TW200848021A - Sulfonylated heterocycles useful for modulation of the progesterone receptor - Google Patents

Description

200848021 九、發明說明：

發明領域 用於調節黃體酮受體之磺醯化雜環類。 【先前技術了 發明背景 黃體酮受體(PR)激動劑與拮抗劑，亦被稱為PR調節 劑，已經被敘述用於避孕以及種種其他的適應症。 需要的是用作為？化調節劑之任擇的化合物。

I：發明内容：J 發明概要 於一個態樣中，係備製以下結構之化合物，其中η、 Rl -R3和R6-R9係如以下所疋義的。

於一個另外的態樣中，提供使用本文中說明的化合物 來避孕；治療或預防纖維瘤（fibroids)、子宮肌瘤（uterine leiomyomata)、子宮内膜組織異位、機能障礙性出血、多囊 性卵巢症候群，和激素依賴性癌症；提供激素補充療法； 20刺激食物攝取；同步化動情期；以及治療週期相關的症狀 的方法。 5 200848021 物的方法。 於另個悲樣中，提供用於製備本文中說明的化合 本發明其他的態、樣和優點由町之本發明的詳細說明 會立即變得明顯。 5圖式簡單說明 (無）

【資:方式;J 車父佳實施例之詳細說明 本文中說明的新穎化合物係對於黃體酮受體相當有效 10且具選擇性的非類固醇調節劑。此等化合物具有以下的結 構以及作為黃體酮受體調節劑是特別地有用的。

/、中η疋1、2 ’或3 ’ Z疋CR4R5、NR4，或是〇，但有 15條件是當#1時，Z是CR4R5 ; I係選自於心至匕烷基，C3 至Cgi衣烧基，經取代之至匸6烧基，芳基，經取代的芳美， 雜方基，經取代的雜方基，雜J哀，經取代的雜環，C3 g P 稀基’ C3至C6經取代的烯基，C3至C6炔基，與(^至匕經取 代的炔基，R2、R3、R4 ’和R5係分別地選自於：Η，鹵素， 20 CN，Cl至C6烷基，經取代之心至c6烷基， -(CHmXn)zCHpXq ’ C3 至。6環烧基 ’ O-Ci 至 C6 燒基，Q_Cj 6 200848021 c6經取代的烷基，0 雜芳基，經取代的雜* mXn)zCHpXq，絲，經取代的芳基， 和!^或尺2和115;^’雜環，和經取代的雜環；或是^ 個含有3至請原子的奸Μ;或W〇R5被結合以形成一 地選自於：H，㈣，=或雜環系環；R6、¥R8係分別 ^ ^ ’ C1至C6烷基，經取代之（^至(：6 、、（CHmXn)zCHpXq，。至。環絲，〇_q至。6烧基， 至Q娜代魏基，Q_(CHmXn)zCHpXq，綠，經取代 的芳基雜芳基，餐取代的雜芳基，雜環，和經取代的雜 裒’ X係齒素’ m和n分別地是〇至2，但有條件是m + η = 2 ; 10 Ρ和q分別地是0至3，但有條件是P + q = 3 ; 2是〇至1〇 ;以及 R9係選自於Η，（：!至(：6烷基，C(0)0-CjC6烷基，c2至c6 烯基，C2至C6炔基，經取代之（^至(：6烷基，c3至c6環烷 基’和經取代之c3至c6環烷基；或是其之一藥學上可接受 的鹽、前藥、互變異構物，或代謝物。 15 於一個實施例中，Ri係(^至(：6烷基。於另一個實施例 中’ Ri係甲基、乙基、η-丙基’或i-丙基。於一個另外的實 施例中，112係11。於再另一個實施例中，r3係Η。於還有一 個另外的實施例中，η係1或2。於另一個實施例中，η係1。 於再一個另外的實施例中，η係2。於還有另一個實施例中， 20 2係^心。於一個另外的實施例中，R4係11或<^至(：6烷基。 於再一個另外的實施例中，R4係Η或甲基。於另一個實施例 中，R5係Η或(^至0：6烷基。於還有另一個實施例中，R5係Η 或甲基。於一個另外的實施例中，。於再一個另外的 實施例中，R7係Η或鹵素。於另一個實施例中，R7係氟。於 7 200848021 — 5 一個另外的實_中，域Η。於還有另-個實施例中， ΪΜ系匕至以基。於再—個另外的實施例中，化係甲基。 於還有-個另外的實施例中，RUC6燒基；H 心，和R8係Η ·’ R4和Rs分別地是H或Cl至C6烷基；或 鹵素；以及R9係(^至匕烷基。 10 當說明時化合物可以含有一或多個不對稱的中心以及 因而能造成光學異構物和非鏡像異構物。化合物能包括光 學異構物和非鏡像異構物；外消旋且分割的、 純的R和s讀異構物；其他的制立體異構物的混合物； 以及其之藥學上可接受的鹽。 15 術語"烧基”於本文中細來提及直鏈與支鏈的飽合脂 肪族的烴基團二者。於-個實施例中，—燒基基團且有α 大約8個碳原子（亦即，Cl、C2、C3、Q、c5、c6、d c8)。於另-個實施例中’-境基基團具有i至大糊碳原 子(亦即々^3、°4%私）。於_個另外的實施例 中，一院基基團具有1至大約4個礙原子（亦即，Cl、 或 c4)。 20 術語”環烧基”於本文中係用來提及環狀、飽合的脂肪 族的烴基團。於-個實施例中個環烧基具有3至大約8 個碳原子（亦即，C3、C4、C5、c6、c7，_wj 實施例中，-個環炫基具有3至大約6個碳原子(亦即’ & C4、。5或(：6)。 術語”烯基，，於本文中係用來提及具有—或多個碳-破雙 鍵之直鏈與支鏈g基基®二者。於—個實施财，一稀 8 200848021 基基團含有3至大約8個碳原子（亦即，C3、C4、C5、C6、C7， 或疋C8)。於另一個實施例中，一烯基基團具有i或2個碳-石厌雙鍵以及3至大約6個破原子（亦即，C3、C4、C5或C6)。 術語"炔基”於本文中係用來提及具有一或多個碳_碳三 5鍵之直鏈與支鏈的烷基基團二者。於一個實施例中，一炔 基基團有3至大約8個碳原子（亦即，C3、C4、C5、C6、C7， 或疋Cs)。於另一個實施例中，一炔基基團含有i或2個石炭·_ 碳三鍵以及3至大約6個碳原子（亦即，C3、C4、C5或C6)。 術語”經取代的烷基”、”經取代的烯基"、”經取代的炔 10 基”，和，，經取代的環烷基，，係提及烷基、烯基、炔基，和環 烧基，其各別地具有分別地選自於以下、而不限於以下的 一、二，或更多取代基：氫，鹵素，CN，ΟΗ，Ν02，環烷 基’胺，芳基雜環，芳基，烧氧基(alkoxy)，芳基氧基，烷 氧基(alkyloxy)，烷基羰基，烷基羧基，胺，以及芳基硫基。 15 於一個實施例中，於一烷基中的一或多個碳原子具有二或 更多取代基。 如本文中使用的術語”芳基硫基”係提及S(芳基)基團， 連接的點係經由硫原子以及該芳基基團能是如上指出經取 代的。如本文中使用的術語”烷氧基(alkoxy)’，係提及〇(烷基） 20 基團，連接的點係經由氧原子以及該烷基基團能是如上指 出經取代的。如本文中使用的術語”芳基氧基，，係提及0(芳 基)基團，連接的點係經由氧原子以及芳基基團能是如上指 出經取代的。 如本文中使用的術語”烷基羰基”係提及C(0)(烷基）基 9 200848021 Θ連接的點係經由幾基部分的碳原子以及該燒基基團能 是如上指出經取代的。 如本文中使用的術語，，烷基羧基”係提&c(0)0(烷基) 5 10 連接的點係經由·部分的碳原子以及誠基基團 旎疋如上指出經取代的。 本文中使用的術語”烧胺基”係提及二級和三級胺二 者:連接的關、《氮原子以及該我基_能紗上指 出二取代的。烷基基團可以是相同或不同的。

如本文中使用的術語，嚙素”係提及C1、Br、F，或是I 基團。 如本文中使用的術語，，芳基”係提及一個例如大約6至 14個碳原子的芳香族、碳環系統，其能包括一單環或稠合 或連接在一起的多芳香族環，稠合或連接的環的至少一部 份形成共軛的芳香系統。芳基基團包括，但不限於：苯基、 15萘基、聯苯、蔥基、四氫萘基、菲基、茚、苯并萘基，以 及苐基。

