JP4836331B2

JP4836331B2 - プロゲステロン受容体に結合するシアノピロール

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Publication number: JP4836331B2
Application number: JP2000615611A
Authority: JP
Inventors: コリンズ，マーク・エイ; マクナー，バレリー・エイ; ジ，リン; ジヨーンズ，トツド・ケイ; テグリー，クリストフアー・エム; ブローベル，ジエイ・イー; エドワーズ，ジエイムズ・ピー
Original assignee: ワイス・エルエルシー
Priority date: 1999-05-04
Filing date: 2000-05-01
Publication date: 2011-12-14
Anticipated expiration: 2020-05-01
Also published as: CA2372560C; US20050256110A1; US20110039839A1; WO2000066581A8; US8476262B2; US6407101B1; WO2000066581A1; HK1043990B; ES2256008T3; ATE314365T1; AU4980000A; DK1173433T3; JP2002543197A; CN1133635C; US20020068735A1; EP1173433B1; EP1173433A1; DE60025189T2; CY1105688T1; US20030158182A1

Description

【０００１】
【発明の背景】
細胞内受容体（ＩＲ）は「リガンド依存性転写因子」として知られた構造的に関連した遺伝子調節因子（ｇｅｎｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ）のクラスを形成する（Ｒ．Ｍ．Ｅｖａｎｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４０，８８９，１９８８）。ステロイド受容体ファミリーはプロゲステロン受容体（ＰＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）及びミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）を包含するＩＲファミリーのサブセットである。
【０００２】
ＰＲのための天然のホルモン又はリガンドはステロイドプロゲステロンであるが、メドロキシプロゲステロンアセテート（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ）又はレボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）の如き合成化合物が製造され、これらもリガンドとして働く。細胞を取り囲んでいる流体中にリガンドが存在すると、それは受動拡散により膜を通過し、そしてＩＲに結合して受容体／リガンド複合体を生成する。この複合体は細胞のＤＮＡ中に存在する特定の遺伝子プロモーターに結合する。ＤＮＡに結合されると、複合体はｍＲＮＡ及びその遺伝子によりコードされたタンパク質の産生をモジュレートする（ｍｏｄｕｌａｒｔｅｓ）。
【０００３】
ＩＲに結合しそして天然のホルモンの作用のまねをする（ｍｉｍｉｃｓ）化合物はアゴニストと呼ばれるが、ホルモンの効果を抑制する化合物はアンタゴニストと呼ばれる。
【０００４】
ＰＲアゴニスト（天然及び合成）は婦人の健康に重要な役割を果たすことが知られている。ＰＲアゴニストは典型的にはＥＲアゴニストの存在下に出産制御配合物（ｂｉｒｔｈｃｏｎｔｒｏｌｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）に使用され、あるいはそれらはＰＲアンタゴニストと共同して使用することができる。ＥＲアゴニストは閉経の症状を処置するのに使用されるが、子宮癌の危険を増大させることがありうる子宮に対する増殖効果（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔ）と関連していた。
【０００５】
ＰＲアゴニストの同時投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）はその危険を減少させるか又はなくする。
【０００６】
Ｊｏｎｅｓ等（米国特許第５，６８８，８１０号）はＰＲアンタゴニストジヒドロキノリンＡ
【０００７】
【化６】

【０００８】
である。
【０００９】
Ｊｏｎｅｓ等はＰＲリガンドとしてエノールエーテルＢ（米国特許第５，６９３，６４６号）を記載している。
【００１０】
【化７】

【００１１】
Ｊｏｎｅｓ等はＰＲリガンドとして化合物Ｃ（米国特許第５，６９６，１２７号）を記載している。
【００１２】
【化８】

【００１３】
Ｚｈｉ等はＰＲアンタゴニストとしてラクトンＤ、Ｅ及びＦを記載している（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１，２９１，１９９８）。
【００１４】
【化９】

【００１５】
Ｚｈｉ等はＰＲアンタゴニストとしてエーテルＧを記載している（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１，２９１，１９９８）。
【００１６】
【化１０】

【００１７】
Ｃｏｍｂｓ等はＰＲのためのリガンドとしてアミドＨを開示している（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，４８８０，１９９５）。
【００１８】
【化１１】

【００１９】
Ｐｅｒｌｍａｎ等はＰＲリガンドとしてビタミンＤ類似体Ｉを記載している（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．３５，２２９５，１９９４）。
【００２０】
【化１２】

【００２１】
Ｈａｍｍａｎ等はＰＲアンタゴニストＪを記載している（Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７６１，３８３，１９９５）。
【００２２】
【化１３】

【００２３】
Ｃｈｅｎ等はＰＲアンタゴニストＫを記載している（Ｃｈｅｎｅｔａｌ，ＰＯＩ−３７，１６^th Ｉｎｔ．Ｃｏｎｇ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，Ｍｏｎｔａｎａ，１９９７
【００２４】
【化１４】

【００２５】
Ｋｕｒｉｈａｒｉ等はＰＲリガンドＬを記載している（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ５０，３６０，１９９７）。
【００２６】
【化１５】

【００２７】
Ｋｕｈｌａ等は強心剤としてオキシインドールＭを請求している（ＷＯ８６／０３７４９）。
【００２８】
【化１６】

【００２９】
Ｗｅｂｅｒ等は心臓血管指示（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ）のためのオキシインドールＮを請求している（ＷＯ９１／０６５４５）。
【００３０】
【化１７】

【００３１】
Ｆｉｓｃｈｅｒ等は一般構造Ｏを包含する化合物の製造を請求している（米国特許第５４５３５１６号）。
【００３２】
【化１８】

【００３３】
Ｓｉｎｇｈ等はＰＤＥＩＩＩ抑制剤Ｐを記載している（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，２４８，１９９４）。
【００３４】
【化１９】

【００３５】
Ａｎｄｒｅａｎ等は細胞傷害剤Ｑを記載している（Ａｃｔａ．Ｐｈａｒｍ．Ｎｏｒｄ．２，４０７，１９９０）。
【００３６】
【化２０】

【００３７】
Ｂｉｎｄｅｒ等はＣＯＸＩＩ抑制剤を製造するための中間体である構造Ｒを記載している（ＷＯ９７／１３７６７）。
【００３８】
【化２１】

【００３９】
Ｗａｌｓｈ（Ａ．Ｈ．Ｒｏｂｉｎｓ）等は中間体としてオキシインドールＳを記載している（米国特許第４４４０７８５号、米国特許第４６７０５６６号）。
【００４０】
【化２２】

【００４１】
Ｂｏｈｍ等は心臓血管剤としてオキシインドールＴを請求している（ＷＯ９１／０６５４５）。
【００４２】
【化２３】

【００４３】
Ｂｏｈｍ等は一般構造Ｕを包含する（ＷＯ９１／０４９７４）。
【００４４】
【化２４】

【００４５】
或る日本特許は一般構造Ｖを含む（特開昭６３−１１２５８４）。
【００４６】
【化２５】

【００４７】
Ｂｏａｒ等はアセチルコリンエステラーゼ抑制剤の製造のための中間体としてジオキソランＷを記載している。（ＷＯ９３／１２０８５Ａ１）
【００４８】
【化２６】

