KR20220035942A - 에스트로겐 수용체-조절 화합물 - Google Patents

에스트로겐 수용체-조절 화합물 Download PDF

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KR20220035942A
KR20220035942A KR1020227005429A KR20227005429A KR20220035942A KR 20220035942 A KR20220035942 A KR 20220035942A KR 1020227005429 A KR1020227005429 A KR 1020227005429A KR 20227005429 A KR20227005429 A KR 20227005429A KR 20220035942 A KR20220035942 A KR 20220035942A
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크리스 피. 밀러
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래디어스 파마슈티컬스, 인코포레이티드
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Abstract

에스트로겐 수용체 조절제인 화합물이 본원에 기재된다. 또한, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 약제뿐만 아니라 에스트로겐 수용체를 매개로 하거나 이에 의존적인 질병 또는 질환을 치료하기 위해 이러한 에스트로겐 수용체 조절제를 단독으로 및 다른 화합물과 조합하여 사용하는 방법이 기술된다.

Description

에스트로겐 수용체-조절 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e)에 따라 2019년 7월 22일에 출원된 미국 가특허 출원 62/876,963호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본원에는 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 대사산물, 프로드러그를 포함하는 화합물, 이러한 화합물을 제조하는 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 에스트로겐 민감성이거나 에스트로겐 수용체 의존적이거나 에스트로겐 수용체 매개된 질병 또는 질환을 치료, 예방 또는 진단하기 위해 이러한 화합물을 사용하는 방법이 기술된다.
에스트로겐 수용체("ER")는 내인성 에스트로겐과의 상호작용을 통해 다양한 생물학적 효과의 유도를 매개하는 리간드-활성화된 전사 조절 단백질이다. 내인성 에스트로겐은 17β-에스트라디올 및 에스트론을 포함한다. 에스트로겐 수용체는 2개의 아이소형, 즉, ER-α(ESR1) 및 ER-β(ESR2)를 갖는 것으로 확인되었다. 에스트로겐 및 에스트로겐 수용체는 유방암, 폐암, 난소암, 결장암, 전립선암, 자궁내막암, 자궁암과 같은 다수의 질병 또는 질환뿐만 아니라 불임, 골다공증, 질 위축증, 성교 동통, 피임, 남성 생식기능 저하증, 여성 유방증, 유방통과 같은 다른 질병 또는 질환과 관련이 있고, 이에 따라, 적어도 부분적으로 에스트로겐 수용체의 조절에 기여할 수 있는 이러한 및 다른 질환 및 질병의 치료에서 사용된다.
선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)는 에스트로겐 수용체에 작용하는 약물의 한 부류이다. 이는 에스트로겐 수용체의 경쟁적 리간드인 경향이 있다. 순수한 ER 효능제 및 길항제(즉, 전체 효능제 및 침묵 길항제)와 이러한 물질을 구별하는 특징은 이들의 작용이 다양한 조직에서 상이하여, 다양한 조직에서 에스트로겐-유사 작용을 선택적으로 억제하거나 자극할 수 있는 가능성을 부여한다는 것이다. 예를 들어, ER-α는 통상적으로 여성 생식 기관 및 유선에서 우세한 형태로 발견되는 반면, ER-β는 혈관 내피 세포, 뼈 및 남성 전립선 조직에서 더 높은 수준으로 발견된다. 상이한 조직은 내인성 에스트로겐에 대해 상이한 민감도 및 활성을 가지므로, SERM은 SERM의 고유 활성(IA) 백분율뿐만 아니라 고려되는 특정 조직에 따라 에스트로겐 또는 항에스트로겐 효과를 생성시킨다. 또한, 다양한 조직에서 이들의 수준은 신체 발달, 노화 또는 질병 상태에 따라 변경될 수 있다. ER에서의 길항작용은 경쟁적 억제를 통해 발생할 수 있으며, 여기서 하나의 리간드가 더 효능성의 리간드(예를 들어, 17β-에스트라디올)를 대체하고 효능제 리간드에 비해 더 적은 정도로 신호를 보내거나 전혀 신호를 보내지 않는다. ER-효능제 신호전달을 억제하는 제2 모드가 존재하며, 이는 리간드를 ER에 결합시키고 프로테아솜에서 ER의 분해를 촉발시키는 입체형태 또는 입체형태들을 유도하는 것을 포함한다. 종종, 분해는 분해-촉발 화합물의 결합 사건에 후속하여 ER의 유비퀸화 및/또는 팔모일화에 의해 촉발된다. ER을 결합시키고 이의 분해를 가속화시키는 화합물은 종종 선택적 에스트로겐 수용체 분해제("SERD")로서 지칭된다. 화합물을 SERM 또는 SERD로서 지칭하는 것은 약리학의 측면에 초점을 맞춘 일반적인 방식이다. 밝혀진 바와 같이, 일부(모두가 아님) ER-발현 조직에서 적어도 일부 효능제 활성을 갖는 것을 의미하는 SERM으로서 기능하는 많은 화합물이 또한 적어도 일부 수용체 분해를 촉발시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 구체예에 속하는 화합물의 대부분은 아니지만 다수가 SERM/SERD 활성 스펙트럼을 나타낸다는 것이 이해되어야 한다. SERM, SERD 및 SERM/SERD이든 간에, 본 개시의 화합물은 본원에 개시된 방법을 달성할 수 있다.
일 양태에서, 본원에는 ER을 통해 작용하는 내인성 에스트로겐의 효과를 변경시키고/거나 ER 분해를 촉발시키고, 이에 따라 에스트로겐 및/또는 에스트로겐 수용체의 작용이 질병 또는 질환의 병인학 또는 병리학에 관련되거나 질병 또는 질환의 적어도 하나의 증상에 기여하고 에스트로겐 및/또는 에스트로겐 수용체의 이러한 작용이 요망되지 않는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 제제로서 유용한, 화학식 I 내지 VI, D-105 내지 D110의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제시된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 화합물이다.
일 양태에서, 화학식 I 내지 VI, D-105 내지 D110의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그는 전이성 암을 포함하는, 유방암, 폐암, 결장직장암, 자궁내막암, 전립선암, 난소암 및 자궁암과 같은 암과 관련된 ER-α 기능장애를 포함하지만 이로 제한되지 않는 ER-관련된 질병 또는 질환의 치료를 위해 유용하다.
일 양태에서, 본원에는 화학식 I 내지 VI, D-105 내지 D110의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 대사산물 및 프로드러그가 기재된다. 본원에 기재된 화합물은 에스트로겐 수용체 조절제이다. 일부 구체예에서, 화학식 I 내지 VI, D-105 내지 D110의 화합물은 에스트로겐 수용체 길항제이다. 일부 구체예에서, 화학식 I 내지 VI, D-105 내지 D110의 화합물은 최소 에스트로겐 수용체 효능제 활성을 나타낸다. 일부 구체예에서, 암을 치료하는 맥락에서, 화학식 I 내지 VI, D-105 내지 D110의 화합물은 완전하거나 더 오래 지속되는 종양 퇴행, 치료에 대한 더 낮은 내성 발생률 또는 발달 속도, 및/또는 종양 침습성의 감소를 특징으로 하는 개선된 치료 활성을 제공할 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 에스트로겐 수용체에 대한 높은 특이성을 갖고, 요망되는 조직-선택적 약리학적 활성을 갖는다. 요망되는 조직-선택적 약리학적 활성은 유방 세포에서 ER 길항제 활성이 있고 자궁 세포에서 ER 효능제 활성이 없는 것을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 무시할 수 있거나 최소의 에스트로겐 수용체 효능제 활성과 함께 충분한 에스트로겐 수용체 길항제 활성을 나타내는 에스트로겐 수용체 분해제이다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 에스트로겐 수용체 분해제이다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 에스트로겐 수용체 길항제이다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 최소 또는 무시할 수 있는 에스트로겐 수용체 효능제 활성을 갖는다.
일부 구체예에서, 본원에는 화학식 I 내지 VI, D-105 내지 D110의 화합물의 활성 대사산물, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 용매화물, 약학적으로 허용되는 염 및 프로드러그로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이 제시된다.
특정 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 기술한다:
상기 식에서,
X는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
R은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
각 Ra는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐로부터 선택되고;
각 Rb는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐로부터 선택되고;
Y 및 Z는 각각 독립적으로 CRb 또는 N으로부터 선택되고;
U 및 V는 각각 독립적으로 CRa 또는 N으로부터 선택되고;
W는 -CHR'-CHR'-NH-C1-C4알킬, -CHR'-CHR'-NH-C1-C4플루오로알킬, -CHR'-CHR'-NH-C3-C6사이클로알킬, -CHR'-CHR'-NH-C1-C4알킬-C3-C6사이클로알킬, 이고; 여기서 각 R'는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 I의 일부 구체예에서, W는 -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH3; -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2F; 이다.
화학식 I의 일부 구체예에서, Y 및 Z는 각각 CRb이고 U 및 V는 각각 CRa이다.
일부 구체예에서, 화학식 I은 하기 화학식 II에 따른 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 가질 수 있다:
상기 식에서,
X는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
R은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
각 Ra는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 선택된 페닐로부터 선택되고;
각 Rb는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 선택된 페닐로부터 선택되고;
Y 및 Z는 각각 독립적으로 CRb 또는 N으로부터 선택되고;
U 및 V는 각각 독립적으로 CRa 또는 N으로부터 선택된다.
화학식 II 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, X는 수소, 메틸, 불소, 염소 또는 브롬이고; R은 수소, 메틸, 불소, 염소 또는 브롬이고; Y 및 Z는 각각 CRb이고; U 및 V는 각각 CRa이고; 각 Ra는 독립적으로 H, 불소 또는 염소로부터 선택되고; 각 Rb는 독립적으로 H, 불소 또는 염소로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식 I 및/또는 화학식 II는 하기 화학식 III에 따른 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 가질 수 있다:
상기 식에서,
X는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
R은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
각 Ra는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐로부터 선택되고;
각 Rb는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐로부터 선택되고;
U 및 V는 각각 독립적으로 CRa 또는 N으로부터 선택된다.
화학식 III의 일부 구체예에서, X는 수소, 메틸, 불소, 염소 또는 브롬이고; R는 수소, 메틸, 불소, 염소 또는 브롬이고; U 및 V는 각각 CRa이고; 각 Ra는 독립적으로 H, 불소 또는 염소로부터 선택되고; 각 Rb는 독립적으로 H, 불소 또는 염소로부터 선택된다.
화학식 III의 일부 구체예에서, X는 불소이고 R는 불소 또는 염소이다.
일부 구체예에서, 화학식 I, 화학식 II 및/또는 화학식 III은 하기 화학식 IV에 따른 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 가질 수 있다:
상기 식에서,
X는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
R은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
각 Rb는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐로부터 선택된다.
화학식 IV의 일부 구체예에서, X는 수소 또는 불소이고, R은 수소, 불소 또는 염소이고, 각 Rb는 독립적으로 수소, 불소 또는 염소이다.
일부 구체예에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및/또는 화학식 IV는 하기 화학식 V에 따른 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 가질 수 있다:
상기 식에서,
X는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
R은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
Rb는 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐로부터 선택된다.
화학식 V의 일부 구체예에서, X는 수소 또는 불소이고; R은 수소, 불소 또는 염소이고; Rb는 수소, 불소 또는 염소이다.
일부 구체예에서, 화학식 I, 화학식 II 및/또는 화학식 III은 하기 화학식 VI에 따른 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 가질 수 있다:
상기 식에서,
X는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
R은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
Ra는 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐로부터 선택되고;
Rb는 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐로부터 선택된다.
화학식 VI의 일부 구체예에서, X는 수소 또는 불소이고; R은 수소, 불소 또는 염소이고; Ra는 C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, 염소 또는 브롬이고; Rb는 수소, 불소 또는 염소이다.
일부 구체예에서, 화학식 I은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 가질 수 있다:
.
특정 구체예에서, 본원에는 화학식 I 내지 VI, D-105 내지 D-110 및 본원에 기재된 모든 구조적 구체예로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
특정 구체예에서, 본원에는 세포에 화합물의 투여를 포함하는 상기 세포에서 에스트로겐 수용체를 조절하는 방법이 제공되며, 상기 화합물은 화학식 I 내지 VI, D-105 내지 D-110 및 본원에 기재된 모든 구조적 구체예 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 본원에는 에스트로겐 수용체를 발현시키는 세포를 화학식 I에 따른 화합물과 접촉시키고, 세포에 대한 화합물의 효과를 모니터링하는 것을 포함하는 에스트로겐 수용체를 조절할 수 있는 화합물을 식별하는 방법이 제공된다.
또한, 본원에는 화학식 화학식 I 내지 VI, D-105 내지 D-110 및 본원에 기재된 모든 구조적 구체예로 구성된 군으로부터 선택된 화합물의 프로드러그가 기재된다. 또한, 본원에는 화학식 I 내지 VI, D-105 내지 D-110 및 본원에 기재된 모든 구조적 구체예로 구성된 군으로부터 선택된 화합물의 프로드러그의 약학적으로 허용되는 염이 기재된다. 일부 구체예에서, 화학식 I 내지 VI, D-105 내지 D-110의 화합물의 프로드러그의 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염이다.
일부 구체예에서, 본원에는 화학식 I 내지 VI, D-105 내지 D-110 및 본원에 기재된 모든 구조적 구체예로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 화학식 I 내지 VI, D-105 내지 D-110 및 본원에 기재된 모든 구조적 구체예로 구성된 군으로부터 선택된 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그를 포함하는 약학적 조성물이 기재된다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 정맥 내 주사, 피하 주사, 경구 투여 또는 국소 투여를 위해 제형화된다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 액체, 현탁액, 젤, 분산액, 용액, 에멀젼, 연고 또는 로션이다.
본 발명은 또한 불충분한 또는 과잉 에스트로겐 수준과 관련된 질병, 증후군, 병 및 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 이를 치료하는(예를 들어, 이와 관련된 증상을 예방 또는 개선시키거나, 이의 발생률을 감소시키거나, 이의 발병을 감소시키거나, 이로부터의 회복을 촉진시키거나, 이의 개시를 지연시키는) 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I 내지 VI, D-105 내지 D-110 및 본원에 기재된 모든 구조적 구체예 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 화학식 I 내지 VI, D-105 내지 D-110의 화합물 또는 본원에 기재된 구조적 구체예들 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 포유동물은 인간이다.
