CN114174297A

CN114174297A - 雌激素受体调节化合物

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Publication number: CN114174297A
Application number: CN202080051792.9A
Authority: CN
Inventors: C·P·米勒
Original assignee: Radius Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Radius Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2019-07-22
Filing date: 2020-07-21
Publication date: 2022-03-11
Also published as: US20220281875A1; BR112022000553A2; EP4003996A1; MX2022000520A; AU2020315812A1; IL289869A; WO2021016254A1; JP2022541610A; KR20220035942A; CA3146365A1

Abstract

本文描述了作为雌激素受体调节剂的化合物。还描述了包含本文所述的化合物的药物组合物和药物，以及使用单独的和与其他化合物组合的此类雌激素受体调节剂以治疗由雌激素受体介导或依赖于雌激素受体的疾病或病症的方法。

Description

雌激素受体调节化合物

相关申请的交叉引用

本申请要求在35U.S.C.§119(e)下的2019年7月22日提交的美国临时申请号62/876,963的优先权，将其通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本文描述了化合物(包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、前药)、制造此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物、以及使用此类化合物治疗、预防或诊断雌激素敏感性的、雌激素受体依赖性的或雌激素受体介导的疾病或病症的方法。

背景技术

雌激素受体(“ER”)是配体激活的转录调节蛋白，其通过与内源性雌激素的相互作用介导各种生物学效应的诱导。内源性雌激素包括17β-雌二醇和雌酮。已经发现雌激素受体具有两种亚型，ER-α(ESR1)和ER-β(ESR2)。雌激素和雌激素受体牵涉诸如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌、子宫癌的多种疾病或病症，以及诸如不孕症、骨质疏松症、阴道萎缩、性交困难、避孕、男性性腺功能减退、男性乳房发育症、乳房疼痛的其他疾病或病症，并且因此发现可用于治疗至少部分归因于雌激素受体调节的这些和其他病症和疾病。

选择性雌激素受体调节剂(SERM)是一类作用于雌激素受体的药物。它们往往是雌激素受体的竞争性配体。这些物质区别于纯ER激动剂和拮抗剂(即完全激动剂和沉默拮抗剂)的特征是它们在不同组织中的作用不同，从而赋予在不同组织中选择性抑制或刺激雌激素样作用的可能性。例如，发现ER-α通常是女性生殖道和乳腺中的主要形式，而发现ER-β在血管内皮细胞、骨骼和男性前列腺组织中具有更高的水平。不同的组织对内源性雌激素的敏感性和活性程度不同，因此SERM会产生雌激素作用或抗雌激素作用，这取决于所讨论的特定组织以及SERM内在活性(IA)的百分比。此外，它们在各种组织中的水平可能会响应于身体发育、衰老或疾病状态而变化。ER处的拮抗作用可以通过竞争性抑制发生，其中一种配体替代了更具激动性的配体(例如，17β-雌二醇)，并且相对于激动剂配体而言信号传导程度较低或根本没有。存在抑制ER激动剂信号传导的第二种模式，并且这包括配体与ER的结合以及诱导触发蛋白酶体中ER的降解的一种或多种构象。通常，降解是由在降解触发性化合物的结合事件之后ER的泛素化和/或棕榈酰化触发的。结合ER并且加速其降解的化合物通常称为选择性雌激素受体降解剂(“SERD”)。将化合物称为SERM或SERD是关注其药理学方面的通用方式。事实证明，以SERM起作用的许多化合物(意指它们在一些(但不是全部)表达ER的组织中至少具有一些激动剂活性)也可以触发至少一些受体降解。因此，应当理解，落入本发明的实施方案的即使不是大多数也是很多的化合物代表SERM/SERD活性谱。无论是SERM、SERD还是SERM/SERD，本公开文本的化合物都能够实现本文公开的方法。

发明内容

在一个方面，本文呈现了式I至VI、D-105至D-110的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药改变了内源性雌激素通过ER起作用的效应和/或触发ER降解，并且因此可用作用于治疗或预防疾病或病症的药剂，在所述疾病或病症中，雌激素和/或雌激素受体的作用牵涉所述疾病或病症的病因学或病理学，或促成所述疾病或病症的至少一种症状，并且其中雌激素和/或雌激素受体的此类作用是不需要的。在一些实施方案中，本文公开的化合物是选择性雌激素受体降解剂化合物。

在一个方面，式I至VI、D-105至D-110的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药可用于治疗ER相关疾病或病症，所述疾病或病症包括但不限于与癌症相关的ER-α功能异常，所述癌症诸如乳腺癌、肺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌和子宫癌，包括转移性癌症。

在一个方面，本文描述了式I至VI、D-105至D-110的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物和前药。本文所述的化合物是雌激素受体调节剂。在一些实施方案中，所述式I至VI、D-105至D-110的化合物是雌激素受体拮抗剂。在一些实施方案中，所述式I至VI、D-105至D-110的化合物展现最小的雌激素受体激动剂活性。在一些实施方案中，在治疗癌症的背景下，所述式I至VI、D-105至D-110的化合物可以提供改善的治疗活性，所述改善的治疗活性的特征在于完全肿瘤消退或更持久的肿瘤消退、对治疗有抗性的较低的发生率或发展率、和/或肿瘤侵袭性降低。

在一些实施方案中，本文公开的化合物对雌激素受体具有高特异性并且具有所需的组织选择性药理学活性。所需的组织选择性药理学活性包括但不限于乳腺细胞中的ER拮抗剂活性和子宫细胞中的无ER激动剂活性。在一些实施方案中，本文公开的化合物是展现完全雌激素受体拮抗剂活性和可忽略或最小的雌激素受体激动剂活性的雌激素受体降解剂。

在一些实施方案中，本文公开的化合物是雌激素受体降解剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物是雌激素受体拮抗剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物具有最小或可忽略的雌激素受体激动剂活性。

在一些实施方案中，本文呈现了选自以下的化合物：式I至VI、D-105至D-110的化合物的活性代谢物、互变异构体、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐和前药。

在某些实施方案中，本发明描述了一种根据式I的化合物：

其中：

X是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

R是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

每个R_a独立地选自：H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、OH、OC_1-3烷基、CN、氟、氯，或任选地被1-3个选自氟、氯、C₁-C₃烷基、CN、OC₁-C₃烷基和OH的基团取代的苯基；

每个R_b独立地选自：H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、OH、OC_1-3烷基、CN、氟、氯，或任选地被1-3个选自氟、氯、C₁-C₃烷基、CN、OC₁-C₃烷基和OH的基团取代的苯基；

Y和Z各自独立地选自CR_b或N；

U和V各自独立地选自CR_a或N；并且

W是-CHR’-CHR’-NH-C₁-C₄烷基、-CHR’-CHR’-NH-C₁-C₄氟烷基、-CHR’-CHR’-NH-C₃-C₆环烷基、-CHR’-CHR’-NH-C₁-C₄烷基-C₃-C₆环烷基、

其中每个R’独立地是H或C₁-C₃烷基；或其药学上可接受的盐。

在式I的一些实施方案中，W是-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₃；

-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂F；

在式I的一些实施方案中，Y和Z各自是CR_b并且U和V各自是CR_a。

在一些实施方案中，式I可以具有根据式II的结构：

其中：

X是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

R是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

Y和Z各自独立地选自CR_b或N；并且

U和V各自独立地选自CR_a或N；

或其药学上可接受的盐。

在式II的一些实施方案中，X是氢、甲基、氟、氯或溴；R是氢、甲基、氟、氯或溴；Y和Z各自是CR_b；U和V各自是CR_a；每个R_a独立地选自H、氟或氯；并且每个R_b独立地选自H、氟或氯；或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，式I和/或式II可以具有根据式III的结构：

其中：

X是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

R是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

每个R_b独立地选自：H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、OH、OC_1-3烷基、CN、氟、氯，或任选地被1-3个选自氟、氯、C₁-C₃烷基、CN、OC₁-C₃烷基和OH的基团取代的苯基；并且

U和V各自独立地选自CR_a或N；

或其药学上可接受的盐。

在式III的一些实施方案中，X是氢、甲基、氟、氯或溴；R是氢、甲基、氟、氯或溴；U和V各自是CR_a；每个R_a独立地选自H、氟或氯；并且每个R_b独立地选自H、氟或氯。

在式III的一些实施方案中，X是氟并且R是氟或氯。

在一些实施方案中，式I、式II和/或式III可以具有根据式IV的结构：

其中：

X是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

R是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；并且

每个R_b独立地选自：H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、OH、OC_1-3烷基、CN、氟、氯，或任选地被1-3个选自氟、氯、C₁-C₃烷基、CN、OC₁-C₃烷基和OH的基团取代的苯基；或其药学上可接受的盐。

在式IV的一些实施方案中，X是氢或氟，R是氢、氟或氯，并且每个R_b独立地是氢、氟或氯。

在一些实施方案中，式I、式II、式III和/或式IV可以具有根据式V的结构：

其中：

X是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

R是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；并且

R_b选自：H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、OH、OC_1-3烷基、CN、氟、氯，或任选地被1-3个选自氟、氯、C₁-C₃烷基、CN、OC₁-C₃烷基和OH的基团取代的苯基；

或其药学上可接受的盐。

在式V的一些实施方案中，X是氢或氟；R是氢、氟或氯；并且R_b是氢、氟或氯。

在一些实施方案中，式I、式II和/或式III可以具有根据式VI的结构：

其中：

X是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

R是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

R_a选自：H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、OH、OC_1-3烷基、CN、氟、氯，或任选地被1-3个选自氟、氯、C₁-C₃烷基、CN、OC₁-C₃烷基和OH的基团取代的苯基；并且

或其药学上可接受的盐。

在式VI的一些实施方案中，X是氢或氟；R是氢、氟或氯；R_a是C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、氯或溴；并且R_b是氢、氟或氯。

在一些实施方案中，式I可以具有选自以下的结构：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本文提供药物组合物，所述药物组合物包含选自式I至VI、D-105至D-110和本文所述的所有结构实施方案的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。

在某些实施方案中，本文提供了一种调节细胞中雌激素受体的方法，所述方法包括向所述细胞施用化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自式I至VI、D-105至D-110和本文所述的所有结构实施方案。

在某些实施方案中，本文提供了一种鉴定能够调节雌激素受体的化合物的方法，所述方法包括使表达雌激素受体的细胞与根据式I的化合物接触，并且监测所述化合物对所述细胞的作用。

本文还描述了一种选自式I至VI、D-105至D-110和本文所述的所有结构实施方案的化合物的前药。本文还描述了一种选自式I至VI、D-105至D-110和本文所述的所有结构实施方案的化合物的前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述式I至VI、D-105至D-110的化合物的前药的药学上可接受的盐是盐酸盐。

在一些实施方案中，本文描述了一种药物组合物，所述药物组合物包含选自式I至VI、D-105至D-110和本文所述的所有结构实施方案的化合物，或选自式I至VI、D-105至D-110和本文所述的所有结构实施方案的化合物的药学上可接受的盐或前药。在一些实施方案中，所述药物组合物被配制用于静脉内注射、皮下注射、口服施用或局部施用。在一些实施方案中，所述药物组合物是片剂、丸剂、胶囊剂、液体、混悬剂、凝胶、分散体、溶液、乳剂、软膏或洗剂。

本发明还提供了一种治疗有需要的哺乳动物的与雌激素水平不足或过多相关的疾病、综合征、病患或症状(例如，预防或改善与其相关的症状、或降低其发生率、降低其发病机制、协助从其中恢复或延迟其发作)的方法，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的选自式I至VI、D-105至D-110和本文所述的所有结构实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，或包含式I至VI、D-105至D-110或本文所述的结构实施方案之一的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在特定实施方案中，所述哺乳动物是人。

在某些方面，本发明描述了一种治疗有需要的哺乳动物的前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、肝细胞癌、淋巴瘤、多发性内分泌瘤、阴道癌、肾癌、甲状腺癌、睾丸癌、白血病和卵巢癌(例如，预防或改善与其相关的症状、或降低其发生率、降低其发病机制、协助从其中恢复或延迟其发作)的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用选自式I至VI、D-105至D-110和本文所述的所有结构实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，或包含选自式I至VI、D-105至D-110和本文所述的所有结构实施方案的化合物(包括其药学上可接受的盐)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人。在一些实施方案中，所述癌症对于ESR1的表达呈阳性。在某些实施方案中，所述癌症对于先前的治疗线(例如，先前的内分泌疗法)有抗性。在某些实施方案中，所述癌症在暴露于一种或多种药剂后进展，所述药剂选自他莫昔芬、托瑞米芬、来曲唑、阿诺新、阿那曲唑和氟维司群。在一些实施方案中，所述治疗处于辅助环境中，并且在一些实施方案中，所述治疗处于转移环境中。在某些实施方案中，本文公开的SERD和/或SERMS化合物与其他活性化合物组合，所述其他活性化合物包括CDK4/6抑制剂、PI3k抑制剂、mTOR抑制剂、紫杉烷、HER2抑制剂、PARP抑制剂、BCL-2抑制剂和MCL-1抑制剂。

