aril, heterocíclico, aril sustituido, heterocíclico sustituido, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonil, alquilcarboxi, alquilamino, y ariltio;
dicho aril sustituido es sustituido por 1 a 4 sustituyentes elegidos en el grupo consistente en halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, alquil, cicloalquil, alquenil, alquinil, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonil, alquilcarboxi, alquilamino, o ariltio;
dichos heterocíclico o heteroaril sustituidos son sustituidos por 1 a 4 sustituyentes elegidos en el grupo consistente en halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, alquil, alquil sustituido, cicloalquil, alquenil, alquenil sustituido, alquinil, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonil, alquilcarboxi, alquilamino, y ariltio.
Los compuestos de esta invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico y algunos de los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y de ese modo pueden dar lugar a isómeros ópticos y a diastereómeros. Aunque se ha mostrado sin respecto a la estereoquímica en las Fórmulas 1 y 2, la presente invención incluye tales isómeros ópticos y diastereómeros; así como también estereoisómeros R y S racémicos y resueltos, enantioméricamente puros; así como también otras mezclas de los estereoisómeros R y S y de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Salvo en caso de que se defina otra cosa, el término "alquil" se utiliza aquí para hacer referencia tanto a grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadera recta o de cadena ramificada, que tienen de 1 a 8 átomos de carbono; "alquenil" se pretende que incluya ambos grupos alquil de cadena recta y de cadena ramificada, con 1 ó 2 dobles átomos de carbono enlazados, y que contienen de 2 a 8 átomos de carbono; con grupo "alquinil" se pretende cubrir tanto grupos alquil de cadena recta como ramificada, con al menos 1 ó 2 triples enlaces de carbono-carbono, y que contienen de 2 a 8 átomos de carbono.
Los términos "alquil sustituido", "alquenil sustituido", y "alquinil sustituido" se refieren a alquil, alquenil, y alquinil según se acaban de describir, que tienen uno o más sustituyentes del grupo que incluye halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, aril, heterocíclico, aril sustituido, heterocíclico sustituido, alcoxi, ariloxi, ariloxi sustituido, alquilcarbonil, alquilcarboxi, alquilamino, ariltio. Estos sustituyentes pueden ser unidos a cualquier carbono del grupo alquil, alquenil, o alquinil, siempre que la unión constituya una porción química estable.
El término "aril" se utiliza aquí para referirse a un sistema aromático que puede ser un simple anillo o múltiples anillos aromáticos fusionados o enlazados entre sí de tal modo que al menos una parte de los anillos fusionados o enlazados forme el sistema aromático conjugado. Los grupos aril incluyen, aunque sin limitación, fenil, naftil, bifenil, antril, tetrahidronaftil, fenantril.
El término "aril sustituido" se refiere a aril según se acaba de definir, que tiene de 1 a 4 sustituyentes del grupo que incluye halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, alquil, cicloalquil, alquenil, alquimil alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonil, alquilcarboxi, alquilamino, o ariltio.
El término "heterocíclico" se utiliza aquí para describir un anillo monocíclico estable de 7 miembros o un anillo heterocíclico multicíclico estable, que esta saturado, parcialmente insaturado, o insaturado, y que consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados en el grupo que incluye átomos de N, O, y S. Los átomos de N y S pueden estar oxidizados. El anillo heterocíclico incluye también cualquier anillo multicíclico en el que cualquier de los anillos heterocíclicos definidos en lo que antecede se fusiona en un anillo aril. El anillo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono, siempre que la estructura resultante sea químicamente estable. Tales grupos heterocíclicos incluyen, aunque sin limitación, tetrahidrofurano, piperidinil, piperazinil, 2-oxopiperidinil, azepinil, pirrolidinil, imidazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oxazolil, isoxazolil, morfolinil, indolil, quinolinil, tienil, furil, benzofuranil, benzotienil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfóxido, e isoquinolinil.
El término "heterocíclico sustituido" se utiliza aquí para describir el heterocíclico que se acaba de definir, que tiene de 1 a 4 sustituyentes elegidos en el grupo que incluye halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, alquil, alquil sustituido, cicloalquil, alquenil, alquenil sustituido, alquinil, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonil, alquilcarboxi, alquilamino, o ariltio.
El término "tioalquil" se utiliza aquí para referirse al grupo SR, donde R es alquil o alquil sustituido, que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 6 átomos de carbono. El término "alcoxi" se utiliza aquí para referirse al grupo OR, donde R es alquil o alquil sustituido, que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 6 átomos de carbono. El término "ariloxi" se utiliza aquí para referirse al grupo OR, donde R es aril o aril sustituido, según se ha definido en lo que antecede. El término "alquilcarbonil" se utiliza aquí para referirse al grupo RCO, donde R es alquil o alquil sustituido, que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, con preferencia 1 a 6 átomos de carbono. El término "alquilcarboxi" se utiliza aquí para referirse al grupo COOR, donde R es alquil o alquil sustituido, que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 6 átomos de carbono. El término "aminoalquil" se refiere tanto a aminas secundarias como terciarias en las que los grupos alquil o alquil sustituidos, que contienen de 1 a 8 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 6 átomos de carbono, pueden ser iguales o diferentes, y el punto de fijación está sobre el átomo de nitrógeno. El término "halógeno" se refiere a Cl, Br, F, o I.
Los compuestos de la invención pueden ser preparados de acuerdo con los procedimientos que se describen en lo que sigue.
Esquema 1
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De acuerdo con el esquema 1, oxindol disponible comercialmente se trata con una mezcla de una base órgano-metálica fuerte (por ejemplo, butil litio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de potasio) en un solvente inerte (por ejemplo, THF, dietil éter), bajo nitrógeno a temperatura reducida (alrededor de -20ºC) (Kende et al., Synth. Commun. 12, 1, 1982). El di-anión resultante se trata a continuación con exceso de electrófilo tal como un alquil haluro, preferentemente el ioduro. Si R_{1} y R_{2} deben ser unidos de tal modo que el producto 6 contenga un espirociclo en la posición 3, entonces el electrófilo debe ser bifuncional, es decir, un di-yoduro. La brominación posterior de 6, prosigue de forma suave con bromo en ácido acético (se puede añadir un co-solvente orgánico tal como diclorometano según se precise), en presencia de acetato de sodio, para proporcionar el aril bromuro 7. El bromuro 7 se hace reaccionar con una sal de paladio (por ejemplo, tetracis(trifenilfosfuro) paladio(0)), en un solvente adecuado (por ejemplo, THF, dimetoxietano, etanol, tolueno), a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte (argón, nitrógeno). La mezcla se trata a continuación con un ácido áril borónico o un éster de ácido borónico y una base (carbonato de sodio, trietilamina, fosfato potásico) en agua o en una fuente fluoruro (fluoruro de cesio) bajo condiciones anhidras. El producto 8 requerido se aísla a continuación y se purifica con la utilización de medios estándar.
Si R_{1} y R_{2} son diferentes, entonces el producto intermedio 6 se prepara haciendo reaccionar el di-anión de 5 con uno equivalente del electrófilo R_{1}-X (X = grupo residual, por ejemplo I). El compuesto resultante mono-alquilado puede ser aislado a continuación y sometido de nuevo a las condiciones de reacción bajo R_{2}-X, o alternativamente utilizado in situ para la segunda alquilación con R_{2}-X. Alternativamente, si el producto 8 deseado debe contener R_{2} = H, entonces el producto intermedio mono-alquilado aislado se toma a través de las etapas posteriores.
Esquema 2
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También se encuentran disponibles otras metodologías para acoplar el grupo aril pendiente, Ar, con la plataforma oxindol, por ejemplo para la reacción del compuesto 7 con un haluro de aril estaño, aril zinc, o aril magnesio, en presencia de un catalizador de paladio o de níquel (esquema 2). Las especies aril metálicas necesarias que se han descrito en lo que antecede, se forman mediante técnicas estándar.
Otras funcionalidades pueden ser fácilmente instaladas en la posición 3 de la plataforma de indolina de acuerdo con el esquema 3. La oxidación de la indolina 9 no sustituida, con preferencia bajo condiciones neutras o acídicas (por ejemplo, dióxido de selenio en dioxano seco a reflujo), proporciona la isatina 10. El compuesto 10 puede ser además funcionalizado, para proporcionar un quetal 11 mediante tratamiento con un alcohol o con un catalizador ácido bajo condiciones deshidratantes. Alternativamente, la reacción de 10 con una segunda quetona bajo condiciones adecuadas (piperidina en tolueno a reflujo; o TiCl_{4}/Zn a reflujo) proporciona derivados de alquilideno 12. La reacción de la isatina 10 con un reactivo fuelle o con organolitio, proporciona alcoholes terciarios 13 (R = H). Estos alcoholes pueden ser además funcionalizados mediante procedimientos de alquilación o de acrilación.
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Esquema 3
33 
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Esquema 4
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El tratamiento del bromuro 7 en un solvente anhidro (por ejemplo, THF, Et_{2}O), con una base fuerte (se prefiere el hidruro de sodio, hexametildisilazida de socio, hidruro de potasio), seguido de la reacción a temperatura reducida (-50 a -20ºC) con n-butiltio y N,N,N,N'-tetrametil-etilenodiamina seguido, tras un período de tiempo adecuado, por un trialquilborato (trimetil o triisopropilborato), proporciona tras el tratamiento el ácido borónico 14 (esquema 4). El compuesto 14 puede hacer reaccionar entonces, bajo condiciones catalizadas con paladio (tetracis(trifenilfosfina) paladio(0), base (NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, trietilamina, CsF), solvente (tolueno/EtOH/agua, dimetoxietano/agua, dimetoxietano anhidro), con un aril bromuro, aril yoduro, ariltrifluorometano sulfonato o aril fluorosulfonato, para proporcionar los compuestos 8 deseados.
Una estrategia alternativa podría consistir en preparar un reactivo de organo zinc o de organo magnesio a partir del compuesto7, y hacerlo reaccionar in situ con aril bromuro, aril yoduro, ariltrifluorometano sulfonato, o arilfluorosulfonato, bajo condiciones catalizadas de paladio para proporcionar el compuesto 8. Tales especies de organo zinc o magnesio, podrían ser preparadas mediante tratamiento del bromuro 7 en un solvente anhidro (por ejemplo, THF, Et_{2}O), con una base fuerte (se prefiere hidruro de sodio, hexametildisilazida de sodio, hidruro de potasio), seguido de la reacción a temperatura reducida (-50 a -20ºC) con n-butil litio y con N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina seguido, tras un período de tiempo adecuado, de la reacción con cloruro de zinc anhidro o con bromuro de magnesio.
Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en forma de sales derivadas de ácidos o bases farmacéutica o fisiológicamente aceptables. Estas sales incluyen, aunque sin limitación, las sales que siguen con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y, sea el caso, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, y ácido maleico. Otras sales incluyen sales con metales alcalinos o con metales alcalino térreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio en forma de ésteres, carbamatos y otras formas "pro-medicamento" convencionales, tales que, cuando se administran de esa manera, convierten la porción activa in vivo.
La invención incluye composiciones farmacéuticas, pudiendo los compuestos de la invención ser utilizados en tratamientos que comprenden administrar a un mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más compuestos según se ha descrito en lo que antecede, como antagonistas del receptor de progesterona.
El antagonista del receptor de progesterona de esta invención, utilizado sólo o en combinación, puede ser utilizado en procedimientos de contracepción y en el tratamiento y/o en la prevención de la enfermedad neoplásica benigna y maligna. Los usos específicos de los compuestos y de las composiciones de la invención, incluyen el tratamiento y/o la prevención de fibroides miometriales uterinos, endometriosis, hipertrofia protásica benigna; carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, de los ovarios, de mamas, de colon, de próstata, de la pituitaria, meningioma y otros tumores dependientes de hormonas. Usos adicionales del presente antagonista receptor de progesterona incluyen la sincronización del estro en el ganado.
Cuando los compuestos se emplean para las utilidades mencionadas anteriormente, pueden ser combinados con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, solventes, diluyentes y similares, y pueden ser administrados oralmente en formas tales como tabletas, cápsulas, polvos dispersibles, gránulos, o suspensiones que contengan, por ejemplo, desde alrededor del 0,05 hasta el 5% de agente de suspensión, que contengan jarabes, por ejemplo desde alrededor del 10 hasta el 50% de azúcar, y elixires que contengan, por ejemplo, desde alrededor del 20 hasta el 50% de etanol, y similares, o parenteralmente en forma de soluciones o suspensiones estériles inyectables que contengan desde alrededor del 0,05 hasta el 5% de agente de suspensión en un medio isotónico. Tales preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, desde alrededor del 25 hasta alrededor del 90% del ingrediente activo en combinación con el portador, más corrientemente entre alrededor del 5% y alrededor del 60% en peso.
La dosificación efectiva de ingrediente activo puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, del modo de administración y de la gravedad de la condición que se va a tratar. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención son administrados a una dosis diaria de entre alrededor de 0,5 y alrededor de 500 mg/kg de peso del cuerpo del animal, suministrados con preferencia en dosis divididas de dos a cuatro veces al día, o en forma de liberación retardada. Para la mayor parte de los mamíferos, la dosificación total diaria va desde alrededor de 1 hasta 100 mg, con preferencia desde alrededor de 2 hasta 80 mg. Las formas de dosificación adecuadas para uso interno comprenden desde alrededor de 0,5 hasta 500 mg del compuesto activo en mezcla íntima con un portador sólido o líquido farmacéuticamente aceptable. Este régimen de dosificación puede ser ajustado de modo que proporcione una respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, se pueden administrar diariamente varias dosis divididas, o la dosis puede ser reducida proporcionalmente según impongan las exigencias de la situación terapéutica.
Los compuestos activos pueden ser administrados oralmente, así como también por vías intravenosa, intramuscular, o subcutánea. Los portadores sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato de calcio, celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, mientras que los portadores líquidos incluyen agua estéril, polietileno glicoles, surfactantes no iónicos y aceites comestibles tales como aceites de maíz, cacahuete y sésamo, en virtud de que son apropiados a la naturaleza del ingrediente activo y de la forma particular de administración deseada. Los adyuvantes habitualmente empleados en la preparación de composiciones farmacéuticas pueden ser incluidos ventajosamente, tal como los agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes conservantes, y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA.
Las composiciones farmacéuticas preferidas desde el punto de vista de una fácil preparación y administración, son las composiciones sólidas, en particular las tabletas y las cápsulas llenas de líquido o llenas de producto sólido. Se prefiere la administración oral de los compuestos.
Estos compuestos activos pueden ser también administrados parenteralmente o intraperitonealmente. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos como base libre o como sal farmacológicamente aceptable, pueden ser preparadas en agua mezclada adecuadamente con un surfactante tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones pueden ser preparadas también en glicerol líquido, polietileno glicoles, y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para impedir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para su uso inyectable, incluyen las soluciones acuosas estériles o las dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que exista una capacidad de facilidad de uso de jeringa. Debe ser estable bajo condiciones de fabricación y de almacenamiento, y debe ser conservada frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un medio solvente o dispersión, por ejemplo, agua, etanol (por ejemplo, glicerol, propileno glicol y polietileno glicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales.
La presente invención puede ser mejor comprendida mediante los ejemplos no limitativos que siguen.
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Ejemplo 1 5-(3-Nitro-fenil)-1,3-dihidro-indol-2-ona 5-(Bromo)-1,3-dihidro-indol-2-ona
Una solución de indol (2,0 g, 15,0 mmol) y de acetato de sodio (2,1 g, 25,5 mmol) en CHCl_{3} (20 cm^{3}), fue tratada con bromo (2,4 g, 15,0 mmol) en CHCl_{3} (10 cm^{3}). Después de 30 minutos, se permitió que la mezcla se calentara a la TA (Temperatura Ambiente) y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc (500 cm^{3}) y se vertió en agua. La capa acuosa fue extraída con EtOAc (x 2), las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, solución salina, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron para proporcionar el compuesto del enunciado (3,1 g, 14,6 mmol, 96%) como sólido blanquecino que fue utilizado sin ninguna purificación adicional; p.f. 221-223ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6} \delta 3,51 (s, 2H), 6,76 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,37 (s, 1H), 10,49 (br s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 36,10 (t), 111,21 (d), 113,16 (s), 127,54 (d), 128,3 (s), 130,40 (d), 143,34 (s); 176,24 (s); MS (EI) m/z 211, 213 (M)^{+}.
5-bromo-2-indolinona (1,08 g, 5,09 mmol) y fosfuro de tetracistrifenil Pd (0) (0,273 g) fueron agitados bajo atmósfera de nitrógeno en etileno glicol dimetil éter (35 ml). Después de 15 minutos, se añadió ácido 3-nitrofenil borónico (1,70 g, 10,2 mmol), seguido de carbonato de potasio (4, 24 g, 30,7 mmol) en agua (15 ml). La reacción fue calentada a reflujo durante toda la noche, enfriada a temperatura ambiente y a continuación filtrada. Se añadió cloruro de amonio saturado. La capa de agua fue extraída con etil acetato (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada fue secada con MgSO_{4}, filtrada, y el solvente extraído en vacío. El producto fue purificado mediante cromatografía flash de gel de sílice (3:2 hexano; acetato de etilo) para proporcionar 5-(3-Nitro-fenil)-1, 3-dihidro-indol-2-ona (0,084 g, 65%), p.f. = 269ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 10,5 (s, 1 H), 8,38-8,36 (m, 1 H) 8,17-8,14 (m, 1 H), 7,75-7,60 (m, 3 H), 6,95 (d, I H, J = 8,1 Hz), 3,57 (s, 2 H); IR (KBr) 3420, 3190, 1700 cm^{-1}; MS (EI) m/z 253 (M-H); CHN calculado para C_{14}H_{10}N_{2}O: C, 66,14; H, 3,96; N, 11,02. Encontrado: C, 64,59; H, 4,16; N, 9,43.
Ejemplo 2 3-metil-5-(3-nitrofenil)-1,3-dihidroindol-2-ona 5-bromo-3-metil-indol-2-ona
Bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió bromo (0,98 g, 6,0 mmol) en ácido acético (5 cm^{3}) gota a gota a una solución de 3-metil-2-indolinona (0,8749 g, 6,0 mmol) (Kende, et al, Synth. Común., 12, 1, 1982) y acetato de sodio (0,50 g, 6,0 mmol) en ácido acético (10 cm^{3}). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3,5 h. Se añadió carbonato de sodio saturado para extinguir la reacción. La capa de agua fue extraída con EtOAc (x 3), secada (MgSO_{4}), filtrada, y evaporada para proporcionar el compuesto del enunciado (1,26 g, 93%), p.f. = 119-120ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,32 (d, 3 H, J = 7,66 Hz), 3,45 (q, q H, J = 7,62 Hz), 6,77 (d, 1 H, J = 8,23 Hz), 7,46 (s, 1 H), 7,36-7,33 (m, 1 H), 10,4 (s, 1 H); IR (KBr) 3200, 1725 cm^{-1}; MS (EI) m/z 224/226 (M-H); CHN calculado para C9H8BrNO: C, 47,82; H, 3,57; N, 6,20. Encontrado: C, 47,44; H, 3,42; N, 6,04.
5-Bromo-3-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona (0,50 g, 2,22 mmol) y tetracis (trifenilfosfina) paladio(0) (0,15 g) fueron agitados bajo atmósfera de nitrógeno en dimetoxietano (18 cm^{3}). Después de 15 minutos, se añadió ácido 3-nitrofenil borónico (0,74 g, 4,45 mmol), seguido de carbonato de potasio (1,86 g, 13,5 mmol) en agua (7 cm^{3}). La reacción fue calentada a reflujo durante 8 horas y agitada a continuación a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió cloruro de amonio saturado, y la capa acusa fue extraída con EtOAc (x 3). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}), filtradas, y evaporadas. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAc: hexano, 1:2); levigado: 2:1 hexano; acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del enunciado (0,30 g, 47%), p.f. 200-203ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,41 (d, 3 H, J = 7,61 Hz), 3,50 (q, 1 H, J = 7,60 Hz), 6,96 (d, 1 H, J = 8,08 Hz), 7,62 (d, 1 H, J = 8,06 Hz), 7,75-7,70 (m, 2 H), 8,18-8,10 (m, 2 H), 8,41-8,39 (m, 1 H); IR (KBr) 3450, 1700 cm^{-1}; MS (EI) m/z 267 (M-H); Anal. Calc. para C_{15}H_{12}N_{2}O_{3} + 0,2C_{4}H_{6}O_{2}.: C, 66,61; H, 4,46; N, 9,83. Encontrado: C, 66,26; H, 4,59; M, 10,08.
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Ejemplo 3 5-(3-Metoxi-fenil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona 5-bromo-1,3-dihidro-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona
3,3-dimetil-indol-2-ona (0,65 g, 4,03 mmol) y acetato de sodio (0,33 g, 4,07 mmol), fueron agitados en ácido acético (5 cm^{3}), y a continuación se añadió bromo (0,66 g, 4,13 mmol) en ácido acético (5 cm^{3}) gota a gota a la mezcla de reacción. La reacción fue agitada durante 50 minutos, y a continuación vertida en agua. La mezcla fue basificada con carbonato de sodio y a continuación extraída con acetato de etilo (x 3), secada (MgSO_{4}), filtrada, y evaporada hasta el compuesto subtitulado (0,89 g, 92%) ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,21 (s, 6 H), 6,76 (d, 1 H, J = 8,22 Hz), 7,29 (dd, 1 H, J = 2,12 Hz, 8,23 Hz), 7,49 (d, 1 H, J = 2,03 Hz), 10,4 (s, 1 H).
5-bromo-1,3-dihidro-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona (0,33 g, 1,38 mmol) y tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,094 g) fueron agitados bajo atmósfera de nitrógeno en dimetoxietano (12 cm^{3}). Después de 15 minutos, se añadió ácido 3-metoxifenilborónico (0,42 g, 2,76 mmol), seguido de carbonato de potasio (1,15 g, 8,34 mmol) en agua (5 cm^{3}). La reacción fue calentada a reflujo durante 5 horas, y a continuación enfriada a temperatura ambiente. Se añadieron cloruro de amonio acuoso saturado y EtOAc, y la mezcla fue filtrada. La capa acuosa fue extraída con EtOAc (x 2) y las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}), filtradas y evaporadas. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAc: hexano 1:3) para proporcionar el compuesto del enunciado (0,11 g, 31%), p.f. = 157-158ºC, ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3,34 (s, 6 H), 3,82 (s, 3H), 6,87-6,93 (m, 2 H), 7,20-7,15 (m, 2 H), 7,37-7,32 (m, 1 H), 7,49-7,49 (m, 1 H), 7,63 (d, 1 H, J = 1,14 Hz), 10,4 (s, 1 H); MS (EI) m/z 266 (M-H); Anal. Calc. para C_{17}H_{17}NO_{2}: C, 76,38; H, 6,41; N, 5,24. Encontrado: C, 76,02; H, 6,49; N, 5,02.
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Ejemplo 4 5-(3-Cloro-fenil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona
5-bromo-1,3-dihidro-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona (0,98 g, 4,07 mol) y tetracis(trifenilfosfina) paladio(0) (0,239 g), fueron agitados bajo atmósfera de nitrógeno en dimetoxietano (35 cm^{3}). Después de 15 minutos, se añadió ácido 3-clrofenil-borónico (1,27 g, 8,13 mol), seguido de carbonato de potasio (3,40 g, 45 mmol) en agua (15 cm^{3}). La reacción fue calentada a reflujo durante 2 horas, y a continuación agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla fue diluida con cloruro de amonio saturado, y extraída con EtOAc (x 3). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}), filtradas, y evaporadas. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAc: hexano, 1:3) para proporcionar el compuesto del enunciado (0,284 g, 25%); p.f. 188-189ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3,34 (s, 6 H), 6,93 (d, 1 H, J = 8,04 Hz), 7,38-735 (m, 1 H), 7,53-7,43 (m, 2 H), 7,61 (d, 1 H, J = 7,68 Hz), 7,70 (s, 2H), 10,40 (s, 1 H); IR (KBr) 3420, 3150, 3050, 1700 cm^{-1}; MS (EI) m/z 270 (M-H); Anal. Cal. para C_{16}H_{14}ClNO + 0,1C_{4}H_{8}O_{2}: C, 70,21; H, 5,32; N, 4,99. Encontrado: C, 70,3; H, 5,44; N, 4,93.
Ejemplo 5 3,3-Dimeetil-5-(3-nitro-fenil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
5-bromo-1,3-dihidro-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona (1,02 g, 4,26 mmol) y tetracis(trifenilfosfina) paladio(0) (0,244 g), fueron agitados bajo atmósfera de nitrógeno en dimetoxietano (35 cm^{3}). Después de 15 minutos, se añadió ácido 3-nitrofenilbórcio (1,43 g, 2,56 mmol), seguido de carbonato de potasio (3,54 g, 2,56 mmol) en agua (15 cm^{3}). La reacción fue calentada a reflujo durante 2 horas, y a continuación fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadieron cloruro de amonio saturado y EtOAc, y la mezcla fue filtrada. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (x 2), y después las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na_{2}SO_{4}), filtradas y evaporadas. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAc: hexano, elusión de gradiente) para proporcionar el compuesto del enunciado (0,86 g, 67%), p.f. 234-235ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3,33 (s, 6 H), 6,98 (d, 1H, J = 8,06 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 1,85, 8,03 Hz), 7,73 (t, 1H, J = 7,98 Hz), 7,81 (d, 1 H, J = 1,63 Hz), 8,11-8,18 (m, 2 H), 8,42-8,43 (m, 1 H), 10,5 (s, 1 H); MS (EI) m/z 281; Anal. Calc. para C_{16}H_{14}N_{2}O_{3}.0,2H_{2}O: C,67,51; H, 4,92; N, 9,37. Encontrado: C, 67,48; H, 5,17; N, 9,48.
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Ejemplo 6 5-(3-Cloro-fenil)-3-etil-1,3-dihidro-indol-2-ona 3-Etil-indol-2-ona
Una solución de oxindol (40 g, 0,3 mol) en THF seco (400 ml) bajo N_{2}, fue enfriada a -25ºC y tratada gota a gota con n-butil litio (2,5M en hexano, 240 ml, 0,6 mol). A la solución resultante, se añadió N,N,N',N'-tetrametiletileno diamina (90,4 ml, 0,6 mol). Después de 30 minutos, se añadió yodoetano (48 ml, 0,6 mol) y se permitió que la mezcla de reacción se calentara a TA y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción fue vertida en solución acuosa de NH_{4}Cl, extraída con EtOAc (2x) y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con HCl diluido, agua, solución salina, secadas (MgSO_{4}) y concentradas. El aceite residual fue triturado con hexano para obtener el producto crudo (24,5 g, 51%). Una muestra (3 g) fue re-cristalizada a partir de EtOAc/hexano para obtener el compuesto del enunciado (1,4 g), p.f. 100-101ºC, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0,76 (t, 3 H, J = 7,5 Hz), 1,8-2,0 (m, 2 H), 3,38 (t, 3 H, J = 5,7 Hz), 6,8 (dt, 1 H; J = 7,69, 0,45 Hz), 6,93 (dt, 1 H, J = 7,45, 1,10 Hz), 7,15 (m, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 10,3 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 270 (M+H).