특정 양태에서, 본 발명은 전립선암, 유방암, 자궁내막암, 폐암, 간세포암, 림프종, 다발성 내분비샘 신생물, 질암, 신장암, 갑상선암, 고환암, 백혈병 및 난소암의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 이를 치료하는(예를 들어, 이와 관련된 증상을 예방하거나 개선시키거나, 이의 발생률을 감소시키거나, 이의 발병을 감소시키거나, 이로부터의 회복을 촉진시키거나, 이의 개시를 지연시키는) 방법으로서, 화학식 I 내지 VI, D-105 내지 D-110 및 본원에 기재된 모든 구조적 구체예 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 화학식 I 내지 VI, D-105 내지 D-110 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본원에 기재된 모든 구조적 구체예로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 방법을 기술한다. 일부 구체예에서, 포유동물은 인간이다. 일부 구체예에서, 암은 ESR1의 발현에 대해 양성이다. 특정 구체예에서, 암은 종래 치료 라인(예를 들어, 종래 내분비학적 요법)에 대해 내성을 나타낸다. 특정 구체예에서, 암은 타목시펜, 토레미펜, 레트로졸, 아로마신, 아나스트라졸 및 파슬로덱스로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제에 노출된 후에 진행된다. 일부 구체예에서, 치료는 애주번트 환경(adjuvant setting)에서 수행되며, 일부 구체예에서, 치료는 전이 환경에서 수행된다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 SERD 및/또는 SERM 화합물은 CDK4/6 억제제, PI3k 억제제, mTOR 억제제, 탁산, HER2 억제제, PARP 억제제, BCL-2 억제제 및 MCL-1 억제제를 포함하는 다른 활성 화합물과 조합된다.
상기에서 그리고 개시 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이, 하기 용어는 달리 명시하지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
달리 기술하지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 포함하는 본 출원에서 사용되는 하기 용어는 아래에 제공되는 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 문맥에서 달리 명확하게 지시되지 않는 한 복수 대상을 포함한다는 것을 유의해야 한다. 달리 명시하지 않는 한, 질량 분석법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법이 이용된다. 본 출원에서, "또는"이나 "및"의 사용은 달리 기술하지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 "포함하다" 및 "포함하였다"와 같은 다른 형태의 사용은 제한적인 것이 아니다. 본원에서 사용되는 섹션 제목은 단지 구성 목적을 위한 것이며, 기술된 주제를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안된다. 용어 "및/또는"은 2개 이상의 항목의 목록에서 사용될 때 나열된 항목 중 임의의 하나가 단독으로 사용될 수 있거나 나열된 항목 중 둘 이상의 임의의 조합이 사용될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 조성물이 성분 A, B 및/또는 C를 포함하는 것으로 기술된 경우, 조성물은 A 단독; B 단독; C 단독; 조합된 A 및 B; 조합된 A 및 C; 조합된 B 및 C; 또는 조합된 A, B 및 C를 포함할 수 있다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 2개의 원자 간의 화학 결합, 또는 결합에 의해 연결된 원자가 더 큰 하위구조의 일부로 간주되는 경우 2개의 모이어티 간의 화학 결합을 지칭한다. 일 양태에서, 본원에 기재된 기가 결합인 경우, 언급된 기는 부재하여 나머지 확인된 기 사이에 결합이 형성될 수 있다.
용어 "모이어티"는 분자의 특정 세그먼트 또는 작용기를 지칭한다. 화학적 모이어티는 종종 분자에 내장되거나 분자에 부착된 화학적 실체로 인식된다.
일부 상황에서, 화합물은 호변 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 호변 이성질체는 본원에 제시된 화합물의 범위 내에 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "조절하다"는, 단지 예로서, 표적의 활성을 향상시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 표적의 활성을 확장하는 것을 포함하여, 표적의 활성을 변경시키기 위해 표적과 직접 또는 간접적으로 상호작용하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "조절제"는 표적과 직접 또는 간접적으로 상호작용하는 분자를 지칭한다. 상호작용은 효능제, 부분 효능제, 역효능제, 길항제, 분해제 또는 이들의 조합의 상호작용을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예에서, 조절제는 길항제이다. 일부 구체예에서, 조절제는 분해제이다.
본원에서 사용되는 "선택적 에스트로겐 수용체 조절제" 또는 "SERM"은 상이한 조직에서 에스트로겐 수용체의 활성을 차별적으로 조절하는 분자를 지칭한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, SERM은 일부 조직에서 ER 길항제 활성 및 다른 조직에서 ER 효능제 활성을 나타낸다. 일부 구체예에서, SERM은 일부 조직에서 ER 길항제 활성을 나타내고 다른 조직에서 최소 ER 효능제 활성을 나타내거나 ER 효능제 활성을 전혀 나타내지 않는다. 일부 구체예에서, SERM은 유방 조직, 난소 조직, 자궁내막 조직 및/또는 자궁경부 조직에서 ER 길항제 활성을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "길항제"는 핵 호르몬 수용체에 결합하고 후속하여 핵 호르몬 수용체의 효능제 유도된 전사 활성을 감소시키는 소분자 제제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "효능제"는 핵 호르몬 수용체에 결합하고 후속하여 공지된 효능제의 부재 하에 핵 호르몬 수용체 전사 활성을 증가시키는 소분자 제제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "역 효능작용(inverse agonism)"은 핵 호르몬 수용체에 결합하고 후속하여 공지된 효능제의 부재 하에 존재하는 핵 호르몬 수용체 전사 활성의 기저 수준을 감소시키는 소분자 제제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "분해제"는 핵 호르몬 수용체에 결합하고 후속하여 상기 수용체의 정상 상태 단백질 수준을 감소시키는 소분자 제제를 지칭한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 분해제는 정상 상태 에스트로겐 수용체 수준을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%만큼 감소시킨다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 분해제는 정상 상태 에스트로겐 수용체 수준을 적어도 65%만큼 감소시킨다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 분해제는 정상 상태 에스트로겐 수용체 수준을 적어도 85%만큼 감소시킨다.
본원에서 사용되는 용어 "선택적 에스트로겐 수용체 분해제" 또는 "SERD"는 다른 수용체에 비해 에스트로겐 수용체에 우선적으로 결합하고 후속하여 정상 상태 에스트로겐 수용체 수준을 감소시키는 소분자 제제를 지칭한다. 또한, SERD는 한 세포 또는 조직 유형에서 다른 것에서보다 더 많이 분해하는 화합물을 의미할 수 있으며, 이에 따라 세포 또는 조직 환경에 따라 차별적으로 분해를 달성하면서 SERM 유형 활성을 발현시킬 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "에스트로겐 수용체-의존"은 에스트로겐 수용체의 부재 하에 발생하지 않거나 동일한 정도로 발생하지 않을 질병 또는 질환을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "에스트로겐 수용체-매개"는 질병 또는 질환의 상태에 대해 에스트로겐 신호전달에 적어도 부분적으로 의존하는 질병 또는 질환을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "에스트로겐 수용체-민감성"은 에스트로겐의 부재 하에 발생하지 않거나 동일한 정도로 발생하지 않을 질병 또는 질환을 지칭한다. 에스트로겐 수용체 민감성은 또한 에스트로겐 수용체 효능제, 길항제, SERM 및/또는 SERD의 존재에 반응하는 세포 또는 조직을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "암"은 조절되지 않는 방식으로 증식하고 일부 경우에는 전이하는(전파되는) 경향이 있는 세포의 비정상적인 성장을 지칭한다. 암의 유형은 전이가 있거나 없는 질병의 임의의 단계의 고형 종양(예를 들어, 방광, 장, 뇌, 유방, 자궁내막, 심장, 신장, 폐, 자궁, 림프 조직(림프종), 난소, 췌장 또는 다른 내분비 기관(갑상선), 전립선, 또는 피부(흑색종 또는 기저 세포암)의 고형 종양) 또는 혈액 종양(예를 들어, 백혈병 및 림프종)을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "공동-투여" 등은 단일 환자에게 선택된 치료제의 투여를 포함하는 것을 의미하고, 제제가 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일하거나 상이한 시간에 투여되는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 치료될 질병 또는 질환의 증상 중 하나 이상을 어느 정도까지 완화시키는 투여될 제제 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 결과는 질병의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 요망되는 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료적 사용을 위한 "유효량"은 질병 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하기 위해 요구되는 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 경우에 적절한 "효과적인" 양은 용량 상승 연구와 같은 기술을 이용하여 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "향상시키다" 또는 "향상시키는"은 요망되는 효과의 효능 또는 기간을 증가시키거나 연장시키는 것을 의미한다. 이에 따라, 치료제의 효과를 향상시키는 것과 관련하여, 용어 "향상시키는"은 효능 또는 기간에 있어 시스템에 대한 다른 치료제의 효과를 증가시키거나 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에서 사용되는 "향상-유효량"은 요망되는 시스템에서 다른 치료제의 효과를 향상시키기 위해 적절한 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적 조성물"은 하나 초과의 활성 성분을 혼합하거나 조합하여 형성된 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 조합 및 비고정 조합 둘 모두를 포함한다. 용어 "고정 조합"은 활성 성분, 예를 들어, 화학식 I 내지 VI, 및 D-105 내지 D-110의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 공동-제제 둘 모두가 단일 실체 또는 투여 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합"은 활성 성분, 예를 들어, 화학식 I 내지 VI, D-105 내지 D-110의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 공동-제제가 별도의 실체로서 환자에게 동시에, 함께 또는 특정 개재 시간 제한 없이 순차적으로 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 체내에서 2개 화합물의 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어, 3개 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
용어 "키트" 및 "제조 물품"은 동의어로서 사용된다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 포유동물 강의 임의의 구성원: 인간, 비-인간 영장류, 예를 들어, 침펜지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예를 들어, 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예를 들어, 토끼, 개 및 고양이; 래트, 마우스 및 기니피그와 같은 설치류를 포함하는 실험실 동물 등을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예에서, 포유동물은 인간이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 예방적으로 및/또는 치료적으로 질병 또는 질환의 적어도 하나의 증상을 완화, 경감 또는 개선시키거나, 추가적인 증상을 예방하거나, 질병 또는 질환을 억제하거나, 예를 들어, 질병 또는 질환의 발달을 저지하거나, 질병 또는 질환을 완화시키거나, 질병 또는 질환의 퇴행을 야기시키거나, 질병 또는 질환에 의해 야기된 상태를 완화시키거나, 질병 또는 질환의 증상을 중단시키는 것을 포함한다.
본 개시의 문맥에서, 어구 "화학식 I부터 VI", "화학식 I 내지 VI" 또는 "화학식 I-VI"는 각각의 경우에, 예를 들어, 화학식 I, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIj, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, IV, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, IVj, V, Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vf, Vg, Vh, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf, VIg, VIh의 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 포함된 화합물과 관련하여 어구 "D-105 내지 D-110", "D-105부터 D-110" 또는 "D-105-D-110"에도 동일한 맥락이 적용되어야 한다. 또한, 본원에서 사용되는 어구 "화학식 I부터 VI", "화학식 I 내지 VI" 또는 "화학식 I-VI"는 "화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및/또는 화학식 IV"로 해석될 수 있다. 본원에서 사용되는 "D-105 내지 D-110", "D-105부터 D-110" 또는 "D-105-D-110"은 "D-105, D-106, D-107, D-108, D-109 및/또는 D-110"으로 해석될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 특정 범위 내에 속하는 탄소 원자 수를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼 둘 모두를 지칭한다. 예를 들어, C1-4 알킬은 어디에 있든 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유할 수 있고 나머지 원자가가 수소 원자에 의해 채워진 탄화수소 라디칼이 부착된 것을 의미한다. 정의는 또한 별도로 나열된 것처럼 각 순열을 별도로 포함한다. 이에 따라, C1-2 알킬은 메틸 및 에틸을 포함한다. 용어 C1-3 알킬은 메틸, 에틸, 프로필 및 2-프로필을 포함한다. 용어 C1-4 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 2-부틸, 이소-부틸 및 3차-부틸을 포함한다. 용어 C1-5 알킬은 메틸, 에틸, 2-프로필, n-부틸, 2-메틸부틸, 3차-부틸, n-펜틸, 펜탄-2-일, 펜탄-3-일, 및 3차-펜틸, 이소-펜틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 라디칼을 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 알킬 라디칼이 추가적으로 알킬 사슬에 부착된 1 내지 5개의 할로겐 원자를 갖는 것을 제외하고 알킬 라디칼이 용어 "알킬"에 대해 정의된 것과 동일한 알킬 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 용어 "플루오로알킬" 및 "클로로알킬"은 각각 불소 또는 염소와 같은 단일 특정 유형의 할로겐을 갖는 할로알킬을 지칭한다. 일부 구체예에서, 할로알킬은 또한 다른 할로겐과 조합하여 사용되는 언급된 특정 할로겐(예를 들어, 플루오로알킬 중 불소)을 포함할 수 있다. 예를 들어, C1 할로알킬은 --CH2F, --CHF2, --CF3 등을 포함하며, C1-2 할로알킬은 --CH2F, CHF2, CF3, --CH2CH2F, --CH2CHF2, --CH2CF3, --CF2CHF2, --CF2CF3 등을 포함한다. C1-3 할로알킬은 --CH2F, --CHF2, --CF3, --CH2CF3, --CHFCF3, --CF2CF3, --CHClCH3, --CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2F, --CH2CH2CF3 등을 포함하는 것으로 정의된다. C1-4 할로알킬은 --CH2F, --CHF2, --CF3, --CH2CF3, --CHFCF3, --CF2CF3, --CHClCH3, --CH2CH2Cl, --CH2CH2CF3, --CH2CH2CH2CF3, CHClCF2CH2CH3, CF2CH2CH2CHF2, CH2CH2CH2CH2F, CH2CH2CH2CH2Cl 등을 포함하는 것으로 정의된다. "C1-C4플루오로알킬"에서와 같이 용어 "플루오로알킬"은 1 내지 4개의 불소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 C1, C2, C3 및 C4 알킬 사슬, 예를 들어, --CH2CH2F, --CH2CHF2, --CH2CF3, --CF2CHF2, --CH2F, --CHF2, --CF3, --CH2CF3, --CHFCF3, --CF2CF3, --CH2CH2CF3, CH2CH2CH2F, --CH2CH2CH2CF3, CF2CH2CH2CHF2, CH2CH2CH2CH2F, CH(CH3)CH2F, CH2(CH)(CH3)CH2F, CH2(CH)(CH2F)(CH2F)를 포함한다.