術語’’經取代的芳基”係提及一個被一或多個取代基所 取代的芳基基團，包括：鹵素，CN，OH，N02，胺，烷基， ί衣炫基’稀基’快基’烧氧基(alk〇Xy)，（^至(1!3全氟烧基， 2〇 Ci至C3王鼠烧氧基’芳氧基，包括_〇_(c丨至c1G烧基）或 -〇-((：1至(：1()經取代的烷基)之烷氧基，包括-co_(CisCi〇烷 基）或-cckc^sQo經取代的烷基）之烷基羰基，包括 -C〇〇-(CjC1()烧基）或-COO-(CjCn)經取代的烧基）之烷 基羧基，-C(NH2)=N-OH，-SOHCjCn)烧基），-SOHQ 10 200848021 至C】。經取代的絲卜〇偶_芳基，院胺基，芳基硫基， 方基’或雜芳基’該等基團可以是經取代的。合意地，一 個經取代的芳基係被i至大約4個取代基所取代。 如本文中使用的術語”雜環（heter〇cycle)”或"雜環系 5師⑽他)”能夠可交換地用來提及一個安定的、飽合的 或部分未飽合的3·至9·員的單環❹環雜⑽環。雜環系環 在其主鏈具有碳原子以及一或多個包括氮、氧與硫原子 之雜原子。於—個實施例中，雜環系環於環的主鏈具有】至 :約:個雜原子。當雜環系環於環的主鏈含有氮或硫原子 才氮或硫原子可以是氧化的。術語，，雜環㈣㈣㈣)"或，, 雜環系（heterocyclic)，，亦也係提及多環系環，其中一個雜環 系^系被稍合至大約6至大約14個碳原子的一芳基環。雜環 糸環能經由提供所形成的雜環系環的結構是化學上安定的 一雜原子或碳原子而連接至該芳基環。於—個實施例中， 15雜環系環包括具有!至5個環的多環系統。 種種的雜環基團係本技藝中已知的以及包括，而不限 於·含有氧之環、含有氮之環、含有硫之環、含有混合的 雜原子之環、含有雜原子之稠環，以及其等之組合。雜環 基團之實例包括，而不限於：四氫呋喃基、哌啶基、2_側 20氧免咬基”比略咬基、嗎琳基“塞嗎琳基“塞嗎淋基亞礙、 哌喃基、吡喃_基(1)71：01171)、戴奥辛基(di〇xinyl)、六氫吡 畊基、二硫醇基(dithi〇lyl)、氧硫醇基、二噚唑基、噚嘍唑 基、5啡基、噚噻畊基(〇xathiazinyl)、苯并哌喃基、苯并噚 畊基以及％基。 11 200848021 族5 中使用的術語”雜芳基，,係提及—個安定的芳香 、至W貝的單環或多環含有雜原子 主鏈具有μ子以及—或多個包括、心基壞在其 雜原子妖 ⑽1、氧’與硫原子之 約4個雜實施例中’雜芳基環於環的主鏈含有1至大 10 -子。切絲環於環社鏈含錢或硫原子時， 以是氧化的。術語，，雜芳基”亦提及多環系 二紅-個雜芳基環係被稠合至—芳基環。雜芳基環能 、、莖由提供所形成的雜環系環的結構是化學上安定的一雜原 :或石炭原子而連接至該絲環。於—個實施射，雜芳基 壞包括具有1至5個環的多環系統。 種種的雜芳基係本技藝中已知的以及包括，而不限 於·各有氧之壞、含有氮之環、含有硫之環、含有混合的 雜原子之環、含有雜原子之稠環，以及其等之組合。雜芳 基之實例包括，而不限於：呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪 15唑基、三唑基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡畊基、三畊 基、氮口平基(azepinyl)、噻吩基、二硫醇基(dithi〇iyl)、氧 硫醇基、嘮唑基、噻唑基、嘮二唑基 '噚三唑基、氧雜卓 基（oxepinyl)、硫雜卓基（thiepiny!)、二氮 口平基 (diazepinyl)、苯并呋喃基、硫石腦油族（thionapthene)、^引 2〇 σ朶基、苯并峻基、ϋ票呤σ定基(purindinyl)、旅喃并σ比略基、 異π弓卜坐基、σ弓卜朶nf讲基、苯并$唾基、^奎琳基、異σ奎琳基、 苯并二腙基(benzodiazonyl)、萘啶基(napthylridinyl)、苯并 °塞吩基、11 比咬定基(pyridopyridinyl)、定基(acridinyl)、 叶嗤基，以及σ票吟基環。 12 200848021 如本文中使用的術語π經取代的雜環”和’’經取代的雜 芳基”係提及一個雜環或雜芳基，其具有一或多個包括以下 之取代基：鹵素，CN，OH，Ν02，胺，烷基，環烷基，烯 基，炔基，口至仏全氟烷基，（^至(：3全氟烷氧基，烷氧 5 基(alkoxy)，，芳氧基，包括-0-(C^C1()烷基）或-O-(C^C10 經取代的烷基）之烷氧基，包括-CCKCiSQo烷基）或 •CCKQSCw經取代的烷基)之烷基羰基，包括-COCKCiS Cio烧基）或-C00-(Ci至CiG經取代的烧基）之烧基魏基’ -C(NH2)=N_OH，-SOHCiSCu)烷基），_302-((31至(：1()經取代 10 的烷基），-o-ch2-芳基，烷胺基，芳基硫基，芳基，或雜 芳基，該基團可以選擇性地被取代。一個經取代的雜環或 雜芳基可以有1、2、3，或是4個取代基。 該等化合物可以包含本文中提供的結構之互變異構形 式，其係特徵在於晝出的結構之生物活性。另外，也可以 15 以自藥學上或生理上可接受的酸、驗、驗金屬和驗土金屬 所衍生的鹽類形式使用化合物。 藥學上可接受的鹽類能由有機和無機酸所形成，包 括，例如：乙酸、丙酸、乳酸、擰檬酸、酒石酸、琥珀酸、 延胡索酸、順丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、酞酸、 20 氫氯酸、氫溴酸、峨酸、瑣酸、硫酸、甲續酸、萘稀磺酸、 苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸，以及同樣地知曉的可接受 的酸。鹽類亦可以由無機鹼形成，合意地鹼金屬鹽類包括， 例如：納、經，或是鉀，以及由有機驗形成，例如：氨鹽， 單、二，和三甲基|安，單、二，和三乙基銨，單、二，和 13 200848021 一丙基銨(異和正），乙基二甲基銨，苯甲基二甲基銨，環己 基叙笨甲基叙，二苯甲基銨，基咬鑌，嗎淋鑌(m〇rph〇_ linium) ’吡咯烷鑌(pyrr〇lidinium)，六氫吡畊鑌，丨甲基基 °疋妨，4-乙基嗎琳鏽，丨_異丙基吡咯燒鏽，i，4_二甲基六氫 5吡啡鏽，丨-化丁基基啶鑌，2_甲基基啶鑌，丨·乙基_2_甲基基 σ疋鑌，單、二，和三乙醇銨，乙基二乙醇銨，卜丁基單乙 醇銨，參(羥基甲基）曱基銨，苯基單乙醇銨，以及類似物。 生理上可接受的鹼金屬鹽和鹼土金屬鹽可以包括，而 不限於：以酯，以及胺甲酯的形式之鈉、鉀、鈣，以及鎂 10 鹽。 此等鹽類，以及其他的化合物，可以以酯、胺甲酯和 其他常見的π前藥"形式存在，當以此等形式予以投藥時， 其等於活體内轉變成活性部分。於一個實施例中，該等前 藥是酯。於另一個實施例中，該等前藥是胺甲酯。參見， 15 例如：Β· Testa和J· Caldwell，"Prodrugs Revisited: The，，Ad Hoc” Approach as a Complement to Ligand Design，，， Medicinal Research Reviews，16(3):233-241，ed·，John Wiley & Sons (1996) o 本文中討論的化合物也包含’’代謝物’’，其等係藉由細 20 胞或個體加工化合物所形成的獨特的產物。合意地，代謝 物係於活體内形成。 本文中說明的化合物可以僅僅使用本技藝中已知的試 劑和步驟予以製備。然而，根據本發明人之此等試劑和步 驟的組合係備製以下結構之化合物，其中Z、RrR3,和R6-R9 14 200848021 係如以上所定義的。

途徑1 5 概括來說以及依據途徑1，一種製備式I化合物的方法 包括令一個經取代的雜環1，其中LG是一離去基以及η、Z、 R2、R3，和R6-Rs係如以上所定義的，與σ比0各腈（cyanopyrrole) 麵合對象予以搞合。於一個實施例中，離去基係一鹵素或 磺酸鹽（sulfonate)。於另一個實施例中，離去基係Br、Q、 10 I，或績酸鹽。 耦合對象可以自吡咯7和二異丙胺鋰與一硼酸三烷基 酯在原位形成或是可以係預形成的硼酸2或其之錫衍生 物。典型地，硼酸係具有以下結構，其中R9係如以上所定 義的·

合意地，耦合係使用一催化劑予以執行，以及更合意 地，一種把催化劑。參見，於Hartwig等人，J. Org. Chem.， 67:5553 (2002)中的催化劑，藉此併入以作為參考資料，其 15 200848021 可以由一個熟悉此藝者予以選擇。於一個實施例中，I巴催 化劑係四（三苯基膦）化把（tetrakis(triphenylphosphine) palladium) (0)或是I巴二苯亞甲基丙酮 （palladium dibenzylidene acetone)/ 三丁基膦。（Fu等人，J· Am. Chem· 5 Soc· 122: 4020 (2000))耦合也可於一鹼的存在下予以執 行。一個人將也能夠由以下的鹼中選擇一適合的鹼供用於 耦合，鹼包括，尤其：碳酸鈉、碳酸鉀、氟化铯、氟化鉀， 或是磷酸鉀。溶劑的選擇包括四氫呋喃（THF)、二甲氧乙 烧、二11号燒(dioxane)、乙醇、水，以及甲苯。設若需要的 10 話，反應可以於高至溶劑的沸點下實施，或是甚至可以於 微波照射下加速，其係取決於耦合對象的反應性和試劑。 藉由這樣，化合物3係被製備，其中η、Z、R2、R3，和 R6-R9係如以上所定義的。可容易地自3與廣泛種類的親電 性的試劑，包括：續醯氯、績醯酐或續酸，組合以一活化 15 試劑之反應而得到化合物I。磺醯化典型地於一鹼，例如·· 三乙胺，的存在下，於溶劑，例如··二氣甲烷，内進行。 16 200848021

途徑2 途徑2顯示一種任擇的式I的化合物之生產方法。化合 物4其中n、Z、H ，和LG係如以上所定義的， 5 可容易地自1，D 0 Ώ -、r6_r8，和LG係如以上所定義的， 藉由與廣泛種類的親電性的試劑，包括：石黃醯氯，或磺醯 肝之反應而得到。石黃酿化典型地於例如··三乙胺的驗的 存在下於例如·二氣甲烧溶劑内進行。磺醯化典型地於 鹼例如·二乙胺，的存在下，於溶劑，例如：二氯甲 10 烷，内進行。 化合物4亦可以經由化合物5予以獲得。於此途徑中， 雜％ 5，其中n、z、R2_rs，和r0_Rs係如以上所定義的， 首先使用以上說明的程序予以磺醯化以備製化合物6，其中 η、Z、RrR3，和R6_Rs係如以上所定義的。化合物6可以接 15而藉由以一離去基予以取代環2而轉化成化合物4。於一個 實施例中，化合物4 (其中LG是Br)係藉由6的溴化予以製 備。溴化典型地係藉由以配於一適當的溶劑，例如··二& 17 200848021 甲烷或乙腈， 内的溴或N-溴丁二醯亞胺予以處理6而完成。 經取代的雜環4接而係藉由與一 一吡咯腈耦合對象的耦

