KR20010114252A - 프로게스테론 길항제인 인돌린 유도체 - Google Patents

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KR20010114252A
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펜섬앤드류
밀러로리엘.
울리치존더블류.
벤더레인홀드에이치.더블류.
장푸웬
로벨제이이.
지린
존즈토드케이.
테글리크리스토퍼엠.
에드워즈제임즈피.
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이곤 이 버그
아메리칸 홈 푸로닥츠 코포레이션
윌리암 엘. 레스페스
리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 프로게스테론 수용체의 길항제인 화학식 1의 화합물, 그것들의 제조 및 이용을 포함한다.
(화학식 1)

Description

프로게스테론 길항제인 인돌린 유도체{INDOLINE DERIVATIVES AS PROGESTERONE ANTAGONISTS}
세포내 수용체(IR)는 "리간드 의존성 전사 인자"로서 알려진 구조적으로 관련된 유전자 레귤레이터의 한 부류를 형성한다(R. M. Evans, Science, 240, 889, 1988). 스테로이드 수용체 패밀리는 IR 패밀리의 부분집합이며, 프로게스테론 수용체(PR), 에스트로겐 수용체(ER), 안드로겐 수용체(AR), 글루코코르티코이드 수용체(GR), 및 무기질 코르티코이트 수용체(MR)를 포함한다.
PR에 대한 천연 호르몬 또는 리간드는 스테로이드 프로게스테론이지만, 메드록시프로게스테론 아세테이트 또는 레보노르게스트렐과 같은 합성 화합물이 또한 리간드로서 사용되고 있다. 일단 리간드가 세포를 둘러싼 유체에 존재하면, 그것은 수동 확산에 의하여 멤브레인을 통과하고, IR에 결합하여 수용체/리간드 착물을 만든다. 이 착물은 세포의 DNA에 존재하는 특이 유전자 프로모터에 결합한다. 일단 DNA에 결합되면, 착물은 mRNA 및 그 유전자에 의해 코드화되는 단백질의 생성을 조절한다.
IR에 결합하고 천연 호르몬의 작용을 의태하는 화합물은 아고니스트로 명명되고, 호르몬의 효과를 억제하는 화합물은 길항제로 명명된다.
PR 길항제는 피임에 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 그것들은 단독으로 (Ulmann, et al, Ann. N. Y. Acad. Sci., 261, 248, 1995), PR 아고니스트와 조합하여(Kekkonen, et al, Fertility and Sterility, 60, 610, 1993), 또는 타목시펜과 같은 부분적 ER 길항제와 조합하여(WO 96/19997 Al July 4, 1996) 투여될 수 있다.
PR 길항제는 또한 호르몬 의존성 유방암(Horwitz, et al, Horm. Cancer, 283, pub: Birkhaeuser, Boston, Mass., ed. Vedeckis), 자궁암 및 난소암의 치료에 유용할 수 있다. 또한, PR 길항제는 화이브로이드(Murphy, et al, J. Clin. Endo. Metab., 76, 513, 1993) 및 자궁내막증(Kettel, et al, Fertility 및 Sterility, 56, 402, 1991)과 같은 비-악성 만성 상태의 치료에 유용할 수 있다.
또한, PR 길항제는 타목시펜과 같은 부분적 ER 길항제와 조합하여 폐경후 환자를 위한 호르몬 대체 요법에 유용할 수 있다(미국 특허 번호 5,719,136).
미페프리스톤 및 오나프리스톤과 같은 PR 길항제는 호르몬 의존성 전립성암의 모델에 효과적이라고 알려져 있으며, 이것은 이런 상태에 있는 남자의 치료에 있어 그것들의 효용을 나타낼 수 있다(Michna, et al, Ann. N. Y. Acad. Sci., 761, 224, 1995).
본 발명의 화합물은, 생체외에서 및/또는 생체내에서, PR에 결합하는 프로게스테론에 대한 경쟁적 억제제로서 작용하고, 기능적 모델에서 길항제로서 작용하는것으로 나타났다. 이들 화합물은 피임, 화이브로이드, 자궁내막증, 유방, 자궁, 난소 및 전립선암의 치료, 폐경후 호르몬 대체 요법에 사용될 수 있다.
Jones 등(미국 특허 번호 5,688,810)은 PR 길항제 디히드로퀴놀린 A를 설명했다.
Jones 등은 PR 리간드로서 엔올 에테르 B(미국 특허 번호 5,693,646)를 설명했다.
Jones 등은 PR 리간드로서 화합물 C(미국 특허 번호 5,696,127)를 설명했다.
Zhi 등은 PR 길항제로서 락톤 D, E 및 F를 설명했다(J. Med. Chem., 41, 291, 1998).
Zhi 등은 PR 길항제로서 에테르 G를 설명했다(J. Med. Chem., 41, 291,1998).
Combs 등은 PR에 대한 리간드로서 아미드 H를 설명했다(J. Med. Chem., 38, 4880, 1995).
Perlman 등은 PR 리간드로서 비타민 D 유사체 I를 설명했다(Tet. Letters, 35, 2295, 1994).
Hamann 등은 PR 길항제 J를 설명했다(Ann. N. Y. Acad. Sci., 761, 383, 1995).
Chen 등은 PR 길항제 K를 설명했다(Chen, et al, POI-37, 16thInt. Cong. Het. Chem., Montana, 1997).
Kurihari 등은 PR 리간드 L을 설명했다(J. Antibiotics, 50, 360, 1997).
Kuhla 등은 강심 활성을 갖는 것으로서 옥신돌 M을 설명했다(WO 86/03749).
Weber 등은 심혈관 지시약용 옥신돌 N을 교시한다(WO 91/06545).
Fischer 등은 일반적 구조식 O를 포함하는 화합물을 제조하기 위한 제조법을 설명한다(미국 특허 번호 5,453,516).
R = 다양함
Singh 등은 PDE III 억제제 P를 설명했다(J. Med. Chem., 37, 248, 1994).
Andreani 등은 세포독성 제제 Q를 설명했다(Acta. Pharn. Nord., 2, 407, 1990).
Binder 등은 COX II 억제제를 제조하기 위한 중간체인 구조식 R을 설명했다(WO 97/13767).
Walsh는 중간체로서 옥신돌 S를 설명했다(미국 특허 번호 4,440,785, 미국특허 번호 4,670,566).
R1 = F, Cl, Br, 알킬, NH2
R2 = 알킬, 알콕시, F, Cl, NH2, CF3
Bohm 등은 심혈관 제제로서 옥신돌 T를 청구했다(WO 91/06545).
Bohm 등은 일반적 구조식 U를 포함한다(WO 91/04974).
JP 63112584 A는 일반 구조식 V를 함유한다.
Boar 등은 아세틸콜린에스터라제 억제제의 제조를 위한 중간체로서 디옥소란 W를 설명했다(WO 93/12085 A1).
Kende 등은 본 발명에 이용되는 3,3-치환된 옥신돌, 예를 들어 X를 제조하기 위한 방법을 설명했다(Synth. Commun., 12, 1, 1982).
본 발명은 프로게스테론 수용체의 길항제인 화합물, 그것의 제조 및 이용에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 1의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염을 포함한다.
상기 식에서,
R1및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬; OH; O(알킬); O(치환된 알킬); OAc; 아릴; 선택적으로 치환된 아릴; 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 1-프로핀일; 또는 3-프로핀일이거나; 또는
R1과 R2는 결합하여 다음의
-CH2(CH2)nCH2-; -CH2CH2CMe2CH2CH2-; -O(CH2)mCH2-; O(CH2)pO; -CH2CH2OCH2CH2-; 또는 -CH2CH2N(H 또는 알킬)CH2CH2-
중 하나를 포함하는 고리를 형성하거나; 또는
R1및 R2는 CMe2, C(시클로알킬), O, 또는 C(시클로에테르)와의 이중 결합을 포함하며;
n은 0 내지 5의 정수이고;
m은 1 내지 4의 정수이고;
p는 1 내지 4의 정수이고;
R3은 H, OH, NH2, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C6알켄일, 알킨일 또는 치환된 알킨일, 또는 CORA로부터 선택되며;
RA는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C3아미노알킬로부터 선택되고;
R4는 H, 할로겐, CN, NH2, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, 치환된 C1내지 C6알콕시, C1내지 C6아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C6아미노알킬로부터 선택되고;
R5는 a), b) 또는 c) 군으로부터 선택되며;
a) R5는 아래 나타낸 바와 같은 치환체 X, Y 및 Z를 함유하는 삼치환 벤젠 고리이며;
여기에서,
X는 할로겐, OH, CN, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3티오알킬, 치환된 C1내지 C3티오알킬, S(O)알킬, S(O)2알킬, C1내지 C3아미노알킬, 치환된 C1내지 C3아미노알킬, NO2, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로고리, CORB, OCORB, 또는 NRCCORB의 군으로부터 선택되며;
RB는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C3아미노알킬이고;
RC는 H, C1내지 C3알킬, 또는 치환된 C1내지 C3알킬이고;
Y 및 Z는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C3티오알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
b) R5는 O, S, SO, SO2또는 NR6으로부터 선택된 1, 2 또는 3 헤테로원자를 가지며 H, 할로겐, CN, NO2및 C1내지 C3알킬, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, CORD또는 NRECORD의 군으로부터의 1 또는 2개의 독립적인 치환체를 함유하는 5 또는 6원 헤테로고리이며;
RD는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C3아미노알킬이고;
RE는 H, C1내지 C3알킬, 또는 치환된 C1내지 C3알킬이고;
R6은 H, 또는 C1내지 C3알킬이거나; 또는
c) R5는 할로겐, 저급 알킬, CN, NO2, 저급 알콕시 또는 CF3로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는, 인돌-4-일, 인돌-7-일 또는 벤조-2-티오펜 부분이다.
본 발명의 화합물의 바람직한 세트는 구조식 2, 2a, 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염에 의해 묘사된다.
상기 식에서,
R5는 아래 나타낸 바와 같은 치환체 X 및 Y를 함유하는 이치환 벤젠 고리이며;
X는 할로겐, CN, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3알킬, NO2, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로고리, 또는 C1내지 C3티오알콕시의 군으로부터 선택되고;
Y는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C3알콕시, C1내지 C4알킬, 또는 C1내지 C3티오알킬의 군으로부터 선택된 이치환 벤젠 고리의 4' 또는 5'-위치상의 치환체이다.
본 발명의 다른 바람직한 군은 R5가 아래 나타낸 구조를 갖는 5원 고리인 구조식 2 및 2a의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염을 포함한다.
여기에서,
U는 O, S, 또는 NR6이며;
R6은 H, 또는 C1내지 C3알킬, C1내지 C4CO2알킬이고;
X'는 할로겐, CN, NO2, C1내지 C3알킬 또는 C1내지 C3알콕시의 군으로부터 선택되며, 단 X'가 CN일 때 U는 NR6이 아니고;
Y'는 H, F, CN, NO2또는 C1내지 C4알킬로부터 선택된다.
구조식 2 및 2a의 다른 바람직한 군은 R5가 아래 나타낸 구조를 갖는 6원 고리인 것들, 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염이다.
여기에서,
X1은 N 또는 CX2이며;
X2는 할로겐, CN 또는 NO2이다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소원자를 함유할 수 있으며, 본 발명의 화합물 중 일부는 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 광학 이성질체 및 부분입체이성질체를 일으킬 수 있다. 화학식 1 및 구조식 2에서는 입체화학을 무시하고 나타냈지만, 본 발명은 그러한 광학 이성질체 및 부분입체이성질체; 라세미 및 분리된 거울상이성질체적으로 순수한 R 및 S 입체이성질체; R 및 S 입체이성질체의 다른 혼합물, 및 제약학적으로 허용되는 그것들의 염을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 8개 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 지방족 탄화수소기로 간주하고; "알켄일"은 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중결합을 가지며 2 내지 8개 탄소원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함하도록 의도되고; "알킨일" 기는 적어도 1 또는 2개의 탄소-탄소 삼중결합을 가지며 2 내지 8개 탄소원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함하도록 의도된다.
용어 "치환된 알킬", "치환된 알켄일" 및 "치환된 알킨일"은 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 아릴, 헤테로고리, 치환된 아릴, 치환된 헤테로고리, 알콕시, 아릴옥시, 치환된 알킬옥시, 알킬카르보닐, 알킬아미노, 아릴티오를 포함하는 군으로부터 하나 이상의 치환체를 갖는 방금 설명된 바와 같은 알킬, 알켄일 및 알킨일로 간주한다. 이들 치환체는 그 부착이 안정한 화학적 부분을 구성한다면, 알킬, 알켄일 또는 알킨일기중 어느 탄소에도 부착될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 단일 고리, 또는 융합되거나 연결된 고리의 적어도 한 부분이 콘쥬게이트 방향족 시스템을 형성하는 것과 같은 함께 융합되거나 연결된 다중 방향족 고리일 수 있는 방향족 시스템으로 간주한다. 아릴기는 이것들에 제한되는 것은 아니나, 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 테트로히드로나프틸, 페난트릴을 포함한다.
용어 "치환된 아릴"은 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 아릴옥시, 치환된 알킬옥시, 알킬카르보닐, 알킬카르복시, 알킬아미노 또는 아릴티오를 포함하는 군으로부터의 1 내지 4개 치환체를 갖는 방금 정의된 바와 같은 아릴로 간주한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로고리"는 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 또는 불포화되고, 탄소원자 및 N, O 및 S 원자를 포함하는 군으로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자로 구성된 안정한 4- 내지 7-원 일고리 또는 안정한 다중고리 헤테로고리를 설명한다. N 및 S 원자는 산화될 수 있다. 또한, 헤테로고리는 상기 정의된 헤테로고리중 어느 것이 아릴 고리에 융합된 어떤 다중고리를 포함한다. 헤테로고리는 결과의 구조가 화학적으로 안정하다면, 어떤 헤테로원자 또는 탄소원자에도 부착될 수 있다. 그러한 헤테로고리 기는, 이것들에 제한되는 것은 아니지만, 테트라히드로푸란, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 아지피닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 모르폴리닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 티에닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드 및 이소퀴놀리닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치환된 헤테로고리"는 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 알콕시, 아릴옥시, 치환된 알킬옥시, 알킬카르보닐, 알킬카르복시, 알킬아미노 또는 아릴티오를 포함하는 군으로부터 선택된 1 내지 4개 치환체를 갖는 방금 정의된 헤테로고리를 설명한다.
본원에 사용된 용어 "티오알킬"은 SR기로 간주하며, 여기에서 R은 1 내지 8개 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 6개 탄소원자를 함유하는 알킬 또는 치환된 알킬이다. 본원에 사용된 용어 "알콕시"는 OR기로 간주하며, 여기에서 R은 1 내지 8개 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 6개 탄소원자를 함유하는 알킬 또는 치환된 알킬이다. 본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 OR기로 간주하며, 여기에서 R은 상기 정의된 바와 같은 아릴 또는 치환된 아릴이다. 본원에 사용된 용어 "알킬카르보닐"은 RCO기로 간주하며, 여기에서 R은 1 내지 8개 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 6개 탄소원자를 함유하는 알킬 또는 치환된 알킬이다. 본원에 사용된 용어 "알킬카르복시"는 COOR기로 간주하며, 여기에서 R은 1 내지 8개 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 6개 탄소원자를 함유하는 알킬 또는 치환된 알킬이다. 용어 "아미노알킬"은 이차 및 삼차 아민으로 간주하며, 여기에서 1 내지 8개 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 6개 탄소원자를 함유하는 알킬 또는 치환된 알킬기는 같거나 또는 다를 수 있고, 부착 위치는 질소 원자이다. 용어 "할로겐"은 Cl, Br, F, 또는 I로 간주한다.
본 발명의 화합물들은 아래 설명된 과정에 따라서 제조될 수 있다.
반응식 1에 따라서, 상업적으로 입수가능한 옥신돌(5)이 환원 온도(약 -20℃)에서 질소하에 불활성 용매(예를 들어, THF, 디에틸에테르)중에서 강 유기금속 염기(예를 들어, 부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 헥사메틸디실라잔) 혼합물로 처리된다(Kende, et al, Synth. Commun., 12,1, 1982). 다음에, 결과의 이-음이온이 할로겐화알킬, 바람직하게는 요오드화물과 같은 과량의 친전자체로 처리된다. 만약 R1과 R2가 결합하여 생성물(6)이 3-위치에 스피로고리를 함유하는 것과 같이 되려면, 친전자체가 이작용성, 즉 이요오드화물이어야 한다. 이어서 (6)의 브롬화가 아세트산나트륨의 존재하에 아세트산(디클로로메탄과 같은 유기 공-용매가 필요에 따라 첨가될 수 있다)중에서 브롬을 사용하여 원활하게 진행되어 브롬화아릴(7)을 제공한다. 이 브롬화물(7)은 불활성 분위기(아르곤, 질소)하에 실온에서 적합한 용매(예를 들어, THF, 디메톡시에탄, 에탄올, 톨루엔)중에서 팔라듐염(예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0))과 반응된다. 다음에, 혼합물이 아릴보론산 또는 보론산 에스테르 및 물중의 염기(탄산나트륨, 트리에틸아민, 인산칼륨)로, 또는 무수 조건하에서 불화물 공급원(불화세슘)으로 처리된다. 다음에, 필요한 생성물(8)이 분리되어 표준 수단에 의해 정제된다.
만약 R1과 R2가 다르려면, 중간체(6)는 (5)의 이-음이온과 일당량의 친전자체 R1-X(X=이탈기, 예를 들어 I)의 반응에 의해 제조되고, 다음에 결과의 일-알킬화 화합물이 분리되어 R2-X를 사용하는 반응 조건에서 다시 반응되거나, 또는 R2-X와의 이차 알킬화를 위해 원위치 사용된다. 또는 달리, 만약 원하는 생성물(8)이 R2=H를 함유해야 한다면, 분리된 일-알킬화 중간체가 이어지는 단계를 통해 얻어진다.
또한, 다른 방법들이 펜던트 아릴기 Ar과 옥신돌 플랫폼의 커플링을 위해, 예들 들어 팔라듐 또는 니켈 촉매의 존재하에 화합물(7)을 할로겐화 아릴스탄난, 아릴아연 또는 아릴마그네슘과 반응시키는데 이용가능하다(반응식 2). 상기 설명된 필요한 아릴-금속종은 표준 기법을 통해 형성된다.
반응식 3에 따라서, 다른 작용기들이 인돌린 플랫폼의 3-위치에 쉽게 설치될 수 있다. 바람직하게는, 중성 또는 산성 조건하에서(예를 들어, 환류중인 드라이 디옥산중의 이산화셀렌) 비치환 인돌린(9)의 산화가 이사틴(10)을 제공한다. 화합물(10)은 탈수 조건하에서 알콜 및 산성 촉매로 처리함에 의해 더 작용기화되어 케탈(11)을 제공할 수 있다. 또는 달리, 안정한 조건하에서(환류중인 톨루엔중의 피페리딘; 또는 환류중인 THF중의 TiCl4/Zn) (10)과 이차 케톤의 반응은 알킬리덴 유도체(12)를 제공한다. 이사틴(10)과 그리나드 시약 또는 유기리튬의 반응은 삼차 알콜(13)(R=H)을 제공한다. 다음에, 이들 알콜이 알킬화 또는 아실화 과정에 의해 더 작용기화될 수 있다.
무수 용매(예를 들어, THF, Et2O)중에서 강염기(수소화나트륨이 바람직함, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 수소화칼륨)로 브롬화물(7)을 처리하고, 이어서 환원 온도(-50 내지 -20℃)에서 n-부틸리튬 및 N,N,N,N'-테트리메틸에틸렌디아민과 반응시키고, 이어서 적합한 시간 후, 트리알킬보레이트(트리메틸 또는 트리이소프로필보레이트)와 반응시키고 산성 워크업하면 보론산(14)이 얻어진다(반응식 4). 다음에, 팔라듐 촉매 조건(테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염기(NaHCO3, Na2CO3,K2CO3, 트리에틸아민, CsF), 용매(톨루엔/EtOH/물, THF/물, 디메톡시에탄/물, 무수 디메톡시에탄))하에서 화합물(14)이 브롬화아릴, 요오드화아릴, 아릴 플루오로술포네이트의 아릴트리플루오로메탄술포네이트와 반응되어 원하는 화합물(8)을 제공할 수 있다.
다른 전략은 화합물(7)로부터 유기 아연 또는 마그네슘 시약을 제조하고, 그것을 팔라듐 촉매 조건하에서 브롬화아릴, 요오드화아릴, 아릴플루오로술포네이트의 아릴트리플루오로메탄술포네이트와 원위치 반응시켜 화합물(8)을 제공하는 것이다. 그러한 유기 아연 또는 마그네슘종은 무수 용매(예를 들어, THF, Et2O)중에서 강염기(수소화나트륨이 바람직함, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 수소화칼륨)로 브롬화물(7)을 처리하고, 이어서 환원 온도(-50 내지 -20℃)에서 n-부틸리튬 및 N,N,N',N'-테트라디메틸에틸렌디아민과 반응시키고, 이어서 적합한 시간 후 무수 염화아연 또는 브롬화 마그네슘과 반응시킴에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 이들 염은, 이것들에 제한되는 것은 아니지만, 염산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산, 및 경우에 따라서는 아세트산, 옥살산, 숙신산 및 말산과 같은 유기산을 갖는 염을 포함한다. 다른 염은 에스테르, 카르바메이트 및 다른 종래의 "프로드러그" 형의 형태로 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 갖는 염을 포함하며, 이것들은 그러한 형태로 투여될 때 생체내에서 활성 부분으로 전환된다.
본 발명은 제약학적 조성물 및 프로게스테론 수용체의 길항제로서 상기 설명된 바와 같은 하나 이상의 화합물의 제약학적 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 치료를 포함한다.
단독으로 또는 조합하여 사용되는 본 발명의 프로게스테론 수용체 길항제는 피임법, 및 양성 및 악성 종양 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 제약학적 조성물의 특정한 사용은 자궁 근육층 화이브로이드, 자궁내막증, 양성 전립선비대, 자궁내막, 난소, 유방, 결장, 전립선, 뇌하수체, 수막종의 암종 및 선암종 및 다른 호르몬-의존성 종양의 치료 및/또는 예방을 포함한다. 본 프로게스테론 수용체 길항제의 추가적 사용은 가축의 발정 동기화를 포함한다.
본 화합물이 상기 효용을 위해 사용될 때, 그것들은 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 예를 들어 용매, 희석제 등과 조합될 수 있고, 정제, 캡슐, 분산성 가루, 과립, 또는 예를 들어 약 0.05 내지 5%의 현탁제를 함유하는 현탁액, 예를 들어 약 10 내지 50%의 당을 함유하는 시럽, 및 예를 들어 약 20 내지 50%의 에탄올을 함유하는 엘리시르 등과 같은 형태로 경구적으로, 또는 등장성 매질에 약 0.05 내지 5%의 현탁제를 함유하는 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 그러한 제약학적 제제는, 예를 들어 담체와 조합하여 약 25 내지 90%, 더욱 보통은 약 5 내지 60중량%의 활성 성분을 함유할 수 있다.
사용된 활성 성분의 효과적인 투여량은 사용된 특정 화합물, 투여 방식 및치료될 상태의 심각성에 따라 변할 수 있다. 그러나, 일반적으로 만족스러운 결과는 본 발명의 화합물이 약 0.5 내지 약 500mg/kg동물체중의 일일 투여량으로 투여될 때 얻어지며, 바람직하게는 하루 당 2 내지 4회로 나눠진 용량으로, 또는 지효성 형태로 제공된다. 가장 큰 포유류에 대해, 총 일일 투여량은 약 1 내지 100mg, 바람직하게는 약 2 내지 80mg이다. 내용에 적합한 투여량 형태는 고상 또는 액상의 제약학적으로 허용되는 담체와의 친숙한 혼합물로 약 0.5 내지 500mg의 활성 화합물을 포함한다. 이 투여량 섭생은 최적의 치료상의 반응을 제공하도록 적합하게 될 수 있다. 예를 들어, 수회로 나눠진 용량이 매일 투여될 수 있거나, 또는 이 용량은 치료상의 상태에 필요한 요건에 따라 비례하여 줄어들 수 있다.
이들 활성 화합물은 경구적으로 뿐만 아니라, 정맥내, 근육내 또는 피하 경로에 의해 투여될 수 있다. 활성 성분의 성질 및 바람직한 특정 투여 형태에 적합한 가에 따라, 고상 담체는 녹말, 락토스, 인산이칼슘, 미세결정 셀룰로스, 수크로스 및 카올린을 포함하고, 액상 담체는 멸균수, 폴리에틸렌 글리콜, 비이온성 계면활성제 및 옥수수, 땅콩 및 참깨유와 같은 식용유를 포함한다. 유리하게는, 향미제, 착색제, 보존제 및 항산화제, 예를 들어 비타민 E, 아스코르브산, BHT 및 BHA와 같은 제약학적 조성물의 제조에 관례적으로 사용되는 보조제가 포함될 수 있다.
용이한 제조 및 투여의 견지에서, 바람직한 제약학적 조성물은 고상 조성물, 바람직하게는 정제, 및 경질 충전되거나 또는 액체 충전된 캡슐이다. 화합물의 경구투여가 바람직하다.
이들 활성화합물은 또한 비경구적으로 또는 복강내적으로 투여될 수 있다.자유 염기 또는 제약학적으로 허용되는 염으로서 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액이 히드록시프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합된 물중에서 제조될 수 있다. 또한, 분산체가 기름중의 글리세롤, 액체, 폴리에틸렌 글리콜 및 그것들의 혼합물중에서 제조될 수 있다. 보통의 저장 및 사용 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다.
