CZ20013953A3 - Indolinové deriváty jako antagonisté progesteronu - Google Patents
Indolinové deriváty jako antagonisté progesteronu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013953A3 CZ20013953A3 CZ20013953A CZ20013953A CZ20013953A3 CZ 20013953 A3 CZ20013953 A3 CZ 20013953A3 CZ 20013953 A CZ20013953 A CZ 20013953A CZ 20013953 A CZ20013953 A CZ 20013953A CZ 20013953 A3 CZ20013953 A3 CZ 20013953A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- indol
- group
- cyclohexane
- Prior art date
Links
- 125000003387 indolinyl group Chemical class N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 title description 2
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 198
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 56
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- -1 S (O) 2-alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WVAVALYHMUJZPG-UHFFFAOYSA-N spiro[cyclohexane-1,3'-indole] Chemical compound C1CCCCC21C1=CC=CC=C1N=C2 WVAVALYHMUJZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006697 (C1-C3) aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 6
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 claims description 4
- WWDYOXCLMAXPMP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylsulfanylphenyl)spiro[cyclohexane-1,3'-indole] Chemical compound CSC1=CC=CC(C2CC3(CCC2)C2=CC=CC=C2N=C3)=C1 WWDYOXCLMAXPMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- LWHARHQOLDBWIF-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorophenyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2C=C3CC(=O)NC3=CC=2)=C1 LWHARHQOLDBWIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- MYQWDJJREPISSZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-oxospiro[1h-indole-3,1'-cyclohexane]-5-yl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(C=2C=C3C4(CCCCC4)C(=O)NC3=CC=2)=C1 MYQWDJJREPISSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JQXJIYGDEQPADE-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-4-methylspiro[cyclohexane-1,3'-indole] Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)C1C(CCC2(C=NC3=CC=CC=C23)C1)C JQXJIYGDEQPADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RIARMHNOEDMKAH-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-(7-nitro-2-oxospiro[1h-indole-3,1'-cyclohexane]-5-yl)benzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C=2C=C(C=C(F)C=2)C#N)=CC2=C1NC(=O)C21CCCCC1 RIARMHNOEDMKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VHOADSLVORVSEE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorophenyl)-3-methoxy-3-methyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C2C(OC)(C)C(=O)NC2=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 VHOADSLVORVSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MEXTUIWYDKIZCP-UHFFFAOYSA-N 5-(3-nitrophenyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2C=C3CC(=O)NC3=CC=2)=C1 MEXTUIWYDKIZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- LLHRWZOIAVWPKH-UHFFFAOYSA-N spiro[1h-indole-3,1'-cyclohexane]-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C11CCCCC1 LLHRWZOIAVWPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- JGCDPAOUIFABCI-UHFFFAOYSA-N 2-(5-nitro-1H-pyrrol-2-yl)spiro[cyclopentane-1,3'-indole] Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(N1)C1CCCC11C=NC2=CC=CC=C12 JGCDPAOUIFABCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UAUZJIZTKQLQKX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-oxospiro[1h-indole-3,1'-cyclohexane]-5-yl)phenyl]acetonitrile Chemical compound O=C1NC2=CC=C(C=3C=C(CC#N)C=CC=3)C=C2C11CCCCC1 UAUZJIZTKQLQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZXZJMHLUBCKGIJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-5-(2-nitropyrrol-2-yl)-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C2C(C)(C)C(=O)NC2=CC=C1C1([N+]([O-])=O)C=CC=N1 ZXZJMHLUBCKGIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTMXGSLXWFFVFT-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-5-(3-nitrophenyl)-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C2C(C)(C)C(=O)NC2=CC=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RTMXGSLXWFFVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JAVOWJGHPLYUGR-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-5-(5-nitrothiophen-2-yl)-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C2C(C)(C)C(=O)NC2=CC=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)S1 JAVOWJGHPLYUGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QIZGVVKAZANGEJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)spiro[cyclohexane-1,3'-indole] Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C1CCCC2(C=NC3=CC=CC=C23)C1 QIZGVVKAZANGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NYRYJUQCWIAWSF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitro-1H-pyrrol-3-yl)spiro[cyclohexane-1,3'-indole] Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1NC=CC=1C1CCCC2(C=NC3=CC=CC=C23)C1 NYRYJUQCWIAWSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GLNVQWQTSVLNGK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-oxospiro[1h-indole-3,1'-cyclohexane]-5-yl)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound O=C1NC2=CC=C(C=3C(=NC=CC=3)C#N)C=C2C11CCCCC1 GLNVQWQTSVLNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HLFCUHDNDLYOEH-UHFFFAOYSA-N 3-(3,3-dimethyl-2-oxo-1h-indol-5-yl)-2-fluorobenzonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C(=O)NC2=CC=C1C1=CC=CC(C#N)=C1F HLFCUHDNDLYOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RBIRLVPGGHVQME-UHFFFAOYSA-N 3-(3,3-dimethyl-2-oxo-1h-indol-5-yl)-5-fluorobenzonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C(=O)NC2=CC=C1C1=CC(F)=CC(C#N)=C1 RBIRLVPGGHVQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WZZPSUKZMZKXTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,3-dimethyl-2-oxo-1h-indol-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C(=O)NC2=CC=C1C1=CC=CC(C#N)=C1 WZZPSUKZMZKXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UCGQHZNPXURNRQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-difluorophenyl)spiro[cyclohexane-1,3'-indole] Chemical compound FC=1C=C(C=CC1F)C1CCCC2(C1)C=NC1=CC=CC=C12 UCGQHZNPXURNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFFRHNDFRFTXSP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-5-fluorophenyl)spiro[cyclohexane-1,3'-indole] Chemical compound BrC=1C=C(C=C(C=1)F)C1CCCC2(C=NC3=CC=CC=C23)C1 OFFRHNDFRFTXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BYLALFDOYHTCBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)spiro[cyclohexane-1,3'-indole] Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)C1CCCC2(C=NC3=CC=CC=C23)C1 BYLALFDOYHTCBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QLFMMCYCJRJEHO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)spiro[cyclohexane-1,3'-indole] Chemical compound FC=1C=C(C=CC1OC)C1CCCC2(C1)C=NC1=CC=CC=C12 QLFMMCYCJRJEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JVBJIVGDDJQUTM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluoro-4-nitrophenyl)spiro[cyclohexane-1,3'-indole] Chemical compound FC=1C=C(C=CC1[N+](=O)[O-])C1CCCC2(C1)C=NC1=CC=CC=C12 JVBJIVGDDJQUTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NMIWHODMWKDOPK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluoro-5-nitrophenyl)spiro[cyclohexane-1,3'-indole] Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1)[N+](=O)[O-])C1CCCC2(C=NC3=CC=CC=C23)C1 NMIWHODMWKDOPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XFUOGTFOOYLBQZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)spiro[cyclohexane-1,3'-indole] Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1CCCC2(C=NC3=CC=CC=C23)C1 XFUOGTFOOYLBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XRARAIRGCAJWCW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chlorothiophen-2-yl)spiro[cyclohexane-1,3'-indole] Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1CC2(C3=CC=CC=C3N=C2)CCC1 XRARAIRGCAJWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTXSIGYGQYVLTJ-UHFFFAOYSA-N 3-(7-amino-2-oxospiro[1h-indole-3,1'-cyclohexane]-5-yl)-5-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC(C=2C=C(C=C(F)C=2)C#N)=CC2=C1NC(=O)C21CCCCC1 XTXSIGYGQYVLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YEOYBFWPBYXECT-UHFFFAOYSA-N 3-(7-bromo-2-oxospiro[1h-indole-3,1'-cyclohexane]-5-yl)-5-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC(C=2C=C(Br)C3=C(C4(CCCCC4)C(=O)N3)C=2)=C1 YEOYBFWPBYXECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZGQGVZROVKHSE-UHFFFAOYSA-N 3-[1'-(diethoxymethyl)-2'-oxospiro[cyclohexane-1,3'-indole]-5'-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound C12=CC(C=3C=C(C=C(F)C=3)C#N)=CC=C2N(C(OCC)OCC)C(=O)C21CCCCC2 KZGQGVZROVKHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LNVQXGBSKPORAW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(3-nitrophenyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C2C(C)C(=O)NC2=CC=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LNVQXGBSKPORAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FAWMIQLXLZNXQY-UHFFFAOYSA-N 4-(3,3-dimethyl-2-oxo-1h-indol-5-yl)furan-2-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C(=O)NC2=CC=C1C1=COC(C#N)=C1 FAWMIQLXLZNXQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MFFAUWDNIRIECV-UHFFFAOYSA-N 5'-(1-methyl-5-nitropyrrol-2-yl)spiro[cyclohexane-1,3'-indole] Chemical compound CN1C(=CC=C1[N+](=O)[O-])C2=CC3=C(C=C2)N=CC34CCCCC4 MFFAUWDNIRIECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BYRSUWKBKSOEKG-UHFFFAOYSA-N 5'-(3,5-difluorophenyl)spiro[cyclohexane-1,3'-indole] Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1)F)C=1C=C2C3(C=NC2=CC=1)CCCCC3 BYRSUWKBKSOEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFHIOPSLQYXXPP-UHFFFAOYSA-N 5'-(3-chloro-5-fluorophenyl)spiro[cyclohexane-1,3'-indole] Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1)F)C=1C=C2C3(C=NC2=CC=1)CCCCC3 LFHIOPSLQYXXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DXGPEKVMNWLUPB-UHFFFAOYSA-N 5'-(3-nitrophenyl)spiro[cyclohexane-1,3'-indole] Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC=1)C=1C=C2C3(C=NC2=CC=1)CCCCC3 DXGPEKVMNWLUPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NKCRUXHWWNTCSI-UHFFFAOYSA-N 5-(1h-indol-4-yl)spiro[1h-indole-3,1'-cyclohexane]-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=C(C=3C=4C=CNC=4C=CC=3)C=C2C11CCCCC1 NKCRUXHWWNTCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NMLQXQMHBIJXLJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-oxospiro[1h-indole-3,1'-cyclohexane]-5-yl)furan-3-carbonitrile Chemical compound O=C1NC2=CC=C(C=3OC=C(C=3)C#N)C=C2C11CCCCC1 NMLQXQMHBIJXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JEPVGQVRWZQUEO-UHFFFAOYSA-N 5-(2-oxospiro[1h-indole-3,1'-cyclohexane]-5-yl)thiophene-3-carbonitrile Chemical compound O=C1NC2=CC=C(C=3SC=C(C=3)C#N)C=C2C11CCCCC1 JEPVGQVRWZQUEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIOCARGZGKGNDA-UHFFFAOYSA-N 5-(3,3-dimethyl-2-oxo-1h-indol-5-yl)-4-methylthiophene-2-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)SC(C=2C=C3C(C)(C)C(=O)NC3=CC=2)=C1C NIOCARGZGKGNDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BUXYCUQEVMRJHM-UHFFFAOYSA-N 5-(3,3-dimethyl-2-oxo-1h-indol-5-yl)furan-2-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C(=O)NC2=CC=C1C1=CC=C(C#N)O1 BUXYCUQEVMRJHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UJJRJYTWSIXCQL-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloro-4-fluorophenyl)-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C2C(C)(C)C(=O)NC2=CC=C1C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 UJJRJYTWSIXCQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DJHDHSHMUYICSV-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloro-5-fluorophenyl)-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C2C(C)(C)C(=O)NC2=CC=C1C1=CC(F)=CC(Cl)=C1 DJHDHSHMUYICSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ICCTYUVQUOHWGU-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorophenyl)-3,3-diethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C2C(CC)(CC)C(=O)NC2=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 ICCTYUVQUOHWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQFMXZOYAIPMFZ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorophenyl)-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C2C(C)(C)C(=O)NC2=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 WQFMXZOYAIPMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPXSSMRJZOTADU-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorophenyl)-3-ethyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C2C(CC)C(=O)NC2=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 FPXSSMRJZOTADU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPGPDOXGSPKMBE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorophenyl)-3-methoxy-3-prop-1-ynyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C2C(OC)(C#CC)C(=O)NC2=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 LPGPDOXGSPKMBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FUWSBZPWEYZYPZ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-fluoro-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C2C(C)(C)C(=O)NC2=CC=C1C1=CC(F)=CC([N+]([O-])=O)=C1 FUWSBZPWEYZYPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWQAYYLCRJWAKR-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C3C(C)(C)C(=O)NC3=CC=2)=C1 OWQAYYLCRJWAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AWTOGSZGTICREU-UHFFFAOYSA-N 5-(3-nitrophenyl)spiro[1h-indole-3,1'-cyclopentane]-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2C=C3C4(CCCC4)C(=O)NC3=CC=2)=C1 AWTOGSZGTICREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IUJBRJIKIWCHKM-UHFFFAOYSA-N C1CCC2(CC1)C=NC3=C2C=C(C=C3)C4=CC(=CC=C4)O Chemical compound C1CCC2(CC1)C=NC3=C2C=C(C=C3)C4=CC(=CC=C4)O IUJBRJIKIWCHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WLZSWQGEEZJXFW-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=CC(=C1)F)C2=CC3=C(C=C2)N=CC34CCCCC4 Chemical compound CC1=CC(=CC(=C1)F)C2=CC3=C(C=C2)N=CC34CCCCC4 WLZSWQGEEZJXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- VYABFPBCBKFYJW-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C=C1)C1CCCC2(C1)C=NC1=CC=CC=C12)C(F)(F)F Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C1CCCC2(C1)C=NC1=CC=CC=C12)C(F)(F)F VYABFPBCBKFYJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 10
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- FQSSZTPRKHDQCH-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(2-oxospiro[1h-indole-3,1'-cyclopentane]-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(F)=CC(C=2C=C3C4(CCCC4)C(=O)NC3=CC=2)=C1 FQSSZTPRKHDQCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QRQNIBXPYPFOKW-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(2-oxospiro[1h-indole-3,1'-cyclopentane]-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(F)=CC=C1C1=CC=C(NC(=O)C23CCCC3)C2=C1 QRQNIBXPYPFOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LCGYUHWSQNIRBE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-oxospiro[1h-indole-3,1'-cyclohexane]-5-yl)benzonitrile Chemical compound O=C1NC2=CC=C(C=3C=C(C=CC=3)C#N)C=C2C11CCCCC1 LCGYUHWSQNIRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QOLHBLXTCPSWBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-oxospiro[1h-indole-3,1'-cyclopentane]-5-yl)benzonitrile Chemical compound O=C1NC2=CC=C(C=3C=C(C=CC=3)C#N)C=C2C11CCCC1 QOLHBLXTCPSWBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TVWWKVNAICVWQU-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylsulfonylphenyl)spiro[cyclohexane-1,3'-indole] Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C2CC3(CCC2)C2=CC=CC=C2N=C3)=C1 TVWWKVNAICVWQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SIVWNWQUUDHRMU-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-(2-oxospiro[1h-indole-3,1'-cyclopentane]-5-yl)benzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC(C=2C=C3C4(CCCC4)C(=O)NC3=CC=2)=C1 SIVWNWQUUDHRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HTOSLTGDEIEXAO-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloro-4-fluorophenyl)spiro[1h-indole-3,1'-cyclohexane]-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1C1=CC=C(NC(=O)C23CCCCC3)C2=C1 HTOSLTGDEIEXAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MTEHZWCSGXHPJO-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloro-4-fluorophenyl)spiro[1h-indole-3,1'-cyclopentane]-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1C1=CC=C(NC(=O)C23CCCC3)C2=C1 MTEHZWCSGXHPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BEDSGKNDSGNPHR-UHFFFAOYSA-N 5-(3-fluorophenyl)spiro[1h-indole-3,1'-cyclohexane]-2-one Chemical compound FC1=CC=CC(C=2C=C3C4(CCCCC4)C(=O)NC3=CC=2)=C1 BEDSGKNDSGNPHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AYVGBNGTBQLJBG-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)cyclopentyl]methanol Chemical compound OCC1CCC(CO)C1 AYVGBNGTBQLJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004948 alkyl aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000015250 liver sausages Nutrition 0.000 claims 1
- 230000002632 myometrial effect Effects 0.000 claims 1
- XYSQXZCMOLNHOI-UHFFFAOYSA-N s-[2-[[4-(acetylsulfamoyl)phenyl]carbamoyl]phenyl] 5-pyridin-1-ium-1-ylpentanethioate;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SC(=O)CCCC[N+]1=CC=CC=C1 XYSQXZCMOLNHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 21
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 abstract description 19
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 363
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 242
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 182
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 166
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 162
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 146
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 114
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 74
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 71
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 68
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 54
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 51
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 50
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 46
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 39
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 37
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 37
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 34
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 23
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 22
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 21
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 20
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 20
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 19
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 18
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 17
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 102000027411 intracellular receptors Human genes 0.000 description 14
- 108091008582 intracellular receptors Proteins 0.000 description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 13
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 12
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 12
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 10
- SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- KIKACLMQPSWCBX-UHFFFAOYSA-N spiro[cyclopentane-1,3'-indole] Chemical compound C1CCCC21C1=CC=CC=C1N=C2 KIKACLMQPSWCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 8
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 8
- JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N trimegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N 0.000 description 8
- 229950008546 trimegestone Drugs 0.000 description 8
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- ZNRGSYUVFVNSAW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZNRGSYUVFVNSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000016117 decidualization Effects 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YCHSJOIHTKPUCQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 YCHSJOIHTKPUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 5
- MOCOBMQLHAVEMT-UHFFFAOYSA-N 5-bromospiro[1h-indole-3,1'-cyclohexane]-2-one Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC(=O)C21CCCCC2 MOCOBMQLHAVEMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001911 anti-progestational effect Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 5
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 5
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 5
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YVVHCBNJWHPMCQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromothiophene-2-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(C#N)S1 YVVHCBNJWHPMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 4
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N palladium;phosphane Chemical compound P.[Pd] ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 3
- QJCAHDJXZHTKKP-UHFFFAOYSA-N (2-oxospiro[1h-indole-3,2'-cyclopentane]-1'-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1CCCC11C2=CC=CC=C2NC1=O QJCAHDJXZHTKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IADLVSLZPQYXIF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(Br)=CC(C#N)=C1 IADLVSLZPQYXIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRVNQLOXQIJQEY-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-(2-oxospiro[1h-indole-3,1'-cyclohexane]-5-yl)benzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC(C=2C=C3C4(CCCCC4)C(=O)NC3=CC=2)=C1 KRVNQLOXQIJQEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HGXWRDPQFZKOLZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1C#N HGXWRDPQFZKOLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VIMNAEVMZXIKFL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound BrC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 VIMNAEVMZXIKFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRQOLFHQTKOVQZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methylthiophene-2-carbonitrile Chemical compound CC=1C=C(C#N)SC=1Br LRQOLFHQTKOVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000574060 Homo sapiens Progesterone receptor Proteins 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123788 Progesterone receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWGMJLNXIVRFRJ-UHFFFAOYSA-N [1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrol-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C=CC=C1B(O)O ZWGMJLNXIVRFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 3
- 238000012761 co-transfection Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPNFMDYBAQDFDY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-nitrothiophene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)S1 ZPNFMDYBAQDFDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFAVGFAZDZKYEI-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-pyrrol-3-yl)spiro[cyclohexane-1,3'-indole] Chemical compound N1C=C(C=C1)C1CCCC2(C1)C=NC1=CC=CC=C12 ZFAVGFAZDZKYEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(C#N)=C1 STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXVLGQWQGUUHIV-UHFFFAOYSA-N 3-ethylindol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C(CC)=C21 MXVLGQWQGUUHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBZCPUCZKLTAJQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyloxindole Chemical compound C1=CC=C2C(C)C(=O)NC2=C1 BBZCPUCZKLTAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQVNYESQPHYYIK-UHFFFAOYSA-N 3-trimethylstannylthiophene-2-carbonitrile Chemical compound C[Sn](C)(C)C=1C=CSC=1C#N GQVNYESQPHYYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYMCOOXGQFSTAY-UHFFFAOYSA-N 4-bromofuran-2-carbonitrile Chemical compound BrC1=COC(C#N)=C1 KYMCOOXGQFSTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQIBMBSAJWAFMF-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorophenyl)-1h-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2C=C3C(=O)C(=O)NC3=CC=2)=C1 WQIBMBSAJWAFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBVCESWADCIXJN-UHFFFAOYSA-N 5-Bromoisatin Chemical compound BrC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 MBVCESWADCIXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUXWTPUEQGPBEQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3,3-diethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(CC)(CC)C(=O)NC2=C1 QUXWTPUEQGPBEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCFJZJWPWMXDAH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-ethyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(CC)C(=O)NC2=C1 VCFJZJWPWMXDAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGCRKADFXWMXMU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-hydroxy-3-methyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C)(O)C(=O)NC2=C1 PGCRKADFXWMXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEORWXPTLVDLGC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-hydroxy-3-prop-1-ynyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C#CC)(O)C(=O)NC2=C1 QEORWXPTLVDLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTYNYCUHEAQIBO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methoxy-3-methyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(OC)(C)C(=O)NC2=C1 FTYNYCUHEAQIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJIRJZLXJAQMCU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methoxy-3-prop-1-ynyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(OC)(C#CC)C(=O)NC2=C1 FJIRJZLXJAQMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FATNNNCLTSHUQL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methylthiophene-2-carbaldehyde Chemical compound CC=1C=C(C=O)SC=1Br FATNNNCLTSHUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAXSHDQOFNHDIM-UHFFFAOYSA-N 5-bromospiro[1,2-dihydroindole-3,1'-cyclopropane] Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NCC21CC2 ZAXSHDQOFNHDIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUXLFEALYPIVJT-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(C)(C)C)CCC2=C1C(C(O)=O)=NN2 SUXLFEALYPIVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008940 Alkaline Phosphatase assay kit Methods 0.000 description 2
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- RKJLLPGCQIZZED-UHFFFAOYSA-N CN1C=CC=C1C2=CC3=C(C=C2)N=CC34CCCCC4 Chemical compound CN1C=CC=C1C2=CC3=C(C=C2)N=CC34CCCCC4 RKJLLPGCQIZZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100033417 Glucocorticoid receptor Human genes 0.000 description 2
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100021316 Mineralocorticoid receptor Human genes 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- UDNHOJCINMHUOA-UHFFFAOYSA-N [3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1h-pyrrol-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=1C=CNC=1B(O)O UDNHOJCINMHUOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 2
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 2
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- RVIWEEPJDGUIDT-UHFFFAOYSA-N n-[(3-bromo-2-fluorophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=CC1=CC=CC(Br)=C1F RVIWEEPJDGUIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- ZIPYOKFIDFXMJW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3,3-dimethyl-2-oxo-1h-indol-5-yl)pyrrole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C=CC=C1C1=CC=C(NC(=O)C2(C)C)C2=C1 ZIPYOKFIDFXMJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- XGTSJMJONREESW-UHFFFAOYSA-N (2-oxospiro[1h-indole-3,3'-cyclohexane]-1'-yl)boronic acid Chemical compound C1C(B(O)O)CCCC21C1=CC=CC=C1NC2=O XGTSJMJONREESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-SVYQBANQSA-N (2H8)-1,4-Dioxane Chemical compound [2H]C1([2H])OC([2H])([2H])C([2H])([2H])OC1([2H])[2H] RYHBNJHYFVUHQT-SVYQBANQSA-N 0.000 description 1
- WJDZZXIDQYKVDG-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WJDZZXIDQYKVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N (3-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C=O)=C1 HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- VTWKXBJHBHYJBI-VURMDHGXSA-N (nz)-n-benzylidenehydroxylamine Chemical compound O\N=C/C1=CC=CC=C1 VTWKXBJHBHYJBI-VURMDHGXSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASWYHZXKFSLNLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-5-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC(Br)=C1 ASWYHZXKFSLNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUYUBHVBIKMQO-UHFFFAOYSA-N 1,4-diiodobutane Chemical compound ICCCCI ROUYUBHVBIKMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000190 1,4-diols Chemical class 0.000 description 1
- HRILPEJBJSTQIL-UHFFFAOYSA-N 1-(5-spiro[cyclohexane-3,3'-indole]-1-ylthiophen-2-yl)ethanone Chemical compound C(C)(=O)C1=CC=C(S1)C1CCCC2(C=NC3=CC=CC=C23)C1 HRILPEJBJSTQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(2-bromoethoxy)ethane Chemical compound BrCCOCCBr FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBELEDRHMPMKHP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Br QBELEDRHMPMKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGMDFPMASIXEIR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chloro-5-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC(Br)=C1 GGMDFPMASIXEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1 NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXPYCSFCKXSPAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-iodo-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CC(I)=C1 MXPYCSFCKXSPAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIIJCEHPNYXPMN-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)N1C=CC=C1C(O)=O RIIJCEHPNYXPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CMCQYUNJKFAPLA-UHFFFAOYSA-N 2'-bromospiro[1h-indole-3,1'-cyclopentane]-2-one Chemical compound BrC1CCCC11C2=CC=CC=C2NC1=O CMCQYUNJKFAPLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDAVWOZBJCLFNX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxospiro[1h-indole-3,1'-cyclohexane]-5-yl)-3h-thiophene-2-carbonitrile Chemical compound O=C1NC2=CC=C(C3(SC=CC3)C#N)C=C2C11CCCCC1 FDAVWOZBJCLFNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUZYFBXKWIQKTF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(CC#N)=C1 UUZYFBXKWIQKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLASQEZPJFNZQC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1CC#N QLASQEZPJFNZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYJBWYBULYUKMR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-methylthiophene Chemical compound CC=1C=CSC=1Br YYJBWYBULYUKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWFPSUKDYYBMHU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chloro-3-methyl-1-benzothiophene Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C)=C(Br)SC2=C1 RWFPSUKDYYBMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQTSAKLZPDMVDA-UHFFFAOYSA-N 2-bromospiro[cyclopentane-1,3'-indole] Chemical compound BrC1CCCC11C=NC2=CC=CC=C12 SQTSAKLZPDMVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMYAAMRZRUDIDR-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(2-oxospiro[1h-indole-3,1'-cyclohexane]-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(F)=CC(C=2C=C3C4(CCCCC4)C(=O)NC3=CC=2)=C1 GMYAAMRZRUDIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNDPFHCZEFARQC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-spiro[cyclopentane-1,3'-indole]-5'-ylbenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(F)=CC(C=2C=C3C4(CCCC4)C=NC3=CC=2)=C1 RNDPFHCZEFARQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPCYPIIJNNJQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-spiro[cyclohexane-3,3'-indole]-1-ylbenzonitrile Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=CC=1F)C1CCCC2(C=NC3=CC=CC=C23)C1 BPCYPIIJNNJQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZJTXKXQQRTTRL-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-spiro[cyclopentane-1,3'-indole]-5'-ylbenzonitrile Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=CC=1F)C=1C=C2C3(C=NC2=CC=1)CCCC3 HZJTXKXQQRTTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JOAHCWIICCHHOU-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC)(CC)C(=O)NC2=C1 JOAHCWIICCHHOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBFFHMKZQVPQGX-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylindol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)C(=O)[N]C2=C1 VBFFHMKZQVPQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFEPFAMBMGCTQM-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpentane-1,5-diol Chemical compound OCCC(C)(C)CCO CFEPFAMBMGCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUAZPCKRSSEQKB-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=C(Br)C=CC=C1C=O OUAZPCKRSSEQKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVKURTLVTLRSSM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1F UVKURTLVTLRSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVBUPIAQWLJTBL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methylspiro[cyclohexane-1,3'-indole] Chemical compound BrC1C(CCC2(C=NC3=CC=CC=C23)C1)C NVBUPIAQWLJTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEFQRXHVMJPOKZ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(Br)=CC(C=O)=C1 MEFQRXHVMJPOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNIRKEQGYHHNSE-UHFFFAOYSA-N 3-bromothiophene-2-carbonitrile Chemical compound BrC=1C=CSC=1C#N RNIRKEQGYHHNSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPHNYSQCMZUVDY-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC)C(=O)NC2=C1 IPHNYSQCMZUVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRIHSWASWCIHFB-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-spiro[cyclopentane-1,3'-indole]-5'-ylbenzonitrile Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=C(C=1)F)C=1C=C2C3(C=NC2=CC=1)CCCC3 PRIHSWASWCIHFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYRMIKJUKDQSG-UHFFFAOYSA-N 3-spiro[cyclopentane-1,3'-indole]-5'-ylbenzonitrile Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=CC1)C=1C=C2C3(C=NC2=CC1)CCCC3 IFYRMIKJUKDQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIJQFTSZBHDYKW-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyloxane-2,6-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)OC(=O)C1 HIJQFTSZBHDYKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMJHNEFCWLUZBC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3-methylphenyl)-2,6,6-trimethylcyclohexa-1,3-dien-1-amine Chemical compound CC1=C(N)C(C)(C)CC(C=2C=C(C)C(N)=CC=2)=C1 PMJHNEFCWLUZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLIJYGWAXPEOK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1C(F)(F)F AJLIJYGWAXPEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQEANKGXXSENNF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC=C1F UQEANKGXXSENNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJTIWGBQCVYTQE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-1-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1Cl CJTIWGBQCVYTQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWNXGZBXFDNKOR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1F DWNXGZBXFDNKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQCWSOYHHXXWSP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)C=C1F VQCWSOYHHXXWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USRZZPHRQZGXFH-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 USRZZPHRQZGXFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVYYFRKTSGFIIP-UHFFFAOYSA-N 5'-(3-chloro-4-fluorophenyl)spiro[cyclohexane-1,3'-indole] Chemical compound Fc1ccc(cc1Cl)-c1ccc2N=CC3(CCCCC3)c2c1 LVYYFRKTSGFIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPHJXOIJFXRIRX-UHFFFAOYSA-N 5'-(3-chlorophenyl)spiro[1,3-dioxane-2,3'-1h-indole]-2'-one Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2C=C3C4(OCCCO4)C(=O)NC3=CC=2)=C1 BPHJXOIJFXRIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXOHZWVJIZVSCT-UHFFFAOYSA-N 5'-bromospiro[cyclohexane-1,3'-indole] Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2N=CC21CCCCC2 LXOHZWVJIZVSCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URBWOSCHVDNLFX-UHFFFAOYSA-N 5'-bromospiro[cyclopentane-1,3'-indole] Chemical compound BrC=1C=C2C3(C=NC2=CC=1)CCCC3 URBWOSCHVDNLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJZKPGCSGWNFLE-UHFFFAOYSA-N 5-(3,3-dimethyl-2-oxo-1h-indol-5-yl)thiophene-2-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C(=O)NC2=CC=C1C1=CC=C(C#N)S1 IJZKPGCSGWNFLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJRGCKSKIRXCW-UHFFFAOYSA-N 5-(3-nitrophenyl)spiro[1h-indole-3,1'-cyclohexane]-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2C=C3C4(CCCCC4)C(=O)NC3=CC=2)=C1 IEJRGCKSKIRXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARNPXMBHFMIOQH-UHFFFAOYSA-N 5-[2-fluoro-3-(hydroxyiminomethyl)phenyl]spiro[1h-indole-3,1'-cyclohexane]-2-one Chemical compound ON=CC1=CC=CC(C=2C=C3C4(CCCCC4)C(=O)NC3=CC=2)=C1F ARNPXMBHFMIOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYDPLNKISYMERR-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(hydroxyiminomethyl)phenyl]spiro[1h-indole-3,1'-cyclohexane]-2-one Chemical compound ON=CC1=CC=CC(C=2C=C3C4(CCCCC4)C(=O)NC3=CC=2)=C1 QYDPLNKISYMERR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFQIQJHNQXSKA-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(methoxyiminomethyl)phenyl]spiro[1h-indole-3,1'-cyclohexane]-2-one Chemical compound CON=CC1=CC=CC(C=2C=C3C4(CCCCC4)C(=O)NC3=CC=2)=C1 ZFFQIQJHNQXSKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMTSGSCTOGYTEE-UHFFFAOYSA-N 5-[3-fluoro-4-(hydroxyiminomethyl)phenyl]spiro[1h-indole-3,1'-cyclohexane]-2-one Chemical compound C1=C(F)C(C=NO)=CC=C1C1=CC=C(NC(=O)C23CCCCC3)C2=C1 PMTSGSCTOGYTEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYCNHFWRPJXTSB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1C#N GYCNHFWRPJXTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKOFFHLFYJVUMQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C)C(=O)NC2=C1 PKOFFHLFYJVUMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQBCJRVYZNNNJP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methylindol-2-one Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=NC(=O)C(C)=C21 WQBCJRVYZNNNJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFPMNZZMIBAQEJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-butylthiophene-2-carbonitrile Chemical compound CCCCC=1C=C(C#N)SC=1Br CFPMNZZMIBAQEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSOSXQWLCFAZGI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(Br)C(C)=C2CC(=O)NC2=C1 WSOSXQWLCFAZGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZMCUPHVWYWUCW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-propylthiophene-2-carbonitrile Chemical compound CCCC=1C=C(C#N)SC=1Br MZMCUPHVWYWUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVGOXGBMHAFFK-UHFFFAOYSA-N 5-bromofuran-2-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(C#N)O1 VWVGOXGBMHAFFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTFFHWWIPOQCBC-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridine-3-carbonitrile Chemical compound BrC1=CN=CC(C#N)=C1 FTFFHWWIPOQCBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYCPLYCTMDTEPU-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=CN=CN=C1 GYCPLYCTMDTEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFBVUFQNHLUCPX-UHFFFAOYSA-N 5-bromothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)S1 GFBVUFQNHLUCPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 238000010599 BrdU assay Methods 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEOXTNDNQVCWSR-UHFFFAOYSA-N C1CCC2(CC1)C=NC3=C2C=C(C=C3)C4=CC(=CC=C4)F Chemical compound C1CCC2(CC1)C=NC3=C2C=C(C=C3)C4=CC(=CC=C4)F NEOXTNDNQVCWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100297347 Caenorhabditis elegans pgl-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004128 D cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 101000738977 Homo sapiens Reverse transcriptase/ribonuclease H Proteins 0.000 description 1
- 206010071119 Hormone-dependent prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDFHVOKEEMMIBE-RDJQXTLESA-N M-factor Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CSC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(=O)OC)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YDFHVOKEEMMIBE-RDJQXTLESA-N 0.000 description 1
- 101710204204 M-factor Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- ROFVXGGUISEHAM-UHFFFAOYSA-N URB597 Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C(OC(=O)NC3CCCCC3)C=CC=2)=C1 ROFVXGGUISEHAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- XXUFLAUHHBETOY-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yloxy)borinic acid Chemical compound CC(C)OB(O)OC(C)C XXUFLAUHHBETOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 238000010799 enzyme reaction rate Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- KCSYJHQYWTYFCM-UHFFFAOYSA-N furan-2,5-dicarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C(C#N)O1 KCSYJHQYWTYFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QBNOPZJAURRQCE-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-yne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC#[C-] QBNOPZJAURRQCE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- ZWOFHFOFKBYRHV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-2-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1F ZWOFHFOFKBYRHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- RDCBQVMNQVQETP-UHFFFAOYSA-N n-[(3-bromo-5-fluorophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=CC1=CC(F)=CC(Br)=C1 RDCBQVMNQVQETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWRQWJFKAYMQSH-UHFFFAOYSA-N n-[(4-bromo-3-fluorophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=CC1=CC=C(Br)C(F)=C1 BWRQWJFKAYMQSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- FYWSTUCDSVYLPV-UHFFFAOYSA-N nitrooxythallium Chemical compound [Tl+].[O-][N+]([O-])=O FYWSTUCDSVYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-N pyrrole-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC=C1 FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- ODQBPEFJSDUTNI-UHFFFAOYSA-N spiro[1h-indole-3,1'-cyclobutane]-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C11CCC1 ODQBPEFJSDUTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- SODFXQDOJLNMLH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3,3-dimethyl-2-oxo-1h-indol-5-yl)-2-nitro-3h-pyrrole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C=CCC1([N+]([O-])=O)C1=CC=C(NC(=O)C2(C)C)C2=C1 SODFXQDOJLNMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBHOVRSSGAOTRE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-cyano-5-(4,4-dimethyl-2-oxo-1h-3,1-benzoxazin-6-yl)pyrrole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(C#N)=CC=C1C1=CC=C(NC(=O)OC2(C)C)C2=C1 HBHOVRSSGAOTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UKHQRARQNZOXRL-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical compound C[SnH](C)C UKHQRARQNZOXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N triphenylarsine Chemical compound C1=CC=CC=C1[As](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká sloučenin, které působí jako agonisté receptoru pro progesteron, jejich přípravy a použití.
Dosavadní stav techniky
Intracelulární receptory (IR) tvoří skupinu strukturálně známých pod ligandu (R. M.
příbuzných genových regulátorů transkripční faktory závislé na Science, 240, 889, 1988). Rodina steroidních receptoru je podskupina rodiny IR, včetně receptoru pro progesteron (PR) , receptoru pro estrogen (ER), receptoru pro androgen (AR) , receptoru pro glukokortikoid (GR) a receptoru pro mineralokortikoid (MR).
Přirozený hormon nebo ligand pro PR je steroid progesteron, ale byly vytvořeny syntetické sloučeniny, jako je například medroxyprogesteronacetát nebo levonorgestrel, které také slouží jako ligandy. Jakmile se ligand vyskytuje v tekutině obklopující buňku, přechází přes membránu prostřednictvím pasivní difúze a váže se na IR za tvorby komplexu receptor/ligand. Tento komplex se váže ke specifickým genovým promotorům přítomným v buněčné DNA. Jak je komplex navázán k DNA, moduluje produkci mRNA a proteinu, který je tímto genem kódován.
Sloučenina, která se váže na IR a napodobuje účinek přirozeného hormonu, se nazývá agonista, zatímco sloučenina, která účinek hormonu inhibuje, je antagonista.
PR antagonisté mohou být použiti pro antikoncepci. V této souvislosti mohou být podáváni samotní (Ulmann, et al, Ann. N.Y. Acad. Sci., 261, 248, 1995), v kombinaci s PR agonistou názvem
Evans, (Kekkonen, et al, Fertility and Sterility, 60, 610, 1993) nebo v kombinaci s parciálním ER antagonistou, jako je například tamoxifen (WO 96/19997 Al, 4. července, 1996).
PR antagonisté mohou být také použitelní pro léčení karcinomů prsu závislých na hormonech (Horwitz, et al, Horm. Cancer, 283, pub: Birkhaeuser, Boston, Mass., vyd. Vedeckis) a také karcinomů dělohy a vaječníků. PR antagonisté mohou také být použitelní pro léčení nemaligních chronických onemocnění, jako jsou například fibroidy (Murphy, et al, J. Clin. Endo. Metab., 76, 513, 1993) a endometrióza (Kettel, et al, Fertility and Sterility, 56, 402, 1991).
PR antagonisté mohou také být použitelní pro hormonální substituční léčbu pro pacientky po menopauze v kombinaci s parciálním ER antagonistou, jako je například tamoxifen (patent Spojených Států č. 5 719 136).
Bylo prokázáno, že PR antagonisté, jako je například mifepriston a onapriston, mohou být účinní v modelu hormonálně závislého karcinomu prostaty, což může indikovat jejich použitelnost v léčení této choroby u mužů (Michna, et al, Ann. N.Y. Acad. Sci., 761, 224, 1995).
Bylo prokázáno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu působí jako kompetitivní inhibitory vazby progesteronu k PR a působí jako antagonisté ve funkčních modelech, buď/nebo invitro a in-vivo. Tyto sloučeniny mohou být použity pro antikoncepci, pro léčení fibroidů, endometriózy, karcinomů prsu, děložních karcinomů, karcinomů vaječníků a prostaty a pro hormonální substituční léčbu po menopauze.
Jones, et al., popsali (patent Spojených Států č. 5 688 810) PR antagonistů dihydrochinolin A.
• ·
Jones, et al Států č. 5 696 127) , popsali sloučeninu jako PR ligand.
(patent Spojených
• · · · · • · · · · • · · · · · ··· · · · ···« • · · · • · · · ·
Zhi, et al., popsali laktony D, E a F jako PR antagonisty ;j. Med. Chem., 41, 291, 1998).
ft
Zhi, et al., popsali ether G jako PR antagonistu (J. Med, Chem., 41, 291, 1998).
Combs, et al., popsali amid H jako ligand pro PR (J. Med. Chem., 38, 4880, 1995).
'·«
Hamann, et al., popsali PR antagonistu J (Ann. N.Y. Acad.
Chen, et al., popsali PR antagonistu K (Chen, et al., POI37, 16. Int. Cong. Het. Chem,, Montana, 1997).
• ·
Kurihari, et al., popsali PR ligand L (J. Antibiotics,
50, 360, 1997).
Weber popsal oxindol N pro kardiovaskulární indikace (WO 91/06545).
Fischer, et al., nárokovali způsob výroby sloučenin, které obsahují generickou strukturu 0 (patent Spojených Států č. 5 453 516).
R = různý
Singh, et al., popsali PDE III inhibitor P (J. Med. Chem., 37, 248, 1994) .