【００４９】
Ｋｅｎｃｅ等は３，３−置換オキシインドール、例えば本発明で使用されたＸを製造する方法を記載している（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１２，１，１９８２）。
【００５０】
【化２７】

【００５１】
多数のベンゾオキサジン−２−オンを開示する多数の文献報告がある。しかしながら、これらの特許のこれらの実施例のいずれも、化合物がプロゲステロン受容体モジュレーターとして活性であるために必要な置換基を含有していない。
【００５２】
これらの刊行物の中でも、Ｎａｒｒ等（ドイツ特許ＤＥ３６３３８６１、ＣＡ１０９：２２９７３）はそのイミダゾベンゾオキサジノン、例えば、Ｙを強心剤として請求しており、抗不安薬として活性なブロホキシン（Ｚ）の如きベンゾオキサジン−２−オンはＨａｒｔｍａｎｎ等により報告されており（Ｐｒｏｃ．Ｗｅｓｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｏｃ．２１，５１〜５５（１９７８））、もっと最近では、多数の特許（例えばＹｏｕｎｇ等ＷＯ９５／２０３８９、Ｃｈｒｉｓｔｅｔａｌ．ＷＯ９８／１４４３６）はＨＩＶ逆転写酵素の抑制剤として化合物ＡＡ及びＢＢの如きキナゾリン−２−オン及びベンゾオキサジン−２−オンを請求している。
【００５３】
【化２８】

【００５４】
【発明の説明】
本発明は、避妊のために有用な、類繊維腫、子宮内膜症、乳癌、子宮癌、卵巣癌及び前立腺癌の処置に並びに閉経後のホルモン補充治療において有用な、構造
【００５５】
【化２９】

【００５６】
式中、
ＴはＯ、Ｓであるか又は存在せず、
Ｒ₁及びＲ₂は各々独立に水素、アルキル、置換されたアルキルであり、又は
Ｒ₁及びＲ₂は一緒になって環を形成しそして一緒になって
−ＣＨ₂（ＣＨ₂）_nＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＭｅ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、
−Ｏ（ＣＨ₂）_pＣＨ₂−、−Ｏ（ＣＨ₂）_qＯ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂−、又は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ₇ＣＨ₂ＣＨ₂−を含有し、
ｎ＝１〜５であり、
ｐ＝１〜４であり、
ｑ＝１〜４であり
Ｒ₃は水素、ＯＨ、ＮＨ₂、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル又はＣＯＲ^Aであり、
Ｒ^Aは水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アミノアルキル又は置換されたアミノアルキルであり、
Ｒ₄は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ₂、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アミノアルキル又は置換されたアミノアルキルであり、
Ｒ₅は水素、アルキル又は置換されたアルキルであり、
Ｒ₆は水素、アルキル、置換されたアルキル又はＣＯＲ^Bであり、
Ｒ^Bは水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アミノアルキル又は置換されたアミノアルキルであり、
Ｒ₇は水素又はアルキルである、
を有する式１のプロゲステロン受容体アゴニスト又はその製薬学的に許容できる塩を提供する。
【００５７】
本発明の好ましい化合物は、構造
【００５８】
【化３０】

【００５９】
式中、
ＴはＯであるか又は存在せず、
Ｒ₁及びＲ₂は各々独立に水素、アルキル、置換されたアルキルであり、又は
Ｒ₁及びＲ₂は一緒になって環を形成しそして一緒になって
−ＣＨ₂（ＣＨ₂）_nＣＨ₂−を含有し、
ｎ＝１〜５であり、
Ｒ₃は水素であり、
Ｒ₄は水素又はハロゲンであり、
Ｒ₅は水素又はアルキルであり、
Ｒ₆は水素又はアルキルである、
を有する化合物又はその製薬学的に許容できる塩である。
【００６０】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を含有することができ、そして本発明の化合物のいくらかは１個以上の不斉中心を含有することができ、かくして光学的異性体及びジアステレオ異性体を生じることができる。式１では立体化学に関することなく示されているが、本発明はこのような光学的異性体及びジアステレオ異性体、並びにラセミ（ｒａｃｅｍｉｃ）及び分割された（ｒｅｓｏｌｖｅｄ）、エナンチオマー的に純粋な（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙｐｕｒｅ）Ｒ及びＳ立体異性体、並びにＲ及びＳ立体異性体の他の混合物及び製薬学的に許容できるそれらの塩を包含する。本発明の化合物は、生体外及び生体内のいずれか又は両方で、ＰＲに結合するプロゲステロンの競合的抑制剤（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）として作用しそして機能モデルではアゴニストとして作用するすることが示された。これらの化合物は、避妊のため、類繊維腫（ｆｉｂｒｏｉｄｓ）、子宮内膜症（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ）、乳癌、子宮癌、卵巣癌及び前立腺癌の処置並びに閉経後のホルモン補充治療（ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌｈｏｒｍｏｎｅｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔｔｈｅｒａｐｙ）において使用することができる。
【００６１】
「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分岐鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を示すために本明細書では使用される。「
アルケニル」は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む２〜６個の炭素原子の直鎖状及び分岐鎖状の両方のアルキル基を包含し、「アルキニル基」は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する２〜６個の炭素原子の直鎖状及び分岐鎖状の両方のアルキル基を包含する。
【００６２】
「置換されたアルキル」、「置換されたアルケニル」、「置換されたアルキニル」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ₂、アミノ、アリール、複素環、置換されたアリール、置換された複素環、アルコキシ、アリールオキシ、置換されたアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、アリールチオを包含する群からの１個以上の置換基を含有するアルキル、アルケニル及びアルキニルを指す。これらの置換基はアルキル、アルケニル又はアルキニル基のいかなる炭素に結合していてもよいが、但しこの結合は安定な化学的部分（ｃｈｅｍｉｃａｌｍｏｉｅｔｙ）を構成するものとする。
【００６３】
「チオアルキル」という用語は、本明細書ではＳＲ基、ここでＲはアルキル又は置換されたアルキルである、を示すのに使用される。
【００６４】
「アルコキシ」という用語は、本明細書ではＯＲ基、ここでＲはアルキル又は置換されたアルキルである、を示すのに使用される。
【００６５】
「アリールオキシ」という用語は、本明細書ではＯＲ基、ここでＲはアリール又は置換されたアリールである、を示すのに使用される。
【００６６】
「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書ではＲＣＯ基、ここでＲはアルキル又は置換されたアルキルである、を示すのに使用される。
【００６７】
「アルキルカルボキシ」という用語は、本明細書ではＣＯＯＲ基、ここでＲはアルキル又は置換されたアルキルである、を示すのに使用される。この用語はアルコキシカルボニルとも呼ばれる。
【００６８】
「アミノアルキル」という用語は、アルキル又は置換されたアルキル基が同じであるか又は相異なることができそして結合点が窒素原子上にある第二級及び第三級アミンの両方を指す。
【００６９】
「ハロゲン」という用語はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ及びＩとして定義される。
【００７０】
製薬学的許容できる塩は有機酸及び無機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、及び同様な知られている許容できる酸から形成することができる。塩は、無機塩基、好ましくはアルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウム又はカリウム並びに有機塩基、例えば、アンモニウム、モノ−、ジ−及びトリメチルアンモニウム、モノ−、ジ−及びトリエチルアンモニウム、モノ−、ジ−又はトリプロピルアンモニウム（イソ及びノルマル）、エチルジメチルアンモニウム、ベンジルジメチルアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ピペリジニウム、モルホリニウム、ピロリジニウム、ピペラジニウム、１−メチルピペリジニウム、４−エチルエチルモルホリニウム、１−イソプロピルピロリジニウム、１，４−ジメチルピペラジニウム、１−ｎ−ブチルピペリジニウム、２−メチルピペリジニウム１−エチル−２−メチルピペリジニウム、モノ−、ジ−及びトリエタノールアンモニウム、エチルジエタノールアンモニウム、ｎ−ブチルモノエタノールアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム、フェニルモノエタノールアンモニウム等から形成することもできる。
【００７１】
本発明の化合物は、商業的に入手可能な出発物質及び文献の方法を使用して製造することができる出発物質から下記のスキームに従って製造された。これらのスキームは本発明の代表的な化合物の製造を示す。
【００７２】
【化３１】