주사용에 적합한 제약학적 형태는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 가루를 포함한다. 모든 경우에 있어서, 그 형태는 멸균되어야 하고, 주사액이 용이하게 빠져나오는 정도까지 유동성이어야 한다. 그것은 제조 및 저장 조건하에서 안정해야 하며, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 프로필렌 글리콜), 적합한 그것들의 혼합물, 및 식물 기름을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명은 다음의 비제한적인 실시예들에 의해 더 이해될 것이다.
실시예 1
5-(3-니트로-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
5-(브로모)-1,3-디히드로-인돌-2-온
CHCl3(20cm3)중의 옥신돌(2.0g, 15.0mmol) 및 아세트산나트륨(2.1g,25.5mmol) 용액을 CHCl3(10cm3)중의 브롬(2.4g, 15.0mmol)으로 처리했다. 30분 후에 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc(500cm3)로 희석하고 물에 부었다. 수성층을 EtOAc(x2)로 추출하고, 조합된 유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화 용액, 간수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후, 증발시켜 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물(3.1g, 14.6mmol, 96%)을 얻었고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용했다: mp 221-223℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.51(s, 2H), 6.76(d, 1H, J=8.1Hz), 7.33(dd, 1H, J=8.1, 1.7Hz), 7.37(s, 1H), 10.49(br s, 1H);13C NMR(DMSO-d6) δ 36.10(t), 111.21(d), 113.16(s), 127.54(d), 128.3(s), 130.40(d), 143.34(s), 176.24(s); MS(EI) m/z 211, 213(M)+.
질소 분위기하에 5-브로모-2-인돌리논(1.08g, 5.09mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)Pd(0)(0.273g)을 에틸렌글리콜디메틸에테르(35mL)중에서 교반했다. 15분 후에 3-니트로페닐보론산(1.70g, 10.2mmol)을 가하고, 이어서 물(15mL)중의 탄산칼륨(4.24g, 30.7mmol)을 가했다. 반응물을 하룻밤 환류하면서 가열하고, 실온으로 냉각한 후 여과했다. 포화 염화암모늄을 가했다. 물층을 아세트산에틸(3x20mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 진공에서 용매를 제거했다. 생성물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(3:2 헥산:아세트산에틸)로 정제하여 5-(3-니트로-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온(0.084g, 65%)을 얻었다: mp 269℃;1H NMR(DMSO) δ 10.5(s, 1H), 8.38-8.36(m, 1H), 8.17-8.14(m, 1H), 8.10-8.07(m, 1H), 7.75-7.60(m, 3H), 6.95(d, 1H, J=8.1Hz), 3.57(s, 2H); IR(KBr) 3420, 1700cm-1; MS(EI) m/z 253(M-H)-; C14H10N2O의 CHN 이론치: C 66.14; H 3.96; N 11.02; 실측치: C 64.59; H 4.16; N 9.43.
실시예 2
3-메틸-5-(3-니트로페닐)-1,3-디히드로인돌-2-온
5-브로모-3-메틸-인돌-2-온
질소 분위기하에서 아세트산(10cm3)중의 3-메틸-2-인돌리논(0.8749g, 6.0mmol)(Kende, et al, Synth. Commun., 12, 1, 1982)과 아세트산나트륨(0.50g, 6.0mmol) 용액에 아세트산(5cm3)중의 브롬(0.96g, 6.0mmol)을 적하했다. 반응물을 3.5시간 동안 실온에서 교반했다. 포화 탄산나트륨을 가하여 반응물을 퀀칭했다. 물층을 EtOAc(x3)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고 여과한 후, 증발시켜 표제 화합물(1.26g, 93%)을 얻었다: mp 119-120℃;1H NMR(DMSO) δ 1.32(d, 3H, J=7.66Hz), 3.45(q, 1H, J=7.62Hz), 6.77(d, 1H, J=8.23Hz), 7.46(s, 1H), 7.36-7.33(m, 1H), 10.4(s, 1H); IR(KBr) 3200, 1725cm-1; MS(EI) m/z 224/226(M-H)-; C9H8BrNO의 CHN 이론치: C 47.82; H 3.57; N 6.02; 실측치: C 47.44; H 3.42; N 6.04.
5-브로모-3-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온(0.50g, 2.22mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.15g)을 디메톡시에탄(18cm3)중에서 질소 분위기하에 교반했다. 15분 후에 3-니트로페닐보론산(0.74g, 4.45mmol)을 가하고, 이어서 물(7cm3)중의 탄산칼륨(1.86g, 13.5mmol)을 가했다. 반응물을 8시간 동안 환류하면서 가열한 후, 실온에서 하룻밤 교반했다. 포화 염화암모늄을 가하고, 수성층을 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 2:1 헥산:아세트산에틸로 용출되는 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산 1:2)로 정제하여 표제 화합물(0.30g, 47%)을 얻었다: mp 200-203℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 1.41(d, 3H, J=7.61Hz), 3.50(q, 1H, J=7.60Hz), 6.69(d, 1H, J=8.08Hz), 7.62(d, 1H, J=8.06Hz), 7.75-7.70(m, 2H), 8.81-8.10(m, 2H), 8.41-8.39(m, 1H), 10.5(s, 1H); IR(KBr) 3450, 1700cm-1; MS(EI) m/z 267(M-H); C15H12N2O3+0.2C4H8O2의 분석 이론치: C 66.61; H 4.46; N 9.83; 실측치: C 66.26; H 4.59; N 10.06,
실시예 3
5-(3-메톡시-페닐)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
5-브로모-1,3-디히드로-3,3-디메틸-2H-인돌-2-온
3,3-디메틸-인돌-2-온(0.65g, 4.03mmol) 및 아세트산나트륨(0.33g, 4.07mmol)을 아세트산(5cm3)중에서 교반한 후, 아세트산(5cm3)중의 브롬(0.66g,4.13mmol)을 반응 혼합물에 적하했다. 반응물을 50분간 교반한 후 물에 부었다. 혼합물을 탄산나트륨으로 염기화한 후 아세트산에틸(x3)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고 여과하여 부제 화합물(0.89g, 92%)로 증발시켰다:1H NMR(DMSO-d6) δ 1.21(s, 6H), 6.76(d, 1H, J=8.22Hz), 7.29(dd, 1H, J=2.12Hz, 8.23Hz), 7.49(d, 1H, J=2.03Hz), 10.4(s, 1H).
5-브로모-1,3-디히드로-3,3-디메틸-2H-인돌-2-온(0.33g, 1.38mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.094g)을 디메톡시에탄(12cm3)중에서 질소 분위기하에 교반했다. 15분 후에 3-메톡시페닐보론산(0.42g, 2.76mmol)을 가하고, 이어서 물(5cm3)중의 탄산칼륨(1.15g, 8.34mmol)을 가했다. 반응물을 5시간 동안 환류하면서 교반한 후 실온으로 냉각했다. 염화암모늄 포화 수용액 및 EtOAc를 가하고 혼합물을 여과했다. 수성층을 EtOAc(x2)로 추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산 1:3)으로 정제하여 표제 화합물(0.11g, 31%)을 얻었다: mp 157-158℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.34(s, 6H), 3.82(s, 3H), 6.87-6.93(m, 2H), 7.20-7.15(m, 2H), 7,37-7,32(m, 1H), 7,49-7.46(m, 1H), 7,63(d, 1H, J=1,14Hz), 10.4(s, 1H); MS(EI) m/z 266(M-H)-; C17H17NO2의 분석 이론치: C 76,38; H 6.41; N 5,24; 실측치: C 76.02; H 6.49;N 5.02.
실시예 4
5-(3-클로로-페닐)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
5-브로모-1,3-디히드로-3,3-디메틸-2H-인돌-2-온(0.98g, 4.07mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.293g)을 디메톡시에탄(35cm3)중에서 질소 분위기하에 교반했다. 15분 후에 3-클로로페닐보론산(1.27g, 8.13mmol)을 가하고, 이어서 물(15cm3)중의 탄산칼륨(3.40g, 45mmol)을 가했다. 반응물을 2시간 동안 환류하면서 교반한 후, 실온에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 포화 염화암모늄으로 희석하고 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산 1:3)로 정제하여 표제 화합물(0.284g, 25%)을 얻었다: mp 188-189℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.34(s, 6H), 6.93(d, 1H, J=8.04Hz), 7.38-7.35(m, 1H), 7.53-7.43(m, 2H), 7.61(d, 1H, J=7.68Hz), 7.70(s, 2H), 10.40(s, 1H); IR(KBr) 3420, 3150, 3050, 1700cm-1; MS(EI) m/z 270(M-H)-; C16H14ClNO+0.1C4H8O2의 분석 이론치: C 70.21; H 5.32; N 4.99; 실측치: C 70.3; H 5.44; N 4.93.
실시예 5
3,3-디메틸-5-(3-니트로-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
5-브로모-1,3-디히드로-3,3-디메틸-2H-인돌-2-온 (1.02g, 4.26mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0,244g)을 디메톡시에탄(35cm3)중에서 질소 분위기하에 교반했다. 15분 후에 3-니트로페닐보론산(1.43g, 2.56mmol)을 가하고, 이어서 물(15cm3)중의 탄산칼륨(3.54g, 2.56mmol)을 가했다. 반응물을 2시간 동안 환류하면서 가열한 후, 실온에서 하룻밤 교반했다. 포화 염화암모늄 및 EtOAc를 가하고 혼합물을 여과했다. 수성층을 아세트산에틸(x2)로 추출한 후, 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산, 구배 용출)로 정제하여 표제 화합물(0.86g, 67%)을 얻었다: mp 234-235℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.33(s, 6H), 6.98(d, 1H, J=8.06Hz), 7.61(dd, 1H, J=1.85, 8.03Hz), 7.73(t, 1H, J=7.98Hz), 7.81(d, 1H, J=1.63Hz), 8.11-8.18(m, 2H), 8.42-8.43(m, 1H), 10.5(s, 1H); MS(EI) m/z 281; C16H14N2O3·0.2H2O의 분석 이론치: C 67.51; H 4.92; N 9.37; 실측치: C 67.48; H 5.17; N 9.48.
실시예 6
5-(3-클로로-페닐)-3-에틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
3-에틸-인돌-2-온
N2하에서 드라이 THF(400mL)중의 옥신돌(40g, 0.3mol) 용액을 -25℃로 냉각하고, n-부틸리튬(헥산중의 2.5M, 240ml, 0.6mol)로 적하처리했다. 결과의 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(90.4ml, 0.6mol)을 가했다. 30분 후에요도에탄(48ml, 0.6mol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액에 부어서 EtOAc(2x)로 추출하고, 조합된 유기층을 묽은 HCl, 물, 간수로 세척하고 MgSO4로 건조시켜 농축했다. 잔류한 기름을 헥산으로 연마하여 미정제 생성물(24.5g, 51%)을 얻었다. 샘플(3g)을 EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 부제 화합물(1.4g)을 얻었다: mp 100-101℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 0.76(t, 3H, J=7.5Hz), 1.8-2.0(M. 2H), 3.38(t, 3H, J=5.7Hz), 6.8(dt, 1H, J=7.69, 0.45Hz), 6.93(dt, 1H, J=7.45, 1.10Hz), 7.15(m, 1H), 7.22(m, 1H), 10.3(s, 1H); MS(ESI) m/z 270[M+H].
5-브로모-3-에틸옥신돌
아세트산(100mL)중의 3-에틸옥신돌(6.0g, 40mmol) 및 아세트산나트륨(4g, 48mmol) 용액을 브롬(6.4g, 40mmol)으로 처리했다. 30분 후에 혼합물을 물로 희석하여 EtOAc(2x)로 추출하고, 조합된 유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화 용액, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물(9.2g, 96%)를 얻었다. 샘플을 EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 부제 화합물을 얻었다: mp 130-132℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 0.74(t, 3H, J=7.5Hz), 1.8-2.0(m, 2H), 3.45(t, 1H, J=5.5Hz), 6.76(d, 1H, J=8.35Hz), 7.42(m, 1H), 10.43(s, 1H); MS(-ESI) m/z 238/240(M-H).
디메톡시에탄(160mL), 에탄올(40mL) 및 물(40mL) 중의 5-브로모-3-에틸-옥신돌(3.5g, 14.6mmol), 3-클로로페닐보론산(2.4g, 15mmol), 탄산칼륨(4.5g, 33mmol)및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.87g, 0.75mmol) 용액을 6시간 동안 환류하면서 가열했다. 실온으로 냉각한 후에 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(3x)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물, 간수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산 1:3)로 정제하여 표제 화합물(0.46g, 12%)을 얻었다: mp 118-120℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 0.78(t, 3H, J=7.25Hz), 1.8-2.02(m, 2H), 3.47(t, 1H, J=5.17Hz), 6.89(d, 3H, J=8.1Hz), 7.35(m, 1H), 7.44(t, 1H, J=7.91Hz), 7.51(m, 1H), 7.58(m, 2H), 7.67(t, 1H, J=1.76Hz), 10.5(s, 1H); MS(-ESI) m/z 270(M-H).
실시예 7
5-(3-클로로-페닐)-3,3-디에틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
N2하에서 드라이 THF(200mL)중의 3-에틸인돌-2-온(16g, 0.1mol) 용액을 -25℃로 냉각하고, n-부틸리튬(헥산중의 2.5 M, 80ml, 0.2mol)으로 적하처리했다. 결과의 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(30ml, 0.2mol)을 가했다. 30분 후에 요도에탄(8ml, 0.1mol)을 가하고, 반응물을 실온까지 가온하여 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액에 부어서 EtOAc(2x)로 추출하고, 조합된 유기층을 묽은 HCl, 물, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시켜 농축했다. 잔류한 기름을 헥산으로 연마하여 표제 생성물(9g, 45%)을 얻었다: mp 156-159℃;1H NMR(DMSO-d6) δ10.44(s, 1H), 7.70-7.69(t, 1H), 7.62-7.59(m, 1H), 7.58(d, 1H, J=1.7Hz), 7.53-7.50(m, 1H), 7.45-7.41(t, 1H), 7.36-7.35(m, 1H), 7.34-7.33(m, 1H), 6.91-6.89(d, 1H, J=8.2Hz), 1.87-1.80(m, 2H), 1.77-1.70(m, 2H), 0.54-0.50(t, 6H); MS(+ESI) m/z 190(M+H).
5-브로모-1,3-디히드로-3,3-디에틸-[2H]-인돌-2-온
아세트산(100mL)중의 3,3-디에틸인돌-2-온(8g, 40mmol) 및 아세트산나트륨(4g, 48mmol) 용액을 브롬(6.4g, 40mmol)으로 처리했다. 30분 후에 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc(2x)로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화 용액, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 미정제 생성물(7.6g, 75%)을 얻었다. 샘플을 EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 부제 화합물을 얻었다: mp 164-165℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.45(s, 1H), 7.41-7.40(d, 1H, J=2.2Hz), 7.34-7.31(m, 1H), 6.78-6.76(d, 1H, J=8.2Hz), 1.78-1.65(m, 4H), 0.50-0.46(m, 6H); MS(-ESI) m/z 266/268(M-H).
디메톡시에탄(100mL), 에탄올(25mL) 및 물(25mL) 중의 5-브로모-1,3-디히드로-3,3-디에틸-[2H]-인돌-2-온(2.7g, 10mmol), 3-클로로페닐보론산(1.6g, 10mmol), 탄산칼륨(4g, 30mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.5g, 0.4mmol) 용액을 6시간 동안 환류하면서 가열했다. 실온으로 냉각한 후에 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물, 간수로 세척하고, MgSO4로건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산 1:3)로 정제하여 표제 화합물(0.8g, 27%)을 얻었다: mp 195-197℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 7.70(t, 1H, J=2Hz), 7.62-7.60(m, 1H), 7.58(d, 1H, J=1.7Hz), 7.52(dd, 1H, J=8.1, 2Hz), 7.43(t, 1H, 7.9Hz), 7.36-7.33(m, 1H), 6.90(d, 1H, J=8.1Hz), 1.87-1.70(m, 4H) 및 0.52(t, 6H, J=7.4Hz); MS(+APCI) m/z 300/302(M-H).
실시예 8
5-(3-클로로-페닐)-3-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
N2하에서 드라이 THF(50cm3)중의 5-브로모이사틴(5.0g, 22mmol) 용액을 0℃로 냉각하고, 브롬화 메틸마그네슘(디에틸에테르중의 3M, 14.7cm3, 44mmol)으로 적하처리하고 혼합물을 실온으로 가온했다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액에 부은 후, EtOAc(x3)로 추출했다. 다음에, 조합된 유기층을 물, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 다음에, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산, 구배 용출)로 정제하여 5-브로모-3-히드록시-3-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온(1.53g, 6.32mmol, 29%)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6) δ 1.38(s, 3H), 5.99(s, 1H), 6.77(d, 1H, J=1.7Hz), 7.38(s, 1H, br); MS((-)ESI) m/z 240/242(M)-.
5-브로모-3-히드록시-3-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온(1.0g, 4.1mmol)을 0℃로 냉각된 드라이 DMF(15cm3)에 용해하고, tert-부톡시드(THF중의 1M, 4.5cm3, 4.5mmol)로 처리했다. 15분 후에 메틸-p-톨루엔술포네이트(0.93g, 5mmol)를 가하고, 혼합물을 실온으로 가온했다. 2시간 후에 혼합물을 염화암모늄 포화 용액에 부어서 EtOAc(x2)로 추출한 후, 조합된 유기층을 물, 수산화나트륨(1N, x2), 물(x3)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 다음에, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산, 구배 용출)로 정제하여 5-브로모-3-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온(0.56g, 2.2mmol, 53%)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 1.59(s, 3H), 3.18(s, 3H), 6.73(d, 1H, J=8.2Hz), 7.45(dd, 1H, J=8.2, 2Hz), 7.52(d, 1H, J=2Hz); MS(EI) m/z 225(M)+.
5-브로모-3-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온(0.52g, 2.0mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.12g, 0.1mmol)을 디메톡시에탄(22cm3)에 용해했다. 15분 후에 3-클로로페닐보론산(0.63g, 4.1mmol) 및 물(10cm3)중의 탄산나트륨(1.0g)을 가하고, 반응물을 환류하면서 가열했다. 2시간 후에 혼합물을 냉각하고, 물에 부어서 EtOAc(x2)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 수산화나트륨 용액(1N, x2), 물, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 다음에, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산, 5:1)로 정제하여 5-(3-클로로-페닐)-3-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온(0.17g, 0.58mmol, 29%)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 1.65(s, 3H), 2.91(s, 1H), 3.24(s, 3H), 6.92(d, 1H, J=8.1Hz), 7.26-7.38(m, 2H), 7.43-7.46(m, 1H), 7.52-7.55(m, 1H), 7.62(d, 1H, J=1.8Hz); MS((+)APCI) m/z 288(M+H)+.
실시예 9
5-(3-클로로-페닐)-3-메톡시-3-프로프-1-인일-1,3-디히드로-인돌-2-온
질소 분위기하에 -10℃에서 드라이 THF(100cm3)중의 5-브로모이사틴(2.5g, 11mmol) 용액에 브롬화 1-프로핀일마그네슘(THF중의 0.5M, 47cm3, 23.5mmol)을 가했다. 1시간 후에 혼합물을 포화 염화암모늄에 부어서 EtOAc(x3)로 추출하고, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 5-브로모-3-히드록시-3-프로프-1-인일-1,3-디히드로인돌-2-온(2.83g, 10.6mmol, 97%)를 얻었고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용했다:(CDCl3) δ 1.83(s, 3H), 6.79(d, 1H, J=8.0Hz), 6.90(s, 1H), 7.41-7.44(m, 2H), 10.59(s, 1H); MS((-)ESI) m/z 264(M-H)-.
0℃에서 드라이 DMF(15cm3)중의 5-브로모-3-히드록시-3-프로프-1-인일-1,3-디히드로인돌-2-온(1.0g, 3.75mmol) 용액에 칼륨 tert-부톡시드(THF중의 1M, 4.1cm3, 4.1mmol)를 가했다. 15분 후에 메틸 p-톨루엔술포네이트(0.85g, 4.6mmol)을가하고, 혼합물을 실온으로 가온했다. 16시간 후에 혼합물을 포화 염화암모늄에 부어서 EtOAc(x3)로 추출하고, 물, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산 1:3)로 정제하여 5-브로모-3-메톡시-3-프로프-1-인일-1,3-디히드로인돌-2-온(0.62g, 2.21mmol, 59%)를 얻었다: (CDCl3) δ 특히 1.87(s, 3H), 3.19(s, 3H), 3.35(s, 1H), 6.72(d, 1H, J=8.3Hz), 7.48(dd, 1H, J=8.3, 2Hz), 7.63(d, 1H, J=2Hz); MS(EI) m/z 279(M)+.
5-브로모-3-메톡시-3-프로프-1-인일-1,3-디히드로인돌-2-온(0.56g, 2.0mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.12g, 0.10mmol)을 디메톡시에탄(22cm3)중에서 실온에서 교반했다. 15분 후에 3-클로로페닐보론산(0.63g, 4.0mmol) 및 물(11cm3)중의 탄산나트륨(1.06g, 10mmol)을 가하고 혼합물을 환류하면서 가열했다. 16시간 후에 혼합물을 냉각하고, 물에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 유기층을 수산화나트륨(1N, x2), 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산, 구배 용출)하고, 생성물을 헥산으로 연마하여 고체로서 표제 화합물(0.095g, 0.30mmol, 15%)을 얻었다: mp >190℃(분해됨); (CDCl3) δ 1.88(s, 3H), 3.25(s, 3H), 3.30(s, 1H), 6.91(d, 1H, J=8.1Hz), 7.29-7.39(m, 2H), 7.44-7.47(m, 1H), 7.54-7.57(m, 2H), 7.74(d, 1H, J=1.7Hz); MS(EI) m/z 311(M+).
실시예 10
5-(3-클로로-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
디메톡시에탄(10cm3)중의 5-브로모옥신돌(0.5g, 2.4mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.14g, 0.12mmol) 용액을 20분간 N2하에서 교반했다. 이 혼합물에 3-클로로페닐보론산(0.44g, 2.83mmol) 및 물(4cm3)중의 탄산나트륨(0.75g, 7.1mmol)을 가했다. 용액을 16시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각하고 물에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 아세트산에틸:헥산 1:3)로 정제하여 황갈색 고체로서 표제 화합물(0.49g, 2.0mmol, 86%)을 얻었다: mp 169-171℃;1H NMR(THF-d8) δ 3.45(s, 2H), 6.85(d, 1H, J=8.1Hz), 7.25(d, J=8.0Hz, 1H), 7.35(dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 7.43(d, J=8.1Hz, 1H), 7.49(d, J=7.8Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.59(dd, J=1.78, 1.78Hz, 1H), 9.5(br s, 1H);13C NMR(THF-d8) δ 36.39(t), 109.80, 123.97, 125.55. 127.19(d), 127.68(s), 130.89(d), 133.73, 135.29, 144.23, 145.09, 176.45(s); MS(EI) m/z 243, 245(M)+; (C14H10ClNO) 분석 C, H, N.
실시예 11
5'-(3-클로로페닐)스피로[1,3-디옥소란-2,3'-[3H]-인돌]-2'(1'H)-온
5-[3-클로로-페닐]-1H-인돌-2,3-디온
디옥산(200cm3) 및 SeO2(22.8g, 205mmol) 중의 5-(3-클로로-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온(10.0g, 41mmol) 용액을 2시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각하고 Florisil 상에서 농축했다. Florisil을 세척(아세톤:CHCl31:9)하고, 조합된 유기 추출물을 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 아세톤:CHCl31:8)로 정제하여 황갈색 고체로서 부제 화합물(8g, 31mmol, 76%)을 얻었다: mp 256-258℃;1H NMR(THF-d8) δ 6.96(d, J=8.8Hz, 1H), 7.33(d, J=8.1Hz, 1H), 7.4(dd, J=7.7, 7.7Hz, 1H), 7.56(d, J=7.7Hz, 1H), 7.68(dd, J=1.84, 1.84Hz, 1H), 7.83-7.86(m, 2H), 10.05(br s, 1H);13C NMR(DMSO-d6) δ 113.30(d), 119.08(s), 123.44, 125.57, 126.65, 127.92, 131.41(d), 133.88, 134.47(s), 137.25(d), 141.51, 150.99, 160.15, 184.83(s); MS(EI) m/z 256(M-H)+; (C14H8ClNO2-0.1H2O) 분석 C, H, N.
톨루엔(30cm3) 및 에틸렌글리콜(1.1cm3, 19.4mmol) 중의 5-[3-클로로-페닐]-1H-인돌-2,3-디온(0.5g, 1.9mmol) 용액 및 pTsOH(0.04g, 0.2mmol)를 12시간 동안 환류시켜 물을 공비적으로 제거한 후, 실온으로 냉각했다. 반응 혼합물을EtOAc(100cm3)로 희석하고, 물, 탄산수소나트륨 포화 용액, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 유질의 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2)로 정제하여 황갈색 고체로서 표제 화합물(0.47g, 1.6mmol, 80%)을 얻었다: mp 159-161℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 4.29-4.39(m, 4H), 6.93(d, J=8.6Hz, 1H), 7.4(d, J=8.1Hz, 1H), 7.46(dd, J=7.9, 7.9Hz, 1H), 7.7(d, J=7.7Hz, 1H), 7.68-7.71(m, 3H), 10.55(s, 1H);13C NMR(DMSO-d6) δ 65.53(t), 110.89, 123.25, 124.81(d), 125.65(s), 125.83, 126.79, 130.09, 130.61(d), 132.96, 133.64, 141.53, 142.67, 174.36(s); MS(EI) m/z 301/303(M)+; (C16H12ClNO3) 분석 C, H, N.