5-Bromo-3-etiloxindol
Una solución de 3-etilo0xindol (6,0 g, 40 mmol) y de acetato de sodio (4 g, 48 mmol) en ácido acético (100 ml) fue tratada con bromo (6,4 g, 40 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla fue diluida con agua y extraída con EtOAc (2x); las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, y solución salina, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para obtener el producto crudo (9,2 g, 96%). Una muestra fue re-cristalizada a partir del EtOAc/hexano para obtener el compuesto subtitulado, p.f. 130-132ºC, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0,74 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,8-2,0 (m, 2H), 3,45 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 6,76 (d, 1H, J =8,35 Hz), 7,42 (m, 1H), 10,43 (s, 1H); MS (-ESI) m/z 238/240 (M-H).
A solución de 5-bromo-3-etil-oxindol (3,5 g, 14,6 mmol), ácido 3-clorofenil borónico (2,4 g, 15 mmol), carbonato de potasio (4,5 g, 33 mmol) y tetracis (trifenilfosfina) paladio(0) (0,87 g, 0,75 mmol) en dimetoxietileno (160 ml), etanol (40 ml) y agua (40 ml), fue calentada a reflujo durante 6 horas. Tras enfriamiento a TA, la mezcla fue diluida con agua y extraída con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua, y a continuación con solución salina, secados (MgSO_{4}) y evaporados. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAC: hexano 1:3) para obtener compuesto del enunciado (0,46 g, 12%), p.f. 118-120ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0,78 (t, 3H, J = 7,25 Hz) 1,8-2,02 (m, 2H), 3,47 (t, 1H, J = 5,71 Hz), 6,89 (d, 3H, J = 8,1 Hz), 7,35 (m, 1H); 7,44 (t, 1H, J = 7,91 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,67 (t, 1H, J = 1,76 Hz), 10,5 (s, 1H); MS (-ES) m/z 270 (M-H).
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Ejemplo 7 5-(3-Cloro-fenil)-3-3dietil-1,3-dihidro-indol-2-ona
Una solución de 3-etilindol-2-ona (16 g, 0,1 mol) en THF seco (200 ml) bajo N_{2}, fue enfriada a -25ºC y tratada gota a gota con n-butil-litio (2,5M en hexanos, 80 ml, 0,2 mol). A la solución resultante se añadió N,N,N',N'-tetrametilenodiamina (30 ml, 0,2 mol). Después de 30 minutos, se añadió yodoetano (8 ml, 0,1 mol) y se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta la TA y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción fue vertida en una solución acuosa de NH_{4}Cl, extraída con EtOAc (2 x), y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con HCl diluido, agua, solución salina, secadas (MgSO_{4}) y concentradas. El aceite residual fue triturado con hexano para obtener el producto del enunciado (9 g, 45%), p.f. 156-159ºC, ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,44 (s, 1H), 7,70-7,69 (t, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,58 (d, 1H J = 1,7 Hz), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,45-7,41 (t, 1H), 7,36-7 ,35 (m, 1H), 7,34-7,33 (m, 1H), 6,91-6,89 (d, 1H, J = 8, 2 Hz), 1,87-1,80 (m, 2H), 1,77-1,70 (m, 2H), 0,54-0,50 (t, 6H); MS (+ES) m/z 190 (M+H).
5-Bromo-1,3-dihidro-3,3-dietil-[2H]-indol-2-ona
Una solución de 3,3-dietilindol-2-ona (8 g, 40 mmol) y de acetato de sodio (4 g, 48 mmol) en ácido acético (100 ml), fue tratada con bromo (6,4 g, 40 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla fue diluida con agua y extraída con EtOAc (2x); las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, con solución saturada de carbonado de hidrógeno de sodio, a continuación con solución salina, secadas (MgSO_{4}) y evaporadas para obtener el producto crudo (7,6 g, 75%). Una muestra fue re-cristalizada a partir de EtOAc/hexano para obtener el compuesto subtitulado, p.f. 164-165ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,45 (s, 1H), 7,41-7,40 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,34-7,31 (m, 1H), 6,78-6,76 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,78-1,65 (m, 4H), 0,50-0,46 (m, 6); MS (-ES) m/z 266/268 (M-H).
Una solución de 5-bromo-1,3-dihidro-3,3-dietil-[2H]-indol-2-ona (2,7 g, 10 mmol), ácido 3-clorofenil borónico (1,6 g, 10 mmol), carbonato de potasio (4 g, 30 mmol) y tetracis(trifenilfosfina) paladio(0) (0,5 g, 0,4 mmol) en dimetoxietano (100 ml), etanol (25 ml), y agua (25 ml), fue tratada a reflujo durante 6 horas. Tras su enfriamiento a TA, la mezcla fue diluida con agua y extraída con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua, a continuación con solución salina, secados (MgSO_{4}) y evaporados. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAc: hexano 1:3), para obtener el compuesto del enunciado (0,8 g, 27%), p.f. 195-197ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 7,70 (t, 1H, J = 2 Hz), 7,62-7,60 (m, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 8,1, 2 Hz), 7,43 (t, 1H, 7,9 Hz), 7,36-7,33 (m, 1H), 6,90 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,87-1,70 (m, 4H), y 0,52 (t, 6H, J = 7,4 Hz); MS (+APCI) m/z 300/302 (M-H).
Ejemplo 8 5-(3-Cloro-fenil)-3-metoxi-3-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona
Una solución de 5 bromoisatina (5,0 g, 22 mmol) en THF seco (50 cm^{3}) bajo N_{2} fue enfriada a 0ºC y tratada gota a gota con bromuro de metil magnesio (3M en dietiléter, 14,7 cm^{3}, 44 mmol), y se dejó que la mezcla se calentara hasta la temperatura ambiente. La reacción fue vertida en solución de cloruro de amonio saturada, y a continuación extraída en EtOAc (x 3). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas a continuación con agua, solución salina, secadas (MgSO_{4}) y evaporadas. El residuo fue purificado a continuación mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAc: hexano, elución de gradiente), para obtener 5-bromo-3-hidroxi-3-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona (1,53 g, 6,32 mmol, 29%): ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,38 (s, 3H), 5,99 (s, 1H), 6,77 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,38 (s, 1H, br); MS ((-) ESI) m/z 240/242 (M).
Se disolvió 5-bromo-3-hidroxi-3-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona (1,0 g, 4,1 mmol) en DMF seco (15 cm^{3}), se enfrió a 0ºC y se trató con ter-butóxido de potasio (1M en THF, 4,5 cm^{3}, 4,5 mmol). Después de 15 minutos, se añadió metil-p-toluenosulfonato (0,93 g, 5 mmol), y se permitió a la mezcla calentarse hasta la temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla fue vertida en solución de cloruro de amonio saturada y extraída con EtOAc (x 2), y a continuación las capas orgánicas fueron lavadas con agua, con hidróxido de sodio (1N, x2), secadas (MgSO_{4}) y evaporadas. El residuo fue purificado a continuación mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAc: hexano, elución de gradiente) para obtener 5-bromo-3-metoxi-3-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona (0,56 g, 2,2 mmol, 53%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,59 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 6,73 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 8,2, 2 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 2 Hz); MS (EI) m/z 225 (M)^{+}.
Una solución de 5-bromo-3-metoxi-3-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona (0,52 g, 2,0 mmol) y tetracis(trifenil-fosfoma) paladio(0) (0,12 g, 0,1 mmol), fue disuelta en dimetoxietano (22 cm^{3}). Tras 15 minutos, se añadió ácido 3-clorofenil-borónico (0,63 g, 4,1 mmol) y carbonato de sodio (1,0 g), y la reacción fue calentada bajo reflujo. Después de 2 h, la mezcla fue enfriada, vertida en agua y extraída con EtOAc (x 2), los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución de hidróxido de sodio (1N, x2), agua, solución salina, secados (MgSO_{4}) y evaporados. El residuo fue purificado a continuación mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAc: hexano, 5:1) para obtener 5-(3-cloro-fenil)-3-metoxi-3-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona (0,17 g, 0,58 mmol, 29%); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,65 (s, 3H), 2,91 (s, 1H), 3,24 (s, 3H), 6,92 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 1,8 Hz); MS ((+) APCI) m/z 288 (M + H)^{+}.
Ejemplo 9 5-(3-Cloro-fenil)-3-metoxi-3-prop-1-inil-1,3-dihidro-indol-2-ona
A una solución de 5-bromoisatina (2,5 g, 11 mmol) en THF seco (100 cm^{3}) a -10ºC bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió bromuro de 1-propilmagnesio (0,5 M en THF, 47 cm^{3}, 23,5 mmol). Después de 1 h, la mezcla fue vertida en cloruro de amonio saturado y extraída con EtOAc (x 3), lavada con solución salina, secada (MgSO_{4}) y evaporada para obtener 5-bromo-3-hidroxi-3-prop-1-inil-1,3-dihidroindol-2-ona (2,83 g, 10,6 mmol, 97%), la cual fue usada sin purificación adicional (CDCl_{3}) \delta 1,83 (s, 3H), 6,79 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,90 (s, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 10,59 (s, 1H); MS ((-) ESI) m/z 264 (M-H).
A una solución de 5-bromo-3-hidroxi-3-prop-1-inil-1,3-dihidroindol-2-ona (1,0 g, 3,75 mmol) en DMF seco (15 cm^{3}) a 0ºC, se añadió ter-butóxido de potasio (1M en THF, 4,1 cm^{3}, 4,1 mmol). Después de 15 minutos, se añadió metil p-toluenosulfonato (0,85 g, 4,6 mmol) y se permitió que la mezcla se calentara a la temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla fue vertida en cloruro de amonio saturado, extraída con EtOAc (x 3),lavada con agua, con solución salina, secada (MgSO_{4}) y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SIO_{2}), EtOAc: hexano 1:3) para obtener 5-bromo-3-meoxi-e-prop-1-inil-1,3-dihidroindol-2-ona (0,62 g, 2,21 mmol, 59%); (CDCl_{3}) \delta entre otros 1,87 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,35 (s, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 8,3, 2 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 2 Hz); MS (EI) m/z 279 (M)^{+}.
5-bromo-3-metoxi-3-prop-1-inil-1,3-dihidroindol-2-ona (0,56 g, 2,0 mmol) y tetracis (trifenilfosfina) paladio(0) (0,12 g, 0,10 mmol), fueron agitados a temperatura ambiente en dimetoxietano (22 cm^{3}). Después de 15 minutos, se añadió ácido 3-clorofenilborónico (0,63 g, 4,0 mmol) y carbonato de sodio (1,06 g, 10 mmol) en agua (11 cm^{3}), y la mezcla fue calentada bajo reflujo. Después de 16 horas, la mezcla fue enfriada, vertida en agua y extraída con EtOAc (x 3). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con hidróxido de sodio (1N, x2), con solución salina, secadas (MgSO_{4}) y evaporadas. El residuo fue sometido a cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAc: hexano, elución de gradiente) y el producto triturado con hexano para proporcionar el compuesto del enunciado (0,095 g, 0,30 mmol, 15%) en forma de sólido: p.f. > 190ºC (descomp.); (CDCl_{3}) \delta 1,88 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 6,91 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,29-7,39 (m, 2H), 7,44-7,47 (m, 1H), 7,54-7,57 (m, 2H), 7,74 (d, 1H, J = 1,7 Hz); MS (EI) m/z 311 (M^{+}).
Ejemplo 10 5-(3-Cloro-fenil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
Una solución de 5-bromoxindol (0,5 g, 2,4 mmol) y de tetracis(trifenilfosfina) paladio (0,14 g, 0,12 mmol) en dimetoxietileno (10 cm^{3}), fue agitada bajo N_{2} durante 20 minutos. A la mezcla se añadió después ácido 3-clorofenilborónico (0,44 g, 2,83 mmol) y carbonato de sodio (0,75 g, 7,1 mmol) en agua (4 cm^{3}). La solución fue llevada a reflujo durante 6 horas, y después enfriada a la TA, vertida en agua y extraída con EtOAc (x 3). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua, con solución salina, secados (MgSO_{4}), y evaporados. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, acetato de etilo: hexano 1:3) para proporcionar el compuesto del enunciado (0,49 g, 2,0 mmol, 86%) en forma de sólido tostado: p.f. 169-171ºC, ^{1}H NMR (THF-d_{6}) \delta 3,45 (s, 2H), 6,85 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 1,78, 1,78 Hz, 1H), 9,5 (br s, 1H); ^{13}C NMR (THF-d_{8}) \delta 36,39 (t), 109,80, 123,97, 125,55, 127,19 (d), 127,68 (s), 130,89 (d), 133,73, 135,29, 144,23, 145,09, 176,45 (s); MS (EI) m/z 243, 245 (M)^{+}; Anal. (C_{14}H_{10}ClNO) C, H, N.
Ejemplo 11 5'-(3-Clorofenil)espiro[1,3-dioxalano-2,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona 5-[3-Cloro-fenil]-1H-indol-2,3-diona
Una solución de 5-(3-Cloro-fenil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (10,0 g, 41 mmol) en dioxano (200 cm^{3}) y SeO_{2} (22,8 g, 205 mmol), fue llevada a reflujo durante 2 horas, y a continuación enfriada hasta la TA y concentrada sobre Florisil. El Florisil fue lavado (acetona: CHCl_{3} 1:9) y los extractos orgánicos fueron evaporados. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, acetona: CHCl_{3} 1:8) para obtener el compuesto subtitulado (8 g, 31 mmol, 76%) en forma de sólido tostado: p.f. 256-258ºC, ^{1}H NMR (THF-d_{6}) \delta 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,4 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 1,84, 1,84 Hz, 1H), 7,83-7,86 (m, 2H), 10,05 (br s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 113,30 (d), 119,08 (s), 123,44, 125,57, 126,65, 127,92, 131,41 (d), 133,88, 134,47 (s), 137,25 (d), 141,51, 150,99, 160,15, 184,83 (s); MS (EI) m/z 256 (M-H)^{+}; Anal. (C_{14}H_{8}ClNO_{2}-0,1 H_{2}O) C, H, N.
Una solución de 5-[3-cloro-fenil]-1H-indol-2,3-diona (0,5 g, 1,9 mmol) en tolueno (30 cm^{3}) y de etileno glicol (1,1 cm^{3}, 19,4 mmol) y de pTsOH (0,04 g, 0,2 mmol), fue llevada a reflujo con extracción azeotrópica de agua durante 12 horas, y a continuación enfriada a TA. La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc (100 cm^{3}) y lavada con agua, solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, secada (MgSO_{4}), y evaporada para proporcionar un residuo aceitoso. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}) para obtener el compuesto del enunciado (0,47 g, 1,6 mmol, 80%) en forma de sólido tostado: p.f. 159-161ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 4,29-4,39 (M, 4H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,4 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (dd, j = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,68-7,71 (m, 3H), 10,55 (s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 65,53 (t), 110,89, 123, 25, 124,81 (d), 125,65 (s), 125,83, 16,79, 130,09, 130,61 (d), 132,96, 133,64, 141,53, 142,67, 174,36 (s); MS (EI) m/z 301/303 (M)^{+}; Anal. (C_{16}H_{12}ClNO_{3}) C, H, N.
Ejemplo 12 5'-(3-Clorofenil)espiro[1,3-dioxano-2,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona
El compuesto del enunciado fue preparado de acuerdo con, por ejemplo, el procedimiento 11: p.f. 242-244ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,7 (M, 1H), 2,2 (M, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,78 (t, 2H), 6,9 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,59-7,68 (m, 3H), 10,59 (br s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 25,19, 60,68 (t), 93,58 (s), 110,94, 122,93, 125,29, 126,29, 127,19 (d), 128,65 (s), 129,92, 131,07 (d), 133,16, 134,08, 141,61, 142,15, 173,29 (s); MS (EI) m/z 315/317 (M)^{+}; Anal. (C_{17}H_{14}ClNO_{3}) C, H, N.
Ejemplo 13 5'-(3-nitropirenil)espiro[ciclopenano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona Espiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona
A una solución de oxindol a 25ºC (2,0 g, 15,0 mmol) en 40 (cm^{3}) de THF anhidro bajo N_{2}, se añadió n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 19,7 cm^{3}, 31,5 mmol), gota a gota. A la solución lechosa resultante se añadió N,N,N',N'-tetrametilenodiamina (4,75 cm^{3}, 31,5 mmol). Después de 30 minutos, se añadió una solución de 1,4-diyodobutano (21,9 g, 70,6 mmol) en THF (3 cm^{3}), y se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta la TA y se agitó durante 14 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua, extraída con EtOAc (x 2), y a continuación las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con HCl diluido (pH 1), con agua (x 2), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAC: hexano 1:4) para obtener el compuesto subtitulado (1,4 g, 7,5 mmol, 50%) en forma de sólido tostado: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,8-2,2 (m, 8H), 6,94 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,14-7,25 (m, 2H), 9,30 (br s, 1H).
5-Bromo-espiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona
Una solución de espiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona (0,27 g, 1,4 mmol) y de acetato de sodio (0,12 g, 1,46 mmol) en ácido acético (10 cm^{3}), fue tratada con bromo (0,24 g, 1,51 mmol) en ácido acético (2 cm^{3}). Después de 30 minutos, la mezcla fue vertida en solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio y extraída con EtOAc (x 2), las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, con solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, y con agua, secadas (MgSO_{4}) y evaporadas para obtener el compuesto subtitulado (0,37 g, 1,47 mmol, 96%) en forma de sólido blanquecino que fue utilizado sin ninguna purificación adicional. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,8-2,27 (m, 8H), 6,79 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,30-7,39 (m, 2H), 8,63 (br s, 1H).
Una solución de 5-bromo-espiro[ciclopenano-1,3'-[3H]indol-2'(1'H)-ona (0,3 g, 1,1 mmol) y de tetracis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,07 g, 0,06 mmol) en dimetoxietano (8 cm^{3}), fue agitada bajo N_{2} durante 20 minutos. A esta mezcla se añadió a continuación ácido 3-nitrofenilborónico (0,23 g, 1,4 mmol) y carbonato de sodio (0,36 g, 3,4 mmol) en agua (3 cm^{3}). La solución fue llevada a reflujo durante 3 horas, y a continuación enfriada hasta la TA, vertida en agua y extraída con EtOAc (x 3). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua, con solución salina, secados (MgSO_{4}) y evaporados. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, acetato de etilo: hexano 1:3) para obtener el compuesto del enunciado (0,21 g, 0,68 mmol, 62%) en forma de sólido amarillo: p.f. 238-240ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,89-1,99 (m, 8H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 2H), 8,4 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 10,42 (br s, 1H); ^{13}C NMR (dioxano-d_{8}) \delta 26,31, 38,13 (t), 53,85 (s), 108,9, 121,15, 121,38, 132,11 (d), 132,6, 138,32, 141,84, 124,74, 149,14, 182,68 (s); MS (EI) m/z 308 (M)^{+}.
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Ejemplo 14 3-(1',2'-Dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol-5'-il) benzaldehído Espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'-(1'H)ona
Una solución de oxindol (25 g, 0,19 mol) en tetrahidrofurano anhidro (800 cm^{3}), fue enfriada hasta -20ºC, y a continuación se añadió n-butil-litio (2,5M en hexanos, 152 cm^{3} (0,38 mol) lentamente, seguido de N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina (51 cm^{3}, 0,38 mol). Después de 15 minutos, se añadió 1,5-diodopentano (174 g, 0,54 mol) lentamente, y se permitió que la mezcla se calentara hasta la temperatura ambiente. Después de una agitación durante 16 horas, se añadieron solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1 l) y EtOAc (1 l). Después de 15 minutos, las capas fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con EtOAc (x 2). Las capas orgánicas combinadas fueron extraídas con ácido clorhídrico (1N), y a continuación lavadas con solución salina (500 cm^{3}), secadas (MgSO_{4}) y concentradas para obtener un aceite. El aceite fue triturado con hexano (200 cm^{3}) y benzeno (20 cm^{3}). El precipitado fue recogido y secado en vacío para obtener el compuesto subtitulado (26,3 g, 69,6%) en forma de cristales incoloros: p.f. 110-114ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,67 (m, 10H), 6,84 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 8Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8 Hz), 10,3 (s, 1H).
5'-Bromoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona
A una solución de espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol-2' (1'H)-ona (17,6 g, 0,09 mol) en ácido acético (300 cm^{3}), se añadió acetato de sodio (8,0 g, 0,1 mol) y bromo (14,6 g, 0,091 mol) con agitación. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue dividida entre agua y EtOAc. La fase acuosa fue extraída dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, secadas (MgSO_{4}) y evaporadas, y el residuo fue triturado con hexano. El precipitado fue recogido, y secado en vacío para obtener el compuesto subtitulado (16,5 g, 67%) en forma de cristales blanquecinos: p.f.: 196-199ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,62 (m, 10H), 6,8 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 8,2, 1,8 Hz), 10,44 (s, 1H).
\newpage
A una solución de 5'-bromoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona (1,00 g, 3,57 mmol) en dimetoxietano (20 cm^{3}), se añadió tetracis(trifenilfosfina) paladio (0,20 g, 0,17 mmol) bajo nitrógeno. Después de 15 minutos, se añadió ácido 3-formilfenilborónico (1,00 g, 6,93 g) seguido de carbonato de potasio (2,90 g, 21 mmol) en agua (10 cm^{3}). Después de 20 horas a reflujo, la mezcla fue enfriada, vertida sobre agua y extraída con EtOAc (x 3). El extracto orgánico combinado fue lavado con solución salina saturada, secado (MgSO_{4}) y evaporado. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAc: hexano, elución de gradiente), para obtener el compuesto del enunciado (0,66 g, 2,15 mmol, 60%) en forma de sólido blanco, ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,65-1,85 (m, 6H), 1,86-2,08 (m, 4H), 7,22 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,81-7,88 (m, 2H), 8,06 (t, 1H, J = 2 Hz), 8,30 (s, 1H, br); MS ((+) ESI) m/z 306 (M + H)^{+}.
Ejemplo 15 3-(1',2'-Dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol-5'-il]benzaldehído oxima
A una solución de 3-(1',2'-dihidro-2'-oxoespirociclohexano-1,3'-[3H]indol-5'-il) benzaldehído (0,59 g, 1,95
mmol) en EtOH: H_{2}O (10 cm^{3}, 8:2), se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (0,17 g, 2,5 mmol) y acetato de sodio (0,20 g, 2,5 mmol). Después de 20 minutos, la mezcla fue concentrada, se añadió agua, y se extrajo con EtOAc (x 2). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, agua, solución salina saturada, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para obtener la oxima del enunciado (0,63 g, 1,95 mmol, 100%), que fue utilizada sin purificación adicional, ^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta 1,60-1,84 (m, 6H), 1,85-2,00 (m, 4H), 6,86 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 7,43-7,50 (m, 1H), 7,57-7,67 (m, 2H), 7,85 (s, 1H, br), 8,25 (s, 1H), 8, 88 (s, 1H, br), 8,94 (s, 1H, br); MS ((-) ESI) m/z 319 (M-H)^{-}.
Ejemplo 16 3-(1',2'-Dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol-5'-il]benzaldehído metiloxima éter
A una solución de 3-(1',2'-Dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol-5'-il]benzaldehído (0,24 g, 0,79
mmol), y de acetato de sodio (0,083 g, 100 mmol) en EtOH: agua (5 cm^{3}, 8:2) se añadió hidrocloruro de metoxilamina (0,083 g, 1,00 mmol). Después de 30 minutos, el precipitado fue aislado mediante filtrado, y lavado con EtOH: agua (8:2, x2), para obtener el compuesto del enunciado (0,027 g, 0,08 mmol, 10% en forma de sólido blanco: p.f. 198-200 (descomp.) ^{1}H-NMR: 1,58-2,07 (m, 10H), 4,00 (s, 3H), 6,98 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,42-7,49 (m, 2H), 7,53-7,58 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,75 (s, 1H), 8,07 (s, 1H, br), 8,15 (s, 1H); MS ((+)-ESI) m/z 335 (M + H)^{+}.
Ejemplo 17 5-(1'-2'-Dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-3piridina carbonitrilo
Una solución de 3-bromopiridina-5-carbonitrilo (2,79 g, 15,26 mmol), hexametilditina (5,00 g, 15,26 mmol) y tetracis(trifenilfosfina) paladio(0) (0,20 g, 0,17 mmol) en dimetoxietano anhidro (30 cm^{3}) bajo N_{2}, fue calentada bajo reflujo. Después de 16 horas, la mezcla fue concentrada y purificada mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAc: hexano 5:95) para obtener 3-cianopiridina-5-trimetilestaño (2,82 g, 10,55 mmol, 69%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,40 (s, 9H), 8,01 (m, 1H), 8,80 (m, 2H); MS ((+) APCI) m/z 269 (M + H)^{+}.
Una solución de 5'-bromoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona (1,97 g, 7,05 mmol), 3-cianopiridina-5-trimetilestaño (2,26 g, 8,46 mmol), bis(trifenilfosfina) paladio(I) cloruro (0,33 g, 0,47 mmol), y cloruro de litio (1,48 g, 35 mmol), en tolueno anhidro (30 cm^{3}), fue calentada bajo reflujo. Después de 16 horas, la mezcla fue enfriada, dividida entre EtOAc y agua, la capa acuosa fue re-extraída con EtOAc (x 2), los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua, secados (MgSO_{4}) y evaporados. El residuo fue sometido a cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAc: hexano, 1:2), y a continuación fue purificado de nuevo mediante LC preparatorio (Primesphere C18, 10 micras, 50 x 250 mm, MaCN: H_{2}O 1:1, 100 cm^{3}/minuto, TA 7,92 minutos) para obtener el compuesto del enunciado en forma de sólido blanco (0,58 g, 1,84 mmol, 26%): p.f. 232-234ºC, ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,68-1,89 (m, 6H), 1,93-2,13 (m, 4H), 7,12 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 7,66 (d, 1H, 2 Hz), 8,15 (t, 1H, J = 2 Hz), 8,39 (s, 1H, br), 8,89 (d, 1H, J = 2 Hz), 9,06 (d, 1H, J = 2 Hz); MS ((+)-ESI) m/z 304 (M + H)^{+}.
Ejemplo 18 5'-(Pirimidin-5-il)-espiro[ciclohexano]-1,3'-[3H]indol-2'[1H]-ona
A una solución de 5'-bromoespiro [ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'-(1'H)-ona (11 g, 0,04 mol) en tetrahidrofurano seco (200 cm^{3}) se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,6 g, 0,04 mol). Después de 30 minutos, agitando a temperatura ambiente, la mezcla fue enfriada a -78ºC y se añadió butil litio (1,7M en hexanos, 23,2 cm^{3}, 0,04 mol) lentamente. Después de 30 minutos, se añadió di-iso-propilborato (25 cm^{3}, 0,11 mol) y se permitió que la mezcla se calentara hasta la temperatura ambiente. Después de 2 horas, se añadieron ácido clorhídrico (1N, 500 cm^{3}) y etilacetato (500 cm^{3}). La fase acuosa fue extraída con etilacetato, a continuación las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, y con solución salina, secadas (MgSO_{4}) y evaporadas. El residuo fue triturado con hexano y el precipitado fue secado en vacío para obtener ácido (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)borónico (8,3 g, 86%) en forma de sólido blanquecino que fue utilizado sin ninguna purificación adicional. Una muestra que fue adicionalmente triturada con etil acetato, presentó las siguientes propiedades: p.f. 255-260ºC dec.; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,50 (m, 2H), 1,73 (m, 8H), 6,82 (d, 1H, J = 7,72 Hz), 7,66 (d, 1H, 7,72 Hz), 7,91 (s, 3H, br), 10,36 (s, 1H); MS ((-) ESI) m/z 244 (M-H).
