JP2010520283A - プロゲステロン受容体の調節に有用なスルホニル化複素環 - Google Patents
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Abstract
下記の構造の化合物(R1〜R4およびR6〜R9は下記に定義されている)が提供される。避妊;類線維腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、不正出血、多嚢胞性卵巣症候群、およびホルモン依存性の癌腫の治療または予防;ホルモン補充療法の提供;食物摂取の刺激;発情同期化;および周期関連症状の治療のためのこれらの化合物の調製方法および使用方法も提供される。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
本発明は、プロゲステロン受容体の調節に有用なスルホニル化複素環に関する。
PR調節剤とも称されるプロゲステロン受容体(progesterone receptor)(PR)アゴニストおよびアンタゴニストは、避妊および種々の他の適応症における使用に関して述べられてきた。
必要とされるものは、今までのものに代わるPR調節剤として有用な化合物である。
一態様としては、n、R1〜R3およびR6〜R9が下記に定義されている下記の構造の化合物を記載する。
他の態様としては、本明細書に記載する化合物を使用した、避妊;類線維腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、不正出血、多嚢胞性卵巣症候群およびホルモン依存性の癌腫の治療または予防;ホルモン補充療法の提供;食物摂取の刺激;発情同期化;ならびに周期関連症状の治療の方法が提供される。
さらなる態様としては、本明細書に記載する化合物の調製方法を提供する。
本発明の他の態様および利点は、本発明の下記の詳細な説明から容易に明らかであろう。
本明細書に記載する新規な化合物は、極めて強力でありプロゲステロン受容体に対して選択的である非ステロイド性調節剤である。これらの化合物は、下記の構造のものであり、プロゲステロン受容体調節剤として特に有用である。
一実施形態では、R1は、C1〜C6アルキルである。他の実施形態では、R1は、メチル、エチル、n−プロピル、またはi−プロピルである。さらなる実施形態では、R2は、Hである。さらに別の実施形態では、R3は、Hである。またさらなる実施形態では、nは、1または2である。他の実施形態では、nは、1である。さらなる実施形態では、nは、2である。さらに他の実施形態では、Zは、CR4R5である。さらなる実施形態では、R4は、HまたはC1〜C6アルキルである。さらなる実施形態では、R4は、Hまたはメチルである。他の実施形態では、R5は、HまたはC1〜C6アルキルである。さらに他の実施形態では、R5は、Hまたはメチルである。さらなる実施形態では、R6は、Hである。さらなる実施形態では、R7は、Hまたはハロゲンである。他の実施形態では、R7は、フッ素である。さらなる実施形態では、R8は、Hである。さらに他の実施形態では、R9は、C1〜C6アルキルである。さらなる実施形態では、R9は、メチルである。またさらなる実施形態では、R1は、C1〜C6アルキルであり;R2、R3、R6、およびR8は、Hであり;R4およびR5は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり;R7は、Hまたはハロゲンであり;R9は、C1〜C6アルキルである。
化合物は、説明する通り、1つまたは複数の不斉中心を含有することができ、したがって光学異性体およびジアステレオマーを生じる場合がある。化合物は、光学異性体およびジアステレオマー;ラセミならびに分割された鏡像異性的に純粋なRおよびS立体異性体;RおよびS立体異性体の他の混合物;ならびに薬学的に許容されるその塩を含むことができる。
「アルキル」という用語は、本明細書において直鎖および分岐鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を意味するために使用される。一実施形態では、アルキル基は、1〜約8個の炭素原子(すなわち、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、またはC8)を有する。他の実施形態では、アルキル基は、1〜約6個の炭素原子(すなわち、C1、C2、C3、C4、C5またはC6)を有する。さらなる実施形態では、アルキル基は、1〜約4個の炭素原子(すなわち、C1、C2、C3、またはC4)を有する。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書において環状飽和脂肪族炭化水素基を意味するために使用される。一実施形態では、シクロアルキル基は、3〜約8個の炭素原子(すなわち、C3、C4、C5、C6、C7、またはC8)を有する。他の実施形態では、シクロアルキル基は、3〜約6個の炭素原子(すなわち、C3、C4、C5またはC6)を有する。
「アルケニル」という用語は、本明細書において1個または複数の炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分岐鎖両方のアルキル基を意味するために使用される。一実施形態では、アルケニル基は、3〜約8個の炭素原子(すなわち、C3、C4、C5、C6、C7、またはC8)を含有する。他の実施形態では、アルケニル基は、1個または2個の炭素−炭素二重結合および3〜約6個の炭素原子(すなわち、C3、C4、C5またはC6)を有する。
「アルキニル」という用語は、本明細書において1個または複数の炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分岐鎖両方のアルキル基を意味するために使用される。一実施形態では、アルキニル基は、3〜約8個の炭素原子(すなわち、C3、C4、C5、C6、C7、またはC8)を有する。他の実施形態では、アルキニル基は、1個または2個の炭素−炭素三重結合および3〜約6個の炭素原子(すなわち、C3、C4、C5、またはC6)を含有する。
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、および「置換シクロアルキル」という用語は、各々、これらだけに限定されないが、水素、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アリール、複素環、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノ、およびアリールチオの中から独立に選択される、1個、2個、またはそれを超える置換基を有するアルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキル基を意味する。一実施形態では、アルキル中の炭素原子の1個または複数は、2個以上の置換基を有する。
「アリールチオ」という用語は、本明細書で使用する場合、結合点が硫黄原子を介しており、上で述べたようにアリール基が置換されていてもよいS(アリール)基を意味する。「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、結合点が酸素原子を介しており、上で述べたようにアルキル基が置換されていてもよいO(アルキル)基を意味する。「アリールオキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、結合点が酸素原子を介しており、上で述べたようにアリール基が置換されていてもよいO(アリール)基を意味する。
「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で使用する場合、結合点がカルボニル部分(carbonyl moiety)の炭素原子を介しており、上で述べたようにアルキル基が置換されていてもよいC(O)(アルキル)基を意味する。
「アルキルカルボキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、結合点がカルボキシ部分の炭素原子を介しており、上で述べたようにアルキル基が置換されていてもよいC(O)O(アルキル)基を意味する。
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用する場合、結合点が窒素原子を介しており、上で述べたようにアルキル基が置換されていてもよい第二級および第三級アミンの両方を意味する。アルキル基は、同一でも異なっていてもよい。
「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、Cl、Br、F、またはI基を意味する。
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、例えば、単環または一緒に縮合または結合した多環式芳香環(縮合または結合した環の少なくとも一部は共役芳香族系を形成する)を含んでいてもよい、約6〜14個の炭素原子の芳香族炭素環系を意味する。アリール基としては、それだけに限らないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリル、インデン、ベンゾナフチル、およびフルオレニルが挙げられる。
「置換アリール」という用語は、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C3ペルフルオロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ(−O−(C1〜C10アルキル)もしくは−O−(C1〜C10置換アルキル)を含めた)、アルキルカルボニル(−CO−(C1〜C10アルキル)もしくは−CO−(C1〜C10置換アルキル)を含めた)、アルキルカルボキシ(−COO−(C1〜C10アルキル)もしくは−COO−(C1〜C10置換アルキル)を含めた)、−C(NH2)=N−OH、−SO2−(C1〜C10アルキル)、−SO2−(C1〜C10置換アルキル)、−O−CH2−アリール、アルキルアミノ、アリールチオ、アリール、またはヘテロアリールを含めた、1個または複数の置換基(これらの基は置換されていてもよい)で置換されているアリール基を意味する。望ましくは、置換アリール基は、1〜約4個の置換基で置換されている。
「複素環(heterocycle)」または「複素環の(heterocyclic)」という用語は、本明細書で使用する場合、安定的な飽和もしくは部分不飽和で3〜9員の単環式または多環式複素環を意味するために互換的に使用することができる。複素環は、その骨格中に炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄原子を含めた1個または複数のヘテロ原子を有する。一実施形態では、複素環は、環の骨格中に1〜約4個のヘテロ原子を有する。複素環が環の骨格中に窒素または硫黄原子を含有する場合、窒素または硫黄原子は、酸化されていてもよい。「複素環」または「複素環の」という用語はまた、複素環が約6〜約14個の炭素原子のアリール環に縮合している多環式環を意味する。結果として生じた複素環構造が化学的に安定的であるのであれば、複素環はヘテロ原子または炭素原子を介してアリール環に結合していてもよい。一実施形態では、複素環としては、1〜5環を有する多環式系が挙げられる。
種々の複素環基は当技術分野において公知であり、これらだけに限定されないが、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合ヘテロ原子含有環、縮合ヘテロ原子含有環、およびこれらの組合せが挙げられる。複素環基の例には、これらだけに限定されないが、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、2−オキソピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、ピラニル、ピロニル、ジオキシニル、ピペラジニル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサジニル、オキサチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニルおよびキサンテニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、安定的な芳香族で5〜14員の単環式または多環式ヘテロ原子含有環を意味する。ヘテロアリール環は、その骨格中に炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄原子を含めた1個または複数のヘテロ原子を有する。一実施形態では、ヘテロアリール環は、環の骨格中に1〜約4個のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール環が環の骨格中に窒素または硫黄原子を含有する場合、窒素または硫黄原子は、酸化されていてもよい。「ヘテロアリール」という用語はまた、ヘテロアリール環がアリール環に縮合している多環式環を意味する。結果として生じた複素環構造が化学的に安定的であるのであれば、ヘテロアリール環はヘテロ原子または炭素原子を介してアリール環に結合していてもよい。一実施形態では、ヘテロアリール環としては、1〜5個の環を有する多環式系が挙げられる。