具体实施方式

除非另有说明，否则如上文和贯穿本公开文本所用，以下术语应理解为具有以下含义。

除非另有说明，本申请(包括说明书和权利要求)中使用的下列术语具有如下给出的定义。必须指出，如在说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一个/一种(a、an)”和“所述(the)”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地规定。除非另有指示，否则采用质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。在本申请中，除非另有说明，否则“或”或“和”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用是非限制性的。本文使用的章节标题只是出于组织的目的，而不应解释为限制所描述的主题。术语“和/或”当用于两个或更多个项目的列表中时，意味着可以单独采用所列项目中的任一个，或者可以采用所列项目中的两个或更多个的任何组合。例如，如果组合物被描述为包含组分A、B和/或C，则所述组合物可以含有仅A；仅B；仅C；A和B组合；A和C组合；B和C组合；或A、B和C组合。

术语“键”或“单键”是指当通过所述键连接的原子被认为是较大子结构的一部分时，两个原子或两个部分之间的化学键。在一个方面，当本文所述的基团是键时，不存在参考基团，从而允许在剩余确定的基团之间形成键。

术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分通常是公认的嵌入或附加到分子的化学实体。

在一些情况下，化合物可以以互变异构体存在。所有互变异构体均被包括在本文呈现的化合物的范围内。

如本文所用，术语“调节”意指与靶标直接或间接相互作用以改变所述靶标的活性，包括(仅举例来说)增强所述靶标的活性、抑制所述靶标的活性、限制所述靶标的活性、或扩展所述靶标的活性。

如本文所用，术语“调节剂”是指与靶标直接或间接相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或其组合的相互作用。在一些实施方案中，调节剂是拮抗剂。在一些实施方案中，调节剂是降解剂。

如本文所用，“选择性雌激素受体调节剂”或“SERM”是指在不同组织中差异性调节雌激素受体活性的分子。例如，在一些实施方案中，SERM在一些组织中展现出ER拮抗剂活性而在其他组织中表现出ER激动剂活性。在一些实施方案中，SERM在一些组织中展现出ER拮抗剂活性而在其他组织中展现出最小ER激动剂活性或没有ER激动剂活性。在一些实施方案中，SERM在乳腺组织、卵巢组织、子宫内膜组织和/或宫颈组织中展现出ER拮抗剂活性。

如本文所用，术语“拮抗剂”是指与核激素受体结合并且随后降低激动剂诱导的核激素受体转录活性的小分子药剂。

如本文所用，术语“激动剂”是指与核激素受体结合并且随后增加在不存在已知激动剂的情况下的核激素受体转录活性的小分子药剂。

如本文所用，术语“反向激动作用”是指与核激素受体结合并且随后降低在不存在已知激动剂的情况下存在的核激素受体转录活性的基础水平的小分子药剂。

如本文所用，术语“降解剂”是指与核激素受体结合并且随后降低所述受体的稳态蛋白质水平的小分子药剂。在一些实施方案中，如本文所述的降解剂将稳态雌激素受体水平降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在一些实施方案中，如本文所述的降解剂将稳态雌激素受体水平降低至少65％。在一些实施方案中，如本文所述的降解剂将稳态雌激素受体水平降低至少85％。

如本文所用，术语“选择性雌激素受体降解剂”或“SERD”是指优先与雌激素受体(相比于其他受体)结合并且随后降低所述稳态雌激素受体水平的小分子药剂。此外，SERD可以意指如下化合物，所述化合物在一种细胞或组织类型中比在另一种细胞或组织类型中降解更多，从而在可能表达SERM类型活性的同时根据细胞或组织环境差异性地实现降解。

如本文所用，术语“雌激素受体依赖性”是指在不存在雌激素受体的情况下不会发生或不会以相同程度发生的疾病或病症。

如本文所用，术语“雌激素受体介导的”是指其状态至少部分依赖于雌激素信号传导的疾病或病症。

如本文所用，术语“雌激素受体敏感性”是指在不存在雌激素的情况下不会发生或不会以相同程度发生的疾病或病症。雌激素受体敏感还指对雌激素受体激动剂、拮抗剂、SERM和/或SERD的存在有反应的细胞或组织。

如本文所用，术语“癌症”是指倾向于以不受控制的方式增殖并且在一些情况下转移(扩散)的细胞的异常生长。癌症的类型包括但不限于处于具有或不具有转移的任何疾病阶段的实体瘤(诸如膀胱、肠、脑、乳腺、子宫内膜、心脏、肾、肺、子宫、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其他内分泌器官(甲状腺)、前列腺或皮肤(黑素瘤或基底细胞癌)的那些)或血液肿瘤(诸如白血病和淋巴瘤)。

如本文所用，术语“共同施用”等意在涵盖向单个患者施用选择的治疗剂，并且旨在包括通过相同或不同施用途径或在相同或不同的时间施用药剂的治疗方案。

如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指施用的药剂或化合物的足够量，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状。结果可以是减少和/或减轻疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其他希望的改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含如本文公开的化合物的组合物的量。可以使用诸如剂量递增研究等技术来确定在任何单独情况下的适当“有效”量。

如本文所用，术语“增强(enhance)”或“增强(enhancing)”意指增加或延长所需作用的效力或持续时间。因此，关于增强治疗剂的作用，术语“增强”是指在效力或持续时间方面增加或延长其他治疗剂对系统的作用的能力。如本文所用，“增强有效量”是指足以增强另一种治疗剂在所需系统中的作用的量。

如本文所用，术语“药物组合物”意指由多于一种活性成分的混合或组合产生并且包括活性成分的固定组合和非固定组合的产物。术语“固定组合”意指活性成分(例如式I至VI和D-105至D-110的化合物或其药学上可接受的盐)和共药剂(co-agent)二者以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分(例如式I至VI、D-105至D-110的化合物或其药学上可接受的盐)和共药剂作为分开的实体在没有特定的间断时间限制的情况下同时、并行或依序施用于患者，其中这种施用在患者体内提供了两种化合物的有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。

术语“试剂盒”和“制品”同义使用。

术语“受试者”或“患者”涵盖哺乳动物。哺乳动物的例子包括但不限于哺乳动物类的任何成员：人；非人灵长类动物，诸如黑猩猩和以及其他猿和猴物种；农场动物，诸如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，诸如兔、犬和猫；实验室动物，其包括啮齿动物，诸如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人。

如本文所用，术语“治疗”(“treat”、“treating”或“treatment”)包括减轻、缓和或改善疾病或病症的至少一种症状、预防另外的症状、抑制疾病或病症(例如阻止疾病或病症的发展)、缓解疾病或病症、使疾病或病症消退、缓解由疾病或病症引起的病症、或预防性和/或治疗性终止疾病或病症的症状。

在本公开文本的上下文中，短语“式I至VI”“式I至VI”或“式I-VI”意为在每种情况下包括例如式I、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIj、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh、IVj、V、Va、Vb、Vc、Vd、Ve、Vf、Vg、Vh、VI、VIa、VIb、VIc、VId、VIe、VIf、VIg、VIh的化合物。关于所包括的化合物，相同的上下文应适用于短语“D-105至D-110”、“D-105至D-110”或“D-105–D-110”。此外，如本文所用，短语“式I至VI”“式I至VI”或“式I-VI”可以解释为“式I、式II、式III、式IV和/或式V”。如本文所用，短语“D-105至D-110”“D-105至D-110”或“D-105-D-110”可以解释为“D-105、D-106、D-107、D-108、D-109和/或D-110”。

如本文所用，术语“烷基”是指具有落在指定范围内的碳原子数的直链和支链烃基二者。例如，C_1-4烷基意为附接如下烃基，其可能含有1至4个(任何)碳原子并且剩余化合价由氢原子填充。所述定义还单独包括每种排列，就好像它是单独列出的。因此，C_1-2烷基包括甲基和乙基。术语C_1-3烷基包括甲基、乙基、丙基和2-丙基。术语C_1-4烷基包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、2-丁基、异丁基和叔丁基。术语C_1-5烷基包括甲基、乙基、2-丙基、正丁基、2-甲基丁基、叔丁基、正戊基、戊-2-基、戊-3-基和叔戊基、异戊基。

如本文所用，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘基团。

术语“卤代烷基”是指这样一种烷基基团，其中所述烷基基团与术语“烷基”的定义相同，不同之处在于所述烷基基团另外地具有与所述烷基链附接的1至5个卤素原子。例如，术语“氟烷基”和“氯烷基”是指分别具有单一特定类型的卤素(诸如氟或氯)的卤代烷基。在一些实施方案中，卤代烷基还可以包括与其他卤素组合使用的所引用的特定卤素(例如，氟烷基中的氟)。例如，C₁卤代烷基包括--CH₂F、--CHF₂、--CF₃等，C_1-2卤代烷基包括--CH₂F、CHF₂、CF₃、--CH₂CH₂F、--CH₂CHF₂、--CH₂CF₃、--CF₂CHF₂、--CF₂CF₃等。C_1-3卤代烷基被定义为包括--CH₂F、--CHF₂、--CF₃、--CH₂CF₃、--CHFCF₃、--CF₂CF₃、--CHClCH₃、--CH₂CH₂Cl、-CH₂CH₂CH₂F、--CH₂CH₂CF₃等。C_1-4卤代烷基被定义为包括--CH₂F、--CHF₂、--CF₃、--CH₂CF₃、--CHFCF₃、--CF₂CF₃、--CHClCH₃、--CH₂CH₂Cl、--CH₂CH₂CF₃、--CH₂CH₂CH₂CF₃、CHClCF₂CH₂CH₃、CF₂CH₂CH₂CHF₂、CH₂CH₂CH₂CH₂F、CH₂CH₂CH₂CH₂Cl等。如在“C₁-C₄氟烷基”中的术语“氟烷基”包括具有1-4个氟原子的直链或支链的C₁、C₂、C₃和C₄烷基链，诸如--CH₂CH₂F、--CH₂CHF₂、--CH₂CF₃、--CF₂CHF₂、--CH₂F、--CHF₂、--CF₃、--CH₂CF₃、--CHFCF₃、--CF₂CF₃、--CH₂CH₂CF₃、CH₂CH₂CH₂F、--CH₂CH₂CH₂CF₃、CF₂CH₂CH₂CHF₂、CH₂CH₂CH₂CH₂F、CH(CH₃)CH₂F、CH₂(CH)(CH₃)CH₂F、CH₂(CH)(CH₂F)(CH₂F)。

术语“芳基”意指一价的六至十四元单碳环或双碳环，其中所述单环是芳族的并且所述双环中的至少一个环是芳族的。除非另有说明，否则化合价规则允许时，基团的化合价可以位于基团内任何环的任何原子上。代表性例子包括苯基、萘基和茚满基等。

术语“酰基”是指具有通式-(CO)-烷基的基团，其中所述烷基基团与术语“烷基”的定义相同，并且其中所述酰基的烷基部分具有落入特定范围内的碳原子数。

术语“酰氧基”是指具有通式-O(CO)-烷基的基团，其中所述烷基基团与术语“烷基”的定义相同，并且其中所述酰氧基的烷基部分具有落入特定范围内的碳原子数。

本发明的化合物可以含有至少一个立体中心，并且因此以各种立体异构形式存在。立体异构体是仅在其空间排列方面不同的化合物。对映异构体是成对的立体异构体，它们的镜像不可重叠，最常见的是因为它们含有一个不对称取代的碳原子充当手性中心。“对映异构体”意指彼此互为镜像且不可重叠的一对分子中的一个。非对映异构体是镜像不相关的立体异构体，最常见的是因为它们含有两个或更多个不对称取代的碳原子。“R”和“S”代表一个或多个手性碳原子周围的取代基的构型。因此，“R”和“S”表示一个或多个手性碳原子周围的取代基的相对构型。当所公开的化合物的立体化学通过结构命名或描绘时，所命名或描绘的立体异构体是以重量计相对于其他立体异构体至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％或99.9％纯的。当单个对映异构体是通过结构命名或描绘时，所描绘或命名的对映异构体按重量计是至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％或99.9％光学纯的。按重量计的光学纯度百分比是对映异构体的重量相对于对映异构体的重量加上其光学异构体的重量的比率。