Andreani, et al., popsali cytotoxický přípravek Q (Acta. Pharm. Nord., 2, 407, 1990).
•A AAA AAAA • A AAA AAAA • A · A A · A · ·
A A A A A AAAAAAA · ·
A AAA A A A ·· A AA AAAA
Binder, et al., popsali strukturu R, což je meziprodukt pro přípravu COX II inhibitorů (WO 97/13767).
Walsh (A.H. Robins), popsali oxindol S jako meziprodukt (patent Spojených Států č. 4 440 785, patent Spojených Států č. 4 670 566).
Ri
R2
F, Cl, Br, alkylová skupina, NH2 alkylová skupina, alkoxyskupina, F, Cl, NH2, CF3
Bohm, et al. , nárokovali oxindol T jako kardiovaskulární přípravek (WO 91/06545).
• · • · « · · • · ♦ • · · · · « ··· • ·
popsali generickou
Bohm, et al., 91/04974) .
strukturu U (WO
JP 63112584 A obsahuje generickou strukturu V:
Boar, et al. , popsali dioxolan W jako meziprodukt pro přípravu inhibitoru acetylcholinesterázy (WO 93/12085 Al) .
·· · • · » • · · · • · · · · · • · · ·« · • · • « ··· ·· · ·
Kende, et al., popsali metodologii pro přípravu 3,3-substituovaných oxindolů, např. X, který byl použit v předkládaném vynálezu (Synth. Commun., 12, 1, 1982).
Podstata vynálezu
Tento vynález obsahuje sloučeniny vzorce 1:
kde:
Ri a R2 jsou vybrány nezávisle ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, skupina OH,
44 44 4 ·* ·· 9 · ··· · ♦ * *
4 4 * · 4 · «9 · • 949 44 » 4449 444 4
4944 444
444 44 44 4 44 4444 skupina O(alkyl), skupina O(alkyl) substituovaná na alkylové skupině, skupina OAc, arylová skupina, volitelně substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, volitelně substituovaná heteroarylová skupina, alkylarylová skupina, alkylheteroarylová skupina, 1-propynylová skupina nebo 3-propynylová skupina, nebo Ri a R2 jsou spojeny a vytvářejí kruh obsahující jednu z následujících skupin: skupina -CH2 (CH2)nCH2-, skupina CH2CH2CMe2CH2CH2-, skupina -0 (CH2)mCH2-, skupina O(CH2)PO, skupina -CH2CH2OCH2CH2- nebo skupina -CH2CH2N(H nebo alkyl) CH2CH2nebo Rx a R2 obsahují dvojnou vazbu s jednou z následujících skupin: CMe2, skupina C(cykloalkyl), 0, nebo
skupina C(cykloether), | |||||
n | je | celé | číslo 0 | až | 5, |
m | je | celé | číslo 1 | až | 4, |
P | je | celé | číslo 1 | až | 4, |
R3 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, skupina OH, skupina NH2, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina nebo substituovaná alkynylová skupina nebo skupina CORA,
Ra je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R4 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina NH2, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů • 9 · • ··· 9 • · ··· ··
9« 9 • · *
9 9 9
9 99·· • · 9
9« ·
9* 99 • ·· 9
9 9 • · · · « · 9 • 9 9999 uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
aminoalkylová | skupina obsahující 1 | až 6 | atomů | uhlíku | nebo |
substituovaná | aminoalkylová skupina | obsahující 1 | až 6 | atomů | |
uhlíku, R5 je vybrán ze skupiny, kterou | tvoří | skupiny | a) , b) | nebo |
c) :
a) R5 je trisubstituovaný benzenový kruh obsahující substituenty X, Y a Z, jak je ukázáno níže:
kde:
X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina OH, skupina CN, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 skupina obsahující 1 až thioalkylová skupina S(0)alkylová skupina, skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylová atomy uhlíku, substituovaná obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, S (0) 2-alkylová skupina, aminoalkylová až 3 atomy uhlíku, substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina N02, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklický kruh s 5 nebo 6 členy obsahující 1 až 3 heteroatomy, skupina CORB, skupina OCORB nebo skupina NRcC0RB,
Rb je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina
• · • · obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
Rc je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N02, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo thioalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo
b) R5 je heterocyklický kruh s pěti nebo šesti členy s 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybranými ze skupiny, kterou tvoří 0, S, skupina SO, skupina S02 nebo skupina NR6 a obsahující jeden nebo dva nezávislé substituenty ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N02 a alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina COR° nebo skupina NRECORD,
Rd je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina L až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
Re je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, obsahuj ící obsahuj ící
R6 je H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo
c) R5 je indol-4-ylová skupina, indol-7-ylová skupina nebo benzo-2-thiofenová skupina, tato skupina je volitelně • · ··<· ···· · · · • ··· · * · ···· · · · · • · · · « · · · ····· ·· « ······ substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nižší alkylová skupina, skupina CN, skupina N02, nižší alkoxyskupina nebo skupina CF3, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodná skupina sloučenin podle tohoto vynálezu je ukázána strukturami 2, 2a:
kde:
Rs je disubstituovaný benzenový kruh obsahující substituenty X a Y, jak je ukázáno níže:
X
X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina N02, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklický kruh s 5 členy obsahující 1 až 3 heteroatomy nebo thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
Y je substituent v poloze 4' nebo 5' disubstituovaného benzenového kruhu vybraný ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N02, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo thioalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
tohoto vynálezu je kruh s pěti ··· · · ······
Další výhodná skupina podle sloučeniny vzorců 2 a 2a, kde R5 strukturou ukázanou níže:
obsahuj e členy se
U je 0, S nebo skupina NR6,
R6 je H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku C02-alkylová skupina,
X' je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, skupina N02, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, za podmínky, že když X' je CN, U není NR6,
Y' je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, F, skupina CN, skupina N02 nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodná skupina vzorců 2 a 2a jsou ty, kde R5 je kruh se šesti členy struktury ukázané níže .X'
CX kde X1 je N nebo skupina CX2,
X2 je halogen, skupina CN nebo skupina N02, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat asymetrický atom uhlíku a některé sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center a vznikají z nich tedy optické izomery a diastereomery. I když je ve vzorci 1 a 2 vynález ukázán bez ohledu na stereochemii, zahrnuje předkládaný vynález tyto ' optické izomery a diastereomery, a také racemické a rozštěpené, enantiomerně ·· · · · · · ·· • ··· · · · · ····· ······· · · • · · · · · · čisté R a S stereoizomery, a také další směsi R a S stereoizomerů a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Termín alkylová skupina je použit v tomto textu k označení skupin saturovaných alifatických uhlovodíků jak s přímým tak i s rozvětveným řetězcem, které mají 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina zahrnuje alkylové skupiny jak s přímým tak i s rozvětveným řetězcem s 1 nebo 2 dvojnými vazbami mezi dvěma atomy uhlíku a obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina pokrývá alkylové skupiny jak s přímým tak i s rozvětveným řetězcem s alespoň 1 nebo 2 trojnými vazbami mezi dvěma atomy uhlíku a obsahující 2 až 8 atomů uhlíku.
Termíny substituovaná alkylová skupina, substituovaná alkenylová skupina a substituovaná alkynylová skupina se týkají alkylové skupiny, alkenylové skupiny a alkynylové skupiny, jak byly právě popsány, které mají jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, skupina OH, skupina N02, aminoskupina, arylová skupina, heterocyklické skupina, substituovaná arylová skupina, substituovaná heterocyklické skupina, alkoxyskupina, aryloxy, substituovaná alkyloxyskupina, alkylkarbonylová skupina, alkylkarboxyskupina, alkylaminoxyskupina, arylthioskupina. Tyto substituenty mohou být připojeny k jakémukoliv uhlíku alkylové skupiny, alkenylové skupiny nebo alkynylové skupiny za předpokladu, že připojení vytvoří stabilní chemickou skupinu.
Termín arylová skupina je použit v tomto textu k označení aromatického systému, který může být jednoduchý kruh nebo několikanásobné aromatické kruhy fúzované nebo spojené dohromady tak, že alespoň jedna část fúzovaných nebo spojených kruhů tvoří kondenzovaný aromatický systém. Arylové skupiny bez omezení tvoří fenylová skupina, naftylová skupina, ·· · ·· ·· » · A · A A • A A A · ·
AAAAAAA A A
A A AAA
AA A A· AAAA • ·
AAA • A · bifenylová skupina, antrylová skupina, tetrohydronaftylová skupina, fenantrylová skupina.
Termín substituovaná arylová skupina se týká arylové skupiny, jak byla právě definována, mající jeden až čtyři substituenty ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, skupina OH, skupina NO2, aminoskupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, substituovaná alkyloxyskupina, alkylkarbonylová skupina, alkylkarboxyskupina, alkylaminoxyskupina nebo arylthioskupina.
Termín heterocyklická skupina je použit v tomto textu k označení stabilního monocyklického kruhu se 4 až 7 členy nebo stabilního multicyklického heterocyklického kruhu, který je saturovaný, částečně nesaturovaný nebo nesaturovaný a který se skládá z atomů uhlíku a z jednoho až čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atomy N, 0 a S. Atomy N a S mohou být oxidovány. Heterocyklický kruh také zahrnuje každý multicyklický kruh, ve kterém je každý z výše definovaných heterocyklických kruhů fúzován k arylovému kruhu. Heterocyklický kruh může být připojen na každém heteroatomů nebo atomu uhlíku za předpokladu, že výsledná struktura je chemicky stabilní. Takové heterocyklické skupiny zahrnují například tetrahydrofuranový kruh, piperidinylový kruh, piperazinylový kruh, 2-oxopiperidinylový kruh, azepinylový kruh, pyrolidinylový kruh, imidazolylový kruh, pyridylový kruh, pyrazinylový kruh, pyrimidinylový kruh, pyridazinylový kruh, oxazolylový kruh, isoxazolylový kruh, morfolinylový kruh, indolylový kruh, chinolinylový kruh, thienylový kruh, furylový kruh, benzofuranylový kruh, benzothienylový kruh, thiamorfolinylový kruh, thiamorfolinylsulfoxidový kruh a isochinolinylový kruh.
Termín substituovaná heterocyklická skupina je použit v tomto textu k označení právě definovaného heterocyklického • · · · a>
• · · • · ···ι kruhu majícího 1 až 4 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina aminoskupina, alkylová skupina, cykloalkylová substituovaná alkenylová alkoxyskupina, aryloxy, alkylkarbonylová skupina,
CN, skupina OH, skupina N02, skupina, substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina, skupina, alkynylová skupina, substituovaná alkyloxyskupina, alkylkarboxyskupina, alkylaminoxyskupina nebo arylthioskupina.
Termín thioalkylová skupina je použit v tomto textu k označení skupiny SR, kde R je alkylová skupina nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, výhodně 1 až 6 atomů uhlíku. Termín alkoxyskupina je použit v tomto textu k označení skupiny OR, kde R je alkylová skupina nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, výhodně 1 až 6 atomů uhlíku. Termín aryloxyskupina je použit v tomto textu k označení skupiny OR, kde R je arylová skupina nebo substituovaná arylová skupina, jak byly definovány výše. Termín alkylkarbonylová skupina je použit v tomto textu k označení skupiny RCO, kde R je alkylová skupina nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, výhodně 1 až 6 atomů uhlíku. Termín alkylkarboxyskupina je použit v tomto textu k označení skupiny COOR, kde R je alkylová skupina nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, výhodně 1 až 6 atomů uhlíku. Termín aminoalkylová skupina se týká jak sekundárního, tak terciárního aminu, kde alkylová skupina nebo substituovaná alkylová skupina, obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, výhodně 1 až 6 atomů uhlíku, mohou být buď stejné nebo odlišné, a bod připojení je na atomu dusíku. Termín halogen se týká Cl, Br, F nebo I.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připraveny způsoby popsanými dále.
• ·
Podle schématu 1 je komerčně dostupný oxindol 5 podroben působení směsi silné organokovové báze (např. butyllithia, diisopropylamidu lithného, hexamethyldisilazidu draselného) v inertním rozpouštědle (např. THF, diethylether) v dusíkové atmosféře při snížené teplotě (přibl. -20 °C) (Kende, et al, Synth. Commun., 12, 1, 1982). Výsledný dianion je poté podroben působení nadbytku elektrofilu, jako je alkylhalogenid, výhodně jodid. Jestliže spojeny, například produkt 6 obsahuje v poloze 3, pak by elektrofil měl být například Ri a R2 ma j i být spirocyklický kruh dvojfunkční, tj.
dijodid. Následná bromace 6 pokračuje hladce s bromem v octové kyselině (je-li nezbytné, může být přidáno organické rozpouštědlo, jako je například dichlormethan), v přítomnosti acetátu sodného, za vzniku arylbromidu 7. Bromid 7 reagoval se solí palladia (např. tetrakis(trifenylfosfin)palladiem(O)) ve vhodném rozpouštědle (např. THF, dimethoxyethan, aceton, ethanol nebo toluen) při teplotě místnosti v inertní atmosféře (argon, dusík). Směs je poté podrobena působení arylboronové kyseliny nebo esteru boronové kyseliny a báze (uhličitan
999 9 9 ······· 9 9
9 9 9 9 9 9 sodný, triethylamin, fosfát draselný) ve vodě nebo zdroje fluoridu (fluorid česný) v bezvodých podmínkách. Požadovaný produkt 8 je pak izolován a purifikován standardními prostředky.
Jestliže Ri a R2 jsou různé, poté je meziprodukt 6 je připraven reakcí dianionu 5 s jedním ekvivalentem elektrofilu Ri-X (X = odstupující skupina, např. I). Výsledná monoalkylovaná sloučenina pak může být izolována a opět podrobena reakčním podmínkám s použitím R2-X nebo alternativně použita in šitu pro druhou alkylací s R2-X. Nebo jestliže požadovaný produkt 7 obsahuje R2 = H, pak izolovaný mono-alkylovaný meziprodukt prochází následnými kroky.
Pro kondenzaci připojené arylové skupiny, Ar, k základní oxindolové struktuře, jsou také k dispozici další metody, například reakce sloučeniny 7 s arylstannanem, arylzinkem nebo arylmagnesiumhalogenidem v přítomnosti katalyzátoru palladia nebo niklu (schéma 2) . Požadovaná arylkovové sloučeniny popsané výše jsou vytvářeny standardními technikami.
Další funkční skupiny mohou být také zavedeny do polohy 3 základní indolinové struktury podle schématu 3. Oxidace nesubstituovaného indolinu 9, výhodně v neutrálních nebo kyselých podmínkách (např. oxid seleničitý v suchém dioxanu ve varu pod zpětným chladičem) dává vznik isatinu 10. Sloučenina 10 může být dále funkcionalizována za vzniku ketalu 11 působením alkoholu a kyselého katalyzátoru za dehydratačních • ·♦ «· · ·· ·· ♦ · » * ♦ ♦ ♦ « • · · ···· «· · • ····· ······· ♦ * • ···· · · · ····· ♦· · ······ podmínek. Alternativně reakce 10 s druhým ketonem ve vhodných podmínkách (piperidin v toluenu ve varu pod zpětným chladičem nebo TiCl4/Zn v THF ve varu pod zpětným chladičem) dává vznik alkylidenovým derivátům 12. Reakce isatinu 10 s Grignardovým činidlem nebo organolithiem poskytuje terciární alkoholy 13 (R = H) . Tyto alkoholy mohou pak být dále funkcionalizovány alkylací nebo acylací.
Schéma 3
Schéma 4
• · ····
Ošetření bromidu 7 v bezvodém rozpouštědle (např. THF, Et2O) se silnou bází (výhodný hydrid sodný, hexamethyldisilazid sodný, hydrid draselný) následované reakcí při snížené teplotě (-50 až -20 °C) s n-butyllithiem a Ν,Ν,Ν,Ν'-tetramethylethylendiaminem následovaná po uplynutí vhodné doby reakcí s trialkylborátem (trimethylborátem nebo triisopropylborátem) dala po působení kyselinou kyselinu boronovou 14 (schéma 4). Sloučenina 14 může pak reagovat v podmínkách katalyzovaných palladiem (tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O), báze (NaHCO3, Na2CO3, K2CO3, triethylamin, CsF) rozpouštědlo (toluen/EtOH/voda, THF/voda, dimethoxyethan/voda, bezvodý dimethoxyethan) s arylbromidem, aryljodidem, aryltrifluormethansulfonátem nebo arylfluorsulfonátem, za vzniku požadované sloučeniny 8.
Alternativní strategií je připravit organozinkové nebo organohořčíkové činidlo ze sloučeniny 7 a nechat je reagovat in šitu s arylbromidem, aryljodidem, aryltrifluormethansulfonátem nebo arylfluorsulfonátem, v podmínkách katalyzovaných palladiem za vzniku sloučeniny 8. Tyto organozinkové nebo organohořčíkové sloučeniny mohou být připraveny ošetřením bromidu 7 v bezvodém rozpouštědle (např. THF, Et2O) se silnou bází (výhodný hydrid sodný, hexamethyldisilazid sodný, hydrid draselný) následovaným reakcí při snížené teplotě (-50 až -20 °C) s n-butyllithiem a N,N,N,N'-tetramethylethylendiaminem, a pak následuje po uplynutí vhodné doby reakce s bezvodým chloridem zinečnatým nebo magnesiumbromidem.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity ve formě solí odvozených z farmaceuticky nebo fyziologicky přijatelných kyselin či baží. Tyto soli zahrnují, bez omezení, následující soli s anorganickými kyselinami, jako je například chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, dusičná kyselina, fosforečná kyselina, a popřípadě takovými organickými ···
9· farmaceutických přípravků a/nebo prevenci fibroidů kyselinami, jako je octová kyselina, oxalová kyselina, jantarová kyselina a maleinové kyselina. Další soli zahrnují soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako je například sodík, draslík, vápník nebo hořčík, ve formě esterů, karbamátů a další obvyklých forem prekurzorů léčiv, které se, když jsou podávány v takové formě, přeměňují na účinnou skupinu in vivo.
Tento vynález zahrnuje farmaceutické přípravky a léčení, který obsahuje podávání savci farmaceuticky účinného množství jedné nebo více sloučenin, jak byly popsány výše, jako antagonistů receptoru pro progesteron.
Antagonisté receptoru pro progesteron podle tohoto vynálezu, použité samotné nebo v kombinaci, mohou být použiti pro kontracepci a léčení a/nebo prevenci benigních a maligních neoplastických onemocnění. Specifické použití sloučenin a podle vynálezu zahrnují léčení myometria dělohy, endometriózy, benigní hypertrofie prostaty, karcinomů a adenokarcinomů endometria, vaječníků, prsu, tračníku, prostaty, hypofýzy, meningiomů a dalších hormonálně závislých nádorů. Další použití předkládaných antagonistů receptoru pro progesteron zahrnuje synchronizaci estru u hospodářského zvířectva.
Když jsou sloučeniny použity pro výše uvedený účel, mohou být spojené s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo excipienty, například rozpouštědly, ředidly apod. a mohou být podávány perorálně v této formě jako tablety, tobolky, dispergovatelné prášky, granule nebo suspenze obsahující například přibližně 0,05 až 5% suspendujícího činidla, sirupy obsahující například přibližně 10 až 50% sacharidy a elixíry obsahující například přibližně 20 až 50% ethanolu apod. nebo parenterálně ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí pro injekci obsahujících přibližně 0,05 až 5% suspendujícího činidla v izotonickém médiu. Tyto farmaceutické
• ft ftft • ftft ·
přípravky mohou obsahovat například přibližně 25 až přibližně 90% účinné složky v kombinaci s nosičem, obvykleji mezi přibližně 5% až 60% hmotnostními.
Účinné dávkování použité účinné složky kolísá v závislosti na konkrétní použité sloučenině, způsobu podávání a závažnosti léčeného chorobného stavu. Ale obecně jsou dosaženy uspokojivé výsledky, když jsou sloučeniny podle vynálezu podávány v denní dávce přibližně 0,5 až přibližně 500 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete, výhodně podávané v rozdělených dávkách dvakrát až čtyřikrát denně nebo ve formě s prodlouženým uvolňováním. Pro většinu větších savců je celková denní dávka přibližně 1 až 100 mg, výhodně přibližně 2 až 80 mg. Léková forma vhodná pro vnitřní použití obsahuje přibližně 0,5 až 500 mg aktivní sloučeniny v dokonalé směsi s pevným nebo tekutým farmaceuticky přijatelným nosičem. Tento dávkový režim může být upraven tak, aby byla zajištěna optimální terapeutická odpověď. Například denně může být podáváno několik rozdělených dávek nebo dávka může být proporcionálně redukována dle potřeb terapeutické situace.
Tyto účinné sloučeniny mohou být podávány perorálně, a také intravenózně, intramuskulárně nebo subkutánně. Pevné nosiče jsou škrob, laktóza, fosfát vápenatý, mikrokrystalická celulóza, sacharóza a kaolin, zatímco tekuté nosiče jsou sterilní voda, polyethylenglykoly, neiontové surfaktanty a jedlé oleje, jako je například kukuřičný, arašídový a sezamový olej, jak odpovídá povaze účinné složky a konkrétní požadované formě podávání. Výhodně mohou být zahrnuta adjuvans obvykle používaná pro přípravu farmaceutických přípravků, jako jsou například aromatizační činidla, barviva, konzervační činidla a antioxidanty, například, vitamin E, askorbová kyselina, BHT a BHA.
Výhodné farmaceutické přípravky, co se týče snadnosti přípravy a podávání, jsou pevné přípravky, konkrétně tablety a • · • · ·· • ·· 99
9 · · · « · 9 9 9
999999 · 9
9 9 9
9· 9999 tobolky plněné pevnou látkou nebo tobolky plněné tekutinou. Je výhodné perorální podávání sloučeniny.
Tyto aktivní sloučeniny mohou být také podávány parenterálně nebo intraperitoneálně. Roztoky nebo suspenze těchto aktivních sloučenin jako volných baží nebo farmakologicky přijatelných solí mohou být připraveny ve vodě vhodně smíchané se surfaktantem, jako je například hydroxypropylcelulóza. Mohou být také připraveny disperze v glycerolu, tekutině, polyethylenglykolech a jejich směsí v olejích. V obvyklých podmínkách skladování a použití obsahují tyto přípravky konzervační činidla, aby se zabránilo růstu mikroorganizmů.
Farmaceutické formy vhodné pro injekční použití zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro nepředvídanou přípravu sterilních roztoků nebo disperzí pro injekci. Ve všech případech musí být formy sterilní a musí být tak tekuté, aby bylo snadné použít je v injekční stříkačce. Ve výrobních podmínkách a při skladování musí být stabilní a musí být chráněny proti kontaminačnímu působení mikroorganismů, jako jsou například bakterie a plísně. Nosič může být rozpouštědlo nebo dispergační médium obsahující například vodu, ethanol (např. glycerol, propylenglykol a tekutý polyethylenglykol), jejich vhodné směsi a rostlinné oleje.
Předkládaný vynález je dále pro lepší porozumění vysvětlen pomocí následujících příkladů, které však rozsah vynálezu nijak neomezují.
· • 9 · 9 ·*
99
9 9 9
9 9
9 9
9 9 •9 9999
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-(3-nitrofenyl)-1,3-dihydroindol-2-on
5-brom-l,3-dihydroindol-2-on
Roztok 2,0 g (15,0 mmol) oxindolu a 2,1 g (25,5 mmol) acetátu sodného ve 20 ml CHCI3 byl podroben působení 2,4 g (15,0 mmol) bromu v 10 ml CHC13. Po 30 minutách byla směs ponechána ohřát se na teplotu místnosti a míchána po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla naředěna 500 ml EtOAc a nalita do vody. Vodná vrstva byla extrahována EtOAc (dvakrát), spojené organické vrstvy byly promyty vodou, saturovaným roztokem hydrouhličitanu sodného, solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány za vzniku 3,1 g (14,6 mmol 96 %) sloučeniny uvedené v názvu jako špinavě bílé pevné látky, která byla použita bez další purifikace: tt 221-223 °C, XH NMR (DMSO-de) 5 3,51 (s, 2H), 6,76 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,33 (dd, 1H, J =
8,1, 1,7 Hz), 7,37 (s, 1H) , 10,49 (br s, 1H) , 13C NMR (DMSO-dg) 5 36,10 (t), 111,21 (d) , 113,16 (s) , 127,54 (d) , 128,3 (s), 130,40 (d), 143,34 (s), 176,24 (s), MS (El) m/z 211, 213 (M)+.
1,08 g (5,09 mmol) 5-brom-2-indolinonu a 0,273 g tetrakistrifenylfosfInPd(0) byly míchány ve 35 ml ethylenglykoldimethyletheru v dusíkové atmosféře. Po 15 minutách bylo přidáno 1,70 g (10,2 mmol) 3-nitrofenylboronové kyseliny, pak následovaly 4,24 g (30,7 mmol) uhličitanu draselného v 15 ml vody. Reakce byla přes noc zahřívána k varu pod zpětným chladičem, ochlazena na teplotu místnosti, a pak filtrována. Byl přidán saturovaný chlorid amonný. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3 x 20 ml) . Spojené organické vrstvy byly usušeny nad MgSO4, filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Produkt byl purifikován velmi rychlou • A
AA A ·” *·
AAAA AAA AAAA • AA AAAA AA ·
A AAA A A A AAAA A A A · • AAAA AAA ··· AA AA A AA AAAA chromatografií na silikagelu (směs hexanu a ethylacetátu 3:2) za vzniku 0,084 g (65 %) 5-(3-nitrofenyl)-1,3-dihydroindol-2onu, tt = 269 °C, NMR (DMSO) δ 10,5 (s, 1H) , 8,38-8,36 (m,
1H), 8,17-8,14 (m, 1H) , 8,10-8,07 (m, 1H), 7,75-7,60 (m, 3H) ,
6,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,57 (s, 2H) , IR (KBr) 3420, 3190, 1700 cm-1, MS (El) m/z 253 (M-H)“, CHN vypočteno pro Ci4Hi0N2O:
C, 66,14, H, 3,96, N, 11,02, změřeno: C, 64,59, H, 4,16, N, 9,43.
Příklad 2
3-methyl-5-(3-nitrofenyl)-1,3-dihydroindol-2-on
5-brom-3-methylindol-2-on
0,96 g (6,0 mmol) bromu v 5 ml octové kyseliny bylo po kapkách přidáváno k 0,8749 g (6,0 mmol) roztoku 3-methyl-2indolinonu v dusíkové atmosféře (Kende, et al, Synth. Commun., 12, 1, 1982) a 0,50 g (6,0 mmol) acetátu sodného v 10 ml octové kyseliny. Reakce byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodin. Byl přidán saturovaný uhličitan sodný pro zastavení reakce. Vodná vrstva byla extrahována EtOAc (třikrát) , usušena (MgSO4) , filtrována a evaporovány za vzniku 1,26 g (93 %) sloučeniny uvedené v názvu, tt = 119-120 °C, 2H NMR (DMSO) δ 1,32 (d, 3H, J = 7,66 Hz), 3,45 (q, 1H, J =
7,62 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 8,23 Hz), 7,46 (s, 1H) , 7,367,33 (m, 1H) , 10,4 (s, 1H) , TR (KBr) 3200, 1725 cm1, MS (El) m/z
224/226 (M-H), CHN vypočteno pro C9H8BrNO: C, 47,82, H, 3,57,
N, 6,20, změřeno: C, 47,44, H, 3,42, N, 6,04.
0,50 g (2,22 mmol) 5-brom-3-methyl-l,3-dihydroindol-2-onu a 0,15 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) byly míchány v dusíkové atmosféře v 18 ml dimethoxyethanu. Po 15 minutách bylo přidáno 0,74 g (4,45 mmol) 3-nitrofenylboronové kyseliny, pak následovalo 1,86 g (13,5 mmol) uhličitanu draselného
9 *9 «9 9 · 9 9 9 a 999 » • · | 99 9 99 '9 9 9 9 9 · 9 »99· 9 « • 99999 99 9 * * * * 9 * 99 | |||
28 | ||||
v 7 ml vody. Reakce | byla | zahřívána | k varu | pod zpětným |
chladičem po dobu 8 | hodin, | a pak byla | přes noc | míchána při |
teplotě místnosti. Byl přidán saturovaný chlorid amonný a vodná vrstva byla extrahována EtOAc (třikrát). Spojené organické vrstvy byly usušeny (MgSO4) , filtrovány a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SiO2, směs EtOAc a hexanu 1:2), za eluce: směs hexanu a ethylacetátu 2:1, za vzniku 0,30 g (47 %) sloučeniny uvedené v názvu, tt 200-203 °C, XH NMR (DMSO-d6) δ 1,41 (d, 3H, J =
7,61 Hz), 3,50 (q, 1H, J = 7,60 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,08 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,06 Hz), 7,75-7,70 (m, 2H), 8,18-8,10 (m, 2H), 8,41-8,39 (m, 1H) , 10,5 (s, 1H) , IR (KBr) 3450, 1700 cm-1, MS (El) m/z 267 (M-H), anal. výpočet pro C15H12N2O3 + 0,2C4H8O2: C, 66,61, H, 4,46, N, 9,83, změřeno: C, 66,26, H, 4,59, N, 10,06.
Příklad 3
5-(3-methoxyfenyl)-3,3-dimethyl-l,3-dihydroindol-2-on
5-brom-l,3-dihydro-3,3-dimethyl-2H-indol-2-on
0,65 g (4,03 mmol) 3,3-dimethylindol-2-onu a 0,33 g (4,07 mmol) acetátu sodného byly míchány v 5 ml octové kyseliny, pak bylo k reakční směsi po kapkách přidáváno 0,66 g (4,13 mmol) bromu v 5 ml octové kyseliny. Reakce byla míchána po dobu 50 minut, a pak nalita do vody. Směs byla alkalizována uhličitanem sodným, a pak extrahována ethylacetátem (třikrát), usušena (MgSO4) , filtrována a evaporována za vzniku 0,89 g (92%) sloučeniny uvedené v názvu, XH NMR (DMSO-dg) δ 1,21 (s,
6H) , 6,76 (d, 1H, J = 8,22 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 2,12 Hz,
8,23 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 2,03 Hz), 10,4 (s, 1H).
0,33 g (1,38 mmol) 5-brom-l,3-dihydro-3,3-dimethyl-2Hindol-2-onu a 0,094 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) byly míchány v dusíkové atmosféře ve 12 ml dimethoxyethanu. Po minutách bylo 3-methoxyfenylboronové
0,42 g (2,76 mmol) pak následovalo 1,15 g přidáno kyseliny, (8,34 mmol) uhličitanu draselného v 5 ml vody. Reakce byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, a pak byla ochlazena na teplotu místnosti. Byly přidány saturovaný vodný chlorid amonný a EtOAc a směs byla filtrována. Vodná vrstva byla extrahována EtOAc (dvakrát) a spojené organické vrstvy byly usušeny (MgSO4) , filtrovány a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SiO2, směs EtOAc a hexanu 1:3) za vzniku 0,11 g (31%) sloučeniny uvedené v názvu, tt = 157-158 °C, JH NMR (DMSO-d6) δ 3,34 (s, 6H) , 3,82 (s, 3H) , 6,87-6,93 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,497,46 (m, 1H) , 7,63 (d, 1H, J = 1,14 Hz), 10,4 (s, 1H), MS (El) m/z 266 (M-H), anal. výpočet pro Οχ7Ηχ7Ν02: C, 76, 38, H, 6,41,
N, 5,24, změřeno: C, 76,02, H, 6,49, N, 5,02.
Příklad 4
5-(3-chlorfenyl)-3,3-dimethyl-l,3-dihydroindol-2-on
0,98 g (4,07 mol) 5-brom-l,3-dihydro-3,3-dimethyl-2Hindol-2-onu a 0,239 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) byly míchány v dusíkové atmosféře v 35 ml dimethoxyethanu. Po 15 minutách bylo přidáno 1,27 g (8,13 mol) 3-chlorfenylboronové kyseliny, pak následovaly 3,40 g (45 mmol) uhličitanu draselného v 15 ml vody. Reakce byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, a pak byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Směs byla naředěna saturovaným chloridem amonným a extrahována EtOAc (třikrát). Spojené organické vrstvy byly usušeny (MgSO4) , filtrovány a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SiO2, směs EtOAc a hexanu, 1:3) za vzniku 0,284 g (25%) • ·
30 | ||||||
sloučeniny | uvedené | v názvu: | tt 188-189 °C, XH NMR | (DMSO-d6) | ||
δ 3,34 (s, | 6H), 6,93 (d, | 1H, | J = 8,04 Hz), 7,38-7,35 | (m, | 1H), | |
7,53-7,43 | (m, 2H), | 7,61 | (d, | 1H, J = 7,68 Hz), 7,70 | (s, | 2H) , |
10,40 (s, | 1H) , IR | (KBr) | 3420 | , 3150, 3050, 1700 cm'1, | MS | (El) |
m/z 27 0 (M-H) , anal. výpočet pro C16H14CINO + 0,lC4H8O2: C,
70,21, H, 5,32, N, 4,99, změřeno: C, 70,3, H, 5,44, N, 4,93.
Příklad 5
3,3-dimethyl-5-(3-nitrofenyl)-1,3-dihydroindol-2-on
1,02 g (4,26 mmol) 5-brom-l,3-dihydro-3,3-dimethyl-2Hindol-2-onu a 0,244 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) byly míchány v dusíkové atmosféře v 35 ml dimethoxyethanu. Po 15 minutách bylo přidáno 1,43 g (2,56 mmol) 3-nitrofenylboronové kyseliny, pak následovalo 3,54 g (2,56 mmol) uhličitanu draselného v 15 ml vody. Reakce byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, a pak byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Byly přidány saturovaný chlorid amonný a EtOAc a směs byla filtrována. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (dvakrát), a pak byly spojené organické vrstvy usušeny (Na2SO4) , filtrovány a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SiO2, směs EtOAc a hexanu, gradientově eluce) za vzniku 0,86 g (67 %) sloučeniny uvedené v názvu, tt 234-235 °C, 1H NMR (DMSOd6) δ 3,33 (s, 6H) , 6,98 (d, 1H, J = 8,06 Hz), 7,61 (dd, 1H,. J = 1,85, 8,03 Hz), 7,73 (t, 1H, J = 7,98 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 1,63 Hz), 8,11-8,18 (m, 2H), 8,42-8,43 (m, 1H) , 10,5 (s, 1H),
MS (El) m/z 281, anal. výpočet pro Ci6Hi4N2O3, 0,2H2O: C, 67,51, H, 4,92, N, 9,37, změřeno: C, 67,48, H, 5,17, N, 9,48.
9 ·
• 9 • 9
9
Příklad 6
5-(3-chlorfenyl)-3-ethyl-l,3-dihydroindol-2-on
3-ethylindol-2-on
Roztok 40 g (0,3 mol) oxindolu ve 400 ml suchého THF v dusíkové atmosféře byl ochlazen na -25 °C a po kapkách podroben působení 240 ml (0,6 mol) 2,5M n-butyllithia v hexanu. K výslednému roztoku bylo přidáno 90,4 ml (0,6 mol) Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylethylendiaminu. Po 30 minutách bylo přidáno 48 ml (0,6 mol) jodethanu a reakční směs byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti a míchána přes noc. Reakční směs byla nalita do vodného roztoku NH4C1, extrahována EtOAc (dvakrát) a spojené organické vrstvy byly promyty naředěnou HCl, vodou, solankou, usušeny (MgSO4) a koncentrovány. Reziduální olej byl triturován hexanem za vzniku 24,5 g (51 %) hrubého produktu. Vzorek 3 g byl rekrystalizován ze směsi EtOAc a hexanu za zisku 1,4 g sloučeniny uvedené v názvu, tt 100-101 °C, 1H NMR (DMSO-dó) δ 0,76 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,8-2,0 (m, 2H) , 3,38 (t, 3H, J = 5,7 Hz), 6,8 (dt, 1H, J = 7,69, 0,45 Hz), 6,93 (dt, 1H, J = 7,45, 1,10 Hz), 7,15 (m, 1H) , 7,22 (m, 1H) , 10,3 (s, 1H) , MS (ESI) m/z 270 (M+H).
5-brom-3-ethyloxindol
Roztok 6,0 g (40 mmol) 3-ethyloxindolu a 4 g (48 mmol) acetátu sodného ve 100 ml octové kyseliny byl podroben působení 6,4 g (40 mmol) bromu. Po 30 minutách byla směs naředěna vodou a extrahována EtOAc (dvakrát), spojené organické vrstvy byly promyty vodou, saturovaným roztokem hydrouhličitanu sodného a solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány za vzniku 9,2 g (96 %) hrubého produktu. Vzorek byl rekrystalizován ze směsi EtOAc a hexanu za zisku • · sloučeniny uvedené v názvu, tt 130-132 °C, 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,74 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,8-2,0 (m, 2H) , 3,45 (t, 1H, J = 5,5 Hz,), 6,76 (d, 1H, J = 8,35 Hz), 7,42 (m, 1H) , 10,43 (s, 1H), MS (-ESI) m/z 238/240 (M-H).
Roztok 3,5 g (14,6 mmol) 5-brom-3-ethyloxindolu, 2,4 g (15 mmol) 3-chlorfenylboronové kyseliny, 4,5 g (33 mmol) uhličitanu draselného a 0,87 g (0,75 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 160 ml dimethoxyethanu, 4 0 mi ethanolu a 40 ml vody byl zahříván k varu pod zpětným chladičem 6 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs naředěna vodou a extrahována EtOAc (třikrát). Spojené organické extrakty byly promyty vodou, pak solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SiO2, směs EtOAc a hexanu 1:3) za vzniku 0,46 g (12 %) sloučeniny uvedené v názvu, tt 118-120 °C, 1H NMR (DMSO-dg) δ 0,78 (t, 3H, J = 7,25 Hz), 1,8-2,02 (m, 2H) , 3,47 (t, 1H, J = 5,71 Hz), 6,89 (d, 3H, J = 8,1 Hz), 7,35 (m, 1H), 7,44 (t, 1H, J = 7,91 Hz), 7,51 (m, 1H) , 7,58 (m, 2H) , 7,67 (t, 1H, J = 1,76 Hz), 10,5 (s, 1H), MS (-ESI) m/z 270 (M-H).
Příklad 7
5-(3-chlorfenyl)-3,3-diethyl-l,3-dihydroindol-2-on
Roztok 16 g (0,1 mol) 3-ethylindol-2-onu ve 200 ml suchého THF v dusíkové atmosféře byl ochlazen na -25 °C a po kapkách podroben působení 80 ml (0,2 mol) 2,5M n-butyllithia v hexanu. K výslednému roztoku bylo přidáno 30 ml (0,2 mol) Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylethylendiaminu. Po 30 minutách bylo přidáno 8 ml (0,1 mol) jodethanu a reakční směs byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti a míchána přes noc. Reakční směs byla nalita do vodného roztoku NH4C1, extrahována EtOAc (dvakrát) a spojené organické vrstvy byly promyty naředěnou « ·
Α AA ·· · ··
A A · A A A · AAAA • AA AAAA AA • AAA A A A AAAA · A A A
A AAAA AAA
AAA AA AA A A· AAAA
HC1, vodou, solankou, usušeny (MgSO4) a koncentrovány. Reziduální olej byl triturován hexanem za vzniku 9 g (45 %) produktu uvedeného v názvu, tt 156-159 °C, NMR (DMSO-d6) δ 10,44 (S,1H), 7,70-7,69 (t, 1H) , 7,62-7,59 (m, 1H), 7,58 (d,
1H, J = 1,7 Hz), 7,53-7,50 (m, 1H) , 7,45-7,41 (t, 1H), 7,367,35 (m, 1H) , 7,34-7,33 (m, 1H) , 6,91-6,89 (d, 1H, J = 8,2
Hz), 1,87-1,80 (m, 2H), 1,77-1,70 (m, 2H), 0,54-0,50 (t, 6H) ,
MS (+ESI) m/z 190 (M+H).
5-brom-l,3-dihydro-3,3-diethyl-[2H]-indol-2-on
Roztok 8 g (40 mmol) 3,3-diethylindol-2-onu a 4 g (48 mmol) acetátu sodného ve 100 ml octové kyseliny byl podroben působení 6,4 g (40 mmol) bromu. Po 30 minutách byla směs naředěna vodou a extrahována EtOAc (dvakrát), spojené organické vrstvy byly promyty vodou, saturovaným roztokem hydrouhličitanu sodného, pak solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány za vzniku 7,6 g (75 %) hrubého produktu. Vzorek byl rekrystalizován ze směsi EtOAc a hexanu za zisku sloučeniny uvedené v názvu, tt 164-165 °C, 1H NMR (DMSO-de) δ 10,45 (s, 1H), 7,41-7,40(d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,34-7,31 (m,
1H), 6, 78-6,76 (d, 1H J = 8,2 Hz), 1, 78-1,65 (m, 4H) , 0,500,46 (m, 6H), MS (-ESI) m/z 266/268 (M-H).