용어 "아릴"은 1가 6원 내지 14원의 모노- 및 바이-카르보사이클릭 고리를 의미하며, 여기서 모노사이클릭 고리는 방향족이고, 바이사이클릭 고리에서 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 달리 기술하지 않는 한, 기의 원자가는 원자가 규칙이 허용하는 한, 라디칼 내의 임의의 고리의 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. 예시적인 예는 페닐, 나프틸 및 인다닐 등을 포함한다.
용어 "아실"은 일반 화학식 -(CO)-알킬을 갖는 기를 지칭하며, 여기서 상기 알킬 라디칼은 용어 "알킬"에 대해 정의된 것과 동일하며, 아실 기의 알킬 부분은 특정 범위 내에 속하는 탄소 원자 수를 갖는다.
용어 "아실옥시"는 일반 화학식 -O(CO)-알킬을 갖는 기를 지칭하며, 여기서 상기 알킬 라디칼은 용어 "알킬"에 대해 정의된 것과 동일하며, 아실옥시 기의 알킬 부분은 특정 범위 내에 속하는 탄소 원자 수를 갖는다.
본 발명의 화합물은 적어도 하나의 입체중심을 함유할 수 있고, 이에 따라, 다양한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 입체 이성질체는 공간적 배열만이 상이한 화합물이다. 거울상 이성질체는 가장 일반적으로 이들이 키랄 중심으로 작용하는 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하기 때문에 거울상이 중첩되지 않는 입체 이성질체의 쌍이다. "거울상 이성질체"는 서로 거울상이고 중첩되지 않는 분자의 쌍 중 하나이다. 부분입체 이성질체는 가장 일반적으로 이들이 2개 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하기 때문에 거울상과 관련이 없는 입체 이성질체이다. "R" 및 "S"는 하나 이상의 키랄 탄소 원자 주위의 치환기의 배열을 나타낸다. 이에 따라, "R" 및 "S"는 하나 이상의 키랄 탄소 원자 주위의 치환기의 상대적인 배열을 나타낸다. 개시된 화합물의 입체화학이 명명되거나 구조에 의해 도시될 때, 명명되거나 도시된 입체 이성질체는 다른 입체 이성질체에 비해 적어도 50 중량%, 60 중량%, 70 중량%, 80 중량%, 90 중량%, 95 중량%, 98 중량%, 99 중량% 또는 99.9 중량% 순수하다. 단일 거울상 이성질체가 명명되거나 구조에 의해 도시될 때, 도시되거나 명명된 거울상 이성질체는 적어도 50 중량%, 60 중량%, 70 중량%, 80 중량%, 90 중량%, 95 중량%, 98 중량%, 99 중량% 또는 99.9 중량% 광학적으로 순수하다. 중량에 의한 광학 순도 퍼센트는 거울상 이성질체의 중량 + 이의 광학 이성질체의 중량에 대한 거울상 이성질체의 중량의 비율이다.
본 발명의 화합물은 특정 이성질체의 혼입 또는 이를 사용한 출발, 이성질체-특이적 합성, 부분입체 이성질체의 분리 또는 이성질체 혼합물로부터의 분리에 의해 개별 이성질체로서 제조될 수 있다. 통상적인 분리 기술은 광학 활성 산을 사용하여 이성질체 쌍의 각 이성질체의 자유 염기의 염을 형성하거나(이후에 자유 염기의 분별 결정화 및 재생), 광학 활성 아민을 사용하여 이성질체 쌍의 각 이성질체의 산 형태의 염을 형성하거나(이후에 자유 산의 분별 결정화 및 재생), 광학적으로 순수한 산, 아민 또는 알콜을 사용하여 이성질체 쌍의 이성질체 각각의 에스테르 또는 아미드를 형성하거나(이후에 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거), 다양한 널리 공지된 크로마토그래피 방법을 사용하여 출발 물질 또는 최종 생성물의 이성질체 혼합물을 분리하는 것을 포함한다.
화학식 I 내지 VI 또는 D-105 내지 D-110의 화합물 또는 화학식 I 내지 VI 또는 D-105 내지 D-110의 화합물을 포함하는 조성물의 사용에 대한 언급(여기서 화합물은 적어도 하나의 입체 이성질체 중심을 함유할 수 있음)은 광학적으로 순수한 화합물을 포함하지만 이로 제한되지 않는 조성물에서 화학식 I 내지 VI 또는 D-105 내지 D-110의 임의의 광학적 순도의 화합물 또는 라세메이트를 지칭한다.
일부 구체예에서, 입체 이성질체 중심을 갖는 화학식 I 내지 VI 또는 D-105 내지 D-110의 화합물의 거울상 이성질체 비는 90:10보다 크다. 일부 구체예에서, 화학식 I 내지 VI 또는 D-105 내지 D-110의 화합물의 거울상 이성질체 비는 95:5보다 크다. 일부 구체예에서, 화학식 I 내지 VI 또는 D-105 내지 D-110의 화합물의 거울상 이성질체 비는 99:1보다 크다. 일부 구체예에서, 화학식 I 내지 VI 또는 D-105 내지 D-110의 화합물은 광학적으로 순수하다.
화학식 I 내지 VI 및 D-105 내지 D-110의 화합물이 아민과 같은 하나 이상의 염기성 부위를 포함하는 경우, 산 부가염이 제조될 수 있고, 본 발명은 이러한 산 부가염을 포함한다. 일부 대표적인(비제한적인) 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 메실레이트, 베실레이트, 벤조에이트, 토실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 락테이트, 말레에이트, 만델레이트, 말레레이트, 라우레이트, 카프릴레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 포스페이트, 살리실레이트, 나프실레이트, 니트레이트, 탄네이트, 레소르시네이트 등을 포함하고, 다양성자 염뿐만 아니라 산 부가염들의 혼합물을 포함한다. 아민이 존재하는 경우에, 본 발명은 또한 그러한 아민의 4차화된 암모늄 염을 포함한다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물이 카르복실산, 페놀 등과 같은 하나 이상의 산 부위를 포함하는 경우, 염기 부가염이 제조될 수 있고, 본 발명은 이러한 염기 부가염을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 일부 대표적인(비제한적인) 산성 화합물은 리튬, 소듐, 칼륨, 암모늄, 트리알킬암모늄, 칼슘, 마그네슘, 바륨 등으로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 용매화물로서 존재할 수 있으며, 이러한 용매화물은 명시적으로 기술되지 않은 경우에도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 용매화물은 바람직하게는 수화물이지만 다른 용매를 포함하는 용매화물일 수 있는데, 바람직하게는 상기 용매는 비독성이거나 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여하기에 적어도 허용되는 것으로 간주된다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적, 단독 또는 조합일 수 있다. 일부 예시적인 용매화물은 물, 에탄올, 아세트산 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 치료제로서 사용될 때, 경구, 협측, 정맥 내, 피하, 근육 내, 경피, 피내, 혈관 내, 비강 내, 설하, 두개 내, 직장, 종양 내, 질내, 복강 내, 폐, 안구 및 종양 내와 같은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 투여될 수 있다.
투여될 때, 본 발명의 화합물 및 조성물은 1일 1회 또는 1일 2회, 1일 3회 및 1일 4회와 같은 다중 1일 용량으로 제공, 투여 및/또는 공급될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 화합물은 경구 투여되며, 여기서 고체 투여량 투여 또는 액체 투여량 투여를 위해 제형화될 수 있다. 고체 투여량 투여는 정제, 과립, 캡슐, 환제, 펠렛, 분말 등의 형태일 수 있다. 액체 투여량 제형은 시럽, 용액, 젤, 현탁액, 엘릭서, 에멀젼, 콜로이드, 오일 등을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 고체를 포함할 수 있으며, 여기서 고체 화합물은 입자 크기를 사용하여 정의될 수 있다. 본 발명의 화합물이 특히 수용성이 아닌 경우, 특정 입자 크기를 갖는 화합물을 투여하는 것이 때때로 바람직하다. 일부 구체예에서, 화학식 I 내지 VI 및 D-105 내지 D110의 화합물을 포함하는 고체는 100 마이크론 미만, 또는 75 마이크론 미만, 또는 50 마이크론 미만, 또는 35 마이크론 미만, 또는 10 마이크론 미만, 또는 5 마이크론 미만의 평균 입자 크기 직경을 가질 수 있다.
고체 투여량 제형은 하나 이상의 약학적 부형제와 함께 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 포함할 것이다.
본 발명의 고체 투여량 형태는 또한 캡슐을 포함하며, 여기서 약물은 선택적 부형제와 함께 분말로서 또는 일반적으로 약물과 함께 하나 이상의 부형제를 포함하는 과립으로서 캡슐 내부에 둘러싸이고, 여기서 과립은, 예를 들어, 장용 또는 비-장용으로 임의적으로 코팅될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다. 비제한적인 예로서, 본 발명의 화합물은 cdk4/6 억제제, PI3K 억제제, mTOR 억제제, 및 탁산 중 하나 이상과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 시롤리무스, 템시롤리무스, 에베롤리무스 및 리다파롤리무스로 구성된 군으로부터 선택된 m-TOR 억제제; 아베마시클립, 리보시클립 및 팔보시클립으로 구성된 군으로부터 선택된 CDK4/6 억제제; PI3k 억제제; PARP 억제제; BCL-2 억제제; MCL-1 억제제; 및 이들의 임의의 조합과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상이한 투여량 일정에 따라 투여될 수 있으며, 투여량은 대상체에 의해 필요하다고 간주되거나 바람직하게는 자격을 갖춘 의사와 상의하여 대상체에 의해 조정될 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여는 여러 경로에 의해 일어날 수 있고, 결과적으로 투여 일정 및 양은 특정 대상체의 체중, 성별, 연령, 고려된 요법 등에 의존할 뿐만 아니라 선택된 약물의 경로에 의해서도 좌우된다.
비제한적인 예로서, 본 발명의 화합물은 최적의 효능 및/또는 안전성이 목표인 경구 경로에 의한 투여를 고려할 수 있다.
1일 투여되는 화합물의 양은 매일, 격일로, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다 등으로 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 격일 투여로, 1일 5 mg 용량이 월요일에 개시될 수 있고, 1차 후속으로 1일 5 mg 용량이 수요일에 투여되고, 2차 후속으로 1일 5 mg 용량이 금요일에 투여될 수 있다(등등). 일부 구체예에서, 화합물은 7일마다 1회 투여된다.
본 발명은 또한 불충분한 또는 과잉 에스테르겐 수준과 관련된 질병, 증후군, 병 또는 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 이를 치료하는(예를 들어, 이와 관련된 증상을 예방하거나 개선시키거나, 이의 발생률을 감소시키거나, 이의 발병을 감소시키거나, 이로부터 회복을 촉진시키거나, 이의 개시를 지연시키는) 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I 내지 VI, D-105 내지 D-110 및 본원에 기재된 모든 구조적 구체예 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 화학식 I 내지 VI, D-105 내지 D-110의 화합물 또는 본원에 기재된 구조적 구체예 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 포유동물은 인간이다.
특정 양태에서, 본 발명은 전립선암, 유방암, 자궁내막암, 폐암, 간세포암, 림프종, 다발성 내분비샘 신생물, 질암, 신장암, 갑상선암, 고환암, 백혈병 및 난소암의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 이를 치료하는(예를 들어, 이와 관련된 증상을 예방하거나 개선시키거나, 이의 발생률을 감소시키거나, 이의 발병을 감소시키거나, 이로부터 회복을 촉진시키거나, 이의 개시를 지연시키는) 방법으로서, 화학식 I 내지 VI, D-105 내지 D-110 및 본원에 기재된 모든 구조적 구체예 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 화학식 I 내지 VI, D-105 내지 D-110 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본원에 기재된 모든 구조적 구체예로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 방법을 기술한다. 일 구체예에서, 포유동물은 인간이다. 일부 구체예에서, 암은 ESR1의 발현에 대해 양성이다. 특정 구체예에서, 암은 종래 치료 라인(예를 들어, 종래 내분비 요법)에 대해 내성이 있다. 특정 구체예에서, 암은 타목시펜, 토레미펜, 레트로졸, 아로마신, 아나스트라졸 및 파슬로덱스로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제에 노출된 후에 진행된다. 일부 구체예에서, 치료는 애주번트 환경에서 수행되며, 일부 구체예에서, 치료는 전이 환경에서 수행된다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 SERD 및/또는 SERM 화합물은 CDK4/6 억제제, PI3k 억제제, mTOR 억제제, 탁산, HER2 억제제, PARP 억제제, BCL-2 억제제 및 MCL-1 억제제를 포함하는 다른 활성 화합물과 조합된다.
치료적 유효량의 화학식 I 내지 VI 또는 D-105 내지 D-110의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그를 대상체에 투여하는 것을 포함하는 에스트로겐 수용체 알파-양성 암을 갖는 대상체에서 종양 성장을 억제하거나 종양 퇴행을 일으키는 방법이 또한 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 에스트로겐 수용체 알파-양성 암은 약물-내성 에스트로겐 수용체 알파-양성 암이다. 일부 구체예에서, 암은 유방암, 자궁암, 난소암 및 뇌하수체암으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 암은 유방암이다. 일부 구체예에서, 암은 전이암이다. 일부 구체예에서, 암은 Y537X1(여기서 X1은 S, N 또는 C임), L536X2(여기서 X2는 R 또는 Q임), P535H, V534E, S463P, V392I, E380Q, D538G 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이체를 포함하는 돌연변이체 에스트로겐 수용체 알파에 대해 양성이다. 일부 구체예에서, 돌연변이는 Y537S이다. 일부 구체예에서, 대상체는 골다공증이거나 골다공증의 높은 위험을 갖는다. 일부 구체예에서, 대상체는 폐경전 여성이다. 일부 구체예에서, 대상체는 SERM, CDK 억제제 및/또는 AI로의 이전 치료 후에 재발되거나 진행된 폐경후 여성이다. 일부 구체예에서, 종양은 항-에스트로겐(예를 들어, 타목시펜 또는 풀베스트란트), 아로마타제 억제제(예를 들어, 아로마신), CDK 억제제(예를 들어, 아베마시클립, 리보시클립 또는 팔보시클립) 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 약물에 대해 내성이다. 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 화학식 I 내지 VI 또는 D-105 내지 D-110의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그는 항-에스트로겐, 아로마타제 억제제, CDK 억제제, PI3K 억제제, mTOR 억제제, 탁산, PARP 억제제, BCL-2 억제제 및 MCL-1 억제제 중 하나 이상과 조합하여 사용된다.