本发明的化合物可以通过掺入特定异构体或以特定异构体开始、异构体特异性合成、非对映异构体的分离或从异构体混合物拆分而被制备为单独异构体。常规拆分技术包括使用光学活性酸形成异构体对的每种异构体的游离碱的盐(随后是所述游离碱的分级结晶和再生)；使用光学活性胺形成异构体对的每种异构体的酸形式的盐(随后是所述游离酸的分级结晶和再生)；使用光学纯的酸、胺或醇形成异构体对的每种异构体的酯或酰胺(随后是色谱分离和手性助剂的去除)；或使用多种熟知的色谱方法拆分起始材料或最终产物的异构体混合物。

对式I至VI或D-105至D-110的化合物或包含式I至VI或D-105至D-110的化合物的组合物的使用的提及(其中所述化合物可以含有至少一个立体异构中心)是指外消旋体或在所述组合物中任何光学纯度的式I至VI或D-105至D-110的化合物，包括但不限于光学纯化合物。

在一些实施方案中，具有立体异构中心的式I至VI或D-105至D-110的化合物的对映异构体比率大于90:10。在一些实施方案中，所述式I至VI或D-105至D-110的化合物的对映异构体比率大于95:5。在一些实施方案中，所述式I至VI或D-105至D-110的化合物的对映异构体比率大于99:1。在一些实施方案中，所述式I至VI或D-105至D-110的化合物是光学纯的。

在式I至VI和D-105至D-110的化合物包括一个或多个碱性位点(诸如胺)的情况下，可以制造酸加成盐并且本发明包括此类酸加成盐。一些代表性(非限制性)酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、甲磺酸盐、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、戊酸盐、月桂酸盐、辛酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、丹宁酸盐、间苯二酚盐等，包括多质子盐以及所述酸加成盐的混合物。在胺存在的情况下，本发明还涵盖那些胺的季铵盐。同样，在本发明的化合物包括一个或多个酸性位点(诸如羧酸、酚等)的情况下，可以制造碱加成盐并且本发明包括此类碱加成盐。例如，本发明的一些代表性(非限制性)酸性化合物可以以它们的锂盐、钠盐、钾盐、铵盐、三烷基铵盐、钙盐、镁盐、钡盐等存在。

本发明的化合物也可以以溶剂化物存在，并且即使没有明确描述，此类溶剂化物也涵盖在本发明的范围内。此类溶剂化物优选是水合物，但是也可以是由其他溶剂构成的溶剂化物，优选如下情况，其中这些溶剂对于向哺乳动物优选人施用被认为是无毒的或至少可接受的。溶剂化物可以是化学计量的或非化学计量的、单一的或组合的。一些示例性溶剂化物包括水、乙醇、乙酸等。

本发明的化合物，当用作治疗剂时，可以通过本领域技术人员已知的任何方法施用，诸如通过口服、经颊、静脉内、皮下、肌内、经皮、皮内、血管内、鼻内、舌下、颅内、直肠、瘤内、阴道内、腹膜内、肺部、眼部和瘤内施用。

当施用时，本发明的化合物和组合物可以以每天一次或以每天多次的剂量(诸如每天两次、每天三次和每天四次)提供、给药和/或给予。

在本发明的一些实施方案中，所述化合物是口服施用的，其中它可以被配制用于固体剂量施用或液体剂量施用。固体剂量施用可以是片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、小丸剂、散剂等形式。液体剂量配制品包括糖浆、溶液、凝胶、混悬剂、酏剂、乳剂、胶体、油等。

在一些实施方案中，本发明的化合物可以包括固体，其中所述固体化合物可以使用粒度来定义。在本发明的化合物不是特别溶于水的情况下，有时优选施用具有一定粒度的化合物。在一些实施方案中，包含式I至VI和D-105至D110的化合物的固体可以具有低于100微米、或低于75微米、或低于50微米、或低于35微米、或低于10微米或5微米的平均粒径。

固体剂量配制品将包含至少一种本发明的化合物和一种或多种药物赋形剂。

本发明的固体剂型还包括胶囊剂，其中将药物以以下形式封装在胶囊内：作为粉末与任选的赋形剂一起，或者作为颗粒，所述颗粒通常包括一种或多种赋形剂与药物一起并且其中所述颗粒进而可以任选地进行例如肠溶包衣或非肠溶包衣。

本发明的化合物可以单独使用或与其他治疗剂组合使用。作为非限制性例子，本发明的化合物可以与cdk4/6抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂和紫杉烷中的一种或多种组合使用。在本发明的一些实施方案中，本发明的化合物可以与以下组合使用：选自西罗莫司、坦罗莫司、依罗莫司和利罗莫司的m-TOR抑制剂；选自阿贝西利、瑞博西尼和帕博西尼的CDK4/6抑制剂；PI3k抑制剂；PARP抑制剂；BCL-2抑制剂；MCL-1抑制剂；及其任何组合。

本发明的化合物可以根据不同的剂量时间表施用，并且所述剂量可以根据受试者认为必要的或优选由受试者与合格的医学从业者协商来调整。本发明化合物的给药可以通过多种途径进行，并且因此，给药时间表和量不仅取决于特定受试者的体重、性别、年龄、设想的疗法等，而且还取决于所选药物的途径。

作为非限制性例子，可以考虑将本发明的化合物以最佳功效和/或安全性为目标通过口服途径给药。

应理解，每天给予的化合物的量可以以每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天、每5天等施用。例如，对于每隔一天施用，5mg/天剂量可以在周一开始，随后首先在周三施用5mg/天剂量，再随后在周五施用5mg/天剂量等。在一些实施方案中，将化合物每七天给药一次。

在某些方面，本发明描述了一种治疗有需要的哺乳动物的前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、肝细胞癌、淋巴瘤、多发性内分泌瘤、阴道癌、肾癌、甲状腺癌、睾丸癌、白血病和卵巢癌(例如，预防或改善与其相关的症状、或降低其发生率、降低其发病机制、协助从其中恢复或延迟其发作)的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用选自式I至VI、D-105至D-110和本文所述的所有结构实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，或包含选自式I至VI、D-105至D-110和本文所述的所有结构实施方案的化合物(包括其药学上可接受的盐)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一个实施方案中，所述哺乳动物是人。在一些实施方案中，所述癌症对于ESR1的表达呈阳性。在某些实施方案中，所述癌症对于先前的治疗线(例如，先前的内分泌疗法)有抗性。在某些实施方案中，所述癌症在暴露于一种或多种药剂后进展，所述药剂选自他莫昔芬、托瑞米芬、来曲唑、阿诺新、阿那曲唑和氟维司群。在一些实施方案中，所述治疗处于辅助环境中，并且在一些实施方案中，所述治疗处于转移环境中。在某些实施方案中，本文公开的SERD和/或SERM化合物与其他活性化合物组合，所述其他活性化合物包括CDK4/6抑制剂、PI3k抑制剂、mTOR抑制剂、紫杉烷、HER2抑制剂、PARP抑制剂、BCL-2抑制剂和MCL-1抑制剂。

本文还提供了一种抑制患有雌激素受体α阳性癌症的受试者的肿瘤生长或产生肿瘤消退的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式I至VI或D-105至D-110的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一些实施方案中，所述雌激素受体α阳性癌症是耐药性雌激素受体α阳性癌症。在一些实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和垂体癌。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是转移性的。在一些实施方案中，所述癌症对于突变型雌激素受体α呈阳性，所述突变型雌激素受体α包含选自以下的一种或多种突变：Y537X₁(其中X₁是S、N或C)、L536X₂(其中X₂是R或Q)、P535H、V534E、S463P、V392I、E380Q、D538G及其组合。在一些实施方案中，所述突变是Y537S。在一些实施方案中，所述受试者患有骨质疏松症或具有骨质疏松症的高风险。在一些实施方案中，所述受试者是绝经前女性。在一些实施方案中，所述受试者是在先前用SERM、CDK抑制剂和/或AI治疗后复发或进展的绝经后女性。在一些实施方案中，肿瘤对选自抗雌激素(例如，他莫昔芬或氟维司群)、芳香酶抑制剂(例如，阿诺新)、CDK抑制剂(例如，阿贝西利、瑞博西尼或帕博西尼)及其组合的药物有耐药性。在一些实施方案中，将治疗有效量的式I至VI或D-105至D-110的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药与抗雌激素、芳香酶抑制剂、CDK抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、紫杉烷、PARP抑制剂、BCL-2抑制剂和MCL-1抑制剂中的一种或多种组合使用。

本文还提供了一种抑制患有突变型雌激素受体α阳性癌症的受试者的肿瘤生长或产生肿瘤消退的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式I至VI或D-105至D-110的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一些实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和垂体癌。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是转移性的。在一些实施方案中，所述癌症对于突变型雌激素受体α呈阳性，所述突变型雌激素受体α包含选自以下的一种或多种突变：Y537X₁(其中X₁是S、N或C)、L536X₂(其中X₂是R或Q)、P535H、V534E、S463P、V392I、E380Q、D538G及其组合。在一些实施方案中，所述突变是Y537S。在一些实施方案中，所述受试者患有骨质疏松症或具有骨质疏松症的高风险。在一些实施方案中，所述受试者是绝经前女性。在一些实施方案中，所述受试者是在先前用SERM、CDK抑制剂和/或AI治疗后复发或进展的绝经后女性。在一些实施方案中，肿瘤对选自抗雌激素(例如，他莫昔芬或氟维司群)、芳香酶抑制剂(例如，阿诺新)、CDK抑制剂(例如，阿贝西利、瑞博西尼或帕博西尼)及其组合的药物有耐药性。在一些实施方案中，将治疗有效量的式I至VI或D-105至D-110的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药与抗雌激素、芳香酶抑制剂、CDK抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、紫杉烷、PARP抑制剂、BCL-2抑制剂和MCL-1抑制剂中的一种或多种组合使用。

本文还提供了一种治疗患有耐药性雌激素受体α阳性癌症的受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式I至VI或D-105至D-110的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一些实施方案中，耐药性乳腺癌对一种或多种抗雌激素(例如，他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群)、CDK抑制剂(例如，阿贝西利、瑞博西尼或帕博西尼)和/或芳香酶抑制剂(例如，阿诺新、来曲唑、阿那曲唑)具有耐药性。在一些实施方案中，将治疗有效量的式I至VI或D-105至D-110的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药与抗雌激素、芳香酶抑制剂、CDK抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、紫杉烷、PARP抑制剂、BCL-2抑制剂和MCL-1抑制剂中的一种或多种组合使用。在一些实施方案中，所述受试者表达至少一种选自D538G、Y537S、Y537N、Y537C、E380Q、S463P、L536R、L536Q、P535H、V392I和V534E的突变型雌激素受体α。在一些实施方案中，所述突变型雌激素受体α选自Y537S、Y537N、Y537C、D538G、L536R、S463P和E380Q。在一些实施方案中，所述突变型受体α是Y537S。在一些实施方案中，所述受试者是绝经后女性。在一些实施方案中，对所述受试者首先通过测量一种或多种选自以下的基因的增加表达鉴定用于治疗：ABL1、AKT1、AKT2、ALK、APC、AR、ARID1A、ASXL1、ATM、AURKA、BAP、BAP1、BCL2L11、BCR、BRAF、BRCA1、BRCA2、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDH1、CDK4、CDK6、CDK8、CDKN1A、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CEBPA、CTNNB1、DDR2、DNMT3A、E2F3、EGFR、EML4、EPHB2、ERBB2、ERBB3、ESR1、EWSR1、FBXW7、FGF4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FLT3、FRS2、HIF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK2、KDM6A、KDR、KIF5B、KIT、KRAS、LRP1B、MAP2K1、MAP2K4、MCL1、MDM2、MDM4、MET、MGMT、MLL、MPL、MSH6、MTOR、MYC、NF1、NF2、NKX2-1、NOTCH1、NPM、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、PIK3R1、PML、PTEN、PTPRD、RARA、RB1、RET、RICTOR、ROS1、RPTOR、RUNX1、SMAD4、SMARCA4、SOX2、STK11、TET2、TP53、TSC1、TSC2和VHL。在一些实施方案中，所述一种或多种基因选自AKT1、AKT2、BRAF、CDK4、CDK6、PIK3CA、PIK3R1和MTOR。

本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的多种合成途径和技术来制备。不应将本文公开的方法解释为以任何方式限制本发明的实施例或范围，而仅作为可以制备或曾制备本发明的化合物的一些代表性方式提供。

在一些情况下，在本发明的化合物的合成中采用保护基团，并且应当理解存在各种各样的保护基团和策略可用于有机合成(T.W.Green和P.G.M.Wuts(2006)Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis，通过引用以其整体并入本文)，并且当保护基团被通指性地提及时，应考虑任何适当的保护基团。