種々のヘテロアリール基は当技術分野において公知であり、これらだけに限定されないが、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合ヘテロ原子含有環、縮合ヘテロ原子含有環、およびこれらの組合せが挙げられる。ヘテロアリール基の例には、これらだけに限定されないが、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、アゼピニル、チエニル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、ベンゾフラニル、チオナプテン、インドリル、ベンゾアゾリル、プリンジニル、ピラノピロリル、イソインダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアゾニル、ナプチルリジニル、ベンゾチエニル、ピリドピリジニル、アクリジニル、カルバゾリル、およびプリニル環が挙げられる。
「置換複素環」および「置換ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C3ペルフルオロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ(−O−(C1〜C10アルキル)もしくは−O−(C1〜C10置換アルキル)を含めた)、アルキルカルボニル(−CO−(C1〜C10アルキル)もしくは−CO−(C1〜C10置換アルキル)を含めた)、アルキルカルボキシ(−COO−(C1〜C10アルキル)もしくは−COO−(C1〜C10置換アルキル)を含めた)、−C(NH2)=N−OH、−SO2−(C1〜C10アルキル)、−SO2−(C1〜C10置換アルキル)、−O−CH2−アリール、アルキルアミノ、アリールチオ、アリール、またはヘテロアリールを含めた、1個または複数の置換基(これらの基は置換されていてもよい)を有する複素環またはヘテロアリール基を意味する。置換複素環またはヘテロアリール基は、1個、2個、3個、または4個の置換基を有していてもよい。
化合物は、描かれた構造の生理活性によって特徴付けられる、本明細書において提供される構造の互変異性型を包含することができる。さらに、化合物はまた、薬学的または生理学的に許容できる酸、塩基、アルカリ金属およびアルカリ土類金属由来の塩の形態で使用することもできる。
薬学的に許容される塩は、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタリンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ならびに同様に公知である許容される酸を含めた有機酸および無機酸から形成することができる。塩はまた、無機塩基、望ましくはアルカリ金属塩(例えば、ナトリウム、リチウム、またはカリウムを含めた)、および有機塩基(アンモニウム塩、モノ、ジ、およびトリメチルアンモニウム、モノ、ジおよびトリエチルアンモニウム、モノ、ジおよびトリプロピルアンモニウム(イソおよびノルマル)、エチルジメチルアンモニウム、ベンジルジメチルアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ピペリジニウム、モルホリニウム、ピロリジニウム、ピペラジニウム、1−メチルピペリジニウム、4−エチルモルホリニウム、1−イソプロピルピロリジニウム、1,4−ジメチルピペラジニウム、1−n−ブチルピペリジニウム、2−メチルピペリジニウム、1−エチル−2−メチルピペリジニウム、モノ、ジおよびトリエタノールアンモニウム、エチルジエタノールアンモニウム、n−ブチルモノエタノールアンモニウム、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアンモニウム、フェニルモノエタノールアンモニウムなど)から形成することもできる。
生理学的に許容できるアルカリ塩およびアルカリ土類金属塩には、これらだけに限定されないが、エステル、およびカルバメートの形態のナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げることができる。
これらの塩、ならびに他の化合物は、このような形態で投与された場合、in vivoで活性部分に変換される、エステル、カルバメートの形態および他の従来の「プロドラッグ」形態であってもよい。一実施形態では、プロドラッグは、エステルである。他の実施形態では、プロドラッグは、カルバメートである。例えば、B.TestaおよびJ.Caldwell、「Prodrugs Revisited:The“Ad Hoc”Approach as a Complement to Ligand Design」、Medicinal Research Reviews、16(3)233〜241、ed.、John Wiley & Sons(1996)を参照されたい。
本明細書において議論されている化合物はまた、化合物が細胞または対象によって処理されることによって形成される特有の生成物である「代謝物」を包含する。望ましくは、代謝物はin vivoで形成される。
本明細書に記載する化合物は、単独で当技術分野において公知である試薬およびステップを使用して調製することができる。しかし、本発明者らによるこれらの試薬およびステップの組合せは、Z、R1〜R3およびR6〜R9が上記で定義されている下記の構造の化合物を提供する。
要約すればスキーム1によると、式Iの化合物の1つの調製方法は、置換複素環1(LGは、脱離基であり、n、Z、R2、R3、およびR6〜R8は上記に定義される)とシアノピロールカップリングパートナー(coupling partner)とをカップリングするステップを含む。一実施形態では、脱離基(leaving group)は、ハロゲンまたはスルホネートである。他の実施形態では、脱離基は、Br、Cl、I、またはスルホネートである。
カップリングパートナーは、ピロール7およびリチウムジイソプロピルアミドおよびホウ酸トリアルキルからin situで形成してもよく、または予め形成されたボロン酸2またはそのスズ誘導体であってもよい。典型的には、ボロン酸は、
望ましくは、カップリングは、触媒、より望ましくは、パラジウム触媒を使用して行われる。参照により本明細書に組み込まれているHartwigら、J.Org.Chem.、67:5553(2002)における触媒を参照されたい(これらは当業者が選択することができる)。一実施形態では、パラジウム触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)またはパラジウムジベンジリデンアセトン/トリブチルホスフィンである(Fuら、J.Am.Chem.Soc.122:4020(2000))。カップリングはまた、塩基の存在下で行われる。カップリングにおいて使用するために、とりわけ炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、またはリン酸カリウムを含めた塩基から、適切な塩基をまた選択することができるであろう。溶媒の選択には、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン、ジオキサン、エタノール、水、およびトルエンが挙げられる。カップリングパートナーおよび試薬の反応性によって、反応は溶媒の沸点まで行ってもよく、または、さらに言えば、必要に応じて、マイクロ波照射の下で加速してもよい。
そうすることにより、化合物3(n、Z、R2、R3、およびR6〜R9は上記に定義されている)が調製される。化合物Iは、活性化剤と組み合わせた塩化スルホニル、スルホニル無水物またはスルホン酸を含めた多種多様の求電子性試薬との反応によって、3から容易に到達できる。スルホニル化は、典型的には、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、塩化メチレンなどの溶媒中で行われた。
式Iの化合物の生成のための代替法をスキーム2に示す。化合物4(n、Z、R1〜R3、R6〜R8、およびLGは上記に定義されている)は、塩化スルホニル、またはスルホニル無水物を含めた多種多様の求電子性試薬との反応によって、1(R1〜R3、R6〜R8、およびLGは上記に定義されている)から容易に到達できる。スルホニル化は、典型的には、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、塩化メチレンなどの溶媒中で行われた。
化合物4はまた、化合物5を介して得ることができる。この経路では、複素環5(n、Z、R2〜R3、およびR6〜R8は上記に定義されている)は、上記の手順を使用して最初にスルホニル化され、化合物6(n、Z、R1〜R3、およびR6〜R8は上記に定義されている)が生じる。次いで、環2を脱離基で置換することによって、化合物6を化合物4に変換することができる。一実施形態では、6の臭素化によって化合物4(LGはBrである)を調製した。臭素化は、典型的には、塩化メチレンまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒中で、6を臭素またはN−ブロモスクシンイミドで処理することによって行われた。
次いで、シアノピロールカップリングパートナーとカップリングすることによって、置換複素環4を化合物Iに変換する。カップリングパートナーは、in situでピロール7およびリチウムジイソプロピルアミドおよびホウ酸トリアルキルから形成してもよく、または予め形成されたボロン酸2またはそのスズ誘導体であってもよい。典型的には、ボロン酸は、
望ましくは、カップリングは、適切な触媒を使用して行われる。一実施形態では、触媒は、パラジウム触媒である。参照により本明細書に組み込まれているHartwigら、J.Org.Chem.、67:5553(2002)における触媒を参照されたい(これらは当業者が選択することができる)。一実施形態では、パラジウム触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)またはパラジウムジベンジリデンアセトン/トリブチルホスフィンである(Fuら、J.Am.Chem.Soc.122:4020(2000))。置換複素環4は、ボロン酸またはスズ誘導体などのカップリングパートナーとカップリングする。複素環はまた、クロロ、ヨード、またはスルホネート誘導体であってもよい。カップリングパートナーは、ピロール(7)およびリチウムジイソプロピルアミドおよびホウ酸トリアルキルからin situで形成してもよく、または予め形成されたボロン酸(2)であってもよい。カップリングはまた、塩基の存在下で行われる。カップリングにおいて使用するために、とりわけ炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、またはリン酸カリウムを含めた塩基からの適切な塩基をまた選択することができるであろう。溶媒の選択には、THF、ジメトキシエタン、ジオキサン、エタノール、水、およびトルエンが挙げられる。カップリングパートナーおよび試薬の反応性によって、反応は溶媒の沸点まで行ってもよく、または、さらに言えば、必要に応じて、マイクロ波照射の下で加速してもよい。
1種または複数の本明細書に記載する化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含有する医薬組成物もまた提供される。一実施形態では、治療法には、哺乳動物に、プロゲステロン受容体調節剤として医薬有効量の本明細書に記載するような1種または複数の化合物を投与するステップが含まれる。
化合物は、1種もしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤、例えば、溶媒、希釈剤などと合わせることができる。適切には、化合物は、例えばとりわけ、経皮、粘膜(鼻腔内、口腔、膣)、経口、非経口を含めた任意の適切な経路によって対象へ送達するために製剤される。これらの送達経路のために種々の適切な送達機構を用いることができ、これらだけに限定されないが、とりわけ錠剤、カプレット剤、カプセル剤、ゲル錠剤、分散性散剤、顆粒剤、懸濁剤、注射剤、経皮パッチ、局所クリーム剤またはゲル剤、および膣リングが挙げられる。
本明細書に記載する組成物の調製において、化合物は、とりわけ固体担体、液体担体、補助剤(adjuvant)、懸濁化剤(suspending agent)、シロップ剤、およびエリキシル剤の1種または複数と合わせることができ、その選択は活性成分の性質および所望の特定の投与形態による。
固体担体には、これらだけに限定されないが、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、スクロースおよびカオリンが挙げられる。
液体担体には、これらだけに限定されないが、滅菌水、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、ならびに食用油(トウモロコシ、ピーナッツおよびゴマ油など)が挙げられる。
補助剤には、これらだけに限定されないが、香味剤、着色剤、保存料、および酸化防止剤、例えば、ビタミンE、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)およびブチルヒドロキシアニソール(BHA)が挙げられる。
一実施形態では、化合物は、約0.05〜約5%の懸濁化剤を含めた、懸濁化剤と合わせることができる。
他の実施形態では、化合物は、例えば、約10〜約50%の糖を含有するシロップと合わせることができる。
さらなる実施形態では、化合物は、例えば、約20〜約50%のエタノールなどを含有するエリキシル剤と合わせることができる。
経口送達のために製剤される場合、化合物は、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲル錠剤、分散性散剤、顆粒剤、または懸濁剤の形態とすることができる。1つの特に望ましい医薬組成物は、調製および投与の容易さの観点から、固体組成物、特に錠剤および硬カプセル剤または液体入りカプセル剤である。