【００７３】
スキーム１に従えは、商業的に入手可能なオキシインドール４を不活性溶媒中で（例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル）窒素下に減少した温度で（約−２０℃）強い有機金属塩基（例えば、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド）で処理される（Ｋｅｎｄｅ，ｅｔａｌ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１２，１，１９８２）。次いで得られるジ−アニオンを過剰の求電子試薬、例えば、ハロゲン化アルキル、好ましくはヨウ化物で処理する。生成物５が３位置にスピロ環を含有する如くＲ₁及びＲ₂が一緒になるべき場合には、求電子試薬は二官能性、即ち、ジヨウ化物であるべきである。５のその後の臭素化は酢酸ナトリウムの存在下に酢酸（必要に応じてジクロロメタンの如き有機共溶媒を加えることができる）中の臭素により円滑に進行して、アリールブロミド６を与える。ブロミド６を、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、アセトン、エタノール又はトルエン）中で室温で不活性雰囲気（アルゴン、窒素）下にパラジウム塩（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は酢酸パラジウム）と反応させる。次いで混合物をピロール２−ボロン酸（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ６１３，１９９１）及び水中の塩基（炭酸カリウム、トリエチルアミン、リン酸カリウム）又は無水条件下のフッ化物ソース（フッ化セシウム）で処理する。ビアリール化合物７をクロロスルホニルイソシアネートで処理し、続いて低温でＤＭＦで処理して、保護されたシアノピロール８を生成させる。標準条件（例えば、ＴＦＡ／ジクロロメタン、水性ＮａＯＨ、熱分解）によりｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）保護基を除去して、必要な最終生成物を生成させ、これを標準手段により精製する。
【００７４】
【化３２】