Roztok 2,7 g (10 mmol) 5-brom-l,3-dihydro-3,3-diethyl[2H]-indol-2-onu, 1,6 g (10 mmol) 3-chlorfenylboronové kyseliny, 4 g (30 mmol) uhličitanu draselného a 0,5 g (0,4 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 100 ml dimethoxyethanu, 25 ml ethanolu a 25 ml vody byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs naředěna vodou a extrahována EtOAc (dvakrát) . Spojené organické extrakty byly promyty vodou, pak solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SiO2, směs EtOAc a hexanu 1:3) za vzniku 0,8 g (27 %) sloučeniny uvedené v názvu, tt 195-197 °C, • · • · • ·· • · · · · ··· ···· · · * • ··· · · ······· · » • · · · · · · · ··· ·· ·· · ·* ····
XH NMR (DMSO-d6) δ 7,70 (t, | 1H, | J = | 2 Hz), 7,62-7,60 | (m, | 1H) , | |
7,58 (d, 1H, J = 1,7 Hz), | 7,52, | (dd, | 1H, | J = 8,1, 2 | Hz) , | 7,43 |
(t, 1H, 7,9 Hz), 7,36-7,33 | (m, | 1H) , | 6, 90 | (d, 1H, J = | 8,1 | Hz) , |
1,87-1,70 (m, 4H) a 0,52 (t, 6H, J = 7,4 Hz), MS (+APCI) m/z
300/302 (M-H)
Příklad 8
5-(3-chlorfenyl)-3-methoxy-3-methyl-l,3-dihydroindol-2-on
Roztok 5,0 g (22 mmol) 5-bromisatinu v 50 ml suchého THF v dusíkové atmosféře byl ochlazen na 0 °C a po kapkách podroben působení 14,7 ml (44 mmol) methylmagnesiumbromidu (3M v diethyletheru) a směs byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti. Reakce byla nalita do saturovaného roztoku chloridu amonného, a pak extrahována EtOAc (třikrát). Spojené organické vrstvy pak byly promyty vodou, solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek pak byl purifikován chromatografií na koloně (SiO2, směs EtOAc a hexanu, gradientově eluce) za vzniku 1,53 g (6,32 mmol, 29 %) 5-brom-3-hydroxy-3-methyl-l,3dihydroindol-2-onu: ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ 1,38 (s, 3H) , 5,99 (s, 1H), 6,77 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,38 (s, 1H, š) , MS ((-) ESI) m/z 240/242 (M)~.
1,0 g (4,1 mmol) 5-brom-3-hydroxy-3-methyl-l,3-dihydroindol-2-onu byl rozpuštěn v 15 ml suchého DMF, ochlazen na 0 °C a podroben působení 4,5 ml (4,5 mmol) terc-butoxidu draselného (IM v THF). Po 15 minutách bylo přidáno 0,93 g (5 mmol) methyl-p-toluensulfonátu a směs byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti. Po 2 hodinách byla směs nalita do saturovaného roztoku chloridu amonného a extrahována EtOAc (dvakrát), pak byly spojené organické vrstvy promyty vodou, hydroxidem sodným (IN, dvakrát), vodou (třikrát), usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek pak byl purifikován • · chromatografií na. koloně (S1O2, směs EtOAc a hexanu, gradientově eluce) za vzniku 0,56 g (2,2 mmol, 53 %) 5-brom-3methoxy-3-methyl-l,3-dihydroindol-2-onu: 1H NMR (CDCI3) δ 1,59 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 6,73 (d, ÍH, J = 8,2 Hz), 7,45 (dd, ÍH, J = 8,2, 2 Hz), 7,52 (d, ÍH, J = 2 Hz), MS (El) m/z 225 (M)+.
Roztok 0,52 g (2,0 mmol) 5-brom-3-methoxy-3-methyl-l,3dihydroindol-2-onu a 0,12 g (0,1 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) byl rozpuštěn ve 22 ml dimethoxyethanu. Po 15 minutách bylo přidáno 0,63 g (4,1 mmol) 3-chlorfenylboronové kyseliny a 1,0 g uhličitanu sodného v 10 ml vody a reakce byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Po 2 hodinách byla směs ochlazena, nalita do vody a extrahována EtOAc (dvakrát), spojené organické extrakty byly promyty roztokem hydroxidu sodného (IN, dvakrát), vodou, solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek pak byl purifikován chromatografií na koloně (SÍO2, směs EtOAc a hexanu, 5:1) za vzniku 0,17 g (0,58 mmol, 29 %) 5-(3-chlorfenyl)-3-methoxy-3methyl-1,3-dihydroindol-2-onu: 1H NMR (CDCI3) δ 1,65 (s, 3H),
2,91 (s, ÍH) , 3,24 (s, 3H) , 6,92 (d, ÍH, J = 8,1 Hz), 7,267,38 (m, 2H), 7,43-7,46 (m, ÍH) , 7,52-7,55 (m, ÍH) , 7,62 (d, ÍH, J = 1,8 Hz), MS ((+) APCI) m/z 288 (M+H)+.
Příklad 9
5- (3-chlorfenyl)-3-methoxy-3-prop-l-ynyl-l,3-dihydroindol-2-on
K roztoku 2,5 g (11 mmol) 5-bromisatinu ve 100 ml suchého THF v -10 °C v dusíkové atmosféře bylo přidáno 47 ml (23,5 mmol) 1-propynylmagnesiumbromidu (0,5M v THF). Po 1 hodině byla směs nalita do saturovaného chloridu amonného a extrahována EtOAc (třikrát), promyta solankou, usušena (MgSO4) a evaporována za vzniku 2,83 g (10,6 mmol, 97 %) 5-brom-3hydroxy-3-prop-l-ynyl-l,3-dihydroindol-2-onu, který byl použit • ·· ·· · »· ·· «· · · · · · · * · · • · · ftft·· ·· · • ····· ······· · · • ···· ··· ··· «· ♦· ♦ ·· ····
bez | další | purifikace: (CDCI3) δ 1,83 (s, 3H) | , 6,79 | (d, | 1H, J = |
8,0 | Hz) , | 6,90 (s, 1H) , 7,41-7,44 (m, 2H) , | 10,59 | (s, | 1H) , MS |
( (-) | ESI) | m/z 264 (M-H)’. |
K roztoku 1,0 g (3,75 mmol) 5-brom-3-hydroxy-3-prop-l~ ynyl-1,3-dihydroindol-2-onu v 15 ml suchého DMF při teplotě 0 °C bylo přidáno 4,1 ml (4,1 mmol) terc-butoxidu draselného (1M v THF). Po 15 minutách bylo přidáno 0,85 g (4,6 mmol) methyl-p-toluensulfonátu a směs byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti. Po 16 hodinách byla směs nalita do saturovaného chloridu amonného, extrahována EtOAc (třikrát), promyta vodou, solankou, usušena (MgSO4) a evaporována. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SiO2, směs EtOAc a hexanu 1:3) za vzniku 0,62 g (2,21 mmol, 59 %) 5-brom-3methoxy-3-prop-l-ynyl-l,3-dihydroindol-2-onu: (CDCI3) δ inter alia 1,87 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,35 (s, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 8,3, 2 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 2 Hz): MS (El) m/z 279 (M)+.
0,56 g (2,0 mmol) 5-brom-3-methoxy-3-prop-l-ynyl-l,3dihydroindol-2-onu a 0,12 g (0,10 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) byly míchány při teplotě místnosti ve 22 ml dimethoxyethanu. Po 15 minutách bylo přidáno 0,63 g (4,0 mmol) 3-chlorfenylboronové kyseliny a 1,06 g (10 mmol) uhličitanu sodného v 11 ml vody a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Po 16 hodinách byla směs ochlazena, nalita do vody a extrahována EtOAc (třikrát). Spojené organické vrstvy byly promyty hydroxidem sodným (IN, dvakrát) , solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek byl podroben chromatografií na koloně (SiO2, směs EtOAc a hexanu, gradientová eluce) a produkt triturován hexanem za vzniku 0,095 g (0,30 mmol, 15 %) sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky: tt. >190 °C (rozklad), (CDCI3) δ 1,88 (s, 3H) , 3,25 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 6,91 (d, 1H, J = 8,1 Hz), • · • ♦ • «
7,29-7,39 (m, 2H), 7,44-7,47 (m, 1H), 7,54-7,57 (m, 2H), 7,74 (d, 1H, J = 1,7 Hz), MS (El) m/z 311 (M+).
Příklad 10
5- (3-chlorfenyl)-1,3-dihydroindol-2-on
Roztok 0,5 g (2,4 mmol) 5-bromoxindolu a 0,14 g (0,12 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia v 10 ml dimethoxyethanu byl míchán v dusíkové atmosféře po dobu 20 minut. K této směsi pak bylo přidáno 0,44 g (2,83 mmol) 3-chlorfenylboronové kyseliny a 0,75 g (7,1 mmol) uhličitanu sodného ve 4 ml vody. Roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, a pak byl ochlazen na teplotu místnosti, nalit do vody a extrahován EtOAc (třikrát). Spojené organické extrakty byly promyty vodou, solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SiO2, směs ethylacetátu a hexanu 1:3) za vzniku 0,49 g (2,0 mmol, 86 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutohnědé pevné látky: tt 169-171 °C, XH NMR (THF-d8) δ 3,45 (s, 2H) ,
6,85 (d, | , 1H J = | 8,1 Hz), 7,25 (d, | J = 8,0 Hz, 1H) , 7,35 (dd, J | |
= 7,8, | 7,8 Hz, | 1H) , 7,43 (d, J -- | = 8. 1 Hz, 1H), 7,49 | (d, J = |
7,8 Hz, | 1H), 7, | 50 (s, 1H), 7,59 | (dd, J = 1,78, 1,78 | Hz, 1H), |
9,5 (br | s, 1H), | 13C NMR (THF-dg) | δ 36,39 (t) , 109, 80, | 123,97, |
125,55, | 127,19 | (d), 127,68 (s), | 130,89 (d), 133,73, | 135,29, |
144,23, | 145,09, | 176,45 (s), MS ( | ΈΙ) m/z 243, 245 (M) | + , anal: |
(CuHioClNO) C, Η, N.
Příklad 11 • ·· · · ·· 99 · * 4 9 9 9 9999 • 99 ···· 99 9 • 999 9 9 · ···· 9 9 9 9 • 9999 ··· ··· 9« 99 9 99 9999
5' - (3-chlorfenyl) spiro [1,3-dioxolan-2,3' - [3H] indol] -2' (1Ή) -on
5- (3-chlorfenyl]-lH-indol-2,3-dion
Roztok 10,0 g (41 mmol) 5-(3-chlorfenyl)-1,3-dihydroindol2-onu ve 200 ml dioxan a 22,8 g (205 mmol) SeO2 byl přiveden k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, pak byl ochlazen na teplotu místnosti a koncentrován na Florisilu. Florisil byl promyt (směs acetonu a CHC13 1:9) a spojené organické extrakty byly evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SiO2, směs acetonu a CHC13 1:8) za vzniku 8 g (31 mmol, 76 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutohnědé pevné látky: tt 256-258 °C, XH NMR (THF-dg) δ 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,4 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 1,84, 1,84 Hz, 1H), 7,83-7,86 (m, 2H) , 10,05 (br s, 1H) , X3C NMR (DMSO-dg) δ 113,30 (d) , 119,08 (s), 123,44, 125,57, 126, 65, 127,92, 131,41 (d) , 133,88, 134,47 (s), 137,25 (d) , 141,51, 150,99, 160, 15, 184,83 (s), MS (El) m/z 256 (M-H)+, anal. (C14H8C1N02-0,1H2O) C, Η, N.
Roztok 0,5 g (1,9 mmol) 5-[3-chlorfenyl]-lH-indol-2,3dionu ve 30 ml toluenu a 1,1 ml (19,4 mmol) ethylenglykolu a 0,04 g (0,2 mmol) pTsOH byl přiveden k varu pod zpětným chladičem s azeotropickým odstraněním vody po dobu 12 hodin, pak byl ochlazen na teplotu místnosti. Reakční směs byla naředěna 100 ml EtOAc a promyta vodou, saturovaným roztokem
hydrouhličitanu sodného, | solankou, | usušena | (MgSO4) | a |
evaporována za vzniku | olejnatého | zbytku. | Zbytek | byl |
purifikován chromatografií | na koloně | (SiO2, CH2C1 | 2) za vzniku | |
0,47 g (1,6 mmo1, 80 %) | sloučeniny | uvedené v | názvu | jako |
žlutohnědé pevné látky: tt | 159-161 °C, | XH NMR (DMSO-dg) δ 4 | ,29- | |
4,39 (Μ, 4H) , 6,93 (d, J | = 3,6 Hz, 1H), 7,4 (d, | J - 8,1 | Hz, |
• ·· ·· · ·· ·· 99 9 9 · ♦ * 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 · • 999 9 9 9 9999 9 9 · · • · · · · 9 · 9
9 99 99 9 99 9999
ÍH), 7,46 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, ÍH) , 7,7 (d, J = 7,7 Hz, ÍH) , 7,68-7,71 (m, 3H) , 10,55 (s, ÍH) , 13C NMR (DMSO-d6) δ 65, 53 (t) , 110,89, 123,25, 124,81 (d) , 125,65 (s), 125,83, 126,79, 130,09, 130,61 (d) , 132,96, 133,64, 141,53, 142,67, 174,36 (s), MS (El) m/z 301/303 (M)+. Anal. (Ci6Hi2C1NO3) C, Η, N.
Příklad 12
5' -(3-chlorfenyl)spiro[1,3-dioxan-2,3'-[3H]indol]-2' (1'H)-on
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu
z příkladu 11: | tt | 242 | -244 | °C, 1H | NMR (DMSO-d6) | δ | 1,7 (Μ, ÍH), | |
2,2 (Μ, ÍH), 3, | 95 | (m, | 2H) | , 4,78 | (t, | 2H), 6,9 | (d, | J = 7,9 Hz, |
ÍH), 7,39 (d, J | = | 7,9 | Hz, | 1H), 7, | 46 | (dd, 1=1, | -9, | 7,9 Hz, ÍH) , |
7,59-7, 68 (m, 3H) , 10,59 (br s, ÍH) , 13C NMR (DMSO-d6) δ 25,19, 60,68 (t), 93,58 (s), 110,94, 122,93, 125,29, 126,29, 127,19 (d), 128, 65 (s), 129, 92, 131,07 (d) , 133,16, 134,08, 141,61, 142,15, 173,29 (s), MS (El) m/z 315/317 (M)+, anal. (Ci7Hi4ClNO3) C, Η, N.
Příklad 13
5'-(3-nitrofenyl)spiro[cyklopentan-1,3'-[3H]indol]-2' (1' H)-on
Spiro [cyklopentan-1,3' - [3H] indol] -2' (1Ή) -on
K 2,0 g (15,0 mmol) roztoku oxindolu ve 40 ml bezvodého
THF v dusíkové atmosféře při teplotě -25 °C bylo po kapkách přidáno 19,7 ml (31,5 mmol) n-butyllithia (1,6 M v hexanu). K výslednému roztoku mléčného vzhledu bylo přidáno 4,75 ml (31,5 mmol) N,N,N,N'-tetramethylethylendiaminu. Po 30 minutách bylo přidáno 21,9 g (70,6 mmol) roztoku 1,4-dijódbutanu ve 3 ml THF a reakční směs byla ponechána ohřát se na teplotu ·· ··· • 4 4 44 44
4 4 4 4 4
4 4 4 4 *
4444444 4 4
4 4 β 4 4 ·♦ · «4 4444 místnosti a míchána po dobu 14 hodin. Reakční směs byla nalita do vody, extrahována EtOAc (dvakrát), a pak byly spojené organické vrstvy promyty naředěnou HC1 (pH 1) , vodou (dvakrát), usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SiO2, směs EtOAc a hexanu 1:4) za vzniku 1,4 g (7,5 mmol, 50 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutohnědé pevné látky: XH NMR (CDC13) δ 1,8-2,2 (m, 8H), 6,94 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, IH) , 7,01 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, IH), 7,14-7,25 (m, 2H), 9,30 (br s, IH).
5-brom-spiro [cyklopentan-1,3' - [3H] indol] -2' (1Ή) -on
Roztok 0,27 g (1,4 mmol) spiro[cyklopentan-l,3'[3H] indol]-2' (1Ή)-onu a 0,12 g (1,46 mmol) acetátu sodného v 10 ml octové kyseliny byl podroben působení 0,24 g (1,51 mmol) bromu ve 2 ml octové kyseliny. Po 30 minutách byla směs nalita do saturovaného roztoku hydrouhličitanu sodného a extrahována EtOAc (dvakrát), spojené organické vrstvy byly promyty vodou, saturovaným roztokem hydrouhličitanu sodného, vodou, usušeny (MgSO4) a evaporovány za vzniku 0,37 g (1,47 mmol, 96 %) sloučeniny uvedené v názvu jako špinavě bílé pevné látky, která byla použita bez další purifikace: XH NMR (CDC13) δ 1,82,27 (m, 8H) , 6,79 (d, J = 8 Hz, IH), 7,30-7,39 (m, 2H), 8,63 (br s, IH).
Roztok 0,3 g (1,1 mmol) 5-brom-spiro[cyklopentan-l,3ř[3H]indol]-2' (1'H)-onu a 0,07 g (0,06 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia ( 0 ) v 8 ml dimethoxyethanu byl míchán v dusíkové atmosféře po dobu 20 minut. K této směsi pak bylo přidáno 0,23 g (1,4 mmol) 3-nitrofenylboronové kyseliny a 0,36 g (3,4 mmol) uhličitanu sodného v 3 ml vody. Roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, pak byl ochlazen na teplotu místnosti, nalit do vody a extrahován EtOAc (třikrát). Spojené organické extrakty byly promyty vodou, solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek byl • ···· · 9 purifikován chromatografií na koloně (SiO2, směs ethylacetátu a hexanu 1:3) za vzniku 0,21 g (0,68 mmol, 62 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žluté pevné látky: tt 238-240 °C, XH NMR (DMSO-d6) 6 1,89-1, 99 (m, 8H) , 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,58 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,71 (dd J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 2H) , 8,4 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 10,42 (br s, 1H) , 13C NMR (dioxan-d8) δ 26,31, 38,13 (t), 53,85 (s) , 108,9, 121,15, 121,33, 126,23, 129,38, 132,11 (d), 132,6, 138,32, 141, 84, 142,74, 149, 14, 182,68 (s) , MS (El) m/z 308 (M)+.
Příklad 14
3-(1' , 2' -dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]-5' yl)benzaldehyd
Spiro [cyklohexan-1,3' - [3H] indol] -2' - (ΓΗ) -on
Roztok 25 g (0,19 mol) oxindolu v 800 ml bezvodého tetrahydrofuranu byl ochlazen na -20°C, pak bylo pomalu přidáno 152 ml (0,38 mol) n-butyllithia (2,5M v hexanu), pak následovalo 51 ml (0,38 mol) Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylethylendiaminu. Po 15 minutách bylo pomalu přidáno 174 g (0,54 mol)
1,5-dijodpentanu a směs byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti. Po míchání po dobu 16 hodin byl přidán 1 1 saturovaného vodného roztoku chloridu amonného a 1 1 EtOAc . Po 15 minutách byly vrstvy odděleny a vodná fáze byla extrahována EtOAc (dvakrát). Spojené organické vrstvy byly extrahovány chlorovodíkovou kyselinou (IN), pak byly promyty 500 ml solanky, usušeny (MgSO4) a koncentrovány za zisku oleje. Olej byl triturován 200 ml hexanu a 20 ml benzenu. Precipitát byl sbírán a usušen ve vakuu za zisku 26,3 g (69,6 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvých krystalů:
99 99 9 99 99
99 999 9999
999 9999 99 «
999 99 9 9999 999 9
9999 999
999 99 99 9 99 9999 tt 110-114°C, NMR (DMSO-dg) δ 1,67 (m, 10H) , 6,84 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8 Hz), 10,3 (s, 1H) .
5' -bromspiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]-2' (1' H)-on
K roztoku 17,6 g (0,09 mol) spiro[cyklohexan-1,3'[3H] indol] -2' (1Ή) -onu ve 300 ml octové kyseliny bylo za míchání přidáno 8,0 g (0,1 mol) acetátu sodného a 14,6 g (0,091 mol) bromu. Po 30 minutách při teplotě místnosti byla reakční směs rozdělena mezi vodu a EtOAc. Vodná fáze byla extrahována dvakrát EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou, usušeny (MgSO4) a evaporovány a zbytek byl triturován hexanem. Precipitát byl sbírán a usušen ve vakuu za zisku 16,5 g (67 %) sloučeniny uvedené v názvu jako špinavě bílých krystalů: tt 196-199 °C, 1H NMR (DMSO-dg) δ 1,62 (m,
10H), 6,8 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,36 (d, 1H, J - 8,2, 1,8 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 8,2, 1,8 Hz), 10,44 (s, 1H).
K roztoku 1,00 g (3,57 mmol) 5'-bromspiro[cyklohexan-l,3'~ [3H]indol]-2'(1'H)-onu ve 20 ml dimethoxyethanu bylo přidáno 0,20 g (0,17 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia v dusíkové atmosféře. Po 15 minutách byl přidán 1,00 g (6,93 g) 3formylfenylboronové kyseliny, pak následovalo 2,90 g (21 mmol) uhličitanu draselného v 10 ml vody. Po 20 hodinách ve varu pod zpětným chladičem byla směs ochlazena, nalita do vody a extrahována EtOAc (třikrát). Spojené organické extrakty byly promyty saturovanou solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SiO2, směs EtOAc a hexanu, gradientová eluce) za vzniku 0,66 g (2,15 mmol, 60 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky, 1HNMR (CDC13) δ 1, 65-1,85 (m, 6H) , 1,86-2,08 (m, 4H) , 7,22 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 7,61 (t, *4 44 4 44 44 ·· 4 4 4 4 4 4 4 • 4 · · 4 · ·· 4
444 44 4 4444 444 4
4 4 4 4 4 4
IH, J = 8 Hz), 7,66 (d, IH, J = 2 Hz), 7,81-7,88 (m, 2H), 8,06 (t, IH, J = 2 Hz), 8,30 (s, IH, š) , MS ( (-h)ESI m/z 306 (M+H)+.
Příklad 15
3-(1',2'-dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]-5'-yl) benzaldehydoxim
K roztoku 0,59 g (1,95 mmol) 3-(1',2'-dihydro-2'oxospirocyklohexan-1,3'-[3H]indol]-5'-yl)benzaldehydu v 10 ml směsi EtOH a H2O (8:2) bylo přidáno 0,17 g (2,5 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu a 0,20 g (2,5 mmol) acetátu sodného. Po 20 minutách byla směs koncentrována, byla přidána voda a směs byla extrahována EtOAc (dvakrát). Spojené organické vrstvy byly promyty saturovaným roztokem hydrouhličitanu sodného, vodou, saturovanou solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány za vzniku 0,63 g (1,95 mmol, 100 %) oximu uvedeného v názvu, který byl použit bez další purifikace, ’ή NMR (CDCI3) δ 1,60-1,84 (m, 6H) , 1,85-2,00 (m, 4H) , 6,86 (d, IH, J = 8 Hz), 7,36 (dd, IH, J = 8,2 Hz), 7,43-7,50 (m, IH) , 7,57-7,67 (m, 2H), 7,85 (s, IH, š), 8,25 (s, IH), 8,68 (s, IH,
š), 8,94 (s, IH, š), MS ((-)ESI) m/z 319 (M-H)'.
Příklad 16
3-(1' ,2' -dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]-5' yl)benzaldehydmethyloximether
K roztoku 0,24 g (0,79 mmol) 3-(1',2'-dihydro-2'-oxospiro [cyklohexan-1, 3' - [3H] indol] -5' -yl) benzaldehydu a 0,083 g (1,00 mmol) acetátu sodného v 5 ml směsi EtOH a vody (8:2) bylo přidáno 0,083 g (1,00 mmol) hydrochloridu methoxylaminu. Po 30 minutách byl precipitát izolován filtrací a promyt směsí
• <· • · · | • | ·* • | • • | ·· | ft· • ft | |
• | • | |||||
• ··· | • * | • | • · · · | ft · | ft | ♦ |
• · | • | • | • | « | • | • |
• ft ·· | ·· | • | • ft | ···· |
EtOH a vody (8:2, dvakrát), za vzniku 0, 027 g (0,08 mmol, 10 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky: tt 198-200 (rozklad): 1,58-2,07 (m, 10H), 4,00 (s, 3H) , 6,98 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,42-7,49 (m, 2H), 7,53-7,58 (m, 2H) , 7,64 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,75 (s, 1H), 8,07 (s, 1H, š), 8,15 (s, 1H), MS ((+)-ESI) m/z 335 (M+H)+.
Příklad 17
3- (1',2'-dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan-1,3' -[3H]indol]-5' yl)pyridinkarbonitril
Roztok 2,79 g (15,26 mmol) 3-brompyridin-5-karbonitrilu,
3-kyano(s, 9H),
3-kyanopyridin-5(0,47 mmol) bis(trifenyl1,48 g (35 mmol) chloridu
5,00 g (15,26 mmol) hexamethyldicínu a 0,20 g (0,17 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 30 ml bezvodého dimethoxyethanu v dusíkové atmosféře byl zahříván k varu pod zpětným chladičem. Po. 16 hodinách byla směs koncentrována a purifikována chromatografií na koloně (SiO2, směs EtOAc a hexanu 5:95) za vzniku 2,82 g (10,55 mmol, 69 %) pyridin-5-trimethylstannanu: 1H NMR (CDCI3) δ 0,40
8,01 (m, 1H), 8,80 (m, 2H), MS ((+) APCI) m/z 269 (M+H)+.
Roztok 1,97 g (7,05 mmol) 5'-bromspiro[cyklohexan-1,3'[3H]indol]-2'(l'H)-onu, 2,26 g (8,46 mmol trimethylstannanu, 0,33 g fosfin)palladium(II)chloridu a lithného ve 30 ml bezvodého toluenu byl zahříván k varu pod zpětným chladičem. Po 16 hodinách byla směs ochlazena, rozdělena mezi EtOAc a vodu, vodná vrstva byla znovu extrahována EtOAc (dvakrát), spojené organické extrakty byly promyty vodou, usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek byl podroben chromatografií na koloně (SiO2, směs EtOAc a hexanu, 1:2), a pak dále purifikován preparativní LC (Prímesphere C18, 10 μ, 50 x 250 mm, MeCN:H2O 1:1, 100 ml/min., teplota
Φ • φφ φφ « · φφφ • φφφ · • · φφφ ·· φ* φ • Φ »
Φ ΦΦΦ φ Φ ΦΦΦΦ
ΦΦΦ
ΦΦ Φ
ΦΦ ··
Φ 9 9 Φ
Φ Φ Φ
ΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦ ΦΦΦΦ místnosti, 7,92 minut) za vzniku 0,56 g (1,84 mmol, 26 %)
sloučeniny | uvedené v názvu jako | bílých | krystalů: | tt. | 232- |
234 °C, XH | NMR (CDCls) δ 1,68-1,89 | (m, 6H) | , 1,93-2,13 | (m, | 4H) , |
7,12 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,49 (dd, | 1H, J | = 8, 2 Hz), | 7,66 | (d, | |
1H, 2 Hz), | 8,15 (t, 1H, J = 2 Hz) | , 8,39 | (s, 1H, š), | 8,89 | (d, |
1H, J = 2 | Hz), 9,06 (d, 1H, J = | 2 Hz) , | MS ((+)—ESI | m/z | 304 |
(M+H)+.
Příklad 18
5'-(pyrimidin-5-yl)-spiro[cyklohexan)-1,3'-[3H]indol]-2' (1H)on
K roztoku 11 g (0,04 mol) 5'-bromspiro[cyklohexan-1,3'[3H]indol]-2'-(1Ή)-onu ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu bylo přidáno 1,6 g (0,04 mol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji). Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti byla směs ochlazena na -78°C a bylo pomalu přidáno 23,2 ml (0,04 mol) butyllithia (1,7M v hexanu). Po 30 minutách bylo přidáno 25 ml (0,11 mol) diisopropylborátu a směs byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti. Po 2 hodinách bylo přidáno 500 ml IN chlorovodíkové kyseliny a 500 ml ethylacetátu. Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem, a pak byly spojené organické vrstvy promyty vodou, solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek byl triturován hexanem a precipitát byl usušen ve vakuu za zisku 8,3 g (86 %) (2'-oxo2,3-dihydrospiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]-5' -yl)boronové kyseliny jako špinavě bílé pevné látky, která byla použita bez další purifikace. Vzorek, který byl dále triturován ethylacetátem, měl následující vlastnosti: tt. 255-260°C rozkl., 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,50 (m, 2H) , 1,73 (m, 8H) , 6,82 (d, 1H, J = 7,72 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 7,72 Hz), 7,91 (s, 3H, š), 10,36 (s, 1H),MS ((-)ESI) m/z 244 (M-H).
Míchaná směs 3,2 g (20 mmol) 5-brompyrimidinu ve 20 ml toluenu, 0,49 g (2,2 mmol) 2'-oxo-2,3-dihydrospiro[cyklohexan1,3'-[3H]indol]-5'-yl)boronové kyseliny v 10 ml ethanolu, 0,28 g (2,0 mmol) uhličitanu draselného v 10 ml vody a 0,15 g (0,13 mol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) byla zahřívána přes noc k varu pod zpětným chladičem a v dusíkové atmosféře. Reakční směs byla podrobena působení 20 ml roztoku hydrouhličitanu sodného, a pak byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml) . Spojené organické fáze byly promyty saturovanou solankou a usušeny (MgSO4) . Rekrystalizace z ethanolu poskytla 0,13 g čistého produktu, tt 227-228 °C. IR (KBr) 1700 cm”1, !Η NMR (DMSO-de) δ 10,48 (s, 1H) , 9,13 (s, 1H) , 9,11 (s, 2H) , 7,86 (s, 1H) 7,63 (dd, 1H, J = 1,5 Hz a 8,1 Hz), 6,98 (d, 1H J = 8,1 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,1) 1,75 (m, 10), MS (ESI) m/z
278 (M-H).
Příklad 19
5-(3-chlorfenyl)spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-2(1H)-on
Připraven podle postupu | z příkladu 14: | tt. 164-165 | °C, |
XH NMR (CDC13) δ 1,60-1,78 (m, | 6H), 1,81-1,99 | (m, 4H), 7,04 | (d, |
J = 8,1 Hz, 1H), 7,22-7,47 | (m, 4H), 7,53 ( | s, 1H) , 7,61 | (s, |
1H) , 9,28 (br s, 1H) , 13C NMR | (CDCI3) δ 20,17, | 24,12, 31,92 ( | t) , |
47,22 (s), 109,21, 121,94, | 124,06, 125,50, | 125,79, 125, | 97, |
126, 38, 128,96 (d) , 132,88, | 133,59, 135,60, | 139,14, 142, | 17, |
182,89 (s), MS (El) m/z 310, 312 (M-H)+.
• ·
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • ··· 99 · 9999 999 9 • 9 9 9 9 9 9 9
99999 99 9 999999
4Ί
Příklad 20
5'- (3-chlor-4-fluorfenyl)spiro[cyklohexan-1,3' -[3H]indol]2' (1Ή) -on
Připraven podle postupu z příkladu 18: tt 188-189 °C, XH NMR (CDC13) δ 7,97 (s, 1H), 7,57-7,54 (m, 2H) , 7,41-7,34 (m,
2H) , 7,20 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 9,96 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 2,041,65 (m, 10H), MS ((+)APCI) m/z 330 (M+H)+.
Příklad 21
5' - (3-fluorfenyl) spiro [cyklohexan-1,3' - [3H] indol] -2' (1Ή) -on
Připraven podle postupu z příkladu 18: tt 171-172 °C, XH NMR (CDCI3) δ 8,43 (s, 1H) , 7,62 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,42 (dt, 1H, J = 6,2, 2,0 Hz), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,33 (dt, 1H, J = 5,1, 1,3 Hz), 7,26 (dq, 1H, J = 5,9, 2,1 Hz), 7,05-6,99 (m, 2H), 2,03-1,64 (m, 10H), MS ((+)APCI) m/z 296 (M+H)+.
Příklad 22
5' - (3,5-difluorfenyl) spiro [cyklohexan-1, 3' - [3H] indol] -2' (1Ή) on
Připraven podle postupu z příkladu 18: tt 180-183 °C, XH NMR (CDCI3) δ 8,35 (s, 1H) , 7,59 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 6,2, 2,0 Hz), 7,10-7,03 (m, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,76 (tt, 1H, J = 4,3, 2,3 Hz), 2,05-1, 62 (m, 10H) ,
MS ((+)APCI) m/z 314 (M+H)+.
Příklad 23 »· '·· *· ·* »fc ♦ · ··· · « · · ·· ♦··» « · « *·* · · · ···« · · « · • · Λ · · * * * Λ · *··»··
5-(3,4-difluorfenyl)spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-2(1H)-on
Připraven podle postupu z příkladu 14: tt 187-189 °C, XH NMR (DMSO-dg) δ 1,5-2,0 (m, 10H) , 6,9 (d, J = 8,13 Hz, 1H) ,
7,40-7,51 (m, 3H) , 7,66-7,76 (m, 2H) , 10,4 (s, 1H) , MS (-ESI) m/z 312 (M-H)“.
Příklad 24
5-[3-(methylthio)fenyl]spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-2 (1H)on
Připraven podle | postupu z příkladu 18 | : XH NMR | (CDC13) |
δ 1,62-2,06 (m, 10H), | 2,54 (s, 3H) , 6,96 (d, | J = 8,0 | Hz, 1H), |
7,2-7,5 (m, 5H) , 7,62 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , | 13C NMR | (DMSO-d6) | |
δ 16,37 (q), 21,62, | 25,58, 33,37 (t) , 48, | 67 (s), | 110,55, |
123,56, 124,36, 125, | 68, 126, 94, 129, 64 (d) , | 135,31, | 136,91, |
139,33, 140,27, 142,49, 184,29 (s), MS (El) m/z 324 (M+H)+.
Příklad 25
5'-[3-(methysulfinylfenyl)spiro[cyklohexan-1,3' -[3H]indol]2' (1Ή) -on
Roztok 0,15 g (0,46 mmol) 5-[3-(methylthio)fenyl]spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-2(1H)-onu v 6 ml methanolu byl podroben působení 0,11 g (0,51 mmol) NaIO4. Reakce byla ponechána za míchání při teplotě místnosti přes noc. Methanol byl evaporován a zbytek nabrán do 50 ml EtOAc a H2O. EtOAc vrstva byla promyta solankou, usušena (MgSO4) a evaporována.
• ·
Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SiO2, směs CH2C12 a methanolu, 8:2) za vzniku 0,11 g (0,32 mmol, 70 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky: tt 190191 °C NMR (CDCls) δ 1,65-2,05 (m, 10H) , 2,80 (s, 3H) , 7,02 (dd, J - 8,0, 3,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52-7,75 (m, 4H) , 7,0 (s, 1H) , 8,7 (s, 1H) , 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,59,
25,54, 33,44 (t), 44,38 (q) , 48,46 (s), 110,53, 12, 05, 123,31,
127,08, 129, 94, 130,15 (d) , 134,17, 137,2, 140,73, 143,27,
146,61, 183,71 (s), MS (El) m/z 339 (M)+.
Příklad 26
5-[3-(methysulfonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]2(1H)-on
Roztok 0,15 g (0,46 mmol) 5-[3-(methylthio)fenyl]spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-2(1H)-onu ve 2 ml CH2C12 byl přidán k 0,4 g (2,3 mmol) roztoku mCPBA v 5 ml CH2C12 při teplotě místnosti. Reakce byla za míchání ponechána přes noc. Směs byla naředěna 50 ml CH2C12 a promyta saturovaným roztokem hydrouhličitanu, vodou, solankou, usušena (MgSO4) a evaporována. Zbytek byl krystalizován (směs hexanu a EtOAc) za vzniku 0,132 g (0,8 mmol, 80 %) sloučeniny uvedené v názvu jako špinavě bílé pevné látky: tt 240 °C, 1H NMR (CDC13) δ 1,55-2,1 (m, 10H) , 3,15 (s, 3H) , 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ,
7,47 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,82-7,97 (m, 3H), 8,12 (s, 1H) , 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,54, 25,50, 33,45 (t), 44,97 (q) , 48,4,4 (s), 110,60, 123,28, 125,92, 127,20, 128,52, 130,31 (d) , 132,46, 133, 65, 137,34, 140,70, 141,53, 143,25,
183,63 (s), MS (El) m/z 356 (M+H)+.
• · • · • · « • · · · · ·
Příklad 27
5'-(3-chlor-5-fluorfenyl)spiro[cyklohexan-1,3' -[3H]indol]2' (1Ή) -on
Připraven podle postupu z příkladu 18: tt 178-180 °C, XH NMR (CDC13) δ 8,50 (s, 1H) , 7,57 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 6,2, 1,9 Hz), 7,33-7,32 (m, 1H) , 7,15 (dq, 1H, J = 5,7, 1,7, 0,7 Hz), 7,06 (dq, 1H, J = 4,2, 1,9, 0,4 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 2,05-1, 64 (m, 10H), MS ( (-)ESI) (M-H) @ m/z 328.
Příklad 28
5-(3-brom-5-fluorfenyl)spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-2(1H)on
Připraven podle postupu z příkladu 18: tt. 194-196 °C, NMR (CDCI3) δ 1,66-2,04 (m, 10H) , 7,00 (d, 1H, J = 8,0 Hz),
7,17-7,28 (m, 2H) , 7,41 (dd, 1H, J = 8, 1,8 Hz), 7,49 (t, 1H, J = 1,4 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 1,5 Hz) a 8,24 (s, 1H, š) , MS ( ( + )-El) m/z 373/375 [M+].
Příklad 29
5'-(3-fluor-5-methylfenyl)spiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]2' (1Ή) -on
Roztok 1,6 g (5,8 mmol) 3-fluor-5-methoxybenzentrifluormethansulfonátu a 0,33 g (286 mmol) tetrakis-(trifenylfosf in) palladia ( 0 ) v 50 ml dimethoxyethanu byl míchán v dusíkové atmosféře po dobu 20 minut. K této směsi pak bylo přidáno 1,5 g (172 mmol) bromidu lithného. Tento roztok byl • ·
míchán v dusíkové atmosféře po dobu 10 minut. K této směsi pak bylo přidáno 1,3 g (5,7 mmol) (2'-oxo-2,3-dihydrospiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]-5'-yl)boronové kyseliny a 1,2 g (11,5 mmol) uhličitanu sodného v 5 ml destilované vody. Roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, ochlazen na teplotu místnosti, nalit do destilované vody a extrahován EtOAc (třikrát). Spojené organické extrakty byly promyty 2N NaOH, vodou, solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SÍO2, směs EtOAc a hexanu 2:5) za vzniku 0,6 g (32 %) sloučeniny uvedené v názvu jako špinavě bílé pevné látky: tt
180-182 °C, XH NMR (CDC13) δ 8,21 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H, J = 1,8
Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 6,2, 1,9 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 7,9 Hz),
6,88-6,86 (m, 1H), 6,84 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 6,59 (dt, 1H, J =
62, 2,2 Hz), 3,86 (s, 3H), 2,00-1,62 (m, 10H), MS ((ESI) (M-H)’ @ m/z 324.
Příklad 30
5'-(3-nitrofenyl)spiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-on
Připraven podle postupu z příkladu 14: tt. 196-198 °C, XH NMR (CDCI3) δ 1,67-1,81 (m, 6H) , 1, 82-2,05 (m, 4H) , 7,04 (d,
1H, J = 8 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 8 a 1 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,63-7, 65 (m, 1H) , 7,87-7,90 (m, 1H), 8,16-8,20 (m, 1H) , 8,38 (s, š, 1H) , 8,41 (t, 1H, J = 2 Hz), MS ( (-)ESI) m/z 321 (M-H)’.
Příklad 31
3- (1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-5yl)anilin • · • · • · • ··· ···· • ······ ·
Roztok 3,6 g (11 mmol) 5'-(3-nitrofenyl)spiro[cyklohexan1,3'- [3H] indol]-2' (1Ή)-onu ve 150 ml methanolu byl třepán s 1 g 10% palladia na uhlí ve vodíkové atmosféře v 275,76 kPa (40 psi). Katalyzátor byl odfiltrován a roztok byl koncentrován za zisku zbytku. Zbytek byl rozpuštěn v etheru a byl přidán ethanolický roztok kyseliny chlorovodíkové. Pevná látka takto získaná byla rekrystalizována ze směsi methanolu a etheru za zisku 1,7 g (47 %) sloučeniny uvedené v názvu: tt 275-278°C,
XH NMR (DMSO-dg) | δ | 1,5-2,0 | (m, | 10H), 6,98 | (d, J = 8,05 Hz, | 1H) , |
7,26 (d, J = 7, | 90 | Hz, 1H), | 7, | 45-7,62 (m, | 4H) , 7,67 (d, J = | 8,3 |
Hz, 1H), 9,0-11 | ,0 | (s, 2H, | š) | , 10,5 (s, | 1H) , MS ((+)APCI) | m/z |
293 (M+H).
