JP2020515546A - Ｍｄｍ２−ｐ５３相互作用のイソインドリノン阻害剤およびそれを作製するためのプロセス - Google Patents

Abstract

本発明は、イソインドリン−１−オン誘導体を調製するためのプロセスに関し、具体的には、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸を調製するためのプロセスに関する。本発明は、化合物（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸およびその塩の結晶形態にも関する。

Description

本発明は、イソインドリン−１−オン誘導体を調製するためのプロセスに関し、具体的には、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、ならびに化合物（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸およびその塩の結晶形態を調製するためのプロセスに関する。

イソインドリン化合物は、２０１５年９月２９日出願の英国特許出願第１５１７２１６．６号および同第１５１７２１７．４号の優先権を主張する２０１６年９月２９日出願の我々の以前の国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２０１６／０５３０４２号および同第ＰＣＴ／ＧＢ２０１６／０５３０４１号に開示されおり、これらの全ての内容は、参照によりそれらの全体として本明細書に組み込まれる。具体的には、化合物（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸が、我々の以前の国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２０１６／０５３０４２号に開示されている。

形質転換関連タンパク質５３（ＴＰ５３）遺伝子は、５３ＫＤａのタンパク質、ｐ５３をコードする。腫瘍抑制因子タンパク質であるｐ５３は、リン酸化、アセチル化、およびメチル化を含むいくつかの翻訳後修飾を介して低酸素症、ＤＮＡ損傷、および癌遺伝子活性化等の細胞ストレスに反応し、活性化されるようになる多様な経路におけるシグナル伝達ノードとして機能する。ｐ５３は、自食作用、細胞接着、細胞代謝、繁殖性、ならびに幹細胞老化および成長を含む他の生理学的過程で付加的役割を果たす。ＡＴＭ、ＣＨＫ１および２、ならびにＤＮＡ−ＰＫを含むキナーゼの活性化からもたらされるｐ５３のリン酸化は、安定化した転写活性型のタンパク質をもたらし、このようにして様々な遺伝子産物を産生する。ｐ５３活性化への応答には、アポトーシス、生存、細胞周期停止、ＤＮＡ修復、血管新生、浸潤、および自己調節が含まれる。それらの特定の組み合わせは、細胞の遺伝的バックグラウンドと共同して、観察される細胞効果、すなわちアポトーシス、細胞周期停止または老化を生じさせる。腫瘍細胞の場合、発がん性ストレスと相まった腫瘍抑制因子タンパク質および関連する細胞周期チェックポイント制御の喪失に起因して、アポトーシス経路が有利であり得る。

低酸素症およびＤＮＡ損傷等のストレス条件下で、タンパク質ｐ５３の細胞レベルが増加することが知られている。ｐ５３が、細胞周期にわたる進行、ＤＮＡ修復の開始、およびプログラム細胞死を支配するいくつかの遺伝子の転写を開始することが知られている。これは、遺伝子研究を通して証明されたｐ５３の腫瘍抑制因子としての役割に対する機構を提供する。

ｐ５３の活性は、ＭＤＭ２タンパク質の転写自体がｐ５３によって直接調節されるＭＤＭ２タンパク質との結合相互作用によって負にかつ密に調節される。ｐ５３は、そのトランス活性化ドメインがＭＤＭ２タンパク質によって結合されると不活性化される。いったん不活性化されると、ｐ５３の機能は抑制され、ｐ５３−ＭＤＭ２複合体は、ユビキチン化の標的となる。

正常細胞において、活性ｐ５３と不活性ＭＤＭ２結合ｐ５３との間の均衡は、自己調節の負のフィードバックループにおいて維持される。つまり、ｐ５３はＭＤＭ２発現を活性化することができ、次いで、ｐ５３の抑制につながる。

突然変異によるｐ５３の不活性化が全ての一般的な成人散発性がんの約半分によく見られることが見出されている。さらに、腫瘍の約１０％において、ＭＤＭ２の遺伝子増幅および過剰発現が機能喪失型ｐ５３をもたらし、それによって悪性形質転換および無制御な腫瘍成長を許容する。

様々な機構によるｐ５３の不活性化は、がんの発症および進行において頻繁に見られる因果的事象である。これらには、突然変異による不活性化、発がんウイルスによる標的化、ならびに、かなりの割合の症例においては、ＭＤＭ２遺伝子の増幅および／またはその上昇した転写率によるＭＤＭ２タンパク質の過剰発現または増加した活性化が含まれる。ＭＤＭ２タンパク質の過剰発現を生じさせるＭＤＭ２の遺伝子増幅が、一般的な散発性がんから採取した腫瘍試料において観察されてきた。全体的に、腫瘍の約１０％がＭＤＭ２増幅を有し、最も高い発生率が肝細胞癌（４４％）、肺（１５％）、肉腫および骨肉腫（２８％）、ならびにホジキン病（６７％）に見られた（Ｄａｎｏｖｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００４，２４，５８３５−５８４３、Ｔｏｌｅｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２００６，６，９０９−９２３、Ｇｅｍｂａｒｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ ２０１２，１８，１２３９−１２４７）。正常には、活性化したｐ５３によるＭＤＭ２の転写活性化は、増加したＭＤＭ２タンパク質レベルをもたらして、負のフィードバックループを形成する。ＭＤＭ２およびＭＤＭＸによるｐ５３調節の本質的な性質は、遺伝子ノックアウトマウスモデルによって実証される。ＭＤＭ２−／−ノックアウトマウスは、およそ着床時点で胚性致死性である。致死性は、Ｍｄｍ２およびＴｒｐ５３のダブルノックアウトにおいて救済される。ＭＤＭ２は、ｐ５３トランス活性化ドメインへの結合およびその閉塞によって、ならびにそのＥ３−ユビキチンリガーゼ活性を通して複合体のプロテオソーム（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍａｌ）破壊を促進することによって、ｐ５３の活性を直接阻害する。加えて、ＭＤＭ２は、ｐ５３の転写標的であるため、これら２つのタンパク質は、自己調節フィードバックループにおいてつながっており、ｐ５３活性化が一過性であることを確実にする。

ｐ１６ＩＮＫ４ａ遺伝子座の代替リーディングフレーム（ＡＲＦ）産物であるｐ１４ＡＲＦタンパク質の誘導も、ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用を負に調節する機構である。ｐ１４ＡＲＦは、ＭＤＭ２と直接相互作用し、ｐ５３転写応答の上方調節をもたらす。ＣＤＫＮ２Ａ（ＩＮＫ４Ａ）遺伝子におけるホモ接合性突然変異によるｐ１４ＡＲＦの喪失は、上昇したレベルのＭＤＭ２、したがって、ｐ５３機能および細胞周期制御の喪失につながるであろう。

ＭＤＭＸが強力なアミノ酸配列およびＭＤＭ２との構造的相同性を示すが、いずれのタンパク質も他方の喪失にとって代わることはできず、ＭＤＭＸヌルマウスが子宮内で死亡する一方で、ＭＤＭ２ノックアウトが初期胚発生中に致命的であるが、いずれもｐ５３ノックアウトに助けられ得るため、致死性のｐ５３依存性が実証されている。ＭＤＭＸもｐ５３に結合し、ｐ５３依存性転写を阻害するが、ＭＤＭ２とは異なり、それはｐ５３によって転写的に活性化されないため、同じ自己調節ループを形成しない。さらに、ＭＤＭＸは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ活性も核局在化シグナルも有しないが、それは、ＭＤＭ２とのヘテロ二量体を形成してＭＤＭ２安定化に寄与することによってｐ５３分解に寄与すると考えられている。

ＭＤＭ２−ｐ５３阻害の治療上の論理的根拠は、タンパク質−タンパク質相互作用の強力な阻害剤がｐ５３をＭＤＭ２の抑圧的支配から解放し、腫瘍におけるｐ５３媒介性細胞死を活性化するということである。腫瘍においては、ｐ５３が既存のＤＮＡ損傷、または正常レベルもしくは過剰発現レベルでのＭＤＭ２の作用によって以前に遮断されていたがん遺伝子活性化シグナルを感知することから、選択性がもたらされることが想定される。正常細胞においては、ｐ５３活性化が、非アポトーシス経路の活性化、およびどちらかと言えば、保護的な成長阻害応答をもたらすことが予想される。加えて、ＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤の作用が非遺伝毒性の機構であるため、それらは、特に小児集団におけるがんの治療に好適である。

がんのうちの約５０％が、ｐ５３をコードする遺伝子であるＴＰ５３が突然変異して、タンパク質の腫瘍抑制因子機能の喪失をもたらし、ときには新規の発がん機能を獲得するｐ５３タンパク質バージョンさえももたらす細胞を持つ。

高レベルのＭＤＭ２増幅が存在するがんには、脂肪肉腫（８８％）、軟部組織肉腫（２０％）、骨肉腫（１６％）、食道癌（１３％）、およびＢ細胞悪性腫瘍を含むある特定の小児悪性腫瘍が含まれる。

本発明は、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用を選択的に阻害し、かつ抗がん活性を有する新規の一連の化合物について説明する。

本発明は、１−メトキシイソインドリン、具体的には、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、およびその化合物の合成に有用な中間体を調製するための新規のプロセスを提供する。本発明は、化合物（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸およびその塩の新規の結晶形態も提供する。

第１の態様では、本発明は、式（１^ｏ）の１−メトキシイソインドリン、

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは塩を調製するためのプロセスであって、
前記プロセスが、式（２^ｏ）の化合物を取り込むことであって、

式中、ｃｙｃが、フェニルまたは複素環式基Ｈｅｔであり、前記複素環式基Ｈｅｔが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、もしくはピリダジニル、またはそのＮ−オキシドであり、
Ｒ^１が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_２−４アルキニル、−Ｏ_０，１−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｘ）_２、−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｒ^ｘ、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）_ｄ−複素環式基、および−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｎ（Ｒ^８）_２から選択され、ｃｙｃがＨｅｔである場合、Ｒ^１が炭素原子に結合しており、
Ｒ^２が、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｒ^１０から選択され、式中、Ｒ^１０が、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルケネイル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキルから選択され、
Ｒ^４およびＲ^５が、独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、およびハロＣ_１−４アルコキシから選択され、
Ｑが、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、および−ＯＴｆから選択され、
Ｒ^６およびＲ^７が、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−ＣＯＯＣ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＮＲ^ｘＣＯＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｏ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択され、前記シクロアルキル、前記シクロアルケニル、または前記複素環式基が、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含むか、または
Ｑが−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^６Ｒ^７である場合、前記Ｒ^６基および前記Ｒ^７基が連結して、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができ、前記複素環式基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、前記Ｃ_３−６シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリル基が、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ^８が、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｋ−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）ｊ−Ｃ_３−８シクロアルキル、および−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｃ_３−８シクロアルケニルから選択され、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択されるか、または
前記Ｒ^ｘ基および前記Ｒ^ｙ基が連結して、それらが結合している炭素原子または窒素原子と一緒に、３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に任意に縮合され得るＣ_３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成することができるか、または
炭素原子上にある場合、前記Ｒ^ｘ基および前記Ｒ^ｙ基が一緒に連結して、＝ＣＨ_２基を形成することができ、Ｒ^ｚが、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択され、Ｒ^７がピリジンである場合、Ｒ^ｚが−ＮＨ_２以外であり、
ａ、ｊ、ｄ、ｅ、ｎ、ｒ、およびｐが、独立して、０、１、および２から選択され、
ｋおよびｍが、独立して、１および２から選択され、
ｕが、０、１、２、および３から選択され、
ｖおよびｗが、独立して、０および１から選択される、取り込むことと、
式（２^ｏ）の前記化合物を塩基の存在下でメチル化剤と反応させることと、を含む、プロセス。