酉文2或其之錫衍生物。典型地， 侧酸係具有以下結構，其中 R9係如以上所定義的：

r9 ho 合意地，耦合係使用一適合的催化劑予以執行。於一 個實施例中，催化劑是一鈀催化劑。參見，於Hartwig等人， 10 J· 〇rg· Chem·，67:5553 (2002)中的催化劑，藉此併入以作為 參考資料，其可以由一個熟悉此藝者予以選擇。於一個實 施例中，鈀催化劑係四（三苯基膦）化纪 (tetrakis(triphenylphosphine) palladium) (0)或是!巴二苯亞甲 基丙酉同（palladium dibenzylidene acetone)/ 三丁基膦。（pu 15 等人，J· Am· Chem· Soc. 122: 4020 (2000))。經取代的雜環4 係與一耗合對象予以搞合，例如：一棚酸或錫衍生物。雜 環也可以是一氯、碘，或是磺酸鹽衍生物。耦合對象的可 以自吡咯(7)和二異丙胺鋰以及一硼酸三烷基酯在原位形成 或是可以是預形成的硼酸(2)。耦合也可於一鹼的存在下予 20 以執行。一個人將也能夠由以下的驗中選擇一適合的驗供 用於搞合，驗包括，尤其：碳酸鈉、碳酸鉀、氟化铯、氟 化鉀，或是破酸鉀。，尤其。溶劑的選擇包括THF、二甲 18 200848021 氧乙烷、二嘮烷、乙醇、水，以及甲苯。設若需要的話， 反應可以於高至溶劑的沸點下實施，或是甚至可以於微波 照射下加速，其係取決於耦合對象的反應性和試劑。 也備製含有一或多個本文中說明的化合物以及一藥學 5 上可接受的載劑或賦形劑之藥學組成物。於一個實施例 中，治療的方法包括投藥一藥學有效量的一或多個如本文 中說明的化合物作為黃體酮受體調節劑至一個哺乳動物。 化合物可以與一或多個藥學上可接受的載劑或賦形劑 予以組合，例如：溶劑、稀釋劑以及類似物。適當地，化 10 合物係被配方用於經由任何適當的途徑遞送至一個體，包 括，例如，尤其，經皮的、黏膜的（鼻内的、頰的、陰道的）、 口的、非經腸的。種種適當的遞送設備能被使用於此等遞 送途徑以及包括，而不限於，尤其：錠劑、橢圓錠劑（caplet)、 膠囊、膠錠、可分散的粉末、顆粒、懸浮液、可注射的溶 15 液、經皮的貼片、局部乳膏或凝膠，以及陰道環。 於製備本文中說明的組成物時，化合物可以與，尤其 固體載劑、液體載劑、佐劑、懸浮劑、糖漿劑，以及驰劑 的一或多個予以組合，其之選擇係視活性成分的本質和所 欲之特定的投藥形式而定。 20 固體載劑包括，而不限於：澱粉、乳糖、磷酸二鈣、 微晶纖維素(microcrystalline cellulose)嚴糖，以及高嶺土。 液體載劑包括，而不限於：無菌水、二甲亞颯(DMSO)、 聚乙二醇、非離子界面活性劑以及食用油，例如：玉米、 花生和芝麻油。 19 200848021 佐劑能包括，而不限於：調味劑、著色劑、保存劑， 以及抗氣化劑’例如：維他命E、抗壞血酸、丁經甲笨(Βητ) 和丁經茴醚(BHA)。 於一個實施例中，化合物可以與一懸浮劑組合，包括 5 大約〇·〇5至大約5%的懸浮劑。 於另一個實施例中，化合物可以與含有，例如：大約 10至大約50%的糖之糖漿劑組合。 於一個另外的實施例中，化合物可以與含有，例如： 大約20至大約50%的乙醇，以及類似物之酏劑組合。 1〇 當被配方用於口的遞送時，化合物能以一錠劑、膠囊、 擴圓錠劑、敎、可分散的粉末、顆*，或是懸浮液的形 式存在。從易於製備和投藥的觀點來看，一種特別合音的 藥學組成物是固體組成物，特別地錠劑以及硬質夾心或充 液膠囊。 / 化合物也可以非經腸地或腹膜内地以溶液、懸浮液、 分散液，或類似物予以投藥。此等藥學製備物可以含有， 例如：大約25至大約90%的化合物與載劑組合。合意地， 藥學製備物含有以重量計大約5%和6〇%的化合物。^一個 實施例中，化合物係於溶液或懸浮液中予以投藥，藉此化 20合物係以自由態的鹽基或藥學上可接受的鹽類存在，以及 係於適合與-界面活性劑，例如：經两基纖維素混合的水 中製備。於另-個實施例中，含有化合物之溶液或懸浮液 可以含有配於-等張媒介巾之大級Q5至大約外的一懸浮 劑。於一個另外的實施例中，化合物係於分散液内予以投 20 200848021 藥，其等可以於配於油中的甘油（glycerol)、液體，聚乙二 醇以及其等之混合物予以製備。 適當於注射使用的藥學形式包括無菌水溶液或分散液 以及無菌可注射的溶液或分散液之權宜的製備物之無菌粉 5 末。於所有的情況下，必須是無菌的形式以及必須是易於 注射能力的程度存在的液體。其必須在製造和儲存的條件 下是安定的以及必須對微生物’例如：細菌和真菌的污毕 作用是可保存的。於可注射的形式中使用的載劑可以是— 含有以下的溶劑或分散液媒介，例如：水、乙醇(例如：甘 10 油、丙二酵和液體聚乙^一鮮）、其專之適當的混合物，以及 植物油。 化合物也可以經由一陰道環予以投藥。適當地，陰道 環的使用被安排時間成要被投藥的化合物之週期，包括28 天的週期。然而，陰道環能被插入歷時更長或更短的時間 15 期間。參見，美國專利案號：5,972,372 ; 6，126,958 ;和 6，125,850 ’其等猎此併入以作為參考資料，關於能被使用 的陰道環配方。 化合物也能經由一經皮的貼片予以遞送。適當地，貼 片的使用被安排時間成要週期的長度，包括28天的週期。 20然而，貼片能維持在適當的地方歷時更長或更短的時間期 間。 該等化合物可以於以下的方法中使用··避孕、激素補 充療法’以及良性和惡性贅瘤疾病之治療及/或預防；週期 相關的症狀；纖維瘤，包括子宮纖維瘤；肌瘤；多囊性卵 21 200848021 巢症候群；子宮内膜組織異位；良性攝護腺肥大’·子宮内 =癌症和腺癌，卵巢，乳房，結腸，攝護腺，腦垂體， 二瘤以及其他的激素依賴性腫瘤；痛經；機能障礙性 盔^ 、、工$症候群和經前不悅症的症狀；以及於誘導 5無月經。本黃體酉同受體調節劑之額外的用途包括刺激家畜 的艮物攝取和動情期的同步化。於一個實施例中，費瘤疾 病係激素依賴性的。 術-週期相_症狀”係提及與—女性的月經週期關 聯的心理症狀(例如：情緒變化、易怒、焦慮、注意力不集 1〇 士中’或是性慾減少）以及身體的症狀(例如：痛經、乳房脹痛、 豉脹、疲勞，或是食物渴望）。週期相關的症狀包括，但不 限於·痛經以及中度的至嚴重的週期相關的症狀。 當使用於此等目的時，該等化合物能與其他的製劑組 合，以及互相組合投藥。此等製劑包括，而不限於，尤其： 15黃體素、抗黃體素、雌激素、抗雌激素、選擇性雌激素受 體調節劑（SERMS)。黃體素能包括，而不限於：坦納普洛 格（tanaproget)、左旋炔諾孕酮（iev〇n〇rgestrei)、曱快諾酮 (norgestrel)、去氧孕烯（desogestrel)、3_ 酮去氧孕烯 (3_ketodesogestrel)、炔諾酮（norethindrone)、孕二烯酉同 2〇 (gestodene)、醋酸炔諾酮、諾孕酯（norgestimate)、奥沙特隆 (osaterone)、醋酸環丙氣地孕酮(cyproterone acetate)、曲美 孕酮（trimegestone)、地諾孕素（dienogest)、曲螺酮 (drospirenone)、諾美孕酮l(nomegestrol)，或是（17-脫乙醯基) 諾孕醋。雌激素能包括，而不限於：炔雌醇（ethinyl 22 200848021 estradiol)。本文中說明的化合物能與一或多個此等製剩予 以組合，與一或多個此等製劑並存地遞送，在一或多個此 等製劑之前遞送，或是在一或多個此等製劑之後遞送。 一個待治療的病人或個體是一哺乳動物的個體，以& 5 典型地是一雌性。合意地，個體是一人類。然而，如本文 中使用的，一雌性能包括非人類的哺乳動物，例如：牛或 家畜、馬、緒、馴養的動物，等等。 10 15 化合物的有效劑量可以取決於所使用的特定化合物， 投藥模式以及待治療的病狀之嚴重性而變化。然而_ 而言，當以大約0.5至大約5〇0 mg/kg的動物體重之每日剩 量，大約1至大約400 mg/kg，大約5至大約300 mg/kg，大約 10至大約250 mg/kg，大約50至大約200 mg/kg，或是大約1〇〇 至150 mg/kg投藥化合物時會得到滿意的結果。關於多數的 大型哺乳動物，總每日劑量係自大約1至1〇〇 mg。於一個實 施例中，總每曰劑量係自大約2至80 mg。此劑量攝生法可 以調整以提供最佳的治療反應。舉例而言，數個分開的气 1可以每曰予以投藥或是該劑量可以隨著治療情況的緊魚 程度所指示的而予以成比例地下降。 20 藥。於 如之前提到的，該等化合物可以經由一陰道環予以抨 個貝靶例中，環係被插入至陰道内以及其唯持 適當的地方歷時3週。在第四週的期間中，移除陰道環以 狀务生。接著的週，插入一個要被穿戴另一個3週的 環直到下-個週期的時間到了為止。於另一個實施例中的 每週插入陰道環以及取代歷時連續的3週。接著，接著的，1 23 200848021 週沒有環，一個新的環係被插入以開始一個新的攝生法。 於再另一個實施例中，陰道環係被插入歷時更長或更短的 時間期間。 另外，之前提到的經皮的貼片係經由一適當的黏著劑 5 而敷於皮膚上，其維持在適當的地方歷時至少一週。於一 個實施例中，經皮的貼片維持在適當的地方歷時一週以及 每週取代歷時總共3週。於另一個實施例中，經皮的貼片維 持在適當的地方歷時2週。於一個另外的實施例中，經皮的 貼片維持在適當的地方歷時3週。在第4週的期間中沒有敷 10貼片以及月經發生。接著的週，敷上一個要被塗敷的新的 貼片以開始一個新的攝生法。於再另一個實施例中，貼片 維持在適當的地方歷時更長或更短的時間期間。 當用於避孕日π ’本方法典型地包括遞送含有連續％天 15 20 的化合物之每日劑量單位至-分娩年紀的雌性。合意地， 本方法包括遞送該化合物持續連續的21至27天的期間，接 著連續⑴天沒有遞送有效量的化合物或沒有遞送化合 物。選擇性地’沒有遞送有效量的化合物至個體的⑴天

的期間能涉及第二個階段的一蕴風L ^ 樂孥上可接受的安慰劑的1 至7天的每日劑量單位之遞送。杠娌 任擇地，在此，，安慰劑期間，， 的期間中，沒有投藥安_。化合物可以選擇性地組合以 一黃體素、抗黃體素、雌激素，或是其等之組合料投藥。 於另一個實施例中，太， 令万法包括遞送一種化合物歷時 連續21天，接著沒有遞送右 有效置的化合物的7天。選擇性 地，在這些7天的期間中，能# 月匕遞迗弟二個階段的一口服且藥 24 200848021