【００７５】
スキーム２に示されたとおり、適当に置換されたオルト−アミノ安息香酸又は誘導体（エチルエステルの如き）１０を適当な非プロトン性溶媒（例えばＴＨＦ、エーテル、トルエン）中でアルゴン又は窒素の如き不活性雰囲気中で−７８℃〜室温で適当な有機金属試薬、例えばグリニャール試薬で処理してオルト−アミノカルビノール１１を得る。ベンゾオキサジン−２−オン１２を得るためのカルビノール１１の閉環は、適当な非プロトン性溶媒（例えばＴＨＦ、エーテル、トルエン）中で室温〜６５℃の範囲の温度で縮合剤（例えば、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート）により普通に行われる。ピロール環は適当なカップリング反応（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ）を使用することによりこのプラットホームに結合されてビアリール（ｂｉａｒｙｌ）１３を得る。これらの反応は、適当な触媒（例えば、しばしばホスフィノ配位子、例えばＰｈ₃Ｐ、ｄｐｐｆ、ｄｐｐｅとのパラジウムもしくはニッケル錯体、又は酢酸パラジウムの如きパラジウム塩）及び塩基の存在下に行われ、普通に使用される塩基は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸バリウム、酢酸カリウム又はフッ化セシウムを包含するが（それらに限定はされない）。これらの反応で最も普通に使用される溶媒は、ベンゼン、ＤＭＦ、イソプロパノール、エタノール、ＤＭＥ、エーテル、アセトン、又はこれらの溶媒のいずれかと水の混合物を包含する。カップリング反応は一般に窒素又はアルゴンの如き不活性雰囲気下に室温〜９５℃の範囲の温度で行われる。ビアリール化合物１３をクロロスルホニルイソシアネートで処理し、続いて低温で過剰のＤＭＦで処理して、保護されたシアノピロール１４を生成させる。標準条件（例えば、ＴＦＡ／ジクロロメタン、水性ＮａＯＨ、熱分解）によりｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）保護基を除去して、必要な最終生成物１５を生成させ、これを標準手段により精製する。
【００７６】
本発明の化合物は、プロゲステロンアゴニスト（ｐｒｏｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｏｎｉｓｔｓ）であり、従って経口避妊薬（雄及び雌）として、ホルモン補充治療（特にエストロゲンと組み合わせた場合）、子宮内膜症（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ）、黄体期欠損（ｌｕｔｅａｌｐｈａｓｅｄｅｆｅｃｔｓ）、良性乳房及び前立腺疾患、並びに乳癌、卵巣癌、子宮癌及び子宮内膜癌の処置に有用である。
【００７７】
本発明の化合物は単独治療剤として単独で使用することができ、又は他の作用物質、例えば、他のエストロゲン、プロゲスチン、又はアンドロゲンと組み合わせて使用することができる。
【００７８】
本発明の化合物は混ぜ物なしで（ｎｅａｔ）処方することができ又は投与するための製薬学的担体と共に処方することができ、その割合は化合物の溶解性及び化学的性質、選ばれる投与経路及び標準薬理学的実施（ｓｔａｎｄａｒｄｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ）により決定される。製薬学的担体は固体又は液体であることができる。
【００７９】
固体担体は、香味剤、滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、すべり剤（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、圧縮助剤、結合剤又は錠剤崩壊剤として作用することもできる１種又はそれより多くの物質を包含することができ、それはカプセル被包材料（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌ）であることもできる。粉末剤（ｐｏｗｄｅｒｓ）では、担体は微細に分割された活性成分と混合されている微細に分割された固体である。錠剤では、活性成分は適当な割合で必要な圧縮性を有する担体と混合されそして所望される形状及び寸法に圧縮される。粉末剤及び錠剤は好ましくは活性成分９９％以下を含有する。適当な固体担体は、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス及びイオン交換樹脂を包含する。
【００８０】
液体担体は溶液剤、懸濁液剤、乳濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤及び加圧された組成物を製造するのに使用される。活性成分は水、有機溶媒、両者の混合物又は製薬学的許容できる油又は脂肪の如き製薬学的に許容できる液体担体中に溶解又は懸濁させることができる。液体担体は他の適当な製薬学的添加剤、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味料、香味料、懸濁化剤、濃稠化剤、色素（ｃｏｌｏｒｓ）、粘度調節剤、安定剤又は浸透圧調節剤（ｏｓｍｏ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ）を含有することができる。経口及び非経口投与のための液体担体の適当な例は、水（部分的に上記の如き添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール（一価アルコール及び多価アルコール、例えばグリコールを包含する）及びそれらの誘導体、レシチン及び油（例えば、分別されたやし油及び落花生油）を包含する。非経口投与のために、担体はオレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルのような油状エステルであることもできる。無菌の液体担体は非経口投与のための無菌の液体形態の組成物において有用である。加圧された組成物のための液体担体はハロゲン化炭化水素又は他の製薬学的に許容できるプロペラント（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）であることができる。
【００８１】
無菌の溶液又は懸濁液である液体製薬学的組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内又は皮下注射により利用することができる。無菌溶液は静脈内に投与することもできる。本発明の化合物は液体又は固体組成物形態で経口的に投与することもできるる
本発明の化合物は慣用の坐剤の形態で直腸内又は腟内に投与することができる。鼻内又は気管支内吸入又はガス注入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与のために、本発明の化合物は水性溶液又は部分的水性溶液に処方することができ、該溶液は次いでエアゾルの形態で利用することができる。本発明の化合物は、活性化合物及び活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して無毒性でありそして皮膚を介して血流への全身系吸収（ｓｙｓｔｅｍｉｃａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）のための作用物質の送達を許容する担体を含有する経皮パッチ（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｐａｔｃｈ）の使用により経皮的に投与することもできる。担体はクリーム及び軟膏、ペースト、ゲル及び閉塞装置（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅｄｅｖｉｃｅｓ）の如き多数の形態を取ることができる。クリーム及び軟膏は水中油又は油中水型のいずれかの粘性液体又は半固体乳濁液であることができる。活性成分を含有する鉱油（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）又は親水性石鉱油（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）に分散された吸収性粉末を含んでなるペーストも適当である。担体を伴うか又は伴わない活性成分を含有する貯蔵器（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）を覆う半透膜又は活性成分を含有するマトリックスの如き種々の閉塞装置を使用して活性成分を血流中に放出することができる。他の閉塞装置が文献で知られている。
【００８２】
用量要件は使用される特定の組成物、投与の経路、現れる症状のひどさ及び処置されるべき特定の対象と共に変わる。標準薬理学的試験方法で得られた結果に基づいて、活性成分の計画された日用量（ｄａｉｌｙｄｏｓａｇｅｓ）は０．０２μｇ／ｋｇ〜７５０μｇ／ｋｇであろう。処置は一般に化合物の最適用量より少ない少用量から開始されるであろう。しかる後、用量はその状況の最適効果に達するまで増加させられ、経口、非経口、鼻内又は気管支内投与のための正確な用量は処置される個々の対象に関する経験に基づいて投与医師により決定されるであろう。好ましくは、製薬学的組成物は例えば錠剤又はカプセル剤として単位投与形態（ｕｎｉｔｄｏｓａｇｅｆｏｒｍ）にある。このようなそ形態では、組成物は活性成分の適当に量を含有する単位用量（ｕｎｉｔｄｏｓｅ）に小分割され（ｓｕｂ−ｄｉｖｉｄｅｄ）、単位投与形態は包装された組成物、例えば包装された粉末剤、バイアル剤、アンプル剤、予備充填された注射器（ｐｒｅ−ｆｉｌｌｅｄｓｙｒｉｎｇｅｓ）又は液体を含有するにおい袋（ｓａｃｈｅｔｓ）であることができる。これらの単位投与形態は、例えばカプセル又は錠剤自体であることができ、又はそれは包装形態にある適当な数のいかなるこのような組成物であってもよい。
【００８３】
以下は本発明の代表的な化合物の製造を与える。
【００８４】
実施例１
５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１．３］オキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（１０ｇ、４６ミリモル）の溶液をエーテル中の臭素化メチルマグネシウムの溶液（３．０Ｍ、９０ｍＬ、２７０ミリモル）で窒素下に−７８℃で処理した。反応混合物を窒素下に４８時間撹拌しながら周囲の温度にゆっくりと加温し、次いで冷０．５Ｎ水性塩化水素溶液（３００ｍＬ）中に注いだ。混合物を水性１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和しそして酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えた。有機層を分離しそして水性層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄しそして乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。真空中で溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル／３：２）により精製して、２−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）プロパン−２−オールがオフホワイトの（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）固体（６ｇ、５７％）として得られた。融点６２〜６３℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．７０（ｓ，２Ｈ），１．８２（ｓ，１Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ）。
【００８５】
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）プロパン−２−オール（１８ｇ、７８ミリモル）の溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（１５．５ｇ、９４ミリモル）を窒素下加えた。反応溶液を５０℃で一夜撹拌した。溶媒を真空中で除去しそして残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解した。溶液を１Ｎ水性塩化水素溶液（２×４０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。真空中で溶媒の除去の後、６−ブロモ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１．３］オキサジン−２−オンが白色固体（２０ｇ、１００％）として得られた。融点１９９〜２００℃、¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１０．３２（ｓ，１Ｈ，Ｄ₂Ｏ交換可能），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．６１（ｓ，６Ｈ）。
【００８６】
トルエン（２００ｍＬ）中の６−ブロモ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１．３］オキサジン−２−オン（５．０ｇ、２０ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８０ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液を窒素の流れ下に２５分間撹拌した。この溶液に無水エタノール（５０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロール−２−ボロン酸（８．２４ｇ、３９ミリモル）及び水（５０ｍＬ）中の炭酸カリウム（５．３９ｇ、３９ミリモル）を順次に加えた。混合物を８０℃に１６時間加熱しそして冷却させた。反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）に注ぎそして酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（２００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液をろ過し、真空中で濃縮しそして残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１．３］オキサジン−６−イル）−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、５８％）が黄褐色（ｔａｎ）の固体として得られた。融点１７２〜１７３℃。
【００８７】
−７８℃のＴＨＦ（無水、５０ｍＬ）中の２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１．３］オキサジン−６−イル）−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、５．８ミリモル）の溶液に、クロロスルホニルイソシアネート（０．６６ｍＬ、６．７ミリモル）を加えた。９０分後、ＤＭＦ（９ｍＬ、１１６ミリモル）を加えそして反応を室温に加温させた。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎそして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１．３］オキサジン−６−イル）−５−シアノ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、５２％）を白色粉末として得た。融点１６５〜１６７℃。¹ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．６１（ｓ，６Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２７〜７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３６（‘ｄ’，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３６７［Ｍ］⁺。
【００８８】