치료적 유효량의 화학식 I 내지 VI 또는 D-105 내지 D-110의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그를 대상체에 투여하는 것을 포함하는 돌연변이체 에스트로겐 수용체 알파 양성-암을 갖는 대상체에서 종양 성장을 억제하거나 종양 퇴행을 일으키는 방법이 또한 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 암은 유방암, 자궁암, 난소암 및 뇌하수체암으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 암은 유방암이다. 일부 구체예에서, 암은 전이암이다. 일부 구체예에서, 암은 Y537X1(여기서 X1은 S, N 또는 C임), L536X2(여기서 X2는 R 또는 Q임), P535H, V534E, S463P, V392I, E380Q, D538G 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 돌연변이체 에스트로겐 수용체 알파에 대해 양성이다. 일부 구체예에서, 돌연변이는 Y537S이다. 일부 구체예에서, 대상체는 골다공증이거나 골다공증의 높은 위험을 갖는다. 일부 구체예에서, 대상체는 폐경전 여성이다. 일부 구체예에서, 대상체는 SERM, CDK 억제제 및/또는 AI로의 이전 치료 후에 재발되거나 진행된 폐경후 여성이다. 일부 구체예에서, 종양은 항-에스트로겐(예를 들어, 타목시펜 또는 풀베스트란트), 아로마타제 억제제(예를 들어, 아로마신), CDK 억제제(예를 들어, 아베마시클립, 리보시클립 또는 팔보시클립) 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 약물에 대해 내성이다. 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 화학식 I 내지 VI 또는 D-105 내지 D-110의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그는 항-에스트로겐, 아로마타제 억제제, CDK 억제제, PI3K 억제제, mTOR 억제제, 탁산, PARP 억제제, BCL-2 억제제 및 MCL-1 억제제 중 하나 이상과 조합하여 사용된다.
치료적 유효량의 화학식 I 내지 VI 또는 D-105 내지 D-110의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그를 대상체에 투여하는 것을 포함하는 약물-에스트로겐 수용체 알파-양성 암을 갖는 대상체에서 유방암을 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 약물 내성 유방암은 하나 이상의 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 풀베스트란트), CDK 억제제(예를 들어, 아베마시클립, 리보시클립 또는 팔보시클립) 및/또는 아로마타제 억제제(예를 들어, 아로마신, 레트로졸, 아나스트로졸)에 대해 내성이다. 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 화학식 I 내지 VI 또는 D-105 내지 D-110의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그는 항-에스트로겐, 아로마타제 억제제, CDK 억제제, PI3K 억제제, mTOR 억제제, 탁산, PARP 억제제, BCL-2 억제제 및 MCL-1 억제제 중 하나 이상과 조합하여 사용된다. 일부 구체예에서, 대상체는 D538G, Y537S, Y537N, Y537C, E380Q, S463P, L536R, L536Q, P535H, V392I 및 V534E로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이체 에스트로겐 수용체 알파를 발현한다. 일부 구체예에서, 돌연변이체 에스트로겐 수용체 알파는 Y537S, Y537N, Y537C, D538G, L536R, S463P 및 E380Q로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 돌연변이체 수용체 알파는 Y537S이다. 일부 구체예에서, 대상체는 폐경후 여성이다. 일부 구체예에서, 대상체는 ABL1, AKT1, AKT2, ALK, APC, AR, ARID1A, ASXL1, ATM, AURKA, BAP, BAP1, BCL2L11, BCR, BRAF, BRCA1, BRCA2, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CDH1, CDK4, CDK6, CDK8, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CDKN2B, CEBPA, CTNNB1, DDR2, DNMT3A, E2F3, EGFR, EML4, EPHB2, ERBB2, ERBB3, ESR1, EWSR1, FBXW7, FGF4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT3, FRS2, HIF1A, HRAS, IDH1, IDH2, IGF1R, JAK2, KDM6A, KDR, KIF5B, KIT, KRAS, LRP1B, MAP2K1, MAP2K4, MCL1, MDM2, MDM4, MET, MGMT, MLL, MPL, MSH6, MTOR, MYC, NF1, NF2, NKX2-1, NOTCH1, NPM, NRAS, PDGFRA, PIK3CA, PIK3R1, PML, PTEN, PTPRD, RARA, RB1, RET, RICTOR, ROS1, RPTOR, RUNX1, SMAD4, SMARCA4, SOX2, STK11, TET2, TP53, TSC1, TSC2 및 VHL로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 증가된 발현에 대한 측정을 통해 치료를 위해 먼저 확인된다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 유전자는 AKT1, AKT2, BRAF, CDK4, CDK6, PIK3CA, PIK3R1 및 MTOR로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 합성 경로 및 기술에 의해 제조될 수 있다. 본원에 개시된 공정은 어떤 방식으로든 본 발명의 실시예 또는 범위를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 되며 오히려 본 발명의 화합물이 제조될 수 있거나 제조된 대표적인 방식 중 단지 일부로서 제공된 것이다.
일부 경우에, 보호기가 본 발명의 화합물의 합성에 사용되며, 유기 합성에서 사용될 수 있는 다양한 보호기 및 전략이 있고(T. W. Green and P. G. M. Wuts (2006) Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 전문이 본원에 참조로 포함됨), 보호기가 일반적으로 언급되는 경우, 임의의 적절한 보호기가 고려되어야 한다는 것이 이해되어야 한다.
일부 경우에, 이탈기가 본 발명의 화합물의 합성에 사용된다. 특정 이탈기가 언급되는 경우, 다른 이탈기가 또한 사용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 이탈기는 통상적으로 음이온을 안정화시킬 수 있는 기를 포함한다. 친핵성 방향족 치환의 경우, 이탈기는 음이온 또는 중성으로 하전된 기일 수 있다. 일부 경우에, 친핵성 방향족 치환을 위한 이탈기는 통상적으로 안정화된 음이온으로 간주되지 않는 기일 수 있다(예를 들어, 플루오라이드 또는 하이드라이드). 이론 또는 예로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 일부 통상적인 친핵성 이탈기는 할로겐, 설포네이트(O-메실레이트, O-토실레이트 등), 하이드라이드, 4차화된 아민, 니트로 등을 포함한다. 추가적인 논의 및 예는, 예를 들어, 문헌[March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th Edition]을 포함하는 유기 화학의 주요 교과서에서 확인될 수 있으며, 상기 문헌은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
임의의 변수가 임의의 구성요소 또는 임의의 화학식에서 1회 넘게 사용되는 경우, 각 경우에서의 이의 정의는 모든 다른 경우에서의 이의 정의와 독립적이다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
이에 따라, 일부 구체예에서, 본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 약학적 활성 화합물 또는 이의 약학적 염, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
X는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
R은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
각 Ra는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐로부터 선택되고;
각 Rb는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐로부터 선택되고;
Y 및 Z는 각각 독립적으로 CRb 또는 N으로부터 선택되고;
U 및 V는 각각 독립적으로 CRa 또는 N으로부터 선택되고;
W는 -CHR'-CHR'-NH-C1-C4알킬, -CHR'-CHR'-NH-C1-C4플루오로알킬, -CHR'-CHR'-NH-C3-C6사이클로알킬, -CHR'-CHR'-NH-C1-C4알킬-C3-C6사이클로알킬, 이고; 여기서 각 R'는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다.
특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물이다. 다른 구체예에서, 이는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이다.
특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 산 부가염이다.
특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 프로드러그이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 프로드러그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물의 프로드러그의 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염이다.
특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그를 포함하는 약학적 조성물이 기술된다. 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 정맥 내 주사, 피하 주사, 경구 투여 또는 국소 투여를 위해 제형화된다. 특정 구체예에서, 약학적 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 액체, 현탁액, 젤, 분산액, 용액, 에멀젼, 연고 또는 로션이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, W는 -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH3; -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2F; 이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, Y 및 Z는 각각 CRb이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, U 및 V는 각각 CRa이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 II에 따른 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 염을 기술한다:
상기 식에서,
X는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
R은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
각 Ra는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 선택된 페닐로부터 선택되고;
각 Rb는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 선택된 페닐로부터 선택되고;
Y 및 Z는 각각 독립적으로 CRb 또는 N으로부터 선택되고;
U 및 V는 각각 독립적으로 CRa 또는 N으로부터 선택된다.
화학식 II의 특정 구체예에서, X는 수소, 메틸, 불소, 염소 또는 브롬이다.
화학식 II의 특정 구체예에서, R은 수소, 메틸, 불소, 염소 또는 브롬이다.
화학식 II의 특정 구체예에서, Y 및 Z는 각각 CRb이고, 각 Rb는 독립적으로 H, 불소 또는 염소로부터 선택된다.
화학식 II의 특정 구체예에서, U 및 V는 각각 CRa이고, 각 Ra는 독립적으로 H, 불소 또는 염소로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 III에 따른 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 염을 기술한다:
상기 식에서,
X는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
R은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
각 Ra는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐로부터 선택되고;
각 Rb는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐로부터 선택되고;
U 및 V는 각각 독립적으로 CRa 또는 N으로부터 선택된다.
화학식 III의 일부 구체예에서, X는 수소, 메틸, 불소, 염소 또는 브롬이고; R는 수소, 메틸, 불소, 염소 또는 브롬이고; U 및 V는 각각 CRa이고; 각 Ra는 독립적으로 H, 불소 또는 염소로부터 선택되고; 각 Rb는 독립적으로 H, 불소 또는 염소로부터 선택된다.
화학식 III의 일부 구체예에서, X는 불소이고/이거나 R는 불소 또는 염소이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IV에 따른 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 염을 기술한다:
상기 식에서,
X는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
R은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
각 Rb는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐로부터 선택된다.
화학식 IV의 일부 구체예에서, X는 수소 또는 불소이고, R은 수소, 불소 또는 염소이고, 및/또는 각 Rb는 독립적으로 수소, 불소 또는 염소로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 V에 따른 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 염을 기술한다:
상기 식에서,
X는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
R은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
Rb는 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐로부터 선택된다.
화학식 V의 일부 구체예에서, X는 수소 또는 불소이고; R은 수소, 불소 또는 염소이고; 및/또는 Rb는 수소, 불소 또는 염소이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 VI에 따른 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 염을 기술한다:
상기 식에서,
X는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
R은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
Ra는 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐로부터 선택되고;
Rb는 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐로부터 선택된다.
화학식 VI의 일부 구체예에서, R은 염소이고 Rb는 불소이다.
화학식 VI의 일부 구체예에서, R 및 Rb는 불소이다.
화학식 VI의 일부 구체예에서, Ra는 메틸, CF3 또는 염소이다.
화학식 VI의 일부 구체예에서, X는 수소 또는 불소이고; R은 수소, 불소 또는 염소이고; Ra는 C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, 염소 또는 브롬이고; 및/또는 Rb는 수소, 불소 또는 염소이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 염을 기술한다:
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일부 구체예에서, 본 발명은 N-(4-((8-클로로-7-(o-톨릴)피롤로[3,2-e]인다졸-6(3H)-일)메틸)페네틸)-3-플루오로프로판-1-아민; 3-플루오로-N-(3-플루오로-4-((1-플루오로-7-(o-톨릴)피롤로[3,2-e]인다졸-6(3H)-일)메틸)페네틸)프로판-1-아민; N-(4-((1,8-디플루오로-7-(o-톨릴)피롤로[3,2-e]인다졸-6(3H)-일)메틸)페네틸)-3-플루오로프로판-1-아민; N-(3,5-디플루오로-4-((8-플루오로-7-(o-톨릴)피롤로[3,2-e]인다졸-6(3H)-일)메틸)페네틸)-3-플루오로프로판-1-아민; 3-플루오로-N-(3-플루오로-4-((8-플루오로-7-(o-톨릴)피롤로[3,2-e]인다졸-6(3H)-일)메틸)페네틸)프로판-1-아민; 및 N-(4-((8-클로로-7-(o-톨릴)피롤로[3,2-e]인다졸-6(3H)-일)메틸)-3-플루오로페네틸)-3-플루오로프로판-1-아민으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 염을 기술한다.
특정 구체예에서, 본원에는 화학식 I 내지 VI, D-105 내지 D-110 및 본원에 기재된 모든 구조적 구체예로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
화학식 I 내지 VI, D-105 내지 D-110의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물의 거울상 이성질체 비는 95:5보다 크다. 일부 구체예에서, 화합물의 거울상 이성질체 비는 99:1보다 크다.
패키징 물질; 패키징 물질 내의 화학식 I 내지 VI, D-105 내지 D-110의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사산물, 프로드러그 또는 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 이의 조성물; 및 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사산물, 프로드러그 또는 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 이의 조성물이 에스트로겐 수용체의 효과를 감소, 약화 또는 제거하거나, 에스트로겐 수용체 활성의 감소 또는 제거로부터 이익을 얻을 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선을 위해 사용됨을 나타내는 라벨을 포함하는 제조 물품이 제공된다.
본원에 기재된 화합물, 방법 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 장점은 하기 상세한 설명으로부터 명백할 것이다. 그러나, 본 개시의 사상 및 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 이러한 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이기 때문에, 상세한 설명 및 특정 실시예는 특정 구체예를 나타내지만 단지 예시로서 주어진 것임이 이해되어야 한다.
본원에 기재된 화합물은 표준 합성 기술을 사용하거나 본원에 기재된 방법과 조합하여 당 분야에 공지된 방법을 사용하여 합성된다. 또한, 본원에 제시된 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 달라질 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질은 합성되거나 상업적 공급원, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, Sigma-Aldrich, Fluka, Acros Organics, Alfa Aesar 등으로부터 입수된다. 본원에 기재된 화합물 및 상이한 치환기를 갖는 다른 관련 화합물은 본원에 기재되거나 문헌[March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), 및 Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999)]에서 확인된 것을 포함하는 달리 공지된 기술 및 물질을 사용하여 합성된다. 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법은 본원에 제공된 바와 같은 화학식에서 확인되는 다양한 모이어티의 도입을 위한 적절한 시약 및 조건의 사용에 의해 변형될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물은 하기 반응식에 개략된 바와 같이 제조된다.