學上可接受的安慰劑之7個夂α十，〇 /L A 口母日劑量單位。化合物可以選 擇性地組合以一黃體素、抗黃體素、雌激素、抗雌激素、、 SERM或是其等之組合予以投藥。 於一個另外的實施例中，本方法包括遞送-種化合物 5歷時連續23天，接著沒有遞送有效量的化合物的5天。選擇 性地，在這些5天的期間中，能遞送第二個階段的-口服且 藥學上可接受的安慰劑之5個每曰劑量單位。化合物可以 選擇性地組合以—黃料、抗黃料、雜素、抗雌激素、 SERM或是其等之組合予以投藥。 10於再另一個實施例中，本方法包括遞送-種化合物歷 日守連續25天’接著’又有遞送有效量的化合物的3天。選擇性 地，在這些3天的期間中，能遞送第二個階段的—口服且藥 學上可接受的安慰劑之3個每曰劑量單位。化合物可以選 擇性地組合以-黃體素、抗黃體素、雖激素、抗雕激素、 15 SERM或是其等之組合予以投藥。 於還有-個另外的實施例中，本方法包括遞送一種化 合物歷時連續27天，接著沒有遞送有效量的化合物的i天。 選擇性地，能遞送第二個階段的—口服且藥學上可接受的 安慰劑之1個每日劑量單位。化合物可以選擇性地組合以 20 一黃體素、抗黃體素、雌激素、抗雌激素、SERM或是其等 之組合予以投藥。 於另一個實施例中，一種避孕的方法包括投藥至一分 娩年紀的雌性歷時連續28天：（a) —第一個階段的14至24個 相當於大約35至大約100 pg的左旋炔諾孕_之助孕活性的 25 200848021 每曰劑量單位的一助孕劑；（b)—第二個階段的本文中說明 的一化合物之1至11個的每日劑量單位，以大約2至50 mg的 每曰劑量；以及(c)選擇性地，一第三個階段之一口服且藥 學上可接受的安慰劑的每曰劑量單位歷時連續28天的剩餘 5時間’其中沒有投藥抗黃體素、黃體素或雌激素；其中該 第一、第二與第三個階段之總每日劑量單位等於28。 於再一個另外的實施例中，一種避孕的方法包括投藥 至一分娩年紀的雌性歷時連續28天：（a)一第一個階段的本 文中說明的一化合物之14至24個每曰劑量單位；一第二 10個階段的一抗黃體素之1至11個的每日劑量單位；以及(c) 選擇性地，一第三個階段之一口服且藥學上可接受的安慰 劑的每曰劑量單位歷時連續28天的剩餘時間，其中沒有投 藥抗黃體素、黃體素、雌激素、抗雌激素或SERM ;其中該 第一、第二與第三個階段之總每日劑量單位等於28。 15 於再一個另外的實施例中，提供一種避孕的方法以及 包括投藥至一分娩年紀的雌性歷時連續的28天：（a) 一第_ 個階段的14至24個相當於大約35至大約1〇〇 _左旋块 諾孕酮之助孕活性的每曰劑量單位的一助孕劑；（b)一第二 個階段的本文中說明的-化合物之個的每日劑量: 20位’以大約2至50mg的每日劑量；以及⑷選擇性地，—第 三個階段之-口服且藥學上可接受的安慰劑的每日劑量單 位歷時連續28天的剩餘時間，其中沒有投藥抗黃體素、黃 體素或雌激素；其中該第一、第二與第三個階段之總每日 劑量單位等於28。 26 200848021 於另一個實施例中，提供一種避孕的方法以及包括投 藥至一分娩年紀的雌性歷時連續的28天：（a)—第一個階段 的本文中說明的一化合物之14至24個每日劑量單位；（b) 一第二個階段的一抗黃體素之1至11個的每日劑量單位；以 5 及(c)選擇性地，一第三個階段之一口服且藥學上可接受的 安慰劑的每日劑量單位歷時連續28天的剩餘時間，其中沒 有投藥抗黃體素、黃體素、雌激素、抗雌激素或SERM ;其 中該第一、第二與第三個階段之總每日劑量單位等於28。 亦提供設計供用於本文中說明的攝生法中使用的藥學 10 配方的套組或包裝。適當地，套組含有一或多個如本文中 說明的化合物。 有利地，供用於套組中，化合物係被配方用於所欲的 遞送載體和途徑。舉例而言，化合物能被配方用於口的遞 送、非經腸的遞送、陰道環、經皮的遞送，或是黏膜的遞 15 送，如以上詳盡討論的。套組較佳地是含有按其等要被服 用的順序配置的每日劑量之一包裝（例如：一泡罩包裝）。 於本文中說明的各個攝生法和套組中，攝生法的各 藥學活性組份之每日劑量於各個要投藥的特定的階段維持 固定是較佳的。也瞭解到說明的每日劑量單位係按照說明 20 的順序予以投藥，偕同第一個階段依順序接著選擇的階 段，包括任何第二個與第三個階段。為了協助促進各攝生 法的依從性，套組含有說明用於週期的最後幾天之安慰劑 也是較佳的。各包裝或套組含有一藥學上可接受的具有28 天的週期之各天的指示物的包裝是更佳的，例如：一標示 27 200848021 的泡罩包裝、刻度分配器，或是本技藝中已知的其他的包 裝。 此等劑量攝生法可以調整以提供最佳的治療反應。舉 例而言，各組份之數個分開的劑量可以每日予以投藥或是 5 劑量可以隨著治療情況的緊急程度所指示的而予以成比例 地增加或下降。於本文的說明中，關於一每日劑量單位也 可以包括在預期的週期的各天之過程的期間内投藥的分割 的單位。 於一個實施例中，設計套組成用於持續28天的週期之 10 每日口服投藥，合意地用於每日一個口服投藥，以及予以 組織成以便指示於28天的週期之各天待服用的一單一口服 配方或口服配方的組合。合意地各套組會包括於各個詳細 說明的天數待服用的口服錠劑；合意地一個口服錠劑會含 有指示的組合的每日劑量之各個。舉例而言，一套組可以 15 含有化合物的有效量之21至27個每日劑量單位，選擇性 地，一安慰劑和其他的包括，例如使用說明之合適的組份 之1至7個每曰劑量單位。 於另一個實施例中，設計套組成用於經由一陰道環之 每週或每月地投藥持續28天的週期。適當地，此一套組含 20 有用於每月的週期需要的陰道環的各個，亦即1至3個，之 個別的包裝以及其他的包括，例如··使用說明之合適的組 份。 於一個另外的實施例中，設計套組成用於經由一經皮 的貼片之每週或每月地投藥持續28天的週期。適當地，此 28 200848021 一套組含有用於每月的週期需要的貼片的各個，亦即1至3 個，之個別的包裝以及其他的包括，例如：使用說明之合 適的組份。 於還有另一個實施例中，設計套組成用於化合物的非 5 經腸的遞送。此一套組典型地設計成用於在家遞送以及可 以包括注射針、注射器，和其他合適的包裝與使用說明。 於再另一個實施例中，套組含有配於一凝膠或乳貧配 方的化合物。選擇性地，套組能包括合適的包裝，例如： 一管子或其他的容器、一塗抹器，及/或使用說明。 10 於一個另外的實施例中，套組包括(a) —第一個階段的 14至21個相當於大約35至大約150 pg的左旋炔諾孕酮之 助孕活性的每日劑量單位的一助孕劑；（b) —第二個階段的 本文中說明的一化合物之1至11個的每日劑量單位；以及(c) 一第三個階段之一口服且藥學上可接受的安慰劑的每曰劑 15 量單位；其中該第一個階段、第二個階段與第三個階段之 每曰劑量單位之總數等於28。 於還有另一個實施例中，一套組含有（a) —第一個階段 的本文中說明的一化合物之14至21個每日劑量單位；（b) 一第二個階段的一抗黃體素化合物之1至11個的每日劑量 20 單位；以及(c)一第三個階段之一口服且藥學上可接受的安 慰劑的每日劑量單位；其中該第一個階段、第二個階段與 第三個階段之每日劑量單位之總數等於28。 接著的實施例僅為例示性的以及不打算成為本發明的 一限制。 29 200848021 實施例 實施例1: 1_甲基-5-[l-(甲基確醯基)_2,3-二氫_1Η_σ弓丨嗓_5_ 基 ]·1Η- 。比 洛 -2- 甲 骑 5 (l-methyl-5_[l-(methylSulfonyl)-2,3-dihydr〇-lH-md〇l-5-yl]- 1 H-pyrrole-2-carbonitrile)之製備 。1、 步驟1 : 5-(2,3-二氫-1Η-，嗓-5-基甲基.啦洛士甲腈 供用於吲哚啉和四氫喳啉與吡咯腈的耦合之一般程序： 10 在氮中添加5·溴吲哚啉(〇·59 g，3·〇 mm〇1)、卜甲基·5_ 氰基·2·口比口各爛酸(0·54 g，3·6麵〇1)、氣化卸（kf _ 〇 57 g， 9·9 mm〇1)，和邮⑽咏（72 mg，〇 〇75贿〇1)至一圓底的燒 瓶中么封燒瓶以及以氮清洗歷時5分鐘。添加四氫呋喃 (THF - 7.5 mL)以及以氮清洗混合物歷時額外的5分鐘。經 15由針筒添加三-第三丁基膦（配於己烧10 wt%，0.45 mL，0.15 mmol)的一溶液以及於25 γ下激烈地攪拌混合物歷時$小 時。混合物係以乙酸乙酯予以稀釋，經由一矽膠的塞子予 T過濾1❿卜的乙酸乙酯予以徹底清洗以及予以濃縮以 提供粗製的棕/黑色半固體。純化係使用Isc〇層析儀 20 ，—备 狂一虱化矽，配於己烷之梯度10-60。/。乙酸乙 西曰）予以執仃。經由Isc〇層析儀(RedisepTM管柱，二氧化矽， 梯度二％己燒：45%二氣甲烷：乙酸乙酯）之進一步的純 化係提供5<2,3-二氫〜弓卜朶-5-基)-1-甲基-1H-口比略-2-甲 30 200848021 腈（0.24 g)為一白色固體。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，8.5 min· ; Xterra®管柱RP18, 3·5μ，150 X 4.6 mm管 柱，1·2 mL/min，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH = 3.5 乙腈 +MeOH)歷時 10分鐘，保持4分鐘。HRMS: C14H13N3 + H+ 5 的分析估算值，224.11822 ; (ESI，[M+H]+)發現值， 224.1188。 步驟2 : 1-甲基·5-[1-(曱磺醯基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1Η·呲咯_2_甲腈 溶解5-(2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基）-1·甲基-1Η-吡咯-2-甲 10 腈鹽酸（100 mg，0.38 mmol)於二氯甲烧(5 mL)内以及添加 三乙胺（0.17 mL，1· 14 mmol)。混合物以曱石黃醢氯處理（0.033 mL，0.42 mmol)以及予以攪拌歷時3小時。混合物係以乙酸 乙酯予以稀釋，以水、2N HC1、水、鹵水予以清洗，於無 水硫酸鎂上乾燥，以及濃縮。粗產物係經由ISC0層析儀 15 (Redisep™管柱，二氧化矽，配於己烷之梯度20-60%乙酸乙 酉旨）予以純化以提供1-甲基_5-[1·(甲磺醯基)-2,3-二氫-1H-吲 口朶-5-基]_1Η·吡咯_2_曱腈（38 mg)。MS (ES) m/z 301.8 ;於 210-370 nm之HPLC純度 100.0%，8·8 min· ; Xterra®管柱 RP18, 3.5 μ，150 x 4.6 mm管柱，1.2 mL/min，85/15-5/95 (蟻 20 酸銨緩衝劑pH = 3.5乙腈+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例2: 5-[3,3-二甲基-1-(甲磺醯基)-2,3-二氫-1H-吲口朶 -5-基]-1-甲基各-2-甲腈