第２の態様では、本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３’）、

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセスであって、
前記プロセスが、本発明の第１の態様によるプロセスを含む、プロセスを提供する。

第３の態様では、本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
（ｉ）式（４）の化合物を取り込むことであって、

式中、Ｒ^１０が、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルケネイル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキルから選択される、取り込むことと、
式（４）の前記化合物を塩基の存在下でメチル化剤と反応させて、式（５）の化合物を得ることと、

（ｉｉ）その後、Ｒ^１０基を水素に変換して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）、

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を得る脱エステル化ステップと、
（ｉｉｉ）任意に、式（３）の前記化合物が分解されて、式（３’）の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である立体異性体の割合を増加させるさらなるステップと、を含む、プロセスを提供する。

第４の態様では、本発明は、式（７）のアミンを調製するためのプロセスであって、

前記プロセスが、式（１２）のアルデヒドから出発し、

前記プロセスが、
（ｉ）式（１２）の前記アルデヒドをＨ_２ＮＢｏｃおよびＰｈＳＯ_２Ｎａと反応させて、式（１３）の化合物を得るステップと、

（ｉｉ）式（１３）の前記化合物を塩基の存在下で脱離反応させて、式（１４）のイミンを得るステップと、

（ｉｉｉ）イミン（１４）とプロパン−２−アールとの間で（Ｓ）−プロリンによって触媒されるイミノ−アルドール反応を起こして、式（１５）のアルデヒドを得るステップと、

（ｉｉｉ）アルデヒド（１５）を酸化させて、酸（１６）を得るステップと、

（ｉｉｉ）酸（１６）を変換して、エステル（１７）を得るステップと、

（ｉｖ）その後、Ｂｏｃ保護基を除去して、式（７）の前記アミンを得るステップと、を含む、プロセスを提供する。

第５の態様では、本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）、

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセスであって、
前記プロセスが、以下の式の化合物であって、

式中、Ｒ^１０が、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキルから選択される、化合物を脱エステル化して、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を得るステップと、
任意に、式（３）の前記化合物が分解されて、式（３’）の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である立体異性体の割合を増加させるさらなるステップと、を含む、プロセスを提供する。

第６の態様では、本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）、

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセスであって、
前記プロセスが、任意の順序で、
（ｉ）式（４’’）の化合物を脱エステル化するステップであって、

式中、Ｒ^１０が、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキルから選択される、脱エステル化するステップと、
（ｉｉ）−Ｓｉ（Ｃ_１−４アルキル）_３保護基をアルコールから除去して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を得るステップと、
任意に、式（３）の前記化合物が分解されて、式（３’）の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である立体異性体の割合を増加させるさらなるステップと、を含む、プロセスを提供する。

第７の態様では、本発明は、本明細書で定義される化合物（４’）、（４’’）、（５）、（１８）、（１９）、（２１）、（２２）、（２３）、（２４）、２５）、（２６ａ）、（２６ｂ）、または（２７）である新規の化合物を提供する。

第８の態様では、本発明は、
（ａ）回折角１５．１、１５．５、１５．８、および２２．３度２θ（±０．２度２θ）のピークを特徴とするＸ線粉末回折パターン、または
（ｂ）３．９９、５．６２、５．７１、および５．８７Åの面間隔を有する、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸の結晶形態を提供する。

第９の態様では、本発明は、ＤＳＣに供されたときに２６６〜２６７℃（例えば、２６６．６１℃）で発熱ピークを呈する、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸の結晶形態を提供する。

定義
別途文脈が示さない限り、本明細書の全ての節（本発明の使用、方法、および他の態様を含む）における任意の化合物への言及は、本明細書で定義される全ての他の部分式、部分群、実施形態、および実施例への言及を含む。

「効力」とは、所与の強度の効果をもたらすために必要とされる量によって表される薬物活性の尺度である。効力の高い薬物は、低濃度でより大きい応答を喚起する。効力は、親和性および有効性に比例する。親和性は、薬物の受容体に結合する能力である。有効性は、受容体占有と、応答を分子、細胞、組織または系レベルで惹起する能力との間の関係である。

「アンタゴニスト」という用語は、アゴニスト媒介性生物学的応答を遮断または減衰する一種の受容体リガンドまたは薬物を指す。アンタゴニストは、それらの同族受容体に対して親和性を有するが、アゴニスト有効性を有さず、結合は、受容体における任意のリガンド（例えば、内因性リガンドまたは基質、アゴニストまたは逆アゴニスト）の相互作用を妨害し、その機能を阻害する。アンタゴニズムは、直接的にも間接的にも生じ得、任意の機構によって、任意の生理学的レベルで媒介され得る。結果として、リガンドのアンタゴニズムは、異なる状況下において、機能的に異なる方式で現れ得る。アンタゴニストは、受容体上の活性部位またはアロステリック部位への結合によってそれらの効果を媒介するか、あるいはそれらは、受容体の活性の生物学的調節において通常は関与しない固有の結合部位において相互作用し得る。アンタゴニスト活性は、アンタゴニスト−受容体複合体の存続期間に応じて可逆的でも不可逆的でもあり得、次いで、アンタゴニスト受容体結合の性質に依存する。

本明細書で使用されるとき、「媒介される」という用語は、例えば、本明細書に記載のＭＤＭ２／ｐ５３と併せて使用される（かつ例えば、種々の生理学的過程、疾患、病状、状態、療法、治療、または介入に適用される）とき、この用語が適用される種々の過程、疾患、病状、状態、治療、および介入が、タンパク質が生物学的役割を果たす過程、疾患、病状、状態、治療、および介入となるように限定的に機能するよう意図されている。この用語が疾患、病状、または状態に適用される場合、タンパク質によって果たされる生物学的役割は、直接的でも間接的でもあり得、疾患、病状、または状態の症状の発現（またはその病因または進行）に必要かつ／または十分であり得る。したがって、タンパク質機能（および具体的には異常なレベルの機能、例えば、過剰または過少発現）は、必ずしも疾患、病状、または状態の近因である必要はなく、むしろ、媒介される疾患、病状、または状態が、問題となるタンパク質が部分的にのみ関与する多因子病因および複雑な進行を有する疾患、病状、または状態を含むことが企図される。この用語が治療、予防または介入に適用される場合、タンパク質によって果たされる役割は、直接的でも間接的でもあり得、治療、予防の作動または介入の帰結に必要かつ／または十分であり得る。したがって、タンパク質によって媒介される病状または状態には、任意の特定のがん薬物または治療への耐性の発達が含まれる。

状態、すなわち病状、障害、または疾患の治療との関連で本明細書で使用される「治療」という用語は、概して、ヒトまたは動物（例えば、獣医学的用途）にかかわらず、いくらかの所望の治療効果、例えば、状態の進行の抑制が達成される治療および療法に関し、状態の進行速度の低減、状態の進行速度の停止、状態の改善、治療される状態に関連するか、またはそれによって引き起こされる少なくとも１つの症状の軽減または緩和、および状態の治癒を含む。例えば、治療は、障害の１つもしくは複数の症状の減少、または障害の完全な根絶であり得る。

状態、すなわち、病状、障害、または疾患の治療との関連で本明細書で使用される「予防」（すなわち、予防的措置としての化合物の使用）という用語は、概して、ヒトまたは動物（例えば、獣医学的用途）にかかわらず、例えば、疾患の発症の予防または疾患からの防御においていくらかの所望の予防効果が達成される予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）または予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）に関する。予防には、障害の全ての症状の無期限の期間にわたる完全かつ全面的な遮断、疾患の１つもしくは複数の症状の発現の単なる減速、または疾患が発生する可能性を減少させることが含まれる。

がん等の病状または状態の予防または治療への言及は、それらの範囲内に、例えば、がんの緩和またはその発生率の低減を含む。

本発明の組み合わせは、別個に投与されたときに個々の化合物／薬剤の治療効果と比較して治療上効果的な効果をもたらし得る。

「効果的な」という用語は、相加作用、相乗作用、副作用の低減、毒性の低減、疾患進行までの時間増加、生存期間の増加、１つの薬剤の別の薬剤への感作もしくは再感作、または奏効率の改善等の有利な効果を含む。有利には、効果的な効果は、各構成成分またはいずれかの構成成分のより低い用量が患者に投与され、それにより、同じ治療効果をもたらし、かつ／または維持しながら、化学療法の毒性を軽減することを可能にし得る。本文脈における「相乗」効果は、個別に提示されたときの組み合わせの薬剤の治療効果の合計よりも大きな、組み合わせによって生み出される治療効果を指す。本文脈における「相加」効果は、個別に提示されたときの組み合わせの薬剤のうちのいずれかの治療効果よりも大きな、組み合わせによって生み出される治療効果を指す。本明細書で使用される「奏効率」という用語は、固形腫瘍の場合、所与の時点、例えば、１２週目での、腫瘍のサイズの低減の程度を指す。したがって、例えば、５０％奏効率は、腫瘍サイズの５０％の低減を意味する。本明細書における「臨床奏功」への言及は、５０％以上の奏効率を指す。「部分奏功」は、本明細書において、５０％未満の奏効率であると定義される。

本明細書で使用されるとき、２つ以上の化合物および／または薬剤に適用される「組み合わせ」という用語は、２つ以上の薬剤が会合している材料を定義するよう意図されている。この文脈における「組み合わされた」および「組み合わせること」という用語は、それに応じて解釈されるものとする。

組み合わせにおける２つ以上の化合物／薬剤の会合は、物理的または非物理的であり得る。物理的に会合した組み合わせられた化合物／薬剤の例としては、
●２つ以上の化合物／薬剤を混和した状態で（例えば、同じ単位用量内に）含む組成物（例えば、単位製剤）、
●２つ以上の化合物／薬剤が（例えば、架橋、分子凝集、または共通のビヒクル部分への結合によって）化学的／物理化学的に結合している材料を含む組成物、
●２つ以上の化合物／薬剤が化学的／物理化学的に共包装されている（例えば、脂質小胞上もしくは中、粒子（例えば、微粒子もしくはナノ粒子）上もしくは中、または乳濁液液滴上もしくは中に配置されている）材料を含む組成物、
●２つ以上の化合物／薬剤が（例えば、一連の単位用量の一部として）共包装または共提示されている薬学的キット、薬学的パック、または患者パックが挙げられる。
非物理的に会合している組み合わせられた化合物／薬剤の例としては、
●２つ以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも１つを、２つ以上の化合物／薬剤の物理的会合を形成するための少なくとも１つの化合物の即時会合についての説明書と一緒に含む材料（例えば、非単位製剤）、
●２つ以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも１つを、２つ以上の化合物／薬剤との併用療法についての説明書と一緒に含む材料（例えば、非単位製剤）、
●２つ以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも１つを、２つ以上の化合物／薬剤の他の化合物／薬剤（複数可）が投与されていた（または投与されている）患者集団への投与についての説明書と一緒に含む材料、
●２つ以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも１つを、２つ以上の化合物／薬剤の他の化合物／薬剤（複数可）と組み合わせて使用するために特別に適合された量または形態で含む材料が挙げられる。