在一些情况下，离去基团用于本发明的化合物的合成。在提及特定的离去基团时，应当理解也可以使用其他离去基团。离去基团通常包括可以稳定阴离子的那些基团。在亲核芳族取代的情况下，离去基团可以是带阴离子电荷的基团或带中性电荷的基团。在一些情况下，亲核芳族取代的离去基团可以是通常不被认为是稳定的阴离子的基团(例如氟化物或氢化物)。虽然不旨在受理论或例子的束缚，但是一些典型的亲核离去基团包括卤素、磺酸盐(O-甲磺酸盐、O-甲苯磺酸盐等)、氢化物、季铵、硝基等。另外的讨论和例子可以在有机化学的主要教科书中发现，包括，例如，March的Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第5版，将其通过引用以其整体并入本文。

当任何变量在任何成分中或在任何式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义与其在每次其他出现时的定义无关。只有取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，此类组合才是允许的。

因此，在一些实施方案中，本发明提供式I的新型药学活性化合物或其药学上的盐：

其中：

X是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

R是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

Y和Z各自独立地选自CR_b或N；

U和V各自独立地选自CR_a或N；并且

在某些实施方案中，所述式I的化合物是所述化合物。在其他实施方案中，它是其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述式I的化合物是其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

在某些实施方案中，所述式I的化合物的药学上可接受的盐是酸加成盐。

在某些实施方案中，所述式I的化合物是前药。在又其他实施方案中，所述式I的化合物是所述前药的药学上可接受的盐。在一些方面，所述式I的化合物的前药的药学上可接受的盐是盐酸盐。

在某些实施方案中，描述了包含式I的化合物或式I的化合物的药学上可接受的盐或前药的药物组合物。在其他实施方案中，所述药物组合物被配制用于静脉内注射、皮下注射、口服施用或局部施用。在某些实施方案中，所述药物组合物是片剂、丸剂、胶囊剂、液体、混悬剂、凝胶、分散体、溶液、乳剂、软膏或洗剂。

在式I的某些实施方案中，W是-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₃；

-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂F；

在式I的某些实施方案中，Y和Z各自是CR_b。

在式I的某些实施方案中，U和V各自是CR_a。

在一些实施方案中，本发明描述了具有根据式II的结构的式I的化合物或其药学上的盐：

其中：

X是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

R是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

Y和Z各自独立地选自CR_b或N；并且

U和V各自独立地选自CR_a或N；

或其药学上可接受的盐。

在式II的某些实施方案中，X是氢、甲基、氟、氯或溴。

在式II的某些实施方案中，R是氢、甲基、氟、氯或溴。

在式II的某些实施方案中，Y和Z各自是CR_b，其中每个R_b独立地选自H、氟或氯。

在式II的某些实施方案中，U和V各自是CR_a，其中每个R_a独立地选自H、氟或氯。

在一些实施方案中，本发明描述了具有根据式III的结构的式I的化合物或其药学上的盐：

其中：

X是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

R是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

U和V各自独立地选自CR_a或N；

或其药学上可接受的盐。

在式III的一些实施方案中，X是氟和/或R是氟或氯。

在一些实施方案中，本发明描述了具有根据式IV的结构的式I的化合物或其药学上的盐：

其中：

X是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

R是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；并且

在式IV的一些实施方案中，X是氢或氟，R是氢、氟或氯，和/或每个R_b独立地选自氢、氟或氯。

在一些实施方案中，本发明描述了具有根据式V的结构的式I的化合物或其药学上的盐：

其中：

X是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

R是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；并且

或其药学上可接受的盐。

在式V的一些实施方案中，X是氢或氟；R是氢、氟或氯；和/或R_b是氢、氟或氯。

在一些实施方案中，本发明描述了具有根据式VI的结构的式I的化合物或其药学上的盐：

其中：

X是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

R是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

R_a选自：H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、OH、OC_1-3烷基、CN、氟、氯，或任选地被1-3个选自氟、氯、C₁-C₃烷基、CN、OC₁-C₃烷基和OH的基团取代的苯基；

或其药学上可接受的盐。

在式VI的一些实施方案中，R是氯并且R_b是氟。

在式VI的一些实施方案中，R和R_b是氟。

在式VI的一些实施方案中，R_a是甲基、CF₃或氯。

在式VI的一些实施方案中，X是氢或氟；R是氢、氟或氯；R_a＝C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、氯或溴；和/或R_b是氢、氟或氯。

在一些实施方案中，本发明描述了具有选自以下的结构的式I的化合物或其药学上的盐：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本发明描述了可以选自以下的式I的化合物或其药学上的盐：N-(4-((8-氯-7-(邻甲苯基)吡咯并[3,2-e]吲唑-6(3H)-基)甲基)苯乙基)-3-氟丙-1-胺；3-氟-N-(3-氟-4-((1-氟-7-(邻甲苯基)吡咯并[3,2-e]吲唑-6(3H)-基)甲基)苯乙基)丙-1-胺；N-(4-((1,8-二氟-7-(邻甲苯基)吡咯并[3,2-e]吲唑-6(3H)-基)甲基)苯乙基)-3-氟丙-1-胺；N-(3,5-二氟-4-((8-氟-7-(邻甲苯基)吡咯并[3,2-e]吲唑-6(3H)-基)甲基)苯乙基)-3-氟丙-1-胺；3-氟-N-(3-氟-4-((8-氟-7-(邻甲苯基)吡咯并[3,2-e]吲唑-6(3H)-基)甲基)苯乙基)丙-1-胺；和N-(4-((8-氯-7-(邻甲苯基)吡咯并[3,2-e]吲唑-6(3H)-基)甲基)-3-氟苯乙基)-3-氟丙-1-胺。

在式I至VI和D-105至D-110的化合物的一些实施方案中，所述化合物的对映异构体比率大于95:5。在一些实施方案中，所述化合物的对映异构体比率大于99:1。

提供了制品，所述制品包括：包装材料；包装材料中的式I至VI、D-105至D-110的化合物或药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物，或其组合物；和标签，所述标签指示所述化合物或药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物，或其组合物，或其组合物用于降低、减弱或消除雌激素受体的作用，或用于治疗、预防或改善将受益于雌激素受体活性降低或消除的疾病或病症的一种或多种症状。

本文描述的化合物、方法和组合物的其他目的、特征和优点将从以下详细描述中变得清楚。然而，应当理解，尽管详细描述和具体实施例指示具体实施方案，但是它们仅通过说明的方式给出，因为从此详细描述中，本公开文本的精神和范围内的各种改变和修改对于本领域技术人员来说将变得清楚。

使用标准合成技术或使用本领域已知的方法结合本文所述的方法合成本文所述的化合物。此外，本文呈现的溶剂、温度和其他反应条件可以变化。

用于合成本文所述的化合物的起始材料是合成的或获自商业来源，诸如但不限于Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar等。使用本文所述或以其他方式已知的技术和材料合成本文所述的化合物和具有不同取代基的其他相关化合物，所述技术和方法包括在以下文献中发现的那些：March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版,(Wiley1992)；Carey和Sundberg,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版,A和B卷(Plenum 2000,2001)；以及Green和Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS第3版,(Wiley1999)。可以通过使用适当的试剂和条件来改变制备化合物的通用方法，以引入在如本文提供的式中发现的各个部分。

在一些实施方案中，如以下方案中概述的方式制备本文所述的化合物。

方案I

参考方案I，将化合物85-7用侧链105-5(如所示制备)烷基化并且得到105-6和105-7的混合物。将主要产物化合物105-7用HCl处理以使仲胺脱保护得到D-105。

方案II

将中间体85-7用106-10(如方案II中制备)烷基化得到106-11，并且随后将仲胺用TFA脱保护得到106-12，将其用甲醇水溶液中的碱处理得到D-106。

方案III

如方案III中提供的制备侧链107-3并且在NaH的存在下与二氟化支架107-10(如所示制备)反应，以提供脱保护的中间体107-11，随后将其通过TFA脱保护得到107-12，并且然后经受碱水解/甲醇解，得到所希望的产物D-107。

方案IV

现在参考方案IV，将支架107-9用侧链105-5烷基化以提供中间体108-1，随后将其首先通过碱甲醇解脱保护得到脱保护的吲唑108-2，并且进一步用TFA脱保护以提供所希望的产物D-108。

方案V

现在参考方案V，将支架85-6在3位处用NCS氯化得到3-Cl吲哚支架109-1，随后将其用侧链107-3烷基化，随后用TFA脱保护以提供中间体109-3，随后通过碱得到D-109。

方案VI

可以如方案VI中提供的将支架109-1用105-5烷基化得到110-1，随后可以将其用TFA(去除N-Boc基团)和碱性甲醇水溶液(去除苯磺酰基)脱保护，可以得到D-110。

方案VII

现在参考方案VII，可以将支架109-1和85-7用115-5烷基化，可以得到111-1和112-1(分别)，随后可以将其用TFA(去除一个或多个N-Boc基团)和碱性甲醇水溶液(去除一个或多个苯磺酰基)脱保护，可以得到D-111/D112。可以如方案的下面部分所示制备侧链115-5。

实施例

材料：所有化学品均为试剂级，并且不经进一步纯化使用。将色谱洗脱溶剂系统报告为体积:体积比。使用LC Thermo Finnigan Surveyor-MS Thermo Finnigan AQA在正离子模式或负离子模式下获得LC-MS数据，如下所述：

LCMS-条件01：方法：-LCMS_X-Select(甲酸)

柱：X-Select CSH C18(4.6*50)mm 2.5u，流动相：A.在水中的0.1％甲酸B.在乙腈中的0.1％甲酸，注射体积：5.0μL，流速：1.0.mL/分钟，梯度程序：在2.8分钟内2％B至98％B，保持到4.8min，在5.0min时B浓度是2％直到7.0min。

LCMS-条件02：方法：-LCMS_X-Bridge(NH₃)

柱：X-Bridge C18(3.0*50)mm 2.5μ；流动相：A.在水中的0.05％NH₃；B.在乙腈中的0.05％NH₃，注射体积：2μL，流速：1.0mL/分钟；梯度程序：在1.5分钟内1％B至90％B，在2.5分钟内100％B，保持到2.8分钟，在3.0分钟时B浓度是1％直到4.0min。

LCMS-条件03：方法：-LCMS_X-Select(碳酸氢铵)

柱：X-Select CSH C18(3.0*50)mm 2.5u；流动相：A：在水中的5mM碳酸氢铵；B：乙腈；注射体积：2μL，流速：1.2mL/分钟；柱温箱温度50C；梯度程序：在2.0分钟内0％B至98％B，保持到3.0min，在3.2min时B浓度是0％直到4.0min。

实施例1：3-氟-N-(3-氟-4-((8-氟-7-(邻甲苯基)吡咯并[3,2-e]吲唑-6(3H)-基)甲基)苯乙基)丙-1-胺(D-105)的合成

步骤1

在氩气氛下在0℃下向在THF(60mL)中的2-(3-氟-4-甲基苯基)乙腈105-1(5.00g，33.55mmol)中添加BH₃.DMS(7.65g，100.67mmol)。将反应混合物进一步加热至70℃保持5h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物冷却至0℃，用逐滴的1N HCl(10mL)和甲醇(10mL)的混合物淬灭并且加热至70℃保持1h。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗化合物。将粗化合物通过与乙醚一起研磨来纯化，过滤并且干燥，得到5.00g(78.7％产率)的呈白色固体的105-2(HCl)。

LCMS-条件-1：[M+H]⁺＝154.50；Rt＝0.792min

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.15(br.s,3H),7.23(t,J＝7.82Hz,1H),7.07(d,J＝10.27Hz,1H),6.99(d,J＝7.34Hz,1H),6.53(br.s,1H),3.00(br.s,2H),2.84-2.90(m,2H),2.20(s,3H)。

步骤2

在氩气氛下在室温下向在THF(80mL)中的2-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺盐酸盐105-2(5.00g，26.36mmol)中添加三乙胺(15.3mL，110.62mmol)，搅拌10min，随后添加1-氟-3-碘丙烷3(7.48g，39.82mmol)。将反应混合物进一步加热至70℃并且搅拌6h。消耗105-2和1-碘-3-氟丙烷(通过TLC监测)后，显示3-氟-N-(3-氟-4-甲基苯乙基)丙-1-胺105-3形成。在室温下向所得的溶液中添加Boc酸酐(14.5g，66.37mmol)并且搅拌18h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层用水(2x40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所得的粗化合物通过硅胶柱色谱纯化，用在正己烷中的0-30％乙酸乙酯洗脱，得到2.14g(31％产率)的呈无色油状物的105-4。LCMS-条件-1：[M-tBu]⁺＝258.30；Rt＝2.216min