반응식 I
반응식 I을 참조하면, 화합물 85-7을 측쇄 105-5로 알킬화하고(도시된 바와 같이 제조됨), 105-6 및 105-7의 혼합물을 제공하였다. 주요 화합물인 화합물 105-7을 HCl로 처리하고 2차 아민을 탈보호시켜 D-105를 수득하였다.
반응식 II
중간체 85-7을 106-10으로 알킬화하여(반응식 II에서 제조된 바와 같음) 106-11을 수득하고 후속하여 2차 아민을 TFA로 탈보호시켜 106-12를 수득하였고, 이를 수성 메탄올에서 염기로 처리하여 D-106을 수득하였다.
반응식 III
측쇄 107-3을 반응식 III에 제공된 바와 같이 제조하고, NaH의 존재 하에 디플루오르화된 스캐폴드 107-10(도시된 바와 같이 제조됨)과 반응시켜 탈보호된 중간체 107-11을 제공하였고, 이를 후속하여 TFA로 탈보호시켜 107-12를 수득한 다음 염기 가수분해/메탄올분해를 거쳐 생성물 D-107을 수득하였다.
반응식 IV
이제 반응식 IV를 참조하면, 스캐폴드 107-9를 측쇄 105-5로 알킬화하여 중간체 108-1을 제조하였고, 이를 후속하여 먼저 염기 메탄올분해에 의해 탈보호시켜 탈보호된 인다졸 108-2를 수득하고 추가로 TFA로 탈보호시켜 요망되는 생성물 D-108을 제조하였다.
반응식 V
이제 반응식 V를 참조하면, 스캐폴드 85-6을 NCS로 3-위치에서 염소화하여 3-Cl 인돌 스캐폴드 109-1을 수득하였고, 이를 후속하여 측쇄 107-3으로 알킬화하고 이어서 TFA로 탈보호시켜 중간체 109-3을 제조한 다음 염기에 의해 D-109를 수득하였다.
반응식 VI
스캐폴드 109-1은 반응식 VI에 제공된 바와 같이 105-5로 알킬화되어 110-1을 제공할 수 있으며, 이를 후속하여 TFA(N-Boc 기 제거) 및 수성 염기성 메탄올(페닐설포닐 기 제거)로 탈보호시켜 D-110을 수득할 수 있다.
반응식 VII
이제 반응식 VII를 참조하면, 스캐폴드 109-1 및 85-7을 115-5로 알킬화하여 111-1 및 112-1(각각)을 제공할 수 있으며, 이를 후속하여 TFA(N-Boc 기(들) 제거) 및 수성 염기성 메탄올(페닐설포닐 기(들) 제거)로 탈보호시켜 D-111/D112를 수득할 수 있다. 측쇄 115-5는 반응식의 하부에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예
물질: 모든 화학물질은 시약 등급이었고 추가 정제 없이 사용되었다. 크로마토그래피 용리 용매 시스템은 부피:부피 비로 보고된다. LC-MS 데이터는 LC Thermo Finnigan Surveyor-MS Thermo Finnigan AQA를 사용하여 하기 설명된 바와 같이 양성 모드 또는 음성 모드에서 획득되었다:
LCMS-조건 01: 방법:- LCMS_X-Select(포름산)
컬럼: X-Select CSH C18(4.6*50) mm 2.5u, 이동상: A. 물 중 0.1% 포름산 B. 아세토니트릴 중 0.1% 포름산, 주입 부피: 5.0μL, 유량: 1.0. mL/분, 구배 프로그램: 2.8분 후에 2% B에서 98% B, 4.8분까지 유지, 5.0분에 B 농도는 7.0분까지 2%이다.
LCMS-조건 02: 방법:- LCMS_X-Bridge(NH 3 )
컬럼: X-Bridge C18(3.0*50)mm 2.5 μ; 이동상: A. 물 중 0.05% NH3; B. 아세토니트릴 중 0.05% NH3, 주입 부피: .2μL, 유량: 1.0 mL/분; 구배 프로그램: 1.5분 후에 1% B에서 90% B, 2.5분에 100% B, 2.8분까지 유지, 3.0분에 B 농도는 4.0분까지 1%이다.
LCMS-조건 03: 방법:- LCMS_X-Select(암모늄 바이카르보네이트)
컬럼: X-Select CSH C18(3.0*50) mm 2.5u; 이동상: A: 물 중 5 mM 암모늄 바이카르보네이트); B: 아세토니트릴; 주입 부피: 2μL, 유량: 1.2 mL/분; 컬럼 오븐 온도 50℃; 구배 프로그램: 2.0분 후에 0% B에서 98% B, 3.0분까지 유지, 3.2분에 B 농도는 4.0분까지 0%이다.
실시예 1: 3-플루오로- N -(3-플루오로-4-((8-플루오로-7-(o-톨릴)피롤로[3,2- e ]인다졸-6(3 H )-일)메틸)페네틸)프로판-1-아민(D-105)의 합성
단계 1
THF(60 mL) 중 2-(3-플루오로-4-메틸페닐)아세토니트릴 105-1(5.00 g, 33.55 mmol)에 0℃에서 BH3.DMS(7.65 g, 100.67 mmol)를 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 70℃까지 추가로 가열시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 1N HCl(10 mL) 및 메탄올(10 mL)의 혼합물을 적가하여 켄칭시키고, 1시간 동안 70℃까지 가열시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 미정제 화합물을 생성하였다. 미정제 화합물을 디에틸 에테르로 분쇄시킴에 의해 정제하고, 여과하고, 건조시켜 5.00 g(78.7% 수율)의 105-2(HCl)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M+H]+ = 154.50; Rt = 0.792분
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.15 (br. s, 3H), 7.23 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 10.27 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 6.53 (br. s, 1H), 3.00 (br. s, 2H), 2.84 - 2.90 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).
단계 2
THF(80 mL) 중 2-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 염 105-2(5.00 g, 26.36 mmol)에 트리에틸 아민(15.3 mL, 110.62 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 교반한 다음, 1-플루오로-3-요오도프로판 3(7.48 g, 39.82 mmol)을 실온에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃까지 추가로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 105-2 및 1-요오도-3-플루오로프로판의 소비 후(TLC에 의해 모니터링됨), 3-플루오로-N-(3-플루오로-4-메틸페네틸)프로판-1-아민 105-3이 형성되었다. 생성된 용액에 Boc 무수물(14.5 g, 66.37 mmol)을 실온에서 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(2 x 40 mL), 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감암 하에 농축시켰다. 생성된 미정제 화합물을 n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2.14 g(31% 수율)의 105-4를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M-tBu]+ = 258.30; Rt = 2.216분
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.08 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 6.79 - 6.88 (m, 2H), 4.35 - 4.54 (m, 2H), 3.35 - 3.41 (m, 2H), 3.19 - 3.31 (m, 2H), 2.73 - 2.84 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.79 - 1.99 (m, 2H), 1.44 (br. s, 9H).
단계 3
CCl4(30 mL) 중 3차-부틸 (3-플루오로-4-메틸페네틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트 105-4(2.10 g, 6.709 mmol)에 NBS(1.55 g, 8.722 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.081 g, 0.335 mmol)를 실온에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 추가로 가열하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물로 희석하였다. 분리된 수성층을 CH2Cl2(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(40 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 화합물을 갈색 고체로서 생성하였다. 미정제 화합물을 n-헥산 중 0-15% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 0.675 g(26% 수율)의 105-5를 무색의 진한 오일로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M-18]+ = 375.00; Rt = 2.241분
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.11 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.27 - 7.34 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.36 - 3.44 (m, 2H), 3.26 (d, J = 14.18 Hz, 2H), 2.74 - 2.88 (m, 2H), 2.19 - 2.31 (m, 1H), 1.79 - 1.99 (m, 3H), 1.44 (br. s, 9H).
단계 4
DMF(10 mL) 중 8-플루오로-3-(페닐설포닐)-7-(o-톨릴)-3,6-디하이드로피롤로[3,2-e]인다졸 85-7(1.02 g, 2.518 mmol)에 0℃에서 소듐 하이드라이드(오일 중 60% 분산액, 0.252 g, 6.295 mmol)를 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물이 10분 동안 실온에 도달하도록 하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각하고, 3차-부틸 (4-(브로모메틸)-3-플루오로페네틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(1.18 g, 3.010 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물(100 mL)로 희석하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(2 x 40 mL) 및 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 화합물을 갈색 고체로서 생성하였다. 생성된 미정제 화합물을 DCM 중 0-2% 메탄올에서 용리되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 105-6 0.121 g(12% 수율) 및 105-7 0.520 g(37% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
105-6
LCMS-조건-1: [M+Na]+ = 739.75; Rt = 2.503분
105-7
LCMS-조건-1: [M-tBu]+ = 521.60; Rt = 2.301분
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 13.22 (br. s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.52 (br. s, 1H), 7.26 - 7.42 (m, 5H), 6.93 (d, J = 10.76 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 5.22 - 5.41 (m, 2H), 4.43 (d, J = 5.38 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 4.89 Hz, 1H), 3.23 - 3.29 (m, 2H), 3.13 (br. s, 2H), 2.63 - 2.69 (m, 2H), 2.11 (br. s, 3H), 1.69 - 1.81 (m, 2H), 1.32 (br. s, 4H), 1.24 (br. s, 5H).
단계 5
디에틸 에테르(5 mL) 중 3차-부틸 (3-플루오로-4-((8-플루오로-7-(o-톨릴)피롤로[3,2-e]인다졸-6(3H)-일)메틸)페네틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트 105-7(0.250 g, 0.434 mmol)에 0℃에서 HCl 용액(2 mL) 중 4M 디옥산을 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 미정제 화합물을 HCl 염으로서 생성하고, 이를 n-헥산으로 세척하고, 여과하고, 건조시켰다. 미정제 화합물을 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 0.080 g(39% 수율)의 D-108을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M+H]+ = 477.55; Rt = 1.456분
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 13.22 (br. s, 1H), 8.17 (br. s, 1H), 7.56 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.26 - 7.44 (m, 5H), 6.94 (d, J = 11.25 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.29 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 5.20 - 5.41 (m, 2H), 4.50 (t, J = 5.62 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.62 Hz, 1H), 2.53 - 2.66 (m, 7H), 2.09 (s, 3H), 1.66 - 1.75 (m, 2H).
실시예 2: N -(3,5-디플루오로-4-((8-플루오로-7-( o -톨릴)피롤로[3,2- e ]인다졸-6(3 H )-일)메틸)페네틸)-3-플루오로프로판-1-아민(D-106)의 합성
단계 1
DMA(220 mL) 중 4-브로모-2,6-디플루오로벤즈알데히드(15.0 g, 67.84 mmol)에 메틸 아크릴레이트(9.20 mL, 8.74 g, 101.52 mmol), 트리페닐 포스핀(1.77 g, 6.756 mmol) 및 트리에틸 아민(18.8 mL, 135.14 mmol)을 실온에서 첨가하고, 10분 동안 질소로 탈기시켰다. 생성된 용액에 Pd(OAc)2(0.759 g, 3.388 mmol)를 첨가하고, 질소로 추가 10분 동안 실온에서 탈기시켰다. 반응 혼합물을 80℃까지 추가로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 미정제 화합물을 n-헥산 중 0-4% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 15.0 g(98.0% 수율)의 106-1을 황색 고체로서 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.19 (s, 1H), 7.73 (d, J=10.27 Hz, 2H), 7.67 (d, J=16.14 Hz, 1H), 6.95 (d, J=16.14 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H).
단계 2
메탄올(120 mL) 및 에틸 아세테이트(2 mL) 중 메틸 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-포르밀페닐)아크릴레이트 106-1(6.00 g, 26.43 mmol)에 10% PtO2(0.600 g, 2.643 mmol)를 실온에서 질소 대기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 블래더를 사용하여 수소 대기 하에 실온에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 메탄올(200 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 미정제 화합물을 생성하였다. 미정제 화합물을 n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 6.00 g(99.6% 수율)의 106-2를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M+ACN]+ = 269.90; Rt = 1.995분
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.16 (s, 1H), 7.18 (d, J=10.27 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.90-2.96 (m, 2H), 2.69-2.75 (m, 2H).
단계 3
메탄올(70 mL) 중 메틸 3-(3,5-디플루오로-4-포르밀페닐)프로파노에이트 106-2(6.00 g, 26.29 mmol)에 0℃에서 소듐 보로하이드라이드(0.500 g, 13.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2.80 g(46.3% 수율)의 106-3을 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M-H2O]+ = 212.70; Rt = 1.768분
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 6.83-6.87 (m, 2H), 5.06 (t, J=5.62 Hz, 1H), 4.33 (d, J=5.87 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.50-2.59 (m, 2H).
단계 4
DMF(50 mL) 중 메틸 3-(3,5-디플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐)프로파노에이트 106-3(4.50 g, 19.54 mmol)의 용액에 0℃에서 소듐 하이드라이드(오일 중 60% 분산액, 1.17 g, 29.32 mmol)를 부분씩 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 생성된 용액에 0℃에서 벤질 브로마이드(3.48 mL, 29.32 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 생성된 미정제 화합물을 n-헥산 중 0-3% 에틸 아세테이트로 용리되는 100-200 메쉬 크기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 6.00 g(95.8% 수율)의 106-4를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M+Na]+ = 343.90; Rt = 2.326분
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.27-7.38 (m, 5H), 7.03 (d, J=8.31 Hz, 2H), 4.51 (s, 4H), 3.58 (s, 3H), 2.86 (d, J=7.83 Hz, 2H), 2.63-2.70 (m, 2H).
단계 5
THF 또는 메탄올(40 mL) 중 메틸 3-(4-((벤질옥시)메틸)-3,5-디플루오로페닐)프로파노에이트 106-4(5.50 g, 17.16 mmol)에 물(20 mL) 중 리튬 하이드록사이드(7.48 g, 39.82 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 수성층을 시트르산을 사용하여 pH = 2까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 5.00 g(95.2% 수율)의 표제 화합물 106-5를 무색 오일로서 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.13 (br. s, 1H), 7.25-7.38 (m, 5H), 7.02 (d, J=8.31 Hz, 2H), 4.51 (s, 4H), 2.79-2.87 (m, 2H), 2.57 (t, J=7.58 Hz, 2H).