Una mezcla agitada de 5-bromopiridina (3,2 g, 20 mmol) en tolueno (20 cm^{3}), ácido 2'-oxo-2,3-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il) borónico (0,49 g, 2,2 mmol) en etanol (10 cm^{3}), carbonato de potasio (0,28 g, 2,0 mmol) en agua (10 cm^{3}) y tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,15 g, 0,13 mol), fue calentada durante toda la noche bajo reflujo y en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue tratada con 20 ml de solución de bicarbonato de sodio y a continuación fue extraída con etil acetato (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución salina saturada, y secadas (MgSO_{4}). La re-cristalización a partir de etanol dio 0,13 g de producto puro, p.f. 227-228ºC, IR (KBr) 1700 cm^{-1}, ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,48 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,11 (s, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H, J = 1,5 Hz y 8,1 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,1), 1,75 (m, 10); MS (ESI)
m/z 278 (M-H).
Ejemplo 19 5-(3-clorofenil)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2[1H]-ona
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 14: p.f. 164-165ºC, ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,60-1,78 (m, 6H), 1,81-1,99 (m, 4H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22-7,47 (m, 4H), 7,53 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 9,28 (br s, 1H), ^{13}C-NMR (CDCl_{3}) \delta 20,17, 24,12, 31,92 (t), 47,22 (s), 109,21, 121,94, 124,06, 125,50, 125,79, 125,97, 126,38, 18,96 (d), 132,88, 133,59, 135,60, 139,14, 142,17, 182,89 (s); MS (EI) m/z 310, 312 (M-H)^{+}.
Ejemplo 20 5'-(3-cloro-4-fluorofenil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18: p.f. 188-189ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 7,97 (s, 1H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,20 (t, 1H, J = 8,7), 9,96 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 2,04-1,65 (m, 10H); MS ((+) APCI) m/z 330 [M + H]^{+}.
Ejemplo 21 5'(3-Fluorofenil)espiro[ciclohexano-1,3'-(3H)indol]-2'(1'H)-ona
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18: p.f. 171-172ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,43 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,42 (dt, 1H, J = 6,2, 2,0 Hz), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,33 (dt, 1H, J = 5,1, 1,3 Hz), 7,26 (dq, 1H, J = 5,9, 2,1 Hz), 7,05-6,99 (m, 2H), 2,03-1,64 (m, 10H); MS ((+) APCI) m/z 296 [M + H]^{+}.
Ejemplo 22 5'-(3,5-Difluorofenil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18: p.f. 180-183ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,35 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 6,2, 2,0 Hz), 7,10-7,03 (m, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,76 (tt, 1 H, J = 4,3, 2,3 Hz), 2,05-1,62 (m, 10H); MS ((+) APCI) m/z 314 [M + H]^{+}.
Ejemplo 23 5-(3,4-Difluorofenil)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 14: p.f. 187-189ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,5-2,0 (m, 10H), 6,9 (d, J = 8,13 Hz, 1H), 7,40-7,51 (m, 3H), 7,66-7,76 (m, 2H), 10,4 (s, 1H); MS (-ESI) m/z 312 (M-H)^{-}.
Ejemplo 24 5-[3-(Metiltio)fenil]espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,62-2,06 (m, 10H), 2,54 (s, 3H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,2-7,5 (m, 5H), 7,62 (s, 1H), 7,75 (s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 16,37 (q), 21,62, 25,58, 33,37 (t), 48,67 (s), 110,55, 123,56, 124,36, 125,68, 126,94, 129,64 (d), 135,31, 136,91, 139,33, 140,27, 142,49, 184,29 (s); MS (EI) m/z 324 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 25 5'-[3-[Metilsulfinilfenil]espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona
Una solución de 5-[3-(Metiltio)fenil]espiro[ciclo-hexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona (0,15 g, 0,46 mmol) en metanol (6 cm^{3}), fue tratada con NaIO_{4} (0,11 g, 0,51 mmol). Se permitió que la reacción fuera agitada a TA durante toda la noche. El metanol fue evaporado y residuo extraído en EtOAc (50 cm^{3}) y H_{2}O. La capa de EtOAc fue lavada con solución salina, secada (MgSO_{4}), y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}: metanol, 8:2) para obtener el compuesto del enunciado (0,11 g, 0,32 mmol, 70%) en forma de sólido blanco: p.f. 190-191ºC, ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,65-2,05 (m, 10H), 2,80 (s, 3H), 7,02 (dd, J = 8,0, 3,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52-7,75 (m, 4H), 7,0 (s, 1H), 8,7 (s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 21,59, 25,54, 33,44 (t), 44,38 (q), 48,46 (s), 110,53, 12,05, 123,31, 127,08, 129,94, 130,15 (d), 134,17, 137,2, 140,73, 143,27, 146,61, 183,71 (s); MS (EI) m/z 339 (M)^{+}.
Ejemplo 26 5-[3-(Metilsulfonil)fenil]espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona
Una solución del 5-[3-(Metiltio)fenil]espiro[ciclo-hexano-1,3-[3H]-indol]-2(1H)-ona (0,15 g, 0,46 mmol) en CH_{2}
Cl_{2} (2 cm^{3}), fue añadida a una solución de mCPBA (0,4 g, 2,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 cm^{3}) a TA. Se permitió que la reacción fuera agitada durante toda la noche. La mezcla fue diluida con CH_{2}Cl_{2} (50 cm^{3}) y lavada con solución saturada de bicarbonato, agua, y solución salina, secada (MgSO_{4}), y evaporada. El residuo fue cristalizado (Hexano-EtOAc) para proporcionar el compuesto del enunciado (0,132 g, 0,8 mmol, 80%) en forma de sólido blanquecino: p.f. 240ºC; ^{1}H NMR(CDCl_{3}) \delta 1,55-2,1 (m, 10H), 3,15 (s, 3H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,82-7,97 (m, 3H), 8,12 (s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 21,54, 25,50, 33,45 (t), 44,97 (q), 48,44 (s), 110,60, 123,28, 125,92, 127,20, 128,52, 130,31 (d), 132,46, 133,65, 137,34, 140,70, 141,53, 143,25, 183,63 (s); MS (EI) m/z 356 (M + H)^{+}.
Ejemplo 27 5'-(3-Cloro-5-fluorofenil)espiro[ciclohexano-1,3'-(3H)indol]-2'(1'H)-ona
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18: p.f. 178-180ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,50 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 6,2, 1,9 Hz), 7,33-7,32 (m, 1H), 7,15 (dq, 1H, J = 5,7, 1,7, 0,7 Hz), 7,06 (dq, 1 H, J = 4,2, 1,9, 0,4 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 2,05-1,64 (m, 10H); MS ((-) ESI) [M-H]^{-} @ m/z 328.
Ejemplo 28 5-(3-Bromo-5-fluorofenil)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18: p.f. 1094-196ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,66-2,04 (m, 10H), 7,00 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,17-7,28 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H, J = 8, 1,8 Hz), 7,49 (t, 1H, J = 1,4 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 1,5 Hz) y 8,24 (s, 1H, br); MS ((+)-EI) m/z 373/375 [M^{+}].
Ejemplo 29 5'-(3-Fluoro-5-metilfenil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona
Una solución de 3-fluoro-5-metoxibenzeno trifluorometanosulfonato (1,6 g, 5,8 mmol) y de tetracis-(trifenil-fosfeno)-paladio(0) (0,33 g, 286 mmol) en dimetoxietano (50 ml), fue agitada bajo N_{2} durante 20 minutos. A esta mezcla se añadió a continuación bromuro de litio (1,5 g, 172 mmol). Esta solución fue agitada bajo N, durante 10 minutos. A esta mezcla se añadió a continuación ácido (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il) borónico (1,3 g, 5,7 mmol) y carbonato de sodio (1,2 g, 11,5 mmol) en agua destilada (5 ml). La solución fue llevada a reflujo durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente, fue vertida en agua destilada y extraída con EtOAc (x 3). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con 2N NaOH, agua, y solución salina, secados (MgSO_{4}), y evaporados. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAc: Hexano 2:5) para obtener el compuesto del enunciado (0,6 g, 32%) en forma de sólido blanquecino: p.f. 180-182ºC, ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,21 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 6,2, 1,9 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,88-6,86 (m, 1H), 6,84 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 6,69 (dt, 1H, J = 6,2, 2,2 Hz), 3,86 (s, 3H), 2,00-1,62 (m, 10H); MS ((-ESI) [M-H] @ m/z 324.
Ejemplo 30 5'-(3-Nitrofenil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol-2'(1'H)-ona
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 14: p.f. 196-198ºC, ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,67-1,81 (m, 6H), 1,82-2,05 (m, 4H), 7,04 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 8 y I Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,63-7,65 (m, 1H), 7,87-7,90 (m, 1H), 8,16-8,20 (m, 1H), 8,38 (s, br, 1H), 8,41 (t, 1H, J = 2 Hz); MS ((-) ESI) m/z 321 (M-H)^{-}.
Ejemplo 31 3-(1,2-Dihidro-2-oxoespìro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-5-il) anilina
Una solución de 5'-(3-Nitrofenil[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1H)-ona (3,6 g, 11 mmol) en metanol (150 ml) fue agitada con 10% de paladio sobre carbón (1 g) bajo una atmósfera de hidrógeno a 40 psi. El catalizador fue extraído mediante filtrado, y la solución fue concentrada para obtener un residuo. El residuo fue disuelto en éter, y se añadió ácido clorhídrico etanólico. El sólido así obtenido fue re-cristalizado a partir de metanol/éter para obtener el compuesto del enunciado (1,7 g, 47%): p.f. 275-278ºC, ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,5-2,0 (m, 10H), 6,98 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,90 Hz, 1H), 7,45-7,62 (m, 4H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,0-11,0 (s, 2H, br), 10,5 (s, 1H), MS ((+) APC1) m/z 293 (M + H).
Ejemplo 32 5-(3-Fluoro-5-nitrofenil)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18: p.f. 191-193ºC, ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,66-2,07 (m, 10H), 7,07 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 8, 1,8 Hz), 7,59-7,64 (m, 2H), 7,89 (dt, 1H, J = 8,1, 2,1 Hz), 8,25 (s, 1H) y 8,54 (s, 1H); MS ((+)-APCI) m/z 341 [M + H]^{+}.
Ejemplo 33 5'-(3-Hidroxifenil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol)-2'(1'H)-ona
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18: p.f. 213-216ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,60-1,96 (m, 10H), 6,78-6,82 (m, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,01-7,04 (m, 2H), 7,23 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,61 (s, 1H), 8,91 (s, 1H) y 9,73 (s, 1H, br); MS ((+)-APCI) m/z 294 [M + H]^{+}.
Ejemplo 34 4-(1,2-Dihidro-2-oxoespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-5-il)-2-tiofenocarbonitrilo 3-(Trimetilestannil)-2-tiofenocarbonitrilo
Una solución de 3-bromo-2-tiofenocarbonitrilo (0,8 g, 4,3 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,25 g, 0,2 mmol) y hexametilditina (1,4 g, 4,3 mmol) en dimetoxietano (5 cm^{3}), fue calentada bajo reflujo durante 14 horas, y enfriada a continuación hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue absorbida sobre florisil y purificada mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, cloruro de metileno: hexano 1:9) para obtener el compuesto del enunciado (1,04 g, 3,8 mmol, 90%) en forma de aceite viscoso: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,35 (s, 9H), 7,56 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 0,9 Hz, 1H).
Una solución de 5'-bromoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol-2'(1'H)-ona (0,53 g, 1,9 mmol), diclorobis(trifenilfosfina) paladio(II) (0,1 g, 0,14 mmol) y trifenil-larsina (0,14 g, 0,47 mmol) en dimetoxietano (8 cm^{3}), fue agitada bajo N_{2} durante 20 minutos. La solución fue llevada a reflujo durante 32 horas. Tras su enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue absorbida sobre florisil y purificada mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, etil acetato: hexano 2:3) para obtener el compuesto del enunciado (0,43 g, 1,39 mmol, 74%) en forma de sólido blanquecino: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,56-2,1 (m, 10H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,03, 1,45 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,45 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,32 (br s, 1H), ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 22,07, 26,56, 34,4 (t), 48,13 (s), 110,18 (d), 111,3, 114,75 (s), 122,92, 126,76 (d), 128,44 (s), 137,55 (d), 138,11, 142,71, 144, 49, 182,13 (s); MS (EI) m/z 307 (M-H)^{+}.
Ejemplo 35 5-(2'-oxo-2',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol)-5'-il-2-tiofeno-carbonitrilo
5-Bromo-2-tiofejnocarbonitrilo. Una mezcla de 5-bromo-2-tiofenocarboxialdehido (96,0 g, 500 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina (111,9 g, 500 mmol), piridina (500 ml), y etanol (500 ml), fue calentada bajo nitrógeno a reflujo durante dos horas. La mezcla de reacción fue enfriada hasta la temperatura ambiente y concentrada en vacío para obtener un aceite. El producto crudo fue triturado dos veces con agua helada, y el sólido obtenido fue recogido sobre un filtro. Una mezcla de una porción del sólido anterior (44,31 g, 215 mmol) y monohidrato de acetato de cobre (II) (4,2 g, 21 mmol) en acetonitrilo (1,4 l), fue calentada a reflujo durante tres horas. El solvente fue extraído en vacío y el residuo fue disuelto en etil acetato. La solución fue lavada con ácido sulfúrico acuoso al 5% (2 x 30 ml), agua (2 x 30 ml) y solución salina (20 ml), y secada (MgSO_{4}). El solvente fue extraído en vacío y el residuo fue disuelto en una cantidad mínima de cloroformo (1 l) y se dejó cristalizar. El cristal obtenido fue recogido sobre un filtro y el filtrado fue concentrado y purificado mediante cromatografía (gel de sílice, cloroformo) para obtener el compuesto subtitulado en forma de sólido blanquecino (31,5 g combinado, 58%): IR (film) cm^{-1} 2200, ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,39-7,38 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 4,0 Hz; MS (EI) m/z 187 (M^{+}, 98%) 1189 (M^{+}, 100%).
El compuesto del enunciado fue preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18, utilizando 5-bromo-2-tiofenocarbonitrilo y ácido (2'-oxo-2',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)borónico: p.f. 225-228ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,63 (m, 8H), 1,90 (m, 2H), 8,91 (d, 1H, J = 8,13 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 8,13, 1,76 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 4,17 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 1,76 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 4,17 Hz), 10,51 (s, 1H); MS ((+) APC1) m/z 309
[M + H]^{+}.
Ejemplo 36 4-Metil-5-(2'-oxo-2',3'-dihidroespirociclohexano-1,3'-[3H]indol-5'-il)2-tiofeno-carbonitrilo
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18: p.f. 200-203ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,63 (m, 8H), 1,87 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 6,95 (d, 1H, J = 8,13 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 8,13, 1,98 Hz) 7,54 (d, 1H, J = 1,98 Hz), 7,82 (s, 1H), 10,50 (s, 1H); MS ((+) APC1) m/z 323 [M + H]^{+}.
Ejemplo 37 4-Etil-5-(2'-oxo-2',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il-2-tiofenocarbonitrilo
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18: p.f. 214-217ºC, ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,55 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 6,98-6,96 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 2,67-2,62 (m, 2H), 1,89-1,86 (m, 2H), 1,69-1,55 (m, 8H), 1,20-1,15 (t, 3H); MS ((+) APCI) m/z [M + H]^{+}. Anal. Calc. para C_{20}H_{20}N_{2}OS. ½ H_{2}O: C, 69,54; H, 6,13; N, 8,11. Encontrado: C, 69,51; H, 6,06; N, 7,57.
Ejemplo 38 5-(1',2'-Dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]-5'-il)-tiofeno-3-carbonitrilo
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18: p.f. 188-190ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,5-2,0 (m, 10H), 6,89 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,91, 1,98 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,32 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 1,32 Hz, 1H); MS (-ESI) m/z 307 (M-H).
Ejemplo 39 2-(1',2'-Dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il-tiofeno-2-carbonitrilo
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18: p.f. 207-9ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,4-2,0 (m, 10H), 7,0 (d, J = 8,13 Hz, 1H), 7,48 (d, j = 5,27 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,13 Hz, 1,98 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 5,49 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 10,6 (s, 1H); MS (-ESI) m/z 307 (M-H).
Ejemplo 40 5-(1',2'-Dihidro-2'-oxoespirol[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-3-furancarbonitrilo
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18: p.f. 243-245ºC, ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,48 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 0,7 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,58-7,55 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 0,7 Hz), 6,92-6,90 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,87-1,83 (m, 2H), 1,73-1,53 (m, 8H), MS ((+) EI) m/z 292 (M+).
Ejemplo 41 5-(5-Cloro-2-tienil)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18: p.f. 191-192ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,6-2,1 (m, 10H), 6,85-6,95 (m, 2H), 6,98 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,80 (br s, 1H); ^{13}C NMR (THF-d_{8}) \delta 21,35, 25,33, 32,12 (t), 48,32 (s), 110,40, 121,66, 121,96, 125,44, 127,25 (d), 128,17, 128,43, 136,92, 140,20, 143,43, 183,72 (s); MS (EI) m/z 318 (M + H)^{+}.
Ejemplo 42 5-(5-Acetil-2-tienil)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol-2(1H)-ona
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18: p.f. 195-196ºC, ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,6-2,1 (m, 10H), 2,58 (s, 3H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,9 (br s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 22,24, 26,19 (t), 27,59 (q), 33,99 (t), 49,02 (s), 111,39, 123,45, 124,12, 127,02 (d), 128,59 (s), 134,79 (d), 137,92, 142,23, 143,41, 154,47, 184,51, 191,76 (s); MS (EI) m/z 326 (M + H)^{+}.
Ejemplo 43 5-(2'-oxo-2',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'il-2-nitro-tiofeno
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 11: p.f. 242ºC (descomp.); ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,62-1,67 (m, 6H), 1,90-1,99 (m, 2H), 6,94 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,67 (dd, 1H, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 10,62 (s, 1H); MS (EI) m/z 328 (M)^{-}.
Ejemplo 44 5'-(5-Nitro-1H-pirrol-2-il)espiro[ciclohexano-13'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona Ácido 2-(1',2'-dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-1H-pirrol-1-carboxílico, ter-butil éster
A una solución de 5'-bromo-espiro[ciclohexano-1,3'-indolina]-2'-ona (3,4 g, 12 mmol) en 1,2-DME (100 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió tetracis(trifenilfosfina)paladio(0) (70 mg, 5mol%). Después de 15 minutos, se añadieron secuencialmente ácido 2-boro-1H-pirrol-1-carboxílico, 1-ter butil éster (1,3 eq., 3,31 g, 15,6 mmol) y una solución de K_{2}CO_{3} (2,3 eq., 3,83 g, 27,6 mmol) en agua (5 ml). La solución fue calentada a 80ºC durante 3 h y se dejó enfriar. La mezcla de reacción fue vertida en agua (200 ml) y extraída con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con solución salina (160 ml) y secadas sobre MgSO_{4}. La solución fue filtrada, concentrada en vacío, y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (levigación con 30% de EtOAc/hexano) para obtener el compuesto subtitulado: (3,4 g, 76%) en forma de polvo blanco, p.f. 177ºC. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,38 (s, 9H), 1,59-1,93 (m, 10 H), 6,18 (m, 1H), 6,23 ("t", 1H, 3 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,34 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,33 (br s, 1H, D_{2}Oex). MS ((+)-ARCI) m/z 367 [(M + H)^{+}]. Anal. Calc. para C_{22}H_{26}N_{2}O_{3}: C, 72, 11; H, 7,15; N, 7,64. Encontrado: C, 71,7; N, 7,16; N, 7,5.
Ácido 2-(1',2'-dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-5-nitro-1H-pirrol-1-carboxílico, ter-butil carbamato
A una solución de ácido 2-(1',2'-dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-1H-pirrol-1-carboxílico, ter-butil éster (72 mg, 0,2 mmol) en MeCN (5 ml) a temperatura ambiente, se añadió nitrato de plata (1,05 eq., 35 mg, 0,2 mmol). Después de 5 minutos, se añadió cloruro de acetilo (1,0 eq., 15 mg, 0,2 mmol) en MeCN (5 ml) y se dejó que la solución fuera agitada durante 16 horas. Se añadió diclorometano (10 ml), y la solución fue filtrada a través de celita y se lavó secuencialmente con agua, NaHCO_{3} saturada, agua y solución salina (10 ml de cada una). La solución fue secada sobre MgSO_{4}, filtrada y concentrada en vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (levigación con 40% de EtOAc/hexano) para obtener el compuesto subtitulado (56 mg, 70%) en forma de aceite amarillo que cristalizó a partir de acetona/hexano, p.f. 163ºC (dec.).
El ácido 2-(1',2'-dicloro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-5-nitro-1H-pirrol-1-carboxílico, ter-butil éster (0,31 g, 0,85 mmol), fue colocado en un frasco con fondo redondo taponado con un septo de caucho y equipado con una entada para nitrógeno y con una aguja para permitir el flujo gaseoso de salina. Se mantuvo un vigoroso flujo de nitrógeno según se dispuso el frasco en un baño de aceite y se calentó a 200ºC. Después de 5 minutos a esta temperatura, el frasco fue retirado del baño de aceite y se dejó enfriar. El residuo negro fue lavado en un frasco más grande con acetona y absorbido sobre una pequeña cantidad de gel de sílice. La purificación por cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (levigación con 40% de EtOAc/hexano) proporcionó el carbamato del enunciado (0,20 g, 85%) en forma de aceite amarillo que cristalizó a partir de acetona/hexano, p.f. 278ºC (dec.). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,55-1,87 (m, 10H), 6,80 (d, 1H, J = 4 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 8, 1 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 1 Hz), 10,51 (s, 1 H), 13,21 (br s, 1H), MS ((+)-APCI) m/z 312 [(M + H)^{+}]. Anal. Calc. Para C_{17}H_{17}N_{3}O_{3}: C, 66,58; H, 5,5; N, 13,5. Encontrado: C, 65,57; H, 5,54; N, 13,44.
Ejemplo 45 5'-(5-Nitro-1-metil-pirrol-2-il)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]-2'(1'H)-ona 5'-(1-Metil-pirrol-2-il)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona
Una mezcla de 5'-(1H-pirrol-2-il)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona (0,46 g, 1,7 mmol) y carbonato de potasio (5 eq., 1,18 g, 8,6 mmol) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente, fue tratada con una solución de yodometano (3 eq., 0,32 g, 5,1 mmol) en DMF (1 ml). La solución fue agitada 16 horas a temperatura ambiente, y a continuación vertida en agua (10 ml). Se añadió EtOAc (15 ml), las capas fueron separadas, y la capa acuosa fue extraída con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con solución salina (15 ml) y secadas sobre MgSO_{4}. La solución fue filtrada, concentrada en vacío, y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (levigación con EtOAc/hexano al 40%) para proporcionar el compuesto subtitulado (0,44 g, 76%) en forma de polvo blanco, p.f. 148-9ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,50-1,62 (m, 3H), 1,62-1,82 (m, 5H), 1,83-1,94 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 6,08 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,79 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,51 (dd, 1 H, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,70 (d, 1 H, J = 1,7 Hz), 11,20 (br s, 1 H). Anal. Calc. Para C_{16}H_{20}N_{2}O_{1}: C, 77,11; H, 7,19; N, 9,98. Encontrado: C, 76,44; H, 7,21; N, 9,96.
Una mezcla de 5'-(1-metil-pirrol-2-il)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol-2'(1'H)-ona (0,36 g, 1,3 mmol) y nitrato de plata (1,1 eq., 0,24 g, 1,4 mmol) en acetonitrilo (10 ml) a temperatura ambiente, fue tratada con cloruro de acetilo (1,1 eq., 0,1 ml), 1,4 mmol). La mezcla fue agitada 1 hora a esta temperatura y a continuación se añadió diclorometano (30 ml), y la mezcla fue filtrada a través de celita. La fase orgánica fue lavada secuencialmente con agua (2º ml), NaHCO_{3} acuosa saturada (20 ml), y solución salina (20 ml). La solución fue secada sobre MgSO_{4}, filtrada y concentrada en vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (levigación con EtOAc/hexano al 40%) para obtener el compuesto del enunciado (21 mg, 5%) en forma de polvo amarillo, p.f. 210ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}; 300 MHz) \delta 1,55-1,97 (m, 10H), 3,15 (s, 3H), 6,77 (dd, 1H, J = 4,2, 2,3 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 4,2, 2,3 Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 1,8, 8,2 Hz), 8,0 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 13,0 (br s, 1 H). MS ((+)-APCI) m/z 326 [(M + H)^{+}]. Anal. Calc. para C_{18}H_{19}N_{3}O_{3}: C, 65,45; H, 5,89; N, 12,91. Encontrado: C, 64,66; H, 5,76; N, 12,52.
Ejemplo 46 5'-(1H-Indol-4-il)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18: p.f. 211-213ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,32 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,55 (dd, 1 H, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,40 (dt, 1H, J = 6,2, 1,0 Hz), 7,29-7,28 (m, 1H), 7,27 (t, 1H, J = 3,1 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 6,4, 0,9 Hz), 7,00 (dd, 1H, J = 7,5, 0,4 Hz), 6,72-6,71 (m, 1H), 2,00-1,59 (m, 10H); MS ((+) APCI) [M + H]^{+} @ m/z 317.
Ejemplo 47 3-(1',2'-Dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol-5'-il) benzonitrilo
Una solución de 3-(1',2'-dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'[3H]indol-5'-il) benzaldehído oxima (0,48 g, 1,49 mmol) en cloroformo (10 cm^{3}), fue tratada con dióxido de selenio (0,38 g, 3,50 mmol) y calentada bajo reflujo. Después de 16 horas, la mezcla fue concentrada y el residuo purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAc: hexano 1:4) y el producto re-cristalizado a partir del EtOAc-hexano para obtener el compuesto del enunciado (0,161 g, 0,53 mmol, 35%) en forma de sólido blanco: p.f. 190-191ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,59-1,87 (m, 6H), 1,88-2,09 (m, 4H), 7,03 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,58-7,65 (m, 2H), 7,78 (dt, 1H, J = 7,2 Hz), 7,83 (m, 1H), 8,26 (s, 1H, br); MS ((+) ESI) m/z 303 (M + H)^{+}.
Ejemplo 48 3-(1,2-Dihidro-2-oxoespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-il)-5-fluorobenzo nitrilo
A una solución de 3,5-dibromofluorobenzeno en dietil éter (100 cm^{3}) a -78ºC, se añadió n-butil litio (2,5 M, 8 cm^{3}, 20 mmol), gota a gota. Después de 30 minutos, la mezcla fue calentada con DMF (20 cm^{3}) en dietil éter (10 cm^{3}) y continuó la agitación a -78ºC. Después de 30 minutos, la mezcla fue refrescada con HCl acuoso diluido, separada y la capa acuosa extraída con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron combinadas, lavadas con agua, con solución salina, secadas (MgSO_{4}) y evaporadas para obtener 3-fluoro-5-bromobenzaldehído (4,0 g, 19,7 mmol) en forma de aceite: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta entre otros 7,50-7,53 (m, 2H), 7,82 (s, 1H) y 9,93 (m, 1H); MS (EI) m/z 202, 204 [M^{+}].
A una solución del compuesto citado en último lugar (4,0 g, 19,7 mmol) en etanol: agua (8:2, 50 cm^{3}), se añadió acetato de sodio (1,72 g, 21 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (1,45 g, 21 mmol), y la mezcla fue calentada bajo reflujo. Después de 30 minutos, la mezcla fue enfriada, evaporada, y el residuo dividido entre agua y EtOAc. La capa acuosa fue re-extraída con EtOAc y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, con solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, y con solución salina, secadas (MgSO_{4}) y evaporadas para obtener 3-fluoro-5-bromobenzaldehído oxima (3,76 g, 17,24 mmol, 87%) que fue utilizado sin ninguna purificación adicional: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,24-7,27 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,88 (s, 1H) y 8,04 (s, 1H); MS (EI) m/z 217 [M^{+}].