２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１．３］オキサジン−６−イル）−５−シアノ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ，２．７ミリモル）をゴム隔膜（ｒｕｂｂｅｒｓｅｐｔｕｍ）で栓をされそして窒素入り口とガスの流出を許容するための針を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに入れた。フラスコがが油浴に入れられそして１６０℃に加熱されるにつれて窒素の激しい流れを維持した。この温度で２０分の後、フラスコを油浴から取り出しそして冷却させた。黄色残留物をジクロロメタン／酢酸エチルでより大きいフラスコ中に洗い込み、そして少量のシリカゲルに吸着させた。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題の化合物（３４０ｍｇ、４７％）が黄色粉末として得られた。融点２４１〜２４２℃。¹ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ１．６５（ｓ，６Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ），７．６５（‘ｄ’，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），１２．５４（ｂｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２６７Ｍ⁺．分析Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₂：計算値Ｃ，６７．４１；Ｈ，４．９０；Ｎ，１５．７２．実測値：Ｃ，６７．１９；Ｈ，４．９６；Ｎ，１５．３５。
【００８９】
実施例２
５−（２ ' −オキソ−２ ' ，３ ' −ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３ ' −［３Ｈ］インドール］−５ ' −イル−２−シアノピロール
無水テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中のオキシインドール（２５ｇ、０．１９モル）の溶液を−２０℃に冷却し、次いでｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１５２ｍＬ、０．３８モル）をゆっくりと加え、続いてＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（５１ｍＬ、０．３８モル）を加えた。１５分後、１，５−ジヨードペンタン（１７４ｇ、０．５４モル）をゆっくりと加えそして混合物を室温に加温させた。１６時間撹拌した後、飽和水性塩化アンモニウム溶液（１Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を加えた。１５分後、層を分離しそして水性相をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。一緒にした有機層を塩酸（１Ｎ）で抽出し、次いでブライン（５００ｍＬ）て洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）そして濃縮して油を得た。この油をヘキサン（２００ｍＬ）及びベンゼン（２０ｍＬ）で摩砕した（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）。沈殿を集めそして真空中で乾燥してスピロ［シクロヘキサン−１，３'−［３Ｈ］インドール］−２'（１'Ｈ）オン（２６．３ｇ、６９．６％）が無色の結晶として得られた。融点１１０〜１１４℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．６７（ｍ，１０Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．３（ｓ，１Ｈ）。
【００９０】
酢酸（３００ｍＬ）中のスピロ［シクロヘキサン−１，３'−［３Ｈ］インドール］−２'（１'Ｈ）−オン（１７．６ｇ、９ミリモル）の溶液に酢酸ナトリウム（８．０ｇ、０．１モル）及び臭素（１４．６ｇ、９１ミリモル）を撹拌しながら加えた。３０分後、室温で、反応混合物を水及びＥｔＯＡｃに分配した。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）そして蒸発させ、残留物をヘキサンで摩砕した。沈殿を集めそして真空中で乾燥して５'−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１，３'−［３Ｈ］インドール］−２'（１'Ｈ）−オン（１６．５ｇ、６７％）がオフホワイトの結晶として得られた。融点１９６〜１９９℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．６２（ｍ，１０Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）。
【００９１】
窒素雰囲気下の１，２−ＤＭＥ（１００ｍＬ）中の５'−ブロモ−スピロ［シクロヘキサン−１，３'−インドリン］−２'−オン（３．４ｇ、１２ミリモル）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ、５モル％）を加えた。１５分後、２−ボロノ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔブチルエステル（１．３当量、３．３１ｇ、１５．６ミリモル）及び水（５ｍＬ）中のＫ₂ＣＯ₃（２．３当量、３．８３ｇ、２７．６ミリモル）の溶液を順次に加えた。溶液を８０℃に３時間加熱しそして冷却させた。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎそしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄しそしてＭｇＳＯ₄上で乾燥した。溶液をろ過し、真空中で濃縮し、そして残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）により精製して２−（１′，２′−ジヒドロ−２′−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３'−［３Ｈ］インド−ル］−５′−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４ｇ、７６％）が白色粉末として得られた。融点１７７℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；３００ＭＨｚ）δ１．３８（ｓ，９Ｈ），１．５９−１．９３（ｍ，１０Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），６．２３（‘ｔ’，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）,７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ₂Ｏｅｘ)．ＭＳ（（＋）−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６７［（Ｍ＋Ｈ）⁺］．分析Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃：計算値Ｃ，７２．１１；Ｈ，７．１５；Ｎ，７．６４．実測値：Ｃ，７１．７；Ｈ，７．１６；Ｎ，７．５。
【００９２】
−７８℃のＴＨＦ（無水、２０ｍＬ）中の２−（１′，２′−ジヒドロ−２′−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３'−［３Ｈ］インド−ル］−５′−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７５ｇ、２ミリモル）の溶液に、クロロスルホニルイソシアネート（１．１５当量、０．２３ｍＬ、２．３ミリモル）を加えた。９０分後、ＤＭＦ（２０当量、３．６ｍＬ、４６ミリモル）を加えそして反応を室温に加温させた。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎそして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５−（２'−オキソ−２'，３'−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３'−［３Ｈ］インドール］−５'−イル−２−シアノピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、６３％）が油として得られ、これをアセトンから結晶化させて白色結晶を得た。融点１５６℃。¹ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ１．３２（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．７５−１.８５（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．９Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．４２（ｂｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３９１（Ｍ⁺）．分析Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃：計算値Ｃ,７０．５７；Ｈ，６．４４；Ｎ，１０．７３．実測値Ｃ，６９．８２；Ｈ，６．４６；Ｎ，１０．４３。
【００９３】
５−（２'−オキソ−２'，３'−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３'−［３Ｈ］インドール］−５'−イル−２−シアノピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ、０．８ミリモル）を、ゴム隔膜で栓をされそして窒素入り口及びガスの流出を許容するための針を備えた５ｍＬの丸底フラスコに入れた。フラスコが油浴に入れられそして１８０℃に加熱されるにつれて窒素の激しい流れを維持した。この温度で５分後、フラスコを油浴から取り出しそして冷却させた。黒色の残留物をより大きいフラスコにアセトンで洗い入れそして少量のシリカゲルに吸着させた。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶離する）により精製して、標題の化合物（９５ｍｇ、５１％）が黄色油として得られ、このものをジクロロメタンから結晶化させて灰色の粉末を得た。融点２３９℃（分解）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；３００ＭＨｚ）δ１．４０−１．９０（ｍ，１０Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），１２．５０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２９１（Ｍ⁺）．分析Ｃ₁₈Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₁：計算値Ｃ，７４．２０；Ｈ，５．８８；Ｎ，１４．４２．実測値：Ｃ，６６．６３；Ｈ，５．５２；Ｎ，１２．４６。
【００９４】
実施例３
５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
−５−イル）−２−シアノピロール
−７８℃のＴＨＦ（無水、９ｍｌ）中の５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３９ｇ、１．２ミリモル）の溶液にクロロスルホニルイソシアネート（１．１５当量、０．１２ｍＬ、１．４ミリモル）を加えた。１２０分後、ＤＭＦ（２０当量、１．８ｍＬ、２３ミリモル）を加えそして反応を室温に加温させた。反応混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎそして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：３酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−シアノピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１ｇ、５０％）が白色固体として得られた。融点１５８．６℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；３００ＭＨｚ）δ１．２７（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１０．５０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３５０（Ｍ−Ｈ）^-．Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃：計算値Ｃ，６８．３６；Ｈ，６．０２；Ｎ，１１．９６．実測値：Ｃ，６６．７９；Ｈ，６．０３；Ｎ，１１．０２。
【００９５】
５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８ｇ、０．５１ミリモル）を、ゴム隔膜で栓をされそして窒素入り口及びガス流出を許容するための針を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。フラスコが油浴に入れられそして１６０℃に加熱されるにつれて窒素の激しい流れを維持した。この温度で１０分後、フラスコを油浴から取り出しそして冷却させた。黒色の残留物をより大きいフラスコにアセトンで洗い入れそして少量のフルロシル（ｆｌｕｒｏｓｉｌ）に吸着させた。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：３アセトン／ヘキサンにより溶離する）により精製して、標題の化合物（１１８ｍｇ、９２％）が白色固体として得られた。融点２５５．９〜２５７．９℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；３００ＭＨｚ）δ１．２９（ｓ，６Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，８．１Ｈｚ），７．６９（ｂｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），１２．４８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２５０（Ｍ−）^-．Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃：計算値Ｃ，７１．７；Ｈ，５．２１；Ｎ，１６．７２．実測値：Ｃ，１．１６；Ｈ，５．５８；Ｎ，１６．０９。
【００９６】
実施例４
５−（２ ' −オキソ−２ ' ，３ ' −ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３ ' −［３Ｈ］インドール］−５ ' −イル−２−シアノピロール
エチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）中の５'−ブロモスピロ［シクロペンタン−１，３'−［３Ｈ］インドール］−２'（１'１Ｈ）−オン（２．０ｇ、７．５ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフイン）パラジウム（０）（４３０ｍｇ、０．３ミリモル）の溶液を窒素の流れの下で１５分間撹拌した。この溶液に、１−ｔ−ブトキシカルボニルピロール−２−ボロン酸（２．１ｇ、９．７ミリモル）及び水（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（２．４ｇ、１７ミリモル）を順次に加えた。混合物を８０℃に３時間加熱しそして冷却させた。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎそして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液をろ過しそして真空中で濃縮した。２０％酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により２−（１'，２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３'−［３Ｈ］インドール］−５'−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２ｇ、８３％）が白色粉末として得られた。融点１７９〜１８０．５℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，４００ＭＨｚ）δ１．３０（ｓ，９Ｈ），１．７５−１．９８（ｍ，８Ｈ），６．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，３．３Ｈｚ），６．２２（‘ｔ’，１Ｈ，Ｊ＝３．３，３．３Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），７．１４（‘ｄ’，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，３．３Ｈｚ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３５２［Ｍ⁺］．分析Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃：計算値Ｃ，７１．５７；Ｈ，６．８６；Ｎ，７．９５．実測値：Ｃ，７１．０８；Ｈ，６．８３；Ｎ，７．７４。