化合物はまた、溶液剤、懸濁剤、分散剤、または同種のものとして非経口的にまたは腹腔内に投与することができる。このような医薬製剤は、担体と組み合わせた、例えば約25〜約90%の化合物を含有することができる。望ましくは、医薬製剤は、約5%および60重量%の化合物を含有する。一実施形態では、化合物は、溶液剤または懸濁剤中(化合物は遊離塩基または薬理学的に許容される塩として存在する)で投与され、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で調製される。他の実施形態では、化合物を含有する溶液剤または懸濁剤は、等張媒体中に約0.05〜約5%の懸濁化剤を含有することができる。さらなる実施形態では、化合物は、グリセロール、液体、ポリエチレングリコールおよび油中のその混合物中で調製することができ、分散剤中で投与される。
注射使用のために適した医薬品形態には、無菌水溶液または分散剤、および無菌注射剤もしくは分散剤の即時調製のための無菌散剤が挙げられる。全ての場合において、この形態は無菌でなくてはならず、容易に注射針を通過する能力が存在する程度まで流動性でなくてはならない。それは、製造および保管の条件下で安定的でなくてはならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなくてはならない。注射剤形において用いられる担体は、例えば、水、エタノール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、その適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であってよい。
化合物はまた、膣リングによって投与することができる。適切には、膣リングの使用は、28日間の周期を含めた、化合物が投与される周期に調整される。しかし、膣リングは、より長いまたより短い期間挿入することができる。使用することができる膣リングの製剤については、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,972,372号;同第6,126,958号;および同第6,125,850号を参照されたい。
化合物はまた、経皮パッチによって送達することができる。適切には、パッチの使用は、28日間の周期を含めた周期の長さに調整される。しかし、パッチは、より長いまたはより短い期間貼り付けておくことができる。
化合物は、避妊、ホルモン補充療法、ならびに良性および悪性新生物疾患;周期関連症状;子宮類線維腫を含めた類線維腫;平滑筋腫;多嚢胞性卵巣症候群;子宮内膜症;良性前立腺肥大症;子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下垂体の癌腫および腺癌、髄膜腫ならびに他のホルモン依存性の腫瘍;月経困難症;不正子宮出血;月経前症候群の症状および月経前不機嫌性障害の治療および/または予防;ならびに無月経の誘発のための方法において用いることができる。本発明のプロゲステロン受容体調節剤のさらなる使用には、家畜における食物摂取の刺激および発情の同期化が挙げられる。一実施形態では、新生物疾患は、ホルモン依存性である。
「周期関連症状(cycle-related symptoms)」という用語は、女性の月経周期と関連する心理的症状(例えば、情緒の変化、怒りやすいこと、不安、集中力欠如、または性欲の減少)および身体症状(例えば、月経困難症、乳房の圧痛、鼓脹、疲労、または食べ物への執着)を意味する。周期関連症状には、それだけに限らないが、月経困難症および中等度から重度の周期関連症状が挙げられる。
これらの目的のために用いられる場合、化合物は、他の薬剤と組み合わせて、ならびに互いに組み合わせて投与することができる。これらの薬剤には、これらだけに限定されないが、とりわけプロゲスチン、抗黄体ホルモン、エストロゲン、抗エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤(SERM)が挙げられる。プロゲスチンには、これらだけに限定されないが、タナプロゲト、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、デソゲストレル、3−ケトデソゲストレル、ノルエチンドロン、ゲストデン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、オサテロン、酢酸シプロテロン、トリメゲストン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ノメゲストロール、または(17−デアセチル)ノルゲスチメートを挙げることができる。エストロゲンには、これらだけに限定されないが、エチニルエストラジオールを挙げることができる。本明細書に記載する化合物は、これらの薬剤の1種または複数と合わせることができ、これらの薬剤の1種もしくは複数と同時に、これらの薬剤の1種もしくは複数の前に、またはこれらの薬剤の1種もしくは複数の後に送達される。
治療される患者または対象は、哺乳動物対象、典型的には雌である。望ましくは、対象はヒトである。しかし、本明細書で使用する場合、雌には、ヒトではない哺乳動物、例えば、ウシまたは家畜類、ウマ、ブタ、家畜などを挙げることができる。
化合物の有効量は、用いる特定の化合物、投与方法および治療される状態の重症度によって変化する場合がある。しかし一般に、化合物が約0.5〜約500mg/kg(動物の体重)、約1〜約400mg/kg、約5〜約300mg/kg、約10〜約250mg/kg、約50〜約200mg/kg、または約100〜150mg/kgの1日投与量で投与される場合、満足のいく結果が得られる。大部分の大きい哺乳動物については、1日総投与量は、約1〜100mg/kgである。一実施形態では、1日総投与量は、約2〜80mgである。この投与計画は、最適な治療反応をもたらすように調節することができる。例えば、いくつかの分割用量を毎日投与することができ、または治療状況の緊急性に示される通りに用量を比例的に減少することができる。
前述のように、化合物は、膣リングによって投与することができる。一実施形態では、リングを膣に挿入し、それを所定の位置に3週間残存させる。第4週の間に、膣リングを取り除き、月経が起こる。翌週に、新しいリングを挿入し、次の月経の時期となるまでさらに3週間装着する。他の実施形態では、膣リングを毎週挿入し、3週連続で交換する。次いで、リングを装着しない1週間の後に、新しいリングを挿入し、新たな投与計画を開始する。さらに別の実施形態では、膣リングをより長いまたはより短い期間挿入する。
さらに、前述の経皮パッチは、皮膚上の適切な接着剤によって貼り付け、そこで所定の位置に少なくとも1週間貼り付けておく。一実施形態では、経皮パッチは所定の位置に1週間貼り付けておき、全体で3週間、毎週交換する。他の実施形態では、経皮パッチは、所定の位置に2週間貼り付けておく。さらなる実施形態では、経皮パッチは、所定の位置に3週間貼り付けておく。第4週の間はパッチを貼り付けず、月経が起こる。次の週に、新しいパッチを装着するために貼り付け、新しい投与計画を始める。さらに別の実施形態では、パッチは、より長いまたはより短い期間所定の位置に貼り付けておく。
避妊のために使用される場合、この方法は典型的には、化合物を含有する1日投与量単位を妊娠可能年齢の女性に連続28日送達することを含む。望ましくは、この方法は、連続21〜27日間の期間に亘り化合物を送達するステップを含み、続いて連続1〜7日間有効量または一定の量の化合物が送達されない。任意選択で、有効量の化合物が対象に送達されない1〜7日間の期間は、1〜7日間の薬学的に許容されるプラセボの1日投与量単位の第二相の送達を伴うことができる。代わりに、この「プラセボ期間」の間、プラセボを投与しない。化合物は任意選択で、プロゲスチン、抗黄体ホルモン、エストロゲン、またはこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。
他の実施形態では、この方法は、化合物を連続21日間送達するステップを含み、続いて有効量の化合物が送達されない7日間となる。任意選択で、これらの7日間の間に、7回の経口的および薬学的に許容されるプラセボの1日投与量単位の第二相を送達することができる。化合物は任意選択で、プロゲスチン、抗黄体ホルモン、エストロゲン、抗エストロゲン、SERMまたはこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。
さらなる実施形態では、この方法は、化合物を連続23日送達するステップを含み、続いて有効量の化合物が送達されない5日間となる。任意選択で、これらの5日の間に、5回の経口的および薬学的に許容されるプラセボの1日投与量単位の第二相を送達することができる。化合物は任意選択で、プロゲスチン、抗黄体ホルモン、エストロゲン、抗エストロゲン、SERMまたはこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。
さらに別の実施形態では、この方法は、化合物を連続25日間送達するステップを含み、続いて有効量の化合物が送達されない3日間となる。任意選択で、これらの3日の間に、3回の経口的および薬学的に許容されるプラセボの1日投与量単位の第二相を送達することができる。化合物は任意選択で、プロゲスチン、抗黄体ホルモン、エストロゲン、抗エストロゲン、SERM、またはこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。
またさらなる実施形態では、この方法は、化合物を連続27日間送達するステップを含み、続いて有効量の化合物が送達されない1日間となる。任意選択で、1回の経口的および薬学的に許容されるプラセボの1日投与量単位の第二相を送達することができる。化合物は任意選択で、プロゲスチン、抗黄体ホルモン、エストロゲン、抗エストロゲン、SERM、またはこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。
他の実施形態では、避妊法は、妊娠可能年齢の女性に連続28日間、(a)14〜24回のプロゲステロン剤の1日投与量単位の第一相(プロゲステロン活性は、約35〜約100μgのレボノルゲストレルに等しい);(b)1〜11回の本明細書に記載する化合物の1日投与量単位の第二相(約2〜50mgの1日投与量);ならびに(c)任意選択で、連続28日の残りの日の間の経口的および薬学的に許容されるプラセボの1日投与量単位の第三相(抗黄体ホルモン、プロゲスチンまたはエストロゲンは投与されない)を投与するステップを含み、第一相、第二相および第三相の総1日投与量単位は28に等しい。
さらなる実施形態では、避妊法は、妊娠可能年齢の女性に連続28日間、(a)14〜24回の本明細書に記載する化合物の1日投与量単位の第一相;(b)1〜11回の抗黄体ホルモンの1日投与量単位の第二相;ならびに(c)任意選択で、連続28日の残りの日の間の経口的および薬学的に許容されるプラセボの1日投与量単位の第三相(抗黄体ホルモン、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲンまたはSERMは投与されない)を投与するステップを含み、第一相、第二相および第三相の総1日投与量単位は28に等しい。
さらなる実施形態では、避妊法が提供され、妊娠可能年齢の女性に連続28日間、(a)14〜24回のプロゲステロン剤の1日投与量単位の第一相(プロゲステロン活性は、約35〜約100μgのレボノルゲストレルと等しい);(b)1〜11回の本明細書に記載する化合物の1日投与量単位の第二相(約2〜50mgの1日投与量);ならびに(c)任意選択で、連続28日の残りの日の間の経口的および薬学的に許容されるプラセボの1日投与量単位の第三相(抗黄体ホルモン、プロゲスチンまたはエストロゲンは投与されない)を投与するステップを含み、第一相、第二相および第三相の総1日投与量単位は28に等しい。
他の実施形態では、避妊法が提供され、妊娠可能年齢の女性に連続28日間、(a)14〜24回の本明細書に記載する化合物の1日投与量単位の第一相;(b)1〜11回の抗黄体ホルモンの1日投与量単位の第二相;ならびに(c)任意選択で、連続28日の残りの日の間の経口的および薬学的に許容されるプラセボの1日投与量単位の第三相(抗黄体ホルモン、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲンまたはSERMは投与されない)を投与するステップを含み、第一相、第二相および第三相の総1日投与量単位は28に等しい。
本明細書に記載する投与計画において使用するために設計された医薬製剤のキットまたは容器もまた提供する。適切には、キットは、本明細書に記載するような1種または複数の化合物を含有する。
有利には、キットにおいて使用するために、化合物は、所望の送達ビヒクルおよび経路のために製剤される。例えば、化合物は、上記で詳細に議論したような経口送達、非経口送達、膣リング、経皮的送達、または粘膜送達のために製剤することができる。キットは、好ましくは摂取する順番に配置された1日用量を含有するパック(例えば、ブリスターパック)である。
本明細書に記載する投与計画およびキットの各々において、投与計画の各医薬活性成分の1日投与量は、それが投与される各特定の相において固定されていることが好ましい。記載された1日用量単位は記載された順番で投与されることがまた理解され、第一相に続いて順番に第二相および第三相を含めた任意選択の相となる。各投与計画の服薬遵守(コンプライアンス)を容易にするのを助けるために、キットが、周期の最終日を表すプラセボを含有することもまた好ましい。各容器またはキットは、ラベル付きブリスター容器、ダイアル式ディスペンサー、または当技術分野において公知の他の容器などの、28日周期の各日の指標を有する薬学的に許容される容器を含有することがさらに好ましい。
これらの投与計画は、最適な治療反応を提供するために調節することができる。例えば、各成分のいくつかの分割用量を毎日投与することができ、または用量は、治療状況の緊急性に示される通りに比例的に増加または減少することができる。本明細書における説明において、1日投与量単位への言及はまた、意図した周期の毎日に亘って投与される分割した単位を含むことができる。