La oxima anterior (3,76 g, 17,24 mmol) y acetato de cobre (II) (370 mg), fueron disueltos en acetonitrilo (100 cm^{3}) bajo nitrógeno, y calentados bajo reflujo. Después de 5 horas, la mezcla fue evaporada, el residuo tomado con EtOAc, lavado con ácido sulfúrico (1N), con agua y con solución salina, secado (MgSO_{4}) y evaporado para obtener 3-fluoro-5-bromobenzonitrilo (3,08 g, 15,39 mmol, 89%) que fue utilizado sin ninguna purificación adicional.
El bromuro anterior (3,0 g, 15 mmol) y tetracis(trifenilfosfina) paladio(0) (0,86 g, 0,75 mmol) fueron disueltos en dimetoxietano (130 cm^{3}) bajo nitrógeno. Después de 15 minutos se añadieron ácido (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)borónico (2,82 g, 11,5 mmol) y carbonato de sodio (3,1 g, 29,3 mmol) disuelto en agua (40 cm^{3}), y la mezcla fue calentada bajo reflujo. Después de 8 horas, la mezcla fue enfriada, vertida en agua y extraída con EtOAc (x 3). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas a continuación con agua, secadas (MgSO_{4}) y evaporadas. El residuo fue purificado a continuación mediante cromatografía de columna (EtOAc: hexano, elución de gradiente), y el producto re-cristalizado desde metanol para obtener 3-(1,2-dihidro-2-oxoespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-5-il)-5-fluoro benzonitrilo (1,78 g, 5,55 mmol, 48%): p.f. 199-205ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,64-2,03 (m, 10H), 7,03 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,31 (dt, 1H, J = 7,7 y 1,6 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 8, 1,7 Hz), 7,49 (dt, 1H, J = 9,6, 2 Hz), 7,64 (s, 1H) y 8,37 (s, 1H); MS (EI) m/z 320 [M^{+}].
Ejemplo 49 3-(1,2-Dihidro-2-oxoespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-5-il)-4-fluorobenzo nitrilo
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18: p.f. 205-206ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,47 (s, 1H), 8,08-8,06 (dd, 1H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,43-7,40 (tt, 1H), 6,95-6,93 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 1,97-1,83 (m, 2H), 1,69-1,55 (m, 8H); MS (EI) m/z 320 (M^{+}).
Ejemplo 50 3-(1'-Dietoximetil-1',2'-dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-5-fluorobenzonitrilo
Una solución de 3-(1', 2'-dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-5-fluorobenzonitrilo (1,0 eq., 0,27 g, 0,84 mmol) en trietilortoformato (2 ml, 12 mmol) fue calentada a 150ºC durante 1 hora. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara, el exceso de trietilortoformato fue retirado en vacío, y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (levigación con EtOAC/hexano al 10%) para obtener el compuesto del enunciado (0,2 g, 56%) en forma de polvo blanco, p.f. 146ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}; 400 MHz) \delta 1,13 (t, 6 H, J = 7 Hz), 1,60-1,96 (m, 10H), 3,48 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 7,35 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,68 (dd, 1 H, J = 2,0, 8,3 Hz), 7,77 (ddd, 1 H, J = 1,3, 2,4 Hz), 7,89 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,92 (dt, 1 H, J = 2,4, 10,5 Hz), 8,08 (dd, 1H, J = 1,3, 2,9 Hz). MS ((+)-EI) m/z 422 [M^{+}]. Anal. Calc. para C_{25}H_{27}FN_{2}O_{3}: C, 71,07; H, 6,44; N, 6,63. Encontrado: C, 70,75; H, 6,48; N, 6,52.
Ejemplo 51 3-(7'-Bromo-1',2'-dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-5-fluoro-benzonitrilo
Una mezcla de 3-(1',2'-dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-5-fluorobenzonitrilo (0,40 g, 1,23 mmol) y de acetato de potasio (0,13 g, 1,3 mmol) en ácido acético glacial (3 ml) a temperatura ambiente, fue tratada con una solución de bromo (1,05 eq., 0,21 g, 1,3 mmol) en ácido acético glacial (3 ml). Tras agitación durante 1 hora, la mezcla fue vertida sobre hielo (20 g). Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con diclorometano (2 x 10 ml). Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas secuencialmente con trisulfato de sodio acuoso al 10% (20 ml), agua (2 x 10 ml), bicarbonato de sodio saturado (10 ml) y solución salina (15 ml), y secadas sobre MgSO_{4}. La solución fue filtrada, concentrada en vacío, y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (levigación con EtOAc/hexano al 30%) para obtener el compuesto del enunciado (0,21 g, 43%) en forma de aceite que cristalizó con la adición de EtOAc/hexanos al 10%, p.f. 217ºC. ^{1}H NMR (CDCl_{3}; 300 MHz) \delta 1,56-2,04 (m, 10 H), 7,33 (dddd, 1 H, J = 1,25, 2,3, 3,6 y 9,0 Hz), 7,45 (m, 1 H), 7,47 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,60 (m, 1H). MS ((-)-ESI) m/z 399 [M^{-}]. Anal. Calc. para C_{20}H_{16}BrFN_{2}O_{1}: C, 60,17; H, 4,04; N, 7,02. Encontrado: C, 60,03; H, 4,08; N, 6,83.
Ejemplo 52 3-(7'-Nitro-1',2'-dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-5-fluorobenzonitrilo
Una mezcla de 3-(1',2'-dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]-indol]-5'-il)-5-fluorobenzonitrilo (0,19 g, 0,6 mmol) y nitrato de plata (0,11 g, 0,6 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml), fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente y a continuación vertida sobre hielo (20 g). Se añadió éter (15 ml), las capas fueron separadas, y la capa acuosa fue extraída con éter (3 x 10 ml). Las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas secuencialmente con agua (2 x 20 ml), con NaHCO_{3} (20 ml) y con solución salina (15 ml), y secadas sobre MgSO_{4}. La solución fue filtrada, concentrada en vacío, y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (levigación con 20% EtOAc/hexano), para obtener el compuesto del enunciado (0,2 g, 94%) en forma de polvo blanco, p.f. 196ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}; 400 MHz) \delta 1,48-1,58 (m, 1 H), 1,62-1,77 (m, 5 H), 1,83 (m, 2 H), 1,92-2,20 (m, 2 H), 7,85 (dddd, 1H, J = 1,3, 2,4, 3,7 y 8,6 Hz), 8,12 (dddd, 1 H, J = 1,8, 2,4, 4,2 y 10,5 Hz), 8,23 (m, 2 H), 8,36 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 11,17 (bs, 1 H). MS ((-)-APCI) m/z 365 [M^{-}]. Anal. Calcul. para C_{20}H_{16}FN_{3}O_{3}: C, 65,75; H, 4,41; N, 11,5. Encontrado: C, 65,4; H, 4,54; N, 11,3.
Ejemplo 53 3-(7'-Amino-1',2'-dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-5-fluoro-benzonitrilo
A una solución de 3-(7'-nitro-1',2-dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-5-fluorobenzonitrilo (1,0 eq., 0,16 g, 1,1 mmol) en ácido clorhídrico (2 ml). La mezcla amarilla fue hervid durante 30 minutos en cuyo momento desapareció el color amarillo. Tras su enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió 1N HCl (10 ml) y éter (20 ml). Las capas fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con éter (2 x 20 ml). Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas secuencialmente con agua (2 x 20 ml), con NaHCO_{3} (20 ml) y con solución salina (20 ml). La solución fue secada sobre MgSO_{4}, filtrada y concentrada en vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (levigación con 40% EtOAc/hexano) parta obtener el compuesto del enunciado (70 mg, 50%) en forma de aceite que cristalizó tras la adición de 10% EtOAc/hexanos, p.f. 241-3ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}; 400 MHz) \delta ,150-1,75 (m, 8H), 1,82-1,95 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,75 (m, 2H), 7,90 (s', 1H), 9,96 (bs, 1H) ((+)-APCI) m/z 336 [(M + H)^{+}]. Anal. Calcul. para C_{20}H_{18}FN_{3}O: C, 71,63; H, 6,41; N, 12,18. Encontrado: C, 71,16; H, 5,58; N, 12,18.
Ejemplo 54 5-(3-ciano-4-fluorofenil)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol-2(1H)-ona
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18: p.f. 239-242ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,64-1,82 (m, 6H), 1,88-2,04 (m, 2H), 7,00 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,29-7,31 (m, 1H), 7,36 (dd, 1H, J = 8,8, 2 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,73-7,78 (m, 2H) y 8,19 (s, 1H, br); MS ((+)-APCI) m/z [M + H]^{+}.
Ejemplo 55 5-(3-Clorofenil)espiro[4,4-dimetil[ciclohexano-1',3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona
Una solución de anhídrido 3,3-dimetilglutárico en THF seco (60 cm^{3}) fue añadida durante 30 minutos, a hidruro de litio y aluminio en THF seco (300 cm^{3}) bajo nitrógeno a 0ºC. La mezcla fue llevada a continuación gradualmente a reflujo. Después de 3 h, la mezcla fue enfriada, tratada con agua (3,3 cm^{3}), solución de hidróxido de sodio (15%, 3,3 cm^{3}) y agua (9,9 cm^{3}). La mezcla fue filtrada a continuación, el precipitado fue extraído con EtOAc (x 3), y los productos orgánicos combinados fueron evaporados para proporcionar 3,3-dimetil-1,5-pentanodiol (producción cuantitativa); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,95 (s, 6H), 1,57 (t, 4H, J = 6,3 Hz), 3,75 (t, 4H, J = 6,3 Hz).
Una solución de 3,3-dimetil-1,5pentanodiol (8,4 g, 63,5 mmol) en piridina seca (180 cm^{3}) fue enfriada a 0ºC bajo nitrógeno, y tratada durante 5 horas con una solución de cloruro de p-toluenosulfonilo (26,7 g, 140 mmol) en piridina seca (100 cm^{3}). La mezcla fue se permitió después que se calentara hasta la temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla fue vertida sobre hielo/agua y extraída con EtOAc (x 3). Los productos orgánicos combinados fueron lavados con HCl diluido (30%), con carbonato saturado de hidrógeno de sodio, y con solución salina, secados (MgSO_{4}) y evaporados para proporcionar 1,5-bis-(3,3-dimetilpentano)-p-toluenosulfonato (19,8 g, 45 mmol) que fue utilizado sin ninguna purificación adicional: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta entre otros 0,85 (s, 6H), 1,56 (t, 4H, J = 7,0 Hz), 2,45 (s, 6H), 4,02 (t, 4H, J = 7,0 Hz), 7,35 (d, 4H, J = 8,0 Hz), 7,77 (d, 4H, J = 8,0 Hz); MS ((+) APCI) m/z 441 (M + H)^{+}.
Una solución de 1,5-bis-(3,3-dimetilpentano)-p-toluenosulfonato (53,0 g, 120 mmol) y de yoduro de sodio (72,0 g, 480 mmol) fue disuelta con agitación en acetona seca (500 cm^{3}). Después de 16 horas a reflujo, la mezcla fue enfriada, vertida en agua y extraída con dietiléter (x 3). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua, secados (MgSO_{4}), y evaporados para proporcionar 3,3-dimetil-1,5-diyodopentano (41,3 g, 117 mmol) en forma de aceite amarillo que fue usado sin ninguna purificación adicional: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta entre otros 0,90 (s, 6H), 1,87-1,91 (m, 4H), 3,09-3,15 (m, 4H).
Una solución de oxindol (2,0 g, 15 mmol) disuelta en THF seco (50 cm^{3}) bajo nitrógeno, fue enfriada a -60ºC y tratada con n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 15 cm^{3}, 37,5 mmol) seguido de N,N,N',N'-tetrametilenodiamina (5,66 g, 37,5 mmol). Después de 20 minutos, se añadió 3,3-dimetil-1,5-diyodopentano (15,8 g, 45 mmol) en THF seco (10 cm^{3}) y se dejó que la mezcla se calentara hasta la temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla fue vertida en agua, extraída con EtOAc (x 3), lavada con agua, con HCl diluido (10%), con agua, con solución salina, secada (MgSO_{4}) y evaporada. El residuo fue sometido a continuación a cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAc: hexano, 1:6) para proporcionar espiro[4,4-dimetilciclohexano-1',3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona (0,37 g, 1,62 mmol, 11%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,08 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,23-1,30 (m, 2H), 1,54-1,68 (m, 4H), 1,94-2,04 (m, 2H), 6,94 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 8,76 (s, 1H, br); MS (EI) m/z 229 (M)^{+}.
A una solución del último compuesto citado (0,37 g, 1,62 mmol) y de ac3etato de sodio (0,14 g, 1,7 mmol) en ácido acético (5 cm^{3}) se añadió bromo (0,27 g, 1,7 mmol) en ácido acético (2 cm^{3}). Después de 30 minutos, la mezcla fue vertida en solución de hidróxido de sodio (2N) y extraída con diclorometano (x 2). Los extractos orgánicos fueron lavados con agua, secados (MgSO_{4}) y evaporados para proporcionar (5'-bromoespiro[4,4-dimetilclorohexano-1',3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona (0,435 g, 1,41 mmol, 87%) que fue utilizado sin ninguna purificación adicional: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,08 (s, 3H), 1,49-1,64 8m, 4H), 1,69-1,74 (m, 2H), 1,89-1,98 (m, 2H), 6,77 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,71 (s, 1H, br); MS ((+) APCI) m/z (M + H)^{+}.
El último compuesto citado (0,56 g, 1,81 mmol) y tetracis(trifenilfosfina) paladio(0) (0,1 g, 0,08 mmol) fueron disueltos en dimetoxietano (20 cm^{3}) bajo nitrógeno. Después de 20 minutos, se añadieron ácido 3-clorofenilborónico (0,57 g, 3,64 mmol) y carbonato de sodio (0,97 g, 0,15 mmol), y la mezcla fue calentada bajo reflujo. Después de 16 horas, la mezcla fue enfriada, vertida en agua y extraída con EtOAc (x 2). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con hidróxido de sodio (2N), agua y solución salina, secadas (MgSO_{4}) y evaporadas. El residuo fue sometido a continuación a cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAc: hexanos, 1:5), para proporcionar el compuesto del enunciado, el cual fue triturado con hexano para obtener un sólido (0,26 g, 0,77 mmol, 43%): p.f. 184-185ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,11 (s, 6H), 1,57-1,80 (m, 6H), 1,45-2,03 (m, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,29-7,44 (m, 4H), 5,52-7,55 (m, 2H), 8,12 (s, 1H, br); MS ((+) APCI) m/z 340 (M + H)^{+}.
Ejemplo 56 5'-(3-Nitrofenil)espiro[4,4-dimetilciclohexano-1'-3'-[3H]-2'(1'H)-ona
A una solución de 5'-bromoespiro[4,4-dimetilciclohexano-1',3'-[3H]indol]-2'(1H)-ona (0,29 g, 0,95 mmol) en dimetoxietano (16 cm^{3}), se añadió tetracis (trifenilfosfina) paladio(0) (0,053 g, 0,048 mmol). Después de 20 minutos, ácido 3-nitrofenil borónico (0,32 g, 1,9 mmol) y carbonato de sodio (0,5 g, 4,75 mmol) en agua (7,5 cm^{3}) y la mezcla, se calentaron bajo reflujo. Después de 16 horas, la mezcla fue enfriada, vertida en agua y extraída con EtOAc (x 2). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución de hidróxido de sodio (2N), con agua y con solución salina, secadas (MgSO_{4}) y evaporadas. El residuo fue sometido a continuación a cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAc hexanos, elución de gradiente), y a continuación el producto fue triturado con hexano para proporcionar el compuesto del enunciado (0,12 g, 0,35 mmol, 37%) en forma de sólido amarillo: p.f. 230-231ºC, ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,18-1,24 (m, 6H), 1,57-1,88 (m, 8H), 1,94-2,03 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,59-7,64 (m, 2H), 7,87 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,06 (s, 1H, br), 8,19 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,40 (s, 1H); MS ((+) APCI) m/z 351
(M + H)^{+}.
Ejemplo 57 2,3,5,6-Tetrahidro-5-(3-nitrofenil)espiro[3H-indol-3,4[4H]pirano]-2[1H]-ona
A una solución de yoduro de sodio (64 g, 0,43 mol) en acetona bajo N_{2}, se añadió 2-bromoetil éter (20 g, 0,086 mol), provocando que precipitara un sólido blanco. Después de 16 horas la mezcla fue filtrada y el filtrado fue concentrado. Se añadió diclorometano al residuo, el cual fue filtrado, siendo además la torta lavada con diclorometano, las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}) para proporcionar 2-yodoetil éter (26,61 g, 0,0816 mol, 95%) en forma de aceite incoloro: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3,26 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,78 (t, 2H, J = 7 Hz).
Una solución de oxindol (5,00 g, 37,5 mmol) en THF anhidro bajo N_{2} fue enfriada a -20ºC. Se añadió n-butil-litio (2,5 M en hexano, 30 cm^{3}, 75,1 mmol) gota a gota, seguido de N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina (11,4 cm^{3}). Después de 20 minutos, se añadió lentamente una solución de 2-yodoetil éter (36 g, 112 mmol) en THF anhidro (20 cm^{3}). La mezcla se dejó que se calentara hasta la temperatura ambiente, y después, tras 16 horas, se llevó a reflujo. Después de 5 horas, la mezcla fue enfriada y a continuación vertida en agua, extraída con EtOAc (x 2), las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con HCl diluido (pH 1), con agua (x 2), secadas (MgSO_{4}) y evaporadas. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, acetona: hexano, 1:5) para obtener el compuesto del enunciado (0,78 g, 3,82 mmol, 10%) en forma de sólido blanco: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,84-1,95 (m, 4H), 3,91-3,96 (m, 2H), 4,21-4,27 (m, 2H), 6,89-6,92 (m, 1H), 7,06 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,35-7,38
(m, 1H).
Una solución del producto anterior (0,78 g, 3,82 mmol) y de acetato de sodio (0,32 g, 4,02 mmol) en ácido acético (10 cm^{3}) fue tratada con bromo (0,64 g, 4,02 mmol) en ácido acético (2 cm^{3}). Después de 30 minutos, la mezcla fue vertida en solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, y extraída con EtOAc (x 2), lavada con agua, con solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio y con agua, secada (MgSO_{4}) y evaporada, para obtener el compuesto del enunciado (0,59 g, 2 mmol, 54%) en forma de sólido blanquecino que fue utilizado sin ninguna purificación adicional: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,83-2,00 (m, 4H), 3,91-4,03 (m, 2H), 4,22-4,32 (m, 2H), 6,86 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,38-7,45 (m, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 1 Hz), 8,36 (s, 1H, br); MS ((+) ESI) m/z 282 (M + H)^{+}.
Una solución del producto anterior (0,58 g, 2,04 mmol) y de tetracis(trifenilfosfina) paladio (0,11 g, 0,09 mmol) en dimetoxietano (16 cm^{3}) fue agitada bajo N_{2} durante 20 minutos. A esa mezcla se añadió a continuación ácido 3-nitrofenilborónico (0,63 g, 4,06 mmol) y carbonato potásico (1,68 g) en agua (7 cm^{3}). Después de 3 horas a reflujo, la mezcla fue enfriada, vertida en agua y extraída EtOAc (x 3). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua y con solución salina, secados (MgSO_{4}) y evaporados. El residuo fue sometido a continuación a cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAc: hexano, 1:2) para proporcionar el compuesto del enunciado (0,19 g, 0,58 mmol, 28%). Una muestra que fue purificada adicionalmente mediante LC preparatorio (Primesphere C18, 10 micras, 50 x 250 mm, MeCN: H_{2}O 46:54, 100 cm^{3}/min, TA 7,57 minutos), tenía las siguientes propiedades: p.f. >250ºC, ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 1,78-1,88 (m, 2H), 1,92-2,01 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,12-4,23 (2H), 7,08-7,13 (m, 1H), 7,62-7,69 (m, 1H), 7,70-7,79 (m, 1H), 7,92-7,97 (m, 1H), 8,13-8,23 (m, 2H), 8,45-8,51 (m, 1H), 9,56 (s, 1H, br) MS (EI) m/z 341 (M)^{+}.
Ejemplo 58 5'-(5-Cloro-3-metilbenzo[b]tien-2-il)espiro [ciclo-hexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona
Una solución de 2-bromo-5-cloro-3-metilbenzo[b]-tiofeno (0,28 g, 1,1 mmol) y de tetracis-(trifenilfosfina) paladio (0,13 g, 0,1 mmol) en dimetoxietano (8 cm^{3}), fue agitada bajo N_{2} durante 20 minutos. A esta mezcla se añadió a continuación ácido (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[ciclohexano]-1,3'-[3H]indol]-5'-il)borónico (0,32 g, 1,3 mmol) y carbonato de sodio (0,35 g, 3,3 mmol) en agua (4 cm^{3}). La solución fue llevada a reflujo durante 12 horas, y a continuación enfriada hasta la TA, vertida en agua y extraída con EtOAc (3 x 50 cm^{3}). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua y con solución salina, secados (MgSO_{4}), y evaporados. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}) para obtener el compuesto del enunciado (0,18 g, 0,47 mmol, 45%) en forma de sólido blanco: p.f. 256-258ºC, ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,47-1,97 (m, 10H), 2,42 (s, 3H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,53 (s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 12,84 (q), 20,96, 25,08, 32,68 (t), 47,32 (s), 109,98, 121,99, 124,25, 124,71, 125,01 (d), 126,47, 126,59, 129,17, 130,01, 136,51, 140,42, 141,79, 142,76, 181,74 (s); MS (EI) m/z 380 (M + H)^{+}.
Ejemplo 59 5-(3-Fluoro-4-nitrofenil)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona
El compuesto del enunciado fue preparado a partir de ácido (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)borónico (3,2 g, 12,5 mmol) y de 4-bromo-2-fluoro-nitrobenzeno (3 g, 13,6 mmol) según se ha descrito para el ejemplo 18 (0,7 g, 16%) en forma de sólido amarillo: p.f. 213-215ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,5-1,8 (m, 8H), 1,8-2,0 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 8,13 Hz), 7,68 (dd, 1H, J = 8,13, 1,76 Hz), 7,74 (dd, 1 H, J = 8,68, 1,76 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 1,98 Hz), 7,92 (dd, 1H, J = 13,4, 1,76 Hz), 8,18 (t, 1H, J = 8,46 Hz) y 10,52 (s, 1H); MS (EI) m/z = 340 (M^{+}).
Ejemplo 60 4-(1,2-Dihidro-2-oxoespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-5-il)-2-furano-carbonitrilo
Una solución de 3-bromo-5-ciano-furano (0,75 g, 4,4 mmol) y de tetracis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,4 g) en etileno glicol dimetil éter (20 cm^{3}) fue agitada bajo N_{2} durante 20 minutos. A esta mezcla se añadió a continuación ácido (espiro [ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona-5-il)borónico (1,6 g, 7,5 mmol) y acetato de sodio (1,4 g, 13,1 mmol) en agua (5 cm^{3}). La solución fue llevada a reflujo durante 18 horas y a continuación enfriada hasta la temperatura ambiente, vertida en 2N NaOH y extraída con EtOAc (x 3). Los extractos combinados fueron lavados con agua y con solución salina, secados (MgSO_{4}), y evaporados. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAc, hexano) para obtener el compuesto del enunciado (0,45 g, 36%) en forma de sólido blanquecino, p.f.: 240-242ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 7,7 (s, H), 7,5 (dd, 1H, J = 1,5, 6,5 Hz), 6,9 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 2,0-1,6 (m, 10H); MS (EI) M^{+} @ m/z 292.
Ejemplo 61 5-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol-2(1H)-ona
El compuesto del enunciado fue preparado a partir de ácido (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il) borónico (2,5 g, 10 mmol) y 5-bromo-2-fluorotrifluorometilbenzeno (2 g, 8 mmol) según ha sido descrito para el ejemplo 18, para obtener el compuesto del enunciado (0,87 g, 30%) en forma de sólido: p.f. 222ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,5-1,8 (m, 8 H), 1,8-2,0 (m, 2 H), 6,92 (d, 1 H, J = 8,13 Hz), 7,51 (dd, 1 H, J = 8,13, 1,76 Hz), 7,55 (dd, 1 H, J = 10,54, 9,01 Hz), 7,72 (d, 1 H, J = 1,76 Hz), 7,90 (dd, 1 H, J = 7,03, 2,20 Hz), 7,98 (m, 1 H) y 10,39 (s, 1 H); MS (EI) m/z 363 (M^{+}).
Ejemplo 62 5-[4-Fluoro-3-nitrofenil]espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona
El compuesto del enunciado fue preparado a partir de ácido (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il) borónico (2,8 g, 11 mmol) y de 5 bromo-2-fluoronitrobenzeno (2,7 g, 12,2 mmol) según ha sido descrito para el ejemplo 18, para obtener el compuesto del enunciado (2,5 g, 66%) en forma de sólido: p.f. 243-245ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,8-2,0 (m, 2H), 1,5-1,8 (m, 8H), 6,94 (d, 1H, J = 8,13 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 8,01, 1,87 Hz), 7,63 (dd, J = 10,98, 8,79 Hz), 8,07 (m, 1H), 8,30 (dd, 1H, J = 7,14, 2,53 Hz) y 10,43 (s, 1H); MS (ESI (neg)) m/z 339
(M-H)^{-}.
Ejemplo 63 5'-(4-Ciano-3-fluorofenil)-espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol-2'(1'H)-ona
Una solución de 4-ciano-3-fluoro-bromobenzeno (0,76 g, 3,8 mmol) y de tetracis(trifenilfosfina) paladio(0) (0,3 g) en etileno glicol dimetil éter (15 cm^{3}) fue agitada bajo N_{2} durante 20 minutos. A esta mezcla se añadió a continuación ácido (espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona-5-il)borónico (1,4 g, 5,7 mmol) y acetato de sodio (1,2 g, 11,4 mmol) en agua (5 cm^{3}). La solución fue llevada a reflujo durante 18 horas y a continuación fue enfriada hasta la temperatura ambiente, vertida en 2N NaOH y extraída con EtOAc (x 3). Los extractos combinados fueron lavados con agua y con solución salina, secados (MgSO_{4}) y evaporados. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAc, hexano) para obtener el compuesto del enunciado (0,45 g, 37%) en forma de sólido blanquecino: p.f. 258-260ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,8 (s, 1H), 7,7-7,6 (m, 2 H), 7,5 (td, 2H, J = 0,9, 1,5, 5,7 Hz), 7,4 (dd, 1H, J = 1,5, 8,8 Hz), 7,0 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 2,0-1,6 (m, 10H); MS (-) APCI [M-H]^{-} @ m/z 319.
Ejemplo 64 2-fluoro-4-[1',2'-Dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'[3H]indol-5'-il) benzaldehído oxima
Una solución de 3-fluoro-4-bromobenzaldehído oxima (0,5 g, 2,2 mmol), y de tetracis(trifenilfosfina) paladio(0) (0,2 g) en etileno glicol dimetil éter (10 cm^{3}) fue agitada bajo N_{2} durante 20 minutos. A esta mezcla se añadió a continuación ácido (espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona-5-il)borónico (0,8 g, 3,3 mmol) y acetato de sodio (0,7 g, 6,5 mmol) en agua (5 cm^{3}). La solución fue llevada a reflujo durante 18 horas y a continuación enfriada hasta la temperatura ambiente, vertida en 2N NaOH y extraída con EtOAc (x 3). Los extractos combinados fueron lavados con agua y con solución salina, secados (MgSO_{4}) y evaporados. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAc, hexano) para obtener el compuesto del enunciado (0,25 g, 34%) en forma de sólido blanquecino, p.f. 240-242ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 11,6 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,8-7,7 (m, 2H), 7,6-7,5 (m, 3H), 6,9 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 2,0-1,6 (m, 10H); MS (EI) M^{+} @ m/z 338.