실시예 12
5'-(3-클로로페닐)스피로[1,3-디옥산-2,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
표제 화합물을 실시예 11의 과정에 따라 제조했다: mp 242-244℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 1.7(m, 1H), 2.2(m, 1H), 3.95(m, 2H), 4.78(t, 2H), 6.9(d, J=7.9Hz, 1H), 7.39(d, J=7.9Hz, 1H), 7.46(dd, J=7.9, 7.9Hz, 1H), 7.59-7.68(m, 3H), 10.59(br s, 1H);13C NMR(DMSO-d6) δ 25.19, 60.68(t), 93.58(s), 110.94, 122.93, 125.29, 126.29, 127.19(d), 128.65(s), 129.92, 131.07(d), 133.16,134.08, 141.61, 142.15, 173.29(s); MS(EI) m/z 315/317(M)+; (C17H14ClNO3) 분석 C, H, N.
실시예 13
5'-(3-니트로페닐)스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
N2하에서 무수 THF(40cm3)중의 옥신돌(2.0g, 15.0mmol) -25℃ 용액에 n-부틸리튬(헥산중의 1.6M, 19.7cm3, 31.5mmol)을 적하했다. 결과의 유백색 용액에 N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디아민(4.75cm3, 31.5mmol)을 가했다. 30분 후에 THF(3cm3)중의 1,4-디요도부탄(21.9g, 70.6mmol) 용액을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 14시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물에 부어서 EtOAc(x2)로 추출하고, 조합된 유기층을 묽은 HCl(pH 1), 물(x2)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산 1:4)로 정제하여 황갈색 고체로서 부제 화합물(1.4g, 7.5mmol, 50%)를 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 1.8-2.2(m, 8H), 6.94(dd, J=7.5, 1.0Hz, 1H), 7.01(dd, J=7.5, 1.0Hz, 1H), 7.14-7.25(m, 2H), 9.30(br s, 1H).
5-브로모-스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
아세트산(10cm3)중의 스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온(0.27g, 1.4mmol) 및 아세트산나트륨(0.12g, 1.46mmol) 용액을 아세트산(2cm3)중의 브롬(0.24g, 1.51mmol)으로 처리했다. 30분 후에 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액에 부어서 EtOAc(x2)로 추출하고, 조합된 유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화 용액, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 회색이 도는 흰색 고체로서 부제 화합물(0.37g, 1.47mmol, 96%)를 얻었고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용했다:1H NMR(CDCl3) δ 1.8-2.27(m, 8H), 6.79(d, J=8Hz, 1H), 7.30-7.39(m, 2H), 8.63(br s, 1H).
디메톡시에탄(8cm3)중의 5-브로모-스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온(0.3g, 1.1mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.07g, 0.06mmol)을 20분간 N2하에서 교반했다. 이 혼합물에 3-니트로페닐보론산(0.23g, 1.4mmol) 및 물(3cm3)중의 탄산나트륨(0.36g, 3.4mmol)을 가했다. 용액을 3시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각하고, 물에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 아세트산에틸:헥산 1:3)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.21g, 0.68mmol, 62%)을 얻었다: mp 238-240℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 1.89-1.99(m, 8H), 6.96(d, J=8.1Hz, 1H), 7.58(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.66(d, J=1.8Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H), 8.13(dd, J=7.0, 1.0Hz, 2H), 8.4(d, J=1.8Hz, 1H), 10.42(br s, 1H);13C NMR(디옥산-d8) δ 26.31, 38.13(t), 53.85(s), 11(d), 132.6, 138.32, 141.84, 142.74, 149.14, 182.68(s); MS(EI) m/z 308(M)+.
실시예 14
3-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일)벤조알데히드
스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(1'H)-온
무수 테트라히드로푸란(800cm3)중의 옥신돌(25g, 0.19mol) 용액을 -20℃로 냉각한 후, n-부틸리튬(헥산중의 2.5M, 152cm3, 0.38mol)을 서서히 가하고, 이어서 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(51cm3, 0.38mol)을 가했다. 15분 후에 1,5-디요도펜탄(174g, 0.54mol)을 서서히 가하고, 혼합물을 실온으로 가온했다. 16시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 포화 수용액(1L) 및 EtOAc(1L)를 가했다. 15분 후에 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc(x2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염산(1N)으로 추출한 후, 간수(500cm3)로 세척하고, MgS04로 건조시키고 농축하여 기름을 얻었다. 기름을 헥산(200cm3) 및 벤젠(20cm3)으로 연마했다. 침전물을 수집하고, 진공에서 건조시켜 무색 결정으로서 부제 화합물(26.3g, 69.6%)을 얻었다: mp 110-114℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 1.67(m, 10H), 6.84(d, 1H, J=8Hz) 6.94(t, 1H, J=8Hz), 7.17(t, 1H, J=8Hz), 7.44(d, 1H, J=8Hz), 10. 3(s, 1H).
5'-브로모스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
아세트산(300cm3)중의 스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온(17.6g, 0.09mol) 용액에 아세트산나트륨(8.0g, 0.1mol) 및 브롬(14.6g, 0.091mol)을 교반하면서 가했다. 30분 후에 실온에서 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배했다. 조합된 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켜 잔류물을 헥산으로 연마했다. 침전물을 수집하고, 진공에서 건조시켜 회색이 도는 흰색 결정으로서 부제 화합물(16.5g, 67%)을 얻었다: mp 196-199℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 1.62(m, 10H), 6.8(d, 1H, J=6.8Hz), 7.36(d, 1H, J=8.2, 1.8Hz), 7.58(dd, 1H, J=8.2, 1.8Hz), 10.44(s, 1H).
디메톡시에탄(20cm3)중의 5'-브로모스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온(1.00g, 3.57mmol) 용액에 질소하에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.20g, 0.17mmol)을 가했다. 15분 후에 3-포르밀페닐보론산(1.00g, 6.93g)을 가하고, 이어서 물(10cm3)중의 탄산칼륨(2.90g, 21mmol)을 가했다. 20시간 환류시킨 후에 혼합물을 냉각하고, 물에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시켜 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산, 구배 용출)로 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물(0.66g, 2.15mmol, 60%)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 1.65-1.85(m, 6H), 1.86-2.08(m, 4H), 7.22(d, 1H, J=8Hz), 7.48(dd, 1H, J=8,2Hz), 7.61(t, 1H, J=8Hz), 7.66(d, 1H, J=2Hz), 7.81-7.88(m, 2H), 8.06(t, 1H, J=2Hz), 8.30(s, 1H, br); MS((+) ESI) m/z 306(M+H)+.
실시예 15
3-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일)벤조알데히드 옥심
EtOH:H20(10cm3, 8:2)중의 3-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일)벤조알데히드(0.59g, 1.95mmol) 용액에 히드록실아민 염산염(0.17g, 2.5mmol) 및 아세트산나트륨(0.20g, 2.5mmol)을 가했다. 20분 후에 혼합물을 농축하고, 물을 가하여 EtOAc(x2)로 추출했다. 조합된 유기층을 탄산수소나트륨 포화 용액, 물, 포화 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켜 표제의 옥심(0.63g, 1.95mmol, 100%)을 얻었고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용했다:1H NMR(CDCl3) δ 1.60-1.84(m, 6H), 1.85-2.00(m, 4H), 6.86(d, 1H, J=8Hz), 7. 36(dd, 1H, J=8,2Hz), 7.43-7.50(m, 1H), 7.57-7.67(m, 2H), 7.85(s, 1H, br),8.25(s, 1H), 8.68(s, 1H, br), 8.94(s, 1H, br); MS((-) ESI) m/z 319(M-H)-.
실시예 16
3-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일)벤조알데히드 메틸옥심 에테르
EtOH:물(5cm3, 8:2)중의 3-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일)벤조알데히드(0.24g, 0.79mmol) 및 아세트산나트륨(0.083g, 1.00mmol) 용액에 메톡실아민 염산염(0.083g, 1.00mmol)을 가했다. 30분 후에 침전물을 여과하여 분리하고 EtOH:물(8:2, x2)로 세척하여 흰색 고체로서 표제 화합물(0.027g, 0.08mmol, 10%)을 얻었다: mp 198-200℃(분해됨): 1.58-2.07(m, 10H), 4.00(s, 3H), 6.98(d, 1H, J=8Hz), 7.42-7.49(m, 2H), 7.53-7.58(m, 2H), 7.64(d, 1H, J=2Hz), 7.75(s, 1H), 8.07(s, 1H, br), 8.15(s, 1H); MS((+)-ESI) m/z 335(M+H)+.
실시예 17
3-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일)피리딘 카르보니트릴
무수 디메톡시에탄(30cm3)중의 3-브로모피리딘-5-카르보니트릴(2.79g, 15.26mmol), 헥사메틸디틴(5.00g, 15.26mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.20g, 0.17mmol) 용액을 N2하에 환류하면서 가열했다. 16시간 후에 혼합물을농축하고 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산 5:95)로 정제하여 3-시아노피리딘-5-트리메틸스탄난(2.82g, 10.55mmol, 69%)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 0.40(s, 9H), 8.01(m, 1H), 8.80(m, 2H); MS((+) APCI) m/z 269(M+H)+.
무수 톨루엔(30cm3)중의 5'-브로모스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온(1.97g, 7.05mmol), 3-시아노피리딘-5-트리메틸스탄난(2.26g, 8.46mmol), 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.33g, 0.47mmol) 및 염화리튬(1.48g, 35mmol) 용액을 환류하면서 가열했다. 16시간 후에 혼합물을 냉각하고, EtOAc와 물 사이에 분배하고, 수성층을 EtOAc(x2)로 재추출하고, 조합된 유기 추출물을 물로 세척하고, MgS04로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산, 1:2)한 후, 예비 LC(Primesphere C18, 10 마이크론, 50x250mm, MeCN:H2O 1:1, 100cm3/분, RT 7.92 분)로 더 정제하여 흰색 결정으로서 표제 화합물(0.56g, 1.84mmol, 26%)을 얻었다: mp 232-234℃;1H NMR(CDCl3) δ 1.68-1.89(m, 6H), 1.93-2.13(m, 4H), 7.12(d, 1H, J=8Hz), 7.49(dd, 1H, J=8,2Hz), 7.66(d, 1H, 2Hz), 8.15(t, 1H, J=2Hz), 8.39(s, 1H, br), 8.89(d, 1H, J=2Hz), 9.06(d, 1H, J=2Hz); MS((+)-ESI) m/z 304(M+H)+.
실시예 18
5'-(피리미딘-5-일)-스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-2'(1H)-온
드라이 테트라히드로푸란(200cm3)중의 5'-브로모스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(1'H)-온(11g, 0.04mol) 용액에 수소화나트륨(미네랄 오일중의 60% 분산체, 1.6g, 0.04mol)을 가했다. 30분간 실온에서 교반한 후, 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 부틸리튬(헥산중의 1.7M, 23.2cm3, 0.04mol)을 서서히 가했다. 30분 후에 디-이소프로필보레이트(25cm3, 0.11mol)를 가하고, 혼합물을 실온으로 가온했다. 2시간 후에 염산(1N, 500cm3) 및 아세트산에틸(500cm3)을 가했다. 수성상을 아세트산에틸로 추출한 후, 조합된 유기층을 물, 간수로 세척하고, MgS04로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 연마하고, 침전물을 진공에서 건조시켜 회색이 도는 흰색 고체로서 (2'-옥소-2,3-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산(8.3g, 86%)을 얻었고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용했다. 아세트산에틸로 더 연마한 샘플은 다음의 특성을 가졌다: mp 255-260℃(분해됨);1H NMR(DMSO-d6) δ 1.50(m, 2H), 1.73(m, 8H), 6.82(d, 1H, J=7.72Hz) 7.66(d, 1H, J=7.72Hz) 7.91(s, 3H, br), 10. 36(s, 1H); MS((-) ESI) m/z 244[M-H].
톨루엔(20cm3)중의 5-브로모피리미딘(3.2g, 20mmol), 에탄올(10cm3)중의 2'-옥소-2,3-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산(0.49g, 2.2mmol), 물(10cm3)중의 탄산칼륨(0.28g, 2.0mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.15g, 0.13mol)의 교반된 혼합물을 질소 분위기하에 환류하면서 하룻밤 가열했다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액 20ml로 처리한 후, 아세트산에틸(2x50mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 포화 간수로 세척하고, MgS04로 건조시켰다. 에탄올로부터 재결정하여 순수한 생성물 0.13g을 얻었다: mp 227-228℃; IR(KBr) 1700cm-1;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.48(s, 1H), 9.13(s, 1H), 9.11(s, 2H), 7.86(s, 1H) 7.63(dd, 1H, J=1.5Hz, 8.1Hz), 6.98(d, 1H, J=8.1Hz), 6.98(d, 1H, J=8.1), 1.75(m, 10); MS(ESI) m/z 278(M-H).
실시예 19
5-(3-클로로페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온
실시예 14의 과정에 따라 제조했다: mp 164-165℃;1H NMR(CDCl3) δ 1.60-1.78(m, 6H), 1.81-1.99(m, 4H), 7.04(d, J=8.1Hz, 1H), 7.22-7.47(m, 4H), 7.53(s, 1H), 7.61(s, 1H), 9.28(br s, 1H);13C NMR(CDCl3) 20.17, 24.12, 31.92(t), 47.22(s), 109.21, 121.94, 124.06, 125.50, 125.79, 125.97, 126.38, 128.96(d), 132.88, 133.59, 135.60, 139.14, 142.17, 182.89(s); MS(EI) m/z 310, 312(M-H)+.
실시예 20
5'-(3-클로로-4-플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1')-온
실시예 18의 과정에 따라 제조했다: mp 188-189℃;1H NMR(CDCl3) δ 7.97(s, 1H),(m, 2H), 7.41-7.34(m, 2H), 7.20(t, 1H, J=8.7Hz), 9.96(d, 1H, J=8.1Hz), 2.04-1.65(m, 10H); MS((+) APCI) m/z 330[M+H]+.
실시예 21
5'-(3-플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
실시예 18의 과정에 따라 제조했다: mp 171-172℃;1H NMR(CDCl3) δ 8.43(s, 1H), 7.62(d, 1H, J=1.8Hz), 7.42(dt, 1H, J=6.2, 2.0Hz), 7.39-7.37(m, 1H), 7.33(dt, 1H, J=5.1, 1.3Hz), 7.26(dq, 1H, J=5.9, 2.1Hz), 7.05-6.99(m, 2H), 2.03-1.64(m, 10H) ; MS((+) APCI) m/z 296[M+H]+.
실시예 22
5'-(3,5-디플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
실시예 18의 과정에 따라 제조했다: mp 180-183℃;1H NMR(CDCl3) δ 8.35(s, 1H), 7.59(d, 1H, J=2.0Hz), 7.40(dd, 1H, J=6.2, 2.0Hz), 7.10-7.03(m, 2H), 6.99(d, 1H, J=8.1Hz), 7.76(tt, 1H, J=4.3, 2.3Hz), 2.05-1.62(m, 10H); MS((+) APCI) 314[M+H]+.
실시예 23
5-(3,4-디플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온
실시예 14의 과정에 따라 제조했다: mp 187-189℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 1.5-2.0(m, 10H), 6.9(d, J=8.13Hz, 1H), 7.40-7.51(m, 3H), 7.66-7.76(m, 2H), 10.4(s, 1H); MS(-ESI) m/z 312(M-H)-.
실시예 24
5-[3-(메틸티오)페닐]스피로[시클로-헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온
실시예 18의 과정에 따라 제조했다:1H NMR(CDCl3) δ 1.62-2.06(m, 10H), 2.54(s, 3H), 6.96(d, J=8.0Hz, 1H), 7.2-7.5(m, 5H), 7.62(s, 1H), 7.75(s, 1H);13C NMR(DMSO-d6) δ 16.37(q), 21.62, 25.58, 33.37(t), 48.67(s), 110.55, 123.56, 124.36, 125.68, 126.94, 129.64(d), 135.31, 136.91, 139.33, 140.27, 142.49, 184.29(s); MS(EI) m/z 324(M+H)+.
실시예 25
5'-[3-(메틸술피닐페닐]스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(1'H)-온
메탄올(6cm3)중의 5-[3-(메틸티오)페닐]스피로[시클로-헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온(0.15g, 0.46mmol) 용액을 NaIO4(0.11g, 0.51mmol)로 처리했다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 메탄올을 증발시키고 잔류물을 EtOAc(50cm3) 및 H20에녹였다. EtOAc 층을 간수로 세척하고, MgS04로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:메탄올, 8:2)로 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물(0.11g, 0.32mmol, 70%)을 얻었다: mp 190-191℃;1H NMR(CDCl3) δ 1.65-2.05(m, 10H), 2.80(s, 3H), 7.02(dd, J=8.0, 3.1Hz, 1H), 7.46(d, J=8.0Hz, 1H), 7.52-7.75(m, 4H), 7.0(s, 1H), 8.7(s, 1H);13C NMR(DMSO-d6) δ 21.59, 25.54, 33.44(t), 44.38(q), 48.46(s), 110.53, 12.05, 123.31, 127.08, 129.94, 130.15(d), 134.17, 137.2, 140.73, 143.27, 146.61, 183.71(s); MS(EI) m/z 339(M)+.
실시예 26
5-[3-(메틸술포닐)페닐]스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온
CH2Cl2(2cm3)중의 5-[3-(메틸티오)페닐]스피로[시클로-헥산-1,3-[3H]-인돌]-2(1H)-온(0.15g, 0.46mmol) 용액을 실온에서 CH2Cl2(5cm3)중의 MCPBA(0.4g, 2.3mmol) 용액에 가했다. 반응물을 하룻밤 교반했다. 혼합물을 CH2Cl2(50cm3)로 희석하고, 중탄산 포화 용액, 물, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 결정화하여(헥산-EtOAc) 흰색 고체로서 표제 화합물(0.132g, 0.8mmol, 80%)을 얻었다: mp 240℃;1H NMR(CDCl3) δ 1.55-2.1(m, 10H), 3.15(s, 3H), 7.01(d, J=8.1Hz, 1H), 7.47(dd, J=5Hz, 1H), 7.6-7.7(m, 2H), 7.827.97(m, 3H), 8.12(s, 1H);13C NMR(DMSO-d6) δ 21.54, 25.50, 33.45(t), 44.97(q), 48.44(s), 110.60, 123.28, 125.92, 127.20, 128.52, 130.31(d), 132.46, 133.65, 137.34, 140.70, 141.53, 143.25, 183.63(s); MS(EI) m/z 356(M+H)+.
실시예 27
5'-(3-클로로-5-플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
실시예 18의 과정에 따라 제조했다: mp 178-180℃;1H NMR(CDCl3) δ 8.50(s, 1H), 7.57(d, 1H, J=1.8Hz), 7.39(dd, 1H, J=6.2, 1.9Hz), 7.33-7.32(m, 1H), 7.15(dq, 1H, J=5.7, 1.7, 0.7Hz), 7.06(dq, 1H, J=4.2, 1.9, 0.4Hz), 7.00(d, 1H, J=8.1Hz), 2.05-1.64(m, 10H); MS((-) ESI)[M-H]-@ m/z 328.
실시예 28
5-(3-브로모-5-플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온
실시예 18의 과정에 따라 제조했다: mp 194-196℃;1H NMR(CDCl3) δ 1.66-2.04(m, 10H), 7.00(d, 1H, J=8.0Hz), 7.17-7.28(m, 2H), 7.41(dd, 1H, J=8, 1.8Hz), 7.49(t, 1H, J=1.4Hz), 7.58(d, 1H, J=1.5Hz) 및 8.24(s, 1H, br);MS((+)-EI) m/z 373/375[M+].
실시예 29
5'-(3-플루오로-5-메틸페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-2'(1'H)-온
디메톡시에탄(50mL) 중의 3-플루오로-5-메톡시벤젠 트리플루오로메탄술포네이트(1.6g, 5.8mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스펜)팔라듐(0)(0.33g, 286mmol) 용액을 20분간 N2하에서 교반했다. 이 혼합물에 브롬화리튬(1.5g, 172mmol)을 가했다. 이 용액을 10분간 N2하에서 교반했다. 이 혼합물에 (2'-옥소-2,3-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산(1.3g, 5.7mmol) 및 증류수(5mL)중의 탄산나트륨(1.2g, 11.5mmol)을 가했다. 용액을 6시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각하고, 증류수에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 2N NaOH, 물, 간수로 세척하고, MgS04로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산 2:5)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물(0.6g, 32%)을 얻었다: mp 180-182℃;1H NMR(CDCl3) δ 8.21(s, 1H), 7.60(d, 1H, J=1.8Hz), 7.41(dd, 1H, J=6.2, 1.9Hz), 6.97(d, 1H, J=7.9Hz), 6.88-6.86(m, 1H), 6.84(t, 1H, J=1.8Hz), 6.59(dt, 1H, J=6.2, 2.2Hz), 3.86(s, 3H), 2.00-1.62(m, 10H) ; MS((ESI)[M-H]-@ m/z 324.
실시예 30
5'-(3-니트로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
실시예 14의 과정에 따라 제조했다: mp 196-198℃;1H NMR(CDCl3) δ 1.67-1.81(m, 6H), 1.82-2.05(m, 4H), 7.04(d, 1H, J=8Hz), 7.48(dd, 1H, J=8, 1Hz), 7.59(d, 1H, J=8Hz), 7.63-7.65(m, 1H), 7.87-7.90(m, 1H), 8.16-8.20(m, 1H), 8.38(s, br, 1H), 8.41(t, 1H, J=2Hz); MS((-) ESI) m/z 321(M-H)-.
실시예 31
3-2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥시안-1,3-[3H]인돌]-5-일)아닐린
메탄올(150mL)중의 5'-(3-니트로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온(3.6g, 11mmol) 용액을 40psi의 수소 압력하에서 찰콜(1g)상의 10% 팔라듐과 함께 흔들었다. 촉매를 여과하여 없애고, 용액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에테르에 용해하고, 에탄올 염산을 가했다. 얻어진 고체를 메탄올/에테르로부터 재결정하여 표제 화합물(1.7g, 47%)을 얻었다: mp 275-278℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 1.5-2.0(m, 10H), 6.98(d, J=8.05Hz, 1H), 7.26(d, J=7.90Hz, 1H), 7.45-7.62(m, 4H), 7.67(d, J=8.3Hz, 1H), 9.0-11.0(s, 2H, br), 10.5(s, 1H); MS((+) APC1) m/z 293(M+H).
실시예 32
5-(3-플루오로-5-니트로페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온
실시예 18의 과정에 따라 제조했다: mp 191-193℃;1H NMR(CDCl3) δ 1.66-2.07(m, 10H), 7.07(d, 1H, J=8Hz), 7.49(dd, 1H, J=8,1. 8Hz), 7.59-7.64(m, 2H), 7.89(dt, 1H, J=8.1, 2.1Hz), 8.25(s, 1H) 및 8.54(s, 1H); MS((+)-APCI) m/z 341[M+H]+.
실시예 33
5'-(3-히드록시페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
실시예 18의 과정에 따라 제조했다: mp 213-216℃;1H NMR(CDCl3) δ 1.60-1.96(m, 10), 6.78-6.82(m, 1H), 6.94(d, 1H, J=8Hz), 7.01 -7.04(m, 2H), 7.23(t, 1H, J=7.7Hz), 7.38(d, 1H, J=8Hz), 7.61(s, 1H), 8.91(s, 1H) 및 9.73(s, 1H, br); MS((+)-APCI) 294[M+H]+.
실시예 34
4-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-티오펜카르보니트릴
3-(트리메틸스탄닐)-2-티오펜카르보니트릴
디메톡시에탄(5cm3)중의 3-브로모-2-티오펜카르보니트릴(0.8g, 4.3mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.25g, 0.2mmol) 및 헥사메틸디틴(1.4g, 4.3mmol) 용액을 14시간 동안 환류하면서 가열한 후, 실온으로 냉각했다. 반응 혼합물을 Florisil 상에 흡착시키고, 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 염화메틸렌:헥산 1:9)로 정제하여 투명한 점성 기름으로서 표제 화합물(1.04g, 3.8mmol, 90%)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 0.35(s, 9H), 7.56(d, J=0.9Hz, 1H), 7.66(d, J=0.9Hz, 1H).
디메톡시에탄(8cm3)중의 5'-브로모스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(I'H)-온(0.53g, 1.9mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.1g, 0.14mmol) 및 트리페닐아르신(0.14g, 0.47mmol) 용액을 20분간 N2하에서 교반했다. 이 혼합물에 3-(트리메틸스탄닐)-2-티오펜카르보니트릴(0.64g, 2.35mmol)을 가했다. 용액을 32시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에 반응 혼합물을 Florisil 상에 흡착시키고, 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 아세트산에틸:헥산 2:3)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물(0.43g, 1.39mmol, 74%)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 1.56-2.1(m, 10H), 6.97(d, J=8.0Hz, 1H), 7. 39(dd, J=8.03, 1.45Hz, 1H), 7.57(d, J=1.45Hz, 1H), 7.59(d, J=1.4Hz, 1H), 7.84(d, J=1.4Hz, 1H), 8.32(br s, 1H);13C NMR(CDCl3) δ 22.07, 26.56, 34.4(t), 48.13(s), 110.18(d), 111.3, 114.75(s), 122.92, 126.76(d), 128.44(s), 137.55(d), 138.11, 142.71, 144.49, 182.13(s); MS(EI) m/z 307(M-H)+.