II 〇 31 200848021 步驟1 · 5-(3,3_二曱基-2,3-二氫_ih_吲哚基)小甲基]H-吡咯-2-甲腈 此化a物係依據貫施例1中說明的供用於,〇朶琳和四 氫喳啉與吡咯腈的耦合之一般程序，使用5-溴-3,3-二甲基 5 ·2,3-二氫_1Η-吲哚予以製備以提供5-(3,3-二甲基-2,3-二氫 -lH-’α朶-5-基）小甲基_1Η^^-2_甲腈。hPLC純度：於 210-370 nm視窗沒有偵測到不純物；以及=99·8 %於波長 298 @ max. abs. RT = 9.4 min;Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 χ 4·6 mm管柱，1·2 mL/min，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH = 10 3·5乙腈+MeOH)歷時1〇分鐘，保持4分鐘。HRMS: C16H17N3 + H+的分析估算值，252 14952 ; (ESI_FT, [M+H]+) 發現值，252.14907。 步驟2 : 5-[3,3-二甲基-1-(甲磺醯基)_2,3_二氫-1H-吲哚-5- 基]-1-甲基-lH-σ比各-2-甲腈 15 溶解5_(3,3·二曱基_2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基）-1-曱基 -1H·口比洛-2-曱腈鹽酸(288 mg，1.0 mmol)於二氯甲烧(5 mL) 内以及添加二乙胺（0.43 mL，3.0 mmol)。混合物以曱績醯氯 處理（0.078 mL，1.1 mmol)以及予以攪拌歷時3小時。混合物 係以乙酸乙酯予以稀釋，以水、2N HC1、水、鹵水予以清 2〇 洗’於無水硫酸鎮上乾燦’以及濃縮。粗產物係經由Isco 層析儀(Redisep™管柱，二氧化矽，配於己烷之梯度ι〇_60〇/〇 乙酸乙酯）予以純化以提供5-[3,3-二甲基-1-(甲磺醯基)-2,3_ 二氫-1H-吲哚-5-基]-1·甲基-1H-吡咯·2-甲腈（0.21 g)。MS (El) m/z 329.8 ；於210-370 nm之HPLC純度 1〇〇·〇%，9.5 32 200848021 min· ; Xterra® RP18營柱，3 5μ，150 χ 4.6 mm管桎，L2 mL/min，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH = 3·5乙腈+MeOH) 歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例3 : 5-[1-(乙磺釀基)_3,3_二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-5 基]-1-甲基各-2、甲腈

溶解5-(3,3-二甲基_2,3-二氫-1H-吲口朶-5-基）小甲基 各-2-甲腈鹽酸(288 mg，1.0 mmol)於二氯甲燒(5 mL) 内以及添加三乙胺（0.43 mL，3·0 mmol)。混合物以甲磺醯氯 10 處理(0.104 mL，1.1 mmol)以及予以攪拌歷時3小時。混合物 係以乙酸乙酯予以稀釋，以水、2N HC1、水、鹵水予以清 洗’於無水硫酸鎮上乾燥，以及濃縮。粗產物係經*Isc〇 層析儀(RedisepTM管柱，二氧化矽，配於己烷之梯度1〇-6〇0/〇 乙酸乙酯）予以純化以提供弘^丨·（乙磺醯基>3,3_二甲基_2,3_ 15二氫-1H-吲口朶-5-基]小曱基-瓜吡咯冬甲腈（〇24 g)· MS (El) m/z 343.8 ;於210-370 nn^HPLC純度 100.0%，9.9 min.; Xterm® RP18 管柱，3·5 μ，15〇 χ 4 6 匪管柱，i 2 mL/min，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH = 3·5 乙腈+Me〇H) 歷時10分鐘，保持4分鐘。 2〇實施例4: 5-[1-(乙確醯基)_2,3_二氮-111-令朶-5-基]_1_甲基 -1H-吡咯-2-甲腈

33 200848021 步驟1 : 5-漠-1-(乙石黃醯基)u弓卜朶琳 吲哚啉和四氫喳啉的磺醯化之一般程序： 溶解5-溴吲嗓琳（ι·98 g，10 mmol)於二氣甲烧（1〇〇 mL) 内以及添加三乙胺(4.3 mL，30 mmol)。混合物係以乙石黃酰氯 5 予以處理（Ml mL，15 mmol)以及予以攪拌歷時2小時。混合 物係以二氯甲烷予以稀釋，以水、2NHCL·鹵水予以清洗， 於無水硫酸鎂上乾燥，以及濃縮。經由Isco層析儀(Redisep™ 管柱，二氧化矽，配於二氯甲烷内之1%乙酸乙酯）之純化 係提供5-溴-1-(乙磺醯基)吲哚啉（2.1 g)為一白色固體。MS 10 (El) m/z 286.9 ；於210-370 nm之HPLC純度 1〇〇·〇%，1〇·2 min· ; Xterra® RP18管柱，3·5ιι，150 χ 4.6 mm管柱，1·2 mL/min，85八5-5/95 (蟻酸銨缓衝劑pH = 3.5 μ乙腈+MeOH) 歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 : 5·[1-(乙磺醯基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1-甲基 15 -1Η-吡咯-2-甲腈 供用於績醯基吲嗓琳和續醯基四氫琳與吼略腈的辆合之 一般程序： 在氮中添加5-溴-1-(乙磺醯基）吲垛啉（1.85 g，6.38 mmol)、1-甲基-5-氰基-2-口比口各侧酸（1·14 g，7.7 mmol)、KF 20 (1.22 g，21 mmol)，和Pd2(dba)3 (154 mg，0.16 mmol)至一圓 底的燒瓶内。密封燒瓶以及以氮清洗歷時5分鐘。添加 THF(16 mL)接著經由針筒添加三-第三丁基膦（配於己烷10 wt%) (0.95 mL，0.32 mmol)的一溶液以及於25 °C下激烈地 攪拌混合物歷時5小時。混合物係以乙酸乙酯予以稀釋，經 34 200848021 由一矽膠的塞子予以過濾，以額外的乙酸乙酯予以徹底清 洗以及予以濃縮以提供一粗製的棕/黑色半固體。使用Isc0 層析儀(Redisep™管柱，二氧化石夕，配於己烷之梯度1〇_6〇% 乙酸乙S旨）執行純化。經由Isco層析儀(Redisep™管柱，二氧 5化矽，梯度50%己烷：45%二氣甲烷：5%乙酸乙酯）之進一 步的純化係提供5-[1-(乙磺醯基）_2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈（1.2 g)為無色的油。MS (El) m/z 315.8 ;於210-370 nm之HPLC純度99.4%，9.2 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 χ 4.6 mm管柱，1.2 mL/min，85/15-5/95 10 (蟻酸銨緩衝劑PH = 3·5乙腈+MeOH)歷時10分鐘，保持4分 鐘。 實施例5 : 5-[1-(異丙磺醯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1-甲 基-1H·吡咯-2-甲腈

15 步驟1 ·· 5-溴-1-(異丙磺醯基)吲哚啉 溶解5-溴吲哚啉(0.59 g，3 mmol)於異丙磺醯氣（1.08 g， 7.5 mmol)内以及予以加熱至100 °C歷時3小時。冷卻混合物 以及以甲醇（10 mL)予以處理接而以乙酸乙酯予以稀釋。混 合物係以NaHC03、水、鹵水予以清洗，於無水硫酸鎂上乾 2〇 燥，以及濃縮。經由Isco層析儀(RedisepTM管柱，二氧化矽， 配於己烷之梯度5-30 %乙酸乙酯）之純化係提供5-溴-1-(異 丙石黃醯基),嗓Κ〇·3 g)為一白色固體。MS (El) m/z 303.7 ; 於210-370 nm之HPLC純度95.8%，9.6 min· ; Xterra® RP18 35 200848021 管柱，3·5μ，150 χ 4·6 mm管柱，1_2 mL/min，85/15-5/95 (蟻 酸銨緩衝劑pH = 3.5乙腈+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 步，驟2 : 5-[1-(異丙石黃酿基)-2,3-二氫-1Η-β卜朶-5·基]-1-甲基 -1Η·吡咯-2·甲腈 此化合物係使用實施例4中說明的供用於磺醯基吲磉 啉和磺醯基四氫喳啉與吡咯腈的耦合之一般程序予以製 備，使用5-溴小(異丙績醯基)吲朶琳(〇·28 g，0·92 mmol)以 備製5-[1-(異丙石黃酿基）-2,3·二氫-1H-。引嗓-5-基]-1-甲基 -1H-口比口各-2-甲腈（0.17 g)°MS (ES) m/z 329.9;於210-370 nm 10 之HPLC純度90.5%，9.6 min·; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 χ 4.6 mm管柱，1·2 mL/min，85Π5-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH = 3.5乙腈+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘 實施例6 : 1-甲基-5-[1·(丙磺醯基）-2,3_二氫-1H-吲嵘-5-基]-1Η·吡咯-2-甲腈