Příklad 32
5-(3-fluor-5-nitrofenyl)spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-2 (1H)on
Připraven podle postupu z příkladu 18: tt. 191-193 °C, XH NMR (CDC13) δ 1, 66-2,07 (m, 10H) , 7,07 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 8, 1,8 Hz), 7,59-7,64 (m, 2H) , 7,89 (dt, 1H, J = 8,1, 2,1 Hz), 8,25 (s, 1H) a 8,54 (s, 1H) , MS ((+)-APCI) m/z 341 (M+H)+.
Příklad 33
5' - (3-hydroxyfenyl) spiro [cyklohexan-1,3' - [3H] indol] -2' (1Ή) -on
Připraven podle postupu z příkladu 18: tt. 213-216 °C, XH NMR (CDCI3) δ 1, 60-1, 96 (m, 10H) , 6, 78-6, 82 (m, 1H) , 6,94 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,01-7,04 (m, 2H) , 7,23 (t, 1H, J = 7,7
Hz), 7,3 8 (d, 1H, J - 8 Hz), 7,61 (s, 1H) , 8,91 (s, 1H) a
9,73 (s, 1H, š), MS ((+)-APCI) m/z 294 (M+H)+.
Příklad 34
4-(1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-5-yl)-2thiofenkarbonitril
3-(trimethylstannyl)-2-thiofenkarbonitril
Roztok 0,8 g (4,3 mmol) 3-brom-2-thiofenkarbonitrilu, 0,25 g (0,2 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a 1,4 g (4,3 mmol) hexamethyldicínu v 5 ml dimethoxyethanu byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin, a pak byl ochlazen na teplotu místnosti. Reakční směs byla absorbována na florisil a purifikována chromatografií na koloně (SiO2, směs methylenchloridu a hexanu 1:9) za vzniku 1,04 g (3,8 mmol, 90 %) sloučeniny uvedené v názvu jako čirého viskózníhó oleje: 1H NMR (CDC13) δ 0,35 (s, 9H) , 7,56 (d, J =
0,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 0,9 Hz, 1H).
Roztok 0,53 g (1,9 mmol) 5'-bromspiro[cyklohexan-1,3'[3H]indol]-2' (1'H)-onu, 0,1 g (0,14 mmol) dichlorbis(trifenylfosfin) palladia (II) a 0,14 g (0,47 mmol) trifenylarsinu v 8 ml dimethoxyethanu byl míchán v dusíkové atmosféře po dobu 20 minut. K této směsi pak bylo přidáno 0,64 g (2,35 mmol)
3-(trimethylstannyl)-2-thiofenkarbonitrilu. Roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem po dobu 32 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs absorbována na florisil a purifikována chromatografií na koloně (SiO2, směs ethylacetátu a hexanu 2:3) za vzniku 0,43 g (1,39 mmol, 74 %) sloučeniny uvedené v názvu jako špinavě bílé pevné látky: ’Ή NMR (CDC13) δ 1,56-2,1 (m, 10H) , 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ,
7,39 (dd, J = 8,03, 1,45 Hz, 1H) , 7,57 (d, J = 1,45 Hz, 1H) , 7,59 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 8,32 (br • · ··
S, 1H), | nc | NMR | (CDCI3) δ 22,07, | 26,56, 34,4 (t) , | 48,13 (s), |
110,18 | (d), | 11 | 1,3, 114,75 (s), | 122,92, 126,76 | (d), 128,44 |
(s), 137,55 | (d) , | 138,11, 142,71, | 144,49, 182,13 ( | s), MS (El) |
m/z 307 (M-H)+.
Příklad 35
5-(2'-oxo-2',3'-dihydrospiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]-5'-yl2-thiofenkarbonitril
5-brom-2-thiofenkarbonitril
Směs 96,0 g (500 mmol) 5-brom-2-thiofenkarboxaldehydu, 111,9 g (500 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu, 500 ml pyridinu a 500 ml ethanolu byla zahřívána v dusíkové atmosféře k varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a koncentrována ve vakuu za vzniku oleje. Hrubý produkt byl dvakrát triturován ledovou vodou a získaná pevná látka byla sbírána na filtr. Směs dávky 44,31 g (215 mmol) výše uvedené pevné látky, 4,2 g (21 mmol) monohydrátu acetátu měďnatého v 1,4 1 acetonitrilu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Roztok byl promyt 5% vodnou kyselinou sírovou (2 x 30 ml) , vodou (2 x 30 ml), 20 ml solanky a usušen (MgSO4) . Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v minimálním množství chloroformu (1 1) a ponechán
Získané krystaly byly sbírány na filtr a koncentrován a purifikován chromatografií (silikagel, chloroform) za vzniku 31,5 g (spojeno, 58 %) sloučeniny uvedené v názvu jako špinavě bílé pevné látky: IR (film) cm“1 2200, XH NMR (CDC13) δ 7,39-7,38 (d, 1H, J = 4,1 HZ), 7,10 (d, 1H, J - 4,0 Hz), MS (El) m/z 187 (M+, (98 %) 189 (M+, 100 %) .
krystalizovat filtrát byl • · ··«
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 18 s použitím 5-brom-2-thiofenkarbonitrilu a (2' -oxo-2' ,3' -dihydrospiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]-5'-yl)boronové kyseliny: tt. 225-228°C, 1H NMR (DMSO-dg) δ 1,63 (m, 8H), 1,90 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J = 8,13 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 8,13, 1,76 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 4,17 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 1,76 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 4,17 Hz), 10,51 (s, 1H) , MS ((+)APCI) m/z 309 (M+H)+.
Příklad 36
4-methyl-5-(2'-oxo-2',3'-dihydrospiro(cyklohexan-1,3'[3H]indol-5'-yl)-2-thiofenkarbonitril
Připraven podle postupu z příkladu 18: tt 200-203°C, ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 1,63 (m, 8H) , 1,87 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H) ,
6,95 (d, | 1H, | J = | 8,13 Hz), | 7,34 (dd, | 1H, J | = 8,13, 1,98 Hz), |
7,54 (d, | 1H, | J = | 1,98 Hz) | , 7,82 (s, | 1H) , | 10,50 (s, 1H) , MS |
((+)APCI) | m/z | 323 | (M+H) +. |
Příklad 37
4-ethyl-5-(2'-oxo-2',3'-dihydrospiro[cyklohexan-1,3'[3H]indol]-5'-yl)-2-thiofenkarbonitril
Připraven podle postupu z příkladu 18: tt 214-217 °C. 1H NMR (DMSO-dg) 8 10,55 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,33-7,30 (m, 1H), 6,98-6,96 (d, 2H J = 8,0 Hz), 2,67-2,62 (m, 2H), 1,89-1,86 (m, 2H), 1,69-1,55 (m, 8H), 1,20-1,15 (t, 3H) , MS ((+)APCI) m/z 337 (M+H)+. Anal. výpočet pro C2oH20N2OS, 1/2
H20: C, 69,54,H, 6,13, N, 8,11. Změřeno: C, 69,51, H, 6,06, N, 7,57.
·· * > · ·
Příklad 38
5-(1',2'-dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]-5'yl)thíofen-3-karbonitril
Připraven podle postupu z příkladu 18: tt 188-190 °C, XH NMR (DMSO-ds) δ 1,5-2,0 (m, 10H), 6,89 (d, J = 7,91 Hz, ÍH) ,
7,49 (dd, J = 7,91, 1,98 Hz, ÍH) , 7,75 (d, J = 1,76 Hz, ÍH) ,
7,86 (d, J = 1,32 Hz, ÍH) , 8,44 (d, J = 1,32 Hz, 1H) , MS (-ESI) m/z 307 (M-H).
Příklad 39
2-(1',2'-dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]-5'yl)thiofen-2-karbonitril
Připraven podle postupu z příkladu 18: tt 207-9 °C, 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,4-2,0 (m, 10H) , 7,0 (d, J = 8,13 Hz, ÍH) , 7,48 (d, J = 5,27 Hz, ÍH), 7,54 (dd, J = 8,13 Hz, 1,98 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 5,49 Hz, ÍH), 7,85 (d, J = 1,76 Hz, ÍH), 10,6 (s, 1H), MS (-ESI) m/z 307 (M-H).
Příklad 40
5-(1',2'-dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]-5'yl)-3-furankarbonitril
Připraven podle postupu z příkladu 18: tt 243-245 °C. XH NMR (DMSO-d6) δ 10,48 (s, ÍH), 8,62 (d, ÍH J = 0,7 Hz), 7,76 (d, ÍH J = 1,5 Hz), 7,58-7,55 (dd, ÍH), 7,33 (d, ÍH J = 0,7 Hz), 6, 92-6, 90 (d, ÍH J = 8,1 Hz), 1, 87-1,83 (m, 2H) , 1,731,53 (m, 8H). MS ((+)EI) m/z 292 (M+).
·· · · · • · · ·
Příklad 41
9 ·· • * · ·
9 9 9 9
99999 9 9 · • · · · · ·» 9 9 9
5-(5-chlor-2-thienyl)spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-2 (IH) -on
Připraven podle postupu z příkladu 18: tt 191-192°C, XH NMR (CDC13) 6 1,6-2,1 (m, 10H) , 6,85-6, 95 (m, 2H) , 6,98 (d,
J = 4,0 Hz, IH), 7,36 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, IH) , 7,53 (d, J = 0,9 Hz, IH) , 7,80 (br s, IH) , 13C NMR (THF-dg) δ 21,35, 25, 33, 33,12 (t), 48,32 (s), 110,40, 121,66, 121,96, 125,44, 127,25 (d), 128,17, 128,43, 136, 92, 140,20, 143, 43, 183, 72 (s) , MS (El) m/z 318 (M+H)+.
Příklad 42
5-(5-acetyl-2-thienyl)spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-2(IH)-on
Připraven podle postupu z příkladu 18: tt 195-196 °C,
XH | NMR | (CDCI3) δ 1, | 6-2,1 (m, 10H) , 2,58 | (s, 3H), | 6, 95 | (d, | J = |
8, | 1 Hz, | IH), 7,25 | (d, J = 4,0 Hz, IH) , | 7,54 (dd, | J = | 8,1, | 1,7 |
Hz | , IH) | , 1,66 (d, | J = 4,0 Hz, IH) , 7,7 | (d, J = | 1,7 | Hz, | IH) , |
7, | 9 (br | s, IH), 13 | C NMR (CDCI3) δ 22,24, | 26,19 (t: | ), 27 | ,59 | (q), |
33 | <99 | (t), 49,02 | (s), 111,39, 123,45, | 124,12, | 127, | , 02 | (d) , |
128,59 (s), 134,79 (d), 137,92, 142,23, 143,41, 154,47,
184,51, 191,76 (s), MS (El) m/z 326 (M+H)+.
Příklad 43
5-(2'-oxo-2',3'-dihydrospiro[cyklohexan-1,3' -[3H]indol]-5'-yl2-nitrothiofen
Připraven podle postupu z příkladu 11: tt. 242 °C (rozklad), 1H NMR (DMSO-d6) 6 1,62-1,67 (m, 6H) , 1,90-1,99 (m, ··· 9 9 • •Μ • •9 *» • · ♦ 9 • 9 9 9 9 •999999 9
2Η), 6,94 (d, 1Η, J - 8,1 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,67 (dd, 1H. J = 8,2, 1,8 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 10,62 (s, 1H), MS (El) m/z 328 (M)-.
Příklad 44
5'-(5-nitro-lH-pyrol-2-yl)spiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]2' (l'H)-on terc-butylester 2-1',2'-dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan-1,3'[3H]indol]-5'-yl)-IH-pyrol-l-karboxylové kyseliny
K roztoku 3,4 g (12 mmol) 5'-brom-spiro[cyklohexan-1,3'indolin]-2'-onu ve 100 ml 1,2-DME v dusíkové atmosféře bylo přidáno 70 mg (5 mol%) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Po 15 minách bylo postupně přidáno 3,31 g (1,3 ekv, 15,6 mmol) terc-butylesteru 2-borono-lH-pyrol-l-karboxylové kyseliny a 3,83 g (2,3 ekv, 27,6 mmol) roztoku K2CO3 v 5 ml vody. Roztok byl zahříván na 80 °C po dobu 3 hodin a ponechán vychladnout. Reakční směs byla nalita do 200 ml vody a extrahována EtOAc (2 x 100 ml) . Organické vrstvy byly spojeny, promyty 150 ml solanky a usušeny nad MgSO4. Roztok byl filtrován, koncentrován ve vakuu a zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií na koloně se silikagelem (za eluce 30% směsí EtOAc a hexanu) za vzniku 3,4 g (76 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílého prášku, tt 177 °C. XH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,38 (s, 9 Η) , 1,59-1,93 (m, 10H) ,
6,18 (m, 1H), 6,23 ('V, 1H, 3 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,34 (m, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 8,33 (br s, 1H, D2O ex) . MS ((+APCI) m/z 367 [(M+H)+] . Anal. výpočet pro C22H26N2O3: C, 72,11, H, 7,15, N, 7,64. Změřeno: C, 71,7, H, 7,16, N, 7,5.
4 • 4 «
4 4 4
4
4« terc-butylkarbamát 2- (1', 2' -dihydro-2'’ -oxospiro [cyklohexan1,3'-[3H]indol]-5'-yl)-5-nitro-lH-pyrol-l-karboxylové kyseliny
K roztoku 72 mg (0,2 mmol) terc-butylesteru 2-(l',2'dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]-5'-yl)-1Hpyrol-l-karboxylové kyseliny v 5 ml MeCN při teplotě místnosti bylo přidáno 35 mg (1,05 ekv, 0,2 mmol) dusičnanu stříbrného. Po 5 minutách bylo přidáno 15 mg (1,0 ekv, 0,2 mmol) acetylchloridu v 5 ml MeCN a roztok byl ponechán za míchání po dobu 16 hodin. Bylo přidáno 10 ml dichlormethanu a roztok byl filtrován přes celit - a promyt postupně vodou, saturovaným NaHCO3, vodou a solankou (po 10 ml) . Roztok byl usušen nad MgSO4, filtrován a koncentrován ve vakuu. Zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií na koloně se silikagelem (za eluce 40% směsí EtOAc a hexanu) za vzniku 56 mg (70 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutého oleje který krystalizoval ze směsi acetonu a hexanu, tt 163 °C (rozkl.).
0,31 g (0,85 mmol) terc-butylesteru 2-(1' , 2' -dihydro-2'oxospiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]-5'-yl)-5-nitro-lH-pyrol-lkarboxylové kyseliny byl vložen do baňky s kulatým dnem o objemu 5 ml uzavřené gumovou zátkou vybavenou přívodem dusíku a jehlou umožňující výtok plynu. Byl udržován prudký tok dusíku, když byla baňka vložena do olejové lázně a zahřívána na 200 °C. Po 5 minutách v této teplotě byla baňka odstraněna z olejové lázně a ponechána vychladnout. Černý zbytek byl promyt ve větší baňce acetonem a adsorbován na malé množství silikagelu. Purifikace velmi rychlou chromatografií na koloně se silikagelem (za eluce 40% směsí EtOAc a hexanu) poskytla 0,20 g (85 %) karbamátu uvedeného v názvu jako žlutého oleje, který krystalizoval ze směsi acetonu a hexanu, tt 278 °C (rozkl.). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 1,55-1,87 (m,
10H), 6,80 (d, IH, J = 4 Hz), 6,91 (d, IH, J = 8 Hz), 7,27 (d, IH, J = 4 Hz), 7,77 (dd, IH, J = 8, 1 Hz), 8,04 (d, IH, J = • ····· ······· · * • · · · · · · · ··· 99 99 · ·· 9999 eo
Hz), 10,51 (s, 1H) , 13,21 (br s, 1H) . MS ((+)-APCI) m/z 312 [(M+H)+]. Anal. výpočet pro Ci7H17N3O3 : C, 65,58, H, 5,5, N, 13,5. Změřeno: C, 65,57, H, 5,54, N, 13,44.
Příklad 45
5'-(5-nitro-l-methylpyrol-2-yl)spiro[cyklohexan-1,3' [3H] indol] -2' (1Ή) -on
5'-(l-methylpyrol-2-yl)spiro[cyklohexan-1,3' -[3H]indol]2' (1Ή) -on
Směs 0,46 g (1,7 mmol) 5'- (lH-pyrol-2-yl)spiro[cyklohexanI, 3'-[3H]indol]-2’ (l'H)-onu a 1,18 g (5 ekv, 8,6 mmol) uhličitanu draselného ve 2 ml DMF při teplotě místnosti byla podrobena působení 0,32 g (3 ekv, 5,1 mmol) roztoku jodmethanu v 1 ml DMF. Roztok byl míchán 16 hodin při teplotě místnosti, a pak nalit do 10 ml vody. Bylo přidáno 15 ml EtOAC, vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována EtOAc (2 x 100 ml) . Organické vrstvy byly spojeny, promyty 15 ml solanky a usušeny nad MgSO4. Roztok byl filtrován, koncentrován ve vakuu a zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií na koloně se silikagelem (za eluce 40% směsí EtOAc a hexanu) za vzniku 0,44 g (76 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílého prášku, tt 148-9 °C. XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,50-1,62 (m,
3H), 1, 62-1,82 (m, 5H) , 1, 83-1, 94 (m, 2H), 3,11 (s, 3H) , 6,08 (m, 1H) , 6,42 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,51 (dd, 1H, J - 8,1, 1,8 Hz), 7,70 (d. 1H, J = 1,7 Hz),
II, 20 (br s, 1H) . Anal. výpočet pro Ci8H2o.N2Oi: C, 77,11, H, 7,19, N, 9,98. Změřeno: C, 76,44, H, 7,21, N, 9,96.
Směs 0,36 g (1,3 mmol) 5'-(l-methylpyrol-2-yl)spiro[cyklohexan-1, 3'- [3H] indol]-2' (1Ή)-onu a 0,24 g (1,1 ekv, 1,4 mmol) dusičnanu stříbrného v 10 ml acetonitrilu při teplotě místnosti byla podrobena působení 0,1 ml (1,1 ekv, 1,4 mmol)
Φ· 9 ·9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 9 9999 9 9 9 · φ · · · · 9 9 9
999 99 99 9 99 9999 acetylchloridu. Směs byla míchána 1 hodinu v této teplotě, a pak bylo přidáno 30 ml dichlormethanu a směs byla filtrována přes celit. Organická fáze byla promyta postupně 20 ml vody, ml saturovaného vodného NaHCO3 a 20 ml solanky. Roztok byl usušen nad MgSO4, filtrován a koncentrován ve vakuu. Zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií na koloně se silikagelem (za eluce 40% směsí EtOAc a hexanu) za vzniku mg (5 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutého prášku, tt
210 °C. ΤΗ NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1, 55-1, 97 (m, 10H) , 3,15
(s, 3H), 6,77 (dd, | 1H, J = 4 | ,2, 2,3 Hz), 7,05 (d, | ÍH, J = | 8,2 |
Hz), 7,21 (dd, ÍH, | J = 4,2, | 2,3 Hz) , 7,83 (dd, | ÍH, J = 1 | ,8, |
8,2 Hz), 8,0 (d, | ÍH, J = | 1,8 Hz), 13,0 (br | s, ÍH) . | MS |
( ( + )APCI) m/z 326 | [ (M+H)+] . | Anal. výpočet pro | C18H19N3O3: | c, |
65,45, H, 5,89, N | , 12,91. | Změřeno: C, 64,66, | H, 5,76, | N, |
12,52.
Příklad 46
5'-(lH-indol-4-yl)spiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-on
Připraven podle postupu z příkladu 18: tt 211-213 °C, L NMR (CDC13) δ 8,32 (s, ÍH) , 7,84 (s, ÍH) , 7,81 (d, ÍH, J =
L8 | Hz) , | 7,55 | (dd, | ÍH, J = | 6,2, | 1,8 Hz), 7,40 | (dt, ÍH, | J = |
6,2, | 1,0 | Hz) , | 7,29- | -7,28 (m, | 1H) , | 7,27 (t, ÍH, | J = 3,1 | Hz) , |
7,18 | (dd, | 1H, | J = | 6,4, 0,9 | Hz) , | 7,00 (dd, ÍH, | J = 7,5, | 0,4 |
Hz), 6,72-6,71 (m, ÍH) , 2,00-1, 59 (m, 10H), MS (( + )APCI) (M+H) @ m/z 317.
Příklad 47
3-(1',2'-dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan-1,3' -[3H]indol-5'-yl) benzonitril ··· · • ·« ·· · ·· ···· · · · · · ··· ···· · · φ ··· · · · ···· · · · • · · · · · · ··· ·· ·· · *<
Roztok 0,48 g (1,49 iranol) 3-(l',2'-dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol-5'-yl)benzaldehyd-oximu v 10 ml chloroformu byl podroben působení 0,38 g (3,50 mmol) oxidu seleničitého a zahříván k varu pod zpětným chladičem. Po 16 hodinách byla směs koncentrována a zbytek purifikován chromatografií na koloně (SÍO2, směs EtOAc a hexanu 1:4) a produkt znovu krystalizován ze směsi EtOAc a hexanu za vzniku 0,161 g (0,53 mmol, 35 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé
pevné látky: tt. | 190-191 °C, | 1H NMR | (CDCI3) δ 1,59-1,87 | (m, |
6H), 1,88-2,09 (m, | 4H), 7,03 | (d, 1H, J | = 8 Hz) , 7,42 (dd, | 1H, |
J = 8, 2 Hz), 7,54 | (t, 1H, J | = 8 Hz), | 7,58-7,65 (m, 2H) , | 7,78 |
(dt, 1H, J = 7, 2 | Hz), 7,83 ( | m, 1H), 8 | ,26 (s, 1H, š), MS | ( ( + ) |
ESI) m/z 303 (M+H)+ |
Příklad 48
3-(1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-5-yl)-5fluorbenzonitril
K roztoku 3,5-dibromfluorbenzenu ve 100 mi diethyletheru v -78 °C bylo po kapkách přidáno 8 ml (20 mmol) 2,5M n-butyllithia. Po 30 minutách byla směs podrobena působení 20 ml DMF v 10 ml· diethyletheru a míchání pokračovalo v -78 °C. Po 30 minutách byla směs zastavena naředěnou vodnou HC1, oddělena a vodná vrstva byla extrahována EtOAc. Spojené organické vrstvy byly spojeny, promyty vodou, solankou, usušeny (MgSOJ a evaporovány za vzniku 4,0 g (19,7 mmol, 100 %) 3-fluor-5-brombenzaldehydu jako oleje: ΧΗ NMR (CDCI3) δ inter alia 7,50-7,53 (m, 2H) , 7,82 (s, 1H) a 9,93 (m, 1H), MS (El) m/z 202, 204 [M+].
K roztoku 4,0 g (19,7 mmol) poslední uvedené sloučeniny v 50 ml směsi ethanolu a vody (8:2) bylo přidáno 1,72 g (21 mmol) acetátu sodného a 1,45 g (21 mmol) hydrochloridu ·· 9· 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 « 999 99 9 99«
9 9 9 9 »99 99 99 9
9«
9
9 9 hydroxylaminu a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Po 30 minutách byla směs ochlazena, evaporována a zbytek byl rozdělen mezi vodu a EtOAc. Vodná vrstva byla znovu extrahována EtOAc a spojené organické vrstvy byly promyty vodou, saturovaným roztokem hydrouhličitanu sodného, solankou, usušeny (MgSO4,) a evaporovány za vzniku 3,76 g (17,24 mmol, 87 %) 3-fluor-5-brombenzaldehyd-oximu, který byl použit bez další purifikace: XH NMR (CDC13) δ 7,24-7,27 (m, 2H) , 7,50 (s,
1H), 7,68 (s, 1H) a 8,04 (s, 1H), MS (El) m/z 217 [M+] .
3,76 g (17,24 mmol) výše uvedeného oximu a 370 mg acetátu měďnatého bylo rozpuštěno ve 100 ml acetonitrilu v dusíkové atmosféře a zahříváno k varu pod zpětným chladičem. Po 5 hodinách byla směs evaporována, zbytek nabrán do EtOAc, promyt IN kyselinou sírovou , vodou, solankou, usušen (MgSO4) a evaporován za vzniku 3,08 g (15,39 mmol, 89 %) 3-fluor-5brombenzonitrilu, který byl použit bez další purifikace.
3,0 g (15 mmol) výše uvedeného bromidu a 0,8 6 g (0,75 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) byly rozpuštěny ve 130 ml dimethoxyethanu v dusíkové atmosféře. Po 15 minutách bylo přidáno 2,82 g (11,5 mmol) (2'-oxo-2,3dihydrospiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]-5'-yl)boronové kyseliny a 3,1 g (29,3 mmol) uhličitanu sodného rozpuštěného ve 40 ml vody a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Po 8 hodinách byla směs ochlazena, nalita do vody a extrahována EtOAc (třikrát). Spojené organické vrstvy byly pak promyty vodou, usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek pak byl purifikován chromatografií na koloně (směs EtOAc a hexanu, gradientová eluce) a produkt rekrystalizován z methanolu za vzniku 1,78 g (5,55 mmol, 48 %) 3-(1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-5-yl)5-fluorbenzonitrilu: tt 199205 °C, XH NMR (CDC13) δ 1, 64-2,03 (m, 10H) , 7,03 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,31 (dt, 1H, J = 7,7 a 1,6 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 8, 1,7 ·« ·
9 1 • 9 9 9 9 9
999 99 9 9999 9
9 9 9
99 9 ·· • » • 9 • · 1 9 · • 4
9
9999
Hz), 7,49 (dt, 1H, J = 9,6, 2 Hz), 7,58 (d, 1H, J 7,64 (s, 1H) a 8,37 (s, 1H) : MS (El) m/z 320 [M+] .
Hz) ,
Příklad 49
3-(1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-5-yl)-4fluorbenzonitril
Připraven podle postupu z příkladu 18: tt 205-206 °C. 4H NMR (DMSO-d6) δ 10,47 (s, 1H), 8,08-8,06 (dd, 1H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,43-7,40 (tt, 1H),
6, 95-6, 93 (d, 1H J = 7,9 Hz), 1, 97-1,83 (m, 2H) , 1, 69-1,55 (m, 8H), MS (El) m/z 320 (M)+
Příklad 50
3-(1'-diethoxymethyl-1',2'-dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan1,3'-[3H]indol]-5'-yl)-5-fluorbenzonitril
Roztok 0,27 g (1,0 ekv, 0,84 mmol) 3-(1' , 2' -dihydro-2'oxospiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]-5'-yl)5-fluorbenzonitrilu ve 2 ml (12 mmol) triethylorthoformiátu byl zahříván na 150 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla ponechána vychladnout, nadbytek triethylorthoformiátu byl odstraněn ve vakuu a zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií na koloně se silikagelem (za eluce 10% směsí EtOAc a hexanu) za vzniku 0,2 g (56 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílého prášku, tt 146 °C. ΧΗ NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ 1,13 (t, 6H, J = 7 Hz), 1, 60-1,96 (m, 10H) , 3,48 (m, 2H) , 3,66 (m, 2H) , 6,17 (s, 1H) , 7,35 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,68 (dd, 1H, J = 2,0, 8,3 Hz), 7,77 (ddd, 1H, J = 1,3, 2,4 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,92 (dt, 1H, J = 2,4, 10,5 Hz), 8,08 (dd, 1H, J - 1,3, 2,9 Hz). MS to··· to · · ···· ··· · · · · · · · • ··· ·· · ···· · · · · • ···· ··· ····· ·· · ·· · · · · ((+)—El) m/z 422 [M+] . Anal. výpočet pro C25H27FN2O3: C, 71,07,
H, 6,44, N, 6,63. Změřeno: C, 70,75, H, 6,48, N, 6,52.
Příklad 51
3-(7'-brom-1',2'-dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan-1,3'[3H]indol]-5'-yl)-5-fluorbenzonitril
Směs 0,40 g (1,23 mmol) 3-(l',2'-dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]-5'-yl)-5-fluorbenzonitrilu a 0,13 g (1,3 mmol) acetátu draselného ve 3 ml ledové kyseliny octové při teplotě místnosti byla podrobena působení 0,21 g (1,05 ekv, 1,3 mmol) roztoku bromu ve 3 ml ledové kyseliny octové.
Po míchání po dobu 1 hodiny byla směs nalita na 20 g ledu. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (2 x 10 ml) . Organické vrstvy byly spojeny, promyty postupně 20 ml 10% vodného thiosulfátu sodného, vodou (2 x 10 ml) , 10 ml saturovaného hydrouhličitanu sodného a ml solanky a usušeny nad MgSO4. Roztok byl filtrován, koncentrován ve vakuu a zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií na koloně se silikagelem (za eluce 30% směsí EtOAc a hexanu) za vzniku 0,21 g (43 %) sloučeniny uvedené v názvu jako oleje, který krystalizoval po přidání 10% směsi EtOAc a hexanu, tt 217 °C. NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,56-2,04 (m, 10 Η) , 7,33 (dddd, 1H, J 1,25, 2,3, 3,6 a 9,0 Hz), 7,45 (m, 1H) , 7,47 (m, 2H) , 7,54 (m, 1H) , 7,60 (m, 1H) . MS (-ESI) m/z 399 [M-] . Anal. výpočet pro C2oHi6BrFN20: C, 60,17, H, 4,04,
N, 7,02. Změřeno: C, 60,03, H, 4,08, N, 6,83.
Příklad 52
3-(7'-nitro-1',2'-dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan-1,3'[3H]indol]-5'-yl)-5-fluorbenzonitril
Směs 0,19 g (0,6 mmol) 3-(1',2'-dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]-5'-yl)-5-fluorbenzonitrilu a 0,11 g (0,6 mmol) dusičnanu stříbrného v 5 ml trifluoroctové kyseliny byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti, a pak nalita na 20 g ledu. Bylo přidáno 15 ml etheru, vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována etherem (3 x 10 ml). Organické vrstvy byly spojeny a promyty postupně vodou (2 x 20 ml), 20 ml saturovaného vodného NaHCO3 a 15 ml solanky a usušeny nad MgSO4. Roztok byl filtrován, koncentrován ve vakuu a zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií na koloně se silikagelem (za eluce 20% směsí EtOAc a hexanu) za
vzniku 0,2 g ( | 94 %) | sloučeniny, uvedené v názvu jako bílého |
prášku, tt 196 | °C. 1 | H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ 1,46-1,58 (m, |
1H), 1,62-1,77 | (m, 5 | Η) , 1,83 (m, 2H), 1,92-2,20 (m, 2H), 7,85 |
(dddd, 1H, J = | 1,3, | 2,4, 3,7 a 8,6 Hz), 8,12 (dddd, 1H, J = |
1,8, 2,4, 4,2 a | . 10,5 | Hz), 8,23 (m, 2H) , 8,36 (d, 1H, J = 2,0 |
Hz), 11,17 (bs, 1H). MS ((-)-APCI) m/z 365 [M-]. Anal. výpočet pro C2oHi6FN303: C, 65,75, H, 4,41, N, 11,5. Změřeno: C, 65,4, H, 4,54, N, 11,3.
Příklad 53
3-(7'-amino-1',2'-dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan-1,3'[3H]indol]-5'-yl)-5-fluorbenzonitril
K roztoku 0,16 g (1,0 ekv, 0,4 mmol) 3-(7'-nitro-1',2'dihydro-2'-oxospiro-[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]-5'-yl)-5fluorbenzonitrilu ve 4 ml ledové kyseliny octové při teplotě místnosti bylo přidáno 0,25 g (1,1 mmol) roztoku dihydrátu chloridu cínatého ve 2 ml chlorovodíkové kyseliny. Žlutá směs byla zahřívána po dobu 30 minut, kdy žlutá barva vymizela. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo přidáno 10 ml IN HC1 a 20 ml etheru. Vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla • 99 9 9 9999999 · 9
9 9 9 9 9 9 extrahována etherem (2 x 20 ml). Organické vrstvy byly spojeny, promyty postupně vodou (2 x 20 ml) , 20 ml saturovaného vodného NaHCC>3 a 20 ml solanky. Roztok byl usušen nad MgSO4, filtrován a koncentrován ve vakuu. Zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií na koloně se silikagelem (za eluce 40% směsí EtOAc a hexanu) za vzniku 70 mg, (50 %) sloučeniny uvedené v názvu jako oleje, který krystalizoval po přidání 10% směsí EtOAc a hexanu, tt 241-3 °C. XH NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ 1,50-1,75 (m, 8H) , 1,82-1,95
(m, 2H), 4,98 (s, 2H) | , 6,90 | (d, 1H, J = 1,8 Hz), | 7,09 (d, | 1H, |
J = 1,5 Hz), 7,75 (m, | r 2H), | 7,90 ('s', 1H), 9,96 | (bs, 1H). | MS |
((+)-APCI) m/z 336 [ | (M+H)+] | . Anal. výpočet pro | C20H18FN3O: | c, |
71,63, H, 5,41, N, | 12,18. | Změřeno: C, 71,16, | H, 5,58, | N, |
12,18.
Příklad 54
5-(3-kyano-4-fluorfenyl)spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-2(1H)on
Připraven podle postupu z příkladu 18: tt. 239-242 °C, XH NMR (CDC13) δ 1,64-1,82 (m, 6H), 1,88-2,04 (m, 2H) , 7,00 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,29-7,31 (m, 1H) , 7,36 (dd, 1H, J = 8,8, 2 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,73-7,78 (m, 2H) a 8,19 (s, 1H, š), MS ((+)-APCI) m/z 321 (M+H)+.
Příklad 55
5'-(3-chlorfenyl)spiro[4,4-dimethylcyklohexan-l',3'[3H]indol]-2'(l'H)-on
Roztok anhydridu 3,3-dimethylglutarové kyseliny v 60 ml suchého THF byl přidáván po dobu 30 minut k hydridu lithno68 spojené organické vrstvy 3,3-dimethyl-l,5-pentandiolu hlinitému ve 300 ml suchého THF v dusíkové atmosféře při teplotě 0°C. Směs pak byla postupně přivedena k varu pod zpětným chladičem. Po 3 hodinách byla směs ochlazena, podrobena působení 3,3 ml vody, 3,3 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a 9,9 ml vody. Směs pak byla filtrována, precipitát extrahován EtOAc (třikrát) a evaporovány za vzniku (kvantitativní výtěžek), 1H NMR (CDCI3) δ 0,95 (s, 6H) , 1,57 (t, 4H, J = 6,3 Hz), 3,75 (t, 4H, J = 6,3 Hz).
Roztok 8,4 g (63,5 mmol) 3,3-dimethyl-l,5-pentandiolu ve 180 ml suchého pyridinu byl ochlazen na 0 °C v dusíkové atmosféře a po dobu 5 hodin podroben působení 26,7 g (140 mmol) roztoku p-toluensulfonylchloridu ve 100 ml suchého pyridinu. Směs pak byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti. Po 16 hodinách byla směs nalita na směs ledu a vody a extrahována EtOAc (třikrát). Spojené organické vrstvy byly promyty naředěnou 30% HCl, saturovaným hydrouhličitanem sodným, solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány za vzniku 19,8 g (45 mmol) 1,5-bis-(3,3-dimethylpentan)-p-toluensulfonátu, který byl použit bez další purifikace:
lH NMR (CDCI3) δ inter alia 0,85 (s, 6H) , 1,56 (t, 4H, J = 7,0 Hz), 2,45 (s, 6H), 4,02 (t, 4H, J = 7,0 Hz), 7,35 (d, 4H, J = 8,0 Hz), 7,77 (d, 4H, J = 8,0 Hz), MS ((+) APCI) m/z 441 (M+H)+.
Roztok 530 g (120 mmol) 1,5-bis-(3,3-dimethylpentan)-ptoluensulfonátu a 72,0 g (480 mmol) jodidu sodného byl rozpuštěn za míchání v 500 ml suchého acetonu. Po 16 hodinách ve varu pod zpětným chladičem byla směs ochlazena, nalita do vody a extrahována diethyletherem (třikrát). Spojené organické extrakty byly promyty vodou, usušeny (MgSO4) a evaporovány za vzniku 41,3 g (117 mmol) 3,3-dimethyl-l,5-dijodpentanu jako žlutého oleje, který byl použit bez další purifikace: 1H NMR * ·· ·« · ·· ·· ···· · · · · · · · • ···· ··· ·· · · · ·· · ······ (CDC13) δ inter alia 0,90 (s, 6H) , 1,87-1,91 (m, 4H), 3,09-3,15 (m, 4H).
Roztok 2,0 g (15 mmol) oxindolu rozpuštěného v 50 ml suchého THF v dusíkové atmosféře byl ochlazen na -60 °C a podroben působení 15 ml (37,5 mmol) n-butyllithia (2,5M v hexanu), pak následovalo 5,66 g (37,5 mmol) Ν,Ν,Ν'Ν'-tetramethylethylendiaminu. Po 20 minutách bylo přidáno 15,8 g (45 mmol) 3,3-dimethyl-l,5-dijodpentanu v 10 ml suchého THF a směs byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti. Po 16 hodinách byla směs nalita do vody, extrahována EtOAc (třikrát), promyta vodou, byla naředěna 10% HC1 , vodou, solankou, usušena (MgSO4) a evaporována. Zbytek pak byl podroben chromatografií na koloně (SiO2, směs EtOAc a hexanu, 1:6) za vzniku 0,37 g (1,62 mmol, 11 %) spiro[4,4dimethylcyklohexan-1',3'-[3H]indol]-2'(1'H)-onu: XH NMR (CDCI3) δ 1,08 (s, 3H) , 1,10 (s, 3H), 1,23-1, 30 (m, 2H), 1, 54-1,68 (m, 4H) , 1, 94-2,04 (m, 2H), 6,94 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 8,76 (s, 1H, š), MS (El) m/z 229 (M)+.
K roztoku 0,37 g (1,62 mmol) poslední uvedené sloučeniny a 0,14 g (1,7 mmol) acetátu sodného v 5 ml octové kyseliny bylo přidáno 0,27 g (1,7 mmol) bromu ve 2 ml octové kyseliny. Po 30 minutách byla směs nalita do roztoku hydroxidu sodného (2N) a extrahována dichlormethanem (dvakrát). Organické extrakty byly promyty vodou, usušeny (MgSO4) a evaporovány za vzniku 0,435 g (1,41 mmol, 87 %) 5'-bromspiro[4,4-dimethylcyklohexan-l',3'[3H]indol]-2'(l'H)-onu, který byl použit bez další purifikace: XH NMR (CDCI3) δ 1,08 (s, 3H) , 1,49-1, 64 (m, 4H) , 1, 69-1,74 (m, 2H), 1,89-1, 98 (m, 2H) , 6,77 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,71 (s, 1H,
š), MS ((+)APCI) m/z 308 (M+H)+.
ΊΟ
0,56 g (1,81 mmol) poslední uvedené sloučeniny a 0,1 g (0,08 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) byly rozpuštěny ve 20 ml dimethoxyethanu v dusíkové atmosféře. Po 20 minutách bylo přidáno 0,57 g (3,64 mmol) 3-chlorfenylboronové kyseliny a 0,97 g (9,15 mmol) uhličitanu sodného a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Po 16 hodinách byla směs ochlazena, nalita do vody a extrahována EtOAc (dvakrát). Spojené organické vrstvy byly promyty 2N hydroxidem sodným , vodou, solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek pak byl podroben chromatografií na koloně (SiO2, směs EtOAc a hexanu, 1:5) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, která byla triturován hexanem za vzniku 0,26 g (4,77 mmol, 43 %) pevné látky: tt. 184-185 °C, XH NMR (CDC13) δ 1,11 (s, 6H), 1,57-1,80 (m, 6H), 1,45-2,03 (m, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,29-7,44 (m, 4H) , 5,52-7,55 (m, 2H) , 8,12 (s, 1H, š), MS ((+)APCI) m/z 340 (M+H)+.
Příklad 56
5'-(3-nitrofenyl)spiro[4,4-dimethylcyklohexan-l',3'[3H] indol] -2' (1Ή) -on
K roztoku 0,29 g (0,95 mmol) 5'-bromspiro[4,4dimethylcyklohexan-1',3'-[3H]indol]-2'(1'H)-onu v 15 ml dimethoxyethanu bylo přidáno (0,053 g (0,046 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) . Po 20 minutách bylo přidáno 0,32 g (1,9 mmol) 3-nitrofenylboronové kyseliny a 0,5 g (4,75 mmol) uhličitanu sodného v 7,5 ml vody a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Po 16 hodinách byla směs ochlazena, nalita do vody a extrahována EtOAc (dvakrát). Spojené organické vrstvy byly promyty 2N roztokem hydroxidu sodného, vodou, solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek pak byl podroben chromatografii na koloně (SiO2, směs EtOAc a • · · · 9 hexanu, gradientově eluce), pak byl produkt triturován hexanem za vzniku 0,12 g (0,35 mmol, 37 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žluté pevné látky: tt. 230 231 °C, XH NMR (CDCI3) δ 1,18-
1,24 | (m, | 6H) | , 1,57-1, | 86 | (m, 6H), 1,94-2,03 | (m, 2H), | 7,03 | (d, |
1H, J | = | 8,0 | Hz), 7,48 | (d, | 1H, J = 8,0 Hz), | 7,59-7,64 | (m, | 2H) , |
7,87 | (d, | 1H, | J = 7,7 | Hz) | , 8,06 (s, 1H, š), | 8,19 (d, | 1H, | J = |
7,7 Hz), 8,40 (s, 1H), MS (( + )APCI) m/z 351 (M+H)+.