本明細書で使用されるとき、「併用療法」という用語は、（上記に定義される）２つ以上の化合物／薬剤の組み合わせの使用を含む療法を定義するよう意図されている。したがって、本出願における「併用療法」、「組み合わせ」、および化合物／薬剤の「組み合わせでの」使用への言及は、同じ全体的な治療レジメンの一部として投与される化合物／薬剤を指し得る。したがって、２つ以上の化合物／薬剤の各々の薬量は異なり得、各々、同じ時間または異なる時間に投与され得る。したがって、組み合わせの化合物／薬剤が、同じ薬学的製剤（すなわち、一緒に）、または異なる薬学的製剤（すなわち、別個に）のいずれかで、逐次（例えば、前もしくは後）または同時に投与され得ることが理解されよう。同じ製剤における同時が単位製剤としてである一方で、異なる薬学的製剤における同時は、非単位である。併用療法における２つ以上の化合物／薬剤の各々の薬量も、投与経路に関して異なり得る。

本明細書で使用されるとき、「薬学的キット」という用語は、投薬手段（例えば、測定装置）および／または送達手段（例えば、吸入器またはシリンジ）と一緒に、任意に全てが共通の外装内に収容された、薬学的組成物の一連の１つ以上の単位用量を定義する。２つ以上の化合物／薬剤の組み合わせを含む薬学的キットにおいて、個々の化合物／薬剤は、単位製剤または非単位製剤であり得る。単位剤形（複数可）は、ブリスターパック内に収容され得る。薬学的キットは、任意に、使用説明書をさらに含み得る。

本明細書で使用されるとき、「薬学的パック」という用語は、任意に共通の外装内に収容された、薬学的組成物の一連の１つ以上の単位用量を定義する。２つ以上の化合物／薬剤の組み合わせを含む薬学的パックにおいて、個々の化合物／薬剤は、単位製剤または非単位製剤であり得る。単位剤形（複数可）は、ブリスターパック内に収容され得る。薬学的パックは、任意に、使用説明書をさらに含み得る。

本明細書で使用される「任意に置換される」という用語は、置換されていなくても、本明細書で定義される置換基によって置換されていてもよい基を指す。

本明細書で使用される「Ｃ_ｘ−ｙ」（式中、ｘおよびｙは整数である）という接頭辞は、所与の基における炭素原子の数を指す。したがって、Ｃ_１−６アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ_３−６シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含み、Ｃ_１−４アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含むといった具合である。

本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、具体的には、フッ素または塩素を指す。

化合物中のありとあらゆる水素（アルキル基における、または水素と称される場合等）には、水素の全ての同位体、具体的には、^１Ｈおよび^２Ｈ（重水素）が含まれる。

本明細書で使用される「オキソ」という用語は、基＝Ｏを指す。

基または基の一部として本明細書で使用される「Ｃ_１−４アルキル」という用語は、それぞれ、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐飽和炭化水素基を指す。かかる基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピルイソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ ブチル等が挙げられる。

基または基の一部として本明細書で使用される「Ｃ_２−４アルケニル」または「Ｃ_２−６アルケニル」という用語は、それぞれ、２〜４個または２〜６個の炭素原子を含み、かつ炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐炭化水素基を指す。かかる基の例としては、Ｃ_３−４アルケニルまたはＣ_３−６アルケニル基、等のエテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１，４−ジエニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。

基または基の一部として本明細書で使用される「Ｃ_２−４アルキニル」または「Ｃ_２−６アルキニル」という用語は、それぞれ、２〜４個または２〜６個の炭素原子を有し、かつ炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐炭化水素基を指す。かかる基の例としては、Ｃ_３−４アルキニルまたはＣ_３−６アルキニル基、例えば、エチニルおよび２−プロピニル（プロパルギル）基が挙げられる。

基または基の一部として本明細書で使用される「Ｃ_１−４アルコキシ」という用語は、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基を指し、式中、Ｃ_１−４アルキルは、本明細書で定義される通りである。かかる基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等が挙げられる。

本明細書で使用される「Ｃ_３−６シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を指す。かかる基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル等が挙げられる。

本明細書で使用される「Ｃ_３−６シクロアルケニル」という用語は、１つ以上（通常は１つ）の炭素−炭素二重結合（複数可）を有する３〜６個の炭素原子の部分飽和単環式炭化水素環を指す。かかる基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘキサジエニルが挙げられる。

基または基の一部として本明細書で使用される「ヒドロキシＣ_１−４アルキル」という用語は、１個または１個よりも多く（例えば、１、２、または３個）の水素原子がヒドロキシル基で置き換えられている、本明細書で定義されるＣ_１−４アルキル基を指す。したがって、「ヒドロキシＣ_１−４アルキル」という用語は、モノヒドロキシＣ_１−４アルキルを含み、ポリヒドロキシＣ_１−４アルキルも含む。１個、２個、３個、またはそれよりも多くの水素原子がヒドロキシル基でウェル換えられている場合があるため、ヒドロキシＣ_１−４アルキルは、１個、２個、３個、またはそれよりも多くのヒドロキシル基を有し得る。かかる基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル等が挙げられる。

基または基の一部として本明細書で使用される「ハロＣ_１−４アルキル」という用語は、１個または１個よりも多く（例えば、１個、２個、または３個）の水素原子がハロゲンで置き換えられている本明細書で定義されるＣ_１−４アルキル基を指す。したがって、「ハロＣ_１−４アルキル」という用語は、モノハロＣ_１−４アルキルを含み、ポリハロＣ_１−４アルキルも含む。１個、２個、３個、またはそれよりも多くの水素原子がハロゲンで置き換えられている場合があるため、ハロＣ_１−４アルキルは、１個、２個、３個、またはそれよりも多くのハロゲンを有し得る。かかる基の例としては、フルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロエチル等が挙げられる。

基または基の一部として本明細書で使用される「ハロＣ_１−４アルコキシ」という用語は、１個または１個よりも多く（例えば、１個、２個、または３個）の水素原子がハロゲンで置き換えられている、本明細書で定義される−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基を指す。したがって、「ハロＣ_１−４アルコキシ」という用語は、モノハロＣ_１−４アルコキシを含み、ポリハロＣ_１−４アルコキシも含む。１個、２個、３個、またはそれよりも多くの水素原子がハロゲンで置き換えられている場合があるため、ハロＣ_１−４アルコキシは、１個、２個、３個、またはそれよりも多くのハロゲンを有し得る。かかる基の例としては、フルオロエチルオキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシ等が挙げられる。

本明細書で使用される「ヘテロシクリル基」という用語は、文脈が別途示さない限り、芳香族環系および非芳香族環系の両方を含むものとする。したがって、例えば、「ヘテロシクリル基」という用語は、それらの範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和、および飽和ヘテロシクリル環系を含む。一般に、文脈が別途示さない限り、かかる基は、単環式または二環式（縮合、スピロおよび架橋二環式基を含む）であり得、例えば、３〜１２個の環員、より通常は５〜１０個の環員を含み得る。４〜７個の環員への言及は、環内に４、５、６、または７個の原子を含み、４〜６個の環員への言及は、環内に４、５、または６個の原子を含む。単環式基の例は、３、４、５、６、７、および８個の環員、より通常は３〜７、または４〜７、および好ましくは５、６、または７個の環員、より好ましくは５または６個の環員を含む基である。二環式基の例は、８、９、１０、１１、および１２個の環員、より通常は９または１０個の環員を含む基である。ヘテロシクリル基は、５〜１２個の環員、より通常は５〜１０個の環員を有するヘテロアリール基であり得る。本明細書でヘテロシクリル基に言及する場合、ヘテロシクリル環は、文脈が別途示さない限り、任意に置換されていてもよく、すなわち、置換されていないか、または本明細書で定義される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ、具体的には、１つまたは２つ）の置換基によって置換されていてもよい。

ヘテロシクリル基は、例えば、縮合５および６員環もしくは２つの縮合６員環、または２つの縮合５員環から形成された５員または６員単環式環または二環式構造であり得る。各環は、特に窒素、硫黄、および酸素、ならびに窒素（ｎｉｔｏｒｇｅｎ）または硫黄の酸化形態から選択される、最大５個のヘテロ原子を含み得る。具体的には、ヘテロシクリル環は、最大４個のヘテロ原子、より具体的には最大３個のヘテロ原子、より通常は最大２個、例えば、単一のヘテロ原子を含むであろう。一実施形態では、ヘテロシクリル環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＮまたはＳの酸化形態から選択される１個または２個のヘテロ原子を含むであろう。一実施形態では、ヘテロシクリル環は、少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロシクリル環内の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように、塩基性、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように、本質的に非塩基性であり得る。一般に、ヘテロシクリル基に存在する塩基性窒素原子の数は、その環の任意のアミノ基置換基を含めて、５個未満であろう。

ヘテロシクリル基は、炭素原子またはヘテロ原子（例えば、窒素）を介して結合され得る。同様に、ヘテロシクリル基は、炭素原子またはヘテロ原子（例えば、窒素）上で置換され得る。

５員芳香族ヘテロシクリル基の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリル基が挙げられるが、これらに限定されない。

６員芳香族複素環式基の例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

「ヘテロアリール」という用語は、芳香族特徴を有するヘテロシクリル基を表すために本明細書で使用される。「ヘテロアリール」という用語は、１つ以上の環が非芳香族である多環式（例えば、二環式）環系を包含するが、但し、少なくとも１つの環が芳香族であることを条件とする。かかる多環式系において、基には芳香族環または非芳香族環が結合していてもよい。

ヘテロアリール基の例は、５〜１２個の環員、より通常は５〜１０個の環員を含む単環式基および二環式基である。

５員ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、およびテトラゾール基が挙げられるが、これらに限定されない。

６員ヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、およびトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。

二環式ヘテロアリール基は、例えば、以下から選択される基であり得る。
ａ）１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合されたベンゼン環、
ｂ）０、１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合されたピリジン環、
ｃ）０、１、または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合されたピリミジン環、
ｄ）０、１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合されたピロール環、
ｅ）０、１、または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合されたピラゾール環、
ｆ）０、１、または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合されたイミダゾール環、
ｇ）０、１、または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合されたオキサゾール環、
ｈ）０、１、または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合されたイソオキサゾール環、
ｉ）０、１、または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合されたチアゾール環、
ｊ）０、１、または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合されたイソチアゾール環、
ｋ）０、１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合されたチオフェン環、
ｌ）０、１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合されたフラン環、
ｍ）１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合されたシクロヘキシル環、および
ｎ）１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合されたシクロペンチル環。

別の５員環に縮合された５員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体的な例としては、イミダゾチアゾール（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）およびイミダゾイミダゾール（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール）が挙げられるが、これらに限定されない。

５員環に縮合された６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体的な例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジン（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソール、イミダゾピリジン、およびピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）基が挙げられるが、これらに限定されない。

２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体的な例としては、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、イソクロマン、クロメン、イソクロメン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジン、およびプテリジン基が挙げられるが、これらに限定されない。