Ejemplo 65 5-(2'-oxo-2',3'-dihidroespiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-2-nitro-tiofeno
Una solución de 2-bromo-5-nitrotiofeno (0,6 g, 2,9 mmol), y de tetracis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,2 g) en etileno glicol dimetil éter (20 cm^{3}) fue agitada bajo N_{2} durante 20 minutos. A esta mezcla se añadió a continuación ácido (espiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol-2'(1'H)-ona-5-il borónico (1,0 g, 4,3 mmol) y acetato de sodio (1,0 g, 10,0 mmol) en agua (5 cm^{3}). La solución fue llevada a reflujo durante 18 horas y después enfriada hasta la temperatura ambiente, vertida en 2N NaOH y extraída con EtOAc (x 3). Los extractos combinados fueron lavados con agua y con solución salina, secados (MgSO_{4}) y evaporados. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAc, hexano) para obtener el compuesto del enunciado (0,87 g, 98%) en forma de sólido amarillo, p.f. 264-266ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,6 (s, 1H), 8,1 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,7 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,6 (m, 2H), 6,9 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 2,0-1,9 (m, 8H); MS (EI) M^{+} @ m/z 314.
Ejemplo 66 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona
Una solución de 5-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (0,35 g, 1,46 mmol) y de tetracis(trifenilfosfina) paladio (0,13 g,, 0,11 mmol) en dimetoxietano (10 cm^{3}), fue agitada bajo N_{2} durante 20 minutos. A esta mezcla se añadió a continuación ácido 3-cloro-4-fluorobenzeno borónico (0,26 g, 1,49 mmol) y carbonato de potasio (0,62 g, 4,5 mmol) en agua (5 cm^{3}). La solución fue llevada a reflujo durante 16 horas, y a continuación enfriada hasta la TA, vertida en cloruro de amonio saturado y extraída con EtOAc (x 3). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgSO_{4}), y evaporados. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, etil acetato: hexano 1:3) para obtener el compuesto del enunciado (0,124 g, 0,43 mmol, 30%) en forma de sólido blanco: p.f. 206,5-207,8ºC, ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,3 (s, 6H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,9, 8,9 Hz, 1H), 7,5 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,6 (ddd, J = 8,9, 7,1, 2,2 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,8 (dd, J = 7,1, 2,2 Hz, 1H), 10,5 (s, 1H); MS (EI) m/z 289/291 (M)^{+}.
Ejemplo 67 3-(3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-benzonitrilo Ácido (2'-oxo-[2,3-dihidro-3,3-dimetil-1,3'-[3H]indol]-5'-il)borónico
A una solución de 5'-bromo-3,3-dimetil-[1,3']indol]-2'-(1'H)-ona (3,5 g, 14,6 mmol) en tetrahidrofurano seco (60 cm^{3}), se le adicionó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,59 g, 14,6 mmol). Después de 30 minutos agitando a temperatura ambiente, la mezcla fue enfriada a -78ºC y se añadió n-butil litio (2,5 M en hexanos, 5,9 cm^{3}, 14,6 mmol) lentamente. Después de 30 minutos, se añadió tri-isopropil borato (9 cm^{3}, 38,9 mmol) y se dejó que la mezcla se calentará hasta la temperatura ambiente. Después de 8 horas, se añadió ácido clorhídrico (1N, 200 cm^{3}) y etilacetato (200 cm^{3}), y la mezcla fue agitada durante 20 minutos. La fase acuosa fue extraída con etilacetato, y a continuación las fases orgánicas fueron lavadas con agua y con solución salina, secadas (Na_{2}SO_{4}) y evaporadas. El residuo fue triturado con hexano y el precipitado secado en vacío para obtener ácido (2'-oxo-[2,3-dihidro-3,3-dimetil-1,3'-[3H]indol]-5'-il) borónico (1,8 g, 8,8 mmol, 80%) en forma de sólido blanco-amarillento que fue utilizado sin ninguna otra purificación adicional. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,23 (s, 6H), 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,84 (s, 2H), 8,69 (s, 1H).
Una solución de 3-bromobenzonitrilo (0,30 g, 1,65 mmol) y de tetracis(trifenilfosfina) paladio (0,13 g, 0,11 mmol) en dimetoxietano (10 cm^{3}) fue agitada bajo N_{2} durante 20 minutos. A esta mezcla se añadió a continuación el ácido (2'-oxo[2,3-anhidro-3,3-dimetil-1,3'-[3H]indol]-5'-il)borónico (0,41 g, 2,0 mmol) y carbonato de potasio (0,86 g, 6,2 mmol) en agua (5 cm^{3}). La solución fue llevada a reflujo durante 16 horas, y a continuación fue enfriada hasta la temperatura ambiente, vertida en cloruro de amonio saturado y extraída con EtOAc (x 3). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgSO_{4}), y evaporados. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, etilacetato: hexano 1:2,5) para obtener el compuesto del enunciado (0,22 g, 0,68 mmol, 51%) en forma de sólido blanco: p.f. 200,2-202,0ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,32 (s, 6H), 6,96 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,1, 1,8, 1H), 7,63 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,75-7,78 (m, 2H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 10,49 (s, 1H); MS (EI) m/z 263 (M + H)^{+}.
Ejemplo 68 2-fluoro-3-(1',2,'-Didihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol-5'-il) benzaldehído oxima
Una solución de ácido 3-bromo-2-fluorobenzoico (0,219 g, 1 mmol) en metano seco (5 ml) bajo nitrógeno, fue tratada con trimetilortoformato (0,22 ml, 2 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (cantidad catalítica), y a continuación calentada bajo reflujo. Después de 16 horas, la mezcla fue evaporada y el residuo dividido entre agua y Et_{2}O. La capa orgánica fue lavada con solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, agua y solución salina, secada (MgSO_{4}) y evaporada para obtener metil 3-bromo-2-fluorobenzoato (0,195 g, 0,84 mmol, 84%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,90-7,85 (m, 1H), 7,71-7,65 (m, 1H), 7,10 (dt, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz) y 3,94 (s, 3H): MS (EI) 232 (M^{+}).
Una solución del último compuesto citado (3,077 g, 13,2 mmol) en tolueno seco (80 ml) a -78ºC bajo nitrógeno, fue tratada con hidruro de di-iso-butil-aluminio en tolueno (1M, 15,7 ml, 15,7 mmol). Después de 1 hora a -78ºC, la mezcla fue refrescada con HCl acuoso (3M, 16 ml). La mezcla fue calentada hasta la temperatura ambiente (TA), repartida entre EtOAc/H_{2}O, la capa acuosa fue re-extraída con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, secadas (MgSO_{4}) y evaporadas para obtener 3-bromo-2-fluorobenzaldehído (2,63 g, 12,9 mmol, 98%), el cual fue usado sin ninguna otra purificación adicional: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 10,35 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,18
(t, 7,8 Hz).
Una mezcla del último compuesto citado (2,63 g, 12,9 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina (1,0 g, 14 mmol) y de acetato de potasio (1,37 g, 14 mmol), fue dispuesta en etanol/H_{2}O (60 ml, 8,2) y la mezcla fue calentada bajo reflujo. Después de 30 minutos, la mezcla fue enfriada, evaporada y repartida entre EtOAc y agua. La capa orgánica fue lavada con solución salina, secada (MgSO_{4}) y evaporada para proporcionar 3-bromo-2-fluorobenzaldoxima que fue utilizado sin ninguna otra caracterización adicional.
El compuesto del enunciado fue preparado a partir de 3-bromo-2-fluorobenzaldoxima (0,40 g, 1,83 mmol) y de ácido (espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona-5-il)borónico según se ha descrito en el ejemplo 18, para obtener el producto (0,094 g, 0,27 mmol, rendimiento del 15%) en forma de sólido blanco: p.f. 213-127ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 10,95 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,78 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,43-7,33 (m, 3H), 7,19 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8 Hz) y 1,91-1,60 (m, 10H); MS ((+) (ESI) m/z = 339 [M + H]^{+}.
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Ejemplo 69 5-(3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-4-metil tiofeno-2-carbonitrilo
5-Bromo-4-metil-2-tiofeno carboxialdehído. A una solución de dietilamina (28 g, 0,383 mol) en THF anhidro (400 ml), se añadió a -40ºC, bajo nitrógeno, una solución de n-BuLi (2,5 M, 153 ml, 0,383 mol) en hexano. Tras la adición, la solución fue agitada a -40ºC bajo nitrógeno durante 30 minutos, enfriada a -78ºC y tratada gota a gota con una solución de 2-bromo-3-metiltiofeno (45 g, 0,254 mol) en THF anhidro (450 ml). La solución de reacción fue agitada a -78ºC durante 30 minutos, y tratada con DMF anhidro (100 ml). La mezcla se dejó que se calentara hasta la temperatura ambiente, y fue refrescada con solución acuosa de hidrocloruro 1N (1 l). La solución fue extraída con etil acetato (3 x 450 ml). Los extractos fueron lavados con agua y con solución salina y secados (MgSO_{4}). Tras la separación del solvente en vacío, se obtuvo el compuesto subtitulado en forma de sólido blanco (46 g, 88,3%). Una muestra del producto fue cristalizado a partir de hexano: p.f. 63-65ºC; IR (KBr) 1654 cm^{-1}. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 9,75 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 2,26 (s, 3H); MS (EI) m/z 204/206 (M^{+}). Anal. Calcul. para C_{6}H_{5}BrOS: C, 35,14; H, 2,46. Encontrado: C, 35,00; H, 2,44.
5-Bromo-4-metil-2-tiofenocarbonitrilo. Preparado a partir de 5-bromo-4-metil-2-tiofeno carboxialdehído utilizando el procedimiento del ejemplo 35. Sólido blanco: p.f. 40-42ºC; IR (KBr) 2200 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,29 (s, 1H), 2,21 (s, 3H). MS (EI) m/z 201/203 (M^{+}, 98%/100%); Anal. Calcul. para C_{6}H_{4}BrNS: C, 35,66; H, 1,99; N, 6,93. Encontrado: C, 36,00; H, 2,14; N, 6,76.
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18 utilizando ácido (2'-oxo-[2,3-dihidro-3,3-dimetil-1,3'-[3H]indol]-5'-il)borónico (357 mg, 1,7 mmol) y 5-bromo-4-metiltiofeno-2-carbonitrilo (295 mg, 1,5 mmol) para obtener el compuesto del enunciado (227 mg, 0,8 mmol, 56%) en forma de sólido blanco: p.f. 192,3-193ºC, ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,29 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 10,57 (s, 1H); MS (EI) m/z 282 (M)^{+}.
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Ejemplo 70 5-(3-Cloro-5-fluoro-fenil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18 para la utilización de ácido (2'-oxo-[2,3-dihidro-3,3-dimetil-1,3'-[3H]indol]-5'-il)borónico (345 mg, 1,7 mmol) y de 1-bromo-3-cloro-5-fluorobenzeno (295 mg, 1,4 mmol) para obtener el compuesto del enunciado (245 mg, 0,85 mmol, 60%) en forma de sólido blanco: p.f. 205,9-208,8ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,31 (s, 6H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,78 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 10,49 (s, 1H); MS (EI) m/z 290 (M + H)^{+}.
Ejemplo 71 5-(3-Fluoro-5-nitro-fenil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18 utilizando ácido (2'-oxo-[2,3-dihidro-3,3-dimetil-1-3'-[3H]indol]-5'-il)borónico (272 mg, 1,3 mmol) y 1-fluoro-3-yodo-5-nitrobenzeno (299 mg, 1,1 mmol) para proporcionar el compuesto del enunciado (192 mg, 0,64 mmol, 57%) en forma de sólido amarillo: p.f. 231,2-232,7ºC, ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,33 (s, 6H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,0-8,1 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 10,55 (s, 1H); MS (EI) m/z 301 (M + H)^{+}.
Ejemplo 72 4-(3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-furano-2-carbonitrilo
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18, utilizando ácido (2'-oxo-[2,3-dihidro-3,3-dimetil-1,3'-[3H]indol]-5'-il)borónico (354 mg, 1,7 mmol) y 4-bromo-furano-2-carbonitrilo (200 mg, 1,2 mmol) para obtener el compuesto del enunciado (76 mg, 0,3 mmol, 26%) en forma de sólido blanco: p.f. 199,6-201,4ºC, ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,28 (s, 6H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,1 (s, 1H), 10,46 (s, 1H); MS (ESI) m/z 251 (M + H)^{+}.
Ejemplo 73 4-Metil-5-(2',3'-dihidroespiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol-5'-il)-2-tiofeno carbonitrilo Ácido (espiro[ciclopentano-1,3'-[34H]indol]-2'(1'H)-ona-5-il)borónico
A una solución de 5-bromo-espiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol]-2'(1H)-ona (13,1 g, 53 mmol) en THF anhidro (300 cm^{3}) bajo N_{2}, se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 2,1 g, 53 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción fue enfriada a -78ºC y se añadió butil litio (2,5 M en hexanos, 22 cm^{3}, 53 mmol) lentamente. Después de 30 minutos, se añadió tris-iso-propilborato (34 cm^{3}, 146 mmol), y la mezcla de reacción fue llevada lentamente hasta la temperatura ambiente, y agitada durante 14 horas. La mezcla de reacción fue vertida en HCl 1N y extraída con EtOAc (x 3). Las capas orgánicas fueron recogidas y lavadas con HCl 1N y con agua, secadas (MgSO_{4}) y evaporadas para proporcionar el compuesto subtitulado (7,6 g, 64%) en forma de sólido tostado que fue utilizado sin ninguna purificación adicional. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,3 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,7-7,6 (m, 2H), 6,8 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 3,4 (s, 1H), 2,0-1,7 (m, 8H); MS (FI-POS) m/z @ 231.
Una solución de 2-bromo-5-ciano-3-metiltiofeno (0,63 g, 3,1 mmol) y de tetracis(trifenilfosfina) paladio(0) (0,2 g) en etileno glicol dimetil éter (20 cm^{3}) fue agitada bajo N_{2} durante 20 minutos. A esta mezcla se añadió ácido (espiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol]-2'(1H)-ona-5-il)borónico (1,0 g, 4,7 mmol) y carbonato de sodio (1,0 g, 9,4 mmol) en agua (5 cm^{3}). La solución fue llevada a reflujo durante 18 horas y enfriada a continuación hasta la temperatura ambiente, vertida en 2N NaOH y extraída con EtOAc (x 3). Los extractos combinados fueron lavados con agua y con solución salina, secados (MgSO_{4}), y evaporados. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}), EtOAc, hexano) para obtener el compuesto del enunciado (0,6 g, 62%) en forma de sólido amarillo-pálido, p.f. 135-136ºC, ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,5 (s, 1H), 7,4-7,3 (m, 2H), 7,0 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 2,3 (s, 3H), 2,0-1,8 (m, 8H); MS [M + H]^{-} = 307.
Ejemplo 74 5'-(4-ciano-3-fluorofenil)-espiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona
Una solución de 4-ciano-3-fluoro-bromobenzeno (0,63 g, 3,1 mmol), y de tetracis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,2 g) en etileno glicol dimetil éter (20 cm^{3}), fue agitada bajo N_{2} durante 20 minutos. A esta mezcla se añadió a continuación ácido (espiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona-5-il)borónico (1,0 g, 4,7 mmol) y carbonato de sodio (1,0 g, 9,4 mmol) en agua (5 cm^{3}). La solución fue llevada a reflujo durante (18 horas) y a continuación enfriada a la temperatura ambiente, vertida en 2N NaOH y extraída con EtOAc (x 3). Los extractos combinados fueron lavados con agua y con solución salina, secados (MgSO_{4}), y evaporados. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAc, hexano) para obtener el compuesto del enunciado (0,35 g, 36%) en forma de sólido amarillo, p.f.: dec. @ 235ºC, ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,5 (s, 1H), 7,9 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,9 (dd, 1H, J = 1,4, 10,2 Hz), 7,3 (d, 2H, J = 1,6, 6,5 Hz), 7,6 (dd, 1H, J = 1,9, 6,3 Hz), 6,9 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 2,0-1,9 (m, 8H); MS [M + H]^{-} = 305.
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Ejemplo 75 5'-(3-ciano-4-fluorofenil)-espiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona
Una solución de 3-ciano-4-fluoro-bromobenzeno (0,63 g, 3,1 mmol) y tetracis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,2 g) en etileno glicol dimetil éter (20 cm^{3}), fue agitada bajo N_{2} durante 20 minutos. A esta mezcla se añadió a continuación ácido (espiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol]-2',1(1'H)-ona-5-il)borónico (1,0 g, 4,7 mmol) y acetato de sodio (1,0 g, 9,4 mmol) en agua (5 cm^{3}). La solución fue llevada a reflujo durante 18 horas y enfriada a continuación hasta la temperatura ambiente, vertida en 2N NaOH y extraída con EtOAc (x 3). Los extractos combinados fueron lavados con agua y con solución salina, secados (MgSO_{4}) y evaporados. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAc, hexano) para obtener el compuesto del enunciado (0,10 g, 10%) en forma de cristales blancos: p.f. 264-266ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 8,3 (dd, 1 H, J = 2,4, 3,7 Hz), 8,1-8,0 (m, 1H), 7,6-7,5 (m, 2H), 7,5 (dd, 1H, J = 1,9, 6,3 Hz), 6,9 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 2,0-1,9 (m, 8H); MS [M-H]^{-} = 305.
Ejemplo 76 5'-(3-Cloro-4-fluorofenil)-espiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona
Una solución de 3-cloro-4-fluoro-bromobenzeno (0,4 cm^{3}, 0,66 g, 3,1 mmol) y de tetracis(trifenilfosfina) paladio(0) (0,2 g) en etileno glicol dimetil éter (20 cm^{3}) fue agitada bajo N_{2} durante 20 minutos. A esta mezcla se añadió a continuación ácido (espiro(ciclopentano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona-5-il)borónico (1,0 g, 4,7 mmol) y carbonato de sodio (1,0 g, 9,4 mmol) en agua (5 cm^{3}). La solución fue llevada a reflujo durante 18 horas y a continuación enfriada hasta la temperatura ambiente, vertida en 2N NaOH y extraída con EtOAc (x 3). Los extractos combinados fueron lavados con agua y con solución salina, secados (MgSO_{4}) y evaporados. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAc, hexano) para obtener el compuesto del enunciado (0,65 g, 66%) en forma de un sólido amarillo pálido, p.f. 202-204ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}9 \delta 10,4 (S, 1h), 7,9 (DD, 1h, j = 2,3, 4,9 Hz), 7,7-7,6 (m, 1H), 7,6 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,5 (s, 1H), 7,4 (d, 1H, J = 18 Hz), 6,9 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 2,0-1,9 (m, 8H); MS [M-H]^{-} = 314.
Ejemplo 77 5'-(3-Cianofenil)-espiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol]2'(1'H)-ona
Una solución de 3-bromobenzonitrilo (0,5 g, 2,6 mmol) y de tetracis (trifenilfosfina)paladio(0) (0,2 g) en etileno glicol dimetil éter (20 cm^{3}), fue agitada bajo N_{2} durante 20 minutos. A esta mezcla se añadió a continuación -ácido (espiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol].2'(1'H)-ona-5-il)borónico (0,9 g, 3,9 mmol) y carbonato de sodio (0,8 g, 7,8 mmol) en agua (5 cm^{3}). La solución fue llevada a reflujo durante 18 horas y a continuación se enfrió a la temperatura ambiente, se vertió en 2N NaOH y fue extraída con EtOAc (x 3). Los extractos combinados fueron lavados con agua y con solución salina, secados (MgSO_{4}), y evaporados. El residuo fue purificado con cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAc, hexano) para obtener el compuesto del enunciado (0,30 g, 40%) en forma de sólido blanquecino, p.f. 217-219ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,0 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,8 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,6 (m, 2H), 7,5 (dd, 1H, J = 1,8, 6,3 Hz), 6,9 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 2,0-1,9 (m, 8H); MS [M-H]^{-} = 287.
Ejemplo 78 5-(1,2-Dihidro-2-oxoespiro[ciclopentano-1,3-[3H]indol]-5-il-2-tiofeno-carbonitrilo
Una solución de 2-bromo-5-cianotiofeno (0,5 g, 2,6 mmol), y de tetracis (trifenilfosfina)paladio(0) (0,2 g) en etileno glicol dimetil éter (20 cm^{3}) fue agitada bajo N_{2} durante 20 minutos. A esta mezcla se añadió ácido (espiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol-2'(1'H)-ona-5-il)borónico (0,9 g, 3,9 mmol) y carbonato de sodio (0,8 g, 7,8 mmol) en agua (5 cm^{3}). La solución fue llevada a reflujo durante 18 horas y enfriada a continuación hasta la temperatura ambiente, vertida en 2N NaOH y extraída con EtOAc (x 3). Los extractos combinados fueron lavados con agua y con solución salina, secados (MgSO_{4}), y evaporados. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAc, hexano) para obtener el compuesto del enunciado (0,3 g, 40%) en forma de sólido amarillo, p.f. 248ºC, ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 8,5 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 8,3 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,6 (s, 1H), 7,5 (dd, 1H, J = 1,7, 6,4 Hz), 6,9 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 2,0-1,8 (m, 8H); MS [M-H]^{-} = 293.
Ejemplo 79 5-(3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-furano-2-carbonitrilo
Una solución de 5-ciano-2-bromofurano (0,5 g, 2,6 mmol) y de tetracis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,2 g) en etileno glicol dimetil éter (20 cm^{3}) fue agitada bajo N_{2} durante 20 minutos. A esta mezcla se añadió a continuación ácido (espiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol-2'(1'H)-ona-5-il)borónico (0,9 g, 3,9 mmol) y carbonato de sodio (0,8 g, 7,8 mmol) en agua (5 cm^{3}). La solución fue llevada a reflujo durante 18 horas y a continuación enfriada hasta la temperatura ambiente, vertida en 2N NaOH y extraída con EtOAc (x 3). Los extractos combinados fueron lavados con agua, con solución salina, secados (MgSO_{4}), y evaporados. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAc, hexano) para obtener el compuesto del enunciado (0,35 g, 49%) en forma de sólido blanquecino, p.f. 193-194ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,6 (s, 1H), 7,7 (d, 2H, J = 3,3 Hz), 7,6 (dd, 1H, J = 1,6, 6,6 Hz), 7,1 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,9 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 2,0-1,8 (m, 8H); MS [M-H]^{-} = 277.
Ejemplo 80 5'-(3-Ciano-5-fluorofenil)-espiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol]-21(1'H)-ona
Una solución de 3-ciano-5-fluoro-bromobenzeno (0,5 g, 2,6 mmol) y de tetracis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,2 g) en etileno glicol dimetil éter (20 cm^{3}), fue agitada bajo N_{2} durante 20 minutos. A esta mezcla se añadió a continuación ácido (espiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona-5-il)borónico (0,9 g, 3,9 mmol) y carbonato de sodio (0,8 g, 7,8 mmol) en agua (5 cm^{3}). La solución fue llevada a reflujo durante 18 horas y a continuación fue enfriada hasta la temperatura ambiente, vertida en 2N NaOH y extraída con EtOAc (x 3). Los extractos combinados fueron lavados con agua y con solución salina, secados (MgSO_{4}), y evaporados. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, EtOAc, hexano) para obtener el compuesto del enunciado (0,35 g, 44%) en forma de agujas blancas, p.f. 235-237ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,5 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (dt, 1H, J = 1,7, 2,0, 7,0 Hz), 7,8-7,7 (m, 2H), 7,6 (dd, 1H, J = 1,8, 6,4 Hz), 6,9 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 2,0-1,9 (m, 8H); MS (EI) M^{+} @ m/z 306.
Ejemplo 81 3-(1',2'-Dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol-5'-il)fenil acetonitrilo
Preparado a partir de ácido 2'-oxo-2',3-dihidroespiro [ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)borónico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18 para obtener el compuesto del enunciado en forma de polvo blanco, p.f. 190-193ºC, ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,42 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 1,39 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 6,87 Hz), 7,46 (m, 2H), 7,31 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,05), 4,10 (s, 2H), 2,04-1,50 (m, 10H); MS m/z 316 (M+). Anal. Calcul. para C_{21}H_{20}N_{2}O_{2}.0,2 H_{2}O: C, 78,82; H, 6,42; N, 8,75. Encontrado: C, 78,73; H, 6,44; N, 8,52.
Ejemplo 82 3-(3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-5-fluoro-benzonitrilo
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18 utilizando ácido (2'-oxo-[2,3-dihidro-3,3-dimetil-1,3'-[3H]indol]-5'-il)borónico (640 mg, 3,1 mmol) y 5-bromo-3-ciano-fluorobenzeno (423 mg, 21,2 mmol) para obtener el compuesto del enunciado (261 mg, 0,93 mmol, 44%) en forma de sólido amarillo: p.f. 231,2-232,3ºC, ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,32 (s, 6H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 10,52 (s, 1H); MS (EI) m/z 280 (M)^{+}.
Ejemplo 83 3,3-Dimetil-5-(5-nitro-tiofeno-2-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18 utilizando ácido (2'-oxo-[2,3-dihidro-3,3-dimetil-1,3'-[3H]indol]-5'-il) borónico (384 mg, 1,9 mmol) y 2-bromo-5-nitrotiofeno (300 mg, 1,4 mmol) para obtener el compuesto del enunciado (270 mg, 0,9 mmol, 65%) en forma de un sólido amarillo marrón: p.f. 223-225ºC, ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,5 (s, 6H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,07 (br s, 1H); MS (EI) m/z 288 (M)^{+}.
Ejemplo 84 Ter-butil éster del 2-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pirrol-1-carboxílico
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18, utilizando 5'-bromo-3,3-dimetil-[1,3'-[3H]indol]-2'-(1H)-ona (1,24 g, 5,2 mmol) y ácido N-BOC-pirrol-2-borónico (1,5 g, 5,83 mmol) para obtener el compuesto del enunciado (506 mg, 1,5 mmol, 30%) en forma de sólido blanquecino: p.f. 168,4-170,2ºC, ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,26 (s, 6H), 1,28 (s, 9H), 6,1 (dd, J = 3,2, 1,8 Hz,1H), 6,2 (dd, J = 3,2, 3,2 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,1 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,3 (dd, J = 3,2, 1,8 Hz, 1H), 10,4 (s, 1H); MS (APCI) m/z 327 (M + H)^{+}.
Ejemplo 85 2-(3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-nitro-pirrol
A una solución de butil éster del ácido 2-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pirrol-1-carboxílico (0,90 g, 2,8 mmol) en acetonitrilo (anhidro, 40 ml) a -15ºC, se añadió nitrato de plata (0,49 g, 2,9 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0,21 ml, 2,95 mmol). La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas. Se añadió diclorometano (250 ml) a la mezcla de reacción, se filtró a través de celita y se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado, agua, y después con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío. La purificación mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (2:3 etil acetato/hexano) proporcionó ter-butil éster del ácido 2-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hindol-5-il)-2-nitro-pirrol-1-carboxílico en forma de sólido amarillo: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,43 (s, 6H), 1,48 (s, 9H), 6,3 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,4 (dd, J = 8,0 1,7 Hz, 1H), 8,2 (s, 1H).