Příklad 57
2,3,5, 6-tetrahydro-5-(3-nitrofenyl)spiro[3H]indol-3,4[4H]pyran]-2(1H)-on
K roztoku 64 g (0,43 mol) jodidu sodného v acetonu v dusíkové atmosféře bylo přidáno 20 g (0,086 mol) 2-bromethyletheru, což způsobilo precipitaci bílé pevné látky. Po 16 hodinách byla směs filtrována a filtrát koncentrován. Dichlormethan byl přidán ke zbytku, který byl filtrován, filtrační koláč byl dále promyt dichlormethanem, spojené organické vrstvy byly usušeny (MgSO4) a evaporovány za vzniku 26,61 g (0,0816 mol, 95 %) 2-jodethyletheru jako bezbarvého oleje: XH NMR (CDC13) δ 3,26 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,78 (t, 2H, J = 7 Hz) .
Roztok 5,00 g (37,5 mmol) oxindolu v bezvodém THF v dusíkové atmosféře byl ochlazen na -20 °C. Po kapkách bylo přidáváno 30 ml (75,1 mmol) n-butyllithia (2,5M v hexanu), pak následovalo 11,4 ml N,N,Ν'N'-tetramethylethylendiaminu. Po 20 minutách bylo pomalu přidáno 36 g (112 mmol) roztoku 2-jodethyletheru ve 20 ml bezvodého THF. Směs byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti, a pak byla po 16 hodinách přivedena k varu pod zpětným chladičem. Po 5 hodinách byla směs ochlazena, a pak nalita do vody, extrahována EtOAc (dvakrát), spojené organické vrstvy byly promyty naředěnou HC1 • ·· ·· · ·· • · · · ··· · ······· · · · • ··· · · · ···· · · · · • ···· ··· ·♦· ·· ·· · ·· ···· (pH 1), vodou (dvakrát), usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SiO2, směs acetonu a hexanu 1:5) za vzniku 0,78 g (3,82 mmol, 10 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky: 1H NMR (CDC13) δ 1,84-
1,95 (m, | 4H) , | 3,91-3,96 | (m, 2H), 4, | 21-4,27 | (m, 2H), 6,89-6,92 |
(m, 1H), | 7,06 | (t, 1H, J | = 7,1 Hz), | 7,22 (t, | • 1H, J = 7,1 Hz), |
7,35-7,38 | (m, | 1H) . |
Roztok 0,78 g (3,82 mmol) výše uvedeného produktu a 0,32 g (4,02 mmol) acetátu sodného v 10 ml octové kyseliny byl podroben působení 0,64 g (4,02 mmol) bromu ve 2 ml octové kyseliny. Po 30 minutách byla směs nalita do saturovaného roztoku hydrouhličitanu sodného a extrahována EtOAc (dvakrát) promyta vodou, saturovaným roztokem hydrouhličitanu sodného, vodou, usušena (MgSO4) a evaporována za vzniku 0,59 g (2 mmol, 54 %) sloučeniny uvedené v názvu jako špinavě bílé pevné látky, která byla použita bez další purifikace: 1H NMR (CDC13) δ 1,83-2,00 (m, 4H) , 3,91-4,03 (m, 2H), 4,22-4,32 (m, 2H), 6,86 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,38-7,45 (m, 1H) , 7,52 (d, 1H, J = 1 Hz), 8,36 (s, 1H, š), MS ((+)ESI) m/z 282 (M+H)+.
Roztok 0,58 g (2,04 mmol) výše uvedeného produktu a 0,11 g (0,09 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia v 16 ml dimethoxyethanu byl míchán v dusíkové atmosféře po dobu 20 minut. K této směsi bylo přidáno 0,63 g (4,06 mmol) 3-nitrofenylboronové kyseliny a 1,68 g uhličitanu draselného v 7 ml vody. Po 3 hodinách ve varu pod zpětným chladičem byla směs ochlazena, nalita do vody a extrahována EtOAc (třikrát). Spojené organické extrakty byly promyty vodou, solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek byl pak podroben chromatografií na koloně (SiO2, směs EtOAc a hexanu, 1:2) za vzniku 0,19 g (0,58 mmol, 28 %) sloučeniny uvedené v názvu. Vzorek, který byl dále purifikován preparativní LC (Primesphere C18, 10 μ, 50 x 250 mm, MeCN: H2O 46:54,
99 99 9 99 99
9 · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·99 99 9 9999 9 · · 9
9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9 99 9999
100 ml/min., teplota místnosti, 7,57 minut) měl následující vlastnosti: tt >250 °C, 1H NMR (aceton-dg) δ 1,78-1,88 (m, 2H) ,
1,92-2,01 (m, 2H) , 3,85-3, 94 (m, 2H), 4,12-4,23 (2H), 7,087,13 (m, ÍH), 7,62-7,69 (m, ÍH), 7,70-7,79 (m, ÍH), 7,92-7,97 (m, ÍH), 8,13-8,23 (m, 2H), 8,45-8,51 (m, ÍH) , 9,55 (s, 1H, š), MS (El) m/z 341 (M)+.
Příklad 58
5'-(5-chlor-3-methylbenzo[b]thien-2-yl)spiro[cyklohexan-1,3'[3H]indol]-2'(l'H)-on
Roztok 0,28 g (1,1 mmol) 2-brom-5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofenu a 0,13 g (0,1 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia v 8 ml dimethoxyethanu byl míchán v dusíkové atmosféře po dobu 20 minut. K této směsi pak bylo přidáno 0,32 g (1,3 mmol) (2'oxo-2,3-dihydrospiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]-5'-yl)boronové kyseliny a 0,35 g (3,3 mmol) uhličitanu sodného ve 4 ml vody. Roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin, pak byl ochlazen na teplotu místnosti, nalit do vody a extrahován EtOAc (3 x 50 ml) . Spojené organické extrakty byly promyty vodou, solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SiO2, CH2C12) za vzniku 0,18 g (0,47 mmol, 45 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky: tt 256-258 °C, XH NMR (DMSO-d6) δ 1,47-
1,97 | (m, | 10H), 2,42 (s, 3H), 6,99 | (d, | J = | 8,0 | Hz, ÍH), | 7,39 |
(d, | J = | 1, 6 Hz, ÍH) , 7,42 (d, J = | 1,2 | Hz, | ÍH) | , 7,6 (s, | 1H) , |
7,85 | (d, | J = 1, 9 Hz, ÍH) , 7,99 (d, | J = | 8,5 | Hz, | ÍH), 10,53 | (s, |
ÍH) , | 13c | NMR (DMSO-d6) δ 12,84 (q) , | 20, | 96, | 25, | 08, 32,88 | (t) , |
47,23 (s), 109,98, 121,99, 124,25, 124,71, 125,01 (d), 126,47, 126,59, 129,17, 130,01, 136,51, 140,42, 141,79, 142,76, 181,74 (s), MS (El) m/z 380 (M-H)+.
• ·« ·Γ ♦ ·· ···· · · · · · • · · ···· · · • ·· · · · ······· · • · · · · · · ····
Příklad 59
5-(3-fluor-4-nitrofenyl)spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-2(1H)on
0,7 g (16 %) sloučeniny uvedené v názvu bylo připraveno z 3,2 g (12,5 mmol) (2'-oxo-2,3-dihydrospiro[cyklohexan-1,3'[3H]indol]-5'-yl)boronové kyseliny a 3 g (13,6 mmol) 4-brom-2fluornitrobenzenu, jak bylo popsáno v příkladu 18, jako žluté
pevné látky: tt. 213-215 °C, 1H NMR | (DMSO-dg) | δ 1,5-1,8 | (m, |
8H), 1,8-2,0 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = | = 8,13 Hz), | 7,68 (dd, | 1H, |
J = 8,13, 1,76 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = | 8,68, 1,76 | Hz), 7,86 | (d, |
1H, J = 1,98 Hz), 7,92 (dd, 1H, J = | 13,4, 1,76 | Hz), 8,18 | (t, |
1H, J = 8,46 Hz) a 10,52 (s, 1H), MS (El) m/z = 340 (M+) .
Příklad 60
4-(1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-5-yl)-2furankarbonitril
Roztok 0,75 g (4,4 mmol) 3-brom-5-kyanofuranu a 0,4 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 20 ml ethylenglykoldimethyletheru byl míchán v dusíkové atmosféře po dobu 20 minut. K této směsi pak bylo přidáno 1,6 g (6,5 mmol) (spiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]-2' (1Ή)-on-5-yl) boronové kyseliny a 1,4 g (13,1 mmol) acetátu sodného v 5 ml vody. Roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, a pak byl ochlazen na teplotu místnosti, nalit do 2N NaOH a extrahován EtOAc (třikrát). Spojené extrakty byly promyty vodou, solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SÍO2, směs EtOAc a hexanu) za vzniku 0,45 g (36 %) sloučeniny uvedené v názvu jako špinavě bílé pevné látky, tt: 240-242 °C, ΧΗ NMR (DMSO-dg)
99 ·♦ ♦ ·· ·· 9 · 9 9 9 99
999 9999 99
999 99 9999999 9
999 99 99 9 | 9 | ||||||
75 | |||||||
δ 10,4 | (s, 1H) | , 8,5 (s, | 1H) , | 8,2 | (s, | 1H), 7,7 (s, 1H), 7,5 | (dd, |
1H, J | = 1,5, | 6,5 Hz), | 6,9 | (d, | 1H, | J = 8,0 Hz), 2,0-1,6 | (m, |
10H) , | MS (El) | M+, @ m/z | 292. |
• 999
Příklad 61
5-[4-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1,3[3H]indol]-2(1H)-on
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z 2,5 g (10 mmol) (2'-oxo-2,3-dihydrospiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]5'-yl)boronové kyseliny a 2 g (8 mmol) 5-brom-2-fluortrifluormethylbenzenu, jak bylo popsáno v příkladu 18, za vzniku 0,87 g (30 %) sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky: tt. 222 °C, XH NMR (DMSO-dg) δ 1,5-1,8 (m, 8H) , 1,8-2,0 (m, 2H) , 6,92 (d, 1H, J = 8,13 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 8,13, 1,76 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 10,54, 9,01 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 1,76 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 7,03, 2,20 Hz), 7,98 (m, 1H) a 10,39 (s, 1H), MS (El) m/z 363 (M+) .
Příklad 62
5-[4-fluor-3-nitrofenyl)spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-2 (1H) on
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z 2,8 g (11 mmol) (2'-oxo-2,3-dihydrospiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]5'-yl)boronové kyseliny a 2,7 g (12,2 mmol) 5-brom-2-fluornitrobenzenu, jak bylo popsáno v příkladu 18, za vzniku 2,5 g (66 %) sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky: tt. 243245 °C, XH NMR (DMSO-dg) δ 1,8-2,0 (m, 2H) , 1,5-1,8 (m, 8H) , 6,94 (d, 1H, J = 8,13 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 8,01, 1,87 Hz), • 4
4 44 «· 4 4 44
4 4 4 9 • 444 49 9
4 4 9 4 • 44 9· 44 9
44
4 4 9
4 ·
4 4
9 9
94·9
7,63 (dd, J = 10,98, 8,79 Hz), 8,07 (m, 1H) , 8,30 (dd, 1H, J = 7,14, 2,53 Hz) a 10,43 (s, 1H), MS (ESI (neg)) m/z 339 (M-H)’.
Příklad 63
5'- (4-kyano-3-fluorfenyl)-spiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]2' (l'H) -on
Roztok 0,76 g (3,8 mmol) 4-kyano-3-fluorbrombenzenu a 0,3 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v 15 ml ethylenglykoldimethyletheru byl míchán v dusíkové atmosféře po dobu 20 minut. K této směsi pak bylo přidáno 1,4 g (5,7 mmol) (spiro [cyklohexan-1,3'- [3H] indol]-2' (1'H)-on-5-yl)boronové kyseliny a 1,2 g (11,4 mmol) acetátu sodného v 5 ml vody. Roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin a pak byl ochlazen na teplotu místnosti, nalit do 2N NaOH a extrahován EtOAc (třikrát). Spojené extrakty byly promyty vodou, solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SiO2, směs EtOAc a hexanu) za vzniku 0,45 g (37 %) sloučeniny uvedené v názvu jako špinavě bílé pevné látky, tt: 258-260 °C, 1H NMR (DMSO-d6)
δ 8,8 (s, | 1H), 7,7-7,6 | (m, 2H), | 7,5 (td, | 2H, J = 0, 9. | 1,5, | 5,7 |
Hz), 7,4 | (dd, 1H, J = | 1,5, 8,8 | Hz), 7,0 | (d, 1H, J = | 8,1 | Hz) , |
2,0-1,6 ( | :m, 10H), MS (- | -)APCI [M- | -H]' @ m/z | 319. |
Příklad 64
2-fluor-4-(1',2'-dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan-1,3'[3H]indol]-5'-yl)benzaldehydoxim
Roztok 3-fluor-4-brombenzaldehydoxim 0,5 g (2,2 mmol) a 0,2 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v 10 ml ethylenglykoldimethyletheru byl míchán v dusíkové atmosféře po dobu φφ · φ φ • · * • φφφφ • φ · φφ φ • · φ φ* φφ · Ί φφφ • φφφ • · φφφ φφ φφ φφ • φ · · φ φ · • φ φ » φφφ φφ φφφφ minut. Κ této směsi pak bylo přidáno 0,8 g (3,3 mmol) (spiro [cyklohexan-1, 3'- [3H] indol]-2' (ΓΗ) -on-5-yl)boronové kyseliny a 0,7 g (6,5 mmol) acetátu sodného v 5 ml vody. Roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, a pak byl ochlazen na teplotu místnosti, nalit do 2N NaOH a extrahován EtOAc (třikrát). Spojené extrakty byly promyty vodou, solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (S1O2, směs EtOAc a hexanu) za vzniku 0,25 g (34 %) sloučeniny uvedené v názvu jako špinavě bílé pevné látky, tt: 240-242 °C, 1H NMR (DMSO-dg) 5 11,6 (s, ÍH), 10,4 (s, ÍH) , 8,2 (s, ÍH) , 7,8-7,7 (m, 2H) ,
7,6-7,5 (m, 3H), 6,9 (d, ÍH, J = 8,1 Hz), 2. 0-1,6 (m, 10H) , MS (El) M+ @ m/z 338.
Příklad 65
5-(2'-oxo-2',3'-dihydrospiro[cyklopentan-1,3' -[3H]indol]-5'yl-2-nitrothiofen
Roztok 0,6 g (2,9 mmol) 2-brom-5-nitrothiofenu a 0,2 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 20 ml ethylenglykoldimethyletheru byl míchán v dusíkové atmosféře po dobu 20 minut. K této směsi pak bylo přidáno 1,0 g (4,3 mmol) (spiro [cyklopentan-1, 3' - [3H] indol] -2' (1Ή) -on-5-yl) boronové kyseliny a 1,0 g (10,0 mmol) acetátu sodného v 5 ml vody. Roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, a pak byl ochlazen na teplotu místnosti, nalit do 2N NaOH a extrahován EtOAc (třikrát). Spojené extrakty byly promyty vodou, solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SÍO2, směs EtOAc a hexanu) za vzniku 0,87 g (96 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žluté pevné látky, tt: 264-266 °C, 1H NMR (DMSO-dg) δ 10,6 (s, ÍH), 8,1 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,7 (d, ÍH, J = 1,8 Hz), 7,6 • ·· ·· · ·· ·· • · · · · · · · ♦ · · (m, 2H) , 6,9 (d, IH, J = 8,1 Hz), 2. 0-1,9 (m, 8H) , MS (El) M+ @ m/z 314.
Příklad 66
5-(3-chlor-4-fluorfenyl)-3,3-dimethyl-l,3-dihydroindol-2-on
Roztok 0,35 g (1,46 mmol) 5-brom-3,3-dimethyl-l,3dihydroindol-2-onu a 0,13 g (0,11 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia v 10 ml dímethoxyethanu byl míchán v dusíkové atmosféře po dobu 20 minut. K této směsi pak bylo přidáno 0,26 g (1,49 mmol) 3-chlor-4-fluorbenzenboronové kyseliny a 0,62 g (4,5 mmol) uhličitanu draselného v 5 ml vody. Roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, pak byl ochlazen na teplotu místnosti, nalit do saturovaného chloridu amonného a extrahován EtOAc (třikrát). Spojené organické extrakty byly usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SÍO2, směs ethylacetátu a hexanu 1:3) za vzniku 0,124 g (0,43 mmol, 30 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky: tt 206,5-
207,8 °C, | XH NMR | (DMSO-d6) δ 1,3 | (s, 6H), | 6, 93 | (d, | J = 8,1 Hz, | ||
IH) , | 7,45 | (dd, J | = 8,9, 8,9 Hz, | IH), 7,5 | (dd, | J = | 8,1, 1,8 | Hz, |
IH) , | 7,6 | (ddd, J | = 8,9, 7,1, 2, | 2 Hz, IH) | , 7,7 | (d, | J = 1,8 | Hz, |
IH) , | 7,8 | (dd, J = | = 7,1, 2,2 Hz, | IH), 10,5 | (s, | IH) , | MS (El) | m/z |
289/291 (M)+.
Příklad 67
3-(3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-benzonitril (2'-oxo-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-l,3'-[3H]indol]-5' -yl)boronová kyselina
K roztoku 3,5 g (14,6 mmol) 5'-brom-3,3-dimethyl-[1,3'[3H]indol]-2'-(1Ή)-onu v 60 ml suchého tetrahydrofuranu bylo přidáno 0,59 g (14,6 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji). Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti byla směs ochlazena na -78°C a pomalu bylo přidáno 5,9 ml (14,6 mmol) n-butyllithia (2,5M v hexanu). Po 30 minutách bylo přidáno 9 ml (38,9 mmol) triisopropylborátu a směs byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti. Po 8 hodinách .bylo přidáno 200 ml IN chlorovodíkové kyseliny a 200 ml ethylacetátu a směs byla míchána po dobu 20 minut. Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem, pak byly spojené organické vrstvy promyty vodou, solankou, usušeny (Na2SO4) a evaporovány. Zbytek byl triturován hexanem a precipitát byl usušen ve vakuu za zisku 1,8 g (8,8 mmol, 60 %) (2'-oxo-[2,3dihydro-3,3-dimethyl-l,3'-[3H]indol]-5'-yl)boronové kyseliny jako žlutavě bílé pevné látky, která byla použita bez další purifikace. 1H NMR (DMSO-dg) δ 1,23 (s, 6H) , 6,81 (d, J = 7,8 Hz, IH) , 7,63 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,66 (s, IH), 7,84 (s, 2H) 8,69 (s, IH).
Roztok 0,30 g (1,65 mmol) 3-brombenzonitrilu a 0,13 g (0,11 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia v 10 ml dimethoxyethanu byl míchán v dusíkové atmosféře po dobu 20 minut. K této směsi pak bylo přidáno 0,41 g (2,0 mmol) (2'oxo [2,3-dihydro-3,3-dimethyl-l,3'-[3H]indol]-5' -yl)boronové kyseliny a 0,86 g (6,2 mmol) uhličitanu draselného v 5 ml vody. Roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, pak byl ochlazen na teplotu místnosti, nalit do saturovaného chloridu amonného a extrahován EtOAc (třikrát). Spojené organické extrakty byly usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SiO2, směs ethylacetátu a hexanu 1:2,5) za vzniku 0,22 g (0,68 mmol, 51 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky: tt 200,2202,0 °C, XH NMR (DMSO-d6) δ 1,32 (s, 6H) , 6,96 (d, J = 8,1 Hz, • ·· ··· · · ·· ···· · 9 · · ♦ · ·
1H), 7,58 (dd, J = 8,1, 1,8, 1H) , 7,63 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,75-7,78 (m, 2H) , 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,15 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), MS (El) m/z 263 (M+H)+.
Příklad 68
2-fluor-3-(1',2'-dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan-1,3'[3H]indol]-5'-yl)benzaldehydoxim
Roztok 0,219 g (1 mmol) 3-brom-2-fluorbenzoové kyseliny v 5 ml suchého methanolu v dusíkové atmosféře byl podroben působení 0,22 ml (2 mmol) trimethylorthoformiátu a katalytického množství p-toluensulfonové kyseliny , a pak byl zahříván k varu pod zpětným chladičem. Po 16 hodinách byla směs evaporována a zbytek byl rozdělen mezi vodu a Et2O. Organická vrstva byla promyta saturovaným roztokem hydrouhličitanu sodného, vodou, solankou, usušena (MgSO4) a evaporována za vzniku 0,195 g (0,84 mmol, 84 %) methyl-3-brom2-fluorbenzoátu: 1H NMR (CDCI3) δ 7,90-7,85 (m, 1H) , 7,71-7,65 (m, 1H) , 7,10 (dt, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz) a 3,94 (s, 3H) : MS (El) 232 (M+) .
Roztok 3,077 g (13,2 mmol) poslední uvedené sloučeniny v 80 ml suchého toluenu v -78 °C v dusíkové atmosféře byl podroben působení 15,7 ml (15,7 mmol) 1M diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Po 1 hodině v -78 °C byla směs zastavena 16 ml 3M vodné HCl. Směs byla zahřáta na teplotu místnosti, rozdělena mezi směs EtOAc a H2O, vodná vrstva byla znovu extrahována EtOAc a spojené organické vrstvy byly promyty vodou, usušeny (MgSO4) a evaporovány za vzniku 2,63 g (12,9 mmol, 98 %) 3-brom-2-fluorbenzaldehydu, který byl použit bez další purifikace: 1H NMR (CDCI3) δ 10,35 (s, 1H) , 7,82 (m,
2H), 7,18 (t, 7,8 Hz).
Směs 2,63 g (12,9 mmol) poslední uvedené sloučeniny, 1,0 g (14 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu a 1,37 g (14 mmol) acetátu draselného byla vložena do 60 ml směsi ethanolu a H2O (8:2) a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Po 30 minutách byla směs ochlazena, evaporována a rozdělena mezi EtOAc a vodu. Organická vrstva byla promyta solankou, usušena (MgSO4) a evaporována za vzniku 3-brom-2-fluorbenzaldoximu, který byl použit bez další charakterizace.
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z 0,40 g (1,83 mmol) 3-brom-2-fluorbenzaldoximu a (spiro[cyklohexan1,3'- [3H] indol]-2' (1Ή)-on-5-yl) boronové kyseliny, jak bylo popsáno v příkladu 18, za vzniku 0,094 g (0,27 mmol, 15% výtěžek) produktu jako bílé pevné látky: tt. 213-217 °C, ’ή NMR (CDC13) δ 10,95 (s, 1H), 9,65 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,76 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,43-7,33 (m, 3H) , 7,19 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8 Hz) a 1,91-1,60 (m, 10H) , MS ( ( + ) ESI) m/z = 339 (M+H)+.
Příklad 69
5- (3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl) -4methylthiofen-2-karbonitril
5-brom-4-methyl-2-thiofenkarboxaldehyd
K roztoku 28 g (0,383 mol) diethylaminu ve 400 ml bezvodého THF bylo v -40 °C v dusíkové atmosféře přidáno 153 ml (0,383 mol) roztoku η-BuLi (2,5M, v hexanu). Po přidání byl roztok míchán v -40 °C v dusíkové atmosféře po dobu 30 minut, ochlazen na -78 °C a po kapkách podroben, působení 45 g (0,254 mol) roztoku 2-brom-3-methylthiofenu ve 450 ml bezvodého THF. Reakční roztok byl míchán v -78 °C po dobu 30 minut a podroben působení 100 ml bezvodého DMF. Směs byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti a byla zastavena 1 1 • ··· · · · ···· · · · · • · · · · · · ♦ ··« ·· ·· · ·· 9···
IN vodného roztoku chlorovodíku . Roztok byl extrahován ethylacetátem (3 x 450 ml) . Extrakty byly promyty vodou, solankou a usušeny (MgSO4) . Po odstranění rozpouštědla ve vakuu bylo získáno 46 g (88,3 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky. Vzorek produktu byl krystalizován z hexanu: tt 63-65 °C, IR (KBr) 1654 cm“1. XH NMR (CDC13) δ 9,75 (s, 1H) ,
7,45 (s, 1H) , 2,26 (s, 3H) , MS (El) m/z 204/206 (M+) . Anal.
výpočet pro C6H5BrOS: C, 35,14, H, 2,46. Změřeno: C, 35,00, H, 2,44.
5-brom-4-methyl-2-thiofenkarbonitril
Připraven z 5-brom-4-methyl-2-thiofenkarboxaldehydu s použitím postupu z příkladu 35. Bílá pevná látka: tt 4042 °C, IR (KBr) 2200 cm1, XH NMR (CDC13) δ 7,29 (s, 1H) , 2,21 (s, 3H). MS (El) m/z 201/203 (M+, 98%/100%), anal. výpočet pro C6H4BrNS: C, 35, 66, H, 1,99, N, 6,93. Změřeno: C, 36, 00, H, 2,14, N, 6,76.
Připraven podle postupu z příkladu 18 s použitím 357 mg (1,7 mmol) (2'-oxo-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-l,3'-[3H]indol]5'-yl) boronové kyseliny a 295 mg (1,5 mmol) 5-brom-4-me.thylthiofen-2-karbonitrilu za vzniku 227 mg (0,8 mmol, 55 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky: tt. 192,3193 °C, XH NMR (DMSO-d6) δ 1,29 (s, 6H), 2,29 (s, 3H) , 6,97 (d,
J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), MS (El) m/z 282 (m)+.
Příklad 70
5-(3-chlor-5-fluorfenyl)-3,3-dimethyl-l,3-dihydroindol-2-on
Připraven podle postupu z příkladu 18 s použitím 345 mg (1,7 mmol) (2'-oxo-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-l,3'-[3H]indol]• 4» • · • · · · · · · · · · • ··· · · 9 9999 999 9 • · · 9 · · · ·
999 99 99 9 99 9999
5'-yl)boronové kyseliny a 295 mg (1,4 mmol) l-brom-3-chlor-5fluorbenzenu za vzniku 245 mg (0,85 mmol, 60 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky: tt. 205,9-206,8 °C.
XH NMR (DMSO-d6) δ 1,31 (s, 6H) , 6,93 (d, J = 8,1 Hz), 7,35 (d,
J = 8,6 Hz, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H) , 7,6 (s, 1H) , 7,78 (d, J =
1,4 Hz, 1H), 10,49 (s, 1H), MS (El) m/z 290 (M+H)+.
Příklad 71
5-(3-fluor-5-nitrofenyl)-3,3-dimethyl-l,3-dihydroindol-2-on
Připraven podle postupu z příkladu 18 s použitím 272 mg (1,3 mmol) (2'-oxo-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-l,3'-[3H]indol] 5'-yl)boronové kyseliny a 299 mg (1,1 mmol) 1-fluor-3-jod-5nitrobenzenu za vzniku 192 mg (0,64 mmol, 57 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žluté pevné látky: tt. 231,2-232,7 °C, XH NMR (DMSO-de) δ 1,33 (s, 6H) , 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,67 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,0-8,1 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), MS (ESI) m/z 301 (M+H)+.
Příklad 72
4-(3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)furan-2karbonitril
Připraven podle postupu z příkladu 18 s použitím 354 mg (1,7 mmol) (2'-oxo-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-l, 3'-[3H]indol]5'-yl)boronové kyseliny a 200 mg (1,2 mmol) 4-brom-furan-2karbonitrilu za vzniku 76 mg (0,3 mmol, 26 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky: tt. 199,6-201,4 °C, XH NMR (DMSO-dg) δ 1,28 (s, 6H) , 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,48
(dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,1 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), MS (ESI) m/z 251 (M-H)'.
Příklad 73
4-methyl-5-(2'-oxo-2',3'-dihydrospiro[cyklopentan-1,3'[3H]indol]-5'-yl)-2-thiofenkarbonitril (Spiro[cyklopentan-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-on-5-yl)boronová kyselina
K roztoku 13,1 g (53 mmol) 5-brom-spiro[cyklopentan-1,3'[3H]indol]-2'(1'H)-onu ve 300 ml bezvodého THF v dusíkové atmosféře bylo přidáno 2,1 g (53 mmol) hydridu sodného (60% v minerálním oleji). Po 30 minutách byla reakční směs ochlazena na -78 °C a pomalu bylo přidáno 22 ml (53 mmol) butyllithia (2,5M v hexanu). Po 30 minutách bylo přidáno 34 ml (146 mmol) trisisopropylborátu a reakční směs byla pomalu přivedena na teplotu místnosti a míchána po dobu 14 hodin.
Reakční směs byla nalita do IN HCl a extrahována EtOAc (třikrát). Organické vrstvy byly sbírány a promyty IN HCl, vodou, usušeny (MgSO4) a evaporován za vzniku 7,8 g (64 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutohnědé pevné látky, která byla použita bez další purifikace. 1H NMR (DMSO-dg) δ 10,3 (s,
1H) , 7,9 (s, 1H) , 7,7-7,6 (m, 2H) , 6,8 (d, 1H, J = 7,7 Hz),
3,4 (s, 1H), 2,0-1,7 (m, 8H), MS (FI-POS) m/z @ 231.
Roztok 0,63 g (3,1 mmol) 2-brom-5-kyano-3-methylthiofenu a 0,2 g tetrakis(trífenylfosfin)palladia (0) ve 20 ml ethylenglykoldimethyletheru byl míchán v dusíkové atmosféře po dobu 20 minut. K této směsi byl přidán 1,0 g (4,7 mmol) (spiro [cyklopentan-1, 3' - [3H] indol] -2' (1Ή) -on-5-yl) boronové kyseliny a 1,0 g (9,4 mmol) uhličitanu sodného v 5 ml vody. Roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, a pak byl ochlazen na teplotu místnosti, nalit do 2N ♦ ·· ·* · 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99999-9999999 9 9
9 9 9 9 9 9
NaOH a extrahován EtOAc (třikrát). Spojené extrakty byly promyty vodou, solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SiO2, směs EtOAc a hexanu) za vzniku 0,6 g (62 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bledě žluté pevné látky, tt: 135-136 °C, XH NMR (DMSO-d6) δ 10,5 (s, 1H) , 7,8 (s, 1H) , 7,4-7,3 (m, 2H) , 7,0 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 2,3 (s, 3H), 2,0-1,8 (m, 8H), MS (M-H) = 307.
Příklad 74
5'-(4-kyano-3-fluorfenyl)-spiro[cyklopentan-1,3'-[3H]indol]2' (1Ή) -on
Roztok 0,63 g (3,1 mmol) 4-kyano-3-fluorbrombenzenu a 0,2 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 20 ml ethylenglykoldimethyletheru byl míchán v dusíkové atmosféře po dobu 20 minut. K této směsi pak byl přidán 1,0 g (4,7 mmol) (spiro [cyklopentan-1,3' - [3H] indol] -2' (1Ή) -on-5-yl) boronové kyseliny a 1,0 g (9,4 mmol) uhličitanu sodného v 5 ml vody. Roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, a pak byl ochlazen na teplotu místnosti, nalit do 2N NaOH a extrahován EtOAc (třikrát). Spojené extrakty byly promyty vodou, solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SiO2, směs EtOAc a hexanu) za vzniku 0,35 g (36 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žluté pevné látky, tt: rozkl. @ 235 °C, 1H NMR (DMSO-de) δ 10,5 (s, 1H), 7,9 (t, 1H, J - 7,6 Hz), 7,9 (dd, 1H, J = 1,4, 10,2 Hz), 7,3 (td, 2H, J = 1,6, 6,5 Hz), 7,6 (dd, 1H, J = 1,9, 6,3 Hz), 6,9 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 2,0-1,9 (m, 8H), MS (M-H) = 305.
♦ * • · · φ · φ φ φ » φ • Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ • · · ΦΦΦ
Φ· Φ ΦΦ ΦΦΦΦ
Příklad 75
5'-(3-kyano-4-fluorfenyl)-spiro[cyklopentan-1,3' -[3H]indol]2' (1Ή) -on
Roztok 0,63 g (3,1 mmol) 3-kyano-4-fluorbrombenzenu a 0,2 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 20 ml ethylenglykoldimethyletheru byl míchán v dusíkové atmosféře po dobu 20 minut. K této směsi pak byl přidán 1,0 g (4,7 mmol) (spiro[cyklopentan-1,3'-[3H]indol]-2' (1'H)-on-5-yl)boronové kyseliny a 1,0 g (9,4 mmol) acetátu sodného v 5 ml vody. Roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, a pak byl ochlazen na teplotu místnosti, nalit do 2N NaOH a extrahován EtOAc (třikrát). Spojené extrakty byly promyty vodou, solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SiO2, směs EtOAc a hexanu) za vzniku 0,10 g (10 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílých krystalů, tt: 264-266 °C, XH NMR (DMSO-d6) δ 10,4
(s, | 1H) , | 8,3 | (dd, | 1H, J = 2, | 4, | 3,7 | Hz) , | 8,1-8,0 (m, 1H), 7,6- |
7,5 | (m, | 2H) , | 7,5 | (dd, 1H, J | = | 1,9, | 6,3 | Hz), 6,9 (d, 1H, J = |
8,1 | Hz) , | 2,0- | 1,9 | (m, 8H), MS | (M- | -Η) = | = 305, |
Příklad 76
5'-(3-chlor-4-fluorfenyl)-spiro[cyklopentan-1,3'-[3]indol]2' (1Ή) -on
Roztok 0,4 ml (0,66 g, 3,1 mmol) 3-chlor-4-fluorbrombenzenu a 0,2 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 20 ml ethylenglykoldimethyletheru byl míchán v dusíkové atmosféře po dobu 20 minut. K této směsi pak byl přidán 1,0 g (4,7 mmol) (spiro[cyklopentan-1,3'-[3H]indol]-2' (1'H)-on-5-yl)boronové kyseliny a 1,0 g (9,4 mmol) uhličitanu sodného v 5 ml vody.
• ·· ·· · ·· ·· ·· · · · · · · * · · • · · · · · · 9 9 9
999 99 9 9999 999 9
9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9 99 9999
Roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, a pak byl ochlazen na teplotu místnosti, nalit do 2N NaOH a extrahován EtOAc (třikrát). Spojené extrakty byly promyty vodou, solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SiO2, směs EtOAc a hexanu) za vzniku 0,65 g (66 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žluté pevné látky, tt: 202-204 °C, 1H NMR (DMSO-d6)
δ 10, | ,4 (s, 1H), | 7,9 | (dd, | 1H, J = | 2,3, 4, 9 Hz) , 7,7- | -7,6 (m, | 1H) , |
7,6 | (d, 1H, J = | ; 1,5 | Hz) , | 7,5 (s, | 1H), 7,4 (d, 1H, | J = 1,8 | Hz) , |
6, 9 | (d, 1H, J = | 8,0 | Hz) , | 2,0-1,9 | (m, 8H), MS (M-H)‘ | ' = 314. |
Příklad 77
5' - (3-kyanofenyl) spiro [cyklopentan-1,3' - [3H] indol] -2' (1Ή) -on
Roztok 0,5 g (2,6 mmol) 3-brombenzonitrilu a 0,2 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 20 ml ethylenglykoldimethyletheru byl míchán v dusíkové atmosféře po dobu 20 minut. K této směsi pak bylo přidáno 0,9 g (3,9 mmol) (spiro [cyklopentan-1,3' - [3H] indol] -2' (1Ή) -on-5-yl) boronové kyseliny a 0,8 g (7,8 mmol) uhličitanu sodného v 5 ml vody. Roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, a pak byl ochlazen na teplotu místnosti, nalit do 2N NaOH a extrahován EtOAc (třikrát) . Spojené extrakty byly promyty vodou, solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SiO2, směs EtOAc a hexanu) za vzniku 0,30 g (40 %) sloučeniny uvedené v názvu jako špinavě bílé pevné látky, tt: 217-219 °C, 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,0 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,8 (d,
1H, J = 7,7 Hz), 7,6 (m, 2H) , 7,5 (dd, 1H, J = 1,8, 6,3 Hz),
6,9 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 2,0-1,9 (m, 8H), MS (M-H) = 287.
Příklad 78 • toto ·· to ·· ·· • · · · to · to toto·· • toto to · to to * to to • ····· ······· · i
5-(1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklopentan-1,3-[3H]indol]-5-yl)-2thiofenkarbonitril
Roztok 0,5 g (2,6 mmol) 2-brom-5-kyanothiofenu a 0,2 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 20 ml ethylenglykoldimethyletheru byl míchán v dusíkové atmosféře po dobu 20 minut. K této směsi pak bylo přidáno 0,9 g (3,9 mmol) spiro[cyklopentan-1,3'-[3H]indol]-2' (1Ή)-on-5-yl) boronové kyseliny a 0,8 g (7,8 mmol) uhličitanu sodného v 5 ml vody. Roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, a pak byl ochlazen na teplotu místnosti, nalit do 2N NaOH a extrahován EtOAc (třikrát) . Spojené extrakty byly promyty vodou, solankou, usušeny (MgSOJ a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SiO2, směs EtOAc a hexanu) za vzniku 0,3 g (40 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žluté pevné látky, tt: 248 °C, 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,4 (s, 1H) ,
8.5 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 8,3 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,6 (s, 1H),
7.5 (dd, 1H, J = 1,7, 6,4 Hz), 6,9 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 2,ΟΙ,8 (m, 8H), MS (M-H) = 293.
Příklad 79
5-(3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)furan-2karbonitril
Roztok 0,5 g (2,6 mmol) 5-kyano-2-bromfuranu a 0,2 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 20 ml ethylenglykoldimethyletheru byl míchán v dusíkové atmosféře po dobu 20 minut. K této směsi pak bylo přidáno 0,9 g (3,9 mmol) (spiro [cyklopentan-1,3' - [3H] indol] -2' (1Ή) -on-5-yl) boronové kyseliny a 0,8 g (7,8 mmol) uhličitanu sodného v 5 ml vody.
··· ·· · ft· ·· • ftft · · · · ♦ · · · · · ft •ft ···«··· · · • ···· ··· ··· ftft ·· ft ftft ft···
Roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, a pak byl ochlazen na teplotu místnosti, nalit do 2N NaOH a extrahován EtOAc (třikrát). Spojené extrakty byly promyty vodou, solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SiO2, směs EtOAc a hexanu) za vzniku 0,35 g (49 %) sloučeniny uvedené v názvu jako špinavě bílé pevné látky, tt: 193-194 °C, 1H NMR (DMSO-dg) δ 10,6 (s, 1H), 7,7 (d, 2H, J = 3,3 Hz), 7,6 (dd, 1H, J = 1,6,
6,6 Hz), 7,1 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,9 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 2,0-1,8 (m, 8H), MS (M-H)' = 277.
Příklad 80
5'-(3-kyano-5-fluorfenyl)spiro[cyklopentan-1,3'-[3H]indol]2’ (1Ή) -on
Roztok 0,5 g (2,6 mmol) 3-kyano-5-fluorbrombenzenu a 0,2 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 20 ml ethylenglykoldimethyletheru byl míchán v dusíkové atmosféře po dobu 20 minut. K této směsi pak bylo přidáno 0,9 g (3,9 mmol) (spiro [cyklopentan-1, 3' - [3H] indol] -2' (1Ή) -on-5-yl) boronové kyseliny a 0,8 g (7,8 mmol) uhličitanu sodného v 5 ml vody. Roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, a pak byl ochlazen na teplotu místnosti, nalit do 2N NaOH a extrahován EtOAc (třikrát). Spojené extrakty byly promyty vodou, solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SiO2, směs EtOAc a hexanu) za vzniku 0,35 g (44 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílých jehliček, tt: 235-237 °C, XH NMR (DMSO-dg) δ 10,5 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (dt, 1H, J = 1,7, 2,0, 7,0 Hz), 7,87,7 (m, 2H), 7,6 (dd, 1H, J = 1,8, 6,4 Hz), 6,9 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 2,0-1,9 (m, 8H), MS (El) M+ @ m/z 306.