芳香族環および非芳香族環を含む多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチオフェン、ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロトリアゾロピラジン（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）、クロマン、チオクロマン、イソクロマン、クロメン、イソクロメン、ベンゾジオキサン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアゼピン、およびインドリン基が挙げられる。

窒素含有ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含まなければならない。窒素含有ヘテロアリール環は、Ｎ結合またはＣ結合であり得る。加えて、各環は、特に窒素、硫黄、および酸素から選択される、最大約４個の他のヘテロ原子を含み得る。具体的には、ヘテロアリール環は、最大３個のヘテロ原子、例えば、１、２、または３個、より通常は最大２個の窒素、例えば、単一の窒素を含むであろう。ヘテロアリール環内の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように、塩基性であり得るか、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように、本質的に非塩基性であり得る。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、その環の任意のアミノ基置換基を含めて、５個未満であろう。

窒素含有ヘテロアリール基の例としては、単環式基、例えば、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、および二環式基、例えば、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾリルおよびベンズイソチアゾール、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニン［６−アミノプリン］、グアニン［２−アミノ−６−ヒドロキシプリン］）、インダゾリル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアゼピニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

芳香族環および非芳香族環を含む窒素含有多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびインドリニルが挙げられる。

「非芳香族」という用語は、文脈が別途示さない限り、芳香族特徴を有しない不飽和環系、部分飽和および飽和ヘテロシクリル環系を包含する。「不飽和」および「部分飽和」という用語は、環構造（複数可）が１つより多くの原子価結合を共有する原子を含む環、すなわち、環が少なくとも１つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ°Ｃ、またはＮ＝Ｃ結合を含む環を指す。「飽和」という用語は、環原子間に多重結合が存在しない環を指す。飽和ヘテロシクリル基には、ピペリジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルが含まれる。部分飽和ヘテロシクリル基には、ピラゾリニル、例えば、ピラゾリン−２−イル、およびピラゾリン−３−イルが含まれる。

非芳香族ヘテロシクリル基の例は、３〜１２個の環員、より通常は５〜１０個の環員を有する基である。かかる基は、単環式または二環式であり得、例えば、３〜７個の環員、具体的には、４〜６個の環員を有し得る。かかる基は、具体的には、通常は窒素、酸素、および硫黄、ならびにそれらの酸化形態から選択される、１〜５個または１〜４個のヘテロ原子環員（より通常は１、２、または３個のヘテロ原子環員）を有する。ヘテロシクリル基は、例えば、環式エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンにおいて見られる）、環式チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンにおいて見られる）、環式アミン部分（例えば、ピロリジンにおいて見られる）、環式アミド部分（例えば、ピロリドンにおいて見られる）、環式チオアミド、環式チオエステル、環式尿素（例えば、イミダゾリジン−２−オンにおいて見られる）環式エステル部分（例えば、ブチロラクトンにおいて見られる）、環式スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンにおいて見られる）、環式スルホキシド、環式スルホンアミド、およびそれらの組み合わせ（例えば、チオモルホリン）を含み得る。

具体的な例としては、モルホリニル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、およびピペリジン−４−イル）、ピペリジノニル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、およびピロリジン−３−イル）、ピロリドニル、アゼチジニル、ピラニル（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジオキサニル、オキサニル（別名、テトラヒドロピラニル）（例えば、オキサン−４−イル）、イミダゾリニル、イミダゾリジノニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリン−２−イル、ピラゾリジニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジニルが挙げられる。一般に、典型的な非芳香族ヘテロシクリル基には、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジニル等の飽和基が含まれる。

本明細書で使用される「オキサン」および「オキサニル」という用語は、以下の基を指す。

これは、「テトラヒドロピラン」またはテトラヒドロピラニル」とも称され得る。

窒素含有非芳香族ヘテロシクリル環において、環は、少なくとも１つの環窒素原子を含まなければならない。窒素含有ヘテロシクリル環は、Ｎ結合またはＣ結合であり得る。複素環式基は、例えば、環式アミン部分（例えば、ピロリジニルにおいて見られる）、環式アミド（ピロリジノニル、ピペリジノニル、またはカプロラクタミル等）、環式スルホンアミド（イソチアゾリジニル１，１−ジオキシド、［１，２］チアジナニル１，１−ジオキシド、または［１，２］チアゼパニル１，１−ジオキシド等）、およびそれらの組み合わせを含み得る。

窒素含有非芳香族ヘテロシクリル基の具体的な例としては、アジリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、およびピペリジン−４−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、およびピロリジン−３−イル）、ピロリドニル、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジノニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、ピラゾリン−２−イル、ピラゾリン−３−イル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジニルが挙げられる。

ヘテロシクリル基は、多環式縮合環系または架橋環系、例えば、ビシクロアルカン、トリシクロアルカンのオキサおよびアザ類似体（例えば、アダマンタンおよびオキサ−アダマンタン）であり得る。縮合環系と架橋環系との間の区別の説明については、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓ １３１−１３３，１９９２を参照されたい。

環式基または環の定義において、例えば、「０、１、または２個の窒素環員を含む５または６員環」という語句にあるように、環式基がある特定の数のヘテロ原子環員を含むと述べられている場合、明記されるある特定の数のヘテロ原子環員とは別に、残りの環員が炭素原子であることを意味すると解釈されるべきである。

式（１^ｏ）の化合物は、１つ以上の結合によって分子の残りに連結され得る飽和環式基を含み得る。環式基が２つ以上の結合によって分子の残りに連結される場合、これらの結合（またはこれらの結合のうちの２つ）は、環の同じ原子（通常は炭素原子）または環の異なる原子に対してなされ得る。結合が環の同じ原子に対してなされる場合、これは、単一の原子（通常は第四級炭素）が２つの基に結合した環式基をもたらす。言い換えれば、式（１^ｏ）の化合物が環式基を含む場合、その基は、結合によって分子の残りに結合され得るか、または環式基および分子の残りが共通の原子を有し得る（例えば、スピロ化合物）かのいずれかである。

ヘテロシクリル基は各々、置換されていなくても、１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基によって置換されていてもよい。例えば、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル基は、置換されていなくても、１、２、３、または４つの置換基によって置換されていてもよく、具体的には、置換されていなくても、本明細書で定義される１、２、または３つの置換基を有する。環式基が飽和である場合、同じ炭素に連結された２つの置換基が存在し得る（置換基は、同じ、いわゆるジェミナルまたは「ジェム」二置換である）。

置換基の組み合わせは、例えば、組み合わせが安定したまたは化学的に実現可能な化合物（すなわち、４０℃以下で少なくとも１週間維持されたときに実質的に変化しない化合物）をもたらす場合にのみ許容される。

本発明の化合物を構成する種々の官能基および置換基は、本発明の化合物の分子量が１０００を超えないように特に選定される。より通常は、化合物の分子量は、７５０未満、例えば、７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満であろう。より具体的には、分子量は、５２５未満、例えば、５００以下である。

１−メトキシイソインドリン
本発明は、式（１^ｏ）の化合物、

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｑ、ａ、ｍ、およびｎは、本明細書で定義される通りである。

式（１^ｏ）の化合物は、以下の「＊」で印付けされたキラル中心を有する。

式式（１^ｏ）の化合物は、示される位置（本明細書で（３）と称される）に立体中心を含み、キラル非ラセミである。

具体的には、式（１^ｏ）の化合物は、式（１^ｏ’）の化合物であり、縞および中実のくさび形の結合によって示される立体化学を有する。

典型的には、式（１^ｏ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）が、示される立体異性体として存在する。一般的な一実施形態では、式（１^ｏ）の化合物の総量の９７％（例えば、９９％）またはそれ以上（例えば、実質的に全て）が、単一の立体異性体として存在し得る。

化合物は、（例えば、−ＣＲ^６Ｒ^７ＯＨ基および／または−ＣＨＲ^２基に）１つ以上のさらなるキラル中心も含み得る。

典型的には、式（１^ｏ）の化合物は、少なくとも１０％（例えば、少なくとも２０％、４０％、６０％、８０％、８５％、９０％、または９５％）の鏡像異性体過剰率を有する。一般的な一実施形態では、式（１^ｏ）の化合物は、９７％（例えば、９９％）またはそれ以上の鏡像異性体過剰率を有する。

一実施形態では、プロセスは、少なくとも１０％（例えば、少なくとも２０％、４０％、６０％、８０％、８５％、９０％または９５％）の立体異性体純度で、式（１^ｏ）、（１）、（４’）、（５）、（１８）、（１９）、（２１）、（２２）、（２３）、（２４）、（２５）、（２６ａ）、（２６ｂ）、または（２７）の化合物を作製するためのものである。

本節のために、イソインドリン−１−オン環は、以下のように番号付けされる。

化合物は、化学命名ソフトウェアパッケージによって利用されるプロトコルに従って命名される。

Ｃｙｃ
ｃｙｃ基は、
（ｉ）フェニル、または
（ｉｉ）ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、もしくはピリダジニル、またはそのＮ−オキシドである、複素環式基Ｈｅｔである。

ｃｙｃがフェニルである化合物
一実施形態では、ｃｙｃがフェニルであり、本発明は、式（１）の１−メトキシイソインドリン、

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは塩を調製するためのプロセスであって、
前記プロセスが、式（２）の化合物を取り込むことであって、

式中、Ｒ^１が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_２−４アルキニル、−Ｏ_０，１−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｘ）_２、−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｒ^ｘ、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）_ｄ−複素環式基、および−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｎ（Ｒ^８）_２から選択され、
Ｒ^２が、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｒ^１０から選択され、式中、Ｒ^１０が、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキルから選択され、
Ｒ^４およびＲ^５が、独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、およびハロＣ_１−４アルコキシから選択され、
Ｑが、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、および−ＯＴｆから選択され、
Ｒ^６およびＲ^７が、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−ＣＯＯＣ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＮＲ^ｘＣＯＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｏ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択され、前記シクロアルキル、前記シクロアルケニル、または前記複素環式基が、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含むか、または
Ｑが−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^６Ｒ^７である場合、前記Ｒ^６基および前記Ｒ^７基が連結して、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができ、前記複素環式基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、前記Ｃ_３−６シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリル基が、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ^８が、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｋ−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）ｊ−Ｃ_３−８シクロアルキル、および−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｃ_３−８シクロアルケニルから選択され、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択されるか、または
前記Ｒ^ｘ基および前記Ｒ^ｙ基が連結して、それらが結合している炭素原子または窒素原子と一緒に、３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に任意に縮合され得るＣ_３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成することができるか、または
炭素原子上にある場合、前記Ｒ^ｘ基および前記Ｒ^ｙ基が一緒に連結して、＝ＣＨ_２基を形成することができ、Ｒ^ｚが、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択され、Ｒ^７がピリジンである場合、Ｒ^ｚが−ＮＨ_２以外であり、
ａ、ｊ、ｄ、ｅ、ｎ、ｒ、およびｐが、独立して、０、１、および２から選択され、
ｋおよびｍが、独立して、１および２から選択され、
ｕが、０、１、２、および３から選択され、
ｖおよびｗが、独立して、０および１から選択される、取り込むことと、
式（２）の前記化合物を塩基の存在下でメチル化剤と反応させることと、を含む、プロセスを提供する。