步驟1 : 5-溴小(丙磺醯基)吲哚琳 此化合物係使用實施例4中說明的供用於吲嗓琳和四 氫喹啉的磺醯化之一般程序予以製備，使用5_溴吲哚啉 (0.396 g，2.0 mmol)和丙石黃醯氯(〇·34 mL，3 mmol)以備製5-20 溴_1-(丙磺醯基>引嵘啉(〇·32 g)。MS (ES) m/z 303.6 ;於 210-370 nm之HPLC純度 1〇〇·〇〇/〇 ’ 9.8 min· ; Xterra® RP18 管柱，3·5μ，150 x 4.6 mm管柱，1·2 mL/min，85/15-5/95 (蟻 酸銨緩衝劑pH = 3·5乙腈+MeOH)歷時10分鐘’保持4分鐘。 36 200848021 步驟2 · 1-甲基_5-[1-(丙石黃酿基）-2,3-二鼠-1H- ϋ引σ朶-5· 基]_1Η-σ比略·2_甲腈 此化合物係使用實施例4中說明的供用於磺醯基吲哚 啉和磺醯基四氫喳啉與吡咯腈的耦合之一般程序予以製 5 備，使用5-溴-1-(丙磺醯基)吲。朶啉(〇·28 g，0.92 mmol)以備 製1-甲基-5-[l_(丙磺醯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1H-吡 咯-2-甲腈（36 mg)。MS (ES) m/z 329.9 ;於210-370 nm之 HPLC純度98.5%，9.7 min. ; Xterra⑧ RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm管柱，1·2 mL/min，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH = 10 3.5乙腈+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例7 : 5-[7-氟-1-(甲磺醯基)-2,3-二氫-1H-吲嗓-5-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈

步驟1 : 7-氟吲哚啉 15 溶解7-氟吲嗓(2.0 g，14.8 mmol)於乙酸(6 mL)内以及 以5部分的方式添加氰硼氫化鈉（1·87 g，29.6 mmol)。攪拌混 合物歷時1小時接而灌注至15〇 mL的2N NaOH。混合物係以 二氣曱烷予以萃取。組合有機層，以函水予以清洗，於無 水硫酸鎂上乾燥，以及濃縮以提供7-氟吲垛啉（1.1 g)。 20 步驟2 : 5-溴-7-氟矧嵘啉 溶解7-氟。弓卜朶琳（1.1 g ’ 8·0 mmol)於乙腈（80 mL)内， 冷卻至0 0C，以及添加N-溴丁二醯亞胺（1.43 g，8.0 mmol)。 暖合混合物至25 °C以及予以攪拌歷時3小時。濃縮混合物 37 200848021 至10 mL且以乙酸乙酯予以稀釋以及以NaHC03、水、鹵水 予以清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，以及濃縮。經由Isco層析 儀(RediseP™管柱，二氧化矽，配於己烷之梯度5-15%乙酸 乙酯）之純化係提供5-溴-7·氟吲哚啉（1.05 g)。MS (ES) m/z 5 215.8;於 210-370 nm 之 HPLC 純度 97.6%，10.5 min·; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 x 4·6 mm管柱，1.2 mL/min，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH = 3.5乙腈+MeOH)歷時10分鐘，保持4分 鐘。 步驟3 : 5->臭-7-貌-1-(甲石黃醯基)σ引σ朶琳 1〇 此化合物係使用實施例4中說明的供用於吲哚啉和四 氫喳啉的磺醯化之一般程序予以製備，使用5-溴-7-氟吲口朶 啉(0.21 g，0.97 mmol)和甲磺醯氣(0.15 mL，1.94 mmol)以備 製-溴-7-氟-1-(甲磺醯基）吲哚啉(〇·ΐ9 g). MS (ES) m/z 293.6 ;於210-370 nm之HPLC純度98.4%，8.4 min. ; Xterra® 15 RP18管柱 ’ 3.5μ，15〇 x 4.6 mm管柱，1.2 mL/min，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH = 3.5乙腈+MeOH)歷時10分鐘，保持4分 鐘。 步驟4 : 5_[7_氟-1-(甲磺醯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1-甲 基-lH-u比咯-2-甲腈 此化合物係使用實施例4中說明的供用於磺醯基吲哚 啉和磺醯基四氫喳啉與吡咯腈的耦合之一般程序予以製 備，使用5·漠-7-氟-1-(甲石黃醯基引嗓琳(0.19 g，0.65 mmol) 以備製5-[7-氟-1-(甲磺醯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]小甲 基-1H-吡咯-2-甲腈（50 mg)。MS (ES) m/z 319.8 ;於210-370 38 200848021 nm之HPLC純度97.2%，8·6 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ， 150 χ 4.6 mm管柱，1·2 mL/min ’ 85/15-5/95(犧酸按緩衝劑 卩11 = 3.5乙腈+]^0田歷時1〇1^11.，保持4 11^11·。 實施例8 ·· 5-[1_(乙磺醯基)·7-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1-5 甲基-1H-吡咯-2-甲腈

步驟1 : 5-溴-1_(乙磺醯基)-7-氟吲垛啉 此化合物係使用實施例4中說明的供用於吲哚琳和四 氫喳琳的磺醯化之一般程序予以製備，使用5-溴-7-氟吲口朶 10 琳(0.21 g，0.97 mmol)和乙石黃酰氯(0.18 mL，1.9 mmol)以備 製5-溴-1-(乙磺醯基）-7-氟吲磉啉(〇·18 g)。MS (ES) m/z 307.6 ;於210-370 nm之HPLC純度98.4%，9.0 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 χ 4.6 mm管柱，1.2 mL/min，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH = 3.5乙腈+MeOH)歷時10分鐘，保持4分 15 鐘。 步驟2 : 5-[1-(乙石夤g备基)-7-氟-2,3-二氫-1Η-σ弓丨嗓-5-基]-1 -甲 基-1Η-吡咯_2-甲腈 此化合物係使用實施例4中說明的供用於磺醯基吲哚 啉和磺醯基四氫喳啉與吡咯腈的耦合之一般程序予以製 20 備，使用5-溴小（乙磺醯基)-7-氟吲嗓啉(0.18 g，0.58 mmol) 以備製1-甲基_5-[1-(丙石黃酿基）-2,3-二氮-1H-σ引嗓-5_ 基]-1H-吡咯-2-甲腈（36 mg)°MS (ES) m/z 333.9;於210-370 nm之HPLC純度96.6%，9.1 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ， 39 200848021 150 χ 4·6 mm管柱，1.2 mL/min，85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑 pH = 3.5乙腈+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例9 : 1-甲基-5-[1-(甲基磺醯基）·1，2,3,4-四氫喳啉_6_ 基]-1Η-吡咯-2-甲腈

步驟1 : 6-溴-1，2,3,4-四氫喳啉 溶解 1，2,3,4-四氫ϋ奎淋（1.7 g，12.8 mmol)於乙腈（25 mL) 内以及冷卻至0 〇C。以4部分添加N-溴丁二醯亞胺（2.16 g， 12.2 mmol)持續30分鐘以及攪拌混合物歷時3小時。混合物 10 係以醚予以稀釋且係以亞硫酸氫鈉、水、鹵水予以清洗， 於無水硫酸鎮上乾燥，以及濃縮。經由Isco層析儀(Redisep™ 管柱，二氧化矽，配於己烷之梯度5-30%乙酸乙酯）之純化 係提供6-溴-1，2,3,4-四氫ϋ奎琳（1.5 g)。MS (ES) m/z 211.8 ; 於210-370 11111之11?1^純度100.0%，10.9 11^11.;义{€11^@尺？18 15 管柱，3·5μ，150 χ 4.6 mm管柱，1.2 mL/min，85/15-5/95 (蟻 酸銨緩衝劑pH = 3.5乙腈+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 : 6-溴-1-(甲磺醯基)-1，2,3,4-四氫喳啉 此化合物係依據實施例4中說明的供用於吲嗓琳和四 氫嗜琳的績醯化之一般程序予以製備’使用6-漠-1，2,3,4-四 2〇 氫喹琳(0.40 g，1.89 mmol)和甲磺醯氣(〇·22 mL，2·8 mmol) 以備製6-溴·1·(甲磺醯基)-l，2,3,4-四氫嗜啉(〇·33 g)〇MS (ES) m/z 289.7 ;於210-370 nm之HPLC純度97.2%，10.2 min·; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 χ 4·6 mm管柱，1.2 mL/min ’ 40 200848021 85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH = 3·5乙腈+MeOH)歷時10分 鐘，保持4分鐘。 步驟3 : 1-甲基n(甲磺醯基)-1，2,3,4-四氫喳啉-6-基]-1Η· 吡咯-2-甲腈 此化合物係依據實施例4中說明的供用於石黃醯基吲嗓 琳和績醯基四氫唆琳與。比哈腈的耦合之一般程序予以製 備，使用6-溴小（甲石夤醯基)-ΐ，2,3,4-四氫口蒼琳(0.30 g，1.03 mmol)以備製1-甲基-5-[l-(甲磺醯基）-l，2,3,4-四氫。奎琳-6-基]-1H-口比洛-2-甲膽（84 mg)。MS (ES) m/z 315.9 ;於 10 210-370 nm之HPLC純度 100.0%，9·1 min· ; Xterra® RP18 管柱，3·5μ，150 χ 4.6 mm管柱，1.2 mL/min，85/15-5/95 (蟻 酸銨緩衝劑pH == 3.5乙腈+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 貫施例10 · 5-[1_(乙石黃酿基)-1，2,3,4-四氮σ奎琳-6-基]-1-甲基 -imb咯-2-甲腈

步驟1 : 6_溴_1，2,3,4-四氫喳淋 溶解 1，2,3,4·四氫。奎琳（1.7 g，12.8 mmol)於乙腈（25 mL) 内以及冷卻至0。(：。以4部分添加N-溴丁二醯亞胺(2.16 g， 12.2 mmol)持續30分鐘以及攪拌混合物歷時3小時。混合物 20 係以醚予以稀釋且以亞硫酸氫鈉、水、i水予以清洗，於 無水硫酸鎮上乾燥，以及濃縮。經由Isco層析儀(RedisepTM 管柱，二氧化矽，配於己烷之梯度5-30%乙酸乙酯）之純化 係提供6-溴-1，2,3,4-四氫喳啉(1.5 g)。MS (ES) m/z 211.8 ; 41 200848021 於210,37〇11111之1^1^純度1〇〇.〇%，1〇.9 1^11.;1{€咖@10>18 管柱，3·5μ，150 χ 4.6 mm管柱 ’ 1.2 mL/min，85/15-5/95 (蟻 酸銨緩衝劑pH = 3.5乙腈+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 : 6-溴_1-(乙磺醯基)-1，2,3,4-四氫喳啉 5 此化合物係依據實施例4中說明的供用於吲嗓琳和 四氫喳啉的磺醯化之一般程序予以製備，使用6-溴-1,2,3,4-四氫σ奎琳（〇·40 g，1.89 mmol)和乙石黃酰氣（〇·26 mL，2.8 mmol)以備製6-漠-1-(乙石黃醯基)-l，2,3,4-四氫4琳(0.21 g)。 MS (ES) m/z 303.7 ;於210-370 nm之HPLC純度94.8%，9.6 10 min. ; Xterra⑧ RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm管柱，1.2 mL/min，85/15_5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH = 3.5 乙腈+MeOH) 歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟3 : 5-[1-(乙磺醯基)_1，2,3,4_四氫喳啉-6-基]-1-甲基-1H-咐17各-2-甲腈 15 此化合物係依據實施例4中說明的供用於磺醯基吲哚 啉和磺醯基四氫喳啉與吡咯腈的耦合之一般程序予以製 備，使用6-溴-1-(乙磺醯基)-1，2,3,4-四氫喳啉(0.16 g, 0.61 111111〇1)以備製5-[1-(乙磺醯基）-1，2,3,4-四氫喳琳-6-基]-1-甲 基-1H-吡咯-2-甲腈（212 mg)。MS (ES) m/z 329.9 ;於210-370 20 nm之HPLC純度97.8%，9·5 min·; Xterra® RP18管柱，3·5μ， 150 x 4·6 mm管柱，1.2 mL/min，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 ρΗ = 3·5乙腈+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例11 ·· 1-甲基丙石黃醯基）-1，2,3,4-四氫σ奎琳-6-基]-1Η-吡咯-2-甲腈 42 200848021