Příklad 81 »4» * 4« ·» • Φ * t ··» Φ Φ · φ ··· · · · Φ · φ · • Φ·Φ · · · ···· * Φ · · • ΦΦΦΦ ··· ··· ·* ·· · ·Φ «ΦΦΦ
3-(1',2'-dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]5'yl)fenylacetonitril
Připraven z 3-bromfenylacetonitrilu a 2'-oxo-2',3-dihydrospiro [cyklohexan-1 , 3' - [3H] indol] -5' -yl) boronové kyseliny podle postupu z příkladu 18 za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako bílého prášku, tt. 190-193°C, XH NMR (DMSO-dg) δ 10,42 (s, ÍH) , 7,67 (d, ÍH, J = 1,39 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 6,87 Hz),
7,46 (m, 2H) , 7,31 (d, ÍH, J = 7,6 Hz), 6,94 (d, ÍH, J =
8,05), 4,10 (s, 2H), 2,04-1,50 (m, 10H), MS m/z 316 (M+) . Anal. výpočet pro C21H20N2O2 0,2 H2O: C, 78,82, H, 6,42, N, 8,75.
Změřeno: C, 78,73, H,6,44, N, 8,52.
Příklad 82
3-(3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-5fluorbenzonitril
Připraven podle postupu z příkladu 18 s použitím 640 mg (3,1 mmol) (2'-oxo-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-l,3'-[3H]indol]5'-yl)boronové kyseliny a 423 mg (21,2 mmol)5-brom-3kyanofluorbenzenu za vzniku 261 mg (0,93 mmol, 44 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žluté pevné látky: tt. 231,2232,3 °C, XH NMR (DMSO-d6) δ 1,32 (s, 6H) , 6,95 (d, J = 8,0 Hz, ÍH), 7,64 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, ÍH), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, ÍH), 7,85 (d, J = 1,6 Hz, ÍH) , 7,93 (d, J = 8,6 Hz, ÍH) , 8,07 (S, ÍH), 10,52 (s, ÍH), MS (El) m/z 280 (M)+.
Příklad 83
3,3-dimethyl-5-(5-nitrothiofen-2-yl)-1,3-dihydroindol-2-on • · · • 4 4 · · • ·
Připraven podle postupu z příkladu 18 s použitím 384 mg (1,9 mmol) (2'-oxo-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-l,3'-[3H]indol]5'-yl)boronové kyseliny a 300 mg (1,4 mmol) 2-brom-5nitrothiofenu za vzniku 270 mg (0,9 mmol, 65 %) sloučeniny
uvedené | v názvu | jako | žlutohnědé | pevné | látky: tt. 223-225 °C, |
XH NMR | (CDC13) δ | 1,5 | (s, 6H), 6, | 99 (d, | J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 |
(d, J = | = 4,3 Hz, | 1H) , | 7,44 d, J | = 1,7 | Hz, 1H) , 7,51 (dd, J = |
8,1, 1,9 Hz, 1H) , 7,91 (d, J = 4,3 Hz, 1H) , 8,07 (br s, 1H) , MS (El) m/z 288 (M)+.
Příklad 84 terc-butylester 2- (3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5yl)-pyrol-l-karboxylové kyseliny
Připraven podle postupu z příkladu 18 s použitím 1,24 g (5,2 mmol) 5'-brom-3,3-dimethyl-[1,3'-[3H]indol]-2'-(l'H)-onu a 1,5 g (5,93 mmol) N-BOC-pyrol-2-boronové kyseliny za vzniku 506 mg (1,5 mmol, 30 %) sloučeniny uvedené v názvu jako
špinavě bílé pevné | látky: tt. | 168,4-170,2 °C, XH | NMR | (DMSO-d6) |
δ 1,26 (s, 6H) , 1, | 28 (s, 9H) , | 6,1 (dd, J = 3,2, | 1,8 | Hz, 1H), |
6,2 (dd, J = 3,2, | 3,2 Hz, 1H) | , 6,8 (d, J = 7,9 | Hz, | 1H), 7,1 |
(dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,3 (dd, J = 3,2, 1,8 Hz, 1H), 10,4 (s, 1H), MS (APCI) m/z 327 (M+H)+.
Příklad 85
2-(3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-nitropyrol
K roztoku 0,90 g (2,8 mmol) terc-butylesteru 2-(3,3dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-pyrol-l-karboxylové kyseliny v 40 ml bezvodého acetonitrilu v -15 °C bylo přidáno 0,49 g (2,9 mmol) dusičnanu stříbrného, pak následovalo 0,21 ml (2,95 mmol) acetylchloridu. Reakce byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti a míchána 16 hodin. K reakční směsi bylo přidáno 250 ml dichlormethanu, směs byla filtrována přes celit a promyta vodou, saturovaným hydrouhličitanem sodným, vodou, a pak solankou, usušena nad sulfátem hořečnatým, filtrována a koncentrována ve vakuu. Purifikace velmi rychlou chromatografií na koloně se silikagelem (směs ethylacetátu a hexanu 2:3) poskytla terc-butylester 2-(3,3-dimethyl-2-oxo2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-nitropyrol-l-karboxylové kyseliny jako žlutou pevnou látku: ΧΗ NMR (CDCI3) δ 1,43 (s, 6H) , 1,48 (s, 9H), 6,3 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 7,0 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,4 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 8,2 (s, 1H).
Terc-butylester 2-(3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-5-yl)-2-nitropyrol-l-karboxylové kyseliny, byl vložen do baňky s kulatým dnem o objemu 50 ml v dusíkové atmosféře. Byl udržován prudký tok dusíku, když byla baňka vložena do olejové lázně a zahřívána na 160 °C. Po 10 minutách v této teplotě byla baňka odstraněna z olejové lázně a ponechána vychladnout. Černý zbytek byl promyt ve větší baňce acetonem a adsorbován na malé množství florisilu. Purifikace velmi rychlou chromatografií na koloně se silikagelem (směs EtOAc a hexanu 1:2) poskytla 7 6 mg (15 %) sloučeniny uvedené v názvu, která byla triturována ze směsi etheru a hexanu za vzniku zelenožluté pevné látky, tt 293,9-294,2 °C (rozkl.). XH NMR (DMSO-d6) δ 1,3 (s, 6H), 6,77 (d, J = 4,3 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H) , 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 10,55 (s, 1H) , 13,12 (s, 1H), MS (ESI) m/z 270 (M-H).
Příklad 86
5-(3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-thiofen-2karbonitril
Připraven podle postupu z příkladu 18 s použitím 570 mg (2,8 mmol) (2'-oxo-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-l,3'-[3H]indol]5'-yl)boronové kyseliny a 350 mg (1,9 mmol) 5-brom-thiofen-2karbonitrilu za vzniku 299 mg (1,1 mmol, 60 %) sloučeniny uvedené v názvu jako špinavě bílé pevné látky: tt. 255-256 °C, XH NMR (CDC13) δ 1,46 (s, 6H) , 6,97 (d, J = 8,1 Hz, ÍH) , 7,21 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 7,39 (d, J - 1,3 Hz, ÍH) , 7,47 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, ÍH), 7,58 (d, J = 3,9 Hz, ÍH), 8,14 (s, ÍH) , MS (El) m/z 268 (M)+.
Příklad 87
3-(3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-fluorbenzonitril
Připraven podle postupu z příkladu 18 s použitím 300 mg (1,5 mmol) (2'-oxo-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-l,3'-[3H]indol]5'-yl)boronové kyseliny a 240 mg (1,2 mmol) 4-brom-2fluorbenzonitrilu za vzniku 185 mg (0,66 mmol, 55 %) sloučeniny uvedené v názvu jako špinavě bílé pevné látky: tt. 270-272 °C, XH NMR (DMSO-d6) δ 1,31 (s, 6H) , 6,96 (d, J = 8,1
Hz, ÍH), 7,67 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, ÍH) , 7,74 (dd, J - 8,2, 1,5 Hz, ÍH), 7,85 (s, ÍH), 7,89 (d, J = 1,3 Hz, ÍH), 7,96 (dd, J = 7,5, 7,5, ÍH), 10,56 (s, ÍH), MS (ESI) m/z 279 (M-H).
• · · · · · · • · · 9 · • · · · · ·· · ·· ·· ·
Příklad 88
Farmakologie
Biologická aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu byl vyhodnocena v testech in vitro a in vivo popsaných níže. Účinnost in vitro leží v rozmezí 0,01 nM až 10 000 nM a účinnost in vivo leží v rozmezí 1 gg/kg až 100 mg/kg.
A. In vitro biologie
Biologie in-vitro byla vyšetřována (1) kompetitivní vazbou radioligandu: s použitím A-formy humánního receptoru pro progesteron s progesteronem jako radioligandem, (2) testem ko-transfekce (společné transfekce), který poskytuje funkční aktivitu vyjádřenou jako hodnoty agonisty EC50 a antagonisty IC50, (3) proliferace T47D buněk, což je dále funkční test, který také poskytuje data o agonistech a antagonistch a (4) test T47D buněk s alkalickou fosfatázou, který je dále funkční test, který také poskytuje data agonistech a antagonistech.
1. Test vazby hPR - Tento test byl prováděn podle autorů: Pathirana, C., Stein, R.B., Berger, T.S., Fenical, W., Ianiro, T., Mats, D.E., Torres, A., Glodman, M.E., Nonteroidal human progesterone receptors modulators from the marine alga cymoplia barbata, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 41, 733-738, 1992.
2. PRE-luciferázový test v buňkách CV-1
Cílem tohoto testu je zjištění progestační nebo antiprogestační účinnosti sloučenin, test je založen na účinku sloučenin na PRE-luciferázou reportérovou aktivitu CV-1 buněk co-transfekovaných s plazmidy s humánním PR a PRE-luciferázou. Materiál a metody v testu použité jsou uvedeny dále.
Μ · • · • · · • 4 • · · ·
a. Média: růstové médium: DMEM (BioWhittaker) obsahující
10% (v/v) fetální bovinní sérum (inaktivované teplem), 0,1 mM
MEM neesenciální aminokyseliny, 100 U/ml penicilín, 100 mg/ml streptomycin a 2 mM GlutaMax (GIBCO, BRL). Experimentální médium: DMEM (BioWhittaker), bez fenolové červeni, obsahující 10% (v/v) fetální bovinní sérum ošetřené přes aktivní uhlí (inaktivované teplem), 0,1 mM MEM neesenciální aminokyseliny, 100 U/ml penicilín, 100 mg/ml streptomycin a 2 mM GlutaMax (GIBCO, BRL).
b. Buněčná kultura, transfekce, ošetření a luciferázový test
Zásobní roztok CV-1 buněk je udržován v růstovém médiu. Ko-transfekce je prováděna s použitím l,2xl07 buněk, 5 mg pLEM plazmidu s hPR-B vloženým do míst Sphl a BamHl, 10 mg pGL3 plazmidu s dvěma PRE v protisměru od luciferázové sekvence a 50 mg sonikované DNA telecího thymu jako DNA nosič ve 250 ml.
Elektroporace byla prováděna při 260 Val 000 mF v přístroji Biorad Gen Pulser II. Po elektroporaci byly buňky resuspendovány v růstovém médiu a naneseny na 96 jamkovou destičku v množství 40 000 buněk/jamku v 200 μΐ. Po inkubaci přes noc bylo médium zaměněno na experimentální médium. Buňky poté byly podrobeny působení referenčních nebo testovaných sloučenin v experimentálním médiu. Antiprogestační aktivity sloučenin byla testována v přítomnosti 3 nM progesteronu. 24 hodinách po ošetření bylo médium odstraněno, buňky byly třikrát promyty D-PBS (GIBCO, BRL). Do každé jamky bylo přidáno 50 μΐ pufru pro lýzi buněk (Promega, Madison, WI) a destičky byly třepány po dobu 15 minutách na třepačce mikrotitračních destiček (Lab Line Instrument, lne.). Luciferázová aktivita byla měřena s použitím luciferázové reagencie od firmy Promega.
♦ 9 opakováních, pro analýzu
c. Analýza výsledků:
Každé ošetření spočívalo v alespoň 4 Logaritmicky transformovaná data byla použité rozptylu a vytvoření nelineární křivky závislosti reakce na dávce jak pro agonistu tak pro antagonistu. Huberovy váhy byly užity k potlačení vlivu extrémních hodnot. Hodnoty EC50 nebo IC50 byly vypočteny z transformovaných hodnot. Byl použit JMP software (SAS Institute, lne.) jak pro jednofaktorovou analýzu rozptylu, tak pro analýzy nelineární reakce.
d. Referenční sloučeniny:
Progesteron a trimegeston byly referenční progestiny a RU486 byl referenční antiprogestin. Všechny referenční sloučeniny byly použity pro stanovení křivek závislosti reakce
na dávce v ic50. Tabulka 1 | plném rozsahu a | byly vypočteny hodnoty EC50 | nebo | |||
Zjištěné EC50, standardní | chyba (SE) | a 95% | intervaly | |||
spolehlivosti (Cl) | pro | referenční | progestiny | ze | tří | |
j ednotlivých | studií | |||||
EC50 | 95% | Cl | ||||
Sloučenina | Pokus | (nM) | SE | spodní | horní | |
Progesteron | 1 | 0,616 | 0,026 | 0,509 | 0,746 | |
2 | 0,402 | 0, 019 | 0,323 | 0,501 | ||
3 | 0,486 | 0,028 | 0,371 | 0, 637 | ||
Trimegeston | 1 | 0,0075 | 0,0002 | 0,0066 | 0,0085 | |
2 | 0,0081 | 0,0003 | 0,0070 | 0,0094 | ||
3 | 0,0067 | 0,0003 | 0,0055 | 0,0082 |
··
Tabulka 2
Zjištěné IC50, standardní chyba (SE) a 95% intervaly
spolehlivosti (Cl) jednotlivých studií | pro | referenční | progestiny | ze tří |
IC50 | 95% Cl | |||
Sloučenina Pokus | (nM) | SE | spodní | horní |
RU4 86 1 | 0,028 | 0, 002 | 0,019 | 0,042 |
2 | 0,037 | 0,002 | 0,029 | 0,048 |
3 | 0,019 | 0,001 | 0,013 | 0,027 |
Progestační aktivita: sloučeniny, které významně (p<0,05) zvyšují PRE-luciferázovou aktivitu ve srovnání s vehikulem ošetřenou kontrolou, jsou považovány za aktivní.
Antiprogestační aktivita: sloučeniny, které významně (p<0,05) snižují PRE-luciferázovou aktivitu indukovanou 3 nM progesteroněm.
EC50: koncentrace sloučeniny, která maximálního zvýšení PRE-luciferázové aktivity dává polovinu (standard-nM) s
SE.
IC50: koncentrace sloučeniny, která dává polovinu maximálního snížení PRE-luciferázové aktivity indukované 3 nM progesteronem (standard-nM) s SE.
3. Test proliferace T47D buněk
Cílem tohoto testu je zjištění progestační a antiprogestační účinnosti při použití buněčného proliferačního testu T47D buněk. Měří se účinek sloučeniny na syntézu DNA v buňkách T47D. Materiál a metody v testu použité jsou uvedeny dále.
• · • · · ·
9 9 9 9 · 9 9 9 9
9 9 9 9
99999 9
9 9 9 9
99949 9· 9
99
4 4 4
4 ·
4 4
9449
a. Růstové médium: DMEM:F12 (1:1) (GIBCO, BRL) obsahující 10% (v/v) fetální bovinní sérum (které nebylo inaktivované teplem), 100 U/ml penicilin, 100 mg/ml streptomycin a 2 mM GlutaMax (GIBCO, BRL).
b. Ošetřovací médium: minimální základní médium - Minimum Essential Medium (MEM) (kat. č. 51200-038 GIBCO, BRL) bez fenolové červeni, obsahující 0,5% fetální bovinní sérum ošetřené přes aktivní uhlí, 100 U/ml penicilin, 200 mg/ml streptomycin a 2 mM GlutaMax (GIBCO, BRL).
c. Buněčná kultura
Zásobní roztok T47 D buněk je udržován v růstovém médium. Pro test inkorporace BrdU byly buňky naneseny na 96 jamkové destičky (Falcon, Becton Dickinson Labware) v množství 10 000 buněk/jamku v růstovém médiu. Po inkubaci přes noc bylo médium zaměněno na ošetřovací médium a buňky byly pěstovány dalších 24 hodinách před ošetřením. Zásobní roztoky sloučenin byly rozpuštěny v příslušném vehikulu (100% ethanol nebo 50% ethanol/50% DMSO), pak.naředěny v ošetřovacím médiu a přidány k buňkám. Referenční sloučeniny progestinu a antiprogestinu byly použity pro křivky závislosti reakce na plné dávce. Konečná koncentrace vehikula byla 0,1%. V kontrolních jamkách dostaly buňky pouze vehikulum. Antiprogestiny byly testovány v přítomnosti 0,03 nM trimegestonu, referenčního progestinového agonisty. 24 hodinách po ošetření bylo médium odstraněno a buňky byly značeny s 10 mM BrdU (Amersham Life Science, Arlington Heights, IL) v ošetřovacím médiu po dobu 4 hodin.
d. Test proliferace buněk
Na konci značení BrdU bylo médium odstraněno a BrdU inkorporace byla měřena s použitím soupravy ELISA pro měření buněčné proliferace (kat. č. RPN 250, Amersham Life Science) • · ♦ · podle instrukcí výrobce. Stručně, buňky byly fixovány v ethanolu obsahujícím fixativ po dobu 30 minut, pak následovala inkubace v blokovacím pufru po dobu 30 minut, aby se snížilo pozadí. Do jamek byla přidána protilátka anti-BrdU značená peroxidázou a inkubována po dobu 60 minut. Buňky byly třikrát promyty PBS a inkubovány se substrátem, 3,3'5,5'tetramethylbenzidinem (TMB), po dobu 10-20 minutách v závislosti na účinnosti testované sloučeniny. Pak bylo do každé jamky přidáno 25 μΐ 1M kyseliny sírové k zastavení barevné reakce a byla odečítána optická denzita v přístroji na odečítání destiček ve 450 nm během 5 minut.
e. Analýza výsledků:
Data transformovaná na druhou odmocninu byla použita pro analýzu rozptylu a vytvoření nelineární křivky závislosti reakce na dávce jak pro agonistu, tak pro antagonistu. Huberovy váhy byly užity k potlačení vlivu extrémních hodnot. Hodnoty EC50 nebo IC50 byly vypočteny z transformovaných hodnot. Byl použit JMP software (SAS Institute, Inc.) jak pro jednofaktorovou analýzu rozptylu, tak pro analýzy nelineární reakce ve studiích s jednou dávkou i ve studiích závislosti reakce na dávce.
f. Referenční sloučeniny:
Trimegeston a medroxyprogesteronacetát (MPA) byly referenční progestiny a RU486 byl referenční antiprogestin. Všechny referenční sloučeniny byly použity pro stanovení křivek závislosti reakce na dávce v plném rozsahu a byly vypočteny hodnoty EC5q nebo IC50.
100 aa aa a ·· ·· ©a · · a a a ♦ · • a a a a · · ♦ · •a··· ·····»· · * • · a a a a a aa aa a a· aaaa
Tabulka 3
Zjištěné EC50, standardní chyba (SE) a 95% intervaly spolehlivosti (Cl) pro jednotlivé studie
EC50 95% Cl
Sloučenina | Pokus | (nM) | SE | spodní | horní |
Trimegeston | 1 | 0,017 | 0,003 | 0,007 | 0,040 |
2 | 0,014 | 0,001 | 0,011 | 0,017 | |
3 | 0,019 | 0,001 | 0,016 | 0,024 | |
MPA | 1 | 0,019 | 0,001 | 0,013 | 0,027 |
2 | 0,017 | 0,001 | 0,011 | 0,024 |
Tabulka 4
Zjištěné | IC50, | standardní | chyba | (SE) a 95% | intervaly |
spolehlivosti (Cl) | pro antiprogestin, | RU4 8 6 | |||
IC50 | 95% | Cl | |||
Sloučenina | Pokus | (nM) | SE | spodní | horní |
RU4 86 | 1 | 0,011 | 0,001 | 0,008 | 0,014 |
2 | 0,016 | 0,001 | 0,014 | 0,020 | |
3 | 0,018 | 0,001 | 0,014 | 0,022 |
EC50: | koncentrace | sloučeniny, | která | dává | polovinu |
maximálního | zvýšení při | BrdU inkorporaci | s SE, | ||
IC50: | koncentrace | sloučeniny, | která | dává | polovinu |
maximálního snížení při BrdU inkorporaci s SE indukované 0,1 trimegestonem • ··
101
4. Test alkalické fosfatázy v T47D buňkách
Účelem tohoto testu je identifikovat progestiny nebo antiprogestiny zjišťováním účinku sloučeniny na aktivitu alkalické fosfatázy v T47D buňkách. Materiál a metody v testu použité jsou uvedeny dále.
a. Kultivační médium: DMEM:F12 (1:1) (GIBCO, BRL) obsahující 5% (v/v) fetální bovinní sérum ošetřené přes aktivní uhlí (které nebylo inaktivované teplem), 100 U/ml penicilín, 100 μg/ml streptomycin a 2 mM GlutaMax (GIBCO, BRL) .
b. Testovací pufr pro alkalickou fosfatázu:
I. 0,1 M Tris-HCl, pH 9,8, obsahující 0,2% Triton X-100
II. 0,1 M Tris-HCl, pH 9,8, obsahující 4 mM pnitrofenylfosfát (Sigma).
c. Buněčná kultura a ošetření:
Zmražené T47D buňky byly rozmraženy ve vodní lázni ve 37°C a naředěny na 280 000 buněk/ml v kultivačním médiu. Do každé jamky 96 jamkových destiček (Falcon, Becton Dickinson Labware) bylo přidáno 180 μΐ naředěné buněčné suspenze. Pak bylo do každé jamky přidáno 20 μΐ referenční nebo testované sloučeniny naředěné v kultivačním médiu. Při testování pro progestinové antagonistické aktivity byly přidány referenční antiprogestiny nebo testované sloučeniny v přítomnosti 1 nM progesteronu. Buňky byly inkubovány ve 37°C v 5% COs/zvlhčované atmosféře po dobu 24 hodin.
d. Enzymový test alkalické fosfatázy:
Na konci ošetření bylo médium odstraněno z destičky a do každé jamky bylo přidáno 50 μΐ testovacího pufru I. Destičky byly třepány na třepačce pro mikrotitrační destičky po dobu 15 • · · 9 · ·♦ • 9 9 · ♦ • 9 · · ·
9 9
9999
102 minut, a poté bylo přidáno 150 μΐ testovacího pufru II do každé jamky. Optická denzita byla měřena v intervalech 5 minutách po dobu 30 minutách v testované vlnové délce 405 nM.
e. Analýza výsledků: Analýza dat závislosti reakce na dávce
Pro referenční a testované sloučeniny byly vytvořeny křivky závislosti reakce na dávce pro dávku (osa X) oproti rychlosti enzymové reakce (sklon) (osa Y). Data transformovaná na druhou odmocninu byla použita pro analýzu rozptylu a vytvoření nelineární křivky závislosti reakce na dávce jak pro agonistů, tak pro antagonistů. Huberovy váhy byly užity k potlačení vlivu extrémních hodnot. Hodnoty EC5o nebo IC5o byly vypočteny z transformovaných hodnot. Byl použit JMP software (SAS Institute, lne.) jak pro jednofaktorovou analýzu rozptylu, tak pro analýzy nelineární reakce ve studiích s jednou dávkou i ve studiích závislosti reakce na dávce.
f. Referenční sloučeniny:
Progesteron a trimegeston byly referenční progestiny a RU486 byl referenční antiprogestin. Všechny referenční sloučeniny byly použity pro stanovení křivek závislosti reakce
na dávce v plném rozsahu a byly vypočteny hodnoty | EC50 nebo | ||
IC50. | |||
Tabulka 5 | |||
Zjištěné EC50, standardní | chyba (SE) a 95% | intervaly | |
spolehlivosti (Cl) pro | referenční progestiny | ze | tří |
jednotlivých studií ···· · · ·· · • ·
103
Sloučenina | Pokus | EC50 | 95% Cl | ||
(nM) | SE | spodní | horní | ||
Progesteron | 1 | 0,839 | 0, 030 | 0,706 | 0,996 |
2 | 0,639 | 0, 006 | 0, 611 | 0,669 | |
3 | 1,286 | 0,029 | 1,158 | 1,429 | |
Trimegeston | 1 | 0,084 | 0,002 | 0,076 | 0,091 |
2 | 0,076 | 0,001 | 0,072 | 0,080 | |
3 | 0,160 | 0,004 | 0,141 | 0,181 |
Tabulka 6
Zjištěné IC50, standardní chyba (SE) a 95% intervaly spolehlivosti (Cl) pro referenční antiprogestin RU486 ze tří jednotlivých studií
IC50
95% Cl
Sloučenina | Pokus | (nM) | SE | spodní | horní |
RU486 | 1 | 0, 103 | 0,002 | 0,092 | 0,115 |
2 | 0,120 | 0, 001 | 0,115 | 0,126 | |
3 | 0,094 | 0,007 | 0,066 | 0,134 |
B. In-vivo Biologie
Primárním in-vivo testem je model decidualizace (přeměna děložní sliznice na děložní sliznice těhotné samice) u laboratorního potkana, který může být použit pro zjišťování progestačního působení jak agonistů, tak antagonistů. Sekundárním in-vivo testem je model inhibice ovulace u laboratorního potkana, který je ve vývoji a protokol je tudíž nedostupný.
104 ··· · · · · ftft · • ··· · · · ··<· · · · · • ···· · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9
1. Test decidualizace u laboratorního potkana
Cílem tohoto postupu je vyhodnotit účinek progestinů a antiprogestinu na děložní decidualizaci laboratorního potkana a srovnat relativní účinnost různých testovaných sloučenin. Materiál a metody v testu použité jsou uvedeny dále.
a. Metody: Testované sloučeniny byly rozpuštěny ve 100% ethanolu a smíchány s kukuřičným olejem (vehikulum). Zásobní roztoky testovaných sloučenin v oleji (Mazola™) byly poté připraveny zahříváním (~80 °C) směsi, aby se odpařil ethanol. Testované sloučeniny pak byly naředěný 100% kukuřičným olejem nebo 10% ethanolem v kukuřičném oleji před ošetřením zvířat. Nebyl zjištěn žádný rozdíl deciduální reakce, když byla srovnána tato dvě vehikula.
b. Zvířat (RACUC protokol č. 5002)
Dospělé samice laboratorního potkana kmene Sprague-Dawley s provedenou ovariektomií (staré ~60 dnů a o hmotnosti 230 g byly získány od firmy Taconic (Taconic Farms, NY) po chirurgickém výkonu. Ovariektomie byla prováděna alespoň 10 dnů před ošetřením, aby se snížila cirkulace pohlavních steroidů. Zvířat byla chována v cyklu 12 hodinách svétlo/tma a byla jim podávána standardní potrava pro laboratorní potkany a voda ad libitum.
c. Ošetření
Laboratorní potkani byly zváženi a náhodně rozřazeni do skupin po 4 nebo 5 před ošetřením. Testované sloučeniny v 0,2 ml vehikula byly podávány subkutánní injekcí v týle nebo žaludeční sondou s použitím objemu 0,5 ml. Zvířata byla ošetřována jednou denně po dobu sedmi dnů. Pro testování antiprogestinů byly zvířatům podávány testované sloučeniny a dávka progesteronu způsobující ECso (5,6 mg/kg) během prvních
AA A • · • · A ·
A A A A A A A
• A · A
A A A · • ··
105 tří dnů ošetření. Po deciduální stimulaci pokračovalo podávání progesteronu zvířatům až do provedení nekropsie čtyři dny pozděj i.
d. Dávkování
Dávky byly připraveny na základě mg/kg průměrné tělesné hmotnosti skupiny. Ve všech studiích byla zahrnuta kontrolní skupina dostávající vehikulum. Určování křivek závislosti reakce na dávce bylo prováděno s použitím dávek s polovičním logaritmickým zvýšením (např. 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 mg/kg...).
e. Deciduální indukce
Přibližně 24 hodinách po třetí injekci byla indukována decidualizace v jednom děložním rohu poškrábáním antimesometriálního luminálního epitelu tupou jehlou kalibru 21 G. Kontralaterální roh nebyl poškrábán a sloužil jako nestimulovaná kontrola. Přibližně 24 hodinách po posledním ošetření byly laboratorní potkani utraceni CO2 asfyxií a byla určena tělesná hmotnost. Dělohy byly odstraněny a zbaveny tuku. Decidualizovaný (D-roh) a kontrolní (C-roh) děložní roh byly zváženy odděleně.
f. Analýza výsledků:
Nárůst hmotnosti decidualizovaného děložního rohu byl vypočten poměrem D-roh/C-roh a pro maximalizaci normality a homogenity rozptylu byla použita logaritmická transformace. Huberův M-faktor byl použit k potlačení vlivu extrémních hodnot po transformaci jak pro vytvoření křivky závislosti reakce na dávce, tak pro jednofaktorovou analýzu rozptylu. Byl použit JMP software (SAS Institute, lne.) jak pro jednofaktorovou analýzu rozptylu, tak pro analýzy nelineární reakce.
• ·· <· · ·» ·♦. ·· a a *44 · 4 · · <·· · 4 · ♦ · 4 * a ··* 44 a ···· 444 4
4444 444
444 44 44 4 44 4444
106
g. Referenční sloučeniny:
Všechny referenční sloučeniny byly použity pro stanovení křivek závislosti reakce na dávce v plném rozsahu a byly vypočteny hodnoty EC50 pro dané čerstvé hmotnosti dělohy.
Tabulka 7
Zjištěné EC50, standardní chyba (SE) a 95% intervaly spolehlivosti (Cl) pro jednotlivé studie
EC50 95% Cl
Sloučenina | Pokus | (mg/kg, s.c.) | SE | spodní | horní |
Progesteron | 1 | 5,50 | 0,77 | 4,21 | 7,20 |
2 | 6,21 | 1,12 | 4,41 | 8,76 | |
3-Ketodesogestrel | 1 | 0,11 | 0,02 | 0,07 | 0,16 |
2 | 0,10 | 0,05 | 0,11 | 0,25 | |
3 | 0,06 | 0,03 | 0,03 | 0,14 | |
Levonorgestrel | 1 | 0,08 | 0,03 | 0,04 | 0,16 |
2 | 0,12 | 0,02 | 0,09 | 0,17 | |
3 | 0,09 | 0,02 | 0,06 | 0,13 | |
4 | 0,09 | 0,02 | 0,06 | 0,14 | |
MPA | 1 | 0,42 | 0,03 | 0,29 | 0,60 |
2 | 0,39 | 0,05 | 0,22 | 0,67 | |
3 | 0,39 | 0,04 | 0,25 | 0,61 |
Tabulka 8
Zjištěné průměrné spolehlivosti pro referenčních sloučenin
EC5o, standardní chyba a 95% křivky závislosti reakce na intervaly dávce 3 • · • ·
107
EC50 95% Cl
Sloučenina | (mg/kg, s.c.) | SE | spodní | horní |
Progesteron | 5,62 | 0,62 | 4,55 | 7,00 |
3-Ketodesogestrel | 0,10 | 0,02 | 0,07 | 0,14 |
Levonorgestrel | 0,10 | 0,01 | 0,08 | 0,12 |
Tabulka 9
Zjištěné IC50, standardní chyba (SE) | a 95% | interval | ||
spolehlivosti (Cl) | pro antiprogestin RU486 | |||
IC50 | 95% | Cl | ||
Sloučenina Pokus | (mg/kg, s.c | .) SE | spodní | horní |
RU486 1 | 0,21 | 0,07 | 0,05 | 0,96 |
2 | 0,14 | 0, 02 | 0,08 | 0,27 |
Koncentrace: | koncentrace | sloučeniny | v testu | (standard |
mg/kg tělesné hmotnosti). | ||||
Způsob podávání: způsob, | jakým byla | sloučenina podávána | ||
zvířatům. | ||||
Tělesná hmotnost: průměrná celková | tělesná | hmotnost |
zvířete (standard kg).
D-roh: čerstvá hmotnost decidualizovaného děiožního rohu (standard mg).
C-roh: čerstvá hmotnost kontrolního děiožního rohu (standard mg)
Deciduální reakce: [(D-C)/C] x 100%.
Progestační aktivita: sloučeniny, které významně (p<0,05) indukují decidualizaci ve srovnání s vehikulem ošetřenou kontrolou, jsou považovány za aktivní.
108 ., ···· ··
... · · ······· · · • · · · · · ·
.. ·· · ······
Antiprogestační aktivita: sloučeniny, které významně (p<0,05) snižují decidualizaci indukovanou progesteronem v EC50.
EC50 pro děložní hmotnost: koncentrace sloučeniny, které dává polovinu maximálního zvýšení deciduální reakce (standard mg/kg).
IC50 pro děložní hmotnost: koncentrace sloučeniny, která dává polovinu maximálního snížení deciduální reakce indukované progesteronem v EC50 (standard mg/kg).
Data pro reprezentativní sloučeniny
Příklad č. | Ki/nM | CV-1 IC5o/nM | Decid. IC50 |
mg/kg | |||
34 | 19 | 14 | 50% @ 10 |
35 | 22 | 19 | 50% @ 10 |
80 | 70% # 3 | ||
77 | 60% @ 3 | ||
44 | 123 | 20 | 50% @ 3 |
73 | 50% @ 3 | ||
36 | 4,8 | 9 | 50% @ 10 |
32 | 9 | 1 | 60% @ 10 |
47 | 18 | 7 | 50% @ 10 |
Příklad 89
4-1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol] -5-yl) -2fluorbenzenacetonitril
Připraven z 4-brom-2-fluorfenylacetonitrilu a (2'-oxo2',3'-dihydrospiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]-5'-yl)boronové kyseliny podle postupu z příkladu 18 za vzniku sloučeniny • · • ··
109 uvedené v názvu jako bílé pevné látky, tt. 180-183 °C, XH NMR (DMS0-d6) δ 10,4 (s, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 7,6-7,7 (m. 4H) , 6,9 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,1 (s, 2H), 1,9 (m, 2H) , 1,7-1,6 (m, 8H) . MS (APCI (-) ) m/z 333 (M-H)” Anal. výpočet pro C2iHi9FN2O 0,5 H2O:
C, 73,49, H, 5,87, N, 8,20. Změřeno: C, 73,55, H, 5,50, N, 7,36.
Příklad 90
5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]2(1H)-on
Připraven z 4-brom-2-fluoranisolu a (2'-oxo-2',3'dihydrospiro[cyklohexan-1,3' -[3H]indol]-5'-yl)boronové kyseliny podle postupu z příkladu 18 za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky, tt. 178-180 °C, 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,4 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,5 až 7,4 (m, 3H) , 7,2 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 6,9 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,9(s, 3H), 1,9 (m, 2H) , 1,7-1,6 (m, 8H) , MS (APCI (-) ) m/z 324 (M-H)”, anal. výpočet pro C20H20FNO2: C, 73, 83, H, 6,20, N, 4,30. Změřeno: C, 73,55, H, 6,23, N, 4,40.
Příklad 91
5-(3-chlorfenyl)spiro[cyklobutan-1,3-[3H]indol]-2(1H)-on
5-bromspiro[cyklobutan-1,3-[3H]indol]-2(1H)-on
K míchanému roztoku 1,0 g (6 mmol) spiro[cyklobutan-l,3'[3H]indol]-2' (1'H)-onu (J. Med. Chem. 1987, 824-9) v 10 ml ledové kyseliny octové bylo po kapkách přidáváno při teplotě místnosti 0,30 ml (6 mmol) roztoku bromu v 6 ml ledové kyseliny octové. Po míchání po dobu 10 minut bylo přidáno 0,47 g (6 mmol) bezvodého acetátu sodného a roztok byl koncentrován ·· ·· ► · · <
• · • · · • · · · · A • · ·
110
K roztoku 0,6 g [3H]indol]-2(1H)-onu v v dusíkové atmosféře
Reakční směs byla ethylacetátem (3 x 100 ml) ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v 50 ml ethyletheru a promyt postupně 50 ml vody, 50 ml vodným saturovaným roztokem hydrouhličitanu sodného, 50 ml vody a 30 ml solanky. Organická vrstva byla usušena nad sulfátem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Krystalizace z ethyletheru poskytla 1,1 g (73 %) produktu jako bílé chmýřovité pevné látky, tt
235-7 °C, 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 2,15-2,41 (m, 6H) , 6,74 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 2, 8,2 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 2 Hz), 10,36 (bs, 1H) , MS (El) m/z 251 (M+) , anal.
výpočet pro CnH10BrNO: C, 52,41, H, 4,00, N, 5,56. Změřeno: C, 51,98, H, 4,24, N, 5,42.
(2 mmol) 5-bromspiro[cyklobutan-1,350 ml ethylenglykoldimethyletheru bylo přidáno 140 mg (0,1 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). K roztoku bylo přidáno postupně 0,48 g (3 mmol) 3-chlorfenylboronové kyseliny a
0,76 g (5 mmol) uhličitanu draselného v 5 ml vody. Směs byla zahřívána na 80 °C po dobu 3 hodin a ponechána vychladnout.
nalita do 100 ml vody a extrahována
Organické vrstvy byly spojeny, promyty 50 ml solanky a usušeny nad sulfátem hořečnatým. Roztok byl filtrován, koncentrován ve vakuu a zbytek byl purifikován HPLC (Zorbax PRO, C18, 10μ, 15A, 50 x 250 mm, 35% voda/65%AcCN, 254NM, teplota místnosti) za vzniku 200 mg (35 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílého prášku, tt 199,5-201 °C. XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 2,21-2,28 (m, 2H) ,
2,40-2,45 (m, 4 Η) , 6,87 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,37 ('d', 1H) ,
7,44-7,52 (m, 2H) , 7,65 (bd, 1H, J = 7,8 Hz), 7,76 (bs, 1H) ,
7,92 (bs, 1H), 10,35 (s, 1H) . MS (El) m/z 283 (M+) . Anal.
výpočet pro C17H14CINO: C, 71,96, H, 4,97, N, 4,94. Změřeno: C,
70,75, H, 5,07, N, 4,68.
• 9 ·
• 9 · · · · · · · ·
·9· 99
9 · · · · · · · ·
111
Příklad 92
5-(3-chlorfenyl)spiro[cyklopropan-1,3-[3H]indol]1-2(1H)-on
K 1,2 g (5 mmol) 5-(3-chlorfenyl)-1,3-dihydroindol-2-onu v 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu v -20 °C bylo pomalu přidáno
3,93 ml (9,8 mmol) n-butyllithia (2,5M roztok v hexanu), pak následovalo 1,48 ml (9,8 mmol) Ν,Ν,Ν,Ν'-tetramethylethylendiaminu. Po 15 min bylo pomalu přidáno 1,27 ml (15 mmol) 1,2-dibromethanu a směs byla ponechána dosáhnout teploty místnosti. Po 5 dnech bylo přidáno 50 ml saturovaného vodného roztoku chloridu amonného a 50 ml ethylacetátu. Vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml). Organické vrstvy byly spojeny, promyty 25 ml IN HC1 a 25 ml solanky a usušeny nad sulfátem hořečnatým. Roztok byl filtrován a koncentrován ve vakuu. Zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií na koloně (40% směs ethylacetátu a hexanu) se sloupcem silikagelu za vzniku 40 mg produktu jako bílých krystalů, tt 212-214 °C, XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,591,63 (m, 2H), 1,80-1,84 (m, 2H), 7,00-7,03 (m, 2H), 7,28-7,42 (m, 4H), 7,51 ( 'ť, 1H) , 7,85 (bs, 1H) . MS (El) m/z 269 (M+) . Anal. výpočet pro C16H12CINO: C, 71,25, H, 4,48, N, 5,19. Změřeno: C, 70,78, H, 4,88, N, 5,10.
Příklad 93
Terc-butylester 2-nitro-5-(1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklobutan1,3-[3H]indol]-5-yl)IH-pyrol-l-karboxylové kyseliny
1-t-butoxykarbonylpyrol-2-boronová kyselina
K 25 g (0,15 mol, 1,0 ekv) 1-terc-butylpyrolkarboxylátu (Aldrich) v 250 ml bezvodého THF v -78 °C bylo přidáno 82 ml (1,1 ekv) LDA (2M roztok v heptan/THF/ethylbenzen) . Po míchání • · • » ·· · ·
112 po dobu 30 minut v -78 °C bylo přidáno 85 ml (0,750 mol, 5,0 ekv) trimethylborátu. Po míchání v -78 °C po dobu 1 hodiny byla lázeň se suchým ledem odstraněna a reakce byla přes noc ponechána dosáhnout teploty místnosti. K reakci bylo přidáno 200 ml 0,25N HC1 a THF byl odstraněn ve vakuu. Vodná vrstva byla extrahována ethyletherem (3 x 300 ml). Spojené etherové vrstvy byly promyty vodou (2 x 200 ml) , pak 200 ml solanky a usušeny nad sulfátem hořečnatým. Roztok byl filtrován a koncentrován ve vakuu. Když produkt začal na rotační třepačce krystalizovat, byla baňka Krystaly byly filtrováyn odstraněna a ponechána stát. a promyty ledově chladným ethyletherem za vzniku 14 g (44 %) produktu jako bílé pevné látky. Několik krystalizací filtrátu z chladného etheru poskytlo 4,5 g (14 %) produktu.