一実施形態では、キットは28日周期に亘る毎日の経口投与、望ましくは1日当たり1回の経口投与のために設計され、28日周期の各日に摂取する単一の経口製剤または経口製剤の組合せを示すように構成される。望ましくは、各キットは特定の日の各々に摂取する経口錠剤を含み、望ましくは、1つの経口錠剤は示される合わせた1日投与量の各々を含有する。例えばキットは、21〜27回の有効量の化合物の1日投与量単位と、任意選択で1〜7回のプラセボ1日投与量単位と、他の適切な構成要素、例えば、使用説明書とを含有することができる。
他の実施形態では、キットは、膣リングによる28日周期に亘る毎週または毎月の投与のために設計される。適切には、このようなキットは、膣リングの各々(すなわち、毎月の周期に必要とされる1〜3個)と、他の適切な構成要素、例えば、使用説明書とのための個々の包装を含有する。
さらなる実施形態では、キットは、経皮パッチによる28日周期に亘る毎週または毎月の投与のために設計される。適切には、このようなキットは、パッチの各々(すなわち、毎月の周期に必要とされる1〜3個)と、他の適切な構成要素、例えば、使用説明書とのための個々の包装を含有する。
さらに他の実施形態では、キットは化合物の非経口送達のために設計される。このようなキットは典型的には、家庭での送達のために設計され、針、注射器、および他の適切な包装および使用説明書を含むことができる。
さらに別の実施形態では、キットは、ゲルまたはクリーム製剤中に化合物を含有する。任意選択で、キットは、管または他の容器、アプリケータ、および/または使用説明書などの適切な包装を含むことができる。
さらなる実施形態では、キットは、(a)14〜21回のプロゲステロン剤の1日投与量単位の第一相(プロゲステロン活性は、約35〜約150μgのレボノルゲストレルに等しい);(b)1〜11回の本明細書に記載する化合物の1日投与量単位の第二相;ならびに(c)経口的および薬学的に許容されるプラセボの1日投与量単位の第三相を含み、第一相、第二相および第三相における1日投与量単位の総数は、28に等しい。
さらに他の実施形態では、キットは、(a)14〜21回の本明細書に記載する化合物の1日投与量単位の第一相;(b)1〜11回の抗黄体ホルモン化合物の1日投与量単位の第二相;ならびに(c)経口的および薬学的に許容されるプラセボの1日投与量単位の第三相を含有し、第一相、第二相および第三相における1日投与量単位の総数は、28に等しい。
下記の実施例は、例示にすぎず、本発明を限定することを意図しない。
[実施例1]
1−メチル−5−[1−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
1−メチル−5−[1−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
インドリンおよびテトラヒドロキノリンとシアノピロールとのカップリングのための一般手順:
5−ブロモインドリン(0.59g、3.0mmol)、1−メチル−5−シアノ−2−ピロールボロン酸(0.54g、3.6mmol)、フッ化カリウム(KF−0.57g、9.9mmol)、およびPd2(dba)3(72mg、0.075mmol)を、窒素下で丸底フラスコに加えた。フラスコを密封し、窒素で5分間パージした。テトラヒドロフラン(THF−7.5mL)を加え、混合物をさらに5分間窒素でパージした。トリ−t−ブチルホスフィンの溶液(ヘキサン中10重量%、0.45mL、0.15mmol)をシリンジによって加え、混合物を25℃で5時間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルプラグで濾過し、さらなる酢酸エチルで洗浄し、濃縮し、未精製の茶色/黒色の半固体を得た。Iscoクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)カラム、シリカ、グラジエント:ヘキサン中10〜60%酢酸エチル)を使用して精製を行った。Iscoクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)カラム、シリカ、グラジエント:50%ヘキサン:45%塩化メチレン:5%酢酸エチル)によるさらなる精製によって、5−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(0.24g)を白色固体として得た。HPLC純度100.0%、210〜370nm、8.5分;Xterra(登録商標)カラムRP18、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。HRMS:C14H13N3+H+についての計算値、224.11822;実測値(ESI、[M+H]+)、224.1188。
ステップ2:1−メチル−5−[1−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
5−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル塩酸塩(100mg、0.38mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.17mL、1.14mmol)を加えた。混合物をメタンスルホニルクロリド(0.033mL、0.42mmol)で処理し、3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、2NのHCl、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をIscoクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)カラム、シリカ、グラジエント:ヘキサン中20〜60%酢酸エチル)によって精製し、1−メチル−5−[1−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル(38mg)を得た。MS(ES)m/z301.8;HPLC純度100.0%、210〜370nm、8.8分;Xterra(登録商標)カラムRP18、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
5−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル塩酸塩(100mg、0.38mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.17mL、1.14mmol)を加えた。混合物をメタンスルホニルクロリド(0.033mL、0.42mmol)で処理し、3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、2NのHCl、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をIscoクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)カラム、シリカ、グラジエント:ヘキサン中20〜60%酢酸エチル)によって精製し、1−メチル−5−[1−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル(38mg)を得た。MS(ES)m/z301.8;HPLC純度100.0%、210〜370nm、8.8分;Xterra(登録商標)カラムRP18、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
[実施例2]
5−[3,3−ジメチル−1−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
5−[3,3−ジメチル−1−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
この化合物は、実施例1において記載したインドリンおよびテトラヒドロキノリンとシアノピロールとのカップリングのための一般手順によって5−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドールを使用して調製し、5−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリルを得た。HPLC純度:210〜370nmウィンドウ(window)で不純物は検出されず;および=99.8%、波長298@max.abs.、RT=9.4分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。HRMS:C16H17N3+H+についての計算値、252.14952;実測値(ESI_FT、[M+H]+)、252.14907。
ステップ2:5−[3,3−ジメチル−1−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
5−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル塩酸塩(288mg、1.0mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.43mL、3.0mmol)を加えた。混合物をメタンスルホニルクロリド(0.078mL、1.1mmol)で処理し、3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、2NのHCl、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をIscoクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)カラム、シリカ、グラジエント:ヘキサン中10〜60%酢酸エチル)によって精製し、5−[3,3−ジメチル−1−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(0.21g)を得た。MS(EI)m/z329.8;HPLC純度100.0%、210〜370nm、9.5分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
5−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル塩酸塩(288mg、1.0mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.43mL、3.0mmol)を加えた。混合物をメタンスルホニルクロリド(0.078mL、1.1mmol)で処理し、3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、2NのHCl、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をIscoクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)カラム、シリカ、グラジエント:ヘキサン中10〜60%酢酸エチル)によって精製し、5−[3,3−ジメチル−1−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(0.21g)を得た。MS(EI)m/z329.8;HPLC純度100.0%、210〜370nm、9.5分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
[実施例3]
5−[1−(エチルスルホニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
5−[1−(エチルスルホニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
[実施例4]
5−[1−(エチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
5−[1−(エチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
インドリンおよびテトラヒドロキノリンのスルホニル化のための一般手順:
5−ブロモインドリン(1.98g、10mmol)を塩化メチレン(100mL)に溶解し、トリエチルアミン(4.3mL、30mmol)を加えた。混合物を塩化エタンスルホニル(1.41mL、15mmol)で処理し、2時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水、2NのHCl、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。Iscoクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)カラム、シリカ、塩化メチレン中1%酢酸エチル)による精製によって、5−ブロモ−1−(エチルスルホニル)インドリン(2.1g)を白色固体として得た。MS(EI)m/z286.9;HPLC純度100.0%、210〜370nm、10.2分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)μアセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
ステップ2:5−[1−(エチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
シアノピロールによるスルホニルインドリンおよびスルホニルテトラヒドロキノリンのカップリングのための一般手順:
5−ブロモ−1−(エチルスルホニル)インドリン(1.85g、6.38mmol)、1−メチル−5−シアノ−2−ピロールボロン酸(1.14g、7.7mmol)、KF(1.22g、21mmol)、およびPd2(dba)3(154mg、0.16mmol)を丸底フラスコに窒素下で加えた。フラスコを密封し、窒素で5分間パージした。THF(16mL)、続いてトリ−t−ブチルホスフィンの溶液(ヘキサン中10重量%)(0.95mL、0.32mmol)をシリンジによって加え、混合物を25℃で5時間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルプラグで濾過し、さらなる酢酸エチルで洗浄し、濃縮し、未精製の茶色/黒色の半固体を得た。Iscoクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)カラム、シリカ、グラジエント:ヘキサン中10〜60%酢酸エチル)を使用して精製を行った。Iscoクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)カラム、シリカ、グラジエント:50%ヘキサン:45%塩化メチレン:5%酢酸エチル)によるさらなる精製によって5−[1−(エチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(1.2g)を無色の油として得た。MS(EI)m/z315.8;HPLC純度99.4%、210〜370nm、9.2分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
シアノピロールによるスルホニルインドリンおよびスルホニルテトラヒドロキノリンのカップリングのための一般手順:
5−ブロモ−1−(エチルスルホニル)インドリン(1.85g、6.38mmol)、1−メチル−5−シアノ−2−ピロールボロン酸(1.14g、7.7mmol)、KF(1.22g、21mmol)、およびPd2(dba)3(154mg、0.16mmol)を丸底フラスコに窒素下で加えた。フラスコを密封し、窒素で5分間パージした。THF(16mL)、続いてトリ−t−ブチルホスフィンの溶液(ヘキサン中10重量%)(0.95mL、0.32mmol)をシリンジによって加え、混合物を25℃で5時間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルプラグで濾過し、さらなる酢酸エチルで洗浄し、濃縮し、未精製の茶色/黒色の半固体を得た。Iscoクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)カラム、シリカ、グラジエント:ヘキサン中10〜60%酢酸エチル)を使用して精製を行った。Iscoクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)カラム、シリカ、グラジエント:50%ヘキサン:45%塩化メチレン:5%酢酸エチル)によるさらなる精製によって5−[1−(エチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(1.2g)を無色の油として得た。MS(EI)m/z315.8;HPLC純度99.4%、210〜370nm、9.2分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
[実施例5]
5−[1−(イソプロピルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
5−[1−(イソプロピルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
5−ブロモインドリン(0.59g、3mmol)をイソプロピル塩化スルホニル(1.08g、7.5mmol)に溶解し、100℃に3時間加熱した。混合物を冷却し、メタノール(10mL)で処理し、次いで酢酸エチルで希釈した。混合物をNaHCO3、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。Iscoクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)カラム、シリカ、グラジエント:ヘキサン中5%〜30%酢酸エチル)による精製によって、5−ブロモ−1−(イソプロピルスルホニル)インドリン(0.3g)を白色固体として得た。MS(EI)m/z303.7;HPLC純度95.8%、210〜370nm、9.6分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
ステップ2:5−[1−(イソプロピルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
この化合物は、実施例4において記載したスルホニルインドリンおよびスルホニルテトラヒドロキノリンとシアノピロールとのカップリングのための一般手順を使用して5−ブロモ−1−(イソプロピルスルホニル)インドリン(0.28g、0.92mmol)を使用して調製し、5−[1−(イソプロピルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(0.17g)を得た。MS(ES)m/z329.9;HPLC純度90.5%、210〜370nm、9.6分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
この化合物は、実施例4において記載したスルホニルインドリンおよびスルホニルテトラヒドロキノリンとシアノピロールとのカップリングのための一般手順を使用して5−ブロモ−1−(イソプロピルスルホニル)インドリン(0.28g、0.92mmol)を使用して調製し、5−[1−(イソプロピルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(0.17g)を得た。MS(ES)m/z329.9;HPLC純度90.5%、210〜370nm、9.6分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
[実施例6]
1−メチル−5−[1−(プロピルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
1−メチル−5−[1−(プロピルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
この化合物は、実施例4において記載したインドリンおよびテトラヒドロキノリンのスルホニル化のための一般手順を使用して5−ブロモインドリン(0.396g、2.0mmol)および塩化プロピルスルホニル(0.34mL、3mmol)を使用して調製し、5−ブロモ−1−(プロピルスルホニル)インドリン(0.32g)を得た。MS(ES)m/z303.6;HPLC純度100.0%、210〜370nm、9.8分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
ステップ2:1−メチル−5−[1−(プロピルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
この化合物は、実施例4において記載したスルホニルインドリンおよびスルホニルテトラヒドロキノリンとシアノピロールとのカップリングのための一般手順によって5−ブロモ−1−(プロピルスルホニル)インドリン(0.28g、0.92mmol)を使用して調製し、1−メチル−5−[1−(プロピルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル(36mg)を得た。MS(ES)m/z329.9;HPLC純度98.5%、210〜370nm、9.7分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
この化合物は、実施例4において記載したスルホニルインドリンおよびスルホニルテトラヒドロキノリンとシアノピロールとのカップリングのための一般手順によって5−ブロモ−1−(プロピルスルホニル)インドリン(0.28g、0.92mmol)を使用して調製し、1−メチル−5−[1−(プロピルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル(36mg)を得た。MS(ES)m/z329.9;HPLC純度98.5%、210〜370nm、9.7分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
[実施例7]
5−[7−フルオロ−1−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
5−[7−フルオロ−1−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
7−フルオロインドール(2.0g、14.8mmol)を酢酸(6mL)に溶解し、シアノホウ水素化ナトリウム(1.87g、29.6mmol)を5回に分け加えた。混合物を1時間撹拌し、次いで2NのNaOH(150mL)に注いだ。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、7−フルオロインドリン(1.1g)を得た。
ステップ2:5−ブロモ−7−フルオロインドリン
7−フルオロインドリン(1.1g、8.0mmol)をアセトニトリル(80mL)に溶解し、0℃に冷却し、N−ブロモスクシンイミド(1.43g、8.0mmol)を加えた。混合物を25℃に温め、3時間撹拌した。混合物を10mLに濃縮し、酢酸エチルで希釈し、NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。Iscoクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)カラム、シリカ、グラジエント:ヘキサン中5%〜15%酢酸エチル)による精製によって、5−ブロモ−7−フルオロインドリン(1.05g)を得た。MS(ES)m/z215.8;HPLC純度97.6%、210〜370nm、10.5分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
7−フルオロインドリン(1.1g、8.0mmol)をアセトニトリル(80mL)に溶解し、0℃に冷却し、N−ブロモスクシンイミド(1.43g、8.0mmol)を加えた。混合物を25℃に温め、3時間撹拌した。混合物を10mLに濃縮し、酢酸エチルで希釈し、NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。Iscoクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)カラム、シリカ、グラジエント:ヘキサン中5%〜15%酢酸エチル)による精製によって、5−ブロモ−7−フルオロインドリン(1.05g)を得た。MS(ES)m/z215.8;HPLC純度97.6%、210〜370nm、10.5分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
ステップ3:5−ブロモ−7−フルオロ−1−(メチルスルホニル)インドリン
この化合物は、実施例4において記載したインドリンおよびテトラヒドロキノリンのスルホニル化のための一般手順によって5−ブロモ−7−フルオロインドリン(0.21g、0.97mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.15mL、1.94mmol)を使用して調製し、5−ブロモ−7−フルオロ−1−(メチルスルホニル)インドリン(0.19g)を得た。MS(ES)m/z293.6;HPLC純度98.4%、210〜370nm、8.4分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
この化合物は、実施例4において記載したインドリンおよびテトラヒドロキノリンのスルホニル化のための一般手順によって5−ブロモ−7−フルオロインドリン(0.21g、0.97mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.15mL、1.94mmol)を使用して調製し、5−ブロモ−7−フルオロ−1−(メチルスルホニル)インドリン(0.19g)を得た。MS(ES)m/z293.6;HPLC純度98.4%、210〜370nm、8.4分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
ステップ4:5−[7−フルオロ−1−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
この化合物は、実施例4において記載したスルホニルインドリンおよびスルホニルテトラヒドロキノリンとシアノピロールとのカップリングのための一般手順を使用して5−ブロモ−7−フルオロ−1−(メチルスルホニル)インドリン(0.19g、0.65mmol)を使用して調製し、5−[7−フルオロ−1−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(50mg)を得た。MS(ES)m/z319.8;HPLC純度97.2%、210〜370nm、8.6分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)で10分間、4分間保持。
この化合物は、実施例4において記載したスルホニルインドリンおよびスルホニルテトラヒドロキノリンとシアノピロールとのカップリングのための一般手順を使用して5−ブロモ−7−フルオロ−1−(メチルスルホニル)インドリン(0.19g、0.65mmol)を使用して調製し、5−[7−フルオロ−1−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(50mg)を得た。MS(ES)m/z319.8;HPLC純度97.2%、210〜370nm、8.6分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)で10分間、4分間保持。