Ｒ^１およびｎ
Ｒ^１は、−ＣＨＲ^２−に結合したフェニル基上の置換基（複数可）である。

ｎは、０、１、２、または３である。言い換えれば、−ＣＨＲ^２−基に結合したフェニル基は、０、１、２、または３つの置換基Ｒ^１を有し得る。

一実施形態では、ｎは、１、２、または３である。一実施形態では、ｎは、１または２である。別の実施形態では、ｎは、１である。

ｎが２または３である（すなわち、−ＣＨＲ^２−基に結合したフェニル基が１つより多くのＲ^１で置換されている）場合、置換基Ｒ^１は、同じであっても異なってもよい（すなわち、独立して、Ｒ^１の定義から選択される）。

Ｒ^１は、フェニル基のオルト（もしくはｏ−）、メタ（もしくはｍ−）、またはパラ（もしくはｐ−）位で結合し得、この位置は、フェニル基の基−ＣＨＲ^２−への結合点に対して定義される。

Ｒ^１は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_２−４アルキニル、−Ｏ_０，１−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｖ−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｘ）_２、−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｒ^ｘ、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）_ｄ−複素環式基、および−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｎ（Ｒ^８）_２から選択される。

Ｒ^１は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_２−４アルキニル、−Ｏ_０，１−（ＣＨ_２）_ｖ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｖ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｖ−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｘ）_２、−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｒ^ｘ、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）_ｄ−複素環式基、および−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｎ（Ｒ^８）_２から選択される。

Ｒ^１は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_２−４アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｖ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｖ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｖ−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｘ）_２、−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｒ^ｘ、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）_ｄ−複素環式基、および−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｎ（Ｒ^８）_２から選択される。

一実施形態では、Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルキニル、またはＣ_１−４アルコキシから選択され、例えば、Ｒ^１は、独立して、クロロ、ヒドロキシ、ニトリル、メチル、またはメトキシから選択される。

一実施形態では、Ｒ^１は、独立して、ハロゲン（例えば、クロロ）、Ｃ_１−４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ_１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｏ_０，１−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｈ（例えば、−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）−ＣＯ_２Ｈ、−（Ｃ（ＣＨ_３）_２）−ＣＯ_２Ｈ、もしくは−Ｏ（ＣＨ_２）−ＣＯ_２Ｈ）、または−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｒ^ｘ（例えば、ＳＯ_２ＣＨ_３）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^１は、Ｏ_０，１−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｈ、具体的には、−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）−ＣＯ_２Ｈ、−（Ｃ（ＣＨ_３）_２）−ＣＯ_２Ｈ、または−Ｏ（ＣＨ_２）−ＣＯ_２Ｈ）、例えば、−（Ｃ（ＣＨ_３）_２）−ＣＯ_２Ｈである。

一実施形態では、Ｒ^１は、クロロまたはニトリル、具体的には、クロロである。

一実施形態では、Ｒ^１は、ニトロ（例えば、ｐ−ＮＯ_２）である。

一実施形態では、Ｒ^１は、オルト位またはメタ位にあるニトロである。

一実施形態では、Ｒ^１は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_２−４アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｖ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｖ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｖ−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｘ）_２、−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｃ_１−６アルキル、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）_ｄ−複素環式基、および−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｎ（Ｒ^８）_２から選択される。

別の実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ^１は、クロロまたはニトリルである。

別の実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ^１は、クロロである。

別の実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ^１は、ニトリルである。

一実施形態では、Ｒ^１基のうちの１つまたはＲ^１基（式中、ｎ＝１）は、パラ位（すなわち、フェニル環の結合点に対してパラ）にある。一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ^１は、ｐ−クロロまたはｐ−ニトリルである。

一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ^１は、ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、ニトリル、Ｃ_１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ_３）、またはＣ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３）である。

一実施形態では、Ｒ^１は、−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｃ_１−６アルキル、または３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）_ｄ−複素環式基および−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｎ（Ｒ^８）_２である。一実施形態では、Ｒ^１は、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）_ｄ−複素環式基、または−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２である。

別の実施形態では、Ｒ^１は、−Ｓ−ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、または−Ｓ（Ｏ）_２−モルホリニルである。別の実施形態では、１つ以上のＲ^１は、−ＳＯ_２ＣＨ_３、または６個の環員を有する−ＳＯ_２−複素環式基、例えば、−ＳＯ_２−（モルホリニル）、具体的には、−ＳＯ_２−（１−モルホリニル）である。

一実施形態では、Ｒ^１は、ｏ−（−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｃ_１−４アルキル）またはｏ−（３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）_ｄ−複素環式基）である。一実施形態では、Ｒ^１は、ｏ−Ｓ−Ｃ_１−４アルキル、ｏ−（−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｃ_１−４アルキル）、またはｏ−（３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）_ｄ−複素環式基）である。一実施形態では、Ｒ^１は、ｏ−（−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３）である。

一実施形態では、Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｈである。一実施形態では、Ｒ^１は、−ＣＯ_２Ｈである。一実施形態では、Ｒ^１は、メタ位またはパラ位にある−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｈである。一実施形態では、Ｒ^１は、オルト位にある−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｈである。

一実施形態では、Ｒ^１は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_２−４アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｖ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｖ−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｘ）_２、−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｃ_１−６アルキル、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）_ｄ−複素環式基、および−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｎ（Ｒ^８）_２から選択される。

一実施形態では、ｎは、２である。一実施形態では、ｎが２である場合、フェニル基は、（ｉ）ｏ−（−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｃ_１−４アルキル）またはｏ−（３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）_ｄ−複素環式基）および（ｉｉ）ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、ニトリル、またはＣ_１−４アルキル、具体的には、クロロ、ニトリル、またはメチルで置換される。

一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ^１は、（ｉ）−ＳＯ_２ＣＨ_３および（ｉｉ）クロロである。

一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ^１は、（ｉ）−ＳＯ_２ＣＨ_３および（ｉｉ）クロロ、ニトリル、またはメチルである。

一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ^１は、（ｉ）−ＣＯ_２Ｈおよび（ｉｉ）クロロである。

一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ^１は、（ｉ）−ＣＯ_２Ｈおよび（ｉｉ）クロロまたはニトリルである。

一実施形態では、ｎが２である場合、−ＣＨＲ^２−に結合したフェニル基は、（ｉ）ヒドロキシルおよび（ｉｉ）ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）またはニトリル、具体的には、クロロまたはニトリルで置換される。

一実施形態では、−ＣＨＲ^２−に結合したフェニル基およびＲ^１は、以下の基を形成し、

式中、具体的には、Ｒ^１は、ハロゲン（例えば、クロロ）、ニトリル、またはＣ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３）であり、Ｒ^ｘは、Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３）である。

一実施形態では、−ＣＨＲ^２−に結合したフェニル基およびＲ^１は、以下の基を形成し、

式中、具体的には、Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３）であり、Ｒ^ｘは、Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３）である。

一実施形態では、ｎが２である場合、フェニル基は、（ｉ）ｏ−ＯＨまたはｏ−ＣＨ_２ＯＨおよび（ｉｉ）ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、ニトリル、またはＣ_１−４アルキル、具体的には、クロロまたはニトリルで置換される。一実施形態では、ｎが２である場合、フェニル基は、（ｉ）ヒドロキシおよび（ｉｉ）ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）またはニトリル、具体的には、クロロまたはニトリルで置換される。一実施形態では、ｎが２である場合、フェニル基は、（ｉ）ｏ−ヒドロキシおよび（ｉｉ）ｐ−Ｃｌまたはｐ−ＣＮ（例えば、ｐ−Ｃｌ）で置換される。

一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ^１は、フッ素（例えば、フェニル基のオルト位およびパラ位にある）である。

一実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、Ｃ_１−４アルキニル（例えば、−Ｃ≡ＣＨ）、ニトリル、−（ＣＨ_２）_ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ）、またはＳＯ_２Ｃ_１−４アルキル（例えば、ＳＯ_２ＣＨ_３）であり、ｎは、１または２である。

一実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、Ｃ_１−４アルキニル（例えば、−Ｃ≡ＣＨ）、ニトリル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ）、−（ＣＨ_２）_ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ）、−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｃ_１−４アルキル（例えば、ＳＣＨ_３、ＳＯＣＨ_３、もしくはＳＯ_２ＣＨ_３）、−ＳＯ_２−（１−モルホリニル）、または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｘ）_２（例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ_３）_２）である。

一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ^１は、Ｃｌ（例えば、ｐ−Ｃｌ）、ＣＮ（例えば、ｐ−ＣＮ）、またはＣ_２−４アルキニル（例えば、ｐ−Ｃ_１アルキニル）であるか、またはｎは、２であり、（ｉ）Ｒ^１は、ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＣＨ_２ＯＨ、（ｉｉ）ｐ−ＣＮ、ｏ−ＣＨ_２ＯＨ、または（ｉｉｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＣＯＯＨ、（ｉｖ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＳＣＨ_３、（ｖ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−Ｓ（Ｏ）ＣＨ_３、（ｖｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＳＯ_２ＣＨ_３、（ｖｉｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＳＯ_２−（１−モルホリニル）、または（ｖｉｉｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２である。

一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ^１は、Ｃｌ（例えば、ｐ−Ｃｌ）、ＣＮ（例えば、ｐ−ＣＮ）、またはＣ_２−４アルキニル（例えば、ｐ−Ｃ_１アルキニル）である。

一実施形態では、ｎは、２であり、（ｉ）Ｒ^１は、ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＣＨ_２ＯＨ、（ｉｉ）ｐ−ＣＮ、ｏ−ＣＨ_２ＯＨ、または（ｉｉｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＣＯＯＨ、（ｉｖ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＳＣＨ_３、（ｖ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−Ｓ（Ｏ）ＣＨ_３、（ｖｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＳＯ_２ＣＨ_３、（ｖｉｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＳＯ_２−（１−モルホリニル）、または（ｖｉｉｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２である。

一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ^１は、−Ｃｌ、−ＣＮ、または−ＯＭｅ（例えば、ｐ−Ｃｌ、ｐ−ＣＮ、またはｐ−ＯＭｅ）である。一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ^１は、−Ｃｌまたは−ＣＮ（例えば、ｐ−Ｃｌまたはｐ−ＣＮ）である。

一実施形態では、ｎは、２である。ｎが２である場合、典型的には、フェニル基は、ｏ位およびｐ位で置換される。具体的には、ｎは、２であり、Ｒ^１は、ｐ−クロロおよびｏ−（−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｃ_１−４アルキル）またはｏ−（３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）_ｄ−複素環式基）のいずれかによって置換される。

一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ^１は、ｏ−ＣＯ_２Ｈおよびｐ−クロロである。

一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ^１は、ｏ−ＣＯ_２Ｈおよびｐ−ニトリルである。

一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ^１は、ｏ−ＣＨ_２ＯＨおよびｐ−クロロである。

一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ^１は、ｏ−ＣＨ_２ＯＨおよびｐ−ニトリルである。

一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ^１は、ｏ−ＯＨおよびｐ−クロロである。

一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ^１は、ｏ−ＯＨおよびｐ−ニトリルである。

一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ^１は、ｏ−ＳＯ_２ＣＨ_３およびｐ−クロロである。

一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ^１は、−ＳＯ_２−（１−モルホリニル）およびｐ−クロロである。

一実施形態では、Ｒ^１は、−Ｏ_０，１（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ、または−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯＯＨである。