Terc-butylester 5-(1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklobutan-1,3[3H]indol]5-yl)-lH-pyrol-l-karboxylové kyseliny
K roztoku 0,6 g (2,4 mmol) 5-bromspiro[cyklobutan1,3[3H]indol]-2(1H)-onu (WAY-163202) v 50 ml ethylenglykoldimethyletheru v dusíkové atmosféře bylo přidáno 140 mg (0,1 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). K roztoku bylo přidáno postupně 0,65 g (3,1 mmol) l-t-butoxykarbonylpyrol-2boronové kyseliny a 0,75 g (5,4 mmol) uhličitanu draselného v 5 ml vody. Směs byla zahřívána na 80 °C po dobu 3 hodin a ponechána vychladnout. Reakční směs byla nalita do 100 ml vody a extrahována ethylacetátem (3 x 100 ml) . Organické vrstvy byly spojeny, promyty 50 ml solanky a usušeny nad sulfátem hořečnatým. Roztok byl filtrován, koncentrován ve vakuu a zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií na koloně za vzniku 0,7 g (86 %) produktu jako žlutohnědého prášku, tt 163-165 °C. NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,3 (s, 9H) , 2,16-2,49 (m, 6H) , 6,19 (dd, 1H, J = 1,8, 3,2 Hz), 6,24 (t, 1H, J = 3,3 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 1,8, 8,0 Hz),
·· ·· • » · 9 • · · • · * · • · ·
113
7,30 (dd, 1H, J = 1,8, 3,3), 7,48 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 10,24 (s, 1H). MS (APCI) m/z 339 (M+H)+. Anal. výpočet pro C20H22N2O3:
C, 70,99, H, 6,55, N, 8,28. Změřeno: C, 69,51, H, 6,38, N, 7,69.
K roztoku 0,97 g (2,9 mmol) terc-butylesteru 5-(1,2dihydro-2-oxospiro[cyklobutan-1,3-[3H]indol]-5-yl)IH-pyrol-lkarboxylové kyseliny v 50 ml acetonitrilu a 5 ml dichlormethanu v -20 °C bylo přidáno 0,51 g (3,0 mmol) dusičnanu stříbrného. Po 20 minutách bylo přidáno 0,20 ml (2,9 mmol) acetylchloridu ve 3 ml acetonitrilu a roztok byl ponechán dosáhnout teploty místnosti. Po 24 hodinách byla reakční směs naředěna 100 ml dichlormethanu a filtrována přes celit. Filtrát byl nalit do 100 ml vody a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta 50 ml solanky a usušena nad sulfátem hořečnatým. Roztok byl filtrován, koncentrován ve vakuu a zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií na koloně se silikagelem (40% směs ethylacetátu a hexanu) za vzniku 415 mg (37 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutého prášku, tt 265 °C (rozkl.). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,45 (s, 9 H), 2,17-2,48 (m, 6H) , 6,60 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 2,0, 8,1 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,70 ( 'ď, 1H, J = 1,8 Hz), 10,50 (s, 1H) . MS (ESI) m/z 382 (M-H)'. Anal. výpočet pro C20H21N3O5: C, 62,65, H, 5,52, N, 10,96. Změřeno: C, 62,58, H, 5,60, N, 10,91.
Příklad 94
Terc-butylester nitro-5-(1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklopentan1,3-[3H]indol]-5-yl)-ΙΗ-pyrol-l-karboxylové kyseliny
K roztoku 1,5 g (4,0 mmol) terc-butylesteru 5-(1,2dihydro-2-oxospiro[cyklopentan-1,3-[3H]indol]-5-yl)-lH-pyrol• · ·
• 4
114
1-karboxylové kyseliny v 50 ml acetonitrilu a 5 ml dichlormethanu v -20 °C bylo přidáno 0,76 g (4,5 mmol) dusičnanu stříbrného. Po 20 minutách bylo přidáno 0,30 ml (4,0 mmol) acetylchloridu ve 3 ml acetonitrilu a roztok byl ponechán dosáhnout teploty místnosti. Po 24 hodinách byla reakční směs naředěna 100 ml dichlormethanu a filtrována přes celit. Filtrát byl nalit do 100 ml vody a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta 50 ml solanky a usušena nad sulfátem hořečnatým. Roztok byl filtrován, koncentrován ve vakuu a zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií na koloně se silikagelem (40% směs ethylacetátu a hexanu) za vzniku 650 mg (41 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutého prášku, tt 150-153 °C. XH NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ 1,42 (s, 9 Η) , 1,77-2,00 (m, 8 Η) , 6,55 (d, 1H, J = 4,2 Hz),
6,93 (d, 1H, J == 8,0 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 1,7, 8,0 Hz), 7,37 ('ď, 1H, J = 1,7 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 10,53 (s, 1H) . MS ( (-) APCI) m/z 396 (M-H)”. Anal. výpočet pro C21H23N3O5: C, 63,47, H, 5,83, N, 10,57. Změřeno: C, 62,95, H, 5,52, N, 10,32.
Příklad 95
5-(5-nitro-lH-pyrol-2-yl)spiro[cyklobutan-1,3-[3H]indol]2 (1H)-on
350 mg (0,91 mmol) terc-butylesteru 2-nitro-5-(1,2dihydro-2-oxospiro[cyklobutan-1,3-[3H]indol]-5-yl)-lH-pyrol-1karboxylové kyseliny bylo vloženo do baňky s kulatým dnem o objemu 25 ml uzavřené gumovou zátkou vybavenou přívodem dusíku a jehlou umožňující výtok plynu. Byl udržován prudký tok dusíku, když byla baňka vložena do olejové lázně a zahřívána na 150 °C. Po 20 minutách v této teplotě byla baňka odstraněna z olejové lázně a ponechána vychladnout. Zbytek byl • # • · ·♦ ··
115 rozpuštěn v acetonu a byl purifikován velmi rychlou chromatografií na koloně (40% směs ethylacetátu a hexanu) se sloupcem silikagelu. Další purifikace HPLC poskytla 100 mg (39 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žlutého prášku, tt 250 °C (rozkl.), 4H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) 52,18-2,48 (m,
6H), 6,77 (dd, 1H, J = 2,4, 4,4 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,1 Hz),
7,25 (dd, 1H, J = 2,4, 4,3 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 2,0, 8,1
Hz), 8,23 ('ď, 1H, J = 1,8 Hz), 10,41 (bs, 1H) , 13,13 (s, 1H) , MS (ESI) m/z 282 (M-H). Anal. výpočet pro C15Hi3N3O3: C,
63,60, H, 4,63, N, 14,83. Změřeno: C, 62,59, H, 4,58, N, 14,28.
Příklad 96
5-(5-nitro-lH-pyrol-2-yl)spiro[cyklopentan-1,3-[3H]indol]2(1H)-on
580 mg (1,5 mmol) terc-butylesteru 2-nitro-5-(1,2-dihydro2-oxospiro[cyklopentan-1,3-[3H]indol]-5-yl)-lH-pyrol-1karboxylové kyseliny bylo vloženo do baňky s kulatým dnem o objemu 25 ml uzavřené gumovou zátkou vybavenou přívodem dusíku a jehlou umožňující výtok plynu. Byl udržován prudký tok dusíku, když byla baňka vložena do olejové lázně a zahřívána na 150 °C. Po 20 minutách v této teplotě byla baňka odstraněna z olejové lázně a ponechána vychladnout. Zbytek byl rozpuštěn v acetonu a byl purifikován velmi rychlou chromatografií na koloně (40% směs ethylacetátu a hexanu) se sloupcem silikagelu. Další purifikace HPLC poskytla 300 mg (67 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutého prášku, tt 275 °C (rozkl.). !H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) 0 1,78-2,07 (m, 8
H), 6,77 (dd, 1H, J = 2,4, 4,2 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 2,4, 4,2 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 1,8, 8,2 Hz), 7. 87 ('ď, 1H, J = 1,8 Hz), 10,47 (bs, 1H) , 13,12 (s, ·· 9 · 9 9 ·· ·
999 9 · 9 9999 99« ·
9 9 · 999
99 9 99 9999
116
1H) . MS (ESI) m/z 296 (M-H). Anal. výpočet pro Ci6H15N3O3: C,
64,64, H, 5,09, N, 14,13: Změřeno: C, 63, 82, H, 5,20, N, 13,73.
Příklad 97
Terc-butylester 5-(1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklopentan-1,3[3H]indol]-5-yl)-IH-pyrol-l-karboxylové kyseliny
Roztok 2,0 g (7,5 mmol) 5'-bromspiro[cyklopentan-1,3'[3H]indol]-2'(1H)-onu a 430 mg (0,3 mmol) tetrakis(trifenylfosf in) palladia ( 0 ) v 50 ml ethylenglykoldimethyletheru byl míchán v dusíkové atmosféře po dobu 15 minut. K roztoku bylo postupně přidáno 2,1 g (9,7 mmol) l-t-butoxykarbonylpyrol-2boronové kyseliny a 2,4 g (17 mmol) uhličitanu draselného v 10 ml vody. Směs byla zahřívána na 80 °C po dobu 3 hodin a ponechána vychladnout. Reakční směs byla nalita do 50 ml vody a extrahován ethylacetátem (3 x 50 ml) . organické vrstvy byly spojeny, promyty 30 ml solanky a usušeny nad sulfátem hořečnatým. Roztok byl filtrován a koncentrován ve vakuu. Krystalizace z 20% směsi ethylacetátu a hexanu poskytla 2,2 g (83 %) produktu jako bílého prášku, tt 179-180,5 °C. 1H NMR (DMSO-dó, 400 MHz) δ 1,30 (s, 9H) , 1,75-1,98 (m, 8 Η) , 6,16 (dd, 1H, J = 1,8, 3,3 Hz), 6,22 ( 'ť , 1H, J = 3,3, 3,3 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 1,8, 7,9 Hz), 7,14 ('ď, 1H, J = 1,5 Hz), 7,28 (dd, J = 1,9, 3,3 Hz), 10,30 (s, 1H), MS (El) m/z 352 (M+) , anal. výpočet pro C21H24N2O3: C, 71,57, H, 6,86, N, 7,95. Změřeno: C, 71,08, H, 6,83, N, 7,74.
K roztoku 2,2 g (6,0 mmol) terc-butylesteru 5-(1,2dihydro-2-oxospiro[cyklopentan-1,3-[3H]indol]-5-yl)-lH-pyrol1-karboxylové kyseliny (WAY-163755) v 25 ml bezvodého THF bylo v -78 °C přidáno 0,63 ml (7,0 mmol) chlorsulfonylisokyanátu. Po 90 minutách bylo přidáno 11 ml (140 mmol) dimethylformamidu ··
9 9 ··«
117 a reakce byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti. Reakční směs byla nalita do 50 ml vody a extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické vrstvy byly spojeny, promyty 50 ml solanky, usušeny nad sulfátem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Purifikace velmi rychlou chromatografií na koloně se silikagelem (30% směs ethylacetátu a hexanu) poskytla 1,7 g (75 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílých krystalů, tt 167-9 °C, XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,34 (s, 9H) , 1,75-1,98 (m, 8 Η) , 6,39 (d, IH, J = 3,7 Hz), 6,84 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,17 (dd, IH, J = 1. 8, 7,9 Hz), 7,28 ('ť, 2H) , 10,41 (s, IH) , MS (ESI) m/z 376 (M-H)-. Anal. výpočet pro C22H23N3O3: C, 70,01, H, 6,14, N, 11,13. Změřeno: C, 69,67, H, 6,38, N, 11,04.
Příklad 98
5-(1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-5-yl)-4propyl-2-thiofenkarbonitril
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podobně jako v příkladu 69 z 1,17 g 5 mmol) 5-brom-4-n-propylthiofen-2karbonitrilu, 1,24 g (5 mmol) (1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklohexan-1, 3-[3H]indol]-5-boronové kyseliny, tetrakis(trifenylfosfin) palladia, 2,75 g (21 mmol) uhličitanu draselného, 10 ml vody a 50 ml dimethoxyethanu, směs byla přes noc zahřívána k varu pod zpětným chladičem, za vzniku 0,7 g (40 %) sloučeniny uvedené v názvu: tt 168-171 °C, XH NMR (DMSO-d6) δ 10,56 (s, IH), 7,93 (s, IH) , 7,52-7,51 (d, IH, J = 1,5 Hz), 7,33-7,29 (dd, IH, J = 1,6 Hz), 7,00-6,96 (d, IH, J = 8,0 Hz), 2,62-2,57 (t, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,70-1,56 (m, 11H), 0,88-0,84 (t, H), MS m/z (APCI(+)) 351 (M+H)+. IR (KBr) 1620, 1700, 2200 cm anal. výpočet pro C21H22N2OS · 1/2 H2O: C, 70,2, H, 6,39, N,
7,79. Změřeno. C, 70,67, H,6,34, N,7,62.
a· ·· * a <
»·«« · «
118
Příklad 99
5-(1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklohexan-1,3-[3]indol]-5-yl)-nbutyl-2-thiofenkarbonitril
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podobně jako v příkladu 69 z 1,24 g (5,1 mmol) 5-brom-4-n-butylthiofenkarbonitrilu1, 1,24 g (5,05 mmol) (l,2-dihydro-2oxospiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-5-boronové kyseliny, 0,25 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 2,75 g (21 mmol) uhličitanu draselného, 10 ml vody a 50 ml dimethoxyethanu, směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin za vzniku 1 g (54 %) sloučeniny uvedené v názvu, tt 130-132 °C. XH NMR (DMSO-dg) δ 10,56 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,52-7,51 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,32-7,29 (dd, 1H, J = 1,5 Hz), 6,98-6,96 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 2,64-2,59 (t, 2H) , 1,99-1, 86 (m, 2H) , 1,ΙΟΙ,50 (m, 11H), 1,32-1,22 (m, 2H), 0,86-0,82 (t, 3H), MS (APCI(+)) m/z 365 (M+H)+, IR (KBr) 1620, 1700, 2200 cm'1, anal. výpočet pro C22H24N2OS · 1/4 H2O. C, 71,61, H, 6,69, N, 7,59. Změřeno: C, 71,13, H, 6,61, N, 6,91.
Příklad 100
5-(3-chlorfenyl)-4-methylspiro[cyklohexan-1, 3-[3H]indol]2(1H)-on
K roztoku 3,0 g (20,2 mmol) 4-methyl-2-oxindolu (Tett, 1966, 22, 10, 3337-43) ve 100 ml bezvodého THF v dusíkové atmosféře při teplotě -25 °C bylo přidáno 8,0 ml (51,0 mmol) Ν,Ν,Ν,Ν'-tetramethylethylendiaminu, pak následovalo po kapkách přidávání 5,1 ml (51,0 mmol) n-butyllithia (10,0M v hexanu). Po 30 minutách bylo přidáno 9,2 ml (61,0 mmol) roztoku
1,5-di j odpentanu ve 3 ml THF a reakční směs byla ponechána • ·· ·* · ·»· ·* ··«· · · · · · · · e · · · · · · ·· · • ··· ·· ······« · · • · · » · · · · ··· ·· ·· · ·* ··»··
119 ohřát se na teplotu místnosti a byla míchána po dobu 14 hodin. Reakční směs byla nalita do vody, extrahována EtOAc (dvakrát), spojené organické vrstvy byly promyty naředěnou HC1 (pH 1), vodou (dvakrát), usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SiO2, směs ethylacetátu a hexanu 1:4) za vzniku 3,2 g (15 mmol, 74 %) produktu jako žlutohnědé pevné látky: NMR (CDCI3) δ 1,2-1,45 (m, 1H),
1,55-1,75 (m, 4H), 1,85-1,95 (d, J= 13 Hz, 1H), 2,05-2,35 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 6,72 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H) , 6,95 (dd, J = 8,1, 8,0 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 8,6 (br s, 1H) .
5-brom-4-methylspiro[cyklohexan-1,3[3H]indol]-2(1H)-on
Roztok 0,44 g (2,0 mmol) výše uvedeného oxindolu v 10 ml
CHCI3 a 0,28 g (3,4 mmol) acetátu sodného je ochlazen na 0 °C a podroben působení 0,11 ml (2,0 mmol) bromu ve 4 ml CHC13. Po 30 minutách byla směs zahřáta na teplotu místnosti a míchána další hodinu. Reakční směs byla nalita do saturovaného roztoku hydrouhličitanu sodného a extrahována EtOAc (dvakrát), spojené organické vrstvy byly promyty vodou, saturovaným roztokem hydrouhličitanu sodného, vodou, usušeny (MgSO4) a evaporovány za vzniku špinavě bílé pevné látky, která byla purifikována chromatografií na koloně (SiO2, směs ethylacetátu a hexanu 2:4) za vzniku 0,2 g (0,7 mmol, 35 %) produktu: XH NMR (CDC13) δ 1,2-1,45 (m, 1H), 1,55-1, 75 (m, 4H) , 1, 85-1, 95 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,05-2,35 (m, 4H) , 2,47 (s, 3H) , 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,4 (d, J = 8,0, Hz, 1H), 8,47 (br s, 1H).
5-(3-chlorfenyl)-4-methylspiro[cyklohexan-1, 3-[3H]indol]2(1H)on
Roztok 0,1 g (0,34 mmol) výše uvedeného 5-brom-4-methyloxindolu a 0,05 g (0,04 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia v 10 ml dimethoxyethanu byl míchán v dusíkové atmosféře po • 99 • 9 9 * » · · • 999 9 • ·
99· 99
9 • 9 9 • 9 9 9 • · 9999
9 9
9
99
9 » 9
9 9
9 9 »
9 9
9999
120 dobu 20 minut. K této směsi pak bylo přidáno 0,065 g (0,41 mmol) 3-chlorfenylboronové kyseliny a 0,1 g (1,0 mmol) uhličitanu sodného ve 3 ml vody. Roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, pak byl ochlazen na teplotu místnosti, nalít do vody a extrahován EtOAc (třikrát). Spojené organické extrakty byly promyty vodou, solankou, usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SiO2, směs ethylacetátu a hexanu 1:3) za vzniku 0,077 g (0,2 mmol, 70 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žluté pevné látky: tt 164-165 °C, XH NMR (CDCI3) δ 1,251,4 (m, 1H), 1,6-1,7 (m, 3H) , 1,78 (d, J = 12,0 Hz, 2H) , 1,9 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,1-2,35 (m, 3H) , 2,49 (s, 3H) , 6,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,1 (d, J = 7,9, Hz, 1H), 7,15-7,18 (m, 1H) , 7,26-7,35 (m, 3H) , 7,88 (br s, 1H) , 13C NMR (CDC13) δ 16,71 (q) , 20,7, 25,5, 29,9 (t) , 48,5 (s) , 107,1, 127,0, 128,0, 129,4,
129,5, 130 (d), 132,2, 133,0, 134,0, 136,6, 140,1, 144, 182,6 (s), MS (El) m/z 326, (M+H)+ w/1 Cl.
Příklad 101
5-(1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-5-yl)-1H3-nitropyrol-2-karbonitril
K roztoku 0,11 g (2,6 mmol) terc-butyl-2-kyano-5-(4,4dimethyl-2-oxo-l,4-díhydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)-lH-pyrol-1karboxylátu v 5 ml TFA při teplotě 0 °C bylo přidáno 49 mg (1,1 ekv, 2,86 mmol) dusičnanu stříbrného. Po 5 minutách byla reakce nalita na led, bylo přidáno 5 ml DCM a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována DCM (3 x 5 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty solankou, usušeny nad MgSO4 a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií. na koloně se silikagelem za eluce 40% směsí ethylacetátu a hexanu za vzniku 20 mg (21 %) 5-(1,2• · • · « · · · · ···· • · ···· · · · ··· · · · ···· * · · · • · · · · · · • · ·· · ······
121 dihydro-2-oxospiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-5-yl)-lH-3-nitropyrol-2-karbonitrilu jako bílé pevné látky. XH NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ 1,4-1,9 (10H, m) , 6,94 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,47 (dd,
1H, J = | 8,1, 1,75 Hz), | 7,73 (s, 1H), | 7,75 | (d, | 1H, J = 1,75 |
Hz), 10 | ,6 (s, 1H), 13,4 | (s, 1H) , m/z | (ES) | 335 | (M-H)'. Anal. |
výpočet | pro Ci8H16N4O3, C, | 64,3, H, 4,79 | , N, | 16,7 | . Změřeno, C, |
62,2, H, 5,20, N, 15,1.
Příklad 102
5-(2-nitro-lH-pyrol-3-yl)spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]2(1H)-on
Podle postupu popsaného v J. Med. Chem. 1983, 26, s. 800, 2,0 g (20 mmol) anhydridu kyseliny jantarové a 4,03 g (20 mmol) spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-2(1H)-onu poskytlo
4-OXO-4-(1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-5yl)butanovou kyselinu (100 %) . 1H NMR (dg-DMSO, 300 MHz) δ 1,52,0 (m, 10H), 2,56 (t, 1H, J = 6 Hz), 3,20 (t, 1H, 6 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,0 (s, 1H) , 10,7 (s, 1H), 12,1 (s, 1H). MS (El) m/z 300 (M-H).
Podle postupu popsaného v J. Org. Chem. 1984, s. 3840 5,64 g (18 mmol) 4-oxo-4-(1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklohexan1,3-[3H]indol]-5-yl)butanové kyseliny a nitrát thallný poskytly 7,95 g (18 mmol) dimethyl-2-(1,2-dihydro-2oxospiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-5-yl)sukcinátu jako bílého prášku (71 %) . XH NMR (d6 DMSO, 300 MHz) δ 1,44-1,84 (m, 1H) ,
2,68 (dd, 1H, J = 4,97, 16,9 Hz), 3,06 (dd, 1H, J = 16,9, 10,5 Hz), 3,5 (s, 6H) , 4,03 (dd, 1H, J = 4,9, 10,5 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,39 (s, 1H), 10,31 (s, 1H). MS (El) m/z 346 (M+H)+.
122
K roztoku 2,0 g (6,0 mmol) dimethyl-2-(l,2-dihydro-2oxospiro[cyklohexan-1,3[3H]indol]-5-yl)sukcinátu ve 30 ml THF bylo přidáno 0,33 g (2,5 ekv, 15 mmol) LiBH4. Roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny, ochlazen a zastaven pomocí opatrného přidání IN HCI. Vodná vrstva byla extrahována DCM (3 x 10 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty solankou, usušeny nad MgSO4 a purifikovány velmi rychlou chromatografií na koloně se silikagelem za eluce 5% směsí MeOH a ethylacetátu za vzniku 78 g (47 %) 2-(1,2dihydro-2-oxospiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-5-yl)butan-1,4diolu jako bílé pevné látky. 1H NMR (300 MHz, dg-DMSO) δ 1,531,60 (m, 1H) , 1,72 (m, 2H) , 1,93 (m, 7H) , 2,69 (m, 1H) , 3,26 (m, 2H) , 3,46 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 4,35 (t, 1H, J = 5,2 Hz),
4,55 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,94 (d,
1H, J = 7,8 Hz), 7,03 (s, 1H) , 10,2 (s, 1H) . M/z (ES) 276 (M+H)+. Anal. výpočet pro C16H21NO3, C, 96, 79, H, 7,69, N, 5,09. Změřeno, C, 70,02, H, 7,64, N, 5,02.
1,0 ml (4 ekv, 11 mmol) oxalylchloridu ve 40 ml DCM v -78 °C byl podroben působení 1,62 ml DMSO (8 ekv, 22 mmol). Po 2 minutách byl přidán roztok 0,78 g (1 ekv, 2,9 mmol) 2-(1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-5-yl)butan-1,4-diolu v 5 ml směsi DMSO:DCM (1:3), a o 15 minut později následovalo přidání 7,2 ml (18 ekv, 52 mmol) triethylaminu. Roztok byl odstraněn z chladicí lázně a ponechán dosáhnout teploty místnosti. Roztok byl filtrován přes celit, koncentrován ve vakuu a opět rozpuštěn v 10 ml MeOH. Byl přidán acetát amonný ve velkém nadbytku a roztok byl zahříván na 60 °C po dobu 1 hodiny, a pak byl uložen do lednice po dobu 16 hodin. Roztok byl rozdělen mezi DCM a vodu. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována DCM (3 x 10 ml a spojené organické vrstvy byly promyty solankou, usušeny nad MgSO4 a purifikovány velmi rychlou chromatografií na koloně se silikagelem za eluce 60% směsí ethylacetátu a • ·· · · · ·· · · ···· ··· · · · · • ··· · · · ···· · · · · • «··· · · · • · · · · ·· · * · · · · ·
123 hexanu za vzniku 0,12 g (19 %) 5-(lH-pyrol-3-yl)spiro[cyklohexan-1, 3- [3H] indol] -2 (ÍH) -onu jako bílé pevné látky. 1H NMR (300 MHz, dg-DMSO) δ 1,79-1,83 (m, 2H), 1,95 (m, 6H), 6,37 (s,
ÍH), 6,73 (m, 2H), 7,13 (s, ÍH), 7,29 (d, ÍH, J = 8 Hz), 10,17 (s, ÍH), 10,83 (s, ÍH). M/z (ES) 253 (M+H)+.
K roztoku 45 mg (0,17 mmol) 5-(lH-pyrol-3-yl)spiro[cyklohexan-1, 3- [3H] indol] -2 (ÍH) -onu v 5 ml směsi DCM:MeCN (1:1) v -40 °C bylo postupně přidáno 32 mg (1,1 ekv, 0,19 mmol) dusičnanu stříbrného a 0,01 ml (1,1 ekv, 0,19 mmol) roztoku acetylchloridu v 0,5 ml MeCN. Po 1 hodině chlazení byla lázeň odstraněna a reakce byla ponechána za míchání po dobu 16 hodin. Bylo přidáno 20 ml DCM a suspenze byla filtrována přes celit, postupně promyta saturovaným vodným NaHCC>3 a solankou, usušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií na koloně se silikagelem za eluce 40% směsí ethylacetátu a hexanu za vzniku 20 mg (40 %) 5-(2-nitro-lH-pyrol-3-yl)spiro[cyklohexan-1,3[3H]indol]-2(ÍH)-onu jako žlutého prášku. 1H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 1, 63-1, 95 (m, 10H) , 6,44 (t, ÍH, J = 2,69 Hz), 6,97 (d, ÍH, J = 8,1 Hz), 7,22 (t, ÍH, J = 2,9 Hz), 7,44 (dd, ÍH, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 9,39 (s, ÍH) , 11,85 (s, ÍH). M/z 310 (M-H).
Příklad 103
5-(4-chlorfenyl)spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-2(ÍH)-on
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z 1,9 g (7,8 mmol) CAT-817819 a 1,0 g (5,2 mmol) 4-bromchlorbenzenu podle metody z příkladu 18 za vzniku 0,68 g (42 %) produktu jako špinavě bílé pevné látky: tt. 226-229 °C, 1H NMR (DMSO-dg) δ 10,41 (br s, ÍH), 7,68-7,63 (m, 3H), 7,49-7,46 (m, 3H), 6,93
124 (d, IH, J = 8,0 Hz), 1,99-1,82 (m, 2H) , 1,76-1,51 (m, 8H), MS (El) m/z 311/313 [M]+, Ci9Hi8C1ON vyžaduje C, 73,19, H, 5,82, N, 4,49, změřeno C, 73,13, H, 5,68, N, 4,40.
Příklad 104
5-(2-chlorfenyl)spiro[cyklohexan-1,3- [3H]indol]-2(IH)-on
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z 1,9 g (7,8 mmol) CAT-817819 a 1,0 g (5,2 mmol) 2-bromchlorbenzenu podle metody z příkladu 18 za vzniku 0,68 g (42 %) sloučeniny uvedené v názvu jako špinavě bílé pevné látky: tt. 174-175 °C, 1HNMR (DMSO-d6) δ 10,43 (br s, IH) , 7,56-7,52 (m, 2H) , 7,437,33 (m, 3H), 7,25 (dd, IH, J = 8,0 a 1,7 Hz), 6,93 (d, IH, J = 8,0 Hz), 1,92-1,79 (m, 2H) a 1,77-1,43 (Μ, 8H) , MS (El) m/z 311/313 [M]+, anal. výpočet pro Ci9Hi8C10N: C, 73,19, H, 5,82,
N, 4,49, změřeno C, 73,10, H, 5,86, N, 4,30.
Příklad 105
5-(1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklopentan-1,3-[3H]indol]-5-yl)-2furankarbonitril
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z 0,9 g (3,9 mmol) CAT-830083 a 0,5 g (2,6 mmol) 5-kyanofurankarbonitrilu podle metody z příkladu 18 za vzniku 0,35, (49 %) sloučeniny uvedené v názvu.jako špinavě bílé pevné látky: tt. 193-194 °C, XH NMR (DMSO-d6) δ 10,55 (br s, IH) , 7,69-7,63 (m, 3H), 7,15 (d, IH, J = 3,8 Hz), 6,92 (d, IH, J = 8,1 Hz), 2,001,83 (m, 8H) , MS (ESI(-)) m/z 277 (M-H)“.. Anal. výpočet pro C17H14N2O2: C, 73,73, H, 5,07, N, 10,07, změřeno C, 73,01, H, 4,98, N, 9,69.
• · • · · • · · ·
125
Všechny publikace citované v tomto popisu byly zahrnuty do předkládané přihlášky formou odkazu. Zatímco vynález byl popsán s odkazy na konkrétní výhodná provedení, je jasné, že mohou být vytvořeny modifikace, a to bez odchýlení se od vynálezecké myšlenky. Tyto modifikace spadají do rozsahu vynálezu, definovaného připojenými patentovými nároky.