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.08(t,J＝7.83Hz,1H),6.79-6.88(m,2H),4.35-4.54(m,2H),3.35-3.41(m,2H),3.19-3.31(m,2H),2.73-2.84(m,2H),2.23(s,3H),1.79-1.99(m,2H),1.44(br.s,9H)。

步骤3

在氩气氛下在室温下向在CCl₄(30mL)中的(3-氟-4-甲基苯乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸叔丁酯105-4(2.10g，6.709mmol)中添加NBS(1.55g，8.722mmol)和过氧化苯甲酰(0.081g，0.335mmol)。将反应混合物在70℃下进一步加热1.5h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物冷却至0℃并且用水稀释。将分离的水层用CH₂Cl₂(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(40mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到呈棕色固体的粗化合物。将粗化合物通过硅胶柱色谱纯化，用在正己烷中的0-15％乙酸乙酯洗脱，得到0.675g(26％产率)的呈无色浓稠油状物的105-5。

LCMS-条件-1：[M-18]⁺＝375.00；Rt＝2.241min

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.11(d,J＝7.34Hz,1H),7.48(t,J＝7.83Hz,1H),7.27-7.34(m,1H),4.50(s,2H),3.36-3.44(m,2H),3.26(d,J＝14.18Hz,2H),2.74-2.88(m,2H),2.19-2.31(m,1H),1.79-1.99(m,3H),1.44(br.s,9H)。

步骤4

在0℃下向在DMF(10mL)中的8-氟-3-(苯磺酰基)-7-(邻甲苯基)-3,6-二氢吡咯并[3,2-e]吲唑85-7(1.02g，2.518mmol)中分批添加氢化钠(在油中的60％分散体，0.252g，6.295mmol)。使反应混合物达到室温保持10min。将所得的溶液冷却至0℃，并且将(4-(溴甲基)-3-氟苯乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.18g，3.010mmol)添加到其中。使反应混合物达到室温并且搅拌2h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物冷却至0℃并且用水(100mL)稀释。将水层分离并且用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层用水(2x40mL)和盐水(40mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到呈棕色固体的粗化合物。将所得的粗化合物通过硅胶柱色谱纯化，用在DCM中的0-2％甲醇洗脱，得到呈浅黄色固体的标题化合物105-6 0.121g(12％产率)和105-7 0.520g(37％产率)。

105-6

LCMS-条件-1：[M+Na]⁺＝739.75；Rt＝2.503min

105-7

LCMS-条件-1：[M-tBu]⁺＝521.60；Rt＝2.301min

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:13.22(br.s,1H),8.17(s,1H),7.52(br.s,1H),7.26-7.42(m,5H),6.93(d,J＝10.76Hz,1H),6.78(d,J＝7.34Hz,1H),6.30(t,J＝7.83Hz,1H),5.22-5.41(m,2H),4.43(d,J＝5.38Hz,1H),4.31(t,J＝4.89Hz,1H),3.23-3.29(m,2H),3.13(br.s,2H),2.63-2.69(m,2H),2.11(br.s,3H),1.69-1.81(m,2H),1.32(br.s,4H),1.24(br.s,5H)。

步骤5

在0℃下向在乙醚(5mL)中的(3-氟-4-((8-氟-7-(邻甲苯基)吡咯并[3,2-e]吲唑-6(3H)-基)甲基)苯乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸叔丁酯105-7(0.250g，0.434mmol)添加在HCl(2mL)溶液中的4M二噁烷。使反应混合物达到室温并且搅拌18h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物在减压下浓缩，得到呈HCl盐的粗化合物，将其用正己烷洗涤，过滤并且干燥。将粗化合物通过制备型HPLC纯化，得到0.080g(39％产率)的呈灰白色固体的D-108。

LCMS-条件-1：[M+H]⁺＝477.55；Rt＝1.456min

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:13.22(br.s,1H),8.17(br.s,1H),7.56(d,J＝9.29Hz,1H),7.26-7.44(m,5H),6.94(d,J＝11.25Hz,1H),6.79(d,J＝7.83Hz,1H),6.29(t,J＝7.82Hz,1H),5.20-5.41(m,2H),4.50(t,J＝5.62Hz,1H),4.38(t,J＝5.62Hz,1H),2.53-2.66(m,7H),2.09(s,3H),1.66-1.75(m,2H)。

实施例2：N-(3,5-二氟-4-((8-氟-7-(邻甲苯基)吡咯并[3,2-e]吲唑-6(3H)-基)甲基)苯乙基)-3-氟丙-1-胺(D-106)的合成

步骤1

在室温下向在DMA(220mL)中的4-溴-2,6-二氟苯甲醛(15.0g，67.84mmol)中添加丙烯酸甲酯(9.20mL，8.74g，101.52mmol)、三苯基膦(1.77g，6.756mmol)和三乙胺(18.8mL，135.14mmol)，并且用氮气脱气10min。在室温下向所得的溶液中添加Pd(OAc)₂(0.759g，3.388mmol)，并且用氮气再脱气10min。将反应混合物进一步加热至80℃并且搅拌6h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所得的粗化合物通过硅胶柱色谱纯化，用在正己烷中的0-4％乙酸乙酯洗脱，得到15.0g(98.0％产率)的呈黄色固体的106-1。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.19(s,1H),7.73(d,J＝10.27Hz,2H),7.67(d,J＝16.14Hz,1H),6.95(d,J＝16.14Hz,1H),3.75(s,3H)。

步骤2

在氮气气氛下在室温下向在甲醇(120mL)和乙酸乙酯(2mL)中的(E)-3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯106-1(6.00g，26.43mmol)中添加10％PtO₂(0.600g，2.643mmol)。在室温下使用氢气囊在氢气氛下将反应混合物进一步搅拌16h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且用甲醇(200mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到粗化合物。将粗化合物通过硅胶柱色谱纯化，用在正己烷中的0-30％乙酸乙酯洗脱，得到6.00g(99.6％产率)的呈无色油状物的106-2。LCMS-条件-1：[M+ACN]⁺＝269.90；Rt＝1.995min

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.16(s,1H),7.18(d,J＝10.27Hz,2H),3.59(s,3H),2.90-2.96(m,2H),2.69-2.75(m,2H)。

步骤3

在0℃下向在甲醇(70mL)中的3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙酸甲酯106-2(6.00g，26.29mmol)添加硼氢化钠(0.500g，13.20mmol)。使反应混合物达到室温并且搅拌1h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到2.80g(46.3％产率)的呈无色油状物的106-3。

LCMS-条件-1：[M-H₂O]⁺＝212.70；Rt＝1.768min

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:6.83-6.87(m,2H),5.06(t,J＝5.62Hz,1H),4.33(d,J＝5.87Hz,2H),3.47(s,3H),2.69-2.77(m,2H),2.50-2.59(m,2H)。

步骤4

在0℃下向3-(3,5-二氟-4-(羟基甲基)苯基)丙酸甲酯106-3(4.50g，19.54mmol)在DMF(50mL)中的溶液中分批添加氢化钠(在油中的60％分散体，1.17g，29.32mmol)并且搅拌20min。在0℃下向所得的溶液中添加苄基溴(3.48mL，29.32mmol)。使反应混合物达到室温并且搅拌4h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到呈棕色固体的粗化合物。将所得的粗化合物通过100-200目大小的硅胶柱色谱纯化，用在正己烷中的0-3％乙酸乙酯洗脱，得到6.00g(95.8％产率)的呈无色油状物的106-4。

LCMS-条件-1：[M+Na]⁺＝343.90；Rt＝2.326min

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.27-7.38(m,5H),7.03(d,J＝8.31Hz,2H),4.51(s,4H),3.58(s,3H),2.86(d,J＝7.83Hz,2H),2.63-2.70(m,2H)。

步骤5

在室温下向在THF或甲醇(40mL)中的3-(4-((苄氧基)甲基)-3,5-二氟苯基)丙酸甲酯106-4(5.50g，17.16mmol)中添加氢氧化锂(7.48g，39.82mmol)在水(20mL)中的溶液并且搅拌1h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物在减压下浓缩，用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将水层使用柠檬酸酸化至pH＝2并且用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到5.00g(95.2％产率)的呈无色油状物的标题化合物106-5。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:12.13(br.s,1H),7.25-7.38(m,5H),7.02(d,J＝8.31Hz,2H),4.51(s,4H),2.79-2.87(m,2H),2.57(t,J＝7.58Hz,2H)。

步骤6

在氮气气氛下在室温下向在DCM(50mL)中的3-(4-((苄氧基)甲基)-3,5-二氟苯基)丙酸106-5(5.00g，16.32mmol)中添加亚硫酰氯(11.8mL，163.23mmol)。将反应混合物在75℃下进一步加热至回流保持4h。反应完成(通过TLC监测)后，在氮气气氛下将反应混合物在减压下浓缩至干。在氮气气氛下在室温下向所得的106-5的相应的酰基氯(5.00g，15.39mmol)中添加干丙酮(50mL)，随后添加叠氮化钠(2.00g，30.76mmol)，并且搅拌3h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物在氮气气氛下在减压下浓缩至干。在氮气气氛下在室温下向所得的106-5的叠氮化物中间体(4.50g，14.83mmol)中添加叔丁醇(40mL)。将反应混合物在85℃下进一步加热至回流保持18h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物在减压下浓缩至干，得到Boc保护的粗106-6化合物。将粗化合物通过硅胶柱色谱纯化，用在正己烷中的0-10％乙酸乙酯洗脱，得到3g的呈无色油状物的Boc保护的106-6。将Boc保护的106-6溶解于DCM(25mL)中，并且在室温下逐滴添加三氟乙酸(5mL)，并且搅拌3h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物在减压下浓缩至干，得到2.20g(48.5％产率)的呈无色油状物的106-6。LCMS-条件-1：[M+H]⁺＝277.90；Rt＝1.467min

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.25-7.38(m,5H),6.98(d,J＝8.37Hz,2H),4.51(s,4H),2.76-2.83(m,2H),2.64-2.70(m,2H)。

步骤7

在氩气氛下在室温下向在THF(20mL)中的2-(4-((苄氧基)甲基)-3,5-二氟苯基)乙-1-胺106-6(2.20g，7.933mmol)中添加三乙胺(3.29mL，23.72mmol)，随后添加1-氟-3-碘丙烷(1.49g，7.933mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在密封管中进一步加热至80℃并且搅拌18h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗化合物。将粗化合物通过100-200目大小的硅胶柱色谱纯化，用在DCM中的0-5％甲醇洗脱，得到1.60g(59.9％产率)的呈棕色浓稠油状物的106-7。LCMS-条件-1：[M+H]⁺＝338.10；Rt＝1.612min

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.25-7.39(m,5H),7.01(d,J＝7.88Hz,2H),4.53-4.55(m,1H),4.51(s,4H),4.37-4.46(m,1H),2.75(dd,J＝4.92,10.83Hz,4H),2.63(t,J＝6.64Hz,2H),1.66-1.87(m,2H)。

步骤8

在0℃下向N-(4-((苄氧基)甲基)-3,5-二氟苯乙基)-3-氟丙-1-胺106-7(1.60g，4.742mmol)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(1.96mL，14.13mmol)，并且搅拌10min。在相同温度下向所得的溶液中添加Boc酸酐(1.55g，7.110mmol)。使反应混合物达到室温并且搅拌3h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用DCM(2x100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所得的粗化合物通过100-200目大小的硅胶柱色谱纯化，用在正己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱，得到1.80g(86.9％产率)的呈黄色油状物的106-8。

LCMS-条件-1：[M-Boc]⁺＝337.90；Rt＝2.490min

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.24-7.38(m,5H),6.98(d,J＝7.88Hz,2H),4.46-4.56(m,4H),4.36(t,J＝5.91Hz,1H),3.38(t,J＝6.89Hz,2H),3.22(br.s,2H),2.79(t,J＝6.89Hz,2H),1.75-1.90(m,2H),1.35(br.s,4H),1.30(br.s,5H),1.17(t,J＝7.14Hz,1H)。

步骤9

在氮气气氛下在室温下向在甲醇:乙酸乙酯(1:1；100mL)中的(4-((苄氧基)甲基)-3,5-二氟苯乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸叔丁酯106-8(1.80g，4.114mmol)中添加10％Pd/C(50％水分；0.800g)。将反应混合物在室温下在氢气氛下进一步搅拌8h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且用甲醇(200mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到1.40g(98.6％产率)的呈无色粘性液体的106-9。LCMS-条件-1：[M-Boc]⁺＝248.00；Rt＝2.168min