一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ^１は、ｐ−Ｃｌおよびｏ−Ｏ_０，１（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ、または−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯＯＨ）である。

一実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、ヒドロキシアルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＨ）、Ｃ_１−４アルキニル（例えば、−Ｃ≡ＣＨ）、ニトリル、−Ｏ_０，１（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ、もしくは−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯＯＨ）、または−ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＳＯ_２ＣＨ_３）であり、ｎは、１または２である。

一実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、ヒドロキシアルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＨ）、Ｃ_１−４アルキニル（例えば、−Ｃ≡ＣＨ）、ニトリル、−（ＣＨ_２）_ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ）、または−ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＳＯ_２ＣＨ_３）であり、ｎは、１または２である。

一実施形態では、Ｒ^１は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_２−４アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｖ−ＣＯ_２Ｈ、−Ｏ_０，１−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル（例えば、−（ＣＨ_２）_ｖ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｖ−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｘ）_２、−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｃ_１−６アルキル、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）_ｄ−複素環式基、および−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｎ（Ｒ^８）_２から選択される。

一実施形態では、ｎが２である場合、１つのＲ^１は、−Ｏ_０，１−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、ｏ−（−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｃ_１−４アルキル）、またはｏ−（３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）_ｄ−複素環式基）であり、１つのＲ^１は、ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、ニトリル、またはＣ_１−４アルキル、具体的には、クロロ、ニトリル、またはメチルである。

一実施形態では、ｎが２である場合、１つのＲ^１は、ｏ−（−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｃ_１−４アルキル）またはｏ−（３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）_ｄ−複素環式基）であり、１つのＲ^１は、ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、ニトリル、またはＣ_１−４アルキル、具体的には、クロロ、ニトリル、またはメチルである。

一実施形態では、ｎが２である場合、１つのＲ^１は、−Ｏ_０，１−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキルであり、１つのＲ^１は、ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、ニトリル、またはＣ_１−４アルキル、具体的には、クロロ、ニトリル、またはメチル、例えば、クロロである。

Ｒ^２
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｒ^１０から選択され、式中、Ｒ^１０は、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルケネイル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキルから選択される。

一実施形態では、Ｒ^２は、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｒ^１０から選択され、Ｒ^１０は、酸保護基である。

一実施形態では、Ｒ^２は、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｒ^１０から選択され、Ｒ^１０は、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルケネイル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキルから選択される。

具体的には、Ｒ^２は、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｒ^１０から選択され、式中、Ｒ^１０は、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルケネイルＣ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキルから選択される。

一実施形態では、Ｒ^１０は、Ｃ_１−７アルキル、例えば、Ｃ_１−４アルキル（例えば、メチル、ｔ−ブチル）である。

一実施形態では、Ｒ^１０は、Ｃ_１−７アルケネイル、例えば、Ｃ_１−４アルケネイル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）である。

一実施形態では、Ｒ^１０は、Ｃ_１−７トリハロアルキル、例えば、Ｃ_１−４トリハロアルキル（例えば、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３）である。

一実施形態では、Ｒ^１０は、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３）である。

一実施形態では、Ｒ^１０は、Ｃ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキル（例えば、ベンジル、ニトロベンジル、パラ−メトキシベンジル）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^１０は、Ｃ_５−２０アリール（例えば、フェニル）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^１０は、メチル、ｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、フェニル、ベンジル、ニトロベンジル、パラ−メトキシベンジルから選択される。

一実施形態では、Ｒ^１０は、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、およびフェニルから選択される。

一実施形態では、ｕは、０、１、または２から選択される。一実施形態では、ｕは、０または１から選択される。

一実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、および−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｈから選択される。一実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、および−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｈから選択される。一実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、およびヒドロキシＣ_１−４アルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ^２は、水素および−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ（例えば、−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３）、ヒドロキシＣ_１−４アルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ）、または−（ＣＨ_２）_ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ_３））−ＣＯ_２Ｈ、もしくは−（Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＯ_２Ｈ、例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、もしくは−（ＣＨ（ＣＨ_３））−ＣＯ_２Ｈ）である。

一実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、およびヒドロキシＣ_１−４アルキルから選択される。

一実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３）、ヒドロキシＣ_１−４アルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ）、または−（ＣＨ_２）_ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ）である。一実施形態では、Ｒ^２は、水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、および−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈから選択される。

一実施形態では、Ｒ^２は、水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨから選択される。

一実施形態では、Ｒ^２は、水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、および−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈから選択される。

一実施形態では、Ｒ^２は、水素またはＣ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３）である。

一実施形態では、Ｒ^２は、水素、−ＣＨ_３、および−ＣＨ_２ＣＨ_３から選択される。一実施形態では、Ｒ^２は、水素およびメチルから選択される。

一実施形態では、Ｒ^２は、水素および−（Ｒ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ_３））−ＣＯ_２Ｈ、および−（Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＯ_２Ｈ）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３）、または−（ＣＨ_２）_ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、もしくは−（ＣＨ（ＣＨ_３））−ＣＯ_２Ｈ）である。

一実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３）、または−（ＣＨ_２）_ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ）である。

一実施形態では、Ｒ^２は、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ（例えば、−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ）である。

Ｒ^２が水素以外である場合、式（１）の化合物は、少なくとも２つのジアステレオ異性体として存在し得る。

誤解を避けるために、一般式（１^ｏ）および全ての部分式は、−ＣＨＲ^２−基におけるエピマーとして関連する、個々のジアステレオ異性体およびジアステレオ異性体の混合物の両方を網羅する。一実施形態では、式Ｉの化合物は、ジアステレオ異性体１Ａ、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。一実施形態では、式Ｉの化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂ、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａであり、Ｒ^２は、以下から選択される。
ｉ．Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、−（Ｒ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ_３））−ＣＯ_２Ｈおよび−（Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＯ_２Ｈ）、−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、および−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、または
ｉｉ．Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、およびヒドロキシＣ_１−４アルキル。

一実施形態では、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａであり、Ｒ^２は、以下から選択される。
ｉ．Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、および−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、または
ｉｉ．Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、およびヒドロキシＣ_１−４アルキル。

別の実施形態では、Ｒ^２は、水素および−（Ｒ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ_３））−ＣＯ_２Ｈ、および−（Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＯ_２Ｈ）から選択される。

別の実施形態では、Ｒ^２は、水素および−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ（例えば、−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ）から選択される。

一実施形態では、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａであり、Ｒ^２は、以下から選択される。
ｉ．−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、または
ｉｉ．Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３もしくは−ＣＨ_２ＣＨ_３）、または
ｉｉｉ．−ＣＨ_３および−ＣＨ_２ＣＨ_３。

一実施形態では、化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂであり、Ｒ^２は、以下から選択される。
ｉ．Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、−（Ｒ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ_３））−ＣＯ_２Ｈおよび−（Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＯ_２Ｈ）、−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、および−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、または
ｉｉ．Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、およびヒドロキシＣ_１−４アルキル。

一実施形態では、化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂであり、Ｒ^２は、以下から選択される。
ｉ．Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、および−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、または
ｉｉ．Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、およびヒドロキシＣ_１−４アルキル。

別の実施形態では、Ｒ^２は、水素および−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ（例えば、−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ）から選択される。

一実施形態では、化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂであり、Ｒ^２は、以下から選択される。
ｉ．−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、または
ｉｉ．Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３もしくは−ＣＨ_２ＣＨ_３）、または
ｉｉｉ．−ＣＨ_３および−ＣＨ_２ＣＨ_３。

別の実施形態では、Ｒ^２は、水素および−（Ｒ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ_３））−ＣＯ_２Ｈ、および−（Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＯ_２Ｈ）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、および−（ＣＨ_２）_ｗ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙから選択され（具体的には、−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ）、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａである。

一実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、および−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙから選択され（具体的には、−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ）、化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂである。

一実施形態では、Ｒ^２は、ヒドロキシＣ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＨ）であり、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａである。

一実施形態では、Ｒ^２は、−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ（例えば、−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ）であり、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａである。

一実施形態では、Ｒ^２およびそれが結合している炭素上の水素は、^２Ｈ（すなわち、重水素）である。

Ｒ^４およびａ
ａは、０、１、２、または３である。言い換えれば、イソインドリン−１−オンのフェニル基は、０、１、２、または３つの置換基Ｒ^４を有し得る。

一実施形態では、ａは、０または１である。別の実施形態では、ａは、０である。別の実施形態では、ａは、１である。

ａが２または３である（すなわち、イソインドリン−１−オンのフェニル基が１つより多くのＲ^４で置換されている）場合、置換基Ｒ^４は、同じであっても異なってもよい（すなわち、独立して、Ｒ^４の定義から選択される）。

一実施形態では、ａは、１であり、置換基Ｒ^４は、イソインドリン−１−オンの４位にあり、式（１^ｏ）の化合物は、式（Ｉｒ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、およびハロＣ_１−４アルコキシから選択される。

一実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ^４は、フルオロまたはクロロである。別の実施形態では、Ｒ^４は、フルオロである。

一実施形態では、ａは、１であり、置換基Ｒ^４は、イソインドリン−１−オンの４位にあり、Ｒ^４は、Ｆであり、式（１^ｏ）の化合物は、式（Ｉｓ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、ａは、０であり、式（１^ｏ）の化合物は、式（Ｉｔ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３）、またはハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）であり、ａは、１である。

一実施形態では、ａは、０であり、Ｒ^４は、不在（すなわち、水素）である。

一実施形態では、ａは、０または１であり、Ｒ^４は、ハロゲン（例えば、フッ素）である。

Ｒ^５およびｍ
ｍは、１または２である。言い換えれば、フェニル基は、１または２つの置換基Ｒ^５を有し得る。

一実施形態では、ｍは、１であり、フェニル基は、１つの置換基を有する。

Ｒ^５は、フェニル基のオルト（もしくはｏ−）、メタ（もしくはｍ−）、またはパラ（もしくはｐ−）位で結合し得、この位置は、フェニル基のイソインドリン−１−オン環の３位への結合点に対して定義される。

ｍが２である（すなわち、フェニル基が１つより多くのＲ^５で置換されている）場合、置換基Ｒ^５は、同じであっても異なってもよい（すなわち、独立して、Ｒ^５の定義から選択される）。

一実施形態では、ｍは、１であり、置換基Ｒ^４は、フェニル基のｐ位にあり、式（１^ｏ）の化合物は、式（Ｉｕ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

Ｒ^５は、独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、およびハロＣ_１−４アルコキシから選択される。

一実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、またはＣ_１−４アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン（例えば、クロロ）である。

一実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、ニトリル、ハロＣ_１−４アルキル（例えば、−ＣＦ_３もしくは−ＣＦ_２ＣＨ_３）、またはハロＣ_１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＦ_３）であり、ｍは、１または２である。

一実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ^５は、ハロゲン、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、およびハロＣ_１−４アルコキシから選択される。

一実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ^５は、−Ｃｌ（例えば、ｐ−Ｃｌ）、−Ｆ（例えば、４−Ｆ）、−ＣＮ（例えば、ｐ−ＣＮ）、−ＣＦ_３（例えば、ｐ−ＣＦ_３）、−ＯＣＦ_３（例えば、ｐ−ＯＣＦ_３）、ＣＦ_２ＣＨ_３（例えば、ｐ−ＣＦ_２ＣＨ_３）、または−ＣＨ_２ＣＨ_３（例えば、ｐ−ＣＨ_２ＣＨ_３）であるか、またはｍは、２であり、Ｒ^５は、ｐ−Ｆまたはｍ−Ｆである。