실시예 35
5-(2'-옥소-2',3'-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일-2-티오펜카르보니트릴
5-브로모-2-티오펜카르보니트릴
5-브로모-2-티오펜카르복시알데히드(96.0g, 500mmol), 히드록실아민 염산염(111.9g, 500mmol), 피리딘(500mL) 및 에탄올(500mL)의 혼합물을 2시간 동안 질소하에 환류하면서 가열했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 진공에서 농축하여 기름을 얻었다. 이 미정제 생성물을 얼음물로 2번 연마하고, 얻어진 고체를 필터상에 수집했다. 상기 고체의 일부(44.31g, 215mmol)와 아세토니트릴(1.4L)중의 일수화 아세트산구리(II)(4.2g, 21mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하면서 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸에 용해했다. 용액을 5% 황산 수용액(2x30mL), 물(2x30mL), 간수(20mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 최소량의 클로로포름(1L)에 용해하여 결정화했다. 얻어진 결정을 필터상에 수집하고, 여과물을 농축하고 크로마토그래피(실리카켈, 클로로포름)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 부제 화합물(31.5g, 조합됨, 58%)을 얻었다: IR(필름) 2200cm-1;1H NMR(CDCl3) δ 7.39-7.38(d, 1H, J=4.1Hz), 7.10(d, 1H, J=4.0Hz); MS(EI) m/z 187(M+, 98%) 189(M+, 100%).
표제 화합물을 5-브로모-2-티오펜카르보니트릴 및 (2'-옥소-2',3'-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산을 사용하여 실시예 18의 과정에 따라 제조했다; mp 225-228℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 1.63(m, 8H), 1.90(m, 2H), 6.91(d, 1H, J=8.13Hz), 7.55(dd, 1H, J=8.13, 1.76Hz), 7.60(d, 1H, J=4.17Hz), 7.75(d, 1H, J=1.76Hz), 7.93(d, 1H, J=4.17Hz), 10.51(s, 1H); MS((+)APC1) m/z 309[M+H]+.
실시예 36
4-메틸-5-(2'-옥소-2',3'-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일)-2-티오펜카르보니트릴
실시예 18의 과정에 따라 제조했다: mp 200-203℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 1.63(m, 8H), 1.87(m, 2H), 2.27(s, 3H), 9.65(d, 1H, J=8.13Hz), 7.34(dd, 1H, J=8.13, 1.98Hz), 7.54(d, 1H, J=1.98Hz), 7.82(s, 1H), 10.50(s, 1H); MS((+)APC1) m/z 323[M+H]+.
실시예 37
4-에틸-5-(2'-옥소-2',3'-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-2-티오펜카르보니트릴
실시예 18의 과정에 따라 제조했다: mp 214-217℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.55(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.33-7.30(m, 1H), 6.98-6.96(d, 2H,J=8.0Hz), 2.67-2.62(m, 2H), 1.89-1.86(m, 2H), 1.69-1.55(m, 8H), 1.20-1.15(t, 3H); MS((+)APC1) m/z 337[M+H]+. C20H20NOS·1/2H2O의 분석 이론치: C 69.54; H 6.13: N 8.11. 실측치: C 69.51; H 6.06; N 7.57.
실시예 38
5-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-티오펜-3-카르보니트릴
실시예 18의 과정에 따라 제조했다: mp 188-190℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 1.5-2.0(m, 10H), 6.89(d, J=7.91Hz, 1H), 7.49(dd, J=7.91, 1.98Hz, 1H), 7.75(d, J=1.76Hz, 1H), 7.86(d, J=1.32Hz, 1H), 8.44(d, J=1.32Hz, 1H); MS(-ESI) m/z 307(M-H).
실시예 39
2-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-티오펜-2-카르보니트릴
실시예 18의 과정에 따라 제조했다: mp 207-9℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 1.4-2.0(m, 10H), 7.0(d, J=8.13Hz, 1H), 7.48(d, J=5.27Hz, 1H), 7.54(dd, J=8.13Hz, 1.98Hz, 1H), 7.71(d, J=5.49Hz, 1H), 7.85(d, J=1.76Hz, 1H), 10.6(s, 1H); MS(-ESI) m/z 307(M-H).
실시예 40
5-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-3-푸란카르보니트릴
실시예 18의 과정에 따라 제조했다: mp 243-245℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.48(s, 1H), 8.62(d, 1H, J=0.7Hz), 7.76(d, 1H, J=1.5Hz), 7.58-7.55(dd, 1H), 7.33(d, 1H, J=0.7Hz), 6.92-6.90(d, 1H, J=8.1Hz), 1.87-1.83(m, 2H), 1.73-1.53(m, 8H). MS((+) EI) m/z 292(M+).
실시예 41
5-(5-클로로-2-티에닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온
실시예 18의 과정에 따라 제조했다: mp 191-192℃;1H NMR(CDCl3) δ 1.6-2.1(m, 10H), 6.85-6.95(m, 2H), 6.98(d, J=4.0Hz, 1H), 7.36(dd, J=7.5, 1.6Hz, 1H), 7.53(d, J=0.9Hz, 1H), 7.80(br s, 1H);13C NMR(THF-d8) δ 21.35, 25.33, 33.12(t), 48.32(s), 110.40, 121.66, 121.96, 125.44, 127.25(d), 128.17, 128.43, 136.92, 140.20, 143.43, 183.72(s); MS(EI) m/z 318(M+H)+.
실시예 42
5-(5-아세틸-2-티에틸)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온
실시예 18의 과정에 따라 제조했다: mp 195-196℃;1H NMR(CDCl3) δ 1.6-2.1(m, 10H), 2.58(s, 3H), 6.95(d, J=8.1Hz, 1H), 7.25(d, J=4.0Hz, 1H),7.54(dd, J=8.1, 1.7Hz, 1H), 7.66(d, J=4.0Hz, 1H), 7.7(d, J=1.7Hz, 1H), 7.9(br s, 1H);13C NMR(CDCl3) δ 22.24, 26.19(t), 27.59(q), 33.99(t), 49.02(s), 111.39, 123.45, 124.12, 127.02(d), 128.59(s), 134.79(d), 137.92, 142.23, 143.41, 154.47, 184.51, 191.76(s); MS(EI) m/z 326(M+H)+.
실시예 43
5-(2'-옥소-2',3'-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일-2-니트로-티오펜
실시예 11의 과정에 따라 제조했다: mp 242℃(분해됨);1H NMR(DMSO-d6) δ 1.62-1.67(m, 6H), 1.90-1.99(m, 2H), 6.94(d, 1H, J=8.1Hz), 7.64(d, 1H, J=4.5Hz), 7.67(dd, 1H. J=8.2, 1.8Hz), 7.86(d, 1H, J=1.5Hz), 8.15(d, 1H, J=4.5Hz), 10.62(s, 1H); MS(EI) m/z 328(M)+.
실시예 44
5'-(5-니트로-1H-피롤-2-일)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
2-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-1H-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
질소 분위기하에서 1,2-DME(100mL)중의 5'-브로모-스피로[시클로헥산-1,3'-인돌린]-2'-온(3.4g, 12mmol) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(70mg, 5mol%)을 가했다. 15분 후에 2-보로노-1H-피롤-1-카르복실산 1-tert 부틸에스테르(1.3 당량, 3.31g, 15.6mmol) 및 물(5mL)중의 K2CO3(2.3 당량, 3.83g, 27.6mmol)을 연속하여 가했다. 용액을 3시간 동안 80℃에서 가열하고, 실온으로 냉각했다. 반응 혼합물을 물(200mL)에 부어서 EtOAc(2x100mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 간수(150mL)로 세척하고, MgS04로 건조시켰다. 용액을 여과하여 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산으로 용출)로 정제하여 흰색 가루로서 부제 화합물(3.4g, 76%)을 얻었다: mp 177℃.1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 1.38(s, 9H), 1.59-1.93(m, 10H), 6.18(m, 1H), 6.23('t', 1H, 3Hz), 6.91(d, 1H, J=8Hz), 7.21(d, 1H, J=8Hz), 7.34(m, 1H), 7.44(s, 1H), 8.33(br s, 1H, D20ex). MS((+)-APCI) m/z 367[(M+H)+]. C22H26N203의 분석 이론치: C 72.11; H 7.15; N 7.64. 실측치: C 71.7; H 7.16; N 7.5.
2-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-5-니트로-1H-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 카르바메이트
실온에서 MeCN(5mL)중의 2-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-1H-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(72mg, 0.2mmol) 용액에 질산은(1.05 당량, 35mg, 0.2mmol)을 가했다. 5분 후에 MeCN(5mL)중의 염화아세틸(1.0 당량, 15mg, 0.2mmol)을 가하고, 용액을 16시간 동안 교반했다. 디클로로메탄(10mL)을 가하고, 용액을 셀라이트로 여과하고, 물, 포화 NaHCO3, 물 및 간수(각10mL)로 연속하여 세척했다. 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(40% EtOAc/헥산으로 용출)로 정제하여 황색 기름으로서 부제 화합물(56mg, 70%)을 얻었고, 이것을 아세톤/헥산으로부터 결정화했다: mp 163℃(분해됨).
2-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-5-니트로-1H-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.31g, 0.85mmol)를 5ml 둥근바닥 플라스크에 넣어 고무 마개로 막고 질소 유입구 및 기체가 빠져나가는 바늘을 장치했다. 플라스크를 오일배스에 두고 질소의 격렬한 흐름을 유지하면서 200℃로 가열했다. 이 온도에서 5분 후에, 플라스크를 오일배스로부터 꺼내어 냉각했다. 검은색 잔류물을 더 큰 플라스크에서 아세톤으로 세척하고, 소량의 실리카겔상에 흡착시켰다. 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(40% EtOAc/헥산으로 용출)로 정제하여 황색 기름으로서 표제의 카르바메이트(0.20g, 85%)를 얻었고, 이것을 아세톤/헥산으로부터 결정화했다: mp 278℃(분해됨).1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.55-1.87(m, 10H), 6.80(d, 1H, J=4Hz), 6.91(d, 1H, J=8Hz), 7.27(d, 1H, J=4Hz), 7.77(dd, 1H, J=8.1Hz), 8.04(d, 1H, J=1Hz), 10.51(s, 1H), 13.21(br s, 1H). MS((+)-APCI) m/z 312[(M+H)+]. C17H17N303의 분석 이론치: C 65.58; H 5.5; N 13.5. 실측치: C 65.57; H 5.54; N 13.44.
실시예 45
5'-(5-니트로-1-메틸-피롤-2-일)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
5'-(1-메틸-피롤-2-일)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
실온에서 DMF(2mL) 중의 5'-(1H-피롤-2-일)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온(0.46g, 1.7mmol) 및 탄산칼륨(5 당량, 1.18g, 8.6mmol) 용액을 DMF(1mL)중의 요도메탄(3 당량, 0.32g, 5.1mmol) 용액으로 처리했다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 물(10mL)에 부었다. EtOAC(15mL)를 가하여 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2x100mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 간수(15mL)로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용액을 여과하여 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(40% EtOAc/헥산으로 용출)로 정제하여 흰색 가루로서 부제 화합물(0.44g, 76%)을 얻었다: mp 148-9℃.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 1.50-1.62(m, 3H), 1.62-1.82(m, 5H), 1.83-1.94(m, 2H), 3.11(s, 3H), 6.08(m, 1H), 6.42(m, 1H), 6.79(m, 1H), 6.97(d, 1H, J=8.1Hz), 7.51(dd, 1H, J=8.1, 1.8Hz), 7.70(d. 1H, J=1.7Hz), 11.20(br s, 1H). C18H20N2O의 분석 이론치: C 77.11; H 7.19; N 9.98. 실측치: C 76.44; H 7.21; N 9.96.
실온에서 아세토니트릴(10mL)중의 5'-(1-메틸-피롤-2-일)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온(0.36g, 1.3mmol) 및 질산은(1.1 당량, 0.24g, 1.4mmol)의 혼합물을 염화아세틸(1.1 당량, 0.1ml, 1.4mmol)로 처리했다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후 디클로로메탄(30mL)을 가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했다. 유기상을 물(20mL), NaHCO3(20mL) 포화 용액 및 간수(20mL)로 연속하여 세척했다. 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(40% EtOAc/헥산으로 용출)로 정제하여 황색 가루로서 표제 화합물(21mg, 5%)을 얻었다: mp 210℃.1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.55-1.97(m, 10H), 3.15(s, 3H), 6.77(dd, 1H, J=4.2, 2.3Hz), 7.05(d, 1H, J=8.2Hz), 7.21(dd, 1H, J=4.2, 2.3Hz), 7.83(dd, 1H, J=1.8, 8.2Hz), 8.0(d, 1H, J=1.8Hz), 13.0(br s, 1H). MS((+)-APCI) m/z 326[(M+H)+]. C18H19N303의 분석 이론치: C 65.45; H 5.89; N 12.91. 실측치: C 64.66; H 5.76; N 12.52.
실시예 46
5'-(1H-인돌-4-일)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
실시예 18의 과정에 따라 제조했다: mp 211-213℃;1H NMR(CDCl3) δ 8.32(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.81(d, 1H, J=1.8Hz), 7.55(dd, 1H, J=6.2, 1.8Hz), 7.40(dt, 1H, J=6.2, 1.0Hz), 7.29-7.28(m, 1H), 7.27(t, 1H, J=3.1Hz), 7.18(dd, 1H, J=6.4, 0.9Hz), 7.00(dd, 1H, J=7.5, 0.4Hz), 6.72-6.71(m, 1H), MS((+) APCI)[M+H]+@ m/z 317.
실시예 47
3-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일)벤조니트릴
클로로포름(10cm3)중의 3-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일)벤조알데히드 옥심(0.48g, 1.49mmol) 용액을 이산화셀레늄(0.38g, 3.50mmol)으로 처리하고 환류하면서 가열했다. 16시간 후에 혼합물을 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산 1:4)로 정제하고, 생성물을 EtOAc-헥산로부터 재결정하여 흰색 고체로서 표제 화합물(0.161g, 0.53mmol, 35%)을 얻었다: mp 190-191℃;1H NMR(CDCl3) δ 1.59-1.87(m, 6H), 1.88-2.09(m, 4H), 7.03(d, 1H, J=8Hz), 7.42(dd, 1H, J=8,2Hz), 7.54(t, 1H, J=8Hz), 7.58-7.65(m, 2H), 7.78(dt, 1H, J=7.2Hz), 7.83(m, 1H), 8.26(s, 1H, br); MS((+)ESI) m/z 303(M+H)+.
실시예 48
3-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-5-플루오로벤조니트릴
-78℃에서 디에틸에테르(100cm3)중의 3,5-디브로모플루오로벤젠 용액에 n-부틸리튬(2.5M, 8cm3, 20mmol)을 적하했다. 30분 후에 혼합물을 디에틸에테르(10cm3)중의 DMF(20cm3)로 처리하고, -78℃에서 교반을 계속했다. 30분 후에 혼합물을 묽은 HCl 수용액으로 퀀칭하여 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켜 기름으로서 3-플루오로-5-브로모벤조알데히드(4.0g, 19.7mmol, 100%)를 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 특히 7.50-7.53(m, 2H), 7.82(s, 1H) 및 9.93(m, 1H); MS(EI) m/z 202, 204[M+].
에탄올:물(8:2, 50cm3)중의 마지막 기재된 화합물(4.0g, 19.7mmol)의 용액에 아세트산나트륨(1.72g, 21mmol) 및 히드록실아민 염산염(1.45g, 21mmol)을 가하고, 혼합물을 환류하면서 가열했다. 30분 후에 혼합물을 냉각 및 증발시키고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배했다. 수성층을 EtOAc로 재추출하고, 조합된 유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화 용액, 간수로 세척하고, MgS04로 건조시키고 증발시켜 3-플루오로-5-브로모벤조알데히드 옥심(3.76g, 17.24mmol, 87%)을 얻었고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용했다:1H NMR(CDCl3) δ 7.24-7.27(m, 2H), 7.50(s, 1H), 7.68(s, 1H) 및 8.04(s, 1H); MS(EI) m/z 217[M+].
상기 옥심(3.76g, 17.24mmol) 및 아세트산구리(II)(370mg)를 질소하에서 아세토니트릴(100cm3)에 용해하고 환류하면서 가열했다. 5시간 후에 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 녹이고 황산(1N), 물, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켜 3-플루오로-5-브로모벤조니트릴(3.08g, 15.39mmol, 89%)을 얻었고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용했다.
질소하에서 상기 브롬화물(3.0g, 15mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.86g, 0.75mmol)을 디메톡시에탄(130cm3)에 용해했다. 15분 후에(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산(2.82g, 11.5mmol) 및 물(40cm3)에 용해된 탄산나트륨(3.1g, 29.3mmol)을 가하고, 혼합물을 환류하면서 가열했다. 8시간 후에 혼합물을 냉각하고, 물에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 유기층을 물로 세척하고, MgS04로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산, 구배 용출)로 정제하고, 생성물을 메탄올로부터 재결정하여 3-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-5-플루오로벤조니트릴(1.78g, 5.55mmol, 48%)을 얻었다: mp 199-205℃;1H NMR(CDCl3) δ 1.64-2.03(m, 10H), 7.03(d, 1H, J=8Hz), 7.31(dt, 1H, J=7.7 및 1.6Hz), 7.41(dd, 1H, J=8, 1.7Hz), 7.49(dt, 1H, J=9.6, 2Hz), 7.58(d, 1H, J=2Hz), 7.64(s, 1H) 및 8.37(s, 1H): MS(EI) m/z 320[M+].
실시예 49
3-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-플루오로벤조니트릴
실시예 18의 과정에 따라 제조했다: mp 205-206℃.1H NMR(DMSO-d6) δ 10.47(s, lH), 8.08-8.06(dd, 1H), 7.89-7.85(m, 1H), 7.65(s, 1H), 7.54-7.49(m, 1H), 7.43-7.40(tt, 1H), 6.95-6.93(d, 1H J=7.9Hz), 1.97-1.83(m, 2H), 1.69-1.55(m, 8H); MS(EI) m/z 320(M+).
실시예 50
3-(1'-디에톡시메틸-1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-5-플루오로벤조니트릴
트리에틸오트로포르메이트(2ml, 12mmol)중의 3-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)5-플루오로벤조니트릴(1.0 당량, 0.27g, 0.84mmol) 용액을 1시간 동안 150℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하고, 과잉의 트리에틸오르토포르메이트를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산로 용출)로 정제하여 흰색 가루로서 표제 화합물(0.2g, 56%)을 얻었다: mp 146℃.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 1.13(t, 6H, J=7Hz), 1.60-1.96(m, 10H), 3.48(m, 2H), 3.66(m, 2H), 6.17(s, 1H), 7.35(d, 1H, J=8.3Hz), 7.68(dd, 1H, J=2.0, 8.3Hz), 7.77(ddd, 1H, J=1.3, 2.4Hz), 7.89(d, 1H, J=2.0Hz), 7.92(dt, 1H, J=2.4, 10.5Hz) 8.08(dd, 1H, J=1.3, 2.9Hz). MS((+)-EI) m/z 422[M+]. C25H27FN203의 분석 이론치: C 71.07; H 6.44; N 6.63. 실측치: C 70.75; H 6.48; N 6.52.
실시예 51
3-(7'-브로모-1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-5-플루오로-벤조니트릴
실온에서 차가운 아세트산(3mL)중의 3-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-5-플루오로벤조니트릴(0.40g, 1.23mmol)과 아세트산칼륨(0.13g, 1.3mmol)의 혼합물을 차가운 아세트산(3mL)중의 브롬(1.05 당량, 0.21g, 1.3mmol) 용액으로 처리했다. 1시간 동안 교반한 후에 혼합물을 얼음(20g)에 부었다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄(2x10mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 10% 티오황산나트륨 수용액(20mL), 물(2x10mL), 포화 중탄산나트륨(10mL) 및 간수(15mL)로 연속하여 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용액을 여과하여 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산로 용출)로 정제하여 기름으로서 표제 화합물(0.21g, 43%)을 얻었고, 이것을 10% EtOAc/헥산을 가하여 결정화했다: mp 217℃.1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.56-2.04(m, 10H), 7.33(dddd, 1H, J=1.25, 2.3, 3.6 및 9.0Hz), 7.45(m, 1H), 7.47(m, 2H), 7.54(m, 1H), 7.60(m, 1H). MS((-)-ESI) m/z 399[M-]. C20H16BrFN2O의 분석 이론치: C 60.17; H 4.04; N 7.02. 실측치: C 60.03; H 4.08; N 6.83.
실시예 52
3-(7'-니트로-1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-S-플루오로-벤조니트릴
트리플루오로아세트산(5mL)중의 3-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-5-플루오로벤조니트릴(0.19g, 0.6mmol)과 질산은(0.11g,0.6mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 얼음(20g)에 부었다. 에테르(15mL)를 가하여 층을 분리하고, 수성층을 에테르(3x10mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물(2x20mL), NaHCO3(20mL) 포화 수용액 및 간수(15mL)로 연속하여 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용액을 여과하여 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산으로 용출)로 정제하여 흰색 가루로서 표제 화합물(0.2g, 94%)을 얻었다: mp 196℃.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 1.46-1.58(m, 1H), 1.62-1.77(m, 5H), 1.83(m, 2H), 1.92-2.20(m, 2H), 7.85(dddd, 1H, J=1.3, 2.4, 3.7 및 8.6Hz), 8.12(dddd, 1H, J=1.8, 2.4, 4.2 및 10.5Hz), 8.23(m, 2H), 8. 36(d, 1H, J=2.0Hz), 11.17(bs, 1H). MS((-)-APCI) m/z 365[M-]. C20H16FN303의 분석 이론치: C 65.75; H 4.41; N 11.5. 실측치: C 65.4; H 4.54; N 11.3.
실시예 53
3-(7'-아미노-1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'--일)-5-플루오로-벤조니트릴
실온에서 차가운 아세트산(4mL)중의 3-(7'-니트로-1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[시클로헥산-1,3'[3H]인돌]-5'-일)-5-플루오로벤조니트릴(1.0 당량, 0.16g, 0.4mmol)에 염산(2mL)중의 이수화 염화주석(II)(0.25g, 1.1mmol) 용액을 가했다. 황색 혼합물을 30분간 끓이면 황색이 사라진다. 실온으로 냉각한 후, 1N HCl(10mL) 및 에테르(20mL)를 가했다. 층을 분리하고, 수성상을 에테르(2x20mL)로 추출했다.조합된 유기층을 물(2x20mL), NaHCO3(20mL) 포화 수용액 및 간수(20mL)로 연속하여 세척했다. 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(40% EtOAc/헥산으로 용출)로 정제하여 기름으로서 표제 화합물(70mg, 50%)을 얻었고, 이것을 10% EtOAc/헥산을 가하여 결정화했다: mp 241-3℃.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 1.50-1.75(m, 8H), 1.82-1.95(m, 2H), 4.98(s, 2H), 6.90(d, 1H, J=1.8Hz), 7.09(d, 1H, J=1.5Hz), 7.75(m, 2H), 7.90('s', 1H), 9.96(bs, 1H). MS((+)-APCI) m/z 336[(M+H)+]. C20H18FN3O의 분석 이론치: C 71.63; H 5.41; N 12.18. 실측치: C 71.16; H 5.58; N 12.18.
실시예 54
5-(3-시아노-4-플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온
실시예 18의 과정에 따라 제조했다: mp 239-242℃;1H NMR(CDCl3) δ 1.64-1.82(m, 6H), 1.88-2.04(m, 2H), 7.00(d, 1H, J=8Hz), 7.29-7.31(m, 1H), 7.36(dd, 1H, J=8.8, 2Hz), 7.54(d, 1H, J=1.5Hz), 7.73-7.78(m, 2H) 및 8.19(s, 1H, br); MS((+)-APCI) 321[M+H]+.
실시예 55
5'-(3-클로로페닐)스피로[4,4-디메틸시클로헥산-1',3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
드라이 THF(60cm3)중의 3,3-디메틸클루타르 무수물 용액을 0℃에서 질소하에 드라이 THF(300cm3)중의 수소화 리튬알루미늄에 30분간에 걸쳐 가했다. 혼합물을 점진적으로 환류시켰다. 3시간 후에 혼합물을 냉각하고, 물(3.3cm3), 수산화나트륨 용액(15%, 3.3cm3) 및 물(9.9cm3)로 처리했다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 EtOAc(x3)로 추출하고, 조합된 유기물을 증발시켜 3,3-디메틸-1,5-펜탄디올(정량적 수율)을 얻었다;1H NMR(CDCl3) δ 0.95(s, 6H), 1.57(t, 4H, J=6.3Hz), 3.75(t, 4H, J=6.3Hz).