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:6.92(d,J＝7.88Hz,2H),5.17(br.s,1H),4.43-4.51(m,3H),4.36(t,J＝5.91Hz,1H),3.36(t,J＝7.14Hz,2H),3.22(t,J＝6.64Hz,2H),2.77(t,J＝7.14Hz,2H),1.74-1.90(m,2H),1.33(br.s,9H)。

步骤10

在0℃下向在DCM(50mL)中的(3,5-二氟-4-(羟基甲基)苯乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸叔丁酯106-9(1.40g，4.030mmol)中分批添加三苯基膦(1.58g，6.055mmol)和四溴化碳(2.00g，6.048mmol)。使反应混合物达到室温并且搅拌5h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所得的粗化合物通过硅胶柱色谱纯化，用在正己烷中的0-40％乙酸乙酯洗脱，得到1.20g(72.7％产率)的呈灰白色固体的106-10。

LCMS-条件-1：[M+ACN+Na]⁺＝474.30；Rt＝1.640min

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.02(d,J＝8.37Hz,2H),4.62(s,2H),4.48(t,J＝5.91Hz,1H),4.36(t,J＝5.66Hz,1H),3.39(t,J＝6.64Hz,2H),3.23(br.s,2H),2.79(t,J＝6.89Hz,2H),1.75-1.90(m,2H),1.35(br.s,4H),1.29(br.s,5H)。

步骤11

在0℃下向在DMF(10mL)中的8-氟-3-(苯磺酰基)-7-(邻甲苯基)-3,6-二氢吡咯并[3,2-e]吲唑(0.700g，1.726mmol)85-7中分批添加氢化钠(在油中的60％分散体，0.138g，3.452mmol)。使反应混合物达到室温并且搅拌15min。将所得的溶液冷却至0℃，并且将(4-(溴甲基)-3,5-二氟苯乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸叔丁酯106-10(0.921g，2.245mmol)添加至其中。使反应混合物达到室温并且搅拌2h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物冷却至0℃并且用水(100mL)稀释。将水层分离并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(40mL)洗涤随后用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到呈棕色固体的粗化合物。将所得的粗化合物通过100-200目大小的硅胶柱色谱纯化，用在正己烷中的0-30％乙酸乙酯洗脱，得到1.20g(95％产率)的呈浓稠棕色油状物的106-11。

LCMS-条件-1：[M-tBu]⁺＝679.20；Rt＝1.850min

步骤12

在0℃下向在DCM(15mL)中的(3,5-二氟-4-((8-氟-3-(苯磺酰基)-7-(邻甲苯基)吡咯并[3,2-e]吲唑-6(3H)-基)甲基)苯乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸叔丁酯106-11(1.20g，1.633mmol)中逐滴添加三氟乙酸(5mL)。使反应混合物达到室温并且搅拌2h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗残余物。将粗残余物用DCM(50mL)稀释并且用饱和NaHCO₃溶液(2x25mL)洗涤。将有机层分离，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到粗化合物。将所得的粗化合物通过100-200目大小的硅胶柱色谱纯化，用在DCM中的0-8％甲醇洗脱，得到0.700g(67.9％产率)的呈粘性棕色油状物的106-12。

LCMS-条件-1：[M-H₂O]⁺＝617.20；Rt＝1.715min

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.56(s,1H),7.92(s,1H),7.85(d,J＝6.85Hz,2H),7.78-7.83(m,1H),7.58-7.63(m,1H),7.49(t,J＝7.83Hz,2H),7.25-7.31(m,1H),7.11-7.21(m,3H),6.64(d,J＝8.80Hz,2H),5.65(d,J＝0.98Hz,1H),5.21-5.41(m,2H),4.40(t,J＝5.62Hz,1H),4.28(t,J＝5.62Hz,1H),2.42-2.57(m,6H),1.77(s,2H),1.54-1.68(m,3H)。

步骤13

在室温下向在甲醇(25mL)中的N-(3,5-二氟-4-((8-氟-3-(苯磺酰基)-7-(邻甲苯基)吡咯并[3,2-e]吲唑-6(3H)-基)甲基)苯乙基)-3-氟丙-1-胺106-12(0.700g，1.102mmol)中添加碳酸钾的水溶液(0.305g，2.208mmol)并且搅拌1h。将反应混合物在45℃下进一步加热1h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物在减压下浓缩，用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到粗化合物。将粗化合物通过Combi Flash柱色谱纯化，用在DCM中的0-10％甲醇洗脱，得到0.010g(11.0％产率)的呈灰白色固体的D-106。

LCMS-条件-1：[M+H]⁺＝495.15；Rt＝1.492min

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:13.18(br.s,1H),8.12(br.s,1H),7.63(d,J＝9.29Hz,1H),7.26-7.41(m,5H),6.75(d,J＝9.29Hz,2H),5.30-5.42(m,2H),4.50(t,J＝5.87Hz,1H),4.38(t,J＝6.11Hz,1H),2.53-2.66(m,6H),1.97(s,3H),1.63-1.78(m,3H)。

实施例3：N-(4-((1,8-二氟-7-(邻甲苯基)吡咯并[3,2-e]吲唑-6(3H)-基)甲基)苯乙基)-3-氟丙-1-胺(D-107)的合成

步骤1

在氩气氛下在室温下向在THF(300mL)中的2-(对甲苯基)乙-1-胺(20.0g，147.91mmol)添加三乙胺(61.6mL，444.35mmol)和1-氟-3-碘丙烷2(27.8g，147.91mmol)。将反应混合物进一步加热至80℃并且搅拌18h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗化合物。将粗化合物通过100-200目大小的硅胶柱色谱纯化，用在DCM中的0-2％甲醇洗脱，得到12.0g(45.4％产率)的呈无色浓稠油状物的107-1。

LCMS-条件-1：[M+H]⁺＝195.90；Rt＝1.042min

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.04-7.13(m,4H),4.54(t,J＝5.87Hz,1H),4.42(t,J＝5.87Hz,1H),3.07(br.s,1H),2.70-2.75(m,2H),2.61-2.68(m,4H),2.25(s,3H),1.70-1.84(m,2H)。

步骤2

在0℃下向在DCM或THF(250mL)中的3-氟-N-(4-甲基苯乙基)丙-1-胺107-1(12.0g，61.45mmol)中添加三乙胺(25.6mL，184.35mmol)，随后添加Boc酸酐(20.1g，92.20mmol)，并且在相同的温度下搅拌10min。使反应混合物达到室温并且搅拌6h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所得的粗化合物通过硅胶柱色谱纯化，用在正己烷中的0-10％乙酸乙酯洗脱，得到12.0g(66.2％产率)的呈黄色油状物的107-2。

LCMS-条件-1：[M+Na]⁺＝318.15；Rt＝2.294min

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.04-7.13(m,4H),4.47(t,J＝5.87Hz,1H),4.35(t,J＝5.87Hz,1H),3.29(d,J＝7.83Hz,2H),3.19(t,J＝6.36Hz,2H),2.71(t,J＝7.58Hz,2H),2.26(s,3H),1.72-1.89(m,2H),1.35(br.s,9H)。

步骤3

在氩气氛下在室温下向在CCl₄(170mL)中的(3-氟丙基)(4-甲基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯107-2(17.0g，57.54mmol)中添加NBS(15.4g，86.41mmol)和过氧化苯甲酰(1.39g，5.738mmol)。将反应混合物在70℃下进一步加热2h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且将获得的滤液在减压下浓缩，得到粗化合物。将粗化合物通过100-200目大小的硅胶柱色谱纯化，用在正己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱，得到7.00g(32.5％产率)的呈黄色油状物的107-3。

LCMS-条件-1：[M+Na]⁺＝398.05；Rt＝2.262min

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.37(d,J＝7.83Hz,2H),7.19(d,J＝6.85Hz,2H),4.68(s,2H),4.47(t,J＝5.87Hz,1H),4.35(t,J＝5.87Hz,1H),3.17-3.24(m,3H),2.76(t,J＝7.34Hz,2H),1.74-1.88(m,3H),1.33(br.s,9H)。

步骤4

在室温下向在乙腈:乙酸(1:1；100mL)中的5-硝基-1H-吲唑(10.0g，61.34mmol)中添加Selectfluor(43.4g，122.67mmol)。将反应混合物在130℃下进一步加热24h。反应完成后，将反应混合物用冰冷的水淬灭，并且将沉淀的固体过滤并且干燥，得到粗化合物。将粗化合物通过100-200目大小的硅胶柱色谱纯化，用在正己烷中的0-10％乙酸乙酯洗脱，得到5.00g(45％产率)的呈淡黄色固体的107-4。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.30(br.s,1H),8.76(d,J＝1.96Hz,1H),8.25(dd,J＝1.96,9.29Hz,1H),7.70(dd,J＝1.96,9.29Hz,1H)。

步骤5

在室温下向在THF(100mL)中的3-氟-5-硝基-1H-吲唑107-4(10g，55.25mmol)中添加氢氧化钠(5.52g，138.12mmol)、正四丁基硫酸铵(0.281g，0.827mmol)并且搅拌1h。向所得的溶液中逐滴添加苯磺酰氯(10.7g，60.58mmol)，并且再搅拌1h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物用水(100mL)淬灭，并且将沉淀的固体过滤并且干燥，得到14.0g(78.8％产率)的呈白色固体的107-5。

LCMS-条件-1：[M-18]⁺＝304.00；Rt＝1.992min

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.59-8.63(m,1H),8.51(dd,J＝1.97,9.35Hz,1H),8.35(d,J＝8.37Hz,1H),8.02(d,J＝8.37Hz,2H),7.62-7.70(m,1H),7.54(t,J＝7.88Hz,2H)。

步骤6

在室温下向在甲醇(140mL)和水(60mL)中的3-氟-5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吲唑107-5(14.0g，43.57mmol)中添加铁粉(0.407g，7.288mmol)和氯化铵(23.27g，435.03mmol)。将反应混合物在80℃下进一步加热16h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且用甲醇(25mL)和THF(25mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩至干，得到12.0g(粗品)的呈棕色固体的107-6，将其不经进一步纯化按原样用于下一步骤。

LCMS-条件-1：[M+Na]⁺＝314.90；Rt＝1.735min

步骤7

在室温下向在乙腈(150mL)中的3-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-胺107-6(12.0g，41.19mmol)中分批添加NIS(12.06g，53.60mmol)并且搅拌2h。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所得的粗化合物通过100-200目大小的硅胶柱色谱纯化，用在正己烷中的10％-15％乙酸乙酯洗脱，得到6.00g(34.8％产率)的呈黄色固体的107-7。

LCMS-条件-1：[M+H]⁺＝417.95；Rt＝2.090min

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.88(d,J＝8.80Hz,1H),7.83(d,J＝8.31Hz,2H),7.69-7.75(m,1H),7.56-7.63(m,2H),7.17(d,J＝9.29Hz,1H),5.66(br.s,2H)。

步骤8

在0℃下向在CH₂Cl₂(100mL)中的3-氟-4-碘-1-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-胺107-7(8.00g，19.17mmol)中添加三乙胺(10.6mL，76.70mmol)和TFAA(5.40mL，8.05g，38.35mmol)。使反应混合物达到室温并且搅拌2h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用CH₂Cl₂(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所得的粗化合物通过100-200目大小的硅胶柱色谱纯化，用在正己烷中的10％-20％乙酸乙酯洗脱，得到9.50g(96.5％产率)的呈黄色固体的107-8。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.08(d,J＝8.86Hz,1H),7.92(d,J＝7.88Hz,2H),7.72-7.79(m,2H),7.58-7.65(m,2H)。

步骤9

在室温下向2,2,2-三氟-N-(3-氟-4-碘-1-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基)乙酰胺107-8(9.50g，18.51mmol)在DMF(150mL)中的溶液中添加碘化铜(0.353g，1.853mmol)、三乙胺(12.8mL，92.31mmol)，并且用氩气脱气30min。向所得的溶液中添加催化剂二氯双(三苯基膦)钯(II)(1.29g，1.837mmol)和1-乙炔基-2-甲基苯(2.58g，22.20mmol)，并且再脱气30min。将反应混合物进一步加热至130℃并且搅拌18h。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所得的粗化合物通过100-200目大小的硅胶柱色谱纯化，用在正己烷中的10％-20％乙酸乙酯洗脱，得到4.00g(53.3％产率)的呈黄色固体的107-9。

LCMS-条件-1：[M+H]⁺＝405.90；Rt＝2.151和2.275min

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:12.12(br.s,1H),7.83-7.95(m,3H),7.63-7.75(m,2H),7.53-7.61(m,3H),7.33(d,J＝3.91Hz,3H),6.81(s,1H),2.47(br.s,1H),2.45(s,2H)。