一実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ^５は、−Ｃｌ（例えば、ｐ−Ｃｌ）である。

Ｑ
Ｑは、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、およびＯＴｆから選択される。

一実施形態では、Ｑは、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^６Ｒ^７である。

一実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７である。

一実施形態では、Ｑは、脱離基、例えば、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）またはＯＴｆ等のパラジウムカップリング反応での使用に好適な脱離基である。

一実施形態では、Ｑは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）である。

一実施形態では、Ｑは、ＯＴｆである。

Ｒ^６およびＲ^７
Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−ＣＯＯＣ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＮＲ^ｘＣＯＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｏ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択され、前記シクロアルキル、前記シクロアルケニル、または前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含むか、または
Ｑが−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^６Ｒ^７である場合、前記Ｒ^６基および前記Ｒ^７基が連結して、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができ、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、前記Ｃ_３−６シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリル基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択されるか、または
Ｑが−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^６Ｒ^７である場合、前記Ｒ^ｘ基および前記Ｒ^ｙ基が連結して、それらが結合している炭素または窒素原子と一緒に、３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に任意に縮合され得るＣ_３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成することができるか、または
炭素原子上にある場合、前記Ｒ^ｘ基および前記Ｒ^ｙ基が一緒に連結して、＝ＣＨ_２基を形成することができ、
Ｒ^ｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択され、Ｒ^７がピリジンである場合、Ｒ^ｚは−ＮＨ_２以外であり、
ｊ、ｅ、ｒおよびｐは、独立して、０、１、および２から選択され、
ｋは、１および２から選択される。

一実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−ＣＯＯＣ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＮＲ^ｘＣＯＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｏ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択され、前記シクロアルキル、前記シクロアルケニル、または前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。

一実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）から選択される１つ以上のＲ^ｚによって任意に置換されるシクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環式基である。

一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されるシクロアルキルまたはシクロアルケニル基であり、式中、Ｒ^ｚは、ヒドロキシである。

Ｒ^６およびＲ^７は、同じであっても異なってもよい。

Ｒ^６およびＲ^７が異なる場合、式（１^ｏ）の化合物は、少なくとも２つのジアステレオ異性体として存在し得る。

誤解を避けるために、一般式（１^ｏ）および全ての部分式は、−ＣＲ^６Ｒ^７ＯＨ基におけるエピマーとして関連する、個々のジアステレオ異性体およびジアステレオ異性体の混合物の両方を網羅する。

式（１^ｏ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７は異なり、化合物は、ジアステレオ異性体２Ａ、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

式（１^ｏ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７は異なり、化合物は、ジアステレオ異性体２Ｂ、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、Ｒ^６は、メチルであり、式（１^ｏ）の化合物は、式（Ｉｖ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、Ｒ^６は、エチルであり、式（１^ｏ）の化合物は、式（Ｉｖ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキルまたはハロＣ_１−６アルキルから選択される。一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ基（例えば、−ＯＨ）によって任意に置換されるＣ_３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシル）である。

一実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙ（例えば、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ）、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＮＲ^ｘＣＯＲ^ｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ_３−８シクロアルキル、および−ＣＨ_２−Ｃ_３−８シクロアルキルから選択され、前記シクロアルキルまたは前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。

一実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ_３−８シクロアルキル、および−ＣＨ_２−Ｃ_３−８シクロアルキルから選択され、前記シクロアルキルまたは前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。

一実施形態では、Ｒ^７は、３〜７個の環員を有する複素環式基，３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ_３−８シクロアルキル、および−ＣＨ_２−Ｃ_３−８シクロアルキルから選択され、前記シクロアルキルまたは前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。

一実施形態では、Ｒ^７は、３〜７個の環員を有する複素環式基および３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基から選択され、前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１または２個）のヘテロ原子を含む。

実施形態では、複素環式基は、飽和である。一実施形態では、Ｒ^７は、３〜６個の環員を有する飽和複素環式基または−ＣＨ_２−（３〜６個の環員を有する飽和複素環式基）であり、例えば、複素環式基は、オキセタニル、オキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、アゼチジニル、チオモルポリニル（ｔｈｉｏｍｏｒｐｏｌｉｎｙｌ）、例えば、オキサニル、ピペルジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、またはピペラジニルから選択される。

一実施形態では、Ｒ^７は、３〜６個の環員を有する飽和複素環式基および３〜６個の環員を有する−ＣＨ_２−飽和複素環式基から選択され、前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。一実施形態では、Ｒ^７は、３〜６個の環員を有する窒素含有飽和複素環式基および−ＣＨ_２−（３〜６個の環員を有する窒素含有飽和複素環式基）から選択され、前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、前記複素環式基は、任意に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のさらなるヘテロ原子を含む。

一実施形態では、Ｒ^７は、３〜７個の環員を有する窒素含有飽和複素環式基または−ＣＨ_２−（３〜７個の環員を有する窒素含有飽和複素環式基）であり、前記窒素含有飽和複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、前記窒素含有飽和複素環式基は、任意に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のさらなるヘテロ原子を含み得る。一実施形態では、３〜７個の環員（３〜６個の環員等）を有する窒素含有飽和複素環式基は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、アゼチジニル、チオモルポリニル（ｔｈｉｏｍｏｒｐｏｌｉｎｙｌ）、例えば、ピペルジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）またはピペラジニルから選択される。

一実施形態では、Ｒ^７は、３〜６個の環員を有する窒素含有芳香族複素環式基または−ＣＨ_２−（３〜６個の環員を有する窒素含有芳香族複素環式基）であり、前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、複素環式基は、任意に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のさらなるヘテロ原子を含み得る。

別の実施形態では、Ｒ^７は、３〜６個の環員を有する窒素含有芳香族複素環式基であり、前記複素環式基は、置換されていなくても、例えば、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）から選択される１つ以上のＲ^ｚ基によって置換されていてもよい。

一実施形態では、Ｒ^７は、３〜６個の環員を有する酸素含有芳香族複素環式基または−ＣＨ_２−（３〜６個の環員を有する酸素含有芳香族複素環式基）であり、前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、前記複素環式基は、任意に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のさらなるヘテロ原子を含み得る。

別の実施形態では、Ｒ^７は、３〜６個の環員を有する酸素含有芳香族複素環式基であり、前記複素環式基は、置換されていなくても、１つ以上のＲ^ｚ基、例えば、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）から選択されるＲ^ｚ基によって置換されていてもよい。

一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚによって任意に置換される５または６個の環員を含むヘテロシクリル基から選択される。

一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚによって任意に置換される５個の環員を含む芳香族ヘテロシクリル基から選択される。一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚによって任意に置換される５個の環員を含む芳香族窒素含有（例えば、ジアザ）ヘテテロシクリル（ｈｅｔｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基から選択される。一実施形態では、Ｒ^７は、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−４−イルまたはピラゾール−３−イル）である。

一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚによって任意に置換される６個の環員を含む飽和ヘテテロシクリル（ｈｅｔｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基から選択される。一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚによって任意に置換される６個の環員を含む飽和酸素または窒素含有ヘテテロシクリル（ｈｅｔｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基から選択される。

一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚによって任意に置換されるオキサニル、ピペリジニル、ピラゾリル、またはイミダゾリルから選択される。一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚによって任意に置換されるオキサニル、ピペリジニル、ピラゾリル、またはイミダゾリルから選択され、Ｒ^ｚは、ハロ（例えば、−Ｆ）またはＣ_１−４アルキル（例えば、メチル）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚによって任意に置換されるオキサニル（別名、テトラヒドロピラニル）またはピペリジニルから選択される。一実施形態では、Ｒ^７は、置換されていないか、または１つ以上のＲ^ｚによって置換されたオキサニルまたはピペリジニルから選択され、Ｒ^ｚは、ハロ（例えば、−Ｆ）またはＣ_１−４アルキル（例えば、メチル）、具体的には、ハロ（例えば、−Ｆ）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚによって任意に置換されるＣ_３−８シクロアルキル、例えば、Ｃ_３−６シクロアルキル（例えば、シクロブチルまたはシクロヘキシル）であり、例えば、Ｒ^ｚは、ヒドロキシである。一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のヒドロキシによって任意に置換されるシクロヘキシルである。一実施形態では、Ｒ^７は、トランス立体化学（例えば、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサン）における１つ以上のヒドロキシルによって任意に置換されるシクロヘキシルである。

一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ基（例えば、メチル、−ＣＯＣＨ_３）によって任意に置換される、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−ＮＨ−複素環式基（例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−オキサニルおよび３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−複素環式基（例えば、−ＣＨ_２ＮＣＨ_３−（ピペリジニル）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^７は、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙまたは３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基である。一実施形態では、Ｒ^７は、４〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基（例えば、ピペリジニル、ピラゾリル、またはアゼチジニル）である。

一実施形態では、Ｒ^７は、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙである。一実施形態では、Ｒ^７は、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、具体的には、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ_３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、または−（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）である。

一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ基（例えば、メチル、−ＣＯＣＨ_３）によって任意に置換される３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピペリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アゼチジニル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピラゾリル）である。

一実施形態では、Ｒ^７は、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙ（例えば、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ）である。一実施形態では、Ｒ^７は、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、または−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。一実施形態では、Ｒ^７は、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙであり、式中、Ｒ^ｘは、Ｃ_３−８シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ^７は、−Ｃ_１−２アルキル−ＮＨ−Ｃ_３−６シクロアルキル（例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−シクロプロピル）である。

一実施形態では、Ｒ^７は、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙであり、式中、Ｒ^ｘ基およびＲ^ｙ基が連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｃ_３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができる。一実施形態では、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは一緒に、３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基、例えば、ピペラジニルを形成する。

一実施形態では、Ｒ^７は、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙであり、式中、Ｒ^ｘ基およびＲ^ｙ基が連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に任意に縮合され得るＣ_３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成する。一実施形態では、Ｒ^７は、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙであり、式中、Ｒ^ｘ基およびＲ^ｙ基が連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に縮合される３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成する。Ｒ^ｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択される。

一実施形態では、Ｒ^ｚは、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^ｚは、独立して、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、ハロＣ_１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ_２−６アルケニル（例えば、Ｃ_２アルケニル）、ヒドロキシＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙ（例えば、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２−ＮＨ−シクロプロピル）、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ（例えば、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ_３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、または−（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＯＣＤ_３）、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＮＲ^ｘＣＯＲ^ｙ（例えば、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ_３）、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ（例えば、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２）、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）（例えば、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、）、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ_３−６シクロアルキル、３〜７個の環員を有する複素環式基（例えば、オキサニル）、または３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基であり、前記シクロアルキルまたは前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、および酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、１つ以上のＲ^ｚ基（例えば、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）から選択される）によって任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ^６は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＮＲ^ｘＣＯＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）、３〜７個の環員を有する複素環式基（例えば、オキサニル）、または３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基であり、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、および酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）から選択される１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよい。

一実施形態では、Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、Ｃ_２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ_２）、およびハロＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＦ_３）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^６は、水素またはＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３）から選択される。