피리딘(180cm3)중의 3,3-디메틸-1,5-펜탄디올(8.4g, 63.5mmol) 용액을 질소하에서 0℃로 냉각하고, 5시간에 걸쳐 드라이 피리딘(100cm3)중의 염화 p-톨루엔술포닐(26.7g, 140mmol) 용액으로 처리했다. 혼합물을 실온으로 가온했다. 16시간 후에 혼합물을 얼음/물에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 유기물을 묽은 HCl(30%), 포화 탄산수소나트륨, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켜 1,5-비스-(3,3-디메틸펜탄)-p-톨루엔술포네이트(19.8g, 45mmol)를 얻었고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용했다:1H NMR(CDCl3) δ 특히 0.85(s, 6H), 1.56.(t, 4H, J=7.0Hz), 2.45(s, 6H), 4.02(t, 4H, J=7.0Hz), 7.35(d, 4H, J=8.0Hz), 7.77(d, 4H, J=8.0Hz); MS((+) APCI) m/z 441(M+H)+.
1,5-비스-(3,3-디메틸펜탄)-p-톨루엔술포네이트(53.0g, 120mmol) 및 요오드화나트륨(72.0g, 480mmol) 용액을 교반하면서 드라이 아세톤(500cm3)에 용해했다. 16시간 동안 환류시킨 후에 혼합물을 냉각하고, 물에 부어서 디에틸에테르(x3)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물로 세척하고, MgS04로 건조시키고 증발시켜 황색 기름으로서 3,3-디메틸-1,5-디요도펜탄(41.3g, 117mmol)을 얻었고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용했다:1H NMR(CDCl3) δ 특히 0.90(s, 6H), 1.87-1.91(m, 4H), 3.09-3.15(m, 4H).
질소하에서 드라이 THF(50cm3)에 용해된 옥신돌(2.0g, 15mmol) 용액을 -60℃로 냉각하고, n-부틸리튬(헥산중의 2.5M, 15cm3, 37.5mmol) 이어서 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(5.66g, 37.5mmol)을 가했다. 20분 후에 드라이 THF(10cm3)중의 3,3-디메틸-1,5-디요도펜탄(15.8g, 45mmol)을 가하고, 혼합물을 실온으로 가온했다. 16시간 후에 혼합물을 물에 부어서 EtOAc(x3)로 추출하고, 물, 묽은 HCl(10%), 물, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산, 1:6)하여 스피로[4,4-디메틸시클로헥산-1',3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온(0.37g, 1.62mmol, 11%)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 1.08(s, 3H), 1.10(s, 3H), 1.23-1.30(m, 2H), 1.54-1.68(m, 4H), 1.94-2.04(m, 2H), 6.94(d,1H, J=7.7Hz), 7.20(t, 1H, J=7.7Hz), 7.42(d, 1H, J=7.4Hz), 8.76(s, 1H, br); MS(EI) m/z 229(M)+.
아세트산(5cm3)중의 마지막 기재된 화합물(0.37g, 1.62mmol) 및 아세트산나트륨(0.14g, 1.7mmol) 용액에 아세트산(2cm3)중의 브롬(0.27g, 1.7mmol)을 가했다. 30분 후에 혼합물을 수산화나트륨 용액(2N)에 부어서 디클로로메탄(x2)으로 정제했다. 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켜 5'-브로모스피로[4,4-디메틸시클로헥산-1',3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온(0.435g, 1.41mmol, 87%)을 얻었고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용했다:1H NMR(CDCl3) δ 1.08(s, 3H), 1.49-1.64(m, 4H), 1.69-1.74(m, 2H), 1.89-1.98(m, 2H), 6.77(d, 1H, J=8.2Hz), 7.33(dd, 1H, J=8.2, 1.8Hz), 7.48(d, 1H, J=1.7Hz), 7.71(s, 1H, br); MS((+) APCI) m/z 308(M+H)+.
마지막 기재된 화합물(0.56g, 1.81mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.1g, 0.08mmol)을 질소하에서 디메톡시에탄(20cm3)에 용해했다. 20분 후에 3-클로로페닐보론산(0.57g, 3.64mmol) 및 탄산나트륨(0.97g, 9.15mmol)을 가하고, 혼합물을 환류하면서 가열했다. 16시간 후에 혼합물을 냉각하고, 물에 부어서 EtOAc(x2)로 추출했다. 조합된 유기층을 수산화나트륨(2N), 물, 간수로 세척하고, MgS04로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산,1:5)하여 표제 화합물을 얻었고, 이것을 헥산으로 연마하여 고체(0.26g, 0.77mmol, 43%)를 얻었다: mp 184-185℃;1H NMR(CDCl3) δ 1.11(s, 6H), 1.57-1.80(m, 6H), 1.45-2.03(m, 2H), 6.98(d, 1H, J=8.0Hz), 7.29-7.44(m, 4H), 5.52-7.55(m, 2H), 8.12(s, 1H, br); MS((+)APCI) m/z 340(M+H)+.
실시예 56
5'-(3-니트로페닐)스피로[4,4-디메틸시클로헥산-1',3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
디메톡시에탄(15cm3)중의 5'-브로모스피로[4,4-디메틸시클로헥산-1',3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온(0.29g, 0.95mmol) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.053g, 0.046mmol)을 가했다. 20분 후에 3-니트로페닐보론산(0. 32g, 1.9mmol) 및 물(7.5cm3)중의 탄산나트륨(0.5g, 4.75mmol)을 가하고, 혼합물을 환류하면서 가열했다. 16시간 후에 혼합물을 냉각하고, 물에 부어서 EtOAc(x2)로 추출했다. 조합된 유기층을 수산화나트륨 용액(2N), 물, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산, 구배 용출)한 후, 생성물을 헥산으로 연마하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.12g, 0.35mmol, 37%)을 얻었다: mp 230-231℃;1H NMR(CDCl3) δ 1.18-1.24(m, 6H), 1.57-1.86(m, 6H), 1.94-2.03(m, 2H), 7.03(d, 1H, J=8.0Hz), 7.48(d, 1H, J=8.0Hz), 7.59-7.64(m, 2H), 7.87(d, 1H, J=7.7Hz), 8.06(s, 1H,br), 8.19(d, 1H, J=7.7Hz), 8.40(s, 1H); MS((+) APCI) m/z 351(M+H)+.
실시예 57
2,3,5,6-테트라히드로-5-(3-니트로페닐)스피로[3H-인돌-3,4-[4H]피란]-2(1H)-온
N2하에서 아세톤중의 요오드화나트륨(64g, 0.43mol) 용액에 2-브로모메틸에테르(20g, 0.086mol)를 가하여 흰색 고체를 침전시켰다. 16시간 후에 혼합물을 여과하고 여과물을 농축했다. 디클로로메탄을 잔류물에 가하여 여과하고, 이 케이크를 디클로로메탄으로 더 세척했다. 조합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 무색 기름으로서 2-요도에틸에테르(26.61g, 0.0816mol, 95%)를 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 3.26(t, 2H, J=7Hz), 3.78(t, 2H, J=7Hz).
N2하에서 무수 THF중의 옥신돌(5.00g, 37.5mmol) 용액을 -20℃로 냉각했다. n-부틸리튬(헥산중의 2.5M, 30cm3, 75.1mmol)을 적하하고, 이어서 N,N,N'N'-테트라메틸렌디아민(11.4cm3)을 적하했다. 20분 후에 무수 THF(20cm3)중의 2-요도에틸에테르(36g, 112mmol) 용액을 서서히 가했다. 혼합물을 실온으로 가온한 후 16시간 동안 환류시켰다. 5시간 후에 혼합물을 냉각하고 물에 부어서 EtOAc(x2)로 추출하고, 조합된 유기층을 묽은 HCl(pH 1), 물(x2)로 세척하고, MgS04로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 아세톤:헥산 1:5)로 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물(0.78g, 3.82mmol, 10%)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 1.84-1.95(m, 4H), 3.91-3.96(m, 2H), 4.21-4.27(m, 2H), 6.89-6.92(m, 1H), 7.06(t, 1H, J=7,1Hz), 7.22(t, 1H, J=7,1Hz), 7.35-7. 38(m, 1H).
아세트산(10cm3)중의 상기 생성물(0.78g, 3.82mmol) 및 아세트산 나트륨(0.32g, 4.02mmol) 용액을 아세트산(2cm3)중의 브롬(0.64g, 4.02mmol)으로 처리했다. 30분 후에 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액에 부어서 EtOAc(x2)로 추출하고, 물, 탄산수소나트륨 포화 용액, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켜 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물(0.59g, 2mmol, 54%)을 얻었고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용했다:1H NMR(CDCl3) δ 1.83-2.00(m, 4H), 3.91-4.03(m, 2H), 4.22-4.32(m, 2H), 6.86(d, 1H, J=7Hz), 7.38-7.45(m, 1H), 7.52(d, 1H, J=1Hz), 8. 36(s, 1H, br); MS((+) ESI) m/z 282(M+H)+.
디메톡시에탄(16cm3)중의 상기 생성물(0.58g, 2.04mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.11g, 0.09mmol) 용액을 20분간 N2하에서 교반했다. 이 혼합물에 3-니트로페닐보론산(0.63g, 4.06mmol) 및 물(7cm3)중의 탄산칼륨(1.68g)을 가했다. 3시간 동안 환류시킨 후에 혼합물을 냉각하고, 물에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다.잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산, 1:2)하여 표제 화합물(0.19g, 0.58mmol, 28%)을 얻었다. 예비 LC(Primesphere C18, 10 마이크론, 50x250mm, MeCN:H2O 46:54, 100cm3/분, RT 7.57분)로 더 정제된 샘플은 다음 특성을 가졌다: mp >250℃,1H NMR(아세톤-d6) δ 1.78-1.88(m, 2H), 1.92-2.01(m, 2H), 3.85-3.94(m, 2H), 4.12-4.23(2H), 7.08-7.13(m, 1H), 7.62-7.69(m, 1H), 7.70-7.79(m, 1H), 7.92-7.97(m, 1H), 8.13-8.23(m, 2H), 8.45-8.51(m, 1H), 9.55(s, 1H, br); MS(EI) m/z 341(M)+.
실시예 58
5'-(5-클로로-3-메틸벤조[b]티엔-2-일)스피로[시클로-헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
디메톡시에탄(8cm3)중의 2-브로모-5-클로로-3-메틸벤조[b]-티오펜(0.28g, 1.1mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.13g, 0.1mmol) 용액을 20분간 N2하에서 교반했다. 이 혼합물에 (2'-옥소-2,3-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산(0.32g, 1.3mmol) 및 물(4cm3)중의 탄산나트륨(0.35g, 3.3mmol)을 가했다. 용액을 12시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각하고, 물에 부어서 EtOAc(3x50cm3)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물, 간수로 세척하고, MgSO4로건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2)로 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물(0.18g, 0.47mmol, 45%)을 얻었다: mp 256-258℃,1H NMR(DMSO-d6) δ 1.47-1.97(m, 10H), 2.42(s, 3H), 6.99(d, J=8.0Hz, 1H), 7.39(d, J=1.6Hz, 1H), 7.42(d, J=1.2Hz, 1H), 7.6(s, 1H), 7.85(d, J=1.9Hz, 1H), 7.99(d, J=8.5Hz, 1H), 10.53(s, 1H);13C NMR(DMSO-d6) δ 12.84(q), 20.96, 25.08, 32.88(t), 47.23(s), 109.98, 121.99, 124.25, 124.71, 125.01(d), 126.47, 126.59, 129.17, 130.01, 136.51, 140.42, 141.79, 142.76, 181.74(s); MS(EI) m/z 380(M-H)+.
실시예 59
5-(3-플루오로-4-니트로페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온
표제 화합물을 실시예 18에 설명된 바와 같이 (2'-옥소-2,3-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산(3.2g, 12.5mmol) 및 4-브로모-2-플루오로니트로벤젠(3g, 13.6mmol)으로부터 황색 고체(0.7g, 16%)로서 제조했다: mp 213-215℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 1.5-1.8(m, 8H), 1.8-2.0(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=8.13Hz), 7.68(dd, 1H, J=8.13, 1.76Hz), 7.74(dd, 1H, J=8.68, 1.76Hz), 7.86(d, 1H, J=1.98Hz), 7.92(dd, 1H, J=13.4, 1.76Hz), 8.18(t, 1H, J=8.46Hz) 및 10.52(s, 1H) ; MS(EI) m/z=340(M+).
실시예 60
4-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-푸란카르보니트릴
에틸렌글리콜디메틸에테르(20cm3)중의 3-브로모-5-시아노-푸란(0.75g, 4.4mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.4g) 용액을 20분간 N2하에서 교반했다. 이 혼합물에 (스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온-5-일)보론산(1.6g, 6.5mmol) 및 물(5cm3)중의 아세트산나트륨(1.4g, 13.1mmol)을 가했다. 용액을 18시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각하고, 2N NaOH에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 추출물을 물, 간수로 세척하고, MgS04로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc, 헥산)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물(0.45g, 36%)을 얻었다: mp. 240-242℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 8.5(s, 1H), 8.2(s, 1H), 7.7(s, 1H), 7.5(dd, 1H, J=1.5, 6.5Hz), 6.9(d, 1H, J=8.0Hz), 2.0-1.6(m, 10H); MS(EI) M+@ m/z 292.
실시예 61
5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온
표제 화합물을 실시예 18에 설명된 바와 같이 (2'-옥소-2,3-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산(2.5g, 10mmol) 및 5-브로모-2-플루오로트리플루오로메틸벤젠(2g, 8mmol)으로부터 제조하여, 고체(0.87g, 30%)로서 얻었다: mp 222℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 1.5-1.8(m, 8H), 1.8-2.0(m, 2H), 6.92(d, 1H, J=8.13Hz), 7.51(dd, 1H, J=8.13, 1.76Hz), 7.55(dd, 1H, J=10.54, 9.01Hz) 7.72(d, 1H, J=1.76Hz), 7.90(dd, 1H, J=7.03, 2.20Hz), 7.98(m, 1H) 및 10.39(s, 1H); MS(EI) m/z 363(M+).
실시예 62
5-[4-플루오로-3-니트로페닐]스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온
표제 화합물을 실시예 18에 설명된 바와 같이 (2'-옥소-2,3-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산(2.8g, 11mmol) 및 5-브로모-2-플루오로니트로벤젠(2.7g, 12.2mmol)으로부터 제조하여, 고체(2.5g, 66%)로서 얻었다: mp 243-245℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 1.8-2.0(m, 2H), 1.5-1.8(m, 8H), 6.94(d, 1H, J=8.13Hz), 7.55(dd, 1H, J=8.01, 1.87Hz), 7.63(dd, J=10.98, 8.79Hz), 8.07(m, 1H), 8.30(dd, 1H, J=7.14, 2.53Hz) 및 10.43(s, 1H); MS(ESI(neg)) m/z 339(M-H)-.
실시예 63
5'-(4-시아노-3-플루오로페닐)-스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
N2하에서 에틸렌글리콜디메틸에테르(15cm3)중의 4-시아노-3-플루오로-브로모벤젠(0.76g, 3.8mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.3g) 용액을 20분간 교반했다. 이 혼합물에 (스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온-5-일)보론산(1.4g, 5.7mmol) 및 물(5cm3)중의 아세트산나트륨(1.2g, 11.4mmol)을 가했다. 용액을 18시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각하고, 2N NaOH에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 추출물을 물, 간수로 세척하고, MgS04로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc, 헥산)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물(0.45g, 37%)을 얻었다: mp 258-260℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 8.8(s, 1H), 7.7-7.6(m, 2H), 7.5(td, 2H, J=0.9, 1.5, 5.7Hz), 7.4(dd, 1H, J=1.5, 8.8Hz), 7.0(d, 1H, J=8.1Hz), 2.01.6(m, 10H); MS(-) APCI[M-H]-@ m/z 319.
실시예 64
2-플루오로-4-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일)벤조알데히드 옥심
에틸렌글리콜디메틸에테르(10cm3)중의 3-플루오로-4-브로모벤조알데히드 옥심(0.5g, 2.2mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.2g)을 20분간 N2하에서 교반했다. 이 혼합물에 (스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온-5-일)보론산(0.8g, 3.3mmol) 및 물(5cm3)중의 아세트산나트륨(0.7g, 6.5mmol)을 가했다. 용액을 18시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각하고, 2N NaOH에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 추출물을 물, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc, 헥산)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물(0.25g, 34%)을 얻었다: mp. 240-242℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 11.6(s, 1H), 10.4(s, 1H), 8.2(s, 1H), 7.8-7.7(m, 2H), 7.6-7.5(m, 3H), 6.9(d, 1H, J=8.1Hz), 2.0-1.6(m, 10H); MS(EI) M+@ m/z 338.
실시예 65
5-(2'-옥소-2',3'-디히드로스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-2-니트로티오펜
에틸렌글리콜디메틸에테르(20cm3)중의 2-브로모-5-니트로티오펜(0.6g, 2.9mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.2g) 용액을 20분간 N2하에서 교반했다. 이 혼합물에 (스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온-5-일) 보론산(1.0g, 4.3mmol) 및 물(5cm3)중의 아세트산나트륨(1.0g, 10.0mmol)을 가했다. 용액을 18시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각하고, 2N NaOH에 부어서 EtOAc(x3)로추출했다. 조합된 추출물을 물, 간수로 세척하고, MgS04로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc, 헥산)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.87g, 96%)을 얻었다: mp 264-266℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.6(s, 1H), 8.1(d, 1H, J=4.5Hz), 7.7(d, 1H, J=1.8Hz) 7.6(m, 2H), 6.9(d, 1H, J=8.1Hz), 2.0-1.9(m, 8H); MS(EI) M+@ m/z 314.
실시예 66
5-(3-클로로4-플루오로-페닐)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
디메톡시에탄(10cm3)중의 5-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.35g, 1.46mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.13g, 0.11mmol) 용액을 20분간 N2하에서 교반했다. 이 혼합물에 3-클로로-4-플루오로벤젠 보론산(0.26g, 1.49mmol) 및 물(5cm3)중의 탄산칼륨(0.62g, 4.5mmol)을 가했다. 용액을 16시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고, 포화 염화암모늄에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 아세트산에틸:헥산 1:3)로 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물(0.124g, 0.43mmol, 30%)을 얻었다: mp 206.5-207.8℃.1H NMR(DMSO-d6) δ 1.3(s, 6H), 6.93(d, J=8.1Hz, 1H), 7.45(dd, J=8.9, 8.9Hz, 1H), 7.5(dd, J=8.1,1.8Hz, 1H), 7.6(ddd, J=8.9, 7.1, 2.2Hz, 1H), 7.7(d, J=1.8Hz, 1H), 7.8(dd, J=7.1, 2.2Hz, 1H), 10.5(s, 1H); MS(EI) m/z 289/291(M)+.
실시예 67
3-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-벤조니트릴(2'-옥소-[2,3-디히드로-3,3-디메틸-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산
드라이테트라히드로푸란(60cm3)중의 5'-브로모-3,3-디메틸-[1,3'-[3H]인돌]-2'-(1'H)-온(3.5g, 14.6mmol) 용액에 수소화나트륨(미네랄 오일중에 60% 분산체, 0.59g, 14.6mmol)을 가했다. 30분간 실온에서 교반한 후에 혼합물을 -78℃로 냉각하고, n-부틸리튬(헥산중의 2.5M, 5.9cm3, 14.6mmol)을 서서히 가했다. 30분 후에 트리-이소프로필보레이트(9cm3, 38.9mmol)를 가하고, 혼합물을 실온으로 가온했다. 8시간 후에 염산(1N, 200cm3) 및 아세트산에틸(200cm3)을 가하고, 혼합물을 20분간 교반했다. 수성상을 아세트산에틸로 추출한 후, 조합된 유기층을 물, 간수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 연마하고, 침전물을 진공에서 건조시켜 황백색 고체로서 (2'-옥소-[2,3-디히드로-3,3-디메틸-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산(1.8g, 8.8mmol, 60%)을 얻었고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용했다:1H NMR(DMSO-d6) δ 1.23(s, 6H), 6.81(d, J=7.8Hz, 1H) 7.63(d, J=7.8Hz, 1H) 7.66(s, 1H), 7.84(s, 2H), 8.69(s, 1H).
디메톡시에탄(10cm3)중의 3-브로모벤조니트릴(0.30g, 1.65mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.13g, 0.11mmol) 용액을 20분간 N2하에서 교반했다. 이 혼합물에 (2'-옥소[2,3-디히드로-3,3-디메틸-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산(0.41g, 2.0mmol) 및 물(5cm3)중의 탄산칼륨(0.86g, 6.2mmol)을 가했다. 용액을 16시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각하고, 포화 염화암모늄에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 아세트산에틸:헥산 1:2.5)로 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물(0.22g, 0.68mmol, 51%)을 얻었다: mp 200.2-202.0℃.1H NMR(DMSO-d6) δ 1.32(s, 6H), 6.96(d, J=8.1Hz, 1H), 7.58(dd, J=8.1, 1.8, 1H), 7.63(dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 7.75-7.78(m, 2H), 7.98(d, J=8.0Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 10.49(s, 1H); MS(EI) m/z 263(M+H)+.
실시예 68
2-플루오로-3-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일)벤조알데히드 옥심
질소하에서 드라이 메탄올(5mL)중의 3-브로모-2-플루오로벤조산(0.219g, 1mmol) 용액을 트리메틸오르토포르메이트(0.22mL, 2mmol) 및 p-톨루엔술폰산(촉매량)으로 처리한 후, 환류하면서 가열했다. 16시간 후에 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물과 Et20 사이에 분배했다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 용액, 물, 간수로 세척하고, MgS04로 건조시키고 증발시켜 메틸 3-브로모-2-플루오로벤조에이트 (0.195g, 0.84mmol, 84%)를 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 7.90-7.85(m, 1H), 7.71-7.65(m, 1H), 7.10(dt, 1H, J=8.0, 1.0Hz) 및 3.94(s, 3H): MS(EI) 232(M+).
질소하에 -78℃에서 드라이 톨루엔(80mL)중의 마지막 기재된 화합물(3.077g, 13.2mmol)의 용액을 톨루엔중의 수소화 디이소부틸알루미늄(1M, 15.7mL, 15.7mmol)으로 처리했다. -78℃에서 1시간 후에 혼합물을 HCl(3M, 16mL) 수용액으로 퀀칭했다. 혼합물을 실온으로 가온하고, EtOAc/H2O 사이에 분배하고, 조합된 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켜 3-브로모-2-플루오로벤조알데히드 (2.63g, 12.9mmol, 98%)를 얻었고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용했다:1H NMR(CDCl3) δ 10.35(s, 1H), 7.82(m, 2H), 7.18(t, 7.8Hz).
마지막 기재된 화합물(2.63g, 12.9mmol), 히드록실아민 염산염(1.Og, 14mmol) 및 아세트산칼륨(1.37g, 14mmol)의 혼합물을 에탄올/H20(60mL, 8:2)에 넣고 환류하면서 가열했다. 30분 후에 혼합물을 냉각하고, 증발시켜 EtOAc과 물 사이에 분배했다. 유기층을 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켜 3-브로모-2-플루오로벤조알독심을 얻었고, 이것을 더 이상의 특성화 없이 사용했다.
표제 화합물을 실시예 18에 설명된 바와 같이 3-브로모-2-플루오로벤조알독심(0.40g, 1.83mmol) 및 (스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온-5-일)보론산으로부터 제조하여, 흰색 고체로서 생성물(0.094g, 0.27mmol, 15% 수율)을 얻었다: mp 213-217℃;1H NMR(CDCl3) δ 10.95(s, 1H), 9.65(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.76(t, 1H, J=7.1Hz), 7.59(s, 1H), 7.43-7.33(m, 3H), 7.19(t, 1H, J=7.7Hz), 6.98(d, 1H, J=8Hz) 및 1.91-1.60(m, 10H); MS((+) ESI) m/z=339[M+H]+.
실시예 69
5-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-4-메틸티오펜-2-카르보니트릴
5-브로모-4-메틸-2-티오펜카르복시알데히드
무수 THF(400mL)중의 디에틸아민(28g, 0.383mol) 용액에 질소하에 -40℃에서 헥산중의 n-BuLi(2.5M, 153mL, 0.383mol)을 가했다. 첨가한 후에 용액을 30분간 질소하에 -40℃에서 교반하고, -78℃로 냉각하고, 무수 THF(450mL)중의 2-브로모-3-메틸티오펜(45g, 0.254mol) 용액으로 적하처리했다. 반응 용액을 30분간 -78℃에서 교반하고, 무수 DMF(100mL)로 처리했다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 1N 염산 수용액(1L)으로 처리했다. 용액을 아세트산에틸(3x450mL)로 추출했다. 추출물을 물, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거한 후, 부제 화합물을 흰색 고체(46g, 88.3%)로서 얻었다. 생성물을 샘플을 헥산으로부터 결정화했다: mp 63-65℃; IR(KBr) 1654cm-1.1H NMR(CDCl3) δ 9.75(s, 1H), 7.45(s, 1H), 2.26(s, 3H); MS(EI) m/z 204/206(M+). C6H5BrOS의 분석 이론치: C 35.14; H 2.46. 실측치: C 35.00; H 2.44.
5-브로모-4-메틸-2-티오펜카르보니트릴
실시예 35의 과정을 사용하여 5-브로모-4-메틸-2-티오펜카르복시알데히드로부터 제조했다. 흰색 고체: mp 40-42℃; IR(KBr) 2200cm-1;1H NMR(CDCl3) δ 7.29(s, 1H), 2.21(s, 3H). MS(EI) m/z 201/203(M+, 98%/100%); C6H4BrNS의 분석 이론치: C 35.66; H 1.99; N 6.93. 실측치: C 36.00; H 2.14; N 6.76.