步骤10

在氮气气氛下向在乙腈:DMSO(1:1；20mL)中的1-氟-3-(苯磺酰基)-7-(邻甲苯基)-3,6-二氢吡咯并[3,2-e]吲唑107-9(1g，2.466mmol)在-10℃下经1h的时间段分批添加Selectfluor(3.14g，8.863mmol)。使反应混合物达到室温并且搅拌6h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩至干并且用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机层分离，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所得的粗化合物通过100-200目大小的硅胶柱色谱纯化，用在正己烷中的0-10％乙酸乙酯洗脱，得到0.450g(43％产率)的呈棕色固体的107-10。

LCMS-条件-1：[M+Na]⁺＝445.95；Rt＝2.296min

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:12.04(br.s,1H),7.94-7.99(m,1H),7.90(d,J＝7.98Hz,2H),7.78-7.83(m,1H),7.69-7.75(m,1H),7.56-7.63(m,2H),7.45(d,J＝6.98Hz,1H),7.38-7.42(m,2H),7.31-7.37(m,1H),2.34(s,3H)。

步骤11

在0℃下向在DMF(10mL)中的1,8-二氟-3-(苯磺酰基)-7-(邻甲苯基)-3,6-二氢吡咯并[3,2-e]吲唑107-10(0.300g，0.708mmol)中分批添加氢化钠(在油中的60％分散体，0.056g，1.416mmol)。使反应混合物达到室温并且搅拌15min。将所得的溶液冷却至0℃，并且将107-3(0.344g，0.919mmol)添加至其中。使反应混合物达到室温并且搅拌2h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物冷却至0℃并且用水(100mL)稀释。将水层分离并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(40mL)洗涤随后用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到呈棕色固体的粗化合物。将所得的粗化合物通过100-200目大小的硅胶柱色谱纯化，用在正己烷中的0-30％乙酸乙酯洗脱，得到0.300g(59.1％产率)的呈浓稠棕色油状物的107-11。

LCMS-条件-1：[M-Boc]⁺＝617.20；Rt＝2.579min

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.84-7.92(m,1H),7.74-7.83(m,3H),7.55-7.62(m,1H),7.46(t,J＝7.63Hz,2H),7.12-7.34(m,4H),6.86(d,J＝7.38Hz,2H),6.55(d,J＝5.91Hz,2H),5.09-5.25(m,2H),4.28(t,J＝5.17Hz,1H),4.16(t,J＝5.17Hz,1H),3.88(q,J＝7.38Hz,1H),3.09(t,J＝7.14Hz,1H),2.97(br.s,2H),2.50(t,J＝7.14Hz,2H),1.91(s,3H),1.49-1.68(m,2H),1.18(br.s,4H),1.07(br.s,5H)。

步骤12

在0℃下向在DCM(5mL)中的(4-((1,8-二氟-3-(苯磺酰基)-7-(邻甲苯基)吡咯并[3,2-e]吲唑-6(3H)-基)甲基)苯乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸叔丁酯107-11(0.250g，0.348mmol)中逐滴添加三氟乙酸(3mL)。使反应混合物达到室温并且搅拌2h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗残余物。将粗残余物用DCM(50mL)稀释并且用饱和NaHCO₃溶液(2x25mL)洗涤。将有机层分离，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到粗化合物。将所得的粗化合物通过100-200目大小的硅胶柱色谱纯化，用在DCM中的0-8％甲醇洗脱，得到0.150g(69.7％产率)的呈粘性棕色油状物的107-12。

LCMS-条件-1：[M+H]⁺＝617.00；Rt＝1.984min

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.03-8.08(m,1H),7.88-7.99(m,3H),7.69-7.77(m,1H),7.61(t,J＝7.58Hz,2H),7.39-7.47(m,2H),7.29-7.38(m,3H),7.02(d,J＝7.82Hz,2H),6.68(d,J＝7.82Hz,2H),5.25-5.38(m,2H),4.51(t,J＝6.11Hz,1H),4.39(t,J＝5.62Hz,1H),2.66(d,J＝6.85Hz,2H),2.61(d,J＝5.87Hz,4H),2.03(s,3H),1.67-1.82(m,2H)。

步骤13

在室温下向在甲醇(6mL)中的N-(4-((1,8-二氟-3-(苯磺酰基)-7-(邻甲苯基)吡咯并[3,2-e]吲唑-6(3H)-基)甲基)苯乙基)-3-氟丙-1-胺107-12(0.150g，0.243mmol)中添加碳酸钾的水溶液(0.050g，0.362mmol)并且搅拌1h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物在减压下浓缩，用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到粗化合物。将粗化合物通过Combi Flash柱色谱纯化，用在DCM中的0-10％甲醇洗脱，得到0.010g(8.6％产率)的呈灰白色固体的D-107。

LCMS-条件-1：[M+H]⁺＝477.15；Rt＝1.539min

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:12.63(br.s,1H),7.63(dd,J＝1.47,9.29Hz,1H),7.29-7.44(m,4H),7.25(dd,J＝1.96,9.29Hz,1H),7.02(d,J＝7.83Hz,2H),6.68(d,J＝7.83Hz,2H),5.18-5.34(m,2H),4.50(t,J＝5.87Hz,1H),4.39(t,J＝6.11Hz,1H),2.57-2.71(m,6H),2.10(s,3H),1.66-1.82(m,3H)。

实施例4：3-氟-N-(3-氟-4-((1-氟-7-(邻甲苯基)吡咯并[3,2-e]吲唑-6(3H)-基)甲基)苯乙基)丙-1-胺(D-108)的合成

步骤1

在0℃下向在DMF(15mL)中的1-氟-3-(苯磺酰基)-7-(邻甲苯基)-3,6-二氢吡咯并[3,2-e]吲唑(1.00g，2.466mmol)107-9中分批添加氢化钠(在油中的60％分散体，0.197g，4.932mmol)。使反应混合物达到室温持续15min。将所得的溶液冷却至0℃，并且将(4-(溴甲基)-3-氟苯乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸叔丁酯105-5(1.25g，3.187mmol)添加至其中。使反应混合物达到室温并且搅拌2h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物冷却至0℃并且用水(100mL)稀释。将水层分离并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(40mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到呈棕色固体的粗化合物。将所得的粗化合物通过100-200目大小的硅胶柱色谱纯化，用在正己烷中的0-30％乙酸乙酯洗脱，得到1.00g(56.8％产率)的呈浓稠棕色油状物的108-1。

LCMS-条件-1：[M+Na]⁺＝739.10；Rt＝2.520min

步骤2

在室温下向在甲醇(15mL)中的(3-氟-4-((1-氟-3-(苯磺酰基)-7-(邻甲苯基)吡咯并[3,2-e]吲唑-6(3H)-基)甲基)苯乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸叔丁酯108-1(1.00g，1.395mmol)中添加碳酸钾(0.385g，2.789mmol)。将反应混合物在50℃下进一步加热2h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物在减压下浓缩，用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层用水(2x40mL)和盐水(40mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到粗化合物。将所得的粗化合物通过100-200目大小的硅胶柱色谱纯化，用在DCM中的0-5％甲醇洗脱，得到0.700g(87.0％产率)的呈棕色半固体的108-2。

LCMS-条件-1：[M+Na]⁺＝599.10；Rt＝2.426min

步骤3

在0℃下向在DCM(15mL)中的3-氟-N-(3-氟-4-((1-氟-3-(苯磺酰基)-7-(邻甲苯基)吡咯并[3,2-e]吲唑-6(3H)-基)甲基)苯乙基)丙-1-胺108-2(0.700g，1.213mmol)中逐滴添加三氟乙酸(5mL)。使反应混合物达到室温并且搅拌2h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗残余物。将粗残余物用DCM(mL)稀释并且用饱和NaHCO₃溶液萃取。将有机层分离，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到呈棕色固体的粗化合物。将所得的粗化合物通过硅胶柱色谱纯化，用在DCM中的0-8％甲醇洗脱，随后使用制备型HPLC再次纯化，得到0.105g(18.1％产率)的呈淡黄色固体的D-108。

LCMS-条件-1：[M+H]⁺＝477.10；Rt＝1.581min

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.34(br.s,1H),7.53(d,J＝8.98Hz,1H),7.32(br.s,2H),7.15-7.26(m,3H),6.97(d,J＝10.97Hz,1H),6.81(d,J＝7.98Hz,1H),6.66(s,1H),6.28(t,J＝7.73Hz,1H),5.28(br.s,2H),4.51(t,J＝5.24Hz,1H),4.39(t,J＝5.24Hz,1H),2.88-2.95(m,2H),2.84(t,J＝6.98Hz,2H),2.68-2.77(m,2H),2.06(s,3H),1.78-1.93(m,3H)。

实施例5：N-(4-((8-氯-7-(邻甲苯基)吡咯并[3,2-e]吲唑-6(3H)-基)甲基)苯乙基)-3-氟丙-1-胺(D-109)的合成

步骤1

在0℃下向3-(苯磺酰基)-7-(邻甲苯基)-3,6-二氢吡咯并[3,2-e]吲唑85-6(1.00g，2.582mmol)在DCM(15mL)中的溶液中分批添加NCS(0.689g，5.159mmol)。使反应混合物达到室温并且搅拌16h。反应完成(通过TLC监测)后，将沉淀的固体过滤并且用DCM(10mL)洗涤并且干燥，得到0.900g(83.3％产率)的呈灰白色固体的109-1。LCMS-条件-1：[M+H]⁺＝421.90；Rt＝2.634min

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:12.25(s,1H),8.80(s,1H),8.01(d,J＝8.80Hz,1H),7.90(d,J＝7.82Hz,2H),7.66-7.75(m,2H),7.58(t,J＝7.58Hz,2H),7.31-7.45(m,4H),2.26(s,3H)。

步骤2

在0℃下向8-氯-3-(苯磺酰基)-7-(邻甲苯基)-3,6-二氢吡咯并[3,2-e]吲唑109-1(0.900g，2.133mmol)在DMF(20mL)中的溶液中分批添加氢化钠(在油中的60％分散体，0.170g，4.266mmol)。使反应混合物达到室温并且搅拌15min。将所得的溶液冷却至0℃，并且将(4-(溴甲基)苯乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸叔丁酯107-3(1.03g，2.775mmol)添加至其中。使反应混合物达到室温并且搅拌2h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物冷却至0℃并且用水(100mL)稀释。将水层分离并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(40mL)洗涤然后用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所得的粗化合物通过100-200目大小的硅胶柱色谱纯化，用在正己烷中的0-30％乙酸乙酯洗脱，得到1.30g(85.5％产率)的呈浓稠棕色油状物的标题化合物109-2。

LCMS-条件-1：[M-Boc]⁺＝615.20；Rt＝2.581min

步骤3

在0℃下向在DCM(20mL)中的(4-((8-氯-3-(苯磺酰基)-7-(邻甲苯基)吡咯并[3,2-e]吲唑-6(3H)-基)甲基)苯乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸叔丁酯109-2(1.30g，1.817mmol)逐滴添加三氟乙酸(5mL)。使反应混合物达到室温并且搅拌2h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗残余物。将粗残余物用DCM(50mL)稀释并且用饱和NaHCO₃溶液(2x25mL)洗涤。将有机层分离，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到粗化合物。将所得的粗化合物通过100-200目大小的硅胶柱色谱纯化，用在DCM中的0-8％甲醇洗脱，得到0.700g(63.0％产率)的呈棕色粘性油状物的化合物109-3。

LCMS-条件-1：[M+H]⁺＝615.10；Rt＝1.200min

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.82(s,1H),7.99-8.04(m,1H),7.90-7.94(m,2H),7.68-7.74(m,1H),7.59(t,J＝7.67Hz,2H),7.28-7.47(m,5H),7.04(d,J＝7.89Hz,2H),6.71(d,J＝7.89Hz,2H),5.21-5.37(m,3H),4.52(t,J＝5.70Hz,1H),4.40(t,J＝5.48Hz,1H),2.74-2.79(m,1H),2.65(d,J＝6.58Hz,4H),1.96(s,3H),1.68-1.86(m,3H)。

步骤4

在室温下向在甲醇(25mL)中的N-(4-((8-氯-3-(苯磺酰基)-7-(邻甲苯基)吡咯并[3,2-e]吲唑-6(3H)-基)甲基)苯乙基)-3-氟丙-1-胺109-3(0.700g，1.137mmol)中添加碳酸钾的水溶液(0.314g，2.275mmol)并且搅拌1h。将反应混合物在45℃下进一步加热1h。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物在减压下浓缩，用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层用水(2x25mL)洗涤，随后用盐水(25mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到粗化合物。将粗化合物通过制备型HPLC纯化进行纯化，得到0.015g(3.3％产率)的呈灰白色固体的D-109。