단계 6
DCM(50 mL) 중 3-(4-((벤질옥시)메틸)-3,5-디플루오로페닐)프로판산 106-5(5.00 g, 16.32 mmol)에 티오닐 클로라이드(11.8 mL, 163.23 mmol)를 실온에서 질소 대기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 환류로 추가로 가열하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 건조될 때까지 질소 대기 하에 감압 하에 농축하였다. 생성된 106-5의 상응하는 산 클로라이드(5.00 g, 15.39 mmol)에 건조 아세톤(50 mL)에 이어 소듐 아지드(2.00 g, 30.76 mmol)를 실온에서 질소 대기 하에 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 건조될 때까지 질소 대기 하에 감압 하에 농축시켰다. 생성된 106-5의 아지드 중간체(4.50 g, 14.83 mmol)에 3차-부탄올(40 mL)을 실온에서 질소 대기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 환류로 가열시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 건조될 때까지 질소 대기 하에 감압 하에 농축시켜 미정제 Boc-보호된 106-6 화합물을 생성하였다. 미정제 화합물을 n-헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3 g의 Boc-보호된 106-6을 무색 오일로서 수득하였다. Boc-보호된 106-6을 DCM(25 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(5 mL)을 실온에서 적가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 건조될 때까지 감압 하에 농축시켜 2.20 g(48.5% 수율)의 106-6을 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M+H]+ = 277.90; Rt = 1.467분
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.25-7.38 (m, 5H), 6.98 (d, J=8.37 Hz, 2H), 4.51 (s, 4H), 2.76-2.83 (m, 2H), 2.64-2.70 (m, 2H).
단계 7
THF(20 mL) 중 2-(4-((벤질옥시)메틸)-3,5-디플루오로페닐)에탄-1-아민 106-6(2.20 g, 7.933 mmol)에 트리에틸 아민(3.29 mL, 23.72 mmol)에 이어 THF(10 mL) 중 1-플루오로-3-요오도프로판(1.49 g, 7.933 mmol)의 용액을 실온에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 추가로 가열하고, 밀봉 튜브에서 18시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 미정제 화합물을 생성하였다. 미정제 화합물을 DCM 중 0-5% 메탄올로 용리되는 100-200 메쉬 크기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1.60 g(59.9% 수율)의 106-7을 진한 갈색 오일로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M+H]+ = 338.10; Rt = 1.612분
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.25-7.39 (m, 5H), 7.01 (d, J=7.88 Hz, 2H), 4.53-4.55 (m, 1H), 4.51 (s, 4H), 4.37-4.46 (m, 1H), 2.75 (dd, J=4.92, 10.83 Hz, 4H), 2.63 (t, J=6.64 Hz, 2H), 1.66-1.87 (m, 2H).
단계 8
DCM(30 mL) 중 N-(4-((벤질옥시)메틸)-3,5-디플루오로페네틸)-3-플루오로프로판-1-아민 106-7(1.60 g, 4.742 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 트리에틸 아민(1.96 mL, 14.13 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 생성된 용액에 Boc 무수물(1.55 g, 7.110 mmol)을 동일한 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 미정제 화합물을 n-헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트로 용리되는 100-200 메쉬 크기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1.80 g(86.9% 수율)의 106-8을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M-Boc]+ = 337.90; Rt = 2.490분
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.24-7.38 (m, 5H), 6.98 (d, J=7.88 Hz, 2H), 4.46-4.56 (m, 4H), 4.36 (t, J=5.91 Hz, 1H), 3.38 (t, J=6.89 Hz, 2H), 3.22 (br. s, 2H), 2.79 (t, J=6.89 Hz, 2H), 1.75-1.90 (m, 2H), 1.35 (br. s, 4H), 1.30 (br. s, 5H), 1.17 (t, J=7.14 Hz, 1H).
단계 9
메탄올:에틸 아세테이트(1:1; 100 mL) 중 3차-부틸 (4-((벤질옥시)메틸)-3,5-디플루오로페네틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트 106-8(1.80 g, 4.114 mmol)에 10% Pd/C(50% 수분; 0.800 g)를 실온에서 질소 대기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 8시간 동안 추가로 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 메탄올(200 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 1.40 g(98.6% 수율)의 106-9를 무색의 점착성 액체로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M-Boc]+ = 248.00; Rt = 2.168분
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 6.92 (d, J=7.88 Hz, 2H), 5.17 (br. s, 1H), 4.43-4.51 (m, 3H), 4.36 (t, J=5.91 Hz, 1H), 3.36 (t, J=7.14 Hz, 2H), 3.22 (t, J=6.64 Hz, 2H), 2.77 (t, J=7.14 Hz, 2H), 1.74-1.90 (m, 2H), 1.33 (br. s, 9H).
단계 10
DCM(50 mL) 중 3차-부틸 (3,5-디플루오로-4-(하이드록시메틸)페네틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트 106-9(1.40 g, 4.030 mmol)에 0℃에서 트리페닐 포스핀(1.58 g, 6.055 mmol) 및 사브롬화탄소(2.00 g, 6.048 mmol)를 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 미정제 화합물을 n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1.20 g(72.7% 수율)의 106-10을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M+ACN+Na]+ = 474.30; Rt = 1.640분
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.02 (d, J=8.37 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.48 (t, J=5.91 Hz, 1H), 4.36 (t, J=5.66 Hz, 1H), 3.39 (t, J=6.64 Hz, 2H), 3.23 (br. s, 2H), 2.79 (t, J=6.89 Hz, 2H), 1.75-1.90 (m, 2H), 1.35 (br. s, 4H), 1.29 (br. s, 5H)
단계 11
DMF(10 mL) 중 8-플루오로-3-(페닐설포닐)-7-(o-톨릴)-3,6-디하이드로피롤로[3,2-e]인다졸(0.700 g, 1.726 mmol) 85-7에 0℃에서 소듐 하이드라이드(오일 중 60% 분산액, 0.138 g, 3.452 mmol)를 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각하고, 3차-부틸 (4-(브로모메틸)-3,5-디플루오로페네틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트 106-10(0.921 g, 2.245 mmol)을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물(100 mL)로 희석시켰다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(40 mL)에 이어 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 화합물을 갈색 고체로서 생성하였다. 생성된 미정제 화합물을 n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트로 용리되는 100-200 메쉬 크기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1.20 g(95% 수율)의 106-11을 진한 갈색 오일로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M-tBu]+ = 679.20; Rt = 1.850분
단계 12
DCM(15 mL) 중 3차-부틸 (3,5-디플루오로-4-((8-플루오로-3-(페닐설포닐)-7-(o-톨릴)피롤로[3,2-e]인다졸-6(3H)-일)메틸)페네틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트 106-11(1.20 g, 1.633 mmol)에 0℃에서 트리플루오로아세트산(5 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 미정제 잔류물을 생성하였다. 미정제 잔류물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액(2 x 25 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 화합물을 생성하였다. 생성된 미정제 화합물을 DCM 중 0-8% 메탄올로 용리되는 100-200 메쉬 크기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 0.700 g(67.9% 수율)의 106-12를 점착성 갈색 오일로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M-H2O]+ = 617.20; Rt = 1.715분
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.56 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (d, J=6.85 Hz, 2H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.49 (t, J=7.83 Hz, 2H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.11-7.21 (m, 3H), 6.64 (d, J=8.80 Hz, 2H), 5.65 (d, J=0.98 Hz, 1H), 5.21-5.41 (m, 2H), 4.40 (t, J=5.62 Hz, 1H), 4.28 (t, J=5.62 Hz, 1H), 2.42-2.57 (m, 6H), 1.77 (s, 2H), 1.54-1.68 (m, 3H).
단계 13
메탄올(25 mL) 중 N-(3,5-디플루오로-4-((8-플루오로-3-(페닐설포닐)-7-(o-톨릴)피롤로[3,2-e]인다졸-6(3H)-일)메틸)페네틸)-3-플루오로프로판-1-아민 106-12(0.700 g, 1.102 mmol)에 칼륨 카르보네이트(0.305 g, 2.208 mmol)의 수용액을 실온에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 추가로 가열시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 화합물을 생성하였다. 미정제 화합물을 DCM 중 0-10% 메탄올로 용리되는 Combi Flash 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 0.010 g(11.0% 수율)의 D-106을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M+H]+ = 495.15; Rt = 1.492분
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 13.18 (br. s, 1H), 8.12 (br. s, 1H), 7.63 (d, J=9.29 Hz, 1H), 7.26-7.41 (m, 5H), 6.75 (d, J=9.29 Hz, 2H), 5.30-5.42 (m, 2H), 4.50 (t, J=5.87 Hz, 1H), 4.38 (t, J=6.11 Hz, 1H), 2.53-2.66 (m, 6H), 1.97 (s, 3H), 1.63-1.78 (m, 3H).
실시예 3: N -(4-((1,8-디플루오로-7-( o -톨릴)피롤로[3,2- e ]인다졸-6(3 H )-일)메틸)페네틸)-3-플루오로프로판-1-아민(D-107)의 합성
단계 1
THF(300 mL) 중 2-(p-톨릴)에탄-1-아민(20.0 g, 147.91 mmol)에 트리에틸 아민(61.6 mL, 444.35 mmol) 및 1-플루오로-3-요오도프로판 2(27.8 g, 147.91 mmol)를 실온에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 추가로 가열시키고, 18시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 미정제 화합물을 생성하였다. 미정제 화합물을 DCM 중 0-2% 메탄올로 용리되는 100-200 메쉬 크기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 12.0 g(45.4% 수율)의 107-1을 무색의 진한 오일로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M+H]+ = 195.90; Rt = 1.042분
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.04-7.13 (m, 4H), 4.54 (t, J=5.87 Hz, 1H), 4.42 (t, J=5.87 Hz, 1H), 3.07 (br. s, 1H), 2.70-2.75 (m, 2H), 2.61-2.68 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.70-1.84 (m, 2H).
단계 2
DCM 또는 THF(250 mL) 중 3-플루오로-N-(4-메틸페네틸)프로판-1-아민 107-1(12.0 g, 61.45 mmol)에 0℃에서 트리에틸 아민(25.6 mL, 184.35 mmol)에 이어 Boc 무수물(20.1 g, 92.20 mmol)을 첨가하고, 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 미정제 화합물을 n-헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 12.0 g(66.2% 수율)의 107-2를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M+Na]+ = 318.15; Rt = 2.294분
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.04-7.13 (m, 4H), 4.47 (t, J=5.87 Hz, 1H), 4.35 (t, J=5.87 Hz, 1H), 3.29 (d, J=7.83 Hz, 2H), 3.19 (t, J=6.36 Hz, 2H), 2.71 (t, J=7.58 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.72-1.89 (m, 2H), 1.35 (br. s, 9H).
단계 3
CCl4(170 mL) 중 3차-부틸 (3-플루오로프로필)(4-메틸페네틸)카르바메이트 107-2(17.0 g, 57.54 mmol)에 NBS(15.4 g, 86.41 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(1.39 g, 5.738 mmol)를 실온에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 추가로 가열시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 수득된 여과액을 감압 하에 농축시켜 미정제 화합물을 생성하였다. 미정제 화합물을 n-헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트로 용리되는 100-200 메쉬 크기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 7.00 g(32.5% 수율)의 107-3을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M+Na]+ = 398.05; Rt = 2.262분
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.37 (d, J=7.83 Hz, 2H), 7.19 (d, J=6.85 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.47 (t, J=5.87 Hz, 1H), 4.35 (t, J=5.87 Hz, 1H), 3.17-3.24 (m, 3H), 2.76 (t, J=7.34 Hz, 2H), 1.74-1.88 (m, 3H), 1.33 (br. s, 9H).
단계 4
아세토니트릴:아세트산(1:1; 100 mL) 중 5-니트로-1H-인다졸(10.0 g, 61.34 mmol)에 Selectfluor(43.4 g, 122.67 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 24시간 동안 추가로 가열시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 얼음 냉수로 켄칭시키고, 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜 미정제 화합물을 생성하였다. 미정제 화합물을 n-헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트로 용리되는 100-200 메쉬 크기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 5.00 g(45% 수율)의 107-4를 담황색 고체로서 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.30 (br. s, 1H), 8.76 (d, J=1.96 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=1.96, 9.29 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=1.96, 9.29 Hz, 1H)
단계 5
THF(100 mL) 중 3-플루오로-5-니트로-1H-인다졸 107-4(10 g, 55.25 mmol)에 소듐 하이드록사이드(5.52 g, 138.12 mmol), n-테트라부틸 암모늄 설페이트(0.281 g, 0.827 mmol)를 실온에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액에 벤젠 설포닐 클로라이드(10.7 g, 60.58 mmol)를 적가하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭시키고, 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜 14.0 g(78.8% 수율)의 107-5를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M-18]+ = 304.00; Rt = 1.992분
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.59-8.63 (m, 1H), 8.51 (dd, J=1.97, 9.35 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.37 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.37 Hz, 2H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.54 (t, J=7.88 Hz, 2H).
단계 6
메탄올(140 mL) 및 물(60 mL) 중 3-플루오로-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸 107-5(14.0 g, 43.57 mmol)에 철 분말(0.407 g, 7.288 mmol) 및 암모늄 클로라이드(23.27 g, 435.03 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 추가로 가열시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 메탄올(25 mL) 및 THF(25 mL)로 세척하였다. 여과액을 건조될 때까지 감압 하에 농축시켜 12.0 g(미정제)의 107-6을 갈색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 그대로 다음 단계에 사용하였다.
LCMS-조건-1: [M+Na]+ = 314.90; Rt = 1.735분
단계 7
아세토니트릴(150 mL) 중 3-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-아민 107-6(12.0 g, 41.19 mmol)에 NIS(12.06 g, 53.60 mmol)를 실온에서 부분씩 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 미정제 화합물을 n-헥산 중 10-15% 에틸 아세테이트로 용리되는 100-200 메쉬 크기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 6.00 g(34.8% 수율)의 107-7을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M+H]+ = 417.95; Rt = 2.090분
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.88 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.56-7.63 (m, 2H), 7.17 (d, J=9.29 Hz, 1H), 5.66 (br. s, 2H).