(2'-옥소-[2,3-디히드로-3,3-디메틸-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산(357mg, 1.7mmol) 및 5-브로모-4-메틸티오펜-2-카르보니트릴(295mg, 1.5mmol)을 사용하여 실시예 18의 과정에 따라 제조했다. 흰색 고체로서 표제 화합물(227mg, 0.8mmol, 55%)을 얻었다: mp 192.3-193℃,1H NMR(DMSO-d6) δ 1.29(s, 6H), 2.29(s, 3H), 6.97(d, J=8.0Hz, 1H), 7.34(dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H), 7.49(d, J=1.7Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 10.57(s, 1H); MS(EI) m/z 282(m)+.
실시예 70
5-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
(2'-옥소-[2,3-디히드로-3,3-디메틸-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산(345mg, 1.7mmol) 및 1-브로모-3-클로로-5-플루오로벤젠(295mg, 1.4mmol)을 사용하여 실시예 18의 과정에 따라 제조했다. 흰색 고체로서 표제 화합물(245mg, 0.85mmol, 60%)을 얻었다: mp 205.9-206.8℃.1H NMR(DMSO-d6) δ 1.31(s, 6H), 6.93(d, J=8.1Hz), 7.35(d, J=8.6Hz, 1H), 7.5-7.6(m, 2H), 7.6(s, 1H), 7.78(d, J=1.4Hz, 1H), 10.49(s, 1H); MS(EI) m/z 290(M+H)+.
실시예 71
5-(3-플루오로-5-니트로-페닐)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
(2'-옥소-[2,3-디히드로-3,3-디메틸-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산(272mg, 1.3mmol) 및 1-플루오로-3-요도-5-니트로벤젠(299mg, 1.1mmol)을 사용하여 실시예 18의 과정에 따라 제조했다. 황색 고체로서 표제 화합물(192mg, 0.64mmol, 57%)을 얻었다: mp 231.2-232.7℃,1H NMR(DMSO-d6) δ 1.33(s, 6H), 6.97(d, J=8.1Hz, 1H), 7.67(dd, J=8.1, 1.7Hz, 1H), 7.88(d, J=1.6Hz, 1H), 8.0-8.1(m, 2H), 8.32(s, 1H), 10.55(s, 1H); MS(ESI) m/z 301(M+H)+.
실시예 72
4-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-푸란-2-카르보니트릴
(2'-옥소-[2,3-디히드로-3,3-디메틸-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산(354mg, 1.7mmol) 및 4-브로모-푸란-2-카르보니트릴(200mg, 1.2mmol)을 사용하여 실시예 18의 과정에 따라 제조했다. 흰색 고체로서 표제 화합물(76mg, 0.3mmol, 26%)을 얻었다: mp 199.6-201.4℃,1H NMR(DMSO-d6) δ 1.28(s, 6H), 6.89(d, J=8.0Hz, 1H), 7.48(dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H), 7.65(d, J=1.5Hz, 1H), 8.1(s, 1H), 8.5(s, 1H), 10.46(s, 1H); MS(ESI) m/z 251(M-H)-.
실시예 73
4-메틸-5-(2'-옥소-2',3'-디히드로스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-2-티오펜카르보니트릴
(스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온-5-일)보론산
무수 THF(300cm3)중의 5-브로모-스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온(13.1g, 53mmol) 용액에 N2하에서 수소화나트륨(미네랄 오일중의 60%, 2.1g, 53mmol)을 가했다. 30분 후에 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 부틸리튬(헥산중의 2.5M, 22cm3, 53mmol)을 서서히 가했다. 30분 후에 트리-이소프로필보레이트(34cm3, 146mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 하고 14시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1N HCl에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 유기층을 수집하여 1N HCl, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켜 황갈색 고체로서 부제 화합물(7.8g, 64%)을 얻었고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용했다:1H NMR(DMSO-d6) δ 10.3(s, 1H), 7.9(s, 1H), 7.7 -7.6(m, 2H), 6.8(d, 1H, J=7.7Hz), 3.4(s, 1H), 2.0-1.7(m,8H); MS(FI-POS) m/z @ 231.
N2하에서 에틸렌글리콜디메틸에테르(20cm3)중의 2-브로모-5-시아노-3-메틸티오펜(0.63g, 3.1mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.2g) 용액을 20분간 교반했다. 이 혼합물에 (스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온-5-일)보론산(1.0g, 4.7mmol) 및 물(5cm3)중의 탄산나트륨(1.0g, 9.4mmol)을 가했다. 용액을 18시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각하고, 2N NaOH에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 추출물을 물, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc, 헥산)로 정제하여 엷은 황색 고체로서 표제 화합물(0.6g, 62%)을 얻었다: mp 135-136℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.5(s, 1H), 7.8(s, 1H), 7.4-7.3(m, 2H), 7.0(d, 1H, J=8.0Hz), 2.3(s, 3H), 2.0-1.8(m, 8H); MS[M-H]-=307.
실시예 74
5'-(4-시아노-3-플루오로페닐)-스피로(시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
N2하에서 에틸렌글리콜디메틸에테르(20cm3)중의 4-시아노-3-플루오로-브로모벤젠(0.63g, 3.1mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.2g) 용액을 20분간 교반했다. 이 혼합물에 (스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온-5-일)보론산(1.0g, 4.7mmol) 및 물(5cm3)중의 탄산나트륨(1.0g, 9.4mmol)을 가했다. 용액을 18시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각하고, 2N NaOH에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 추출물을 물, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc, 헥산)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.35g, 36%)을 얻었다: mp 분해됨 @ 235℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.5(s, 1H), 7.9(t, 1H, J=7.6Hz), 7.9(dd, 1H, J=1.4, 10.2Hz), 7.3(td, 2H, J=1.6, 6.5Hz), 7.6(dd, 1H, J=1.9, 6.3Hz), 6.9(d, 1H, J=8.1Hz), 2.0-1.9(m, 8H); MS[M-H]-=305.
실시예 75
5'-(3-시아노-4-플루오로페닐)-스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
N2하에서 에틸렌글리콜디메틸에테르(20cm3)중의 3-시아노-4-플루오로-브로모벤젠(0.63g, 3.1mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.2g) 용액을 20분간 교반했다. 이 혼합물에 (스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온-5-일)보론산(1.0g, 4.7mmol) 및 물(5cm3)중의 아세트산나트륨(1.0g, 9.4mmol)을 가했다. 용액을 18시간 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고, 2N NaOH에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 추출물을 물, 간수로 세척하고, MgS04로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc, 헥산)로 정제하여 흰색 결정으로서 표제 화합물(0.10g, 10%)을 얻었다: mp 264-266℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 8.3(dd, 1H, J=2.4, 3.7Hz), 8.1-8.0(m, 1H), 7.6-7.5(m, 2H), 7.5(dd, 1H, J=1.9, 6.3Hz), 6.9(d, 1H, J=8.1Hz), 2.0-1.9(m, 8H); MS[M-H]-=305.
실시예 76
5'-(3-클로로4-플루오로페닐)-스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
N2하에서 에틸렌글리콜디메틸에테르(20cm3) 중의 3-클로로-4-플루오로-브로모벤젠(0.4cm3, 0.66g, 3.1mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.2g) 용액을 20분간 교반했다. 이 혼합물에 (스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온-5-일)보론산(1.0g, 4.7mmol) 및 물(5cm3)중의 탄산나트륨(1.0g, 9.4mmol)을 가했다. 용액을 18시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각하고, 2N NaOH에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 추출물을 물, 간수로 세척하고, MgS04로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc, 헥산)로 정제하여 엷은 황색 고체로서 표제 화합물(0.65g, 66%)을 얻었다: mp 202-204℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 7.9(dd, 1H, J=2.3, 4.9Hz), 7.7-7.6(m, 1H), 7.6(d, 1H, J=1.5Hz),7.5(s, 1H), 7.4(d, 1H, J=1.8Hz), 6.9(d, 1H, J=8.0Hz), 2.0-1.9(m, 8H); MS[M-H]-=314.
실시예 77
5'-(3-시아노페닐)-스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
N2하에서 에틸렌글리콜디메틸에테르(20cm3)중의 3-브로모벤조니트릴(0.5g, 2.6mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.2g) 용액을 20분간 교반했다. 이 혼합물에 (스피로[시클로펜탄-1,3'[3H]인돌]-2'(1'H)-온-5-일)보론산(0.9g, 3.9mmol) 및 물(5cm3)중의 탄산나트륨(0.8g, 7.8mmol)을 가했다. 용액을 18시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각하고, 2N NaOH에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 추출물을 물, 간수로 세척하고, MgS04로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc, 헥산)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물(0.30g, 40%)을 얻었다: mp 217-219℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 8.2(s, 1H), 8.0(d, 1H, J=8.1Hz), 7.8(d, 1H, J=7.7Hz), 7.6(m, 2H), 7.5(dd, 1H, J=1.8, 6.3Hz), 6.9(d, 1H, J=8.1Hz), 2.0-1.9(m, 8H); MS[M-H]-=287.
실시예 78
5-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-티오펜카르보니트릴
에틸렌글리콜디메틸에테르(20cm3)중의 2-브로모-5-시아노티오펜(0.5g, 2.6mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.2g)을 N2하에서 20분간 교반했다. 이 혼합물에 (스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온-5-일)보론산 (0.9g, 3.9mmol) 및 물(5cm3)중의 탄산나트륨(0.8g, 7.8mmol)을 가했다. 용액을 18시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각하고, 2N NaOH에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 추출물을 물, 간수로 세척하고, MgS04로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc, 헥산)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.3g, 40%)을 얻었다: mp 248℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 8.5(d, 1H, J=1.4Hz), 8.3(d, 1H, J=1.4Hz), 7.6(s, 1H), 7.5(dd, 1H, J=1.7, 6.4Hz), 6.9(d, 1H, J=8.1Hz), 2.0-1.8(m, 8H); MS[M-H]-=293.
실시예 79
5-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-푸란-2-카르보니트릴
에틸렌글리콜디메틸에테르(20cm3)중의 5-시아노-2-브로모푸란(0.5g, 2.6mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.2g) 용액을 20분간 N2하에서 교반했다. 이 혼합물에 (스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온-5-일)보론산(0.9g, 3.9mmol) 및 물(5cm3)중의 탄산나트륨(0.8g, 7.8mmol)을 가했다. 용액을18시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각하고, 2N NaOH에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 추출물을 물, 간수로 세척하고, MgS04로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc, 헥산)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물(0.35g, 49%)을 얻었다: mp 193-194℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.6(s, 1H), 7.7(d, 2H, J=3.3Hz), 7.6(dd, 1H, J=1.6, 6.6Hz), 7.1(d, 1H, J=3.8Hz), 6.9(d, 1H, J=8.1Hz), 2.0-1.8(m, 8H); MS[M-H]-=277.
실시예 80
5'-(3-시아노-5-플루오로페닐)-스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
N2하에서 에틸렌글리콜디메틸에테르(20cm3)중의 3-시아노-5-플루오로-브로모벤젠(0.5g, 2.6mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.2g) 용액을 20분간 교반했다. 이 혼합물에 (스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온-5-일)보론산(0.9g, 3.9mmol) 및 물(5cm3)중의 탄산나트륨(0.8g, 7.8mmol)을 가했다. 용액을 18시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각하고, 2N NaOH에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 추출물을 물, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc, 헥산)로 정제하여 흰색 바늘모양의 표제 화합물(0.35g, 44%)을 얻었다: mp 235-237℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.5(s, 1H), 8.1(s, 1H), 8.0(dt, 1H, J=1.7, 2.0, 7.0Hz), 7.8-7.7(m, 2H), 7.6(dd, 1H, J=1.8, 6.4Hz), 6.9(d, 1H, J=8.1Hz), 2.0-1.9(m, 8H); MS(EI) M+@ m/z 306.
실시예 81
3-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)페닐아세토니트릴
실시예 18의 과정에 따라 3-브로모페닐아세토니트릴 및 2'-옥소-2',3-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산으로부터 제조하여 흰색 가루로서 표제 화합물을 얻었다; mp 190-193℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.42(s, 1H), 7.67(d, 1H, J=1.39Hz), 7.58(d, 2H J=6.87Hz), 7.46(m, 2H), 7.31(d, 1H J=7.6Hz), 6.94(d, 1H, J=8.05), 4.10(s, 2H) 2.04-1.50(m, 10H); MS m/z 316(M+). C21H20N2O2·0.2H20의 분석 이론치: C 78.82, H 6.42, N 8.75. 실측치: C 78.73, H 6.44, N 8.52.
실시예 82
3-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-5-플루오로-벤조니트릴
(2'-옥소-[2,3-디히드로-3,3-디메틸-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산(640mg, 3.1mmol) 및 5-브로모-3-시아노-플루오로벤젠(423mg, 21.2mmol)을 사용하여 실시예18의 과정에 따라 제조했다. 황색 고체로서 표제 화합물(261mg, 0.93mmol, 44%)을 얻었다: mp 231.2-232.3℃,1H NMR(DMSO-d6) δ 1.32(s, 6H), 6.95(d, J=8.0Hz, 1H), 7.64(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.76(d, J=8.4Hz, 1H), 7.85(d, J=1.6Hz, 1H), 7.93(d, J=8.6Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 10.52(s, 1H); MS(EI) m/z 280(M)+.
실시예 83
3,3-디메틸-5-(5-니트로-티오펜-2-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온
(2'-옥소-[2,3-디히드로-3,3-디메틸-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산(384mg, 1.9mmol) 및 2-브로모-5-니트로티오펜(300mg, 1.4mmol)을 사용하여 실시예 18의 과정에 따라서 제조했다. 황갈색 고체로서 표제 화합물(270mg, 0.9mmol, 65%)을 얻었다: mp 223-225℃,1H NMR(CDCl3) δ 1.5(s, 6H), 6.99(d, J=8.1Hz, 1H), 7.18(d, J=4.3Hz, 1H), 7.44(d, J=1.7Hz, 1H), 7.51(dd, J=8.1, 1.9Hz, 1H), 7.91(d, J=4.3Hz, 1H), 8.07(br s, 1H); MS(EI) m/z 288(M)+.
실시예 84
2-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
5'-브로모-3,3디메틸-[1,3'-[3H]인돌]-2'-(1'H)-온(1.24g, 5.2mmol) 및 N-BOC-피롤-2-보론산(1.5g, 5.93mmol)을 사용하여 실시예 18의 과정에 따라 제조했다. 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물(506mg, 1.5mmol, 30%)을 얻었다: mp168.4-170.2℃,1H NMR(DMSO-d6) δ 1.26(s, 6H), 1.28(s, 9H), 6.1(dd, J=3.2, 1.8Hz, 1H), 6.2(dd, J=3.2, 3.2Hz, 1H), 6.8(d, J=7.9Hz, 1H), 7.1(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H), 7.2(d, J=1.6Hz, 1H), 7.3(dd, J=3.2, 1.8Hz, 1H), 10.4(s, 1H); MS(APCI) m/z 327(M+H)+.
실시예 85
2-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-2-니트로-피롤
-15℃에서 아세토니트릴(무수, 40mL)중의 2-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.90g, 2.8mmol) 용액에 질산은(0.49g, 2.9mmol)을 가하고, 이어서 염화아세틸(0.21mL, 2.95mmol)을 가했다. 반응물을 실온으로 가온하여 16시간 동안 교반했다. 디클로로메탄(250mL)을 반응 혼합물에 가하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 물, 포화 중탄산나트륨, 물, 간수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축했다. 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(2:3 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 황색 고체로서 2-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-2-니트로-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 1.43(s, 6H), 1.48(s, 9H), 6.3(d, J=4.1Hz, 1H), 7.0(d, J=8.0Hz, 1H), 7.2(d, J=4.1Hz, 1H), 7.34(d, J=1.7Hz, 1H), 7.4(dd, J=8.0, 1.7Hz, 1H), 8.2(s, 1H).
2-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-2-니트로-피롤-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 질소하에서 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 플라스크를 오일배스에 두고 질소의 격렬한 흐름을 유지하면서 160℃로 가열했다. 이 온도에서 10분 후에 플라스크를 오일배스에서 꺼내어 냉각했다. 검은색 잔류물을 더 큰 플라스크에서 아세톤으로 세척하고, 소량의 Florisil 상에 흡착시켰다. 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(1:2 EtOAc:헥산)로 정제하여 표제 화합물(76mg, 15%)을 얻었고, 이것을 에테르/헥산으로 연마하여 녹황색 고체를 얻었다: mp 293.9-294.2℃(분해됨).1H NMR(DMSO-d6) δ 1.3(s, 6H), 6.77(d, J=4.3Hz, 1H), 6.91(d, J=8. 1Hz, 1H), 7.26(d, J=4.3Hz, 1H), 7.78(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.96(d, J=1.8Hz, 1H), 10.55(s, 1H), 13.12(s, 1H); MS(ESI) m/z 270(M-H)-.
실시예 86
5-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-티오펜-2-카르보니트릴
(2'-옥소-[2,3-디히드로-3,3-디메틸-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산(570mg, 2.8mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-카르보니트릴(350mg, 1.9mmol)을 사용하여 실시예 18에 따라 제조했다. 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물(299mg, 1.1mmol, 60%)을 얻었다: mp 255-256℃,1H NMR(CDCl3) δ 1.46(s, 6H), 6.97(d, J=8.1Hz, 1H), 7.21(d, J=3.9Hz, 1H), 7.39(d, J=1.3Hz, 1H), 7.47(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.58(d, J=3.9Hz, 1H), 8.14(s, 1H); MS(EI) m/z 268(M)+.
실시예 87
3-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-2-플루오로-벤조니트릴
(2'-옥소-[2,3-디히드로-3,3-디메틸-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산(300mg, 1.5mmol) 및 4-브로모-2-플루오로-벤조니트릴(240mg, 1.2mmol)을 사용하여 실시예 18에 따라 제조했다. 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물(185mg, 0.66mmol, 55%)을 얻었다: mp 270-272℃,1H NMR(DMSO-d6) δ 1.31(s, 6H), 6.96(d, J=8.1Hz, 1H), 7.67(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.2, 1.5Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.89(d, J=1.3Hz, 1H), 7.96(dd, J=7.5, 7.5, 1H), 10.56(s, 1H); MS(ESI) m/z 279(M-H)-.
실시예 88 - 약학
본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 아래 설명된 생체외 및 생체내 분석법으로 평가했다. 생체외에서 효능은 0.01nM 내지 10,000nM의 범위에 있고, 생체내에서 효능은 1㎍/kg 내지 100mg/kg의 범위에 있다.
A. 생체외 생태학
생체외 생태학을 (1) 방사성리간드로서 프로게스테론을 갖는 A형 인간 프로게스테론 수용체를 사용하는 경쟁적 방사성리간드 결합; (2) 아고니스트 EC50 및 길항제 IC50 값으로서 표현되는 기능 활성을 제공하는 공통-트랜스펙션 분석법; (3) 아고니스트 및 길항제 데이타를 제공하는 추가의 기능 분석법인 T47D 세포 증식; 및 (4) 아고니스트 및 길항제 데이타를 제공하는 추가의 기능 분석법인 T47D 세포 알칼리성 포스파타제 분석법에 의해 결정했다.
1. hPR 결합 분석
이 분석을 Pathirana, C.; Stein, R. B.; Berger, T. S.; Fenical, W.; Ianiro, T.; Mais, D. E.; Torres, A.; glodman, M. E., 바다 조류 시모플리아 바르바타로부터의 비스테로이드성 인간 프로게스테론 수용체 조절인자, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1992, 41, 733-738에 따라서 수행했다.
2. CV-1 세포에서 PRE-루시페라제 분석
이 분석의 목적은 인간 PR 및 PRE-루시페라제 플라스미드로 공통-트랜스펙션된 CV-1 세포에서 PRE-루시페라제 수용체 활성에 대한 화합물의 효과를 기초로 하여 화합물의 월경전 또는 항월경전 효능을 결정하는 것이다. 분석에 사용된 물질 및 방법은 다음과 같다.
a. 배지: 성장 배지는 다음과 같다: 10%(v/v) 태아 소 혈청(열 불활성화됨), 0.1mM MEM 비필수 아미노산, 100U/ml 페니실린, 100mg/ml 스트렙토마이신 및 2mM glutaMax(GIBCO, BRL)를 함유하는 DMEM(BioWhittaker). 실험 배지는 다음과 같다: 10%(v/v) 찰콜-제거한 태아 소 혈청(열 불활성화됨), 0.1mM MEM 비필수 아미노산, 100U/ml 페니실린, 100mg/ml 스트렙토마이신 및 2mM glutaMax(GIBCO, BRL)을 함유하는 페놀 레드가 없는 DMEM(BioWhittaker).
b. 세포 배양, 트랜스펙션, 처리 및 루시페라제 분석
스톡 CV-1 세포를 성장 배지에 유지했다. 공통-트랜스펙션을 250mL중의 1.2x107세포, Sph1 및 BamH1 부위에 삽입된 hPR-B를 갖는 pLEM 플라스미드 5mg, 루시페라제 서열의 2개 PRE 상류를 갖는 pGL3 프라스미드 10mg 및 담체 DNA로서 초음파처리된 송아지 흉선 DNA 50mg을 사용하여 행했다. 전기천공을 Bioradgene Pulser II에서 260V 및 1,000mF로 수행했다. 전기천공 후, 세포를 성장 배지에 재현탁하고, 96-웰 플레이트에 200ul중의 40,000세포/웰로 플레이트했다. 하룻밤 인큐베이션한 후, 배지를 실험 배지로 교환했다. 다음에, 세포를 실험 배지에서 기준 물질 또는 시험 화합물로 처리했다. 화합물을 3nM 프로게스테론의 존재하에 항월경전 활성에 대해 시험했다. 처리 후 24시간에서 배지를 버리고, 세포를 D-PBS(GIBCO, BRL)로 3번 세척했다. 50㎕의 세포 용해 완충액(Promega, Madison, WI)을 각 웰에 가하고, 플레이트를 Titer Plate Shaker(Lab Line Instrument, Inc.)에서 15분간 흔들었다. 루시페라제 활성을 Promega의 루시페라제 시약을 사용하여 측정했다.
c. 결과 분석:
각 처리를 적어도 4회 반복실험했다. Log로 전환된 데이타를 분산 및 아고니스트 및 길항제 모드에 대해 피팅된 비선형 용량 반응 곡선의 분석에 사용했다. Huber 가중치를 바깥점의 영향을 하향가중하기 위해 사용했다. EC50또는 IC50값을 재전환된 값으로부터 계산했다. JMP 소프트웨어(SAS Institute, Inc.)를 단차원 분산 분석 및 비선형 반응 분석에 대해 사용했다.
d. 기준 화합물:
프로게스테론 및 트리메게스톤이 기준 프로게스틴이고, RU486이 기준 항프로게스틴이다. 모든 기준 화합물에 대해 전 용량 반응 곡선을 작성하고, EC50또는IC50값을 계산했다.
월경전 활성: 부형제 대조군과 비교하여 PRE-루시페라제 활성을 현저하게 (p<0.05) 증가시키는 화합물이 활성으로 고려된다.
항월경전 활성: 3nM 프로게스테론 유도된 PRE-루시페라제 활성을 현저하게 (p<0.05) 감소시키는 화합물.
EC50: SE를 갖는 3nM 프로게스테론 유도된 PRE-루시페라제 활성의 반-극대 증가를 가져오는 화합물의 농도(디폴트-nM).
IC50: SE를 갖는 3nM 프로게스테론 유도된 PRE-루시페라제 활성의 반-극대 감소를 가져오는 화합물의 농도(디폴트-nM).
3. T47D 세포 증식 분석
이 분석의 목적은 T47D 세포에서 세포 증식 분석을 사용하여 월경전 및 항월경전 효능을 측정하는 것이다. T47D 세포에서 DNA 합성에 대한 화합물의 효과를 측정한다. 이 분석에 사용되는 물질 및 방법은 다음과 같다.
a. 성장 배지: 10%(v/v) 태아 소 혈청(열 불활성화되지 않음), 100U/ml 페니실린, 100mg/ml 스트렙토마이신 및 2mM glutaMax(GIBCO, BRL)로 보충된 DMEM:F12(1:1)(GIBCO, BRL).
b. 처리 배지: 0.5% 찰콜-제거한 태아 소 혈청, 100U/ml 페니실린, 200 mg/ml 스트렙토마이신 및 2mM glutaMax(GIBCO, BRL)로 보충된 페놀 레드가 없는 최소 필수 배지(MEM)(#51200-038GIBCO, BRL).
c. 세포 배양:
스톡 T47D 세포를 성장 배지에 유지했다. BrdU 결합 분석을 위해서, 세포를 성장 배지중에 10,000세포/웰 96-웰 플레이트(Falcon, Becton Dickinson Labware)에 플레이트했다. 하룻밤 인큐베이션한 후, 배지를 처리 배지로 교환하고, 세포를 24시간 동안 더 배양한 후 처리했다. 스톡 화합물을 적합한 부형제(100% 에탄올 또는 50% 에탄올/50% DMSO)에 용해하고, 이어서 처리 배지중에 희석하고, 세포에 가했다. 프로게스틴 및 항프로게스틴 기준 화합물에 대한 전 용량-반응 곡선을 작성했다. 부형제의 최종 농도는 0.1%이다. 대조군 웰에서, 세포는 단지 부형제만을 받았다. 항프로게스틴은 기준 프로게스틴 아고니스트인 0.03nM 트리메게스톤의 존재하에 시험한다. 처리 후 24시간에서, 배지를 버리고 세포를 4시간 동안 처리 배지중의 10mM BrdU(Amersham Life Science, Arlington Heights, IL)로 표지화했다.
d. 세포 증식 분석;
BrdU 표지화의 마지막에, 배지를 제거하고 BrdU 결합을 제조자의 지시에 따라 세포 증식 ELISA 키트(#RPN 250, Amersham Life Science)를 사용하여 측정했다. 간단히 말해서, 세포를 30분간 고착제를 함유하는 에탄올중에 고착하고, 이어서 30분간 차단 완충액중에서 인큐베이션하여 바탕값을 감소시킨다. 퍼옥시다제-표지 항-BrdU 항체를 웰에 가하고 60분간 인큐베이션했다. 세포를 PBS로 3번 헹구고, 시험된 화합물의 효능에 따라 10 내지 20분간 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB) 기질과 함께 인큐베이션했다. 다음에, 1M 황산 25㎕를 각 웰에 가하여 색 반응을 중지시키고, 광학 밀도를 5분내에 450nm에서 플레이트 리더에서 판독한다.
e. 결과 분석:
제곱 루트로 전환된 데이타를 분산 및 아고니스트 및 길항제 모드에 대해 피팅된 비선형 용량 반응 곡선의 분석에 대해 사용한다. Huber 가중치를 바깥점의 영향을 하향가중하기 위해 사용한다. EC50또는 IC50값을 재전환된 값으로부터 계산한다. 단일 용량 및 용량 반응 연구들에서 JMP 소프트웨어(SAS Institute, Inc.)를 분산의 단차원 분석 및 비선형 용량 반응 분석을 위해 사용한다.
f. 기준 화합물:
트리메게스톤 및 메트록시프로게스테론 아세테이트(MPA)가 기준 프로게스틴이고, RU486이 기준 항프로게스틴이다. 모든 기준 화합물에 대한 전 용량 반응 곡선을 작성하고, EC50또는 IC50값을 계산한다.