Se dispuso ter-butil éster de ácido 2-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-nitro-pirrol-1-carboxílico en un frasco de fondo redondeado, de 50 ml, bajo nitrógeno. Se mantuvo un flujo vigoroso de nitrógeno según se situó el frasco en un baño de aceite, y se calentó a 160ºC. Después de 10 minutos a esta temperatura, el frasco fue retirado del baño de aceite y se dejo enfriar. El residuo negro fue lavado en un frasco más grande con acetona, y absorbido sobre una pequeña cantidad de florisil. La purificación mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (1:2 EtOAc: hexano) proporcionó el compuesto del enunciado (76 mg, 15%) que fue triturado a partir de éter/hexano para proporcionar un sólido amarillo verdoso, p.f. 293,9-294,2ºC (dec.). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,3 (s, 6H), 6,77 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = (,1, 1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 10,55 (s, 1H), 13, 12 (s, 1H); MS (ESI) m/z 270 (M-H)^{-}.
Ejemplo 86 5-(3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-tiofeno-2-carbonitrilo
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18 utilizando ácido (2'-oxo-[2,3-dihidro-3,3-dimetil-1,3'-[3H]indol]-5'-il)borónico (570 mg, 2,8 mmol) y 5-bromo-tiofeno-2-carbonitrilo (350 mg, 1,9 mmol) para obtener el compuesto del enunciado (299 mg, 1,1 mmol, 60%) en forma de sólido blanquecino, p.f. 255-256ºC, ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ^{1}H NMR \delta 1,46 (s, 8H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H); MS (EI) m/z 268 (M)^{+}.
Ejemplo 87 3-(3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-fluoro-benzonitrilo
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18, utilizando ácido (2'-oxo-[2,3-dihidro-3,3-dimetil-1,3'-[3H]indol]-5'-il)borónico (300 mg, 1,5 mmol) y 4-bromo-2-fluoro-benzonitrilo (240 mg, 1,2 mmol) para proporcionar el compuesto del enunciado (185 mg, 0,86 mmol, 55%) en forma de sólido blanquecino: p.f. 270-272ºC, ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,31 (s, 6H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 10,56 (s, 1H); MS (ESI) m/z 279 (M-H)^{-}.
Ejemplo 88 Farmacología
Se evaluó la actividad biológica de los compuestos de la presente invención mediante los ensayos in-vitro y in-vivo que se describen en lo que sigue. Las potencialidades in-vitro se extendieron en la gama de 0,01 nM-10.000 nM, y las potencialidades in-vivo estuvieron en la gama de 1 \mug/kg hasta 100 mg/kg.
A. Biología in-vitro
La biología in-vitro fue determinada mediante (1) Enlace de Radioligando competitivo, utilizando la forma A del receptor de progesterona humano con progesterona como radioligando; (2) ensayo de co-transfección, que proporciona actividad funcional expresada como valores Agonista EC50 y Antagonista IC50; (3) una proliferación de células T47D, que es otro ensayo funcional que proporciona también datos agonistas y antagonistas; y (4), ensayo de fosfatasa alcalina de células T47D, el cual es además un ensayo funcional que proporciona también datos agonistas y antagonistas.
1. Ensayo de Enlace hPR - El ensayo se lleva a cabo de acuerdo con: Pathirana, C.; Stein, R.B.; Berger, T.S.; Fenical, W.; Ianiro, T.; Mais, D.E.; Torres, A.; Glodman, M.E.: Moduladores del receptor de progesterona humana no-esteroides a partir del alga marina cymoplia barbata, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1992, 41, 733-738.
2. Ensayo de PRE-luciferasa en células CV-1
El objeto de este ensayo consiste en determinar una potencialidad progestacional o anti-progestacional del compuesto, basada en su efecto sobre la actividad informadora de luciferasa PRE en células CV-1 co-transfectadas con plásmidos de luciferasa OR- y PRE humanos. Los métodos materiales utilizados en el ensayo son como sigue:
a.
Medio: El medio de crecimiento fue como sigue: DMEM (BioWhittaker) que contiene 10% (v/v) de suero fetal bovino (inactivado con calor), 0,1 mM de amino ácidos MEM no esenciales, 100 U/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina, y 2 mM de GlutaMax (GIBCO, BRL). El medio experimental fue como sigue: DMEM (BioWhittaker), libre de rojo fenol, que contiene el 10% (v/v) de suero fetal bovino (desactivado con calor),desprovisto de carbón, 0,1 mM de aminoácidos MEM no esenciales, 100 U/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina, y 2 mM de GlutaMax (GIBCO. BRL).
\newpage
b.
Cultivo celular, transfección, tratamiento y ensayo de luciferasa Células Stock CV-1 se mantuvieron en el medio de crecimiento. La co-transfección se hizo utilizando 1,2 x 10^{7} células, 5 mg de plásmido pLEM con hPR-B insertado en los sitios Sph1 y BamH1, 10 mg de plásmido pGL3 con dos PREs corriente arriba de la secuencia de luciferasa, y 50 mg de ADN de timo de ternero sonicado como ADN portador en 250 ml. La electroporación se llevó a cabo a 260 V y 1.000 mF en un Pulsador Genético Biorad II. Después de la electroporación, las células son re-suspendidas en el medio de crecimiento y dispuestas en placas de 96 cavidades a razón de 40.000 células/cavidad en 200 \mul. A continuación de la incubación durante toda la noche, el medio se cambia respecto al medio experimental. Las células son entonces tratadas con referencia a los compuestos de prueba presentes en el medio experimental. Los compuestos son probados en cuanto su actividad anti-progestacional en presencia de 3 nM de progesterona. Veinticuatro horas después del tratamiento, el medio es desechado, las células son lavadas tres veces con D-PBS (GIBCO, BRL). Se añaden cincuenta \mul de amortiguador de lisis celular (Promega, Madison, WI) a cada una de las cavidades, y las placas son agitadas durante 15 minutos en un Agitador de Placas Titer (Lab. Line Instrument, Inc.). Se midió la actividad de la luciferasa utilizando reactivos de luciferasa procedentes de Promega.
c.
Análisis de resultados. Cada tratamiento consiste en al menos cuatro replicaciones. Se utilizan datos transformados registrados para el análisis de la varianza y de la curva de respuesta de dosis no lineales que se adaptan a ambos modos agonista y antagonista. Se utilizó el pesaje de Huber para descargar los efectos de las personas que viven alejadas. Los valores EC_{50} o IC_{50} se calcularon a partir de los valores transformados. Se utiliza software JMP (SAS Institute, Inc) para ambos análisis de una sola vía de los análisis de varianza y de respuesta no lineal.
d.
Compuestos de Referencia. La progesterona y trimegestona son progestinas de referencia, y la RU486 es la anti-progestina de referencia. Todos los compuestos de referencia se han desarrollado en curvas de respuesta de dosis completa, y se han calculado los valores de EC_{50} o de IC_{50}.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 EC_{50} estimado, error estándar (SE), e intervalos de confianza (CI) del 95% para las progestinas de referencia a partir de tres estudios individuales
35 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 IC_{50} estimado, error estándar (SE), e intervalo de confianza (CI) del 95% para la anti-progestina, RU486 a partir de tres estudios individuales
36
Actividad progestacional: Los compuestos que incrementan la actividad de la luciferasa PRE significativamente (p < 0,05) en comparación con el control vehicular, son considerados activos.
Actividad anti-progestacional: Los compuestos que reducen la actividad de la luciferasa PRE inducida por 3 nM progesterona de forma significativa (p < 0,05),
EC_{50}: Concentración de un compuesto que proporciona el semi-incremento máximo de actividad de PRE-luciferasa (nM por defecto) con el SE.
IC_{50}: Concentración de un compuesto que proporciona el semi-decremento máximo en la actividad de la PRE-luciferasa inducida por la 3 nM progesterona (nM por defecto) con el SE.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Ensayo de proliferación de células T47D
El objetivo de este ensayo consiste en la determinación de la potencialidad pro-gestacional y anti-gestacional utilizando un ensayo de proliferación celular en células T47D. Se mide el efecto de un compuesto sobre la síntesis de ADN en células T47D. Los materiales y los métodos utilizados en este ensayo son los siguientes:
a.
Medio de crecimiento: DMEM: F12 (1:1) (GIBCO, BRL) suplementado con el 10% (v/v) de suero fetal de bovino (sin inactivar con calor), 100 U/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina, y 2 mM de GlutaMax (GIBVO, BRL).
b.
Medio de tratamiento: Medio Esencial Mínimo (MRM) (#51200-038 GIBCO, BRL) libre de rojo fenol, suplementado con 0,5% de suero fetal de bovino desprovisto de carbón, 100 U/ml de penicilina, 200 mg/ml de estreptomicina, y 2 mM de GlutaMax (GIBCO, BRL).
c.
Cultivo celular: Células Stock T47D se mantienen en el medio de crecimiento. Para el ensayo de incorporación de BrdU, las células se disponen en placas con 96 cavidades (Falcon, Becton Dickinson Labware) a razón de 10.000 células/cavidad en el medio de crecimiento. Después de la incubación durante toda la noche, el medio se cambia por un medio de tratamiento, y las células son cultivadas durante 24 horas adicionales con anterioridad al tratamiento. Los compuestos Stock son disueltos en un vehículo apropiado (100% etanol o 50% etanol/50% DMSO), y a continuación diluidos en el medio de tratamiento y añadidos a las células. Los compuestos de progestina y de anti-progestina de referencia se desarrollan según curvas de respuesta de dosificación completa. La concentración final de vehículo es del 0,1%. En las cavidades de control, las células reciben vehículo solamente. Las anti-progestinas se comprueban en presencia de 0,03 nM trimegestona, el agonista de la progestina de referencia. Veinticuatro horas después del tratamiento, el medio se desecha y las células son etiquetadas con 10 nM BrdU (Amersham Life Science, Arlington Heights, IL) en el medio de tratamiento durante 4 horas.
d.
Ensayo de Proliferación Celular: Al final del etiquetado BrdU, el medio fue retirado y la incorporación de BrdU fue medida utilizando un kit ELISA de proliferación celular (#RPN 250, Amersham Life Science) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. De forma resumida, las células se fijan en un fijador que contiene etanol durante 30 minutos, seguido de incubación en un amortiguador de bloqueo durante 30 minutos para reducir el fondo. Se añadió anticuerpo anti-BrdU etiquetado con peroxidasa a las cavidades, y se incubó durante 60 minutos. Las células fuero9n enjuagadas por tres veces con PBS e incubadas con 3,3,5'5'-tetrametilbenzidina (TMB) durante 10-20 minutos dependiendo de la potencialidad de los compuestos probados. A continuación, se añaden 25 \mul de ácido sulfúrico 1M a cada una de las cavidades, para detener la reacción de color, y se lee la densidad óptica con un lector de placa a 450 nm en 5 minutos.
e.
Análisis de Resultados: Se utilizan datos transformados de raíz cuadrada para el análisis de la curva de varianza y de respuesta de dosificación no lineal para ambos modos agonista y antagonista. Se utiliza pesaje de Huber para reducir los efectos de las personas que viven alejadas. Se calculan los valores EC_{50} o IC_{50} a partir de los valores transformados. Se utilizó software JMP (SAS Institute, Inc), tanto para los análisis de varianza de una sola vía como para los análisis de respuesta de dosificación no lineal en ambos estudios de dosificación simple y de respuesta de dosificación.
f.
Compuestos de Referencia: La trimegestona y la medroxiprogesterona (MPA) son progestinas de referencia y la RU486 es la anti-progestina de referencia. Todos los compuestos de referencia se desarrollan según curvas de respuesta de dosificación completa, y se calculan los valores EC_{50} o IC_{50}.
TABLA 3 EC_{50} estimado, error estándar (SE), e intervalos de confianza (CI) del 95% para estudios individuales
37 
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TABLA 4 IC_{50} estimado, error estándar, e intervalo de confianza del 95% para la anti-progestina, RU 486
38
EC_{50}: Concentración de un compuesto que proporciona semi-incremento máximo en incorporación de BrdU con SE; IC_{50}: Concentración de un compuesto que proporciona el semi-decremento máximo en incorporación de BrdU inducida por 0,1 trimegestona con SE.
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4. Ensayo de fosfatasa alcalina de las células T47D
El propósito de este ensayo consiste en identificar las progestinas y las anti-progestinas mediante la determinación del efecto de un compuesto sobre la actividad de fosfatasa alcalina en células T47D. Los materiales y los métodos utilizados en este ensayo son como sigue:
a.
Medio de cultivo: DMEM: F12 (1:1) (GIBCO, BRL) suplementado con 5% (v/v) de suero fetal bovino desprovisto de carbón ((no inactivado con calor), 100 U/ml de penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina, y 2 mM de GlutaMax (GIBCO, BRL).
b.
Amortiguador de ensayo de fosfatasa alcalina:
I.
0,1 M Tris-HCl, pH 9,8, que contiene 0,2% de Triton X-100
II:
0,1 M Tris-HCl, pH 9,8, que contiene 4mM de p-nitrofenil fosfato (Sigma).
c.
Cultivo y Tratamiento Celular: Células T47D congeladas fueron disueltas en un baño de agua a 37ºC y diluidas a razón de 280.000 células/ml en el medio de cultivo. A cada una de las cavidades de una placa de 96 cavidades (Falcon, Becton Dickinson Labware), se añadieron 180 \mul de suspensión celular diluida. Veinte \mul de compuestos de referencia o de prueba, diluidos en el medio de cultivo, fueron añadidos a continuación a cada una de las cavidades. Cuando se hicieron pruebas en relación a la actividad antagonista de la progestina, se añadieron anti-progestinas de referencia o compuestos de prueba en presencia de 1 nM de progesterona. Las células fueron incubadas a 37ºC en atmósfera con un 5% de CO_{2}/humidificada durante 24 horas.
\newpage
d.
Ensayo de Enzima de Fosfatasa Alcalina: Al final del tratamiento, se extrajo el medio desde la placa, y se añadieron cincuenta \mul del amortiguador I de ensayo a cada una de las cavidades. Las placas fueron agitadas en un agitador de placa titulada, durante 15 minutos. A continuación, se añadieron 150 \mul del amortiguador II de ensayo a cada una de las cavidades. Se realizaron mediciones de densidad óptica a intervalos de 15 minutos durante 30 minutos a una longitud de onda de prueba de 405 nM.
e.
Análisis de Resultados: Análisis de datos de respuesta de dosificación: Para los compuestos de referencia y de prueba, se generó una curva de respuesta de dosificación para dosis (eje X) frente a velocidad de reacción de enzima (pendiente) (eje Y). Se utilizaron datos transformados de raíz cuadrada para el análisis de la varianza y de la curva de respuesta de dosificación no lineal para ambos modos agonista y antagonista. Se utilizó pesaje de Huber para rebajar los efectos de las personas que viven alejadas. Los valores EC_{50} o IC_{50} se calculan a partir de los valores transformados. Se utilizó software JMP (SAS Institute, Inc.) para ambos análisis de varianza en una sola vía y análisis de respuesta de dosificación no lineal en ambos estudios de dosificación única y de respuesta de dosis.
f.
Compuestos de Referencia: La progesterona y la trimegestona son progestinas de referencia y la RU486 es la anti-progestina de referencia. Todos los compuestos de referencia se desarrollan según curvas de respuesta de dosificación completa, y se calculan los valores de EC_{50} o de IC_{50}.
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TABLA 5 EC_{50} estimado, error estándar (SE), intervalos de confianza (CI) al 95% para las progestinas de referencia a partir de tres experimentos independientes
39 
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TABLA 6 IC_{50} estimado, error estándar, e intervalo de confianza del 95% para la anti-progestina de referencia RU486 a partir de tres experimentos independientes
40 
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B. Biología in-vivo
El ensayo primario in-vivo consiste en el modelo de decidualización de ratas que puede ser utilizado para determinar los efectos progestacionales de ambos agonistas y antagonistas. El ensayo in-vivo secundario consiste en el modelo de inhibición de ovulación en ratas que está bajo desarrollo y por ello el protocolo no está disponible.
\newpage
1.
Ensayo de decidualización de ratas: El objetivo de este procedimiento consiste en evaluar el efecto de las progestinas y de las anti-progestinas sobre la decidualización uterina de las ratas y comparar las potencialidades relativas de los diversos compuestos de la prueba. Los materiales y los métodos utilizados en el ensayo son los que se exponen a continuación.
a.
Métodos: Los compuestos de la prueba se disuelven en 100% etanol y se mezclan con aceite de maíz (vehículo). A continuación se preparan soluciones Stock de los compuestos de la prueba en aceite (Mazola^{TM}), preparados por calentamiento (-80ºC) de la mezcla para evaporar el etanol. Los compuestos de la prueba son diluidos posteriormente con 100% de aceite de maíz o 10% de etanol en aceite de maíz, con anterioridad al tratamiento de los animales. No se encontró diferencia en la respuesta decidual cuando se compararon estos dos vehículos.
b.
Animales (RACUC protocolo #5002): Ratas Sprague-Dawley hembra maduras ovariectomizadas (\sim60 días de edad y 230 g) fueron obtenidas en Taconic (Taconic Farms, NY) a continuación de la cirugía. La ovariectomía se realiza al menos 10 días antes del tratamiento para reducir la circulación de esteroides sexuales. Los animales se encuentran alojados bajo un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad, y se les dio alimentación estándar para ratas y agua ad libitum.
c.
Tratamiento: Las ratas se pesaron y se asignaron aleatoriamente en grupos de 4 ó 5 con anterioridad al tratamiento. Los compuestos de prueba en 0,2 ml de vehículo fueron administrados mediante inyección subcutánea en la cerviz del cuello, o mediante cebadura utilizando 5 ml. Los animales fueron tratados una vez al día durante siete días. Para las anti-progestinas de prueba, se les dieron los compuestos de prueba y una dosis de EC_{50} de progesterona (5,6 mg/kg) durante los primeros tres días de tratamiento. A continuación de la simulación decidual, los animales siguieron recibiendo progesterona hasta la necropsia cuatro días más tarde.
d.
Dosificación: Se prepararon las dosis en base al peso corporal medio del grupo en mg/kg. En todos los estudios, se incluyó un grupo de control que recibió el vehículo. La determinación de las curvas de respuesta a la dosificación se lleva a cabo utilizando dosis con incrementos registrados (por ejemplo, 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 .... mg/kg).
e.
Inducción decidual: Aproximadamente 24 horas después de la tercera inyección, induce la decidualización en una de las trompas uterinas arañando el epitelioluminal antimesometrial con una aguja roma 21 G. La trompa contra-lateral no es arañada y sirve como control no estimulado. Aproximadamente 24 horas después del tratamiento final, las ratas son sacrificadas mediante asfixia con CO_{2} y se mide el peso corporal. Los úteros son extraídos y desprovistos de grasa. Las trompas uterinas decidualizada (trompa D) y de control (trompa C), son pesadas por separado.
f.
Análisis de Resultados: El incremento de peso de la trompa decidualizada se calcula mediante trompa D/trompa C y transformación logarítmica, para optimizar la normalidad y la homogeneidad de la varianza. El estimador M de Huber, se utiliza para rebajar las observaciones transformadas subyacentes para ambos adaptación de curva de respuesta de dosis y análisis de varianza de una sola vía. Se utiliza software JMP (SAS Institute, Inc.) para ambos análisis ANOVA de una sola vía y de respuesta de dosificación no lineal.
g.
Compuestos de Referencia: Todos los compuestos de referencia de progestina fueron desarrollados según curvas de respuesta de dosificación completa, y se calculó el EC_{50} para el peso uterino en seco.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 7 EC_{50} estimado, error estándar (SE), e intervalos de confianza del 95% para estudios individuales
41 
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TABLA 8 Promedio de EC_{50} estimado, error estándar, e intervalos de confianza del 95% para las curvas de respuesta de dosis de 3 compuestos de referencia
42 
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TABLA 9 IC_{50} estimado, error estándar, e intervalo de confianza del 95% para la anti-progestina, RU486
43
Concentración: Concentración de compuesto en el ensayo (peso corporal, por defecto en mg/kg)
Vía de administración: Vía por la que se administra el compuesto a los animales
Peso corporal: peso corporal medio total del animal (kg por defecto)
Trompa D: peso en seco de la trompa uterina decidualizada (por defecto en mg)
Trompa C: peso en seco de la trompa uterina de control (por defecto en mg)
Respuesta decidual: [(D-C)/C] x 100%
Actividad progestacional: los compuestos que inducen la decidualización de forma significativa (p < 0,05) en comparación con el control vehicular, se consideran activos
Actividad anti-progestacional: los compuestos que reducen la decidualización inducida por progesterona EC_{50} de forma significativa (p < 0,05)
EC_{50} para el peso uterino: concentración de compuesto que proporciona el semi-incremento máximo en cuanto a respuesta decidual (en mg/kg por defecto)
IC_{50} para el peso uterino: concentración de compuesto que proporciona un semi-decremento máximo en cuanto a la respuesta decidual inducida por progesterona EC_{50} (en mg/kg por defecto).
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Datos para Compuestos Representativos
44
Ejemplo 89 4-(1,2-Dihidro-2-oxoespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-5-il)-2-fluoro-benzenoacetonitrilo
Preparado a partir de 4-bromo-2-fluorofenilacetonitrilo y ácido (2'-oxo-2',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il) borónico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18 para obtener el compuesto en forma de sólido blanco; p.f. 180-183ºC, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,6-7,7 (m, 4H), 6,9 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,1 (s, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,7-1,6 (m, 8H). MS (APCI) ((-) m/z 333 [M-H]. Anal. Calcul. para C_{21}H_{19}FN_{2}O. 0,5 H_{2}O: C, 73,49; H, 5,87; N, 8,20. Encontrado: C, 73,55; H, 5,50; N, 7,36.
Ejemplo 90 5-(3-Fluoro-4-metoxifenil)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona
Preparado a partir de 4-bromo-2-fluoroanisol y ácido (2'-oxo-2',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-5'-il) borónico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 18 para obtener el compuesto del enunciado en forma de sólido blanco, p.f. 178-180ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,5-7,4 (m, 3H), 7,2 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 6,9 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,9 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,7-1,6 (m, 8H); MS (APCI) (-)) m/z 324 [M-H]^{-}; Anal. Calcul. para C_{20}H_{20}FNO_{2}: C, 73,83; H, 6,20; N, 4,30. Encontrado: C, 73,55; H, 6,23; N, 4,40.
Ejemplo 91 5-(3-Clorofenil)espiro[ciclobutano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona
5-Bromoespiro[ciclobutano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona. A una solución agitada de espiro[ciclobutano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona (J. Med. Chem. 1987, 824-9) (1,0 g, 6 mmol) en ácido acético glacial (10 ml), se añadió gota a gota, a temperatura ambiente, una solución de bromo (0,30 ml, 6 mmol) en ácido acético glacial (6 ml). Tras agitación durante 10 minutos, se añadió acetato de sodio anhidro (0,47 g, 6 mmol) y la solución fue concentrada en vacío. El residuo fue disuelto en etil éter (50 ml) y lavado secuencialmente con agua (50 ml), con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 m) con agua (50 ml) y con solución salina (30 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada en vacío. La cristalización a partir de etil éter produjo el producto en forma de sólido completamente blanco (1,1 g, 73%), p.f. 235,7ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,15-2,41 (m, 6 H), 6,74 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,33 (dd, 1 H, J = 2, 8,2 Hz), 7,75 (d, 1 H, J = 2 Hz), 10,36 (bs, 1 H); MS (EI) m/z 251 [M^{+}]; Anal. Calcul. para C_{11}H_{10}BrNO: C, 52,41; H, 4,00; N, 5,56. Encontrado: C, 51,98; H, 4,24; N, 5,42.
A una solución de 5-bromoespiro[ciclobutano-1,3-[3H]indol]-2[1H]-ona (0,6 g, 2 mmol) en etileno glicol dimetil éter (50 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió tetracis(trifenilfosfina)paladio(0) (140 mg, 0,1 mmol). A la solución se añadió secuencialmente ácido 3-clorofenil borónico (0,48 g, 3 mmol) y carbonato de potasio (0,76 g, 5 mmol) en agua (5 ml). La mezcla fue calentada a 80ºC durante 3 horas y se dejó enfriar. La mezcla de reacción fue vertida en agua (100 ml) y extraída con etil acetato (3 x 100 ml). Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con solución salina (50 ml) y secadas sobre sulfato de magnesio. La solución fue filtrada, concentrada en vacío, y el residuo fue purificado mediante HPLC (Zorbax PRO, C18, 10u, 15A, 50 X 250 mm; 35% Agua/65% AcCN; 254 NM; temper. amb.) para obtener el compuesto del enunciado (200 mg, 35%) en forma de polvo blanco, p.f. 199,5-201ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,21-2,28 (m, 2 H), 2,40-2,45 (m, 4 H), 6,87 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,37 (d', 1 H), 7,44-7,52 (m, 2H), 7,65 (bd, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,76 (bs, 1 H), 7,92 (bs, 1 H), 10,35 (s, 1 H). MS (EI) m/z 283 [M^{+}]. Anal. Calcul. para C_{17}H_{14}ClNO: C, 71,98; H, 4,97; N, 4,94. Encontrado: C, 70,75; H, 5,07; N, 4,68.
Ejemplo 92 5-(3-Clorofenil)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona
A 5-(3-cloro-fenil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (1,2 g, 5 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml, anhidro) a -20ºC, se añadió lentamente n-butil-litio (solución 2,5 M en hexanos, 3,93 ml, 9,8 mmol), seguido de N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina (1,48 ml, 9,8 mmol). Después de 15 minutos, se añadió 1,2-dibromoetano (1,27 ml, 15 mmol) lentamente, y se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente. Después de 5 días, se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las capas fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con HCl 1N (25 ml) y con solución salina (25 ml), y secadas sobre sulfato de magnesio. La solución fue filtrada y concentrada en vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna flash (40% etil acetato/hexano) sobre un estrato de gel de sílice para obtener el producto (40 mg) en forma de cristales blancos, p.f. 212-214ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,59-1,63 (m, 2H), 1,80-1,84 (m, 2H), 7,00-7,03 (m, 2H), 7,28-7,42 (m, 4H), 7,51 ("t", 1H), 7,88 (bs, 1 H). MS (EI) m/z 269 [M^{+}]. Anal. Calcul. para C_{16}H_{12}ClNO: C, 71,25; H, 4,48; N, 5,19. Encontrado: C,70,78; H, 4,88; N, 5,10.
Ejemplo 93 Ter-butil éster del ácido 2-nitro-5-(1,2-dihidro-2-oxoespiro[ciclobutano-1,3-[3H]indol]-5-il)-1H-pirrol-1-carboxílico
Ácido 1-t-Butoxicarbonilpirrol-2-borónico. A 1-ter-butil-pirrolcarboxilato (Aldrich, 25 g, 0,15 mol, 1,0 eq), en THF a -78ºC (anhidro, 250 ml), se añadió LDA (solución 2M en heptano/THF/etilbenzeno, 82 ml, 1,1 eq.). Después de agitar durante 30 minutos a -78ºC, se añadió trimetilborato (85 ml, 0,750 mol, 5,0 eq.). Después de agitación a -78ºC durante 1 hora, el baño de hielo seco fue retirado y se permitió que la reacción llegara a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió HCl (200 ml, 0,25 N) a la reacción y se extrajo el THF en vacío. La capa acuosa fue extraída con etil éter (3 x 300 ml). Las capas de éter combinadas fueron lavadas con agua (2 x 200 ml), a continuación con solución salina (200 ml), y secadas sobre sulfato de magnesio. La solución fue filtrada y concentrada en vacío. Cuando el producto empezó a cristalizar sobre la máquina rotatoria, el frasco fue retirado y se dejó asentar. Los cristales fueron filtrados y lavados con etil éter frío de hielo para obtener el producto (14 g, 44%) en forma de sólido blanco. Varias cristalizaciones de filtrado a partir del éter frío proporcionaron más producto (4, 5 g, 14%).