【００９７】
ＴＨＦ（無水、２５ｍＬ）中の２−（１'，２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３'−［３Ｈ］インドール］−５'−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２ｇ、６．０ミリモル）の溶液に、クロロスルホニルイソシアネート（０．６３ｍＬ、７．０ミリモル）を−７８℃で加えた。９０分後、ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ、１４０ミリモル）を加えそして反応を室温に加温させた。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎそして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５−（２'−オキソ−２'，３'−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３'−［３Ｈ］インドール］−５'−イル−２−シアノピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、７５％）が白色の結晶として得られた。融点１６７〜１６９℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，４００ＭＨｚ）δ１．３４（ｓ，９Ｈ），１．７５−１．９８（ｍ，８Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），７．２８（‘ｔ’，２Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６［Ｍ−Ｈ］^-．分析Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃：計算値Ｃ，７０．０１；Ｈ，６．１４；Ｎ，１１．１３．実測値：Ｃ，６９．６７；Ｈ，６．３８；Ｎ，１１．０４。
【００９８】
５−（２'−オキソ−２'，３'−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３'−［３Ｈ］インドール］−５'−イル−２−シアノピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、２．７ミリモル）を、ゴム隔膜で栓をされそして窒素入り口及びガス流出を許容するための針を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに入れた。フラスコが油浴に入れられそして１６５℃に加熱されるにつれて窒素の激しい流れを維持した。この温度で２０分後、フラスコを油浴から取り出しそして冷却させた。酢酸エチルから結晶化させて、標題の化合物（６００ｍｇ、７９％）が黄色粉末として得られた。融点２８５〜２８６℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，４００ＭＨｚ）δ１．７５−２．０３（ｍ，８Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，３．７Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，３．７Ｈｚ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），１２．４５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７６［Ｍ−Ｈ］^-．分析Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ：計算値Ｃ，７３．６３；Ｈ，５．４５；Ｎ，１５．１５．実測値：Ｃ，７３．２４；Ｈ，５．３４；Ｎ，１４．９６。
【００９９】
実施例５
５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１当量、７１ｍｇ、０．２７ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（５当量、０．１８ｇ、０．１３５ミリモル）を加えた。１０分後、ヨードメタン（３当量、０．０５ｍＬ、０．８１ミリモル）を加えそして懸濁液を２時間撹拌し、水（５ｍＬ）に注ぎそして酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥しそして３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（３０ｍｇ、４１％）が白色固体として得られた。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．６４（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．３９（ｍ，２Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ（−））ｍ／ｚ２８０（Ｍ−Ｈ）^-．分析Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂，計算値Ｃ，６８．３，Ｈ，５．３７，Ｎ，１４．９．実測値，Ｃ，６８．４，Ｈ，５．５１，Ｎ，１４．６。
【０１００】
実施例６
一般的方法Ａ
５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１，３ｇ、５ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（１ｇ、７．５ミリモル）及びヨードエタン（０．４ｍｌ、５．１ミリモル）を加え、そして混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて標題の化合物（０．４ｇ、２７％）を得た。融点２００〜２０２℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ２９４（Ｍ−Ｈ）^-。
【０１０１】
実施例７
５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−プロプ−２−イニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．７４ｇ、２．８ミリモル）及びプロパルギルブロミド（０．５ｇ、４．２ミリモル）を一般的方法Ａに従って反応させて標題の化合物（０．１３ｇ、１５％）を得た。融点２２２〜２２４℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ１．６５（ｓ，６Ｈ），３.６４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），ＭＳ（ＡＰＣＩ（−））ｍ／ｚ３０４（Ｍ−Ｈ）^-。
【０１０２】
実施例８
ｔｅｒｔ−ブチル［２−シアノ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセテート
５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（５．４ｇ、２０ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（４．６４ｇ、２２ミリモル）を一般的方法Ａに従って反応させて、標題の化合物（３ｇ、４０％）を得た。融点１８８〜１９０℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．３５（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），ＭＳ（ＡＰＣＩ（−））ｍ／ｚ３８０（Ｍ−Ｈ）^-。
【０１０３】
実施例９
［２−シアノ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］酢酸
エタノール（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［２−シアノ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセテート（２．２ｇ、５．８ミリモル）及び水酸化ナトリウム（１．６ｇ、４０ミリモル）を２時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を希塩酸で酸性化しそして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により標題の化合物（１．２ｇ、６４％）を得た。融点２０７〜２０９℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．６１（ｓ，６Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），ＭＳ（ＡＰＣＩ（−））ｍ／ｚ３２４（Ｍ−Ｈ）^-。
【０１０４】
実施例１０
２−［２−シアノ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］Ｎ−［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］アセトアミド
ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の［２−シアノ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］酢酸（０．６ｇ、１．８ミリモル）、３−エトキシ−４−メトキシフェニルエチルアミン（０．３６ｇ、１．９ミリモル）、ジイソ−プロピルエチルアミン（０．２６ｇ、２ミリモル）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．７ｇ、１．８ミリモル）の溶液を室温で２０時間撹拌した。混合物を水で希釈しそして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして真空中で濃縮した。残留物をエタノールから再結晶させて標題の化合物（０．２ｇ、２２％）を得た。融点１６０〜１６２℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），８．３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋））ｍ／ｚ５０３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１０５】
実施例１１
５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−ペンチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
５−（４，４−ジメチル−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−カルボニトリル（１．９４ｇ、７．３ミリモル）を一般的方法Ａに従って１−ヨードペンタン（１．５ｇ、７．６ミリモル）と反応させて標題の化合物（０．２ｇ、８％）を得た。融点１２８〜１３１℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ０．７３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），ＭＳ（ＡＰＣＩ（−））ｍ／ｚ３３６（Ｍ−Ｈ）^-。
【０１０６】
実施例１２
５−（１，４，４−トリメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−５−（１，４，４−トリメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＤＭＦ（無水、２５ｍＬ）中の２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−５−シアノ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、１．４ミリモル、１当量）の溶液に、ＮａＨ（油中の６０％分散液、６５ｍｇ、１．６ミリモル、１．２当量）を０℃で加えた。１５分後、ヨウ化メチル（０．２５ｍＬ、４．１ミリモル、３当量）を加えそして反応を一夜室温に加温させた。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎそして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮して、生成物（０．５ｇ、９４％）がオフホワイトの固体として得られた。融点１４３〜１４５℃。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．３８（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．１３−７．１６（‘ｄｄ’，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．４０−７．４３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ（＋））［Ｍ＋Ｈ］⁺＝３８２．分析Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₄；計算値Ｃ，６６．１３；Ｈ，６．０８；Ｎ，１１．０２．実測値：Ｃ，６５．４６；Ｈ，６．１６；Ｎ，１１．０２。
【０１０７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−５−（１，４，４−トリメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４７ミリモル）をゴム隔膜で栓をされそして窒素入り口及びガス流出を許容するための針を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに入れた。フラスコが油浴に入れられそして１５０℃に加熱されるにつれて窒素の激しい流れを維持した。この温度で２０分後、フラスコを油浴から取り出しそして冷却させた。固体にアセトン／ジクロロメタンを加えた。固体を濾過して生成物（１００ｍｇ、７６％）がオフホワイトの固体として得られた。融点２５６〜７℃（分解）。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．６５（ｓ，６Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，３．６Ｈｚ），７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，３．８Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ），１２．６２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ（＋））［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２８２．分析Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂；計算値Ｃ，６８．３１；Ｈ，５．３７；Ｎ，１４．９４．実測値：Ｃ，６７．８７；Ｈ，５．４２，Ｎ，１４．７５。
【０１０８】
実施例１３
４−ブロモ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