步驟1 : 6_溴-1，2,3,4-四氫喳啉 溶解 1，2,3,4-四氫唆淋（1·7 g，12 8 mm〇l)於乙腈（25 mL) 内以及冷卻至0。〇以4部分來添加N_溴丁二醯亞胺(2·16 5 g，12.2 mmol)持續30分鐘以及攪拌混合物歷時3小時。混合 物係以醚予以稀釋且以亞硫酸氫鈉、水、_水予以清洗， 於無水硫酸鎂上乾燥，以及濃縮。經由ISC0層析儀(Redisep™ 管柱，二氧化矽，配於己烷之梯度5-30%乙酸乙酯）之純化 係提供6_溴-1，2,3,4-四氫喹啉（1.5 g)。MS (ES) m/z 211.8 ; 10 於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，10.9 min.; Xterra® RP18 管柱，3·5μ，150 x 4.6 mm管柱，1.2 mL/min，85/15-5/95 (蟻 酸銨緩衝劑pH = 3.5乙腈+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 : 6-溴-1-(丙磺醯基)-1，2,3,4-四氫喳啉 此化合物係依據實施例4中說明的供用於吲哚啉和四 15氫喳啉的磺醯化之一般程序予以製備，使用6·溴-1，2,3,4-四 氫喹啉(0.40 g，1·89 mmol)和丙磺酰氯(0·31 mL，2·8 mmo1) 以備製6-溴-1-(丙磺醯基)-l，2,3,4-四氫喹啉(0·26 g)°MS (ES) m/z 317.6 ;於210-370 nm之HPLC純度 1〇0·0% ’ 10·2 min.;

Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 x 4.6 mm管柱，1·2 mL/mm， 20 85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH二3·5乙腈+MeOH)歷時10分 鐘，保持4分鐘。 步驟3 : 1_ 甲基·5·[1_(丙磺醯基)-1，2,3,4-四氫喳啉-6-基]-1H-。比17各-2-甲腈 43 200848021 此化合物係依據實施例4中說明的供用於磺醯基吲哚 啉和磺醯基四氫喹啉與吡咯腈的耦合之一般程序予以製 備，使用6-溴·1_(丙磺醯基)-1，2,3,4-四氫喳啉(0.21 g，0.66 mmol)以備製1_甲基-5-[l-(丙石黃醢基）·1，2,3,4-四氫唆淋-6-5 基]-1Η-吡咯-2-甲腈（135 mg)。MS (ES) m/z 343.9 ;於 210-370 nm之HPLC純度99·4〇/〇，9.9 min. ; Xterra® RP18管 柱，3·5μ，150 x 4.6 mm管柱，1.2 mL/min，85/15-5/95 (蟻 酸銨緩衝劑pH = 3.5乙腈+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例12 -黃體素和抗黃體素對於T47D細胞内的鹼性磷酸 10 酶活性之作用 目的··藉由決定一種化合物對於T47D細胞内的鹼性磷酸酶 活性之作用而鑑定黃體素或抗黃體素。 材料和方法： A. 試劑： 15 培養基·· DMEM:F12 (1··1) (GIBCO, BRL)，其係補 充以5% (ν/ν)活性碳吸附的胎牛血清（charcoal stripped fetal bovine serum)(非熱去活化的），100 U/mL青黴素，100 pg/mL 鏈黴素，以及2 mM GlutaMaxTW<劑（GIBCO, BRL) 〇 鹼性磷酸酶分析緩衝液： 20 I. 0.1Μ Tris-HCl，pH 9.8，含有 0.2%

Triton® X-100 試劑 II. 0.1M Tris-HCl，pH 9.8，含有4 mM對硝 苯基構酸鹽(Sigma)。 B. 細胞培養和處理： 44 200848021 冷凍的T47D細胞係於37 °C水浴内解凍以及於培 養基内稀釋至280,000細胞/mL。添加180 pL的稀釋的細胞 懸浮液至一個 96-井平盤(Falcon，Becton Dickinson Labware) 的各個井中。接而添加稀釋於培養基内的2〇pL的參考或測 5試化合物至各個井。當測試黃體素拮抗劑活性時，係於1 nM 黃體酮的存在下添加參考抗黃體素或測試化合物。細胞係 在37 °C下、於5% CCy潮濕的氛圍中予以孵育歷時24小 時。注意·為了高生產量篩選，各化合物的一濃縮係以0.3 pg/mL予以測試。基於庫中的化合物之3〇〇 g/m〇i的平均分 10子量，濃縮物大約是1 μΜ。接著，活性化合物係於劑量反 應分析中予以測試以決定EC50和IC50。 C.鹼性磷酸酶酵素分析： 在處理的終了，自平盤中移除培養基。添加5〇μι^ 的分析緩衝液I至各個井。於一滴定平盤搖動器内搖動平盤 15 歷時I5分鐘。接而添加150 μΕ的分析緩衝液II至各個井。光 學密度測量係於405 nM的測試波長、以5分鐘的間隔予以測 量歷時3 0分鐘。 結果分析： 劑量-反應數據的分析 20 關於參考和測試化合物，產生劑量(X_軸)相對酵素 反應的速率（斜率）（Y-軸）的一劑量反應曲線。使用平方根-轉變的數據於適合激動劑與拮抗劑模式二者之變異和非線 性知彳里反應曲線的分析。使用休伯權重(Huber weighting) 以降低離開本體的部分（〇utHer)之作用。自重新轉變的數值 45 200848021 計算EC50或IC50值。使用JMP軟體(SAS學會，有限公司）於 單一劑量和劑量反應研究二者中的單向變異分析和非-4 線性劑量反應分析。 參考化合物： 5 黃體酮和曲美孕酮(trimegestone)是本技藝中已知的參 考黃體素以及典型地顯示大約0.1 nM至大約2.0 nM的 EC5〇。RU486是本技藝中已知的一參考抗黃體素係以及典 型地顯示大約0.1 nM至大約2.0 nM的IC50。 實施例 鹼性磷酸酶 T47D ICso (nM) 1 4.3 2 9.2 3 6.8 4 2.4 5 4.9 6 2.3 7 11.1 8 12.2 9 4.4 10 3.15 11 3.6 10 說明書中引述的所有刊物係被併入以作為參考資料。 縱然本發明已經參照特定的實施例予以說明，會瞭解可以 修飾而不背離本發明的精神。此等修飾係打算落在附隨的 申請專利範圍之範圍内。 15 【圖式簡單說明】 (無） 46 200848021 【主要元件符號說明】 (無） 47

Claims (1)

1. 200848021 ( / 十、申請專利範圍： 1. 一種以下結構的化合物：

   I 其中： η是 1、2，或 3 ; Ζ是CR4R5、NR4，或Ο，但有條件是當η是1時，Ζ 5 是 CR4R5 ; 係選自於以下所構成的群組：（^至(：6烷基，C3 至(：8環烷基，經取代之（^至匕烷基，芳基，經取代的 芳基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環，經取代的雜 環，C3至C6烯基，C3至C6經取代的烯基，C3至C6炔基， 10 與c3至c6經取代的炔基； R2、R3、尺4，和R5係分別地選自於以下戶斤構成的 群組：Η，鹵素，CN，C!SC6烷基，經取代之（^至(：6 烷基，_(CHmXn)zCHpXq，C3至C6環烷基，O-CiSQ 烷基，0-CjC6經取代的烷基，0-(CHmXn)zCHpXq，芳 15 基，經取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環， 和經取代的雜環；或是 R2和R4，或R2和R5，或R3和R4，或R3和R5被結 48 200848021 合以形成-個含有3至8個原子的碳環或雜環系環； R6、lM〇R8係分別地選自於以下所構成的群組： Η ’鹵素’ CN，。邮烷基’經取代之a至Q烷基， -(CH„Xn)zCHpXq，C3至C6it 燒基，％至㈣基，〇_Ci 5 私鮮代祕基，Q仰成)碼\，絲，經取代 的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環，和經取代 的雜環； X係i素； m和η分別地是0至2，但有條件是瓜+ n = 2 ; 10 p和q分別地是0至3，但有條件是p + q = 3; Z是0至10 ;以及 r9係選自於以下所構成的群組：H，aQ烧基， C(〇)〇_Cl至Q錄’ q扣職，c2E6炔基，經取 代之Cl至Q院基，C3至C6魏基，和經取代之CjC6 15 環烷基； 或疋其之藥學上可接受的鹽、前藥、互變異構 物，或代謝物。 20 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中仏扣至㈣ 基，以及係甲基、乙基、n_丙基，或卜丙基。 3. 如申請專利範圍第_項之化合物，其中似❿现 :’如!：專利：圍第1或2項之化合物，其中n是1或2。 6‘二2利範圍第1或2項之化合物，其中2是啊。 ==範圍第1或2項之化合物，其中_5顧或 Cl至C6烷基，例如：甲基。 49 200848021 7·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中心或仏係只。 8·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中心係只或函 素’例如··氟。 9·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中尺9係(^至(^6烧 5 基，例如：甲基。 10·如申請專利範圍第1項之化合物，其中： 心係匕至匕烷基； R2、R3、R6，和 R8係 Η ; R4和R5分別地是Η或烷基； R7係Η或鹵素；以及 R9係<^至(：6烷基。 11·如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自於以下所構 成的群組：1-甲基-5-[1-(甲基磺醯基)-2,3_二氫]Η_σ弓丨嗓 -5- 基 ]-1Η- 吡 咯 -2- 甲 月青 15 (1 -methyl-5-[ 1 -(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-1 H-ind〇i 5 yl]-lH-pyrrole-2-carbonitrile) ; 5-[3,3-二甲基七（甲石答醉 基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡咯_2_甲月青· 5-[1-(乙磺醯基)-3,3-二曱基-2,3-二氫-1H-吲嗓：基^ 甲基-1H-吡咯·2-甲腈；5-[1-(乙磺醯基)-2,3-二氫_1Η_σ弓丨 20 〇朶_5_基]小曱基-1Η-吡咯-2-甲腈；5-[1_(異丙續酸 基)-2,3-一 氣-111-11引11朶-5-基]-1-甲基-111-1：7比洛>1>2-甲腈.1 甲基-5_[1-(丙磺醯基)-2,3_二氫-1H-,嗓-5-基]_ΐΗ-0比略 -2-曱腈；5_[7_氟小（甲磺醯基）-2,3-二氫弓丨嗓j 基]小甲基-1H-。比洛-2-曱腈；5·[1-(乙績酿基)_7-氣_23 50 200848021 二氫-1H-吲哚-5-基]-1-曱基-1H-吡咯-2-甲腈；1-曱基 -5-[1-(甲石黃酿基>)-1，2,3,4 -四鼠ϋ奎σ林-6-基]-1H-17比鳴^-2甲 月青，5-[1-(乙石黃酿基)-1，2,3,4_四氮σ奎琳-6-基]-1-甲基-1Η_ 口比洛-2-甲腊，1 -甲基-5-[ 1 -(丙石黃酸基)_ 1，2,3，4_四氮17金°林 5 _6-基]-1Η-吡咯-2-甲腈；以及其之一藥學上可接受的 鹽、前藥、互變異構物，或代謝物。 12. —種如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物用於 製造一種藥物的用途，該藥物係用於一個需要其之雌性 體内之避孕，治療或預防纖維瘤，子宮肌瘤（uterine 10 leiomyomata)，子宮内膜組織異位，機能障礙性出血， 或是多囊性卵巢症候群，治療週期相關的症狀，或是提 供激素補充療法。 13. 如申請專利範圍第12項之用途，其中該等纖維瘤係子宮 纖維瘤。 15 14.如申請專利範圍第12項之用途，其中該等週期相關的症 狀包含心理的症狀或身體的症狀。 15.如申請專利範圍第14項之用途，其中該等心理的症狀包 含情緒變化、易怒、焦慮、注意力不集中，或是性慾減 〇 20 16.如申請專利範圍第14項之用途，其中該等身體的症狀包 含痛經、乳房脹痛、鼓脹、疲勞，或是食物渴望（food cravings) 〇 17. —種如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物供用 於製造一種藥物的用途，該藥物係用於需要該化合物之 51 200848021 治療或預防激素依賴性癌症 化動情期。 刺激食物攝取，或是同步 18.如申請專利範圍第17項 mi , 、，其中该等癌症係選自於 以下所構成的群組：子宮 膜癌症、乳房癌症、子宮癌 症，卵巢癌症以及攝護腺癌癌症。 19· 一種用於製備式1的化合物之方去