Ter-butil éster del ácido 5-(1,2-dihidro-2,oxoespiro[ciclobutano-1,3-[3H]indol-5-il)-1H-pirrol-1-carboxílico. A una solución de 5-bromoespiro[ciclobutano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona (0,6 g, 2,4 mmol) en etileno glicol dimetil éter (50 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió tetracis (trifenilfosfina) paladio(0) (140 mg, 0,1 mmol). A la solución se añadió secuencialmente ácido 1-t-butoxicarbonilpirrol-2-borónico (0,65 g, 3,1 mmol) y carbonato de potasio (0,75 g, 5,4 mmol) en agua 85 ml). La mezcla fue calentada a 80ºC durante 3 horas y se dejó enfriar. La mezcla de reacción fue vertida en agua (100 ml) y extraída con etil acetato (3 x 100 ml). Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con solución salina (50 ml) y secadas sobre sulfato de magnesio. La solución fue filtrada, concentrada en vacío, y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna flash para obtener el producto (0,7 g, 86%) en forma de polvo tostado, p.f. 163-165ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta 1,3 (s, 9H), 2,16-2,49 (m, 6H), 6,19 (dd, 1 H, J = 1,8-3,2 Hz), 6,24 (t, 1 H, J = 3,3 Hz), 6,76 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,09 (dd, 1 H, J = 1,8, 8,0 Hz), 7,30 (dd, 1 H, J = 1,8, 3,3), 7,48 (d, 1 H, J = 1,8 Hz), 10,24 (s, 1 H), MS (APCI) m/z 339 [M + H]^{+}. Anal. Calcul. para C_{20}H_{22}N_{2}O_{3}: C, 70,99; H, 6,55; N, 8,28. Encontrado: C, 69,51; H, 6,38; N, 7,69.
A una solución de ácido 5-(1,2-dihidro-2-oxoespiro[ciclobutano-1,3-[3H]indol]-5-il)-1H-pirrol-1-carboxílico, ter-butil éster (0,97 g, 2,9 mmol) en acetonitrilo (50 ml) y de diclorometano (5 ml) a -20ºC, se añadió nitrato de plata (0,51 g, 3,0 mmol). Después de 20 minutos, se añadió cloruro de acetil (0,20 ml, 2,9 mmol) en acetonitrilo (3 ml), y la solución se permitió que llegara hasta la temperatura ambiente. Después de 24 horas, la mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (100 ml) y filtrada a través de celita. El filtrado fue vertido en agua (100 ml) y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue lavada con solución salina (50 ml) y secada sobre sulfato de magnesio. La solución fue filtrada, concentrada en vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (40% etil acetato/hexano) para proporcionar el compuesto del enunciado (415 mg, 37%) en forma de un polvo amarillo, p.f. 265ºC (dec.). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,45 (s, 9 H), 2,17-2,48 (m, 6 H), 6,60 (d, 1 H, J = 4,2 Hz), 6,90 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,35 (dd, 1 H, J = 2,0, 8,1 Hz), 7,46 (d, 1 H, J = 4,2 Hz), 7,70 ("d", 1 H, J = 1,8 Hz), 10,50 (s, 1 H). MS (ESI) m/z [M-H]^{-}. Anal. Calcul. para C_{20}H_{21}N_{3}O_{5}: C, 62,65; H, 5,52; N, 10,96. Encontrado: C, 62,58; H, 5,80; N, 10,91.
Ejemplo 94 Ácido 2-nitro-5-(1,2-dihidro-2-oxoespiro[ciclopentano-1,3-[3H]indol-5-il)-1H-pirrol-1-carboxílico, ter butil éster
A una solución de ácido 5-(1,2-dihidro-2-oxoespiro[ciclopentano-1,3-[3H]indol-5-il)-1H-pirrol-1-carboxílico, ter-butil éster (1,5 g, 4,0 mmol) en acetonitrilo (50 ml) y de diclorometano (5 ml) a -20ºC, se añadió nitrato de plata (0,76 g, 4,5 mmol). Después de 20 minutos, se añadió cloruro de acetilo (0,30 ml, 4,0 mmol) en acetonitrilo (3 ml), y la solución se dejó llegar hasta la temperatura ambiente. Después de 24 horas, la mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (100 ml) y filtrada a través de celita. El filtrado fue vertido en agua (100 ml) y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue lavada con solución salina (50 ml) y secada sobre sulfato de magnesio. La solución fue filtrada, concentrada en vacío, y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (40% etil acetato/hexano) para obtener el compuesto del enunciado (650 mg, 41%) en forma de polvo amarillo, p.f. 150-153ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,42 (s, 9 H), 1m,77-2,00 (m, 8 H), 6,55 (d, 1 H, J = 4,2 Hz), 6,93 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,33 (dd, 1 H, J = 1,7, 8,0 Hz), 7,37 ("d", 1 H, J = 1,7 Hz), 7,43 (d, 1 H, J = 4,2 Hz), 10,53 (s, 1 H). MS ((-) APCI) m/z 396 [M-H]^{-}. Anal. Calcul. para C_{21}H_{23}N_{3}O_{5}: C, 63,47; H, 5,83; N, 10,57.
Ejemplo 95 5-(5-Nitro-1H-pirrol-2-il)espiro[ciclobutano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona
Ácido 2-nitro-5-(1,2-dihidro-2-oxoespiro[ciclobutano-1,3-[3H]indol]-5-il)-1H-pirrol-1-carboxílico, ter-butil éster (350 mg, 0,91 mmol), fue dispuesto en un frasco de fondo redondeado de 25 ml, taponado con un septo de caucho y equipado con una entrada de nitrógeno y con una aguja para permitir el flujo gaseoso de salida. Se mantuvo un flujo vigoroso de nitrógeno según se situó el frasco en un baño de aceite y se calentó hasta 150ºC. Después de 20 minutos a esta temperatura, el frasco fue retirado del baño de aceite y se dejó enfriar. El residuo fue disuelto en acetona y fue purificado mediante cromatografía en columna flash (40% acetato de etilo/hexano) sobre un estrato de gel de sílice. La purificación adicional mediante HPLC proporcionó el compuesto del enunciado (100 mg, 39%) en forma de polvo amarillo brillante, p.f. 250ºC (dec.); ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 2,18-2,48 (m, 6 H),6,77 (dd, 1 H, J = 2,4, 4,4 Hz), 6,83 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,25 (dd, 1 H, J = 2,4, 4,3 Hz), 7,73 8dd, 1 H, J = 2,0, 8,1 Hz), 8,23 ("d", 1 H, j = 1,8 Hz), 10,41 (bs, 1 H), 13,13 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 282 [M-H]. Anal. Calcul. para C_{15}H_{13}N_{3}O_{3}: C, 63,60; H, 4,63; N, 14,83. Encontrado: C, 62,59; H, 4,58; N, 14,28.
Ejemplo 96 5-(5-Nitreo-1H-pirrol-2-il)espiro[ciclopentano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona
Ácido 2-nitro-5-(1,2-dihidro-2-oxoespiro[ciclopenano-1,3-[3H]indol]-5-il)-1H-pirrol-1-carboxílico, ter-butil éster (580 mg, 1,5 mmol), fue situado en un frasco de 25 ml con fondo redondeado, taponado con un septo de caucho y equipado con una entrada de nitrógeno y una aguja para permitir el flujo gaseoso de salida. Se mantuvo un flujo vigoroso del nitrógeno según se situó el frasco en un baño de aceite y se calentó hasta 150ºC. Después de 20 minutos a esta temperatura, el frasco fue retirado del baño de aceite y se dejó enfriar. El residuo fue disuelto en acetona y fue purificado mediante cromatografía en columna flash (40% etil acetato/hexano) sobre un estrato de gel de sílice. La purificación adicional mediante HPLC proporcionó el compuesto del enunciado (300 mg, 67%) en forma de polvo amarillo, p.f. 275ºC (dec.). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,78-2,07 (m, 8 H), 6,77 (dd, 1 H, J = 2,4, 4,2 Hz), 6,88 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,24 (dd, 1 H, J = 2,4, 4,2 Hz), 7,71 (dd, 1 H, J = 1,8, 8,2 Hz), 7,87 ("d", 1 H, J = 1,8 Hz), 10,47 (bs, 1 H), 10,47 (bs, 1 H), 13,12 (s, 1 H). MS (ESI) m/z [M-H]^{-}. Anal. Calcul. para C_{16}H_{15}N_{3}O_{3}: C, 64,64; H, 5,09; N, 14,13. Encontrado:C, 63,82; H, 5,20; N, 13,73.
Ejemplo 97 Ácido 5-(1,2-dihidro-2-oxoespiro[ciclopentano-1,3-[3H]indol]-5-i]-1H-pirrol-1-carboxílico, ter-butil éster
Una solución de 5'-bromoespiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol]-2'(1H)-ona (2,0 g, 8,5 mmol) y de tetracis(trifenilfosfina)paladio(0) (430 mg, 9,3 mmol) en etileno glicol dimetil éter (50 ml), fue agitada bajo un flujo de nitrógeno durante 15 minutos. A la solución se añadió secuencialmente ácido 1-t-butoxicarbonilpirrol-2-borónico (2,1 g, 9,7 mmol) y carbonato de potasio (2,4 g, 17 mmol) en agua (10 ml). La mezcla fue calentada a 80ºC durante 3 horas y se dejó enfriar . La mezcla de reacción fue vertida en agua (50 ml) y extraída con etil acetato (3 x 50 ml). Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con solución salina (30 ml) y secadas sobre sulfato de magnesio. Esta solución fue filtrada y concentrada en vacío. La cristalización a partir del 20% de etil acetato/hexano proporcionó el producto (2,2 g, 83%) en forma de polvo blanco, p.f. 179-180,5ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,30 (s, 9H), 1,75-1,98 (m 8 H), 6,16 (dd, 1 H, J = 1,8, 3,3 Hz), 6,22 ("t", 1 H, J = 3,3, 3,3 Hz), 6,79 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,08 (dd, 1 H, J = 1,8, 7,9 Hz), 7,14 ("d", 1 H, J = 1,5 Hz), 7,28 (dd, J = 1,9, 3,3 Hz), 10,30 (s, 1 H); MS (EI) m/z 352 [M^{+}]; Anal. Calcul. para C_{21}H_{24}N_{2}O_{3}: C, 71,57; H, 6,86; N, 7,95. Encontrado: C, 71,08; H, 6,83; N, 7,74.
A una solución de -ácido 5-(1,2-dihidro-2-oxoespiro[ciclopentano-1,3-[3H]indol]-5-il)-1H-pirrol-1-carboxílico, ter-butil éster (WAY-163755) (2,2 g, 6,0 mmol) en THF (anhidro, 25 ml), se añadió a -78ºC clorosulfonil isocianato (0,63 ml, 7,0 mmol). Después de 90 minutos, se añadió dimetilformamida (11 ml, 140 mmol) y se permitió que la reacción se calentara hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue vertida en agua (50 ml) y extraída con etil acetato (2 x 50 ml). Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con solución salina (50 ml), secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas en vacío. La purificación por medio de cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (30% etil acetato/hexano), proporcionó el producto del enunciado (1,7 g, 75%) en forma de cristales blancos, p.f. 167-9ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,34 (s, 9H), 1,75-1,98 (m, 8 H), 6,39 (d, 1 H, J = 3, 7 Hz), 6,84 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,17 (dd, 1 H, J = 1,8, 7,9 Hz), 7,28 ("t", 2 H), 10,41 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 376 [M-H]^{-}. Anal. Calcul. para C_{22}H_{23}N_{3}O_{3}: C, 70,10; H, 6,14; N, 11,13. Encontrado: C, 69,67; H, 6,38; N, 11,04.
Ejemplo 98 5-(1,2-Dihidro-2-oxoespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-5-il)-4-propil-2-tiofenocarbonitrilo
El compuesto del enunciado fue preparado de una manera similar al ejemplo 69 a partir de 5-bromo-4-n-propil tiofeno-2-carbonitrilo (1,17 g, 5 mmol), ácido (1,2-dihidro-2-oxoespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol)-5-borónico (1,24 g, 5 mmol), tetracis(trifenilfosfina) paladio, carbonato de potasio (2,75 g, 21 mmol), agua (10 ml) y dimetoxietano (50 ml), se calentó a reflujo durante la noche, para obtener el compuesto del enunciado (0,7 g, 40%): p.f. 168-171ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,56 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,52-7,51 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 7,33-7,29 (dd, 1H, J = 1,6 Hz), 7,00-6,96 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 2,62-2,57 (t, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,70-1,56 (m, 11 H), 0,88-0,84 (t, H); MS m/z (APCI (+)) 351 [M + H]^{+}. IR (KBr) 1620, 1700, 2200 cm^{-1}; Anal. Calcul. para C_{21}H_{22}N_{2}OS ½ H_{2}O: C, 70,2; H, 6,39; N, 7,79. Encontrado: 70,67; H, 6,34; N, 7,62.
Ejemplo 99 5-(1,2-Dihidro-2-oxoespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-5-il)-4-n-butil-2-tiofenocarbonitrilo
El compuesto del enunciado fue preparado de una manera similar al ejemplo 89 a partir de 5-bromo-4-n-butil tiofenocarbonitrilo (1,24 g, 5,1 mmol), ácido (1,2-dihidro-2-oxoespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol)-5-borónio (1,24 g, 5,05 mmol), tetracis (trifenilfosfina) paladio (0,25 g), carbonato de potasio (2,75 g, 21 mmol), agua (10 ml), y dimetoxietano (50 ml), se calentó a reflujo durante 5 horas para obtener el compuesto del enunciado (1 g, 54%), p.f. 130-132ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,56 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,52-7,51 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,32-7,29 (dd, 1H, J = 1,5 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 2,64-2,59 (t, 2H), 1,99-1,86 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 11 H), 1,32-1,22 (m, 2H), 0,86-0,82 (t, 3H); MS (APCI (+)) m/z 365 [M + H]^{+}; IR (KBr) 1620, 1700, 2200 cm^{-1}; Anal. Calcul. para C_{22}H_{24}N_{2}OS ¼ H_{2}O. C, 71,61; H, 6,69; N, 7,59. Encontrado: C, 71,13; H, 6,61; N, 6,91.
Ejemplo 100 5-(3-Clorofenil)-4-metilespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona
A una solución a -25ºC de 4-metil-2-oxindol (3,0 g, 20,2 mmol) (Teft, 1966, 22, 10, 3337-43) en THF anhidro (100 ml) bajo N_{2}, se añadió N,N,N',N'-tetrametilenodiamina (8,0 ml, 51,0 mmol) seguido de la adición gota a gota de n-butil litio (10,0 M en hexanos, 5,1 ml, 51,0 mmol). Después de 30 minutos, se añadió una solución de 1,5-diyodopentano (9,2 ml, 61,0 mmol) en 3 (ml) de THF, y la mezcla de reacción se dejó que se calentara hasta la TA y se agitó durante 14 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua, extraída con EtOAc (x 2), las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con HCl diluido (pH 1), agua (x 2), secadas (MgSO_{4}) y evaporadas. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, etil acetato: hexano 1:4) para obtener el producto (3,2 g, 15 mmol, 74%) en forma de un sólido tostado: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,2-1,45 (m, 1H), 1,55-1,75 (m, 4H), 1,85-1,95 (d, J = 13 Hz), 1H), 2,05-2,35 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 6,72 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,1, 8,0 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 8,6 (br s, 1H).
5-Bromo-4-metilespiro[ciclohexano-1,3-[3H]-2(1H)-ona. Una solución del oxindol anterior (0,44 g, 2,0 mmol) en CHCl_{3} (10 ml) con acetato de sodio (0,28 g, 3,4 mmol), se enfrió a 0ºC y se trató con bromo (0,11 ml, 2,0 mmol) en CHCl_{3} (4 ml). Después de 30 minutos, la mezcla se calentó hasta la TA y se agitó durante una hora adicional. La mezcla de reacción fue vertida sobre solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, y extraída con EtOAc (x 2), las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, con solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, con agua, secadas (MgSO_{4}), y evaporadas para proporcionar un sólido blanquecino que fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, etil acetato: hexano 2:4) para obtener (0,2 g, 0,7 mmol, 35%) del producto: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,2-1,45 (m, 1H), 1,55- 1,75 (m, 4H), 1,85-1,95 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,05-2,35 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,4 (d, J = 8,0, Hz, 1H), 8,47 (br s, 1H).
5-(3-clorofenil)-4-metilespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona. Una solución del 5-bromo-4-metil-oxindol que antecede (0,1 g, 0,34 mmol) y de tetracis(fenilfosfina) paladio (0,05 g, 0,04 mmol) en dimetoxietano (10 ml), fue agitada bajo N_{2} durante 20 minutos. A esta mezcla se añadió a continuación ácido 3-clorofenilborónico (0,065 g, 0,41 mmol) y carbonato de sodio (0,1 g, 1,0 mmol) en agua (3 ml). La solución fue llevada a reflujo durante 6 horas, y a continuación enfriada hasta la TA, vertida en agua y extraída con EtOAc (x 3). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua y con solución salina, secados (MgSO_{4}) y evaporados. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, etil acetato: hexano 1:3) para obtener el compuesto subtitulado (0,077 g, 0,2 mmol, 70%) en forma de sólido amarillo: p.f. 164-165ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,25-1,4 (m, 1H), 1,6-1,7 (m, 3H), 1,78 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,9 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,1-2,35 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 6,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,1 (d, J = 7,9, Hz, 1H), 7,15-7,18 (m, 1H), 7,26-7,35 (m, 3H), 7,88 (br s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 16,71 (q), 20,7, 25,5, 29,9 (t), 48,5 (s), 107,1, 127,0, 128,0, 129,4, 129,5, 130(d), 132,2, 133,0, 134,0, 136,6, 140,1, 144, 182,6 (s); MS (EI) m/z 326, (M + H)+ w/1 CI.
Ejemplo 101 5-1,2-Dihidro-2-oxoespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol-5-il)-1H-3-nitropirrol-2-carbonitrilo
A una solución de ter-butil-2-ciano-5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoacazina-6-il)-1H-pirrol-1-carboxilato (0,11 g, 2,6 mmol) en TFA (5 ml) a 0ºC, se añadió nitrato de plata (1,1 eq., 49 mg, 2,86 mmol). Después de 5 minutos, la reacción fue vertida sobre hielo, se añadió DCM (5 ml) y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con DCM (3 x 5 ml) y la capa orgánica combinada fue lavada con solución salina, secada sobre MgSO_{4} y concentrada en vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice levigando con 40% de etil acetato/hexano en 5-(1,2-dihidro-2-oxoespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol-5-il-1H-3-nitropirrol-2-carbonitrilo (20 mg, 21%) en forma de sólido blanco. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1,4-1,9 (10H, m), 6,94 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 8,1, 1,75 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 1,75 Hz), 10,6 (s, 1H), 13,4 (s, 1H). M/z (ES) 33 5 (M-H)^{-}. Anal. Calcul. para C_{18}H_{16}N_{4}O_{3}: C, 64,3; H, 4,79; N, 16,7. Encontrado: C, 62,2; H, 5,20; N, 15,1.
Ejemplo 102 5-(2-Nitro-1H-pirrol-3-il)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol-2-(1H)-ona
De acuerdo con un procedimiento descrito en J. Med. Chem., 1983, 28, p. 800, anhídrido succínico (2,0 g, 20 mmol) y espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol-2(1H)-ona (4,03 g, 20 mmol), dieron ácido -4-oxo-4-(1,2-dihidro-2-oxoespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-5-il) butanoico (100%). ^{1}H NMR (d_{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 1,5-2,0 (m, 10H), 2,56 (t, 1H, J = 6 Hz), 3,20 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,0 (s, 1H), 10,7 (s, 1H). MS (EI) m/z 300 (M-H)^{-}.
De acuerdo con un procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1984, p. 3840, ácido 4-oxo-4-(1,2-dihidro-2-oxoespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-5-il) butanoico (5,64 g, 18 mmol) y nitrato de talio proporcionaron dimetil-2-(1,2-dihidro-2-oxiespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-5-il) succinato (7,95 g, 18 mmol) en forma de un polvo blanco (71%). ^{1}H NMR (d_{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 1,44-1,84 (m, 1H), 2,68 (dd, 1H, J = 1,94, 16,9 Hz), 3,06 (dd, 1H, J = 16,9, 10,5 Hz), 3,5 (s, 6H), 4,03 (dd, 1H, J = 4,9, 10,5 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,39 (s, 1H), 10,31 (s, 1H). MS (EI) m/z 348 (M + H)^{+}.
A una solución de dimeetil-2-(1,2-dihidro-oxoespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-5-il) succinato (2,0 g, 6,0 mmol) en THF (30 ml), se añadió LiBH_{4} (2,5 eq., 0,33 g, 15 mmol). La solución fue sometida a reflujo durante 1,5 horas, enfriada y refrescada mediante adición cuidadosa de HCl 1N. La capa acuosa fue extraída con DCM (3 x 10 ml), y la capa orgánica combinada fue lavada con solución salina, secada sobre MgSO_{4}, y purificada mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice levigando con el 5% de MeOH/etil acetato para obtener 2-(1,2-dihidro-2-oxoespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-5-il butan-1,4-diol (78 g, 47%) en forma de sólido blanco. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1,53-1,60 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,93 (m, 7H), 2,69 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 3,46 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 4,35 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 4,55 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,03 (s, 1H), 10,2 (s, 1H). M/z (ES) 276 (M + H)^{+}. Anal. Calcul. para C_{16}H_{21}NO_{3}: C, 96,79; H, 7,69; N, 5,09. Encontrado: C, 70,02; H, 7,64; N, 5,02.
Cloruro de oxalil (4 eq., 10 ml, 11 mmol) en DCM (40 ml), fue tratado con DMSO (8 eq., 1,62 ml, 22 mmol). Después de 2 minutos, se añadió una solución de 2-(1,2-dihidro-2-oxoespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-5-il) butan-1,4-diol (1 eq., 0,78 g, 2,9 mmol) en DMSO : DCM (1 : 3,5 ml) seguido de, 15 minutos más tarde, la adición de trietilamina (18 eq., 72 ml, 52 mmol). La solución fue retirada del baño de enfriamiento y se le permitió alcanzar la temperatura ambiente. La solución fue filtrada a través de celita, concentrada en vacío, y re-disuelta en MeOH (10 ml). Se añadió un gran exceso de acetato de amonio, y la solución fue calentada a 60ºC durante 1 hora, y a continuación almacenada en un refrigerador durante 16 horas. La solución fue repartida entre DCM y agua. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con DCM (3 x 10 ml) y la capa orgánica combinada fue lavada con solución salina, secada sobre MgSO_{4}, y purificada mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con 60% de etil acetato/hexano para proporcionar 5-(1H-pirrol-3-il)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona (0,12 g, 19%) en forma de sólido blanco. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1,79-1,83 (m, 2H), 1,95 (m, 6H), 6,37 (s, 1H), 6,73 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 8 Hz), 10,17 (s, 1H), 10,83 (s, 1H). M/z (ES) 253 (M + H)^{+}.
A una solución de 5-(1H-pirrol-3-il)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol-2(1H)-ona (45 mg, 0,17 mmol) en DCM: MeCN (1:1, 5 ml) a -40ºC, se añadió secuencialmente nitrato de plata (1,1 eq., 32 mg, 0,19 mmol) y una solución de cloruro de acetilo (1,1 eq., 0,01 ml, 0,19 mmol) en MeCN (0,5 ml). Después de 1 hora, el baño de enfriamiento fue retirado y se permitió agitar la reacción durante 16 horas. Se añadió DCM (20 ml) y la suspensión fue filtrada a través de celita, lavada secuencialmente con NaHCO_{3} acuoso saturado y con solución salina, secada sobre MgSO_{4}, y concentrada en vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice levigando con 40% de etil acetato/hexano para obtener 5-(2-nitro-1H-pirrol-3-il)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2-(1H)-ona (20 mg, 40%) en forma de polvo amarillo. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1,63-1,95 (m, 10J), 6,44 (t, 1H, J = 2,69 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 2,9 Hz), 7,44 (dd, 1H, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 9,39 (s, 1H), 11,86 (s, 1H). M/z 310 (M-H)^{-}.
Ejemplo 103 5-(4-Clorofenil)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2-(1H)-ona
El compuesto del enunciado fue preparado a partir de CAT-817819 (1,0 g, 7,8 mmol) y de 4-bromoclorobenzeno (1,0 g, 5,2 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18, para obtener el producto (0,68 g, 42%) en forma de sólido blanquecino: p.f. 226-229ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,41 (br s, 1H), 7,88-7,63 (m, 3H), 7,49-7,46 (m, 3H); 6,39 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 1,99-1,82 (m, 2H), 1,76-1,51 (m, 8H); MS (EI) m/z 311/313 [M]^{+}; O_{19}H_{18}CION requiere C, 73,19; H, 5,82; N, 4,49. Encontrado: C, 73,13; H, 5,88; N, 4,40.
Ejemplo 104 5-(2-Clorofenil)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona
El compuesto del enunciado fue preparado a partir de CAT-817819 (1,9 g, 7,8 mmol) y de 2-bromoclorobenzeno (1,0 g, 5,2 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18, para proporcionar el compuesto del enunciado (0,68 g, 42%) en forma de sólido blanco: p.f. 174-175ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,43 (br s, 7,56-7,52 (m, 2H), 7,43-7,33 (m, 3H), 7,25 (dd, 1H, J = 8,0 y 1,7 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 1,92-1,79 (m, 2H) y 1,77-1,43 (M, 8H); MS (EI) m/z 311/313 (M)^{+}; Anal. Calcul. para C_{19}H_{18}CION: C, 73,19; H, 5,82; N, 4,49. Encontrado: C, 73,10; H, 5,86; N, 4,30.
Ejemplo 105 5-(1,2-Dihidro-2-oxoespiro[ciclopentano-1,3-[3H]indol]-5-il)-2-furanocarbonitrilo
El compuesto del enunciado fue preparado a partir de CAT-830083 (0,9 g, 3,9 mmol) y de 5-ciano-furanocarbonitrilo (0,5 g, 2,6 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18 para proporcionar el compuesto del enunciado (0,35, 49%) en forma de sólido blanquecino: p.f. 193-194ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,55 (br s, 1H), 7,69-7,63 (m, 3H), 7,15 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,1, Hz), 2,00-1,83 (m, 8H); MS (ESI (-)) m/z 277 [M-H]^{-}. Anal. Calcul. para C_{17}H_{14}N_{2}O_{2}: C, 73,73; H, 5,07; N, 10,07. Encontrado: C, 73,41; H, 4,98; N, 9,69.