−７８℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，４−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−カルボキシレート（１当量、１．９４ｇ、５．１０ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１当量、１．０ｇ、５．６ミリモル）を加えた。溶液を加温させそして１６時間撹拌した。ピリジン（１ｍＬ）を加えそして混合物を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ。層を分離させ、水性層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出しそして一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥しそして真空中で濃縮した。生成物、ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−ブロモ−５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，４−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−カルボキシレートが２０％酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により白色結晶固体として得られた。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．５６（ｓ，９Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５５（ｓ，１Ｈ）．Ｍ／ｚ（ＥＳＩ（＋））４６１（Ｍ＋Ｈ）^-．分析Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₄：計算値Ｃ，５４．８，Ｈ，４．８２，Ｎ，９．１３．実測値：Ｃ，５４．９，Ｈ，４．８６，Ｎ，９．１。
【０１０９】
ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル６−（３−ブロモ−５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，４−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−カルボキシレート（１当量、０．４ｇ、０．８７ミリモル）の溶液を、エタノール（１０ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（３当量、０．１８ｇ、２．６ミリモル）の溶液を加えた。溶液を８０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却しそして真空中で濃縮した。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解しそして４ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。６０℃に１６時間加熱した後、溶液を冷却し、水に注ぎそして層を分離した。水性層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥しそして真空中で濃縮した。生成物、４−ブロモ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．１７ｇ、５４％）が２０％酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により得られた。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．６４（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，８．２Ｈｚ），７．４０（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３５８／３６０（Ｍ−Ｈ）^-．分析Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｎ₃Ｏ₂Ｂｒ：計算値Ｃ，５３．４，Ｈ，３．９２，Ｎ，１１．７．実測値：Ｃ，５２．６，Ｈ，３．８２，Ｎ，１１．２。
【０１１０】
実施例１４
５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
ＨＭＰＡ（３ｍＬ）中の４−ブロモ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（７０ｍｇ、０．２ミリモル）、ＰｈＣＮＰｄＣｌ（ＰＰｈ₃）₂（触媒、７ｍｇ）及びテトラメチル錫（１０当量、０．３５ｇ、２ミリモル）を１１０℃に５日間加熱した。溶液を冷却させ、水（２０ｍＬ）中に注ぎそして酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥しそして３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（３６ｍｇ、６３％）が白色固体として得られた。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．６４（ｓ，６Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ），７．３２（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ（−））２９４（Ｍ−Ｈ）^-．分析Ｃ₁₇Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂：計算値Ｃ，６９．１，Ｈ，５．８，Ｎ，１４．２．実測値：Ｃ，６９．１，Ｈ，５．７２，Ｎ，１４．０。
【０１１１】
実施例１５
ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
無水酢酸（５０ｍＬ）中の２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−５−シアノ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、８．２ミリモル、１当量）の溶液に、Ｃｕ（ＮＯ₃）₂・２．５Ｈ₂Ｏ（１．０４ｇ、４．５ミリモル、０．５５当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、それを飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）中に注ぎそして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物が黄色固体（０．５４ｇ、１６％）として得られた。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．２５（ｓ，９Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．２Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０９（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ（−））［Ｍ−Ｈ］^-＝４１１．分析Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₆：計算値Ｃ，５８．２５；Ｈ，４．８９；Ｎ，１３．５９．実測値：Ｃ，５８．７２；Ｈ，５．１４，Ｎ，１３．３９。
【０１１２】
実施例１６
４−アミノ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
エタノール／水（５：１、２０ｍＬ）中の４−ニトロ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．４ｇ、１．２８ミリモル）の溶液を亜鉛粉末（２．５重量、１．０ｇ）及び塩化アンモニウム（５重量、２．０ｇ）で順次に処理した。懸濁液を８０℃で３０分間加熱し、室温に冷却し、水（３０ｍＬ）中に注ぎそして酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、そして酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して４−アミノ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．２９ｇ、８０％）が黄色固体として得られた。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．６３（ｓ，６Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１及び２．３Ｈｚ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），１１．７６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ２８１（Ｍ−Ｈ）^-．分析Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ₂：計算値Ｃ，６３．８，Ｈ，５．００，Ｎ，１９．９．実測値：Ｃ，６３．７，Ｈ，５．１０，Ｎ，１９．８２。
【０１１３】
実施例１７
５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
無水酢酸（７．３ｍＬ）中の４，４−ジメチル−６−（５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（０．３ｇ、１．２ミリモル、１当量）に、Ｃｕ（ＮＯ₃）₂・２．５Ｈ₂Ｏ（０．１５ｇ、０．６５ミリモル、０．５５当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、それを飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）中に注ぎそして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン／アセトンから結晶化させて生成物が黄色の固体（４８ｍｇ、１３％）として得られた。ろ液（０．３ｇ）は取っておいた。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．６５（ｓ，６Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），１３．８４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ（−））［Ｍ−Ｈ］^- ｍ／ｚ３１１．分析Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｎ₄Ｏ₄：計算値Ｃ，５７．６９；Ｈ，３．８７；Ｎ，１７．９４．実測値：Ｃ，５７．９１；Ｈ，３．９６，Ｎ，１７．４１。
【０１１４】
実施例１８
３−アミノ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（５：１、２０ｍＬ：４ｍＬ）中の５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．１４ｇ、０．４５ミリモル）に、亜鉛粉末（０．３５ｇ、５．３ミリモル）及びＮＨ₄Ｃｌ（０．７０ｇ、１３ミリモル）を加え、そして混合物を６０℃に２５分間加熱した。室温に冷却しそして２４時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈しそしてセライトのパッドを通してろ過した。ろ液を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物が橙色の発泡体（３０ｍｇ、２４％）として得られた。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．６３（ｓ，６Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），１１．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ］^-ｍ／ｚ２８１。
【０１１５】
実施例１９
５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
−７８℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１当量、０．１５ｇ、０．５１ミリモル）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１．１当量、０．１ｇ、０．５６ミリモル）を加えた。溶液を加温させそして１６時間撹拌した。ピリジン（１ｍＬ）を加えそして混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、層を分離し、水性層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥しそして真空中で濃縮した。生成物、５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−３−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルが２０％酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により白色結晶固体として得られた。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．６４（ｓ，６Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９５，８Ｈｚ），７．３５（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ（−））３７２／３７４（Ｍ−Ｈ）^-．分析Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₃Ｏ₂：計算値Ｃ，５４．６，Ｈ，４．３１，Ｎ，１１．２．実測値：Ｃ，５４．８，Ｈ，４．４２，Ｎ，１１．１。
【０１１６】
ＨＭＰＡ（３ｍＬ）中の５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−３−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．１１ｇ、０．２９ミリモル）、ＰｈＣＮＰｄＣｌ（ＰＰｈ₃）₂（触媒、１１ｍｇ）及びテトラメチル錫（１０当量、０．５３ｇ、２．９ミリモル）の溶液を１１０℃に５日間加熱した。溶液を冷却させ、水（２０ｍＬ）中に注ぎそして酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥しそして３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（７７ｍｇ、８５％）が白色固体として得られた。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．６３（ｓ，６Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ），７．２９（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ（−））３０８（Ｍ−Ｈ）^-．分析Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₄：計算値Ｃ，６９．９，Ｈ，６．１９，Ｎ，１３．６．実測値：Ｃ，６８．８，Ｈ，６．２２，Ｎ，１２．９。
【０１１７】
実施例２０
４−ブロモ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
ＴＨＦ（無水、６０ｍＬ）中の４，４−ジメチル−６−（５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（０．６２５ｇ、２．３ミリモル、１当量）に、−７８℃でＮＢＳ（０．４６ｇ、２．５ミリモル、１．１当量）を加えた。１時間後、反応を室温に加温し、水（１００ｍＬ）に注ぎそして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水性１０％亜硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮した。２０％酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により生成物（４０ｍｇ、５％）が白色固体として得られた。ろ液（０．５ｇ）は取っておいた。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．６４（ｓ，６Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，８．３Ｈｚ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），１２．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ］^-ｍ／ｚ３４４／３４６．分析Ｃ₁₅Ｈ₁₂ＢｒＮ₃Ｏ₂：計算値Ｃ，５２．０４；Ｈ，３．４９；Ｎ，１２．１４．実測値：Ｃ，５１．４；Ｈ，３．５７，Ｎ，１１．５９。
【０１１８】
本明細書で列挙されたすべての刊行物は参照により本明細書に加入される。本発明を特に好ましい態様に関して説明してきたが、本発明の精神から逸脱することなく多くの変更がなされうることは認められるであろう。このような変更は特許請求の範囲内に入ることを意図する。