단계 8
CH2Cl2(100 mL) 중 3-플루오로-4-요오도-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-아민 107-7(8.00 g, 19.17 mmol)에 0℃에서 트리에틸 아민(10.6 mL, 76.70 mmol) 및 TFAA(5.40 mL, 8.05 g, 38.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, CH2Cl2(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 미정제 화합물을 n-헥산 중 10-20% 에틸 아세테이트로 용리되는 100-200 메쉬 크기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 9.50 g(96.5% 수율)의 107-8을 황색 고체로서 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.08 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.88 Hz, 2H), 7.72-7.79 (m, 2H), 7.58-7.65 (m, 2H).
단계 9
DMF(150 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(3-플루오로-4-요오도-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일)아세트아미드 107-8(9.50 g, 18.51 mmol)의 용액에 요오드화구리(0.353 g, 1.853 mmol), 트리에틸 아민(12.8 mL, 92.31 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤으로 30분 동안 탈기시켰다. 생성된 용액에 촉매 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(1.29 g, 1.837 mmol) 및 1-에티닐-2-메틸벤젠(2.58 g, 22.20 mmol)을 첨가하고, 추가 30분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 130℃까지 추가로 가열시키고, 18시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 미정제 화합물을 n-헥산 중 10-20% 에틸 아세테이트로 용리되는 100-200 메쉬 크기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4.00 g(53.3% 수율)의 107-9를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M+H]+ = 405.90; Rt = 2.151 및 2.275분
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.12 (br. s, 1H), 7.83-7.95 (m, 3H), 7.63-7.75 (m, 2H), 7.53-7.61 (m, 3H), 7.33 (d, J=3.91 Hz, 3H), 6.81 (s, 1H), 2.47 (br. s, 1H), 2.45 (s, 2H).
단계 10
아세토니트릴:DMSO(1:1; 20 mL) 중 1-플루오로-3-(페닐설포닐)-7-(o-톨릴)-3,6-디하이드로피롤로[3,2-e]인다졸 107-9(1 g, 2.466 mmol)에 -10℃에서 Selectfluor(3.14 g, 8.863 mmol)를 1시간의 기간 동안 질소 대기 하에 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 건조될 때까지 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 미정제 화합물을 n-헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트로 용리되는 100-200 메쉬 크기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 0.450 g(43% 수율)의 107-10을 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M+Na]+ = 445.95; Rt = 2.296분
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 12.04 (br. s, 1H), 7.94-7.99 (m, 1H), 7.90 (d, J=7.98 Hz, 2H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.56-7.63 (m, 2H), 7.45 (d, J=6.98 Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 2.34 (s, 3H).
단계 11
DMF(10 mL) 중 1,8-디플루오로-3-(페닐설포닐)-7-(o-톨릴)-3,6-디하이드로피롤로[3,2-e]인다졸 107-10(0.300 g, 0.708 mmol)에 0℃에서 소듐 하이드라이드(오일 중 60% 분산액, 0.056 g, 1.416 mmol)를 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각하고, 107-3(0.344 g, 0.919 mmol)을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물(100 mL)로 희석하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(40 mL)에 이어 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 화합물을 갈색 고체로서 생성하였다. 생성된 미정제 화합물을 n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트로 용리되는 100-200 메쉬 크기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 0.300 g(59.1% 수율)의 107-11을 진한 갈색 오일로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M-Boc]+ = 617.20; Rt = 2.579분
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.84-7.92 (m, 1H), 7.74-7.83 (m, 3H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.63 Hz, 2H), 7.12-7.34 (m, 4H), 6.86 (d, J=7.38 Hz, 2H), 6.55 (d, J=5.91 Hz, 2H), 5.09-5.25 (m, 2H), 4.28 (t, J=5.17 Hz, 1H), 4.16 (t, J=5.17 Hz, 1H), 3.88 (q, J=7.38 Hz, 1H), 3.09 (t, J=7.14 Hz, 1H), 2.97 (br. s, 2H), 2.50 (t, J=7.14 Hz, 2H),1.91 (s, 3H), 1.49-1.68 (m, 2H), 1.18 (br. s, 4H), 1.07 (br. s, 5H).
단계 12
DCM(5 mL) 중 3차-부틸 (4-((1,8-디플루오로-3-(페닐설포닐)-7-(o-톨릴)피롤로[3,2-e]인다졸-6(3H)-일)메틸)페네틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트 107-11(0.250 g, 0.348 mmol)에 0℃에서 트리플루오로아세트산(3 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 미정제 잔류물을 생성하였다. 미정제 잔류물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액(2 x 25 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 화합물을 생성하였다. 생성된 미정제 화합물을 DCM 중 0-8% 메탄올로 용리되는 100-200 메쉬 크기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 0.150 g(69.7% 수율)의 107-12를 점착성 갈색 오일로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M+H]+ = 617.00; Rt = 1.984분
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.03-8.08 (m, 1H), 7.88-7.99 (m, 3H), 7.69-7.77 (m, 1H), 7.61 (t, J=7.58 Hz, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.29-7.38 (m, 3H), 7.02 (d, J=7.82 Hz, 2H), 6.68 (d, J=7.82 Hz, 2H), 5.25-5.38 (m, 2H), 4.51 (t, J=6.11 Hz, 1H), 4.39 (t, J=5.62 Hz, 1H), 2.66 (d, J=6.85 Hz, 2H), 2.61 (d, J=5.87 Hz, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.67-1.82 (m, 2H).
단계 13
메탄올(6 mL) 중 N-(4-((1,8-디플루오로-3-(페닐설포닐)-7-(o-톨릴)피롤로[3,2-e]인다졸-6(3H)-일)메틸)페네틸)-3-플루오로프로판-1-아민 107-12(0.150 g, 0.243 mmol)에 칼륨 카르보네이트(0.050 g, 0.362 mmol)의 수용액을 실온에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 화합물을 생성하였다. 미정제 화합물을 DCM 중 0-10% 메탄올로 용리되는 Combi Flash 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 0.010 g(8.6% 수율)의 D-107을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M+H]+ = 477.15; Rt = 1.539분
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.63 (br. s, 1H), 7.63 (dd, J=1.47, 9.29 Hz, 1H), 7.29-7.44 (m, 4H), 7.25 (dd, J=1.96, 9.29 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.83 Hz, 2H), 6.68 (d, J=7.83 Hz, 2H), 5.18-5.34 (m, 2H), 4.50 (t, J=5.87 Hz, 1H), 4.39 (t, J=6.11 Hz, 1H), 2.57-2.71 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.66-1.82 (m, 3H).
실시예 4: 3-플루오로- N -(3-플루오로-4-((1-플루오로-7-( o -톨릴)피롤로[3,2- e ]인다졸-6(3 H )-일)메틸)페네틸)프로판-1-아민(D-108)의 합성
단계 1
DMF(15 mL) 중 1-플루오로-3-(페닐설포닐)-7-(o-톨릴)-3,6-디하이드로피롤로[3,2-e]인다졸(1.00 g, 2.466 mmol) 107-9에 0℃에서 소듐 하이드라이드(오일 중 60% 분산액, 0.197 g, 4.932 mmol)를 부분씩 적가하였다. 반응 혼합물이 15분 동안 실온에 도달하도록 하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각하고, 3차-부틸 (4-(브로모메틸)-3-플루오로페네틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트 105-5(1.25 g, 3.187 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물(100 mL)로 희석하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(40 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 화합물을 갈색 고체로서 생성하였다. 생성된 미정제 화합물을 n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트로 용리되는 100-200 메쉬 크기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1.00 g(56.8% 수율)의 108-1을 진한 갈색 오일로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M+Na]+ = 739.10; Rt = 2.520분
단계 2
메탄올(15 mL) 중 3차-부틸 (3-플루오로-4-((1-플루오로-3-(페닐설포닐)-7-(o-톨릴)피롤로[3,2-e]인다졸-6(3H)-일)메틸)페네틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트 108-1(1.00 g, 1.395 mmol)에 칼륨 카르보네이트(0.385 g, 2.789 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 추가로 가열시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(2 x 40 mL) 및 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시시켜 미정제 화합물을 생성하였다. 생성된 미정제 화합물을 DCM 중 0-5% 메탄올로 용리되는 100-200 메쉬 크기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 0.700 g(87.0% 수율)의 108-2를 갈색 반고체로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M+Na]+ = 599.10; Rt = 2.426분
단계 3
DCM(15 mL) 중 3-플루오로-N-(3-플루오로-4-((1-플루오로-3-(페닐설포닐)-7-(o-톨릴)피롤로[3,2-e]인다졸-6(3H)-일)메틸)페네틸)프로판-1-아민 108-2(0.700 g, 1.213 mmol)에 0℃에서 트리플루오로아세트산(5 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 미정제 잔류물을 생성하였다. 미정제 잔류물을 DCM(mL)으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 화합물을 갈색 고체로서 생성하였다. 생성된 미정제 화합물을 DCM 중 0-8% 메탄올로 용리되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음 분취용 HPLC를 사용하여 재정제하여 0.105 g(18.1% 수율)의 D-108을 담황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M+H]+ = 477.10; Rt = 1.581분
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.34 (br. s, 1H), 7.53 (d, J=8.98 Hz, 1H), 7.32 (br. s, 2H), 7.15-7.26 (m, 3H), 6.97 (d, J=10.97 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.98 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.28 (t, J=7.73 Hz, 1H), 5.28 (br. s, 2H), 4.51 (t, J=5.24 Hz, 1H), 4.39 (t, J=5.24 Hz, 1H), 2.88-2.95 (m, 2H), 2.84 (t, J=6.98 Hz, 2H), 2.68-2.77 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.78-1.93 (m, 3H).
실시예 5: N -(4-((8-클로로-7-( o -톨릴)피롤로[3,2- e ]인다졸-6(3 H )-일)메틸)페네틸)-3-플루오로프로판-1-아민(D-109)의 합성
단계 1
DCM(15 mL) 중 3-(페닐설포닐)-7-(o-톨릴)-3,6-디하이드로피롤로[3,2-e]인다졸 85-6(1.00 g, 2.582 mmol)의 용액에 0℃에서 NCS(0.689 g, 5.159 mmol)를 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 침전된 고체를 여과하고, DCM(10 mL)으로 세척하고, 건조시켜 0.900 g(83.3% 수율)의 109-1을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M+H]+ = 421.90; Rt = 2.634분
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.25 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.82 Hz, 2H), 7.66-7.75 (m, 2H), 7.58 (t, J=7.58 Hz, 2H), 7.31-7.45 (m, 4H), 2.26 (s, 3H).
단계 2
DMF(20 mL) 중 8-클로로-3-(페닐설포닐)-7-(o-톨릴)-3,6-디하이드로피롤로[3,2-e]인다졸 109-1(0.900 g, 2.133 mmol)의 용액에 0℃에서 소듐 하이드라이드(오일 중 60% 분산액, 0.170 g, 4.266mmol)를 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각하고, 3차-부틸 (4-(브로모메틸)페네틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트 107-3(1.03 g, 2.775 mmol)을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물(100 mL)로 희석하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(40 mL)에 이어 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 미정제 화합물을 n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트로 용리되는 100-200 메쉬 크기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1.30 g(85.5% 수율)의 표제 화합물 109-2를 진한 갈색 오일로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M-Boc]+ = 615.20; Rt = 2.581분
단계 3
DCM(20 mL) 중 3차-부틸 (4-((8-클로로-3-(페닐설포닐)-7-(o-톨릴)피롤로[3,2-e]인다졸-6(3H)-일)메틸)페네틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트 109-2(1.30 g, 1.817 mmol)에 0℃에서 트리플루오로아세트산(5 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 미정제 잔류물을 생성하였다. 미정제 잔류물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액(2 x 25 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 화합물을 생성하였다. 생성된 미정제 화합물을 DCM 중 0-8% 메탄올로 용리되는 100-200 메쉬 크기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 0.700 g(63.0% 수율)의 표제 화합물 109-3을 갈색 점착성 오일로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M+H]+ = 615.10; Rt = 1.200분
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.82 (s, 1H), 7.99-8.04 (m, 1H), 7.90-7.94 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.59 (t, J=7.67 Hz, 2H), 7.28-7.47 (m, 5H), 7.04 (d, J=7.89 Hz, 2H), 6.71 (d, J=7.89 Hz, 2H), 5.21-5.37 (m, 3H), 4.52 (t, J=5.70 Hz, 1H), 4.40 (t, J=5.48 Hz, 1H), 2.74-2.79 (m, 1H), 2.65 (d, J=6.58 Hz, 4H), 1.96 (s, 3H), 1.68-1.86 (m, 3H).
단계 4
메탄올(25 mL) 중 N-(4-((8-클로로-3-(페닐설포닐)-7-(o-톨릴)피롤로[3,2-e]인다졸-6(3H)-일)메틸)페네틸)-3-플루오로프로판-1-아민 109-3(0.700 g, 1.137 mmol)에 칼륨 카르보네이트(0.314 g, 2.275 mmol)의 수용액을 실온에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 추가로 가열시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(2 x 25 mL)에 이어 염수(25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 화합물을 생성하였다. 미정제 화합물을 분취용 HPLC 정제에 의해 정제시켜 0.015 g(3.3% 수율)의 D-109를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS-조건-1: [M+H]+ = 475.15; Rt = 1.587분
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 13.08 (br. s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.98 Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.18 (d, J=3.49 Hz, 2H), 6.90 (d, J=6.98 Hz, 2H), 6.58 (d, J=7.98 Hz, 2H), 4.99-5.20 (m, 2H), 4.37 (t, J=5.73 Hz, 1H), 4.25 (t, J=5.73 Hz, 1H), 2.53-2.62 (m, 2H), 2.44-2.53 (m, 4H), 1.88 (s, 3H), 1.54-1.70 (m, 2H).