[実施例8]
5−[1−(エチルスルホニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
5−[1−(エチルスルホニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
この化合物は、実施例4において記載したインドリンおよびテトラヒドロキノリンのスルホニル化のための一般手順を使用して5−ブロモ−7−フルオロインドリン(0.21g、0.97mmol)および塩化エタンスルホニル(0.18mL、1.9mmol)を使用して調製し、5−ブロモ−1−(エチルスルホニル)−7−フルオロインドリン(0.18g)を得た。MS(ES)m/z307.6;HPLC純度98.4%、210〜370nm、9.0分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
ステップ2:5−[1−(エチルスルホニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
この化合物は、実施例4において記載したスルホニルインドリンおよびスルホニルテトラヒドロキノリンとシアノピロールとのカップリングのための一般手順によって5−ブロモ−1−(エチルスルホニル)−7−フルオロインドリン(0.18g、0.58mmol)を使用して調製し、1−メチル−5−[1−(プロピルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル(36mg)を得た。MS(ES)m/z333.9;HPLC純度96.6%、210〜370nm、9.1分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
この化合物は、実施例4において記載したスルホニルインドリンおよびスルホニルテトラヒドロキノリンとシアノピロールとのカップリングのための一般手順によって5−ブロモ−1−(エチルスルホニル)−7−フルオロインドリン(0.18g、0.58mmol)を使用して調製し、1−メチル−5−[1−(プロピルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル(36mg)を得た。MS(ES)m/z333.9;HPLC純度96.6%、210〜370nm、9.1分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
[実施例9]
1−メチル−5−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
1−メチル−5−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(1.7g、12.8mmol)をアセトニトリル(25mL)に溶解し、0℃に冷却した。N−ブロモスクシンイミド(2.16g、12.2mmol)を30分に亘り4回に分けて加え、混合物を3時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、亜硫酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。Iscoクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)カラム、シリカ、グラジエント:ヘキサン中5%〜30%酢酸エチル)による精製によって、6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(1.5g)を得た。MS(ES)m/z211.8;HPLC純度100.0%、210〜370nm、10.9分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
ステップ2:6−ブロモ−1−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
この化合物は、実施例4において記載したインドリンおよびテトラヒドロキノリンのスルホニル化のための一般手順によって6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.40g、1.89mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.22mL、2.8mmol)を使用して調製し、6−ブロモ−1−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.33g)を得た。MS(ES)m/z289.7;HPLC純度97.2%、210〜370nm、10.2分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
この化合物は、実施例4において記載したインドリンおよびテトラヒドロキノリンのスルホニル化のための一般手順によって6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.40g、1.89mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.22mL、2.8mmol)を使用して調製し、6−ブロモ−1−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.33g)を得た。MS(ES)m/z289.7;HPLC純度97.2%、210〜370nm、10.2分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
ステップ3:1−メチル−5−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
この化合物は、実施例4において記載したスルホニルインドリンおよびスルホニルテトラヒドロキノリンとシアノピロールとのカップリングのための一般手順によって6−ブロモ−1−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.30g、1.03mmol)を使用して調製し、1−メチル−5−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル(84mg)を得た。MS(ES)m/z315.9;HPLC純度100.0%、210〜370nm、9.1分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
この化合物は、実施例4において記載したスルホニルインドリンおよびスルホニルテトラヒドロキノリンとシアノピロールとのカップリングのための一般手順によって6−ブロモ−1−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.30g、1.03mmol)を使用して調製し、1−メチル−5−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル(84mg)を得た。MS(ES)m/z315.9;HPLC純度100.0%、210〜370nm、9.1分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
[実施例10]
5−[1−(エチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
5−[1−(エチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(1.7g、12.8mmol)をアセトニトリル(25mL)に溶解し、0℃に冷却した。N−ブロモスクシンイミド(2.16g、12.2mmol)を30分間に亘り4回に分けて加え、混合物を3時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、亜硫酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。Iscoクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)カラム、シリカ、グラジエント:ヘキサン中5%〜30%酢酸エチル)による精製によって、6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(1.5g)を得た。MS(ES)m/z211.8;HPLC純度100.0%、210〜370nm、10.9分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
ステップ2:6−ブロモ−1−(エチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
この化合物は、実施例4において記載したインドリンおよびテトラヒドロキノリンのスルホニル化のための一般手順によって6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.40g、1.89mmol)および塩化エタンスルホニル(0.26mL、2.8mmol)を使用して調製し、6−ブロモ−1−(エチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.21g)を得た。MS(ES)m/z303.7;HPLC純度94.8%、210〜370nm、9.6分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
この化合物は、実施例4において記載したインドリンおよびテトラヒドロキノリンのスルホニル化のための一般手順によって6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.40g、1.89mmol)および塩化エタンスルホニル(0.26mL、2.8mmol)を使用して調製し、6−ブロモ−1−(エチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.21g)を得た。MS(ES)m/z303.7;HPLC純度94.8%、210〜370nm、9.6分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
ステップ3:5−[1−(エチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
この化合物は、実施例4において記載したスルホニルインドリンおよびスルホニルテトラヒドロキノリンとシアノピロールとのカップリングのための一般手順によって6−ブロモ−1−(エチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.16g、0.61mmol)を使用して調製し、5−[1−(エチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(212mg)を得た。MS(ES)m/z329.9;HPLC純度97.8%、210〜370nm、9.5分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
この化合物は、実施例4において記載したスルホニルインドリンおよびスルホニルテトラヒドロキノリンとシアノピロールとのカップリングのための一般手順によって6−ブロモ−1−(エチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.16g、0.61mmol)を使用して調製し、5−[1−(エチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(212mg)を得た。MS(ES)m/z329.9;HPLC純度97.8%、210〜370nm、9.5分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
[実施例11]
1−メチル−5−[1−(プロピルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
1−メチル−5−[1−(プロピルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(1.7g、12.8mmol)をアセトニトリル(25mL)に溶解し、0℃に冷却した。N−ブロモスクシンイミド(2.16g、12.2mmol)を30分間に亘り4回に分けて加え、混合物を3時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、亜硫酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。Iscoクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)カラム、シリカ、グラジエント:ヘキサン中5%〜30%酢酸エチル)による精製によって、6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(1.5g)を得た。MS(ES)m/z211.8;HPLC純度100.0%、210〜370nm、10.9分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
ステップ2:6−ブロモ−1−(プロピルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