LCMS-条件-1：[M+H]⁺＝475.15；Rt＝1.587min

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:13.08(br.s,1H),8.17(s,1H),8.11(s,1H),7.41(d,J＝8.98Hz,1H),7.21-7.31(m,3H),7.18(d,J＝3.49Hz,2H),6.90(d,J＝6.98Hz,2H),6.58(d,J＝7.98Hz,2H),4.99-5.20(m,2H),4.37(t,J＝5.73Hz,1H),4.25(t,J＝5.73Hz,1H),2.53-2.62(m,2H),2.44-2.53(m,4H),1.88(s,3H),1.54-1.70(m,2H)。

活性和生物学数据

为了证明本发明的化合物的效用，进行了雌激素受体结合测定，其中许多本发明的化合物显示出对雌激素受体的显著亲和力。评估所选择的化合物例子抑制雌二醇(E2)诱导的增殖和信号传导的能力以及它们降解乳腺癌细胞中雌激素受体(ER)的能力。此外，通过口服给药评估了所选择的化合物在未成熟大鼠中抑制E2诱导的子宫重量增加的能力。可以在乳腺癌的MCF-7体内异种移植模型中评价所选择的化合物。在MCF-7和T47D细胞中的增殖测定

将MCF-7和T47D细胞在含有10％活性炭处理胎牛血清(CS-FBS)和1％青霉素/链霉素(P/S)的无酚红RPMI1640培养基中剥离3天。将细胞(90μl/孔的体积)以2500个细胞/孔(对于MCF-7细胞)和1500个细胞/孔(对于T47D细胞)的密度接种在96孔板中。第二天，将板在不存在或存在两个剂量的E2(10pM和1nM)的两种情况下用测试化合物(在培养基中10X浓度，添加10μl/孔的体积)处理。将细胞与测试化合物一起孵育7天。根据制造商的说明，使用CellTiterGlo(Promega，目录号G7573)评估细胞的活力。使用GraphPadPrism 6.0软件计算生长抑制曲线和IC₅₀值。使用10pM剂量的E2获得表1中所示的数据值。

评估MCF-7细胞中的ER信号传导的定量PCR(qPCR)

将MCF-7细胞在含有10％活性炭处理胎牛血清(CS-FBS)和1％青霉素/链霉素(P/S)的无酚红RPMI1640培养基中剥离3天。将细胞(90μl/孔的体积)以20000个细胞/孔的密度接种在96孔板中。第二天，将板在不存在或存在E2(1nM)的两种情况下用测试化合物(在培养基中10X浓度，添加10μl/孔的体积)处理。将细胞与测试化合物一起孵育24h。根据制造商的说明使用Cells-to-CT试剂盒(ThermoFisherScientific，目录号A25603)制备细胞裂解物。制备含有主混合物、针对孕酮受体(PR)和甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)内源性对照的引物(ThermoFisherScientific，PR：目录号Hs01556702_m1和GAPDH：4326317E)、无RNA酶的水(ThermoFisherScientific，目录号AM9938)的PCR混合物，并且将8μl的此混合物添加到MicroAmp Optical 384孔板的每个孔中。然后将细胞裂解物(2μl)添加到相应的孔中并且将样品使用QuantStudio6机器使用试剂盒中提供的快速循环条件分析。使用GraphPadPrism 6.0软件分析PR诱导的抑制并且计算IC50值。通常，此测定中追踪的活性与表1中所示的MCF-7抑制数据类似。当被1nM E2刺激时，本发明的许多化合物有效地抑制PR诱导。

MCF-7细胞中的ER降解测定

将MCF-7细胞在含有10％活性炭处理胎牛血清(CS-FBS)和1％青霉素/链霉素(P/S)的无酚红RPMI1640培养基中剥离3天。将细胞以4X 10^5个细胞/孔的密度(2ml/孔的体积)接种在6孔板中。第二天，将板用测试化合物(在培养基中3X浓度，添加1ml/孔的体积)处理。将细胞与测试化合物一起孵育48h。将细胞洗涤，并且在室温下使用70μl/孔的含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的CelLyticM(Sigma，目录号C2978)裂解缓冲液裂解15分钟。将裂解物在15000rpm下离心15min，并且收集上清并且使用二喹啉甲酸测定(BCA)分析浓度。在4％-15％聚丙烯酰胺凝胶上上样并且分离蛋白质(25μg)。然后将蛋白质转移到PVDF膜上，并且然后将膜与ERα一抗(Cell Signaling，目录号13258；1:1000)和黏着斑蛋白一抗(Sigma，目录号V9131，1:1000)一起孵育。将膜与相应的二抗一起孵育，用化学发光底物(ThermoFisherScientific，Dura(ERα)：目录号34075和Pico(黏着斑蛋白)：目录号34080)探测，并且使用Azure Biosystems c600机器捕获图像。使用AzureSpot软件分析图像。本文公开的几种测试化合物降低了ER的表达。

未成熟大鼠子宫测定

将Sprague-Dawley大鼠幼崽在19日龄时断奶，随机分配至各组(n＝6)，并且通过皮下注射或通过口服灌饲施用媒介物(20％HPBCD水溶液，在H₂O中的10％PEG400)、E2(0.01mg/kg)、测试化合物(0.1mg/kg-3mg/kg)与E2(0.01mg/kg)的组合，每天一次持续连续三天。最终剂量后二十四小时，将所有动物通过吸入二氧化碳处死。记录每只动物的体重和子宫湿重。将GraphPadPrism 6.0软件用于分析数据。例如，化合物D-105以3mg/kg的口服剂量将子宫重量抑制至基线。

MCF-7异种移植模型

将雌性无胸腺裸小鼠[Crl:NU(NCr)-Foxn1nu]用于肿瘤异种移植研究。肿瘤植入前三天，将雌激素小丸剂(0.36mg E2，60天释放；Innovative Research of America，美国佛罗里达州萨拉索塔)用消毒的套针皮下植入到测试动物的肩胛骨之间。将MCF-7人乳腺腺癌细胞在含有10％胎牛血清、100U/ml青霉素G、100μg/ml硫酸链霉素、2mmol/l谷氨酰胺、10mmol/l HEPES、0.075％碳酸氢钠和25μg/ml庆大霉素的RPMI-1640培养基中培养。在肿瘤细胞植入当天，将细胞进行胰蛋白酶消化，沉淀，并且以5×107个细胞/ml的浓度重新悬浮于PBS中。每只测试小鼠接受皮下植入右侧腹中的1×10⁷个MCF-7细胞，并且监测肿瘤生长。使用以下公式计算体积：肿瘤体积(mm³)＝l×w2/2，其中w＝MCF-7肿瘤的宽度和l＝长度(以mm计)。必要时，基于1mm³的肿瘤体积相当于1mg肿瘤湿重的假设来估计肿瘤重量。肿瘤细胞植入(指定为研究的第1天)后十四天，小鼠是9周龄，体重范围为21.4至32.5g，单个肿瘤体积范围为75至144mm³，并且组平均肿瘤体积(MTV)为108mm³。将小鼠随机分为每组9-15只动物，并且用媒介物、对照SERM(诸如他莫昔芬)(1mg/只动物，每隔一天)和测试化合物(0.3、1、3、10、30、60、90、和120mg/kg每天)处理。每周评价两次肿瘤体积。将肿瘤终点定义为在对照组中1500mm³的MTV。还监测动物的部分消退(PR)和完全消退反应。通过体重测量和对治疗相关不良反应的临床体征的频繁观察来评估治疗耐受性。将一次测量体重减轻超过30％或三次测量体重减轻超过25％的动物人为处死，并且将它们的死亡归类为治疗相关死亡。将可接受的毒性定义为在研究期间组平均体重减轻小于20％并且在10只治疗的动物中不多于一例(或10％)治疗相关死亡。在研究结束时，将动物在异氟烷麻醉下通过终末心脏穿刺处死。

表1：MCF-7增殖抑制测定

化合物	IC<sub>50</sub>
		D-105	+++
D-106	+++
		D-107	+++
D-108	+++
		D-109	+++
D-110	na

+++IC₅₀<1nM；++IC₅₀>1nM<10nM；+IC₅₀>10nM；na＝数据不可用

Claims

1.一种根据式I的化合物：

其中：

X是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

R是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

Y和Z各自独立地选自CR_b或N；

U和V各自独立地选自CR_a或N；并且

其中每个R’独立地是H或C₁-C₃烷基；

或其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中W是-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₃；

-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂F；

或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中Y和Z各自是CR_b并且U和V各自是CR_a。

4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有根据式II的结构：

其中：

X是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

R是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

Y和Z各自独立地选自CR_b或N；并且

U和V各自独立地选自CR_a或N；

或其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求4所述的化合物，其中：X是氢、甲基、氟、氯或溴；R是氢、甲基、氟、氯或溴；Y和Z各自是CR_b；U和V各自是CR_a；每个R_a独立地选自H、氟或氯；并且每个R_b独立地选自H、氟或氯；或其药学上可接受的盐。

6.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有根据式III的结构：

其中：

X是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

R是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

U和V各自独立地选自CR_a或N；

或其药学上可接受的盐。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中X是氢、甲基、氟、氯或溴；R是氢、甲基、氟、氯或溴；U和V各自是CR_a；每个R_a独立地选自H、氟或氯；并且每个R_b独立地选自H、氟或氯；或其药学上可接受的盐。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中X是氟。

9.根据权利要求8所述的化合物，其中R是氟或氯。

10.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有根据式IV的结构：

其中：

X是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

R是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；并且

或其药学上可接受的盐。

11.根据权利要求10所述的化合物，其中X是氢或氟。

12.根据权利要求11所述的化合物，其中R是氢、氟或氯。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中每个R_b是氢、氟或氯。

14.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有根据式V的结构：

其中：

X是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

R是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；并且

或其药学上可接受的盐。

15.根据权利要求14所述的化合物，其中X是氢或氟。

16.根据权利要求15所述的化合物，其中R是氢、氟或氯。

17.根据权利要求16所述的化合物，其中每个R_b是氢、氟或氯。

18.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有根据式VI的结构：

其中：

X是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

R是氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基、CN、氟、氯或溴；

或其药学上可接受的盐。

19.根据权利要求18所述的化合物，其中X是氢或氟。

20.根据权利要求19所述的化合物，其中R是氢、氟或氯。

21.根据权利要求20所述的化合物，其中每个R_b是氢、氟或氯。

22.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有选自以下的结构：

或其药学上可接受的盐。

23.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有根据式D-105的结构：

或其药学上可接受的盐。

24.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有根据式D-106的结构：

或其药学上可接受的盐。

25.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有根据式D-107的结构：

或其药学上可接受的盐。

26.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有根据式D-108的结构：

或其药学上可接受的盐。

27.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有根据式D-109的结构：

或其药学上可接受的盐。

28.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有根据式D-110的结构：

或其药学上可接受的盐。

29.一种选自以下的化合物：

N-(4-((8-氯-7-(邻甲苯基)吡咯并[3,2-e]吲唑-6(3H)-基)甲基)苯乙基)-3-氟丙-1-胺；

3-氟-N-(3-氟-4-((1-氟-7-(邻甲苯基)吡咯并[3,2-e]吲唑-6(3H)-基)甲基)苯乙基)丙-1-胺；

N-(4-((1,8-二氟-7-(邻甲苯基)吡咯并[3,2-e]吲唑-6(3H)-基)甲基)苯乙基)-3-氟丙-1-胺；

N-(3,5-二氟-4-((8-氟-7-(邻甲苯基)吡咯并[3,2-e]吲唑-6(3H)-基)甲基)苯乙基)-3-氟丙-1-胺；

3-氟-N-(3-氟-4-((8-氟-7-(邻甲苯基)吡咯并[3,2-e]吲唑-6(3H)-基)甲基)苯乙基)丙-1-胺；和

N-(4-((8-氯-7-(邻甲苯基)吡咯并[3,2-e]吲唑-6(3H)-基)甲基)-3-氟苯乙基)-3-氟丙-1-胺。

30.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-29中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。

31.一种治疗有需要的哺乳动物的与雌激素水平不足或过多相关的疾病、综合征、病患或症状的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

32.一种治疗有需要的哺乳动物的癌症的方法，所述癌症选自前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、肝细胞癌、淋巴瘤、多发性内分泌瘤、阴道癌、肾癌、甲状腺癌、睾丸癌、白血病和卵巢癌，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。