활성 및 생물학적 데이터
본 발명의 화합물의 유용성을 입증하기 위해, 에스트로겐 수용체 결합 검정을 수행하였고, 여기서 본 발명의 많은 화합물이 에스트로겐 수용체에 대해 상당한 친화성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 선택된 화합물 실시예는 에스트라디올(E2)-유도된 증식 및 신호전달을 억제하는 능력 및 유방암 세포에서 에스트로겐 수용체(ER)를 분해하는 능력에 대해 평가되었다. 또한, 미성숙 래트에서 E2-유도된 자궁 중량 증가를 억제하는 선택된 화합물의 능력을 경구 투여에 의해 평가하였다. 선택된 화합물은 유방암의 MCF-7 생체 내 이종이식 모델에서 평가될 수 있다.
MCF-7 및 T47D 세포에서 증식 검정
MCF-7 및 T47D 세포를 10% 목탄-스트립핑된 우태아 혈청(CS-FBS) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(P/S)을 함유하는 페놀 레드-비함유 RPMI1640 배지에서 3일 동안 스트립핑하였다. 세포(90 μl/웰의 부피)를 MCF-7 세포의 경우 2500개 세포/웰 및 T47D 세포의 경우 1500개 세포/웰의 밀도로 96웰 플레이트에 시딩하였다. 다음날, 플레이트를 두 용량의 E2(10 pM 및 1 nM)의 부재 및 존재 하에 시험 화합물(배지 중 10X 농도, 10 μl/웰의 부피로 첨가됨)로 처리하였다. 세포를 7일 동안 시험 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 제조업체의 지침에 따라 CellTiterGlo(Promega, Cat# G7573)를 사용하여 세포의 생존력을 평가하였다. GraphPadPrism 6.0 소프트웨어를 사용하여 성장 억제 곡선 및 IC50 값을 계산하였다. 표 1에 제시된 데이터 값은 10 pM 용량의 E2를 사용하여 수득되었다.
MCF-7 세포에서 ER 신호전달을 평가하기 위한 정량적 PCR(qPCR)
MCF-7 세포를 10% 목탄-스트립핑된 우태아 혈청(CS-FBS) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(P/S)을 함유하는 페놀 레드-비함유 RPMI1640 배지에서 3일 동안 스트립핑하였다. 세포(90 μl/웰의 부피)를 20000개 세포/웰의 밀도로 96웰 플레이트에 시딩하였다. 다음날, 플레이트를 E2(1 nM)의 부재 및 존재 하에 시험 화합물(배지 중 10X 농도, 10 μl/웰의 부피로 첨가됨)로 처리하였다. 세포를 24시간 동안 시험 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 제조업체의 지침에 따라 Cells-to-CT 키트(ThermoFisherScientific, Cat# A25603)를 사용하여 세포 용해물을 제조하였다. 마스터 믹스, 프로게스테론 수용체(PR)에 대한 프라이머 및 글리세르알데히드-3-포스페이트 탈수소효소(GAPDH) 내인성 대조군(ThermoFisherScientific, PR: Cat# Hs01556702_m1 and GAPDH: 4326317E), RNase 유리수(ThermoFisherScientific, Cat# AM9938)를 포함하는 PCR 믹스를 제조하고 8 μl의 믹스를 MicroAmp Optical 384-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 이후 세포 용해물(2 μl)을 각각의 웰에 첨가하고 키트에 제공된 고속 사이클링 조건을 사용하여 QuantStudio6 기계를 사용하여 샘플을 분석하였다. PR 유도의 억제를 분석하고 GraphPadPrism 6.0 소프트웨어를 사용하여 IC50 값을 계산하였다. 일반적으로, 이 검정의 활성은 표 1에 제시된 MCF-7 억제 데이터와 유사하게 추적되었다. 본 발명의 많은 화합물은 1 nM E2에 의해 자극될 때 PR 유도를 강력하게 억제하였다.
MCF-7 세포에서 ER 분해 검정
MCF-7 세포를 10% 목탄-스트립핑된 우태아 혈청(CS-FBS) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(P/S)을 함유하는 페놀 레드-비함유 RPMI1640 배지에서 3일 동안 스트립핑하였다. 세포를 4 X 10^5개 세포/웰(2 ml/웰의 부피)의 밀도로 6개의 웰 플레이트에 시딩하였다. 다음날, 플레이트를 시험 화합물로 처리하였다(배지 중 3X 농도, 1 ml/웰의 부피로 첨가됨). 세포를 48시간 동안 시험 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 세포를 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 70 μl/웰의 CelLyticM(Sigma, Cat# C2978) 용해 완충액을 사용하여 실온에서 15분 동안 세척하고 용해시켰다. 용해물을 15000 rpm에서 15분 동안 원심분리하고 상청액을 수집하고 농도를 바이신코니닉산(Bicinchoninic acid) 검정(BCA)을 사용하여 분석하였다. 단백질(25 μg)을 로딩하고 4-15% 폴리아크릴아미드 겔 상에서 분리하였다. 이후 단백질을 PVDF 막으로 옮기고 막을 ERα 1차 항체(Cell Signaling, Cat#13258; 1:1000) 및 빈쿨린 1차 항체(Sigma, Cat#V9131, 1:1000)와 함께 인큐베이션하였다. 막을 각각의 2차 항체와 함께 인큐베이션하고, 화학발광 기질(ThermoFisherScientific, Dura (ERα): Cat# 34075 and Pico (Vinculin): Cat#34080)로 프로빙하고, 이미지를 Azure Biosystems c600 기계를 사용하여 캡처하였다. 이미지는 AzureSpot 소프트웨어를 사용하여 분석되었다. 본원에 개시된 몇몇 시험된 화합물은 ER의 발현을 감소시켰다.
미성숙 래트 자궁 검정
Sprague-Dawley 래트 새끼를 19일령에 이유시키고, 그룹(n=6)으로 무작위 배정하고, 비히클(수성 20% HPBCD, H2O 중 10% PEG400), E2(0.01 mg/kg), E2(0.01 mg/kg)와 조합된 시험 화합물(0.1 mg/kg - 3mg/kg)을 피하 주사 또는 경구 위관영양법에 의해 3일 연속 1일 1회 투여하였다. 최종 투여 24시간 후, 모든 동물은 이산화탄소 흡입으로 사망하였다. 각 동물에 대한 체중 및 습윤 자궁 중량을 기록하였다. GraphPadPrism 6.0 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하였다. 예를 들어, 화합물 D-105는 3 mg/kg의 경구 용량으로 습윤 자궁 중량을 기준선까지 억제하였다.
MCF-7 이종이식 모델
암컷 무흉선 누드 마우스[Crl:NU(NCr)-Foxn1nu]를 종양 이종이식 연구에 사용한다. 종양 세포 이식 3일 전에, 에스트로겐 펠렛(0.36 mg E2, 60일 방출; Innovative Research of America, Sarasota, Florida, USA)을 멸균된 투관침으로 시험 동물의 견갑골 사이에 피하 이식한다. MCF-7 인간 유방 선암 세포를 10% 우태아 혈청, 100 U/ml 페니실린 G, 100 μg/ml 스트렙토마이신 설페이트, 2 mmol/l 글루타민, 10 mmol/l HEPES, 0.075% 소듐 바이카르보네이트 및 25 μg/ml 젠타마이신을 함유하는 RPMI-1640 배지에서 중간로그 단계까지 배양한다. 종양 세포 이식 당일, 세포를 트립신화하고, 펠렛화하고, 5×107개 세포/ml의 농도로 PBS에 재현탁시킨다. 각 시험 마우스는 우측 옆구리에 피하 이식된 1 ×107개 MCF-7 세포를 수용하며, 종양 성장이 모니터링된다. 부피는 다음 공식을 사용하여 계산된다: 종양 부피 (mm3)=l×w2/2, 여기서 w는 MCF-7 종양의 폭이고 l은 길이(mm)이다. 필요한 경우, 종양 부피의 1 mm3가 1 mg 종양 습윤 중량과 동일하다는 가정에 기초하여 종양 중량을 추정한다. 종양 세포 이식 14일 후(연구의 1일로 지정됨), 마우스는 9주령이고, 체중은 21.4 내지 32.5 g이며, 개별 종양 부피는 75 내지 144 mm3이고, 그룹 평균 종양 부피(MTV)는 108 mm3이다. 마우스를 각각 9-15마리의 동물 그룹으로 무작위 배정하고, 비히클, 대조군 SERM, 예를 들어, 타목시펜(격일로 1 mg/동물) 및 시험 화합물(매일 0.3, 1, 3, 10, 30, 60, 90 및 120 mg/kg)으로 처리하였다. 종양 부피를 일주일에 2회 평가한다. 종양 종말점은 대조군에서 1500 mm3의 MTV로 정의된다. 동물은 또한 부분 퇴행(PR) 및 완전 퇴행 반응에 대해 모니터링된다. 치료 용인성은 체중 측정 및 치료 관련 부작용의 임상 징후에 대한 빈번한 관찰에 의해 평가된다. 체중 감소가 1회 측정에서 30%를 초과하거나 3회 측정에서 25%를 초과하는 동물은 인도적으로 희생되고, 이들의 사망은 치료 관련 사망으로 분류된다. 허용되는 독성은 연구 동안 20% 미만의 그룹 평균 체중 감소 및 처리된 10마리의 동물 중 1마리 이하 또는 10%의 치료 관련 사망으로 정의된다. 연구의 끝에, 동물은 이소플루란 마취 하에 말단 심장 천자에 의해 희생된다.
표 1: MCF-7 증식 억제 검정

Claims (32)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

    상기 식에서,
    X는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
    R은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
    각 Ra는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐로부터 선택되고;
    각 Rb는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐로부터 선택되고;
    Y 및 Z는 각각 독립적으로 CRb 또는 N으로부터 선택되고;
    U 및 V는 각각 독립적으로 CRa 또는 N으로부터 선택되고;
    W는 -CHR'-CHR'-NH-C1-C4알킬, -CHR'-CHR'-NH-C1-C4플루오로알킬, -CHR'-CHR'-NH-C3-C6사이클로알킬, -CHR'-CHR'-NH-C1-C4알킬-C3-C6사이클로알킬, 이고;
    여기서 각 R'는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, W가 -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH3; -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2F; 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, Y 및 Z가 각각 CRb이고 U 및 V가 각각 CRa인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

    상기 식에서,
    X는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
    R은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
    각 Ra는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 선택된 페닐로부터 선택되고;
    각 Rb는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 선택된 페닐로부터 선택되고;
    Y 및 Z는 각각 독립적으로 CRb 또는 N으로부터 선택되고;
    U 및 V는 각각 독립적으로 CRa 또는 N으로부터 선택된다.
  5. 제4항에 있어서, X가 수소, 메틸, 불소, 염소 또는 브롬이고; R이 수소 메틸, 불소, 염소 또는 브롬이고; Y 및 Z가 각각 CRb이고; U 및 V가 각각 CRa이고; 각 Ra가 독립적으로 H, 불소 또는 염소로부터 선택되고; 각 Rb가 독립적으로 H, 불소 또는 염소로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

    상기 식에서,
    X는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
    R은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
    각 Ra는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐로부터 선택되고;
    각 Rb는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐로부터 선택되고;
    U 및 V는 각각 독립적으로 CRa 또는 N으로부터 선택된다.
  7. 제6항에 있어서, X가 수소, 메틸, 불소, 염소 또는 브롬이고; R이 수소, 메틸, 불소, 염소 또는 브롬이고; U 및 V가 각각 CRa이고; 각 Ra가 독립적으로 H, 불소 또는 염소로부터 선택되고; 각 Rb가 독립적으로 H, 불소 또는 염소로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, X가 불소인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R이 불소 또는 염소인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

    상기 식에서,
    X는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
    R은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
    각 Rb는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐로부터 선택된다.
  11. 제10항에 있어서, X가 수소 또는 불소인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R이 수소, 불소 또는 염소인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 각 Rb가 수소, 불소 또는 염소인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 하기 화학식 V에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

    상기 식에서,
    X는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
    R은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
    Rb는 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐로부터 선택된다.
  15. 제14항에 있어서, X가 수소 또는 불소인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R이 수소, 불소 또는 염소인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 각 Rb가 수소, 불소 또는 염소인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VI에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

    상기 식에서,
    X는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
    R은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, CN, 불소, 염소 또는 브롬이고;
    Ra는 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐로부터 선택되고;
    Rb는 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, OH, OC1-3알킬, CN, 불소, 염소, 또는 불소, 염소, C1-C3 알킬, CN, OC1-C3 알킬 및 OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐로부터 선택된다.
  19. 제18항에 있어서, X가 수소 또는 불소인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R이 수소, 불소 또는 염소인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 각 Rb가 수소, 불소 또는 염소인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    .
  23. 제1항에 있어서, 하기 화학식 D-105에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    .
  24. 제1항에 있어서, 하기 화학식 D-106에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    .
  25. 제1항에 있어서, 하기 화학식 D-107에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    .
  26. 제1항에 있어서, 하기 화학식 D-108에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    .
  27. 제1항에 있어서, 하기 화학식 D-109에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    .
  28. 제1항에 있어서, 하기 화학식 D-110에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    .
  29. N-(4-((8-클로로-7-(o-톨릴)피롤로[3,2-e]인다졸-6(3H)-일)메틸)페네틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
    3-플루오로-N-(3-플루오로-4-((1-플루오로-7-(o-톨릴)피롤로[3,2-e]인다졸-6(3H)-일)메틸)페네틸)프로판-1-아민;
    N-(4-((1,8-디플루오로-7-(o-톨릴)피롤로[3,2-e]인다졸-6(3H)-일)메틸)페네틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
    N-(3,5-디플루오로-4-((8-플루오로-7-(o-톨릴)피롤로[3,2-e]인다졸-6(3H)-일)메틸)페네틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
    3-플루오로-N-(3-플루오로-4-((8-플루오로-7-(o-톨릴)피롤로[3,2-e]인다졸-6(3H)-일)메틸)페네틸)프로판-1-아민; 및
    N-(4-((8-클로로-7-(o-톨릴)피롤로[3,2-e]인다졸-6(3H)-일)메틸)-3-플루오로페네틸)-3-플루오로프로판-1-아민으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  31. 불충분한 또는 과잉 에스트로겐 수준과 관련된 질병, 증후군, 병 또는 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 이를 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  32. 전립선암, 유방암, 자궁내막암, 폐암, 간세포암, 림프종, 다발성 내분비샘 신생물, 질암, 신장암, 갑상선암, 고환암, 백혈병 및 난소암으로 구성된 군으로부터 선택된 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 이를 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
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