この化合物は、実施例4において記載されたインドリンおよびテトラヒドロキノリンのスルホニル化のための一般手順によって6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.40g、1.89mmol)および塩化プロパンスルホニル(0.31mL、2.8mmol)を使用して調製し、6−ブロモ−1−(プロピルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.26g)を得た。MS(ES)m/z317.6;HPLC純度100.0%、210〜370nm、10.2分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
この化合物は、実施例4において記載されたインドリンおよびテトラヒドロキノリンのスルホニル化のための一般手順によって6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.40g、1.89mmol)および塩化プロパンスルホニル(0.31mL、2.8mmol)を使用して調製し、6−ブロモ−1−(プロピルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.26g)を得た。MS(ES)m/z317.6;HPLC純度100.0%、210〜370nm、10.2分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
ステップ3:1−メチル−5−[1−(プロピルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
この化合物は、実施例4において記載したスルホニルインドリンおよびスルホニルテトラヒドロキノリンとシアノピロールとのカップリングのための一般手順によって6−ブロモ−1−(プロピルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.21g、0.66mmol)を使用して調製し、1−メチル−5−[1−(プロピルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル(135mg)を得た。MS(ES)m/z343.9;HPLC純度99.4%、210〜370nm、9.9分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
この化合物は、実施例4において記載したスルホニルインドリンおよびスルホニルテトラヒドロキノリンとシアノピロールとのカップリングのための一般手順によって6−ブロモ−1−(プロピルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.21g、0.66mmol)を使用して調製し、1−メチル−5−[1−(プロピルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル(135mg)を得た。MS(ES)m/z343.9;HPLC純度99.4%、210〜370nm、9.9分;Xterra(登録商標)RP18カラム、3.5μ、150×4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15〜5/95(ギ酸アンモニウム緩衝液(pH=3.5)アセトニトリル+MeOH)10分間、4分間保持。
[実施例12]
T47D細胞におけるプロゲスチンおよび抗黄体ホルモンのアルカリホスファターゼ活性への作用
目的:T47D細胞における化合物のアルカリホスファターゼ活性への作用を決定することによって、プロゲスチンまたは抗黄体ホルモンを同定すること。
T47D細胞におけるプロゲスチンおよび抗黄体ホルモンのアルカリホスファターゼ活性への作用
目的:T47D細胞における化合物のアルカリホスファターゼ活性への作用を決定することによって、プロゲスチンまたは抗黄体ホルモンを同定すること。
材料および方法:
A. 試薬:
培地:5%(v/v)チャコール処理ウシ胎児血清(熱失活していない)、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン、および2mMのGlutaMax(商標)試薬(GIBCO、BRL)を添加したDMEM:F12(1:1)(GIBCO、BRL)。
アルカリホスファターゼアッセイ緩衝液:
I. 0.2%Triton(登録商標)X−100試薬を含有する0.1MのTris−HCl、pH9.8。
II. 4mMのp−ニトロフェニルホスフェート(Sigma)を含有する0.1MのTris−HC1、pH9.8。
A. 試薬:
培地:5%(v/v)チャコール処理ウシ胎児血清(熱失活していない)、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン、および2mMのGlutaMax(商標)試薬(GIBCO、BRL)を添加したDMEM:F12(1:1)(GIBCO、BRL)。
アルカリホスファターゼアッセイ緩衝液:
I. 0.2%Triton(登録商標)X−100試薬を含有する0.1MのTris−HCl、pH9.8。
II. 4mMのp−ニトロフェニルホスフェート(Sigma)を含有する0.1MのTris−HC1、pH9.8。
B. 細胞培養および処理:
冷凍したT47D細胞を37℃の水浴中で解凍し、培地中で280,000細胞/mLまで希釈した。96ウェルプレート(Falcon、Becton Dickinson Labware)の各ウェルに、180μlの希釈した細胞懸濁液を加えた。次いで、培地中で希釈した20μLの参照化合物または試験化合物を各ウェルに加えた。プロゲスチンのアンタゴニスト活性を試験するときに、参照抗黄体ホルモンまたは試験化合物を、1nMのプロゲステロンの存在下で加えた。細胞を37℃にて5%CO2/加湿雰囲気中で24時間インキュベートした。ハイスループットスクリーニングのために、1種の濃度の各化合物を0.3μl/mLで試験した。ライブラリー中の化合物についての300g/molの平均分子量に基づいて、濃度は約1μMであった。続いて、用量反応アッセイ(dose response assays)において活性化合物を試験してEC50およびIC50を決定した。
冷凍したT47D細胞を37℃の水浴中で解凍し、培地中で280,000細胞/mLまで希釈した。96ウェルプレート(Falcon、Becton Dickinson Labware)の各ウェルに、180μlの希釈した細胞懸濁液を加えた。次いで、培地中で希釈した20μLの参照化合物または試験化合物を各ウェルに加えた。プロゲスチンのアンタゴニスト活性を試験するときに、参照抗黄体ホルモンまたは試験化合物を、1nMのプロゲステロンの存在下で加えた。細胞を37℃にて5%CO2/加湿雰囲気中で24時間インキュベートした。ハイスループットスクリーニングのために、1種の濃度の各化合物を0.3μl/mLで試験した。ライブラリー中の化合物についての300g/molの平均分子量に基づいて、濃度は約1μMであった。続いて、用量反応アッセイ(dose response assays)において活性化合物を試験してEC50およびIC50を決定した。
C. アルカリホスファターゼ酵素アッセイ:
処理の終わりに、培地をプレートから除去した。50μLのアッセイ緩衝液Iを各ウェルに加えた。プレートをタイタープレート振盪機中で15分間振盪した。次いで、150μLのアッセイ緩衝液IIを各ウェルに加えた。光学濃度測定を405nMの試験波長で5分の間隔で30分間行った。
処理の終わりに、培地をプレートから除去した。50μLのアッセイ緩衝液Iを各ウェルに加えた。プレートをタイタープレート振盪機中で15分間振盪した。次いで、150μLのアッセイ緩衝液IIを各ウェルに加えた。光学濃度測定を405nMの試験波長で5分の間隔で30分間行った。
結果の分析:
用量反応データ(dose-response data)の分析
参照化合物および試験化合物について、用量(X軸)対酵素反応速度(勾配)(Y軸)について用量反応曲線を作成した。アゴニストおよびアンタゴニストモードの両方について分散分析および非線形用量反応曲線の当てはめのために、平方根変換データを使用した。フーバーの重みづけ(Huber weighting)を使用して異常値の影響を軽減した。再変換した値からEC50またはIC50値を計算した。単回用量および用量反応研究の両方において一元配置分散分析(one-way analysis of variance)および非4線形用量反応分析(non-4 linear dose response analysis)のために、JMPソフトウェア(SAS Institute,Inc.)を使用する。
用量反応データ(dose-response data)の分析
参照化合物および試験化合物について、用量(X軸)対酵素反応速度(勾配)(Y軸)について用量反応曲線を作成した。アゴニストおよびアンタゴニストモードの両方について分散分析および非線形用量反応曲線の当てはめのために、平方根変換データを使用した。フーバーの重みづけ(Huber weighting)を使用して異常値の影響を軽減した。再変換した値からEC50またはIC50値を計算した。単回用量および用量反応研究の両方において一元配置分散分析(one-way analysis of variance)および非4線形用量反応分析(non-4 linear dose response analysis)のために、JMPソフトウェア(SAS Institute,Inc.)を使用する。
参照化合物:
プロゲステロンおよびトリメゲストンは、当技術分野において公知の参照プロゲスチンであり、典型的には約0.1nM〜約2.0nMのEC50を示す。RU486は、当技術分野において公知の参照抗黄体ホルモンであり、典型的には約0.1nM〜約2.0nMのIC50を示す。
プロゲステロンおよびトリメゲストンは、当技術分野において公知の参照プロゲスチンであり、典型的には約0.1nM〜約2.0nMのEC50を示す。RU486は、当技術分野において公知の参照抗黄体ホルモンであり、典型的には約0.1nM〜約2.0nMのIC50を示す。
本明細書で引用している全ての公開資料は、参照により本明細書中に組み込まれている。特定の実施形態に関して本発明を説明してきたが、本発明の趣旨から逸脱することなく変更を行うことができることを理解されたい。このような変更は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
Claims (35)
- 構造
nは、1、2、または3であり;
Zは、CR4R5、NR4、またはOであり(ただし、nが1である場合、ZはCR4R5である);
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換C1〜C6アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、C3〜C6アルケニル、C3〜C6置換アルケニル、C3〜C6アルキニル、およびC3〜C6置換アルキニルからなる群から選択され;
R2、R3、R4、およびR5は、H、ハロゲン、CN、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、−(CHmXn)zCHpXq、C3〜C6シクロアルキル、O−C1〜C6アルキル、O−C1〜C6置換アルキル、O−(CHmXn)zCHpXq、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立に選択される;あるいは
R2およびR4;またはR2およびR5;またはR3およびR4;またはR3およびR5は、結合して3〜8個の原子を含有する炭素環または複素環を形成し;
R6、R7およびR8は、H、ハロゲン、CN、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、−(CHmXn)zCHpXq、C3〜C6シクロアルキル、O−C1〜C6アルキル、O−C1〜C6置換アルキル、O−(CHmXn)zCHpXq、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立に選択され;
Xは、ハロゲンであり;
mおよびnは、独立に、0〜2であり(ただし、m+n=2である);
pおよびqは、独立に、0〜3であり(ただし、p+q=3である);
zは、0〜10であり;
R9は、H、C1〜C6アルキル、C(O)O−C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、および置換C3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される]の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、互変異性体、もしくは代謝物。 - R1が、C1〜C6アルキルであり、メチル、エチル、n−プロピル、またはi−プロピルである、請求項1に記載の化合物。
- R2およびR3が、Hである、請求項1または2に記載の化合物。
- nが、1または2である、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- Zが、CR4R5である、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- R4またはR5が、HまたはメチルなどのC1〜C6アルキルである、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
- R6またはR8が、Hである、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- R7が、Hまたはフッ素などのハロゲンである、請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
- R9が、メチルなどのC1〜C6アルキルである、請求項1から8のいずれかに記載の化合物。
- R1が、C1〜C6アルキルであり;
R2、R3、R6、およびR8が、Hであり;