Claims (11)
- PATENÁROKY1. Sloučenina vzorce 1:Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, skupina OH, skupina O(alkyl), skupina 0(alkyl) substituovaná na alkylové skupině, skupina O(acetyl), arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylová skupina, alkylarylová alkylheteroarylová skupina, 1-propynylová 3-propynylová skupina, s podmínkou, že Ri a R2 nejsou oba H,R3 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, skupina NH2, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina, substituovaná alkynylová skupina a skupina CORa, substituovaná skupina, skupina a skupina OH,Ra je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,R4 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina NH2, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů • · · * · ·· ··127 uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R5 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří a), b), c) ad):a) substituovaný benzenový kruh obsahující substituenty X,Y a Z, jak je ukázáno níže:X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina OH, skupina CN, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylová skupina obsahující 1 thioalkylová skupina S(0)alkylová skupina, skupina obsahující 1 až 3 atomy obsahující 1 uhlíku, substituovaná až 3 atomy uhlíku, S (0) 2-alkylová skupina, aminoalkylová až 3 atomy uhlíku, substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina N02, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklický kruh s 5 nebo 6 členy obsahující ve svém hlavním řetězci 1 až 3 heteroatomy, skupina CORB, skupina OCORB a NRcORb,Rb je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina « ·128 obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,Rc je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N02, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a thioalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,b) heterocyklický kruh s pěti členy mající ve svém hlavním řetězci 1 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří 0, S, skupina SO, skupina SO2 a skupina NR6 a obsahující jeden nebo dva nezávislé substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N02, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina C0R° a skupina NRECORD, s podmínkou, že když R5 je heterocyklický kruh s pěti členy mající ve svém hlavním řetězci jeden NR6 heteroatom a je připojen v poloze 2 na uvedený kruh, není žádný CN substituent v poloze 5,c) heterocyklický kruh s šesti členy mající ve svém hlavním řetězci 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří 0, S, skupina SO, skupina S02 a skupina NR6 a obsahující jeden nebo dva nezávislé substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N02, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina C0R° a skupina NREC0RD,Rd je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina ·· ·129 obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,RE je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,R6 je H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku ad) indol-4-ylová skupina, indol-7-ylová skupina nebo benzo-2-thiofenová skupina, tato skupina je volitelně substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nižší alkylová skupina, skupina CN, skupina N02, nižší alkoxyskupina a skupina CF3, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.kde:R5 je (i) nebo (ii) :(i) substituovaný benzenový kruh obsahující substituenty X a Y, jak je ukázáno níže:X13'4' • · ··130 • · kde:X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen,, skupina CN, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina NO2, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklický kruh s5 členy obsahující ve svém hlavním řetězci 1 až 3 heteroatomy a thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku aY je v poloze 4' nebo 5' a je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina NO2, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a thioalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo (ii) kruh s pěti členy struktury:X'.kde:U je O, S nebo skupina NR6,R6 je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo C02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,X' je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, skupina NO2, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, s podmínkou, že když X' je CN, U není NR6,Y' je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, F, skupina CN, skupina NO2 a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.• toto ·« ♦ *· ··<· · · · ···· ··» · » · · « · * • »t· · · ······· · ♦ • ···· · · · ··· ·« ·· · *· ····1313. Sloučenina vzorce 1:kde:Ri a R2 jsou spojeny a vytvářejí kruh obsahující jednu z následujících skupin: skupina -CH2 (CH2) nCH2-, skupina -CH2CH2C (CH3) 2CH2CH2-, skupina -0 (CH2)mCH2-, skupina -O(CH2)pO-, skupina -CH2CH2OCH2CH2-, skupina -CH2CH2N (H) CH2CH2- nebo skupina -CH2CH2N (alkyl)CH2CH2~, n je celé číslo 0 až 5, m je celé číslo 1 až 4, p je celé číslo 1 až 4,R3 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, skupina OH, skupina NH2, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina, substituovaná alkynylová skupina a skupina CORA,RA je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,R4 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina NH2, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, • **» • 9 9 9 • 9 9 • »99 9 • 9999 99 »« 99 9 9 • 9 9 9 • 9···» • 99 • 9 9 • 9 99 • '* 9 99 9 · • 9 · • 99 «9 9999132 aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,Rs je vybrán ze skupiny, kterou tvoří a), b), c) ad):a) substituovaný benzenový kruh obsahující substituenty X,Y a Z, jak je ukázáno níže:kde:X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina OH, skupina CN, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 skupina obsahující 1 až thioalkylová skupina S(0)alkylová skupina, skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylová3 atomy uhlíku, substituovaná až 3 atomy uhlíku,S (0) 2-alkylová skupina, aminoalkylová až 3 atomy uhlíku, substituovaná obsahující 1 aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina NO2, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklický kruh s 5 nebo 6 členy obsahující ve svém hlavním řetězci 1 až 3 heteroatomy, skupina CORB, skupina OCOR® a skupina NRcCORB,Rb je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná obsahuj ící obsahuj ící aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,133Rc je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N02, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a thioalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,b) heterocyklický kruh s pěti členy mající ve svém hlavním řetězci 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří 0, S, skupina SO, skupina S02 a skupina NR6 a obsahující jeden nebo dva nezávislé substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N02, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina COR° a skupina NRECORD, s podmínkou, že když R5 je heterocyklický kruh s pěti členy mající ve svém hlavním řetězci jeden NR6 heteroatom a je připojen v poloze 2 na uvedený kruh, není žádný CN substituent v poloze 5,c) heterocyklický kruh s šesti členy mající ve svém hlavním řetězci 1 nebo 2 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří 0, S, skupina SO, skupina S02 a skupina NR6 a obsahující jeden nebo dva nezávislé substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N02, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina CORD a skupina NREC0RD,Rd je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina « ·· «« 4 ·· ··4 4 4 4 4 · · · · · 4 • · « 4 4 · 4 · · · « ··· ·· ······· 4 4 • · 4 4 4 4 4 44 4 4 · · ·» 4 44 4444134 obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,Re je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,R6 je H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku ad) indol-4-ylová skupina, indol-7-ylová skupina nebo benzo-2-thiofenová skupina, tato skupina je volitelně substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nižší alkylová skupina, skupina CN, skupina N02, nižší alkoxyskupina a skupina CF3, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.4. Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří 5—(3— nitrofenyl)-1,3-dihydroindol-2-on, 5-(3-chlorfenyl)-1,3dihydroindol-2-on a 5'-(pyrimidin-5-yl)-spiro[cyklohexan]1,3'-[3H]indol]-2'(1H)-on a terc-butylester 2-(3,3-dimethyl-2oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-pyrol-l-karboxylové kyseliny nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.5. Způsob indukce antikoncepce u savce vyznačuj ící se t i m, že obsahuje podávání savci, který to potřebuje, farmaceuticky účinné množství sloučeniny struktury:• · • · · » · ·· · ·135 arylová skupina, heteroarylová alkylheteroarylová substituovaná skupina, skupina a kde:Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, skupina OH, skupina O(alkyl), skupina O(alkyl) substituovaná na alkylové skupině, skupina 0(acetyl), arylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, skupina, alkylarylová skupina, 1-propynylová3-propynylová skupina, nebo Ri a R2 jsou spojeny a vytvářejí kruh obsahující jednu z následujících skupin: skupina -CH2 (CH2) nCH2-, skupina -CH2CH2C (CH3) 2CH2CH2-, skupina -0 (CH2) mCH2-, skupina -O(CH2)PO~, skupina -CH2CH2OCH2CH2-, skupina -CH2CH2N (H) CH2CH2- nebo skupina -CH2CH2N (alkyl) CH2CH2n je celé číslo 0 až 5, m je celé číslo 1 až 4, p je celé číslo 1 až 4,R3 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, skupina OH, skupina NH2, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina, substituovaná alkynylová skupina a skupina C0RA,Ra je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,R4 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina NH2, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,99 ·9 9 alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů99 »99 9 9 9 • •9 9 9 · · · 9 99 999 9 9 9 9999 999 99 9 99 f 999999 9 9 9* 9 9 9 99 9 9136 substituovaná aminoalkylová substituovaná uhlíku,R5 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří a), b) a c):a) substituovaný benzenový kruh obsahující substituenty X,Y a Z, jak je ukázáno níže:alkoxyskupina obsahující 1 alkoxyskupina obsahující 1 kde:X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina OH, skupina CN, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, až 3 atomy uhlíku, substituovaná až 3 atomy uhlíku, thioalkylová atomy uhlíku, substituovaná skupina obsahující 1 thioalkylová skupina S(0)alkylová skupina, skupina obsahující 1 až 3 obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, S (O) 2-alkylová skupina, aminoalkylová uhlíku, substituovaná až 3 atomy aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina N02, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklický kruh s 5 nebo 6 členy obsahující ve svém hlavním řetězci 1 až 3 heteroatomy, skupina CORB, skupina OCORB a skupina NRcCORB,Rb je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná obsahuj ící obsahuj ící aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, • · · f ··· · · ······· · ·4 · · · · ··· »···· ·· · ······137Rc je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N02, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a thioalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,b) heterocyklický kruh s pěti členy mající ve svém hlavním řetězci 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří 0, S, skupina SO, skupina S02 a skupina NR6 a obsahující jeden nebo dva nezávislé substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N02, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina CORD a skupina NRECORD,c) heterocyklický kruh s šesti členy mající ve svém hlavním řetězci 1 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří 0, S, skupina SO, skupina S02 a skupina NR6 a obsahující jeden nebo dva nezávislé substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N02, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina COR° a skupina NRECORD, s podmínkou, že když R5 je heterocyklický kruh s pěti členy mající ve svém hlavním řetězci jeden NR5 heteroatom a je připojen v poloze 2 na uvedený kruh, není žádný CN substituent v poloze 5,Rd je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina » ·· ·· Λ ·· 999 9 9 9 9 9 9 999Λ 999 99 9 9999 9 9 9 · • » · · · · * » ··· · 9 9Λ 9 9 9 99 9138 obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,Re je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,R6 je H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku ad) indol-4-ylová skupina, indol-7-ylová skupina nebo benzo-2-thiofenová skupina, tato skupina je volitelně substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nižší alkylová skupina, skupina CN, skupina N02, nižší alkoxyskupina a skupina CF3, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.6. Způsob léčení nebo prevence benigního nebo maligního neoplastického onemocnění vyznačující se tím, že obsahuje podávání savci, který to potřebuje, farmaceuticky účinné množství sloučeniny struktury:kde:Rx a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, skupina OH, skupina 0(alkyl), skupina 0(alkyl) substituovaná na alkylové skupině, skupina O(acetyl), arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, alkylarylová skupina,139 • 9 9 «9 9 99 9 99 9 9 9 9 9 9 »999 • · · · · · 9 »9 · • 999 9 « · ···· · · · 99 9 9 9 9 99999999 99 9 999999 alkylheteroarylová skupina, 1-propynylová skupina a 3-propynylová skupina, nebo Ri a R2 jsou spojeny a vytvářejí kruh obsahující jednu z následujících skupin: skupina -CH2 (CH2) nCH2-, skupina -CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-, skupina -0 (CH2)mCH2-, skupina -O(CH2)PO-, skupina -CH2CH2OCH2CH2-, skupina -CH2CH2N (H) CH2CH2- nebo skupina -CH2CH2N (alkyl) CH2CH2-
n je celé číslo 0 až 5, m je celé číslo 1 až 4, P je celé číslo 1 až 4, s podmínkou, že Ri a R2 nejsou oba H, R3 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, skupina OH, skupina NH2, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina, substituovaná alkynylová skupina a skupina CORA,RA je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,R4 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina NH2, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R5 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří a), b) a c):• · · · 1140a) substituovaný benzenový kruh obsahující substituenty X, Y a Z, jak je ukázáno níže:kde:X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina OH, skupina CN, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 skupina obsahující 1 až thioalkylová skupina S(O)alkylová skupina, skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylová3 atomy uhlíku, substituovaná L až 3 atomy uhlíku,S (O) 2-alkylová skupina, aminoalkylová až 3 atomy uhlíku, substituovaná obsahuj ící aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina NO2, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklický kruh s 5 nebo 6 členy obsahující ve svém hlavním řetězci 1 až 3 heteroatomy, skupina CORB, skupina OCOR® a skupina NRcCORB,Rb je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující obsahující obsahuj ící1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,Rc je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina NO2, alkoxyskupina obsahující 1 až «44 • * • 4444444 4 4 • · 4 4 4 ·44 4 4» 44 441413 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a thioalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,b) heterocyklický kruh s pěti nebo šesti členy mající ve svém hlavním řetězci 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří 0, S, skupina SO, skupina S02 a skupina NR6 a obsahující jeden nebo dva nezávislé substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N02, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina C0RD a skupina NREC0RD, s podmínkou, že když R5 je heterocyklický kruh s pěti členy mající ve svém hlavním řetězci jeden NR6 heteroatom a je připojen v poloze 2 na uvedený kruh, není žádný CN substituent v poloze 5,Rd je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,Re je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,R6 je H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy obsahuj ící obsahuj ící uhlíku ac) indol-4-ylová skupina, indol-7-ylová skupina nebo benzo-2-thiofenová skupina, tato skupina je volitelně substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nižší alkylová skupina, skupina CN, skupina N02, nižší alkoxyskupina a skupina CF3, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.• φ ·· kde:Rs je substituovaný benzenový kruh obsahující substituenty X a Y, jak je ukázáno níže:kde:X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina N02, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklický kruh s 5 členy obsahující ve svém hlavním řetězci 1 až 3 heteroatomy a thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku aY je v poloze 4' nebo 5' a je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N02, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a thioalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.• ftft ·« · ·· ftft • •ftft ftftft ftftftft • ftftft ftft · ftftftft ftftft · • ftftftft ftftft • ftft ftft ftft * ftft ftftftft1438. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 nebo 3 struktury:kde R5 je kruh s pěti členy struktury:kde:0 je O, S nebo skupina NR6,R6 je H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,X' je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, skupina N02, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, s podmínkou, že když X' je CN, U není NR6,Y' je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, F, skupina CN, skupina N02 a alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.• A * ·· ·· · Α·AAAA AAA AAAA • AA AAAA *A *A AAA A A A AAAA AAA AA AAAA AAA • AA A* AA A A· AAAA144 kde:R5 je kruh s šesti členy struktury:kde:X1 je N nebo skupina CX2,X2 je halogen, skupina CN nebo skupina N02.10. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny, kterou tvoří sloučeniny:3- methyl-5-(3-nitrofenyl)-1,3-dihydroindol-2-on,5-(3-methoxyfenyl)-3,3-dimethyl-l,3-dihydroindol-2-on,5-(3-chlorfenyl)-3,3-dimethyl-l,3-dihydroindol-2-on,3,3-dimethyl-5-(3-nitrofenyl)-1,3-dihydroindol-2-on,5-(3-chlorfenyl)-3-ethyl-l,3-dihydroindol-2-on,5-(3-chlorfenyl)-3,3-diethyl-l,3-dihydroindol-2-on,5-(3-chlorfenyl)-3-methoxy-3-methyl-l,3-dihydroindol-2-on,5-(3-chlorfenyl)-3-methoxy-3-prop-l-ynyl-l, 3-dihydroindol-2on,5-(3-chlor-4-fluorfenyl)-3,3-dimethyl-l,3-dihydroindol-2-on, 3(3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl) -benzonitril,5-(3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-4-methyl thiofen-2-karbonitril,5-(3-chlor-5-fluorfenyl)-3,3-dimethyl-l,3-dihydroindol-2-on,5-(3-fluor-5-nitrofenyl)3,3-dimethyl-l,3-dihydroindol-2-on,4- (3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-furan-2karbonitril,5- (3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-furan-2karbonitril, • · • · • · • ·1453-(3,3-dimethyl-2-oxo-2, 3-dihydro-lH-indol-5-yl)-5fluorbenzonitril, - 2- (3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-nitropyrol, 5- (3,3-dimethyl-2-oxo~2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-thiofen-2karbonitril,
- 3- (3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2fluorbenzonitril, a 3,3-dimethyl-5-(5-nitrothiofen-2-yl)-1,3-dihydroindol-2-onu nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.11. Sloučenina podle nároku 3 vybraná ze skupiny, kterou tvoří sloučeniny:3-(1',2' -dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan-1,3' — [3H]indol]-5'-yl) benzaldehyd,3- (1',2'-dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan-1,3' -[3H]indol]-5'yl)pyridinkarbonitril,3- (1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-5yl)anilin,
- 4- (1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-5-yl·)-2thiofenkarbonitril,
- 5- (1',2'-dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan-1,3' -[3H]indol]-5'yl)-thiofen-3-karbonitril,2- (1',2'-dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan-1,3'[3H]indol]-5'-yl)thiofen-2-karbonátril,5- (1',2'-dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan-1,3' -[3H]indol]-5'yl)-3-furankarbonitril,5- (1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-5-yl)-4propyl-2-thiofenkarbonitril,5-(1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-5-yl)-1H3- nitropyrol-2-karbonitril,5-(1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklopentan-1,3-[3H]indol]-5-yl)-2furankarbonitril, • AA AA A ·· AAAAAA AAA AAAAAAA Α·ΑΑ · A ·
- 9 AAA A A A AAAA · 9 A A A AAAA AAAAAA AA AA A AA AAAA1463-(1',2'-dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]-5' yl)benzonitril,3-(1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-5-yl)-5fluorbenzonitril,3-(1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-5-yl)-4fluorbenzonitril,3-(1'-diethoxymethyl-1',2'-dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan1,3'[3H]indol]-5'-yl)-5-fluorbenzonitril,3-(7'-brom-1',2'-dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan-1,3'[3H]indol]-5'-yl)-5-fluorbenzonitril,3-(7'-nitro-1',2'-dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan-1,3' [3H]indol]-5'-yl)-5-fluorbenzonitril,3- (7'-amino-1',2'-dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan-1,3'[3H]indol]-5'-yl)-5-fluorbenzonitril,4- (1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-5-yl)-2furankarbonitril,3- (1',2'-dihydro-2'-oxospiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]-5'yl)fenylacetonitril,4- (1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-5-yl)2fluorbenzenacetonitril,5- (3-chlorfenyl)spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]2(1H)-on,5'-(3-chlor-4-fluorfenyl)spiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]2'(1'H)-on,5'-(3-fluorfenyl)spiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]-2' (1'H)-on,5'-(3,5-difluorfenyl)spiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]-2'(l'H)on,5-(3,4-difluorfenyl)spiro[cyklohexan-1,3-[3HJindol]-2(1H)-on,5-[3(methylthio)fenyl]spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-2(1H)on,5'-[3(methysulfinylfenyl]spiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]2' (l'H)-on,5-[3(methylsulfonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]2(1H)-on, • *0 ·♦ 9 ♦ · ·· • · · · · · · · · · 0 • · · ♦ · « ♦ 99 99 999 99 9 9999 999 99 9 9 9 9 9 9 9 •99 ·· 99 9 99 99991475'-(3-chlor-5-fluorfenyl)spiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]2' (1Ή) -on,5'-(5-nitro-lH-pyrol-2-yl)spiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]2' (1Ή) -on,5-(3-fluor-4-nitrofenyl)spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-2(IH)on,5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]2(lH)-on,5-(3-chlorfenyl)-4-methylspiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]2(IH)-on,5-(2-nitro-lH-pyrol-3-yl)spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]2(IH)-on,5-(4-chlorfenyl)spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-2(IH)-on,5-(2-chlorfenyl)spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-2(IH)-on,5-(3-brom-5-fluorfenyl)spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-2(IH)on,5' -(3-fluor-5-methylfenyl)spiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]2' (1Ή)-on,5' - (3-nitrofenyl) spiro [cyklohexan-1,3' - [3H] indol] -2' (1Ή) -on, 5-(3-fluor-5-nitrofenyl)spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-2(IH)on,5' - (3-hydroxyfenyl) spiro [cyklohexan-1,3' - [3H] indol] -2' (ΓΗ)on,5-[4-fluor-3-nitrofenyl]spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-2(IH)on,5-(3-kyano-4-fluorfenyl)spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-2(IH)on,5'-(4-kyano-3-fluorfenyl)spiro[cyklohexan-1,3' -[3H]indol]2' (1Ή) -on,2,3,5,6-tetrahydro-5(3-nitrofenyl)spiro[3H]indol]-3,4[4H]pyran]-2{IH)-on,5' -(lH-indol-4-yl)spiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]-2' (1'H)-on, 5-(5-chlor-2-thienyl)spiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-2(IH)-on, • φ · • φ • Φ 99 Φ Φ · 99 9 9 9 99999 9 9 9 ·9 9 9 9Φ ΦΦ ΦΦΦΦ1485-(5-acetyl-2-thienyl)spiro[cyklohexan-1,3-[3Η]indol]-2(1H)on,5'-(5-nitro-l-methylpyrol-2-yl)spiro[cyklohexan-1,3'[3H] indol] -2' (1Ή)-on,5-(2'-oxo-2',3'-dihydrospiro[cyklohexan-1,3'-[3H]indol]-5'yl)-2-thiofenkarbonitril,4-methyl-5-(2'-oxo-2',3'-dihydrospiro[cyklohexan-1,3'[3H]indol]-5'-yl)-2-thiofenkarbonitril,4- ethyl-5-(2'-oxo-2',3'-dihydrospiro[cyklohexan-1, 3' [3H]indol]-5'-yl)-2-thiofenkarbonitril,5- (2'-oxo-2',3'-dihydrospiro[cyklohexan-1,3'[3H]indol]-5'-yl)2-nitrothiofen,5'-(3-chlorfenyl)spiro[4,4-dimethylcyklohexan-l',3'[3H]indol]-2'(l'H)-on,5'-(3-nitrofenyl)spiro[4,4-dimethylcyklohexan-l',3'[3H]indol]-2'(l'H)-on,5'-(5-chlor-3-methylbenzo[b]thien-2-yl)spiro[cyklohexan-1,3'[3H]indol]-2'(l'H)-on,5-[4-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1,3[3H] indol] -2 (1H) -on,5' (4-kyano-3-fluorfenyl)spiro[cyklopentan-1,3' -[3H]indol]2'(l'H)-on,5' -(3-kyano-4-fluorfenyl)spiro[cyklopentan-1,3'-[3H]indol]2'(l'H)-on,5' -(3-chlor-4-fluorfenyl)spiro[cyklopentan-1,3'-[3H]indol]2'(l'H)-on,5' -(3-kyanofenyl)spiro[cyklopentan-1,3'-[3H]indol]-2' (1'H)-on,4-(1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklopentan-1,3-[3H]indol]-5-yl)-2thiofenkarbonitril,5'-(3-kyano-5-fluorfenyl)spiro[cyklopentan-1,3'-[3H]indol]2' (l'H)-on,4-methyl-5-(2'-oxo-2',3'-dihydrospiro[cyklopentan-1,3' [3H]indol]-5' -yl)-2-thiofenkarbonitril,149 • φφ φφ φ φφ φφ φφφφ φφφ φφφφ φφφ φφφφ φφ φ • φφφ φ φ φ φφφφ φφφ φ • φφφφ φφφ φφφ φφ φφ φ φφ φφφφ5-(2'-οχο-2',3'-dihydrospiro[cyklopentan-1,3'-[3Η]indol]-5'yl)-2-nitrothiofen,5'-(3-nitrofenyl)spiro[cyklopentan-1,3'-[3H]indol]-2'(l'H)-on,5- (5-nitro-lH-pyrol-2-yl)spiro[cyklopentan-1,3-[3H]indol]2(ÍH)-on,5'-(3-chlorfenyl)spiro[1,3-dioxolan-2,3'-[3H]indol]-2'(1'H)on,5'-(3-chlorfenyl)spiro[1,3-dioxan-2,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-on,5-(3-chlorfenyl)spiro[cyklobutan-1,3-[3H]indol]]-2(ÍH)-on,5-(3-chlorfenyl)spiro[cyklopropan-1,3-[3H]indol]]-2(ÍH)-on, a 5-(5-nitro-lH-pyrol-2-yl)spiro[cyklobutan-1,3-[3H]indol]2(lH)-on, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
- 12. Sloučenina podle nároku 2 vybraná ze skupiny, kterou tvoří sloučeniny:5-(1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklohexan-1,3-[3H]indol]-5-yl)-4-nbutyl-2-thiofenkarbonitrii, terc-butylester nitro-5-(1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklopentan1,3-[3H]indol]-5-yl)-lH-pyrol-l-karboxylové kyseliny, a terc-butylester 5-(1,2-dihydro-2-oxospiro[cyklopentan-1,3[3H]indol]-5-yl)-ΙΗ-pyrol-l-karboxylové kyseliny, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
- 13. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 nebo 7 až 12 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
- 14. Způsob indukce antikoncepce u savce vyznačuj ící se t í m, že obsahuje podávání savci, který to potřebuje, »99 ·· 9 99 9444 49 944 4999999 4944 44 94 494 99 4 4449 499 *9 4994 999444 44 44 9 *9 9999150 farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 nebo 7 až 12 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
- 15. Způsob léčení nebo prevence benigního nebo maligního neoplastického onemocnění vyznačující se tím, že obsahuje podávání savci, který to potřebuje, farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 nebo 7 až 12 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
- 16. Způsob podle nároků 6 nebo 15 vyznačující se tím, že benigní nebo maligní neoplastické onemocnění je vybráno ze skupiny, kterou tvoří děložní myometriální fibroidy, endometrióza, benigní hypertrofie prostaty, karcinomy a adenokarcinomy endometria, vaječníků, prsu, tračníku, prostaty, hypofýzy, meningiom a dále hormonálně závislé nádory.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18305899P | 1999-05-04 | 1999-05-04 | |
US09/552,632 US6391907B1 (en) | 1999-05-04 | 2000-04-19 | Indoline derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20013953A3 true CZ20013953A3 (cs) | 2002-06-12 |
Family
ID=26878706
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20013953A CZ20013953A3 (cs) | 1999-05-04 | 2000-05-01 | Indolinové deriváty jako antagonisté progesteronu |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6391907B1 (cs) |
EP (1) | EP1175398B1 (cs) |
JP (1) | JP2002543183A (cs) |
KR (1) | KR20010114252A (cs) |
CN (1) | CN1141295C (cs) |
AT (1) | ATE366721T1 (cs) |
AU (1) | AU4814100A (cs) |
BR (1) | BR0010215A (cs) |
CA (1) | CA2371638A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20013953A3 (cs) |
DE (1) | DE60035496T2 (cs) |
DK (1) | DK1175398T3 (cs) |
EA (1) | EA200101177A1 (cs) |
ES (1) | ES2290035T3 (cs) |
HU (1) | HUP0200992A3 (cs) |
IL (1) | IL146281A0 (cs) |
MX (1) | MXPA01011298A (cs) |
NO (1) | NO20015379L (cs) |
PL (1) | PL351954A1 (cs) |
WO (1) | WO2000066556A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200107631B (cs) |
Families Citing this family (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6391907B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-05-21 | American Home Products Corporation | Indoline derivatives |
US6355648B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-03-12 | American Home Products Corporation | Thio-oxindole derivatives |
US6509334B1 (en) | 1999-05-04 | 2003-01-21 | American Home Products Corporation | Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators |
US6417214B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-07-09 | Wyeth | 3,3-substituted indoline derivatives |
US6407101B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-06-18 | American Home Products Corporation | Cyanopyrroles |
US6444668B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-09-03 | Wyeth | Combination regimens using progesterone receptor modulators |
US6462032B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-10-08 | Wyeth | Cyclic regimens utilizing indoline derivatives |
US6566372B1 (en) | 1999-08-27 | 2003-05-20 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods |
UA73119C2 (en) | 2000-04-19 | 2005-06-15 | American Home Products Corpoir | Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors |
US7119076B2 (en) * | 2000-11-15 | 2006-10-10 | Masao Sugamata | Preventives or remedies for endometriosis or uterine myoma |
KR20050012831A (ko) | 2002-06-25 | 2005-02-02 | 와이어쓰 | 피부 질환을 치료하는 데 있어서의 티오-옥스인돌유도체의 용도 |
TW200407124A (en) | 2002-06-25 | 2004-05-16 | Wyeth Corp | Use of thio-oxindole derivatives in treatment of hormone-related conditions |
MXPA05003721A (es) * | 2002-10-11 | 2005-06-17 | Ligand Pharm Inc | Derivados de 5-cicloalquenilo-5h-cromeno[3,4-f]quinolina como compuestos moduladores, selectivos de receptores de progesterona. |
AU2003258047A1 (en) * | 2002-10-11 | 2004-05-04 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | 5-(1',1'-CYCLOALKYL/ALKENYL)METHYLIDENE 1,2-DIHYDRO-5H-CHROMENO(3,4-f)QUINOLINES AS SELECTIVE PROGESTERONE RECEPTOR MODULATOR COMPOUNDS |
AU2003286604A1 (en) * | 2002-10-21 | 2004-05-13 | Irm Llc | Oxindoles with anti-hiv activity |
US7247625B2 (en) | 2003-10-09 | 2007-07-24 | Wyeth | 6-amino-1,4-dihydro-benzo[d][1,3] oxazin-2-ones and analogs useful as progesterone receptor modulators |
US7323455B2 (en) * | 2004-03-24 | 2008-01-29 | Wyeth | 7-aryl 1,5-dihydro-4,1-benzoxazepin-2(3H)-one derivatives and their use as progesterone receptor modulators |
US7517899B2 (en) | 2004-03-30 | 2009-04-14 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
US7414052B2 (en) | 2004-03-30 | 2008-08-19 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
AU2005233648B2 (en) | 2004-04-08 | 2011-06-23 | Wyeth | Methods for minimizing thioamide impurities |
WO2005097107A2 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-20 | Topotarget A/S | Diphenyl - indol-2-on compounds and their use in the treatment of cancer |
ES2317223T3 (es) * | 2004-04-08 | 2009-04-16 | Wyeth | Derivados de tioamida como moduladores del receptor de progesterona. |
US7446211B2 (en) * | 2004-04-27 | 2008-11-04 | Wyeth | Coupling process for generating reactive boron-containing derivatives of N-substituted pyrrole-2-carbonitriles to produce biaryls |
BRPI0510260A (pt) | 2004-04-27 | 2007-10-23 | Wyeth Corp | método para purificar um composto, e, kit farmacêutico |
MXPA06012402A (es) | 2004-04-27 | 2007-01-17 | Wyeth Corp | Carbamato y tiocarbamato biarilos ciclicos que contienen cianopirrol y metodos para preparar los mismos. |
GT200500186A (es) * | 2004-07-07 | 2006-03-02 | Regimenes anticonceptivos con antagonistas del receptor de progesterona y kits | |
GT200500185A (es) * | 2004-08-09 | 2006-04-10 | Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos | |
GT200500183A (es) * | 2004-08-09 | 2006-04-10 | Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos | |
JP4953457B2 (ja) * | 2004-10-27 | 2012-06-13 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | プロゲステロン受容体モジュレーターとしてのピリジンイミダゾール及びアザ−インドール |
US7414142B2 (en) * | 2005-09-19 | 2008-08-19 | Wyeth | 5-aryl-indan-1-one oximes and analogs useful as progesterone receptor modulators |
US20070066628A1 (en) * | 2005-09-19 | 2007-03-22 | Wyeth | 5-Aryl-indan-1-ol and analogs useful as progesterone receptor modulators |
US7319152B2 (en) * | 2005-09-19 | 2008-01-15 | Wyeth | 5-Aryl-indan-1-one and analogs useful as progesterone receptor modulators |
CA2623423A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Wyeth | Substituted propylamine derivatives and methods of their use |
US20070213526A1 (en) * | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Wyeth | Purification of progesterone receptor modulators |
PL3263112T3 (pl) | 2006-10-24 | 2021-01-11 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Kompozycje i sposoby tłumienia przerostów endometrium |
TW200848021A (en) * | 2007-03-06 | 2008-12-16 | Wyeth Corp | Sulfonylated heterocycles useful for modulation of the progesterone receptor |
US20080312306A1 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-18 | Wyeth | Polymorphs, solvates, and hydrate of 5-(4'-fluoro-2'-oxo-1',2'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-indol]-5'-yl)-1-methyl-1h-pyrrole-2-carbonitrile |
US20080319204A1 (en) * | 2007-06-25 | 2008-12-25 | Wyeth | Process for the synthesis of progesterone receptor modulators |
EP2209373B1 (en) * | 2007-10-04 | 2012-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-substituted oxindoline derivatives as calcium channel blockers |
AU2008307571A1 (en) | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-substituted oxindoline derivatives as calcium channel blockers |
JP5315710B2 (ja) * | 2008-02-07 | 2013-10-16 | セントラル硝子株式会社 | 1−ブロモ−3−フルオロ−5−ジフルオロメチルベンゼンの製造方法 |
TWI539953B (zh) | 2008-04-28 | 2016-07-01 | 瑞波若斯治療學公司 | 用於治療乳癌之組成物和方法 |
WO2010090680A1 (en) * | 2008-12-15 | 2010-08-12 | Wyeth Llc | Substituted oxindole cb2 agonists |
CA2793712A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-09-29 | Repros Therapeutics Inc. | Compositions and methods for non-toxic delivery of antiprogestins |
CN102516151B (zh) * | 2011-11-11 | 2013-09-11 | 华东师范大学 | 一种3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物及其制备方法和应用 |
EP2888268B1 (en) * | 2012-10-12 | 2018-08-22 | Okinawa Institute of Science and Technology School Corporation | Novel spirooxindole derivative and process for producing the same |
CN103242332B (zh) * | 2013-05-13 | 2015-11-04 | 江西科技师范大学 | 1-n酰基取代吲哚酮衍生物 |
CN104530065A (zh) * | 2013-05-13 | 2015-04-22 | 江西科技师范大学 | 1-n酰基取代吲哚酮衍生物的应用 |
WO2015092118A1 (en) * | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Orion Corporation | Spiro[cyclobutane-1,3'-indolin]-2'-one derivatives as bromodomain inhibitors |
US10058542B1 (en) | 2014-09-12 | 2018-08-28 | Thioredoxin Systems Ab | Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith |
CN106316922B (zh) * | 2016-08-17 | 2019-02-01 | 华东师范大学 | 一种含c-3全取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用 |
EP3519393B1 (en) * | 2016-09-30 | 2022-05-18 | Epizyme Inc | Substituted fused bi- or tri- heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors |
US11672800B2 (en) | 2017-04-21 | 2023-06-13 | Epizyme, Inc. | Combination therapies with EHMT2 inhibitors |
MA55890A (fr) | 2019-05-08 | 2022-03-16 | Aligos Therapeutics Inc | Modulateurs de thr-beta et leurs procédés d'utilisation |
CN113456631B (zh) * | 2021-08-06 | 2022-06-21 | 徐州医科大学 | 一种靶向acsl1的小分子药物及其在治疗子宫内膜癌中的应用 |
Family Cites Families (105)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3635964A (en) | 1969-02-10 | 1972-01-18 | Colgate Palmolive Co | 5-morpholinyl-2 1-benzisothiazolines |
US3917592A (en) | 1974-09-27 | 1975-11-04 | Chevron Res | Herbicidal N-haloacetyl-1,2-dihydro-4H-3,1-benzoxazine |
IT1039699B (it) | 1975-07-03 | 1979-12-10 | Prephar | Composizione spermicida a base di derivati benzisotiazolici |
US4258185A (en) | 1978-10-17 | 1981-03-24 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pyridazinone compounds |
EP0022317B1 (en) | 1979-06-12 | 1983-09-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-oxo-benzothiazoline, benzoxazoline or indoline derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions comprising such derivatives |
US4670566A (en) | 1979-07-12 | 1987-06-02 | A. H. Robins Company, Incorporated | 3-methyl-hio-4-(5-, 6-, or 7-)phenylindolindolin-2-ones |
US4322533A (en) * | 1980-03-17 | 1982-03-30 | Lesher George Y | 1H-Indole-2,3-dione derivatives |
US4440785A (en) | 1980-10-30 | 1984-04-03 | A. H. Robins Company, Inc. | Methods of using 2-aminobiphenylacetic acids, esters, and metal salts thereof to treat inflammation |
US4617302A (en) | 1984-10-15 | 1986-10-14 | Eli Lilly And Company | Inotropic agents |
US4721721A (en) | 1984-12-18 | 1988-01-26 | Rorer Pharmaceutical Corporation | 6-(4-thiazole) compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses |
DE3681358D1 (de) | 1985-07-09 | 1991-10-17 | Pfizer | Substituierte oxindol-3-carboxamine als entzuendungshemmendes und schmerzstillendes mittel. |
US4666913A (en) | 1985-11-22 | 1987-05-19 | William H. Rorer, Inc. | Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses |
DE3633861A1 (de) | 1986-10-04 | 1988-04-07 | Thomae Gmbh Dr K | Neue imidazo-benzoxazinone, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
JPS63112584A (ja) | 1986-10-29 | 1988-05-17 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | イミダゾピリジン誘導体 |
US4822794A (en) | 1987-05-08 | 1989-04-18 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses |
DE3718527A1 (de) | 1987-06-03 | 1988-12-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 2(5h)-furanonen |
AU614965B2 (en) | 1987-06-06 | 1991-09-19 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Thiadiazinones |
EP0303418A3 (en) | 1987-08-11 | 1990-11-07 | Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques | Substituted indolones, useful in the treatment of heart or asthmatic diseases |
DE3733478A1 (de) | 1987-10-01 | 1989-04-13 | Schering Ag | Antigestagen- und antioestrogenwirksame verbindungen zur geburtseinleitung und zum schwangerschaftsabbruch sowie zur behandlung gynaekologischer stoerungen und hormonabhaengiger tumore |
DE3734745A1 (de) | 1987-10-09 | 1989-04-20 | Schering Ag | Tetrahydropyrrolo(2,1-c)(1,2,4)-thiadiazol-3-ylideniminobenzoxazinone und andere heterocyclisch substituierte azole und azine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider wirkung |
JPH02138183A (ja) | 1988-11-17 | 1990-05-28 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | 除草性ピロール類 |
FR2643903A1 (fr) | 1989-03-03 | 1990-09-07 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux |
US5300655A (en) | 1989-04-18 | 1994-04-05 | Pfizer Inc. | 2-carboxy-thiophene derivatives |
US5182282A (en) | 1989-04-28 | 1993-01-26 | Roussel Uclaf | 4-Benzyl-1H-indole derivatives |
FR2646349B1 (fr) | 1989-04-28 | 1994-04-01 | Roussel Uclaf | Derives du 4-phenylmethyl lh-indole, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
DE3932953A1 (de) | 1989-10-03 | 1991-04-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3935514A1 (de) | 1989-10-25 | 1991-05-02 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
KR0164842B1 (ko) | 1990-03-24 | 1999-01-15 | 손정삼 | 신규 벤즈옥사진, 벤조티아진 유도체 및 그 제조방법 |
TW203049B (cs) | 1990-04-13 | 1993-04-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | |
DE69115221T2 (de) | 1990-09-28 | 1996-08-22 | I F L O S A S Di Giorgio E Ald | Methode zur Synthese eines Präparats zur Regulation der Empfängnis und des Menstruationszyklus mit onkostatischen antikinetosischen, preventiven und therapeutischen Eigenschaften zur Behandlung von Brustkrebs und Melanomen. |
EP0510235A1 (en) | 1991-04-26 | 1992-10-28 | Dong-A Pharm. Co., Ltd. | Novel benzoxazine or benzothiazine derivatives and process for the preparation of the same |
JP3108483B2 (ja) | 1991-09-30 | 2000-11-13 | 日清製粉株式会社 | インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬 |
SE9103752D0 (sv) | 1991-12-18 | 1991-12-18 | Astra Ab | New compounds |
GB9201038D0 (en) | 1992-01-16 | 1992-03-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US5808139A (en) | 1992-04-21 | 1998-09-15 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Non-steroid progesterone receptor agonist and antagonist and compounds and methods |
DE4242451A1 (de) | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Ringheterocyclen |
ZA939516B (en) | 1992-12-22 | 1994-06-06 | Smithkline Beecham Corp | Endothelin receptor antagonists |
JP3419539B2 (ja) | 1993-02-17 | 2003-06-23 | 中外製薬株式会社 | インドリン−2−オン誘導体 |
FR2702477B1 (fr) | 1993-03-08 | 1995-04-28 | Synthelabo | Dérivés de benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
SE9302080D0 (sv) | 1993-06-16 | 1993-06-16 | Ab Astra | New compounds |
DE4330234A1 (de) | 1993-09-02 | 1995-03-09 | Schering Ag | Verwendung von Gestagenen und kompetitiven Progesteronantagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln für die weibliche Fertilitätskontrolle sowie Mittel enthaltend ein Gestagen und einen kompetitiven Progesteronantagonisten |
DE4335876A1 (de) | 1993-10-17 | 1995-04-20 | Schering Ag | Kombination von Progesteronantagonisten und Antiöstrogenen mit partialer agonistischer Wirkung für die Hormonsubstitutions-Therapie für peri- und postmenopausale Frauen |
DE4344463A1 (de) | 1993-12-22 | 1995-06-29 | Schering Ag | Kombinationsprodukt zur Kontrazeption |
GB9326136D0 (en) | 1993-12-22 | 1994-02-23 | Erba Carlo Spa | Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents |
US5659046A (en) | 1993-12-30 | 1997-08-19 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of 2-perfluoroalkyl-3-oxazolin-5-one |
AU1694295A (en) | 1994-01-28 | 1995-08-15 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
US5681817A (en) | 1994-02-04 | 1997-10-28 | The Medical College Of Hampton Roads | Treatment of ovarian estrogen dependent conditions |
US5750471A (en) | 1994-06-08 | 1998-05-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Cyclic sulfonamide herbicides |
ES2218556T3 (es) | 1994-11-22 | 2004-11-16 | Balance Pharmaceuticals, Inc. | Metodos de contracepcion. |
US5521166A (en) | 1994-12-19 | 1996-05-28 | Ortho Pharmaceitical Corporation | Antiprogestin cyclophasic hormonal regimen |
ATE252560T1 (de) | 1994-12-22 | 2003-11-15 | Ligand Pharm Inc | Steroidrezeptor-modulator verbindungen und methoden |
US5696127A (en) | 1994-12-22 | 1997-12-09 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Steroid receptor modulator compounds and methods |
ZA9510926B (en) | 1994-12-23 | 1996-07-03 | Schering Ag | Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception |
US5552412A (en) | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
US5565483A (en) | 1995-06-07 | 1996-10-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 3-substituted oxindole derivatives as potassium channel modulators |
AU7284096A (en) | 1995-10-09 | 1997-04-30 | Dieter Binder | Heterocyclically-substituted 1-indole carboxamides as cyclo-oxygenase-2 inhibitors |
US6500948B1 (en) | 1995-12-08 | 2002-12-31 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof |
US5659133A (en) * | 1996-04-22 | 1997-08-19 | Astropower, Inc. | High-temperature optical combustion chamber sensor |
KR20000022189A (ko) | 1996-06-25 | 2000-04-25 | 에프.지.엠. 헤르만스;이.에이치. 리링크 | 프로제스토젠-항프로제스토젠 섭생 |
GB2315505B (en) * | 1996-07-24 | 1998-07-22 | Sofitech Nv | An additive for increasing the density of a fluid and fluid comprising such additve |
EP0961616A4 (en) | 1996-09-13 | 2000-11-22 | Trustees Of Board Of | NON-HORMONAL CONTRACEPTIVE METHOD |
AU4802797A (en) | 1996-10-02 | 1998-04-24 | Du Pont Pharmaceuticals Company | 4,4-disubstituted-1,4-dihydro-2h-3,1-benzoxazin-2-ones useful as hiv rever se transcriptase inhibitors and intermediates and processes for making the same |
US5874430A (en) | 1996-10-02 | 1999-02-23 | Dupont Pharmaceuticals Company | 4,4-disubstitued-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors and intermediates and processes for making the same |
CA2275306C (en) | 1996-12-18 | 2007-07-31 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Novel tetrahydrobenzindolone derivatives |
EP0986385A4 (en) | 1997-06-05 | 2001-05-16 | Merck & Co Inc | GONADOLIBERINE ANTAGONISTS |
GB9716557D0 (en) | 1997-08-06 | 1997-10-08 | Glaxo Group Ltd | Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity |
GB9718913D0 (en) | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Glaxo Group Ltd | Substituted oxindole derivatives |
AR015425A1 (es) | 1997-09-05 | 2001-05-02 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos de benzotiazol, composicion farmaceutica que los contiene, su uso en la manufactura de un medicamento, procedimiento para su preparacion,compuestos intermediarios y procedimiento para su preparacion |
WO1999015524A1 (en) * | 1997-09-23 | 1999-04-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole derivatives |
US5998463A (en) * | 1998-02-27 | 1999-12-07 | Pfizer Inc | Glycogen phosphorylase inhibitors |
AU735381B2 (en) | 1998-03-06 | 2001-07-05 | Astrazeneca Ab | New use |
EP0978279A1 (en) | 1998-08-07 | 2000-02-09 | Pfizer Products Inc. | Inhibitors of human glycogen phosphorylase |
US6391907B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-05-21 | American Home Products Corporation | Indoline derivatives |
US6355648B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-12 | American Home Products Corporation | Thio-oxindole derivatives |
US6329416B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-12-11 | American Home Products Corporation | Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives |
US6509334B1 (en) | 1999-05-04 | 2003-01-21 | American Home Products Corporation | Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators |
US6498154B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-12-24 | Wyeth | Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives |
US6423699B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-07-23 | American Home Products Corporation | Combination therapies using benzimidazolones |
US6399593B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-06-04 | Wyeth | Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives |
US6417214B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-07-09 | Wyeth | 3,3-substituted indoline derivatives |
US6407101B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-06-18 | American Home Products Corporation | Cyanopyrroles |
US6444668B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-09-03 | Wyeth | Combination regimens using progesterone receptor modulators |
US6369056B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-09 | American Home Products Corporation | Cyclic urea and cyclic amide derivatives |
US6380178B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-30 | American Home Products Corporation | Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives |
US6339098B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-01-15 | American Home Products Corporation | 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides |
US6358947B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-19 | American Home Products Corporation | Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods |
US6319912B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-11-20 | American Home Products Corporation | Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides |
US6358948B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-19 | American Home Products Corporation | Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators |
US6380235B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-30 | American Home Products Corporation | Benzimidazolones and analogues |
US6462032B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-10-08 | Wyeth | Cyclic regimens utilizing indoline derivatives |
US6306851B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-10-23 | American Home Products Corporation | Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives |
US6566372B1 (en) | 1999-08-27 | 2003-05-20 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods |
AU2001227756A1 (en) * | 2000-01-12 | 2001-07-24 | Merck And Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
UA73119C2 (en) | 2000-04-19 | 2005-06-15 | American Home Products Corpoir | Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors |
FR2832233B1 (fr) * | 2001-11-13 | 2004-01-02 | France Telecom | Reconfiguration de composants programmables dans un appareil electronique |
AU2003247608A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-06 | Wyeth | Use of cyclothiocarbamate derivatives in treatment of hormone-related conditions |
WO2004000230A2 (en) | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Wyeth | Cyclothiocarbamative derivatives as pr modulators and use thereof for treatment of skin disorders |
TW200407124A (en) | 2002-06-25 | 2004-05-16 | Wyeth Corp | Use of thio-oxindole derivatives in treatment of hormone-related conditions |
KR20050012831A (ko) | 2002-06-25 | 2005-02-02 | 와이어쓰 | 피부 질환을 치료하는 데 있어서의 티오-옥스인돌유도체의 용도 |
TWI223448B (en) * | 2003-04-29 | 2004-11-01 | Mosel Vitelic Inc | DMOS device having a trenched bus structure |
CA2571377C (en) | 2004-07-07 | 2014-03-25 | Wyeth | Cyclic progestin regimens and kits |
GT200500186A (es) | 2004-07-07 | 2006-03-02 | Regimenes anticonceptivos con antagonistas del receptor de progesterona y kits | |
GT200500183A (es) | 2004-08-09 | 2006-04-10 | Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos | |
GT200500185A (es) | 2004-08-09 | 2006-04-10 | Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos | |
CA2575737C (en) | 2004-08-13 | 2013-09-24 | Wyeth | Tanaproget derivatives, metabolites, and uses thereof |
-
2000
- 2000-04-19 US US09/552,632 patent/US6391907B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-01 DE DE60035496T patent/DE60035496T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-01 EA EA200101177A patent/EA200101177A1/ru unknown
- 2000-05-01 JP JP2000615387A patent/JP2002543183A/ja not_active Withdrawn
- 2000-05-01 CZ CZ20013953A patent/CZ20013953A3/cs unknown
- 2000-05-01 AU AU48141/00A patent/AU4814100A/en not_active Abandoned
- 2000-05-01 KR KR1020017014012A patent/KR20010114252A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-01 WO PCT/US2000/011847 patent/WO2000066556A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-05-01 AT AT00930289T patent/ATE366721T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-01 PL PL00351954A patent/PL351954A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-05-01 ES ES00930289T patent/ES2290035T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-01 CA CA002371638A patent/CA2371638A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-01 MX MXPA01011298A patent/MXPA01011298A/es active IP Right Grant
- 2000-05-01 BR BR0010215-6A patent/BR0010215A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-01 DK DK00930289T patent/DK1175398T3/da active
- 2000-05-01 HU HU0200992A patent/HUP0200992A3/hu unknown
- 2000-05-01 IL IL14628100A patent/IL146281A0/xx unknown
- 2000-05-01 EP EP00930289A patent/EP1175398B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-01 CN CNB008071411A patent/CN1141295C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-09-17 ZA ZA200107631A patent/ZA200107631B/xx unknown
- 2001-11-02 NO NO20015379A patent/NO20015379L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-12-11 US US10/014,173 patent/US6608068B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-06-06 US US10/456,892 patent/US7084168B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-03-17 US US11/378,851 patent/US7253203B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-06-22 US US11/821,384 patent/US7645761B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1141295C (zh) | 2004-03-10 |
DE60035496T2 (de) | 2008-03-13 |
US20060160882A1 (en) | 2006-07-20 |
DE60035496D1 (de) | 2007-08-23 |
NO20015379L (no) | 2002-01-03 |
IL146281A0 (en) | 2002-07-25 |
US20070259944A1 (en) | 2007-11-08 |
KR20010114252A (ko) | 2001-12-31 |
BR0010215A (pt) | 2002-02-13 |
US20030220388A1 (en) | 2003-11-27 |
HUP0200992A2 (hu) | 2002-07-29 |
US20020086874A1 (en) | 2002-07-04 |
US6391907B1 (en) | 2002-05-21 |
EA200101177A1 (ru) | 2002-04-25 |
EP1175398B1 (en) | 2007-07-11 |
DK1175398T3 (da) | 2007-11-05 |
EP1175398A1 (en) | 2002-01-30 |
PL351954A1 (en) | 2003-07-14 |
US6608068B2 (en) | 2003-08-19 |
JP2002543183A (ja) | 2002-12-17 |
HUP0200992A3 (en) | 2004-12-28 |
US7253203B2 (en) | 2007-08-07 |
US7084168B2 (en) | 2006-08-01 |
CN1350523A (zh) | 2002-05-22 |
WO2000066556A1 (en) | 2000-11-09 |
ES2290035T3 (es) | 2008-02-16 |
CA2371638A1 (en) | 2000-11-09 |
ATE366721T1 (de) | 2007-08-15 |
MXPA01011298A (es) | 2003-07-14 |
NO20015379D0 (no) | 2001-11-02 |
AU4814100A (en) | 2000-11-17 |
ZA200107631B (en) | 2002-05-14 |
US7645761B2 (en) | 2010-01-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20013953A3 (cs) | Indolinové deriváty jako antagonisté progesteronu | |
US6583145B1 (en) | Thio-oxindole derivatives | |
US6544970B2 (en) | Cyclic regimens utilizing indoline derivatives | |
US20030008909A1 (en) | 3,3-substituted indoline derivatives | |
CZ20013950A3 (cs) | Deriváty thiooxindolu | |
CA2372595A1 (en) | Contraceptive compositions containing indoline derivatives and progestational agents | |
EP1175397A1 (en) | 3,3-substituted indoline derivatives |