Claims (12)

1. Un compuesto de la clase (i), (ii), (iii) o (iv) elegido en el grupo consistente en:
(i) un compuesto de fórmula 1:
45
en la que:
R_{1} y R_{2} se unen para formar un anillo que comprende -CH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}; -O(CH_{2})_{m}CH_{2}; -O(CH_{2})_{p}O-; -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}; -CH_{2}CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}-, y -CH_{2}CH_{2}N(alquil)CH_{2}CH_{2}-,
n es un número entero de 0 a 5;
m es un número entero de 1 a 4;
p es un número entero de 1 a 4;
R_{3} se elige en el grupo consistente en H, OH, NH_{2}, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C1 a C_{6} sustituido, alquenil C_{3} a C_{6}, alquinil, alquinil sustituido, y COR^{A};
R^{A} se elige en el grupo consistente en H, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, y aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R_{4} se elige en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NH_{2}, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{6}, y aminoalquil C_{1} a C_{6} sustituido;
R_{5} se elige en el grupo consistente en a), b), c) y d):
a) un anillo benzénico sustituido que contiene los sustituyentes X, Y y Z como se muestra a continuación:
46
en la que:
X se elige en grupo consistente en halógeno, OH, CN, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, tioalquil C_{1} a C_{3}, tioalquil C_{1} a C_{3} sustituido, alquil S(O), alquil S(O)_{2}, aminoalquil C_{1} a C_{3}, aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido, NO_{2}, perfluoroalquil C_{1} a C_{3}, anillo heterocíclico con 5 ó 6 miembros que contiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, COR^{B}, OCOR^{B}, y NR^{c}COR^{B};
R^{B} es H, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, aril, aril sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, o aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{c} es H, alquil C_{1} a C_{3}, o alquil C_{1} a C_{3} sustituido;
Y y Z se eligen independientemente en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3}, y tioalquil C_{1} a C_{3};
b) un anillo heterocíclico que posee cinco miembros, que contiene en su esqueleto 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados en el grupo consistente en O, S, SO, SO_{2} y NR^{6}, y que contiene uno o dos sustituyentes independientes seleccionados en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alquil C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3}, aminoalquil C_{1} a C_{3}, COR^{D}, y NR^{E}COR^{D};
con la condición de que cuando R_{5} es el anillo heterocíclico de 5 miembros que tiene en su esqueleto un heteroátomo NR^{6} y está unido a la posición 2 de dicho anillo, no existe ningún sustituyente CN en la posición 5;
c) un anillo heterocíclico de seis miembros que contiene en su esqueleto 1 ó 2 heteroátomos seleccionados en el grupo consistente en O, S, SO, SO_{2} y NR^{6}, y que contiene uno o dos sustituyentes independientes elegidos en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alquil C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3}, aminoalquil C_{1} a C_{3}, COR^{D}, y NR^{E}COR^{D};
R^{D} es H, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, aril, aril sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, y aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{E} es H, alquil C_{1} a C_{3}, o alquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{6} es H o alquil C_{1} a C_{3}, y
d) un indol-4-il, indol-7-il o una porción de benzo-2-tiofeno, estando la porción opcionalmente sustituida mediante 1 a 3 sustituyentes elegidos en el grupo consistente en halógeno, alquil inferior, CN, NO_{2}, alcoxi inferior, y CF_{3};
(ii) un compuesto de Fórmula 2:
47
en la que:
R_{1} se elige en el grupo consistente en H, alquil, alquil sustituido, OH, O(alquil), O(alquil sustituido), O(acetil), aril, aril sustituido, heteroaril, heteroaril sustituido, alquilaril, alquilheteroaril, 1-propinil, y 3-propinil;
R_{2} se elige en el grupo consistente en alquil, alquil sustituido, OH, O(alquil), O(alquil sustituido), O(acetil), aril, aril sustituido, heteroaril, heteroaril sustituido, alquilaril, alquilheteroaril, 1-propinil, y 3-propinil;
R_{3} se elige en el grupo consistente en H, OH, NH_{2}, alquenil C_{3} a C_{6}, alquinil, alquinil sustituido, y COR^{A};
R^{A} se elige en el grupo consistente en H, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, y aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R_{4} se elige en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NH_{2}, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{6}, y aminoalquil C_{1} a C_{6} sustituido;
R_{5} se elige en el grupo consistente en a), b), c) y d):
a) un anillo benzénico sustituido que contiene los sustituyentes X, Y y Z como se muestra a continuación:
48
en la que:
X se elige en el grupo consistente en halógeno, OH, CN, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, tioalquil C_{1} a C_{3}, tioalquil C_{1} a C_{3} sustituido, alquil S(O), alquil S(O)_{2}, aminoalquil C_{1} a C_{3}, aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido, NO_{2}, perfluoroalquil C_{1} a C_{3}, anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene en su esqueleto de 1 a 3 heteroátomos, COR^{B}, OCOR^{B}, y NR^{C}COR^{B};
R^{B} es H, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, aril, aril sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, o aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{C} es H, alquil C_{1} a C_{3}, o alquil C_{1} a C_{3} sustituido;
Y y Z se eligen independientemente en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3}, y tioalquil C_{1} a C_{3};
b) un anillo heterocíclico de cinco elementos que contiene en su esqueleto 1 ó 3 heteroátomos elegidos en el grupo consistente en O, S, SO, SO_{2} y NR^{6}, y que contiene uno o dos sustituyentes independientes elegidos en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alquil C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3}, aminoalquil C_{1} a C_{3}, COR^{D}, y NR^{E}COR^{D};
con la condición de que cuando R_{5} es el anillo heterocíclico de 5 miembros que tiene en su esqueleto un heteroátomo NR^{6} y está unido a dicho anillo en la posición 2, no existe ningún sustituyente CN en la posición 5;
c) un anillo heterocíclico de seis miembros que contiene en su esqueleto 1 heteroátomo seleccionado en el grupo consistente en O, S, SO, SO_{2} y NR^{6} y que contiene uno o dos sustituyentes independientes seleccionados en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alquil C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3}, aminoalquil C_{1} a C_{3}, COR^{D}, y NR^{E}COR^{D};
R^{D} es H, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, aril, aril sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, y aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{E} es H, alquil C_{1} a C_{3}, o alquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{6} es H o alquil C_{1} a C_{3}; y
d) una porción indol-4-il, indol-7-il o benzo-2-tiofeno, estando la porción opcionalmente sustituida por 1 a 3 sustituyentes elegidos en el grupo consistente en halógeno, alquil inferior, CN, NO_{2}, alcoxi inferior, y CF_{3};
(iii) un compuesto elegido en el grupo consistente en 5-(3-Nitro-fenil)-1,3-dihidro-indol-2-ona, 5-(3-Cloro-fenil)-1,3-dihidro-indol-2-ona, 3-(7'-Nitro-1',2'-dihidro-2'-oxo-espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-5-fluoro-benzonitrilo, 3-(1',2'-Dihidro-2'-oxo-espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol-5'-il)benzaldehído oxima, 3-(1',2'-Dihidro-2'-
oxo-espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol-5'-il)benzaldehído metiloxima éter, 2-fluoro-4-(1',2'-Dihidro-2'-oxo-espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol-5'-il)benzaldehído oxima, y 2-fluoro-3(1',2'-Doihidro-2'-oxo-espiro[ciclohexano-1,3'-
[3H]indol-5'-il)benzaldehído oxima, y
(iv) un compuesto de estructura
49
en la que:
R^{5} es (a), (b) o (c);
(a) Un anillo benzeno sustituido que contiene los sustituyentes X e Y como se muestra en lo que sigue:
50
X se elige en el grupo consistente en halógeno, CN, alcoxi C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3}, NO_{2}, perfluoroalquil C_{1} a C_{3}, anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene en su esqueleto de 1 a 3 heteroátomos, y tioalquil C_{1} a C_{3}, y
Y es un sustituyente en la posición 4' o 5' del anillo benzeno sustituido y se elige en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi C_{1} a C_{4}, alquil C_{1} a C_{4}, y tioalquil C_{1} a C_{3};
(b) un anillo de cinco miembros de estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
U es O, S o NR^{6};
R^{6} es H, alquil C_{1} a C_{3}, o CO_{2}alquil C_{1} a C_{4};
X' se elige en el grupo consistente en halógeno, CN, NO_{2}, alquil C_{1} a C_{3}, y alcoxi C_{1} a C_{3}, con la condición de que cuando X' es CN, U no es NR^{6};
Y' se elige en el grupo consistente en H, F, CN, NO_{2}, y alquil C_{1} a C_{4}, o
(c) un anillo de seis miembros de estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
X^{1} es N o CX^{2};
X^{2} es halógeno, CN o NO_{2};
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
en la que:
dichos alquil sustituido, alquenil sustituido, alquinil sustituido, alcoxi sustituido, aminoalquil sustituido, tioalquil sustituido, o alquiloxi sustituido, son sustituidos independientemente por 1 o más sustituyentes elegidos en el grupo consistente en halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, aril, heterocíclico, aril sustituido, heterocíclico sustituido, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonil, alquilcarboxi, alquilamino, y ariltio;
dicho aril sustituido está sustituido por 1 a 4 sustituyentes elegidos en el grupo consistente en halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, alquil, cicloalquil, alquenil, alquinil, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonil, alquilcarboxi, alquilamino, o ariltio;
dichos heterocíclico o heteroaril sustituidos son sustituidos por 1 a 4 sustituyentes elegidos en el grupo consistente en halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, alquil, alquil sustituido, cicloalquil, alquenil, alquenil sustituido, alquinil, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonil, alquilcarboxi, alquilamino, y ariltio.
\newpage
2. Un compuesto de clase (1), (ii) o (iv) según se reivindica en la reivindicación 1, de estructura:
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53 
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en la que:
R^{5} es (i) o (ii):
(i) Conteniendo el anillo benzeno sustituido los sustituyentes X e Y según se muestra a continuación
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
X se elige en el grupo consistente en halógeno, CN, alcoxi C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3}m NO_{2}, perfluoroalquil C_{1} a C_{3}, un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene en su esqueleto de 1 a 3 heteroátomos, y tioalquil C_{1} a C_{3}, y
Y es sustituido en la posición 4' ó 5' y se elige en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3}, y tioalquil C_{1} a C_{3}, o
(ii) el anillo de cinco miembros con estructura:
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55 
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U es O, S; o NR^{6};
R^{6} es H o alquil C_{1} a C_{3};
X' se elige en el grupo consistente en halógeno, CN, NO_{2}, alquil C_{1} a C_{3} y alcoxi C_{1} a C_{3}, con la condición de que cuando X' es CN, U no es NR^{6};
Y' se elige en el grupo consistente en H, F, CN, NO_{2}, y alquil C_{1} a C_{3}, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\newpage
3. Un compuesto de clase (i) o (iv) según se reivindica en la reivindicación 1, de estructura:
56
en la que:
R^{5} es el anillo de seis miembros con estructura:
57
en la que:
X^{1} es CX^{2},
X^{2} es halógeno, CN o NO_{2},
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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4. Un compuesto de clase (ii) según se reivindica en la reivindicación 1, el cual se elige en el grupo consistente en:
3-metil-5-(3-nitrofenil)-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-(3-Metoxi-fenil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-(3-Cloro-fenil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona;
3,3-Dimetil-5-(3-nitro-fenil)-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-(3-Cloro-fenil)-3-etil-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-(3-Cloro-fenil)-3,3-dietil-1,3-dihidro-indol-1,3,3-Dietil-indol-2-ona;
5-(3-Cloro-fenil)-3-metoxi-3-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-(3-Cloro-fenil)-3-metoxi-3-prop-1-inil-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona;
3-(3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-benzonitrilo;
5-(3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-4-metiltiofeno-2-carbonitrilo;
5-(3-Cloro-5-fluoro-fenil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-(3-Fluoro-5-nitro-fenil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona;
4-(3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-furan-2-carbonitrilo;
5-(3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-furan-2-carbonitrilo:
3-(3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-5-fluoro-benzonitrilo;
2-(3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-nitro-pirrol;
5-(3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-tiofeno-2-carbonitrilo;
3-(3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-fluoro-benzonitrilo, y
3,3-Dimetil-5-(5-nitro-tiofeno-2-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de clase (i) según se reivindica en la reivindicación 1, el cual se elige en el grupo consistente en:
3-(1',2'-Dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol-5'-il)benzaldehído;
3-(1,2-Dihidro-2-oxoespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-5-il)anilina;
4-(1,2-Dihidro-2-oxoespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-5-il)-2-tiofeno carbonitrilo;
5-(1',2'-Dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-tiofeno-3-carbonitrilo;
2-(1',2'-Dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-tiofeno-2-carbonitrilo;
5-(1',2'-Dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-3-furan carbonitrilo;
5-(1,2-Dihidro-2-oxoespìro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-5-il)-4-propil-2-tiofeno carbonitrilo;
5-(1,2-Dihidro-2-oxoespiro[cicl,ohexano-1,3-[3H]indol]-5-il)1H-3-nitropirrol-2-carbonitrilo;
5-(1,2-Dihidro-2-oxoespiro[ciclopentano-1,3-[3H]indol]-5-il)-2-furan carbonitrilo;
3-(1',2'-Dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol-5'-il)benzonitrilo;
3-(1,2-Dihidro-2-oxoespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-5-il)-5-fluoro-benzonitrilo;
3-(1,2-Dihidro-2-oxoespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol-5-il)-4-fluoro-benzonitrilo;
3-(1'-Dietoximetil-1',2'-dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-6'-il)-5-fluoro-benzonitrilo;
3-(7'-Bromo-1',2'-dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-5'-il)-5-fluorobenzonitrilo;
3-(7'-Amino-1',2'-dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-fluorobenzonitrilo;
4-(1,2-Dihidro-2-oxoespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-5-il)-2-furan-carbonitrilo;
3-(1',2'-Dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol-5'-il)fenilacetonitrilo;
4-(1,2-Dihidro-2-oxoespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-5-il)-fluoro-benzenoacetonitrilo;
5-(3-clorofenil)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona;
5'-(3-Cloro-4-fluorofenil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1H)-ona;
5'-(3-Fluorofenil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona;
5'-(3,5-Difluorofenil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona
5-(3,4-Difluorofenil)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2-(1H)-ona;
5-[3-(Metiltio)fenil]espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona;
5'-[3-(Metilsulfinilfenil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona;
5-[3-(Metilsulfonil)fenil]espiro[[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona;
5'-(3-Cloro-5-fluorofenil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona;
5'-(5-Nitro-1H-pirrol-2-il)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]2'(1'H)-ona;
5-(3-Fluro-4-nitrofenil)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol-2(1H)-ona
5-(3-Fluoro-4-metoxifenil)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona;
5-(3-Clorofenil)-4-metilespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona;
5-(2-Nitro-1H-pirrol-3-il)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona;
5-(4-Clorofenil)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona;
5-(2-Clorofenil)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona;
5-(3-Bromo-5-fluorofenil)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona;
5'-(3-Fluoro-5-metilfenil)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2'(1'H)-ona;
5'-(3-Nitrofenil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1H)-ona;
5-(3-Fluoro-5-nitrofenil)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona;
5'-(3-Hidroxifenil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona;
5-(4-Fluoro-3-nitrofenil)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol-2(1H)-ona;
5-(3-ciano-4-fluorofenil)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona;
5'-(4-Ciano-3-fluorofenil)-espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona;
2,3,5,6-Tetrahidro-5-(3-nitrofenil)espiro[3H-indol-3,4-[4H]piran]-2(1H)-ona;
5'-(1H-indol-4-il)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol-2'(1'H)-ona;
5-(5-Cloro-2-tienil)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona;
5-(5-Acetil-2-tienil)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona; o
5'-(5-Nitro-1-metil-pirrol-2-il)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona;
5-(2'-oxo-2',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il-2-tiofeno carbonitrilo;
4-Metil-5-(2'-oxo-2',3'-dihidroexpiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol-5'-il)-2-tiofeno carbonitrilo;
4-Etil-5-(2'-oxo-2',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol-5'-il)-2-tiofeno carbonitrilo;
5-(2'-oxo-2',3'-dihidroexpiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il-2-nitro-tiofeno;
5'-(3-Clorofenil)espiro[4,4-dimetilciclohexano-1',3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona;
5'-(3-Nitrofenil)espiro(4,4-dimetilciclohexano-1',3'-[3H]indol-2'(1'H)-ona;
5'-(5-Cloro-3-metilbenzo[b]tien-2-il)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona;
5-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona;
5'-(4-Ciano-3-fluorofenil)-espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona;
5'-(3-cinao-4-fluorofenil)-espiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona;
5'-(3-Cloro-4-fluorofenil)-espiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona:
5'-(3-Cianofenil)-espiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona;
4-(1,2-Dihidro-2-oxoespìro[ciclopentano-1,3-[3H]indol]-5-il)-2-tiofeno carbonitrilo;
5'-(3-Ciano-5-fluorofenil)-espiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona;
4-Metil-5-(2'-oxo-2',3'-dihidroespiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol-5'-il)-2-tiofeno carbonitrilo;
5-(2'-oxo-2',3'-dihidroespiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol]-5'-il-2-nitrotiofeno;
5'-(3-nitrofenil)espiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona;
5-(5-Nitro-1H-pirrol-2-il)espiro[ciclopentano-1,3-[3H]indol-2(1H)-ona;
5'-(3-Clorofenil)espiro[1,3-dioxolano-2,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona;
5'-(3-Clorofenil)espiro[1,3-dioxano-2,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona;
5-(3-Clorofenil)espiro[ciclobutano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona;
5-(3-Clorofenil)espiro[ciclopropano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona, y
5-(5-Nitro-1H-pirrol-2-il)espiro[ciclobutano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
6. Un compuesto de clase (iv) según se reivindica en la reivindicación 1, el cual se elige en el grupo consistente en 5'-(Pirimidin-5-il)-espiro[ciclohexano]-1,3'-[3H]indol-2'(1H)-ona, 3-(1',2'-Dihidro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol-5'-il)piridina carbonitrilo, ácido 5-(1,2-Dihidro-2-oxoespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol-5-il)-1H-pirrol-1-carboxílico, ter butil éster, ácido 2-(3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pirrol-1-carboxílico ter butil éster, y ácido 5-(1,2-dihidro-2-oxoespiro[ciclopentano-1,3-[3H]indol]-5-il)-1H-pirrol-1-carboxílico, ter butil éster, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, opcionalmente en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Uso de un compuesto según se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, opcionalmente en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento.
9. Uso de un compuesto según se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, opcionalmente en forma de sal farmacéuticamente aceptable, o de un compuesto con una estructura:
58
en la que:
R_{1} y R_{2} se eligen independientemente en el grupo consistente en H, alquil, alquil sustituido, OH, O(alquil), O(alquil sustituido), O(acetil), aril, aril sustituido, heteroaril, heteroaril sustituido, alquilaril, alquilheteroaril, 1-propinil, 1y 3-propinil,;
o R_{1} y R_{2} se unen para formar un anillo que comprende -CH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}; -O(CH_{2})_{m}
CH_{2}; -O(CH_{2})_{p}O-; -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}; -CH_{2}CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}-, y -CH_{2}CH_{2}N(alquil)CH_{2}CH_{2}-,
n es un número entero de 0 a 5;
m es un número entero de 1 a 4;
p es un número entero de 1 a 4;
R_{3} se elige en el grupo consistente en H, OH, NH_{2}, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, alquenil C_{3} a C_{6}, alquinil, alquinil sustituido, y COR^{A};
R^{A} se elige en el grupo consistente en H, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, y aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R_{4} se elige en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NH_{2}, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{6}, y aminoalquil C_{1} a C_{6} sustituido;
R_{5} se elige en el grupo consistente en a), b), c) y d):
a) un anillo benzénico sustituido que contiene los sustituyentes X, Y y Z como se muestra a continuación:
59
en la que:
X se elige en grupo consistente en halógeno, OH, CN, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, tioalquil C_{1} a C_{3}, tioalquil C_{1} a C_{3} sustituido, alquil S(O), alquil S(O)_{2}, aminoalquil C_{1} a C_{3}, aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido, NO_{2}, perfluoroalquil C_{1} a C_{3}, anillo heterocíclico con 5 ó 6 miembros que contiene en su esqueleto de 1 a 3 heteroátomos, COR^{B}, OCOR^{B}, y NP^{c}COR^{B};
R^{B} es H, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, aril, aril sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, o aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{c} es H, alquil C_{1} a C_{3}, o alquil C_{1} a C_{3} sustituido;
Y y Z se eligen independientemente en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3}, y tioalquil C_{1} a C_{3};
b) un anillo heterocíclico de cinco miembros, que contiene en su esqueleto 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados en el grupo consistente en O, S, SO, SO_{2} y NR^{6}, y que contiene uno o dos sustituyentes independientes seleccionados en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alquil C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3}, aminoalquil C_{1} a C_{3}, COR^{D}, y NR^{E}COR^{D};
con la condición de que cuando R_{5} es el anillo heterocíclico de 5 miembros que tiene en su esqueleto un heteroátomo NR^{6} y está unido a la posición 2 de dicho anillo, no existe ningún sustituyente CN en la posición 5;
c) un anillo heterocíclico de seis miembros que contiene en su esqueleto 1 ó 3 heteroátomos seleccionados en el grupo consistente en O, S, SO, SO_{2} y NR^{6}, y que contiene uno o dos sustituyentes independientes elegidos en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alquil C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3}, aminoalquil C_{1} a C_{3}, COR^{D}, y NR^{E}COR^{D};
R^{D} es H, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, aril, aril sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, y aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{E} es H, alquil C_{1} a C_{3}, o alquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{6} es H o alquil C_{1} a C_{3}, y
d) un indol-4-il, indol-7-il o una porción de benzo-2-tiofeno, estando la porción opcionalmente sustituida mediante 1 a 3 sustituyentes elegidos en el grupo consistente en halógeno, alquil inferior, CN, NO_{2}, alcoxi inferior, y CF_{3};
en el que:
dichos alquil sustituido, alquenil sustituido, alquinil sustituido, alcoxi sustituido, aminoalquil sustituido, tioalquil sustituido, o alquiloxi sustituido, son sustituidos independientemente por 1 o más sustituyentes elegidos en el grupo consistente en halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, aril, heterocíclico, aril sustituido, heterocíclico sustituido, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonil, alquilcarboxi, alquilamino, y ariltio;
dicho aril sustituido es sustituido por 1 a 4 sustituyentes elegidos en el grupo consistente en halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, alquil, cicloalquil, alquenil, alquinil, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonil, alquilcarboxi, alquilamino, o ariltio;
\newpage
dichos heterocíclico o heteroaril sustituidos son sustituidos por 1 a 4 sustituyentes elegidos en el grupo consistente en halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, alquil, alquil sustituido, cicloalquil, alquenil, alquenil sustituido, alquinil, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonil, alquilcarboxi, alquilamino, y ariltio,
o por una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
en la preparación de un medicamento útil para su administración a un mamífero como contraceptivo.
10. Uso de un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, opcionalmente en forma de sal farmacéuticamente aceptable o de compuesto con la estructura:
60
en la que:
R_{1} se elige en el grupo consistente en H, alquil, alquil sustituido, OH, O(alquil), O(alquil sustituido), O(acetil), aril, aril sustituido, heteroaril, heteroaril sustituido, alquilaril, alquilheteroaril, 1-propinil, 1y 3-propinil,;
R_{2} se elige en el grupo consistente en alquil, alquil sustituido, OH, O(alquil), O(alquil sustituido), O(acetil), aril, aril sustituido, heteroaril, heteroaril sustituido, alquilaril, alquilheteroaril, 1-propinil, y 3-propinil;
o R_{1} y R_{2} se unen para formar un anillo que comprende -CH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}; -O(CH_{2})_{m}
CH_{2}; -O(CH_{2})_{p}O-; -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}; -CH_{2}CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}-, y -CH_{2}CH_{2}N(alquil)CH_{2}CH_{2}-,
n es un número entero de 0 a 5;
m es un número entero de 1 a 4;
p es un número entero de 1 a 4;
R_{3} se elige en el grupo consistente en H, OH, NH_{2}, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, alquenil C_{3} a C_{6}, alquinil, alquinil sustituido, y COR^{A};
R^{A} se elige en el grupo consistente en H, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, y aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R_{4} se elige en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NH_{2}, alquil C_{1} a C_{6}, alquil C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{6}, y aminoalquil C_{1} a C_{6} sustituido;
R_{5} se elige en el grupo consistente en a), y c):
a) un anillo benzénico sustituido que contiene los sustituyentes X, Y y Z como se muestra a continuación:
61
en la que:
X se elige en grupo consistente en halógeno, OH, CN, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, tioalquil C_{1} a C_{3}, tioalquil C_{1} a C_{3} sustituido, alquil S(O), alquil S(O)_{2}, aminoalquil C_{1} a C_{3}, aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido, NO_{2}, perfluoroalquil C_{1} a C_{3}, anillo heterocíclico con 5 ó 6 miembros que contiene en su esqueleto de 1 a 3 heteroátomos, COR^{B}, OCOR^{B}, y NP^{c}COR^{B};
R^{B} es H, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, aril, aril sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, o aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{c} es H, alquil C_{1} a C_{3}, o alquil C_{1} a C_{3} sustituido;
Y y Z se eligen independientemente en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3}, y tioalquil C_{1} a C_{3};
b) un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros, que contiene en su esqueleto 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados en el grupo consistente en O, S, SO, SO_{2} y NR^{6}, y que contiene uno o dos sustituyentes independientes seleccionados en el grupo consistente en H, halógeno, CN, NO_{2}, alquil C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3}, aminoalquil C_{1} a C_{3}, COR^{D}, y NR^{E}COR^{D};
con la condición de que cuando R_{5} es el anillo heterocíclico de 5 miembros que tiene en su esqueleto un heteroátomo NR^{6} y está unido a la posición 2 de dicho anillo, no existe ningún sustituyente CN en la posición 5;
R^{D} es H, alquil C_{1} a C_{3}, alquil C_{1} a C_{3} sustituido, aril, aril sustituido, alcoxi C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3} sustituido, aminoalquil C_{1} a C_{3}, y aminoalquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{E} es H, alquil C_{1} a C_{3}, o alquil C_{1} a C_{3} sustituido;
R^{6} es H o alquil C_{1} a C_{3}, y
c) un indol-4-il, indol-7-il o una porción de benzo-2-tiofeno, estando la porción opcionalmente sustituida mediante 1 a 3 sustituyentes elegidos en el grupo consistente en halógeno, alquil inferior, CN, NO_{2}, alcoxi inferior, y CF_{3};
en el que:
dichos alquil sustituido, alquenil sustituido, alquinil sustituido, alcoxi sustituido, aminoalquil sustituido, tioalquil sustituido, o alquiloxi sustituido, son sustituidos independientemente por 1 o más sustituyentes elegidos en el grupo consistente en halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, aril, heterocíclico, aril sustituido, heterocíclico sustituido, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonil, alquilcarboxi, alquilamino, y ariltio;
dicho aril sustituido es sustituido por 1 a 4 sustituyentes elegidos en el grupo consistente en halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, alquil, cicloalquil, alquenil, alquinil, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonil, alquilcarboxi, alquilamino, o ariltio;
dichos heterocíclico o heteroaril sustituidos son sustituidos por 1 a 4 sustituyentes elegidos en el grupo consistente en halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, alquil, alquil sustituido, cicloalquil, alquenil, alquenil sustituido, alquinil, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonil, alquilcarboxi, alquilamino, y ariltio,
o por una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
en la preparación de un medicamento útil para su administración a un mamífero para tratar o prevenir la enfermedad neoplásica benigna o maligna.
11. El uso según se reivindica en la reivindicación 10, en el que la enfermedad neoplásica benigna o maligna se selecciona entre fibroides miometrial uterina, endometriosis, hipertrofia prostática benigna; carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, tumores de ovario, de mama, de colon, de próstata, de pituitaria, meningioma u otros tumores dependientes de hormonas.
12. Uso de un compuesto según se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, opcionalmente en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento útil para su administración a un mamífero para terapia de sustitución hormonal.
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