EC50: SE를 갖는 BrdU 결합의 반-극대 증가를 가져오는 화합물의 농도.
IC50: SE를 갖는 0.1 트리메게스톤 유도된 BrdU 결합의 반-극대 감소를 가져오는 화합물의 농도.
4. T47D 세포 알칼리성 포스파타제 분석
이 분석의 목적은 T47D 세포에서 알칼리성 포스파타제 활성에 대한 화합물의 효과를 측정함에 의해 프로게스틴 또는 항프로게스틴을 확인하는 것이다. 이 분석에 사용되는 물질 및 방법은 다음과 같다.
a. 배양 배지: 5%(v/v) 찰콜-제거한 태아 소 혈청(열 불활성화되지 않음), 100U/ml 페니실린, 100㎕/ml 스트렙토마이신 및 2mM glutaMax(GIBCO, BRL)로 보충된 DMEM:F12(1:1)(GIBCO, BRL).
b. 알칼리성 포스파타제 분석 완충액:
I. 0.2% 트리톤 X-1000을 함유하는 1M 트리스-HCl, pH 9.8.
II. 4mM 인산 p-니트로페닐을 함유하는 0.1 M Tris-HCl, pH 9.8(Sigma).
c. 세포 배양 및 처리:
냉동 T47D 세포를 37℃ 수욕에서 녹이고, 배양 배지중에 280,000세포/ml로 희석했다. 96-웰 플레이트(Falcon, Becton Dickinson Labware)의 각 웰에 희석된 세포 현탁액 180㎕를 가했다. 다음에, 배양 배지중에 희석된 기준 물질 또는 시험 화합물 20㎕를 각 웰에 가했다. 프로게스틴 길항 활성에 대해 시험할 때는 1nM 프로게스테론 존재하에 기준 항프로게스틴 또는 시험 화합물을 가했다. 세포를 24시간 동안 5% CO2/가습 분위기에서 37℃에서 인큐베이션했다.
d. 알칼리성 포스파타제 효소 분석:
처리의 마지막에, 플레이트로부터 배지를 제거하고, 분석 완충액 I 50㎕를 각 웰에 가했다. 플레이트를 15분간 타이터 플레이터 쉐이커에서 흔들었다. 다음에, 분석 완충액 II 150㎕를 각 웰에 가했다. 광학 밀도를 405nM의 시험 파장에서 30분간 5분 간격으로 측정했다.
e. 결과 분석: 용량 반응 데이타의 분석
기준 물질 및 시험 화합물에 대해서, 용량 반응 곡선을 용량(X-축) 대 효소 반응 비율(기울기)(Y-축)로 만들었다. 제곱 루트로 전환된 데이타를 분산 및 아고니스트 및 길항제 모드에 대해 피팅된 비선형 용량 반응 곡선의 분석을 위해 사용한다. Huber 가중치를 바깥점의 영향을 하향가중하기 위해 사용한다. EC50또는 IC50값을 재전환된 값으로부터 계산한다. 단일 용량 및 용량 반응 연구들에서 JMP 소프트웨어(SAS Institute, Inc.)를 분산의 단차원 분석 및 비선형 용량 반응 분석을 위해 사용했다.
f. 기준 화합물:
프로게스테론 및 트리메게스톤이 기준 프로게스틴이고, RU486이 기준 항프로게스틴이다. 모든 기준 화합물에 대한 전 용량 반응 곡선을 작성하고, EC50또는 IC50값을 계산한다.
B. 생체내 생태학
제 1의 생체내 분석은 아고니스트 및 길항제의 월경전 효과를 측정하는데 사용될 수 있는 래트 탈락막화(decidualization) 모델이다. 제 2의 생체내 분석은 래트 배란 억제 모델로서 개발중이며, 따라서 이 프로토콜은 사용할 수 없다.
1. 래트 탈락막화 분석
이 과정은 래트 자궁 탈락막화에 대한 프로게스틴 및 항프로게스틴의 효과를 평가하고, 여러가지 시험 화합물의 상대적 효능을 비교하기 위해 사용된다. 이 분석에 사용된 물질 및 방법은 다음과 같다.
a. 방법: 시험 화합물을 100% 에탄올에 용해하고, 옥수수 기름(부형제)과 혼합했다. 다음에, 기름(MazolaTM)중에서 시험 화합물의 스톡 용액을 혼합물을 가열(~80℃)하여 에탄올을 증발시켜 제조했다. 이어서, 동물의 처리전에 시험 화합물을 100% 옥수수 기름 또는 옥수수 기름중의 10% 에탄올로 희석했다. 이들 2개 부형제를 비교했을 때, 탈락막 반응에서 차이가 발견되지 않았다.
b. 동물(RACUC 프로토콜 #5002)
난소절제된 성숙한 암컷 Sprague-Dawley 래트(~60일 됨, 230g)를 수술후 Taconic(Taconic Farms, NY)로부터 입수한다. 난소절제술은 혈중 성 스테로이드를 감소시키기 위해 적어도 처리 10일전에 수행된다. 동물을 12시간 빛/어둠 주기하에 살게하고, 임의로 표준 래트 음식 및 물을 제공했다.
c. 처리
래트의 중량을 재고, 처리전에 4 또는 5개 군에 무작위적으로 배속시켰다. 0.2ml 부형제중의 시험 화합물을 목덜미에서 피하 주사에 의해 투여하거나, 또는 0.5ml 사용하는 위관영양법에 의해 투여한다, 동물을 7일 동안 하루 1회 처리한다. 항프로게스틴 시험을 위해서, 처리의 최초 3일 동안 동물에게 시험 화합물 및 EC50용량(5.6mg/kg)의 프로게스테론을 제공한다. 탈락막 자극 후, 동물은 4일 후 검시될 때까지 프로게스테론을 계속 제공받는다.
d. 용량화
용량을 mg/kg 평균 군 체중을 기초로 제조했다. 모든 연구에서, 부형제를 제공받은 대조군을 포함한다. 용량 반응 곡선의 측정을 반 로그 증가를 갖는 용량(예를 들어, 0.1, 0.3, 1.0, 3.0mg/kg...)을 사용하여 수행했다.
e. 탈락막 유도
3번째 주입 후 대략 24에서, 탈락막화를 굵은 21G 바늘로 안티메소메트리얼 루미날 상피를 긁어냄으로써 자궁각중 하나에서 유도한다. 반대쪽의 각은 긁어내지 않고, 비자극 대조군으로 사용한다. 최종 처리후 대략 24시간에서, 래트를 C02질식사시키고, 체중을 측정한다. 자궁을 때어내어 지방을 없앤다. 탈락막화(D-각) 및 대조군(C-각) 자궁각을 각각 중량을 잰다.
f. 결과 분석
탈락막화된 자궁각의 중량의 증가를 D-각/C-각에 의해 계산하고, 분산의 규정도 및 동차성을 최대화하기 위해 로그 전환을 사용한다. Huber M-평가자를 용량 반응 곡선 피팅 및 분산의 단차원 분석에 있어 전환된 관찰값의 바깥점을 하향가중하기 위해 사용한다. JMP 소프트웨어(SAS Institute, Inc.)를 단차원 ANOVA 및 비선형 용량 반응 분석을 위해 사용한다.
g. 기준 화합물
모든 프로게스틴 기준 화합물에 대해 전 용량 반응 곡선을 작성하고, 자궁습윤중량에 대한 EC50을 계산했다.
농도: 분석에서 화합물 농도(디폴트 - mg/kg 체중)
투여 경로: 화합물이 동물에게 투여되는 경로
체중: 평균 전체 동물 체중(디폴트 - kg)
D-각: 탈락막화된 자궁각의 습윤중량(디폴트 - mg)
C-각: 대조군 자궁각의 습윤중량(디폴트 - mg)
탈락막 반응: [(D-C)/C]x100%
월경전 활성: 부형제 대조군과 비교하여 탈락막화를 현저하게 (p<0.05) 유도하는 화합물이 활성으로 고려된다.
항월경전 활성: EC50프로게스테론 유도된 탈락막화를 현저하게 (p<0.05) 감소시키는 화합물.
자궁 중량에 대한 EC50: 탈락막 반응의 반-극대 증가를 가져오는 화합물의 농도(디폴트 - mg/kg).
자궁 중량에 대한 IC50: EC50프로게스테론 유도된 탈락막 반응의 반-극대 감소를 가져오는 화합물의 농도(디폴트 - mg/kg).
대표적 화합물에 대한 데이타
실시예 89
4-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-플루오로벤젠아세토니트릴
실시예 18의 과정에 따라 4-브로모-2-플루오로페닐아세토니트릴 및 (2'-옥소-2',3'-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산으로부터 제조하여 흰색 고체로서 표제 화합물을 얻었다: mp 180-183℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 7.7(s, 1H), 7.6-7.7(m. 4H) 6.9(d, 1H, J=8.1Hz), 4.1(s, 2H), 1.9(m, 2H), 1.7-1.6(m, 8H). MS(APCI(-)) m/z 333[M-H]-. C21H19FN2O·0.5H2O의 분석 이론치: C 73.49, H 5.87, N 8.20. 실측치: C 73.55, H 5.50, N 7.36.
실시예 90
5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온
실시예 18의 과정에 따라 4-브로모-2-플루오로아니솔 및 (2'-옥소-2',3'-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산으로부터 제조하여 흰색 고체로서 표제 화합물을 얻었다: mp 178-180℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 7.65(d, 1H, J=1.1Hz), 7.5-7.4(m, 3H), 7.2(t, 1H, J=8.9Hz), 6.9(d, 1H, J=8Hz), 3.9(s, 3H), 1.9(m, 2H) 1.7-1.6(m, 8H); MS(APCI(-)) m/z 324[M-H]-; C20H20FNO2의 분석 이론치: C 73.83, H 6.20, N 4.30. 실측치: C 73.55, H 6.23, N 4.40.
실시예 91
5-(3-클로로페닐)스피로[시클로부탄-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온
5-브로모스피로[시클로부탄-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온
차가운 아세트산(10mL)중의 스피로[시클로부탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 (J. Med. Chem. 1987, 824-9)(1.0g, 6mmol) 용액에 실온에서 차가운 아세트산(6mL)중의 브롬(0.30mL, 6mmol) 용액을 가했다. 10분간 교반한 후에 무수 아세트산나트륨(0.47g, 6mmol)을 가하고, 용액을 진공에서 농축했다. 잔류물을 에틸에테르(50mL)에 용해하고, 물(50mL), 중탄산나트륨 포화 용액(50mL), 물(50mL) 및 간수(30mL)로 연속하여 세척했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축했다. 에틸에테르로부터 결정화하여 흰색의 부슬부슬한 고체(1.1g, 73%)로서 생성물을 얻었다: mp 235-7℃;1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 2.15-2.41(m, 6H), 6.74(d, 1H, J=8.2Hz), 7.33(dd, 1H, J=2, 8.2Hz), 7.75(d, 1H, J=2Hz), 10.36(bs, 1H); MS(EI) m/z 251[M+]; C11H10BrNO의 분석 이론치: C 52.41; H4.00; N 5.56. 실측치: C 51.98; H 4.24; N 5.42.
질소 분위기하에서 에틸렌글리콜디메틸에테르(50mL)중의 5-브로모스피로[시클로부탄-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온(0.6g, 2mmol) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(140mg, 0.1mmol)을 가했다. 이 용액에 3-클로로페닐보론산(0.48g, 3mmol) 및 물(5mL)중의 탄산칼륨(0.76g, 5mmol)을 연속하여 가했다. 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하고 냉각했다. 반응 혼합물을 물(100mL)에 부어서 아세트산에틸(3x100mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 간수(50mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 여과하여 진공에서 농축하고, 잔류물을 HPLC(Zorbax PRO, C18, 10u, 15A, 50x250mm; 35% 물/65% AcCN; 254NM; AMB. temp.)로 정제하여 흰색 가루로서 표제 화합물(200mg, 35%)을 얻었다: mp 199.5-201℃.1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 2.21-2.28(m, 2H), 2.40-2.45(m, 4H), 6.87(d, 1H, J=8.1Hz), 7.37('d', 1H), 7.44-7.52(m, 2H), 7.65(bd, 1H, J=7.8Hz), 7.76(bs, 1H), 7.92(bs, 1H), 10.35(s, 1H). MS(EI) m/z 283[M+]. C17H14ClNO의 분석 이론치: C 71.96; H 4.97; N 4.94. 실측치: C, 70.75; H 5.07; N 4.68.
실시예 92
5-(3-클로로페닐)스피로[시클로프로판-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온
-20℃에서 테트라히드로푸란(25mL, 무수)중의 5-(3-클로로-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온(1.2g, 5mmol) 용액에 n-부틸리튬(헥산중의 2.5M, 3.93mL, 9.8mmol)을서서히 가하고, 이어서 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(1.48mL, 9.8mmol)을 가했다. 15분 후에 1,2-디브로모에탄(1.27mL, 15mmol)을 서서히 가하고 실온으로 하였다. 5일 후에 염화암모늄 포화 수용액(50mL) 및 아세트산에틸(50mL)을 가했다. 층을 분리하고 수성상을 아세트산에틸(2x25mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 1N HCl(25mL) 및 간수(25mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 여과하여 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 패드상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(40% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 흰색 결정으로서 생성물(40mg)을 얻었다: mp 212-214℃;1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.59-1.63(m, 2H), 1.80-1.84(m, 2H), 7.00-7.03(m, 2H), 7.28-7.42(m, 4H), 7.51('t', 1H), 7.85(bs, 1H). MS(EI) m/z 269[M+]. C16H12ClNO의 분석 이론치: C 71.25; H 4.48; N 5.19. 실측치: C 70.78; H 4.88; N 5.10.
실시예 93
2-니트로-5-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로부탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-1H-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1-t-부톡시카르보닐피롤-2-보론산
-78℃에서 THF(무수, 250mL)중의 1-tert-부틸피롤카르복실레이트(Aldrich, 25g, 0.15mol, 1.0 당량)에 LDA(헵텐/THF/에틸벤젠중의 2M 용액, 82mL, 1.1 당량)을 가했다. -78℃에서 30분간 교반한 후에 트리메틸보레이트(85mL, 0.750mol, 5.0당량)를 가했다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 드라이아이스 배스를 제거하고 반응물을 하룻밤 실온에 두었다. 반응물에 HCl(0.25N, 200mL)을 가하고, THF를 진공에서 제거했다. 수성층을 에틸에테르(3x300mL)로 추출했다. 조합된 에테르층을 물(2x200mL), 간수(200mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 여과하여 진공에서 농축했다. 생성물을 로터리상에서 결정화하기 시작했을 때, 플라스크를 꺼내어 세워두었다. 결정을 여과하고 얼음 냉각된 에틸에테르로 세척하여 흰색 고체로서 생성물(14g, 44%)을 얻었다. 냉각된 에테르로부터 여과물을 수회 결정화하여 생성물(4.5g, 14 %)을 더 얻었다.
5-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로부탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-1H-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
질소 분위기하에서 에틸렌글리콜디메틸에테르(50mL)중의 5-브로모스피로[시클로부탄-1,3[3H]인돌]-2(1H)-온(WAY-163202)(0.6g, 2.4mmol) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(140mg, 0.1mmol)을 가했다. 이 용액에 1-t-부톡시카르보닐피롤-2-보론산(0.65g, 3.1mmol) 및 물(5mL)중의 탄산칼륨(0.75g, 5.4mmol)을 가했다. 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열하고 냉각했다. 반응 혼합물을 물(100mL)에 부어서 아세트산에틸(3x100mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 간수(50mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 여과하여 진공에서 농축하고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 가루로서 생성물(0.7g, 86%)을 얻었다: mp 163-165℃.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 1.3(s, 9H), 2.16-2.49(m, 6H),6.19(dd, 1H, J=1.8, 3.2Hz), 6.24(t, 1H, J=3.3Hz), 6.76(d, 1H, J=8.1Hz), 7.09(dd, 1H, J=1.8, 8.0Hz), 7.30(dd, 1H, J=1.8, 3.3), 7.48(d, 1H, J=1.8Hz), 10.24(s, 1H). MS(APCI) m/z 339[M+H]+. C20H22N203의 분석 이론치: C 70.99; H 6.55; N 8.28. 실측치: C 69.51; H 6.38; N 7.69.
-20℃에서 아세토니트릴(50mL) 및 디클로로메탄(5mL) 중의 5-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로부탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-1H-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.97g, 2.9mmol) 용액에 질산은(0.51g, 3.0mmol)을 가했다. 20분 후에 아세토니트릴(3mL)중의 염화아세틸(0.20mL, 2.9mmol)을 가하고, 용액을 실온으로 했다. 24시간 후에 반응 혼합물을 디클로로메탄(100mL)으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 물(100mL)에 부어서 층을 분리했다. 유기층을 간수(50mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 여과하여 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(40% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 황색 가루로서 표제 화합물(415mg, 37%)을 얻었다: mp 265℃(분해됨).1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 1.45(s, 9H), 2.17-2.48(m, 6H), 6.60(d, 1H, J=4.2Hz), 6.90(d, 1H, J=8.1Hz), 7.35(dd, 1H, J=2.0, 8.1Hz), 7.46(d, 1H, J=4.2Hz), 7.70('d', 1H, J=1.8Hz), 10.50(s, 1H). MS(ESI) m/z 382[M-H]-. C20H21N305의 분석 이론치: C 62.65; H 5.52; N 10.96. 실측치: C 62.58; H 5.60; N 10.91.
실시예 94
니트로-5-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-1H-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
-20℃에서 아세토니트릴(50mL) 및 디클로로메탄(5mL) 중의 5-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-1H-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.5g, 4.0mmol) 용액에 질산은(0.76g, 4.5mmol)을 가했다. 20분 후에 아세토니트릴(3mL)중의 염화아세틸을 가하고, 용액을 실온으로 했다. 24시간 후에 반응 혼합물을 디클로로메탄(100mL)으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 물(100mL)에 부어서 층을 분리했다. 유기층을 간수(50mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 여과하여 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(40% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 황색 가루로서 표제 화합물(650mg, 41%)을 얻었다: mp 150-153℃.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 1.42(s, 9H), 1.77-2.00(m, 8H), 6.55(d, 1H, J=4.2Hz), 6.93(d, 1H, J=8.0Hz), 7.33(dd, 1H, J=1.7, 8.0Hz), 7.37('d', 1H, J=1.7Hz), 7.43(d, 1H, J=4.2Hz), 10.53(s, 1H). MS((-)APCI) m/z 396[M-H]-. C21H23N305의 분석 이론치: C 63.47; H 5.83; N 10.57. 실측치: C 62.95; H 5.52; N 10.32.
실시예 95
5-(5-니트로-1H-피롤-2-일)스피로[시클로부탄-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온
2-니트로-5-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로부탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-1H-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(350mg, 0.91mmol)를 25mL 둥근바닥 플라스크에 넣어 고무 마개로 막고 질소 유입구 및 기체가 빠져나가는 바늘을 장치했다. 플라스크를 오일배스에 두어 질소의 격렬한 흐름을 유지하면서 150℃로 가열했다. 이 온도에서 20분 후에 플라스크를 오일배스에서 꺼내고 냉각했다. 잔류물을 아세톤에 용해하고 실리카겔 패드상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(40% 아세트산에틸/헥산)로 정제했다. HPLC로 더 정제하여 밝은 황색 가루로서 표제 화합물(100mg, 39%)을 얻었다: mp 250℃(분해됨);1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 2.18-2.48(m, 6H), 6.77(dd, 1H, J=2.4, 4.4Hz), 6.83(d, 1H, J=8.1Hz), 7.25(dd, 1H, J=2.4, 4.3Hz), 7.73(dd, 1H, 7=2.0, 8.1Hz), 8.23('d', 1H, J=1.8Hz), 10.41(bs, 1H), 13.13(s, 1H); MS(ESI) m/z 282[M-H]. C15H13N303의 분석 이론치: C 63.60; H 4.63; N 14.83. 실측치: C 62.59; H 4.58; N 14.28.
실시예 96
5-(5-니트로-1H-피롤-2-일)스피로[시클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온
2-니트로-5-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-1H피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(580mg, 1.5mmol)를 25mL 둥근바닥 플라스크에 넣어 고무 마개로 막고 질소 유입구 및 기체가 빠져나가는 바늘을 장치했다. 플라스크를 오일배스에 두어 질소의 격렬한 흐름을 유지하면서 150℃로 가열했다. 이 온도에서 20분 후에 플라스크를 오일배스에서 꺼내고 냉각했다. 잔류물을 아세톤에 용해하고 실리카겔 패드상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(40% 아세트산에틸/헥산)로 정제했다. HPLC로 더 정제하여 밝은 황색 가루로서 표제 화합물(300mg, 67%)을 얻었다: mp 275℃(분해됨).1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 1.78-2.07(m, 8H), 6.77(dd, 1H, J=2.4, 4.2Hz), 6.86(d, 1H, J=8.2Hz), 7.24(dd, 1H, J=2.4, 4.2Hz), 7.71(dd, 1H, J=1.8, 8.2Hz), 7.87('d', 1H, J=1.8Hz), 10.47(bs, 1H), 13.12(s, 1H). MS(ESI)m/z 296[M-H]-. C16H15N303의 분석 이론치: C 64.64; H 5.09; N 14.13. 실측치: C 63.82; H 5.20; N 13.73.
실시예 97
5-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-1H-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
질소하에서 에틸렌글리콜디메틸에테르(50mL) 중의 5'-브로모스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1H)-온(2.0g, 7.5mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(430mg, 0.3mmol) 용액을 15분간 교반했다. 이 용액에 1-t-부톡시카르보닐피롤-2-보론산(2.1g, 9.7mmol) 및 물(10mL)중의 탄산칼륨(2.4g, 17mmol)을 연속하여 가했다. 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하고 냉각했다. 반응 혼합물을 물(50mL)에 부어서 아세트산에틸(3x50mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 간수(30mL)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 여과하여 진공에서 농축했다. 20% 아세트산에틸/헥산으로부터 결정화하여 흰색 가루로서 생성물(2.2g, 83%)을 얻었다: mp 179-180.5℃.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 1.30(s, 9H), 1.75-1.98(m,8H), 6.16(dd, 1H, J=1.8, 3.3Hz), 6.22('t', 1H, J=3.3, 3.3Hz), 6.79(d, 1H, J=7.9Hz), 7.08(dd, 1H, J=1.8, 7.9Hz), 7.14('d', 1H, J=1.5Hz), 7.28(dd, J=1.9, 3.3Hz), 10.30(s, 1H); MS(EI) m/z 352[M+]; C21H24N203의 분석 이론치: C 71.57; H 6.86; N 7.95. 실측치: C 71.08; H 6.83; N 7.74.
THF(무수, 25mL)중의 5-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5일)-1H-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(WAY-163755)(2.2g, 6.0mmol) 용액에 -78℃에서 클로로술포닐 이소시아네이트(0.63mL, 7.0mmol)를 가했다. 90분 후에 디메틸포름아미드(11mL, 140mmol)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온했다. 반응 혼합물을 물(50mL)에 부어서 (2x50mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 간수(50mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 진공에서 농축했다. 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(30% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 흰색 결정으로서 표제 화합물(1.7g, 75%)을 얻었다: mp 167-9℃;1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 1.34(s, 9H), 1.75-1.98(m, 8H), 6.39(d, 1H, J=3.7Hz), 6.84(d, 1H, J=7.9Hz), 7.17(dd, 1H, J=1.8, 7.9Hz), 7.28('t', 2H), 10.41(s, 1H); MS(ESI) m/z 376[M-H]-. C22H23N303의 분석 이론치: C 70.01; H 6.14; N 11.13. 실측치: C 69.67; H 6.38; N 11.04.