R4およびR5が、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R7が、Hまたはハロゲンであり;
R9が、C1〜C6アルキルである;請求項1に記載の化合物。 - 1−メチル−5−[1−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル;5−[3,3−ジメチル−1−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル;5−[1−(エチルスルホニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル;5−[1−(エチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル;5−[1−(イソプロピルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル;1−メチル−5−[1−(プロピルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル;5−[7−フルオロ−1−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル;5−[1−(エチルスルホニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル;1−メチル−5−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル;5−[1−(エチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル;1−メチル−5−[1−(プロピルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリルからなる群から選択される請求項1に記載の化合物、および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、互変異性体または代謝物。
- それを必要としている女性に、請求項1から11のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、避妊、類線維腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、不正出血、もしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療もしくは予防、周期関連症状の治療、またはホルモン補充療法の提供のための方法。
- 前記類線維腫が、子宮類線維腫である、請求項12に記載の方法。
- 前記周期関連症状が、心理的症状または身体症状を含む、請求項13に記載の方法。
- 前記心理的症状が、情緒の変化、怒りやすいこと、不安、集中力欠如、または性欲の減少を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記身体症状が、月経困難症、乳房の圧痛、鼓脹、疲労、または食べ物への執着を含む、請求項14に記載の方法。
- それを必要としている哺乳動物に、請求項1から11のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、ホルモン依存性の癌腫の治療もしくは予防、食物摂取の刺激、または発情同期化の方法。
- 前記癌腫が、子宮内膜、乳房、子宮、卵巣の癌腫、ならびに前立腺癌からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- それを必要としている女性における、避妊、類線維腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、不正出血、もしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療もしくは予防、周期関連症状の治療またはホルモン補充療法の提供のための医薬の製造のための、請求項1から11のいずれかに記載の化合物の使用。
- 前記類線維腫が、子宮類線維腫である、請求項10に記載の使用。
- 前記周期関連症状が、心理的症状または身体症状を含む、請求項19に記載の使用。
- 前記心理的症状が、情緒の変化、怒りやすいこと、不安、集中力欠如、または性欲の減少を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記身体症状が、月経困難症、乳房の圧痛、鼓脹、疲労、または食べ物への執着を含む、請求項21に記載の方法。
- それを必要としている哺乳動物においてホルモン依存性の癌腫の治療もしくは予防、食物摂取の刺激、または発情同期化のための医薬の製造のための、請求項1から11のいずれかに記載の化合物の使用。
- 前記癌腫が、子宮内膜、乳房、子宮、卵巣の癌腫、ならびに前立腺癌からなる群から選択される、請求項24に記載の使用。
- 式I
nは、1、2、または3であり;
Zは、CR4R5、NR4、またはOであり(ただし、nが1である場合、ZはCR4R5である);
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換C1〜C6アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、C3〜C6アルケニル、C3〜C6置換アルケニル、C3〜C6アルキニル、C3〜C6置換アルキニルからなる群から選択され;
R2、R3、R4、およびR5は、H、ハロゲン、CN、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、−(CHmXn)zCHpXq、C3〜C6シクロアルキル、O−C1〜C6アルキル、O−C1〜C6置換アルキル、O−(CHmXn)zCHpXq、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立に選択される;あるいは
R2およびR4;またはR2およびR5;またはR3およびR4;またはR3およびR5は、結合して3〜8個の原子を含有する炭素環または複素環を形成し;
R6、R7およびR8は、H、ハロゲン、CN、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、−(CHmXn)zCHpXq、C3〜C6シクロアルキル、O−C1〜C6アルキル、O−C1〜C6置換アルキル、O−(CHmXn)zCHpXq、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立に選択され;
Xは、ハロゲンであり;
mおよびnは、独立に、0〜2であり(ただし、m+n=2である);
pおよびqは、独立に、0〜3であり(ただし、p+q=3である);
zは、0〜10であり;
R9は、H、C1〜C6アルキル、C(O)O−C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、および置換C3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される]の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、互変異性体、もしくは代謝物の調製方法であって、
(a)シアノピロールボロン酸またはそのスズ誘導体と、構造
(b)ステップ(a)の生成物をスルホニル化するステップと
を含む、方法。 - 構造
nは、1、2、または3であり;
Zは、CR4R5、NR4、またはOであり(ただし、nが1である場合、ZはCR4R5である);
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換C1〜C6アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、C3〜C6アルケニル、C3〜C6置換アルケニル、C3〜C6アルキニル、C3〜C6置換アルキニルからなる群から選択され;
R2、R3、R4、およびR5は、H、ハロゲン、CN、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、−(CHmXn)zCHpXq、C3〜C6シクロアルキル、O−C1〜C6アルキル、O−C1〜C6置換アルキル、O−(CHmXn)zCHpXq、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立に選択される;あるいは
R2およびR4;またはR2およびR5;またはR3およびR4;またはR3およびR5は、結合して3〜8個の原子を含有する炭素環または複素環を形成し;
R6、R7およびR8は、H、ハロゲン、CN、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、−(CHmXn)zCHpXq、C3〜C6シクロアルキル、O−C1〜C6アルキル、O−C1〜C6置換アルキル、O−(CHmXn)zCHpXq、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立に選択され;
Xは、ハロゲンであり;
mおよびnは、独立に、0〜2であり(ただし、m+n=2である);
pおよびqは、独立に、0〜3であり(ただし、p+q=3である);
zは、0〜10であり;
R9は、H、C1〜C6アルキル、C(O)O−C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、および置換C3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される]の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、互変異性体、もしくは代謝物の調製方法であって、
(a)構造
(b)ステップ(a)の生成物を、シアノピロールボロン酸またはそのスズ誘導体とカップリングするステップと
を含む、方法。 - 構造
nは、1、2、または3であり;
Zは、CR4R5、NR4、またはOであり(ただし、nが1である場合、ZはCR4R5である);
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換C1〜C6アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、C3〜C6アルケニル、C3〜C6置換アルケニル、C3〜C6アルキニル、C3〜C6置換アルキニルからなる群から選択され;
R2、R3、R4、およびR5は、H、ハロゲン、CN、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、−(CHmXn)zCHpXq、C3〜C6シクロアルキル、O−C1〜C6アルキル、O−C1〜C6置換アルキル、O−(CHmXn)zCHpXq、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立に選択される;あるいは
R2およびR4;またはR2およびR5;またはR3およびR4;またはR3およびR5は、結合して3〜8個の原子を含有する炭素環または複素環を形成し、
R6、R7およびR8は、H、ハロゲン、CN、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、−(CHmXn)zCHpXq、C3〜C6シクロアルキル、O−C1〜C6アルキル、O−C1〜C6置換アルキル、O−(CHmXn)zCHpXq、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立に選択され;
Xは、ハロゲンであり;
mおよびnは、独立に、0〜2であり(ただし、m+n=2である);
pおよびqは、独立に、0〜3であり(ただし、p+q=3である);
zは、0〜10であり;
R9は、H、C1〜C6アルキル、C(O)O−C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、および置換C3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される]の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、互変異性体、もしくは代謝物の調製方法であって、
(a)構造
(b)ステップ(a)の生成物を臭素化するステップと;
(c)ステップ(b)の生成物をシアノピロールボロン酸またはそのスズ誘導体とカップリングするステップと
を含む、方法。 - パラジウム触媒の存在下で行われる、請求項26、ステップ(a)または請求項27、ステップ(b)、または請求項28、ステップ(c)に記載の方法。
- 前記パラジウム触媒が、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)またはパラジウムジベンジリデンアセトン/トリブチルホスフィンである、請求項29に記載の方法。
- 前記脱離基が、Br、Cl、I、またはスルホネートである、請求項26に記載の方法。
- 塩化スルホニル、またはスルホニル無水物を使用して行われる、請求項26、ステップ(b)、または請求項27、ステップ(a)、または請求項28、ステップ(a)に記載の方法。
- 塩基の存在下で行われる、請求項26、ステップ(a)または請求項27、ステップ(b)、または請求項28、ステップ(c)に記載の方法。
- 前記塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、またはリン酸カリウムである、請求項33に記載の方法。
- 前記臭素化が、臭素またはN−ブロモスクシンイミドを使用して行われる、請求項28に記載の方法。
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