   其中： η是1、2，或3 ; Ζ 是 cr4r5、nr4，或 η 次Ο，但有條件是當η是1時，Ζ 是 CR4R5 ; R1係選自於町所構成的群組：C1K浪基，C3 =C8環烧基，經取代之，芳基，經取代的 芳基’雜絲’縣代的㈣基，雜環，經取代的雜 裱，C3至C6烯基，c3至c6經取代的烯基，Cjc6炔基， c3至c6經取代的炔基； R2、R3、R4，和R5係分別地選自於以下所構成的 群組：Η，鹵素，CN，C^C6燒基，經取代之c^c6 烧基’ -(CHmXn)zCHpXq ’ C3至〇：6環燒基，〇_cjc6 烧基，0-CjC6經取代的烧基，〇-(CHmXn)zCHpXq，芳 52 200848021 基，代的雜芳基，雜環 〜一4和κ5…〜八州〜；或 合以形成-個含有3至8㈣子的碳環或雜㈣ r6鳴和R8齡別地選自於以下所構成的二組： H，《，CN，CjC6^，_kc 佩)zCHpXq，C3至⑽基 至⑽取代触基，（^ΗΑ)ζαίρν衫，經取代 的芳基’料基，縣代_芳基，雜環，和經取 的雜ί哀， 5 10 X係由素； m和η分別地是〇至2，但有條件是m + n = 2 ; P和q分別地是〇至3，但有條件是p + q = 3 ; z是0至1〇 ;以及 15 R9係選自於以下所構成的群組·· H，cac6烷基， CWOCjQ絲，烯基，C2K6炔基，經取 代之Cl至Q烧基，C3至Q環烧基，和經取代之CjC6 環烧基； 或疋其之一藥學上可接受的鹽、前藥、互變異構物， 20 或代謝物； 該方法包含： ⑻々 比哈腈侧酸（cyanopyrrole boronic acid) 或其之一錫衍生物與一個具有以下結構的經取代的雜環反 應： 53 200848021

   其中，LG是一離去基； (b) 續驢化步驟(a)的產物。 20. —種用於製備以下結構的化合物之方法：

   其中： η是 1、2，或 3 ; Ζ是CR4R5、NR4，或Ο，但有條件是當η是1時，Ζ 是 CR4R5 ; 10 R!係選自於以下所構成的群組：心至匕烷基，C3 至〇8環烷基，經取代之（^至(：6烷基，芳基，經取代的 芳基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環，經取代的雜 環，c3至c6烯基，c3至c6經取代的烯基，c3至c6炔基， c3至c6經取代的炔基； R2、R3、R4，和R5係分別地選自於以下所構成的 群組：Η，鹵素，CN，C〗SC6烷基，經取代之（^至(：6 烷基，-(CHmXn)zCHpXq，C3至C6環烷基，◦-匕至匕 烷基，O-CiSQ經取代的烷基，0-(CHmXn)zCHpXq，芳 54 200848021 基，經取代的芳基，雜芳基， 和經取代的雜環；或是 經取代的雜 芳基，雜環， 2和I ;或R2#R5 ;或化和心；

   10 合以形成—個含有編烟子的碳環或雜環= n7和R8係分別地選自於以下所構成的群组： η ’齒素，CN ’ ClK6^，經取代之CjC6炫基， -(CHmXn)zCHpXq，C3k顧基，叫至Q絲，二 至Q經取代攸基，叫⑶义)碼&，芳基，經取代 的芳基’雜芳基’經取代的雜芳基，雜環，和經取代 的雜環； X係i素； m和η分別地是〇至2，但有條件是m + n = 2 ; P和q分別地是0至3 ’但有條件是p + q = 3 ; z是0至1〇 ;以及 15 R9係選自於以下所構成的群組：Η，（^至(：6烷基， 烷基，<：2至〇6烯基，（：2至〇6炔基，經取 代之CjC6烧基，C3至Q環烷基，和經取代之c^c6 環炫基； 或是其之一藥學上可接受的鹽、前藥、互變異構物， 20 或代謝物’ 該方法包含： (a)磺醯化一種以下結構的化合物·· 55 200848021

   R7 ; (b) 令步驟（a)的產物與一吡咯腈硼酸或其之一 錫衍生物予以搞合。 21. —種用於製備以下結構的化合物之方法：

   1、R1 其中： η是 1、2，或 3 ; Ζ是CR4R5、NR4，或Ο，但有條件是當η是1時，Ζ 是 CR4R5 ; 10 Ri係選自於以下所構成的群組：CiSQ烷基，C3 至08環烷基，經取代之（^至(：6烷基，芳基，經取代的 芳基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環，經取代的雜 環，c3至c6烯基，c3至c6經取代的烯基，c3至c6炔基， c3至c6經取代的炔基； R2、R3、R4，和R5係分別地選自於以下所構成的 群組：Η，鹵素，CN，口至匕烷基，經取代之（^至(：6 烷基，-(CHmXn)zCHpXq，C3至C6環烷基，0-(^至(：6 烷基，0-(^至(：6經取代的烷基，0-(CHmXn)zCHpXq，芳 56 200848021 5 10 基，經取代的芳基，雜芳基，經取代 ^ 叼雄方基，雜環， 和經取代的雜壞；或是 r#R4 ;或R2和R5 ;或R3和R ·山 、,η A 4，或R3和R5被結 合以形成一 3有3至8個原子的碳環或雜環系環·R6、R婦分別地選自於以下所構成的群組： 鹵素’ CN ’。至。6烷基’經取代之烷基， -(CHmX„)zCHPXq > , 0-CliC6^& , 〇.Cl 至(：6經取代眺基，ο.(α«η)ζαΐρΧς，綠，經取代 的芳基’雜絲，經取代的雜芳基，雜環，和經取代 的雜環； X係鹵素， Η 15 m和η分別地是0至2，但有條件*m + n = 2 ; ρ和q分別地是0至3，但有條件是p + q = 3 ; Z是0至10 ;以及 r9係選自於以下所構成的群組：H，CjC6烧基， 0(0)04至㈣基，（^c6烯基，c2私絲，經取代之Cl至賊基，基，和經取代之CjC6 環烷基； 20 或疋其之-樂學上可接受的鹽、前藥、互變異構物 或代謝物； 该方法包含： ω續醯化-種以下結構的化合物： 57 200848021

   (b) 溴化步驟(a)的產物；以及 (c) 令步驟(b)的產物與一吡咯腈硼酸或其之一 錫衍生物予以耦合。 22. 如申請專利範圍第19、20或21項之方法，其中申請專利 5 範圍第19項步驟（a)，或是申請專利範圍第20項步驟 (b)，或是申請專利範圍第21項步驟(c)係於一鈀催化劑 的存在下予以執行。 23. 如申請專利範圍第22項之方法，其中該鈀催化劑係四 (三苯基膦）化 Ιε (tetrakis(triphenylphosphine) palladium) 10 (0)或是 I巴二苯亞甲基丙酮（palladium dibenzylidene acetone)/ 三丁基膦。 24. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該離去基係Br、 Cl、I，或是磺酸鹽（sulfonate) 〇 25. 如申請專利範圍第19、20或21項之方法，其中申請專利 15 範圍第19項步驟(b)，或是申請專利範圍第20項步驟 (a)，或是申請專利範圍第21項步驟(a)係使用一磺醯氯， 或磺醯酐予以執行。 26. 如申請專利範圍第19、20或21項之方法，其中申請專利 範圍第19項步驟(a)，或是申請專利範圍第20項步驟 20 (b)，或是申請專利範圍第21項步驟(c)係於一鹼的存在 下予以執行。 58 200848021 27. 如申請專利範圍第26項之方法，其中該鹼是碳酸鈉、碳 酸钟、氟化铯、氣化鉀，或填酸鉀。 28. 如申請專利範圍第21項之方法，其中該溴化係使用溴或 N-溴丁二醯亞胺予以執行。 5 59 200848021 七、指定代表圖·· (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無） 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Η Η

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