실시예 98
5-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-프로필-2-티오펜카르보니트릴
실시예 69와 유사한 방식으로, 5-브로모-4-n-프로필 티오펜-2-카르보니트릴(1.17g, 5mmol), (1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌)-5-보론산(1.24g, 5mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 탄산칼륨(2.75g, 21mmol), 물(10mL) 및 디메톡시에탄(50mL)을 하룻밤 환류하면서 가열하여 표제 화합물(0.7g, 40%)을 얻었다: mp 168-171℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.56( s, 1H), 7.93(s, 1H) 7.52-7.51(d, 1H, J=1.5Hz), 7.33-7.29(dd, 1H, J=1.6Hz), 7.00-6.96(d, 1H, J=8.0Hz), 2.62-2.57(t, 2H), 1.86(m, 2H), 1.70-1.56(m, 11H), 0.88-0.84(t, H); MS m/z (APCI(+)) 351[M+H]+. IR(KBr) 1620, 1700, 2200cm-1; C21H22N2OS·1/2H2O의 분석 이론치: C 70.2; H 6. 39; N 7.79. 실측치: C 70.67; H 6.34; N 7.62.
실시예 99
5-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)4-n-부틸-2-
티오펜카르보니트릴
실시예 69와 유사한 방식으로, 5-브로모-4-n-부틸 티오펜카르보니트릴1(1.24g, 5.1mmol), (1,2-디히드로-2옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌)-5-보론산(1.24g, 5.05mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.25g), 탄산칼륨(2.75g, 21mmol), 물(10mL), 및 디메톡시에탄(50mL)을 5시간 동안 환류하면서 가열하여 표제 화합물(1g, 54%)을얻었다: mp 130-132℃.1H NMR(DMSO-d6) δ 10.56(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.52-7.51(d, 1H, J=1.2Hz), 7.32-7.29(dd, 1H, J=1.5Hz), 6.98-6.96(d, 1H, J=8.0Hz), 2.64-2.59(t, 2H), 1.99-1.86(m, 2H), 1.70-1.50(m, 11H), 1.32-1.22(m, 2H), 0.86-0.82(t, 3H); MS(APCI(+)) m/z 365[M+H]+; IR(KBr) 1620, 1700, 2200cm-1; C22H24N2OS·1/4H20의 분석 이론치: C 71.61; H 6.69; N 7.59. 실측치: C 71.13; H 6.61; N 6.91.
실시예 100
5-(3-클로로페닐)-4-메틸스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온
-25℃의 무수 THF(100mL)중의 4-메틸-2-옥신돌(3.0g, 20.2mmol)(Tett, 1966, 22, 10, 3337-43) 용액에 N2하에서 N,N,N,N'-테트라메틸에틸렌디아민(8.0mL, 51.0mmol)을 가하고, 이어서 n-부틸리튬(헥산중의 10.0M, 5.1mL, 51.0mmol)을 가했다. 30분 후에 THF(3mL)중의 1,5-디요도펜탄(9.2mL, 61.0mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 14시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물에 부어서 EtOAc(x2)로 추출하고, 조합된 유기층을 묽은 HCl(pH 1), 물(x2)로 세척하고, MgS04로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 아세트산에틸:헥산 1:4)로 정제하여 황갈색 고체로서 생성물(3.2g, 15mmol, 74%)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 1.2-1.45(m, 1H), 1.55-1.75(m, 4H), 1.85-1.95(d, J=13Hz, 1H),2.05-2.35(m, 4H), 2.47(s, 3H), 6.72(dd, J=8.1, 1.0Hz, 1H), 6.95(dd, J=8.1, 8.0Hz, 1H), 7.32(dd, J=8.0, 1.0Hz, 1H), 8.6(br s,1H).
5-브로모-4-메틸스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온
CHCl3(10mL)중의 상기 옥신돌(0.44g, 2.0mmol)용액을 아세트산나트륨(0.28g, 3.4mmol)과 함께 0℃로 냉각하고, CHCl3(4mL)중의 브롬(0.11mL, 2.0mmol)으로 처리했다. 30분 후에 혼합물을 실온으로 가온하고 추가의 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액에 부어서 EtOAc(x2)로 추출하고, 조합된 유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화 용액, 물로 세척하고, MgS04로 건조시키고 증발시켜 회색이 도는 흰색 고체를 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 아세트산에틸:헥산 2:4)로 정제하여 생성물(0.2g, 0.7mmol, 35 %)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 1.2-1.45(m, 1H), 1.55-1.75(m, 4H), 1.85-1.95(d, J=13Hz, 1H), 2.05-2.35(m, 4H), 2.47(s, 3H), 6.62(d, J=8.0Hz, 1H), 7.4(d, J=8.0Hz, 1H), 8.47(br s, 1H).
5-(3-클로로페닐)-4-메틸스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온
디메톡시에탄(10mL)중의 상기 5-브로모-4-메틸-옥신돌(0.1g, 0.34mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.05g, 0.04mmol) 용액을 20분간 N2하에서 교반했다. 이 혼합물에 3-클로로페닐보론산(0.065g, 0.41mmol) 및 물(3mL)중의 탄산나트륨(0.1g, 1.0mmol)을 가했다. 용액을 6시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각하고, 물에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 아세트산에틸:헥산 1:3)로 정제하여 황색 고체로서 부제 화합물(0.077g, 0.2mmol, 70%)을 얻었다: mp 164-165℃;1H NMR(CDCl3) δ 1.25-1.4(m, 1H), 1.6-1.7(m, 3H), 1.78(d, J=12.0Hz, 2H), 1.9(d, J=13.0Hz, 1H), 2.1-2.35(m, 3H), 2.49(s, 3H), 6.75(d, J=7.9Hz, 1H), 7.1(d, J=7.9Hz, 1H), 7.15-7.18(m, 1H), 7.26-7.35(m, 3H), 7.88(br s, 1H);13C-NMR(CDCl3) δ 16.71(q), 20.7, 25.5, 29.9(t), 48.5(s), 107.1, 127.0, 128.0, 129.4, 129.5, 130(d), 132.2, 133.0, 134.0, 136.6, 140.1, 144, 182.6(s); MS(EI) m/z 326(M+H)+w/1 C1.
실시예 101
5-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-1H-3-니트로피롤-2-카르보니트릴
0℃에서 TFA(5mL)중의 tert-부틸 2-시아노-5-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)-1H-피롤-1-카르복실레이트(0.11g, 2.6mmol) 용액에 질산은(1.1 당량, 49mg, 2.86mmol)을 가했다. 15분 후에 반응물을 얼음에 붓고, DCM(5mL)을 가하여 층을 분리했다. 수성층을 DCM(3x5mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 간수로 세척하고, MgS04로 건조시켜 진공에서 농축했다. 잔류물을 40% 아세트산에틸/헥산로 용출되는 실리카겔상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 5-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-1H-3니트로피롤-2-카르보니트릴(20mg, 21%)을 얻었다:1H NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 1.4-1.9(1OH, M), 6.94(d, 1H, J=8.1Hz), 7.47(dd, 1H, J=8.1, 1.75Hz), 7.73(s, 1H), 7.75(d, 1H, J=1.75Hz), 10.6(s, 1H), 13.4(s, 1H). m/z(ES) 335(M-H)-. C18H16N403의 분석 이론치: C 64.3, H 4.79, N 16.7. 실측치: C 62.2, H 5.20, N 15.1.
실시예 102
5-(2-니트로-1H-피롤-3-일)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온
J. Med. Chem. 1983, 26, p. 800에 설명된 과정에 따라서, 무수숙신산(2.0g, 20mmol) 및 스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)온(4.03g, 20mmol)으로부터 4-옥소-4-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)부타노산(100%)을 얻었다:1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 1.5-2.0(m, 10H), 2.56(t, 1H, J=6Hz), 3.20(t, 1H, J=6Hz), 6.95(d, 1H, J=8.1Hz), 7.91(d, 1H, J=8. 1Hz), 8.0(s, 1H), 10.7(s, 1H), 12.1(s, 1H). MS(EI) m/z 300(M-H)-.
J. Org. Chem. 1984, p. 3840에 설명된 과정에 따라서, 4-옥소-4-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)부타노산(5.64g, 18mmol) 및 질산탈륨으로부터 흰색 가루(71%)로서 숙신 디메틸-2-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)(7.95g, 18mmol)을 얻었다:1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 1.44-1.84(m, 1H), 2.68(dd, 1H, J=4.97, 16.9Hz), 3.06(dd, 1H, J=16.9,10.5Hz), 3.5(s, 6H), 4.03(dd, 1H, J=4.9, 10.5Hz), 6.78(d, 1H, J=7.9Hz), 7.07(d, 1H, J=7.9Hz), 7.39(s, 1H), 10.31(s, 1H).MS(EI) m/z 346(M+H)+.
THF(30mL)중의 숙신 디메틸-2-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3[3H]인돌]-5-일)(2.0g, 6.0mmol) 용액에 LiBH4(2.5 당량, 0.33g, 15mmol)을 가했다. 용액을 1.5시간 동안 환류시키고, 냉각하고 1N HCl을 주의깊게 가하여 퀀칭했다. 수성층을 DCM(3x10mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 5% MeOH/아세트산에틸로 용출되는 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 2-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)부탄-1,4-디올(78g, 47%)을 얻었다:1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 1.53-1.60(m, 1H), 1.72(m, 2H), 1.93(m, 7H), 2.69(m, 1H), 3.26(m, 2H), 3.46(t, 2H, J=5.8Hz), 4.35(t, 1H, J=5.2Hz), 4.55(t, 1H, J=5.2Hz), 6.70(d, 1H, J=7.8Hz), 6.94(d, 1H, J=7.8Hz), 7.03(s, 1H), 10.2(s, 1H). m/z(ES) 276(M+H)+. C16H21NO3의 분석 이론치: C 96.79, H 7.69, N 5.09. 실측치: C 70.02, H 7.64, N 5.02.
-78℃에서 DCM(40mL)중의 염화옥살릴(4 당량, 1.0mL, 11mmol)을 DMSO(8 당량, 1.62mL, 22mmol)로 처리했다. 2분 후에 DMSO:DCM(1:3.5mL) 중의 2-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)부탄-1,4-디올(1 당량, 0.78g, 2.9mmol) 용액을 가하고, 이어서 15분 후에 트리에틸아민(18 당량, 7.2mL, 52mmol)을 가했다. 용액을 냉각 배스로부터 꺼내어 실온으로 했다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 MeOH(10mL)에 재용해했다. 매우 과량의 아세트산암모늄을 가하고, 용액을 1시간 동안 60℃로 가열한 후, 16시간 동안 냉장고에 저장했다. 용액을 DCM과 물로 파티셔닝했다. 층을 분리하여 수성층을 DCM(3x10mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 간수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 60% 아세트산에틸/헥산으로 용출되는 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 5-(1H-피롤-3-일)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온(0.12g, 19%)을 얻었다:1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 1.79-1.83(m, 2H), 1.95(m, 6H), 6.37(s, 1H), 6.73(m, 2H), 7.13(s, IH), 7.29(d, 1H, J=8Hz), 10.17(s, 1H), 10.83(s, 1H). m/z(ES) 253(M+H)+.
-40℃에서 DCM:MeCN(1:1.5mL) 중의 5-(1H-피롤-3-일)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온(45mg, 0.17mmol) 용액에 질산은(1.1 당량, 32mg, 0.19mmol) 및 MeCN(0.5mL)중의 염화아세틸(1.1 당량, 0.01mL, 0.19mmol) 용액을 연속하여 가했다. 1시간 후에 냉각 배스에서 꺼내어 반응을 16시간 동안 교반했다. DCM(20mL)을 가하고 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, NaHCO3포화 수용액 및 간수로 세척하고, MgS04로 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔류물을 40% 아세트산에틸/헥산으로 용출되는 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 가루로서 5-(2-니트로-1H-피롤-3-일)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온(20mg, 40%)을 얻었다:1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 1.63-1.95(m, 10J), 6.44(t, 1H, J=2.69Hz), 6.97(d, 1H, J=8.1Hz), 7.22(t, 1H, J=2.9Hz), 7.44(dd, IH, J=8.1, 1.7Hz), 7.79(d, 1H, J=1.4Hz), 9.39(s, 1H), 11.85(s, 1H). m/z 310(M-H)-.
실시예 103
5-(4-클로로페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온
표제 화합물을 실시예 18의 방법에 따라 CAT-817819(1.9g, 7.8mmol) 및 4-브로모클로로벤젠(1.0g, 5.2mmol)으로부터 제조하여 흰색 고체로서 생성물(0.68g, 42%)을 얻었다: mp 226-229℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.41(br s, 1H), 7.68-7.63(m, 3H), 7.49-7.46(m, 3H), 6.93(d, 1H, J=8.0Hz), 1.99-1.82(m, 2H), 1.76-1.51(m, 8H); MS(EI) m/z 311/313[M]+; C19H18ClON 이론치: C 73.19; H 5.82; N 4.49; 실측치: C 73.13; H 5.68; N 4.40.
실시예 104
5-(2-클로로페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온
표제 화합물을 실시예 18의 방법에 따라 CAT-817819(1.9g, 7.8mmol) 및 2-브로모클로로벤젠(1.0g, 5.2mmol)으로부터 제조하여 흰색 고체(0.68g, 42%)로서 얻었다: mp 174-175℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.43(br s, 1H), 7.56-7.52(m, 2H), 7.43-7.33(m, 3H), 7.25(dd, 1H, J=8.0 및 1.7Hz), 6.93(d, 1H, J=8.0Hz), 1.92-1.79(m,2H) 및 1.77-1.43(M, 8H); MS(EI) 311/313[M]+; C19H18Cl0N의 분석 이론치: C 73.19; H 5.82; N 4.49; 실측치: C 73.10; H 5.86; N 4.30.
실시예 105
5-(12-디히드로-2-옥소스피로[시클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-푸란카르보니트릴
표제 화합물을 실시예 18의 방법에 따라 CAT-830083(0.9g, 3.9mmol) 및 5-시아노-푸란카르보니트릴(0.5g, 2.6mmol)로부터 제조하여 회색이 도는 흰색 고체(0.35,49%)로서 얻었다: mp 193-194℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.55(br s, 1H), 7.69-7.63(m, 3H), 7.15(d, 1H, J=3.8Hz), 6.92(d, 1H, J=8.1Hz), 2.00-1.83(m, 8H); MS(ESI(-)) m/z 277[M-H]-. C17H14N202의 분석 이론치: C 73.73; H 5.07; N 10.07; 실측치: C 73.01; H 4.98; N 9.69.
본 명세서에 인용된 모든 공보가 참고자료로서 본원에 포함된다. 본 발명이 특정한 바람직한 구체예를 참고하여 설명되었지만, 본 발명의 정신으로부터 벗어나지 않는 변형이 만들어질 수 있다는 것이 인정될 것이다. 그러한 변형은 첨부된 청구항의 범위내에 있도록 의도된다.

Claims (17)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    (화학식 1)
    상기 식에서,
    R1및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬; OH; O(알킬); O(치환된 알킬); OAc; 아릴; 선택적으로 치환된 아릴; 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 1-프로핀일; 또는 3-프로핀일로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R1과 R2는 결합하여 다음의
    -CH2(CH2)nCH2-; -CH2CH2CMe2CH2CH2-; -O(CH2)mCH2-; O(CH2)pO; -CH2CH2OCH2CH2-; 또는 -CH2CH2N(H 또는 알킬)CH2CH2-
    중 하나를 포함하는 고리를 형성하거나; 또는
    R1및 R2는 CMe2, C(시클로알킬), O, 또는 C(시클로에테르)와의 이중 결합을 포함하며;
    n은 0 내지 5의 정수이고;
    m은 1 내지 4의 정수이고;
    p는 1 내지 4의 정수이고;
    R3은 H, OH, NH2, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C6알켄일, 알킨일 또는 치환된 알킨일, 또는 CORA로부터 선택되며;
    RA는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C3아미노알킬로부터 선택되고;
    R4는 H, 할로겐, CN, NH2, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, 치환된 C1내지 C6알콕시, C1내지 C6아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C6아미노알킬로부터 선택되고;
    R5는 a), b) 또는 c) 군으로부터 선택되며;
    a) R5는 아래 나타낸 바와 같은 치환체 X, Y 및 Z를 함유하는 삼치환 벤젠 고리이고;
    여기에서,
    X는 할로겐, OH, CN, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3티오알킬, 치환된 C1내지 C3티오알킬, S(O)알킬, S(O)2알킬, C1내지 C3아미노알킬, 치환된 C1내지 C3아미노알킬, NO2, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로고리, CORB, OCORB, 또는 NRCCORB의 군으로부터 선택되며;
    RB는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C3아미노알킬이고;
    RC는 H, C1내지 C3알킬, 또는 치환된 C1내지 C3알킬이고;
    Y 및 Z는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C3티오알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    b) R5는 O, S, SO, SO2또는 NR6으로부터 선택된 1, 2 또는 3개 헤테로원자를 가지며 H, 할로겐, CN, NO2및 C1내지 C3알킬, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, CORD또는 NRECORD의 군으로부터의 1 또는 2개의 독립적인 치환체를 함유하는 5 또는 6원 헤테로고리이며;
    RD는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C3아미노알킬이고;
    RE는 H, C1내지 C3알킬, 또는 치환된 C1내지 C3알킬이고;
    R6은 H, 또는 C1내지 C3알킬이거나; 또는
    c) R5는 할로겐, 저급 알킬, CN, NO2, 저급 알콕시 또는 CF3로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는, 인돌-4-일, 인돌-7-일 또는 벤조-2-티오펜 부분이다.
  2. 다음 구조식을 갖는 제 1 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    상기 식에서,
    R5는 아래 나타낸 바와 같은 치환체 X 및 Y를 함유하는 이치환 벤젠 고리이고;
    X는 할로겐, CN, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3알킬, NO2, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로고리 또는 C1내지 C3티오알킬의 군으로부터 선택되고; 그리고
    Y는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C3알콕시, C1내지 C4알킬, 또는 C1내지 C3티오알킬의 군으로부터 선택된 이치환 벤젠 고리의 4' 또는 5'-위치상의 치환체이다.
  3. 다음 구조식을 갖는 제 1 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    상기 식에서,
    R5는 구조
    를 갖는 5원 고리이고;
    U는 O, S, 또는 NR6이며;
    R6은 H, 또는 C1내지 C3알킬, C1내지 C4CO2알킬이고;
    X'는 할로겐, CN, NO2, C1내지 C3알킬 또는 C1내지 C3알콕시의 군으로부터 선택되며, 단 X'이 CN일 때 U는 NR6이 아니고;
    Y'는 H, F, CN, NO2또는 C1또는 C4알킬로부터 선택된다.
  4. 다음 구조식을 갖는 제 1 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    상기 식에서,
    R5는 아래 나타낸 구조를 갖는 6원 고리이고;
    여기에서,
    X1는 N 또는 CX2이며;
    X2는 할로겐, CN 또는 NO2이다.
  5. 제 1 항에 있어서,
    i) 5-(3-니트로-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    ii) 3-메틸-5-(3-니트로-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    iii) 5-(3-메톡시-페닐)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    iv) 5-(3-클로로-페닐)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    v) 3,3-디메틸-5-(3-니트로-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    vi) 5-(3-클로로-페닐)-3-에틸-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    vii) 5-(3-클로로-페닐)-3,3-디에틸-1,3-디히드로-인돌-2-3,3-디에틸-인돌-2-온;
    vii) 5-(3-클로로-페닐)-3-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    viii) 5-(3-클로로-페닐)-3-메톡시-3-프로프-1-인일-1,3-디히드로-인돌-2-온; 또는
    ix) 5-(3-클로로-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
    의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    i) 3-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5-일)벤조알데히드;
    ii) 3-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일)벤조알데히드 옥심;
    iii) 3-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일)벤조알데히드 메틸옥심 에테르;
    iv) 3-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일)피리딘 카르보니트릴;
    v) 3-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)아닐린;
    vi) 4-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-티오펜카르보니트릴;
    vii) 5-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-티오펜-3-카르보니트릴;
    viii) 2-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-티오펜-2-카르보니트릴; 또는
    ix) 5-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-3-푸란카르보니트릴
    의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    i) 3-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일)벤조니트릴;
    ii) 3-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-인돌]-5-일)-5-플루오로벤조니트릴;
    iii) 3-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-플루오로벤조니트릴;
    iv) 3-(1'-디에톡시메틸-1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-5-플루오로벤조니트릴;
    v) 3-(7'-브로모-1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-5-플루오로벤조니트릴;
    vi)3-(7'-니트로-1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-5-플루오로벤조니트릴;
    vii) 3-(7'-아미노-1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-5-플루오로벤조니트릴;
    viii) 4-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-푸란카르보니트릴;
    ix)2-플루오로-4-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일)벤조알데히드 옥심; 또는
    x) 3-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일)페닐아세토니트릴
    의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    i) 5-(3-클로로페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온;
    ii)5'-(3-클로로-4-플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온;
    iii) 5'-(3-플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온;
    iv) 5'-(3,5-디플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온;
    v) 5-(3,4-디플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온;
    vi) 5-[3-(메틸티오)페닐]스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온;
    vii) 5'-[3-(메틸술피닐페닐]스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온;
    viii) 5-[3-(메틸술포닐)페닐]스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온;
    ix)5'-(3-클로로-5-플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2' (1'H)-온;
    x) 5'-(5-니트로-1H-피롤-2-일)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온; 또는
    xi) 5-(3-플루오로-4-니트로페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온
    의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    i) 5-(3-브로모-5-플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온;
    ii) 5'-(3-플루오로-5-메틸페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온;
    iii) 5'-(3-니트로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온;
    iv) 5-(3-플루오로-5-니트로페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온;
    v) 5'-(3-히드록시페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온;
    vi) 5-[4-플루오로-3-니트로페닐]스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온;
    vii) 5-(3-시아노-4-플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온;
    viii) 5'-(4-시아노-3-플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온;
    ix) 2,3,5,6-테트라히드로-5-(3-니트로페닐)스피로[3H-인돌-3,4-[4H]피란]-2(1H)-온;
    x) 5'-(피리미딘-5-일)스피로[시클로헥산]-1,3'-[3H]인돌-2'(1H)-온;
    xi) 5'-(1H-인돌-4-일)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온;
    xii) 5-(5-클로로-2-티에닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온;
    xiii) 5-(5-아세틸-2-티에닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온; 또는
    xiv) 5'-(5-니트로-1-메틸-피롤-2-일)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
    의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
  10. 제 1 항에 있어서,
    i) 5-(2'-옥소-2',3'-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일-2-티오펜카르보니트릴;
    ii) 4-메틸-5-(2'-옥소-2',3'-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일)-2-티오펜카르보니트릴;
    iii) 4-에틸-5-(2'-옥소-2',3'-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-2-티오펜카르보니트릴;
    iv) 5-(2'-옥소-2',3'-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일-2- 니트로티오펜;
    v)5'-(3-클로로페닐)스피로[4,4-디메틸시클로헥산-1',3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온;
    vi)5'-(3-니트로페닐)스피로[4,4-디메틸시클로헥산-1',3'-[3H]인돌]-2' (1'H)-온;
    vii) 2-플루오로-3-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일)벤조알데히드 옥심;
    viii) 5'-(5-클로로-3-메틸벤조[b]티엔-2-일)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온; 또는
    ix) 5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온
    의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
  11. 제 1 항에 있어서,
    i)5'-(4-시아노-3-플루오로페닐)-스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2' (1'H)-온;
    ii)5'-(3-시아노-4-플루오로페닐)-스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온;
    iii)5'-(3-클로로-4-플루오로페닐)-스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2' (1'H)-온;
    iv) 5'-(3-시아노페닐)-스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온;
    v) 4-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-티오펜카르보니트릴;
    vi)5'-(3-시아노-5-플루오로페닐)-스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2' (1'H)-온;
    vii)4-메틸-5-(2'-옥소-2',3'-디히드로스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌-5'-일)-2-티오펜카르보니트릴;
    viii) 5-(2'-옥소-2',3'-디히드로스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-5'-일-2-니트로티오펜; 또는
    ix) 5'-(3-니트로페닐)스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
    의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
  12. 제 1 항에 있어서,
    i) 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    ii) 3-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-벤조니트릴;
    iii) 5-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-4-메틸티오펜-2-카르보니트릴;
    iv) 5-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    v) 5-(3-플루오로-5-니트로-페닐)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    vi) 4-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-푸란-2-카르보니트릴;
    vii) 5-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-푸란-2-카르보니트릴;
    viii) 3-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-5-플루오로-벤조니트릴;
    ix) 2-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-2-니트로-피롤;
    x) 5-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-티오펜-2-카르보니트릴;
    xi) 3-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-2-플루오로-벤조니트릴;
    xii) 2-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 또는
    xiii) 3,3-디메틸-5-(5-니트로-티오펜-2-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온
    의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
  13. 제 1 항에 있어서,
    i) 5'-(3-클로로페닐)스피로[1,3-디옥소란-2,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온; 또는
    ii) 5'-(3-클로로페닐)스피로[1,3-디옥산-2,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
    으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
  14. 제 1 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염 및 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
  15. 제 1 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염을 제약학적 유효량으로 피임이 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 피임을 유도하는 방법.
  16. 제 1 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염을 제약학적 유효량으로 치료 또는 예방이 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 양성 또는 악성 종양 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 양성 또는 악성 종양 질환이 자궁 근육층 화이브로이드, 자궁내막증, 양성 전립선비대; 자궁내막, 난소, 유방, 결장, 전립선, 뇌하수체, 수막종의 암종 및 선암종 또는 다른 호르몬-의존성 종양으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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