Claims

式１：

式中、
ＴはＯ、Ｓであるか又は存在せず、
Ｒ₁及びＲ₂は各々独立に水素、アルキルもしくは置換されたアルキルであり、又は
Ｒ₁及びＲ₂は一緒になって
−ＣＨ₂（ＣＨ₂）_nＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＭｅ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、
−Ｏ（ＣＨ₂）_pＣＨ₂−、−Ｏ（ＣＨ₂）_qＯ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂−、又は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ₇ＣＨ₂ＣＨ₂−を形成し、
ｎは１〜５の整数であり、
ｐは１〜４の整数であり、
ｑは１〜４の整数であり
Ｒ₃は水素、ＯＨ、ＮＨ₂、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル又はＣＯＲ^Aであり、
Ｒ^Aは水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アミノアルキル又は置換されたアミノアルキルであり、
Ｒ₄は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ₂、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アミノアルキル又は置換されたアミノアルキルであり、
Ｒ₅は水素、アルキル又は置換されたアルキルであり、
Ｒ₆は水素、アルキル、置換されたアルキル又はＣＯＲ^Bであり、
Ｒ^Bは水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アミノアルキル又は置換されたアミノアルキルであり、
Ｒ₇は水素又はアルキルである、
で表される構造を有する化合物又はその製薬学的に許容できる塩。
ＴがＯであるか又は存在せず、
Ｒ₁及びＲ₂が各々独立に水素、アルキルもしくは置換されたアルキルであり、又は
Ｒ₁及びＲ₂が一緒になって
−ＣＨ₂（ＣＨ₂）_nＣＨ₂−を形成し、
ｎが１〜５の整数であり、
Ｒ₃が水素であり、
Ｒ₄が水素又はハロゲンであり、
Ｒ₅が水素又はアルキルであり、
Ｒ₆が水素又はアルキルである、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容できる塩。
５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
５−（２'−オキソ−２'，３'−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３'−［３Ｈ］インドール］−５'−イル−２−シアノピロール；
５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−シアノピロール；
５−（２'−オキソ−２'，３'−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３'−［３Ｈ］インドール］−５'−イル−２−シアノピロール；
５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−プロポ−２−イニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
［２−シアノ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］酢酸ｔ−ブチル；
［２−シアノ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］酢酸；２−［２−シアノ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］アセトアミド；
５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−ペンチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
５−（１，４，４−トリメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
４−ブロモ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
５−シアノ−２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル；
４−アミノ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
３−アミノ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルおよび４−ブロモ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから成る群から選択される化合物又はその製薬学的に許容できる塩。