であり、部分Ｒ^７が複素環式基またはシクロアルキル基を含む場合、その複素環式基は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、フルオロ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３）、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｈ（例えば、−ＣＨ_２ＣＯＯＨもしくはＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、または−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル（例えば、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３）から選択される１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよい。

一実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、ハロＣ_１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ_２−６アルケニル（例えば、Ｃ_２アルケニル）、ヒドロキシＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙ（例えば、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２−ＮＨ−シクロプロピル）、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ（例えば、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ_３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、または−（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＯＣＤ_３）、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＮＲ^ｘＣＯＲ^ｙ（例えば、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ_３）、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ（例えば、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２）、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）（例えば、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、）、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ_３−６シクロアルキル、３〜７個の環員を有する複素環式基（例えば、オキサニル）、または３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基であり、前記シクロアルキルまたは前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、および酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、１つ以上のＲ^ｚ基（例えば、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）から選択される）によって任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ^６は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＮＲ^ｘＣＯＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）、３〜７個の環員を有する複素環式基（例えば、オキサニル）、または３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基であり、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、および酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）から選択される１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよい。

一実施形態では、Ｒ^６は、水素またはＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３）から選択される。

式（１^ｏ）の一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ基、例えば、以下の基によって任意に置換される３〜７個の環員を有する複素環式基である。
（結合点は、破線の結合で表される）

式（１^ｏ）の一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ基、例えば、以下の基によって任意に置換される３〜７個の環員を有する複素環式基である。
（結合点は、破線の結合で表される）

一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ基、例えば、以下の基によって任意に置換される３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基である。
（結合点は、破線の結合で表される）」

一実施形態では、Ｒ^７は、以下から選択される。
（結合点は、破線の結合で表される）

一実施形態では、Ｒ^７は、以下から選択される。
（結合点は、破線の結合で表される）

一実施形態では、Ｒ^６は、水素またはＣ_１−６アルキルである。一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキルである。一実施形態では、Ｒ^６は、メチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ^６は、エチルである。

一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル（メチルまたはエチル等、例えば、メチル）であり、Ｒ^７は、ヒドロキシＣ_１−６アルキルおよび−（ＣＨ_２）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルから選択され、一実施形態では、Ｒ^６は、メチルであり、Ｒ^７は、メチル、−ＣＨ_２−ＯＨ、および−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３から選択される。一実施形態では、Ｒ^６は、メチルであり、Ｒ^７は、メチル、エチル、またはプロピルである。一実施形態では、Ｒ^６は、メチルであり、Ｒ^７は、メチルである。

一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキルまたはハロＣ_１−６アルキル（例えば、メチル、−モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはエチル）である。

一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_３−８シクロアルキル、例えば、Ｃ_３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。

一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル（メチルまたはエチル等、例えば、エチル）であり、Ｒ^７は、以下から選択される。
（結合点は、破線の結合または「＊」で印付けされた結合終端で表される）

一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル（メチルまたはエチル等、例えば、エチル）であり、Ｒ^７は、以下から選択される。
（結合点は、破線の結合または「＊」で印付けされた結合終端で表される）

具体的には、Ｒ^７は、以下のものである。
（結合点は、破線の結合で表される）

一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル（メチルまたはエチル等、例えば、メチル）であり、Ｒ^７は、オキサニルであり、式（１^ｏ）の化合物は、式（Ｉｗ）の化合物である。

式（Ｉｗ）の一実施形態では、Ｒ_ｚは、水素またはフッ素である。

一実施形態では、Ｒ^７は、イミダゾリルであり、式（１^ｏ）の化合物は、式（Ｉｘ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、Ｒ^７は、Ｎ−メチルピペリジニルであり、式（１^ｏ）の化合物は、式（Ｉｘ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、Ｒ^７は、４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イルであり、式（１^ｏ）の化合物は、式（Ｉｘ’’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ基（例えば、メチル）によって任意に置換されるピラゾリルである。一実施形態では、Ｒ^７は、Ｎ−メチルピラゾール−３−イルまたはＮ−メチルピラゾール−４−イルである。

一実施形態では、Ｒ^７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、およびシクロヘキシルから選択され、前記シクロアルキルおよび前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシル）によって任意に置換される。

一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシル、具体的には、メチルおよびフッ素）によって任意に置換されるピペリジニルから選択される。

一実施形態では、式（１^ｏ）の化合物は、式（Ｉｘ）の化合物であり、Ｒ^６は、Ｃ_１−４アルキルである。

一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチル）であり、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換される３〜７個の環員を有する複素環式基である。

一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチル）であり、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ基（例えば、メチルイミダゾリル）によって任意に置換されるイミダゾリルである。

一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチル）であり、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ基（例えば、メチルピペリジニル）によって任意に置換されるピペリジニルである。

一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチル）であり、Ｒ^７は、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシルＣ_１−４アルキル、メトキシＣ_１−４アルキル、５もしくは６個の環員を有する複素環式基、またはＣ_３−６シクロアルキルであり、前記複素環式基または前記Ｃ_３−６シクロアルキル基は、１つ以上のＲ^ｚ（例えば、メチル、ハロゲン（フッ素等）、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、または−ＯＨ）によって任意に置換される。

一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチル）であり、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ（例えば、メチル、ハロゲン（フッ素等）、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、または−ＯＨ）によって任意に置換される、メチル、エチル、ヒドロキシルメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、ピペリジニル、オキサニル、イミダゾリル、ピラゾリル、シクロブチル、シクロヘキシルである。

一実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７の両方が同じである。一実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７の両方がメチルであり、式（１^ｏ）の化合物は、式（Ｉｙ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、基−ＣＲ^６Ｒ^７ＯＨは、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ以外である。

一実施形態では、Ｒ^７は、以下からなる基から選択される。
（結合点は、破線の結合で表される）

一実施形態では、Ｒ^７は、以下からなる基から選択される。
（結合点は、破線の結合で表される）

一実施形態では、Ｒ^ｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｋ−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択される。

別の実施形態では、Ｒ^ｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択される。

別の実施形態では、Ｒ^７が飽和複素環基である場合、Ｒ^ｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択される。

部分式
一実施形態では、式（１^ｏ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、ａ、およびｍは、本明細書で定義される通りである。

一実施形態では、Ｒ^１は、クロロ、ニトリル、メチル、またはメトキシである。一実施形態では、Ｒ^１は、ヒドロキシまたはヒドロキシＣ_１−４アルキル（例えば、ヒドロキシル）である。

一実施形態では、Ｒ^１は、Ｏ_０，１（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ、または−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯＯＨである。

別の実施形態では、Ｒ^１は、クロロまたはニトリルであり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、およびｍは、本明細書で定義される通りである。一実施形態では、Ｒ^１は、−ＳＯ_２−Ｒ^ｘである。具体的には、Ｒ^ｘは、−ＳＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、例えば、−ＳＯ_２−ＣＨ_３または５〜６個の環員を有する−ＳＯ_２−複素環式基（例えば、−ＳＯ_２−モルホリニル、典型的には−ＳＯ_２−（１−モルホリニル）である。別の実施形態では、一実施形態では、Ｒ^１は、ヒドロキシまたはヒドロキシＣ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＯＨ）である。
一実施形態では、Ｒ^６は、メチルまたはエチルであり、式（１^ｏ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、ａ、およびｍは、本明細書で定義される通りである。

一実施形態では、ａは、１であり、式（１^ｏ）の化合物は、式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、ａおよびｍは、本明細書で定義される通りである。

一実施形態では、式（１^ｏ）の化合物は、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、ａ、およびｍは、本明細書で定義される通りである。

一実施形態では、Ｒ^４は、Ｆであり、式（ＩＶａ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^７、およびｍは、本明細書で定義される通りである。

一実施形態では、ｍは、１であり、置換基Ｒ^４は、フェニル基の４位にあり、式（１^ｏ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、Ｒ^５は、クロロであり、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

本明細書で上述された部分式の別の実施形態では、Ｒ^２は、水素および−（Ｒ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ_３））−ＣＯ_２Ｈ、および−（Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＯ_２Ｈ）から選択される。

本明細書で上述された部分式の別の実施形態では、Ｒ^２は、−（ＣＨ（ＣＨ_３））−ＣＯ_２Ｈおよび−（Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＯ_２Ｈ）から選択される。

一実施形態では、本発明は、式（１^ｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供し、
式中、Ｒ^１は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、およびＣ_２−４アルキニルから選択され、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、および−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈから選択され、
Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、およびハロＣ_１−４アルコキシから選択され、
Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−ＣＯＯＣ_１−６アルキル、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｏ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択され、前記シクロアルキル、前記シクロアルケニル、または前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅＣ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択され、
Ｒ^ｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択され、
ｎ、ｅ、ｒ、およびｊは、独立して、０、１、および２から選択され、
ｋおよびｍは、独立して、１および２から選択され、
ｖおよびａは、独立して、０および１から選択される。

一実施形態では、本発明は、式（１^ｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供し、
式中、Ｒ^１は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、およびＣ_１−４アルキルから選択され、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、および−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈから選択され、
Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、ハロゲン、ニトリル、およびＣ_１−４アルキルから選択され、
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、およびＣ_２−６アルキニルから選択され、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−ＣＯＯＣ_１−６アルキル、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｏ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択され、前記シクロアルキル、前記シクロアルケニル、または前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択され、
Ｒ^ｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択され、
ｎ、ｅ、ｒ、およびｊは、独立して、０、１、および２から選択され、
ｋおよびｍは、独立して、１および２から選択され、
ｖおよびａは、独立して、０および１から選択される。

一実施形態では、本発明は、式（１^ｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供し、
式中、Ｒ^１は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、およびＣ_１−４アルキルから選択され、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、および−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈから選択され、
Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、ハロゲン、ニトリル、およびＣ_１−４アルキルから選択され、
Ｒ^６は、水素およびＣ_１−６アルキルから選択され、
Ｒ^７は、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基、Ｃ_３−８シクロアルキル、および−ＣＨ_２−Ｃ_３−８シクロアルキルから選択され、前記シクロアルキルまたは前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、独立して、水素およびＣ_１−６アルキルから選択され、
Ｒ^ｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、および−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅから選択され、
ｎおよびｅは、独立して、０、１、および２から選択され、
ｍは、１および２から選択され、
ａは、０および１から選択される。

一実施形態では、本発明は、式（１^ｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを調製するためのプロセスを提供し、
式中、Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、およびニトリルから選択され、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、および−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈから選択され、
Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、ハロゲンから選択され、
Ｒ^６は、水素およびＣ_１−６アルキルから選択され、
Ｒ^７は、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基、Ｃ_３−８シクロアルキル、および−ＣＨ_２−Ｃ_３−８シクロアルキルから選択され、前記シクロアルキル、前記シクロアルケニル、または前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、独立して、水素およびＣ_１−６アルキルから選択され、
Ｒ^ｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、およびＣ_１−６アルキルから選択され、
ｎは、１であり、ｍは、１であり、
ａは、０および１から選択される。

一実施形態では、本発明は、式（１^ｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供し、
式中、Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、およびニトリルから選択され、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、および−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈから選択され、
Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、ハロゲンから選択され、
Ｒ^６は、水素およびＣ_１−６アルキルから選択され、
Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換される３〜７個の環員を有する複素環式基であり、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、独立して、水素およびＣ_１−６アルキルから選択され、
Ｒ^ｚは、独立して、ハロゲンおよびＣ_１−６アルキルから選択され、
ｎは、１であり、ｍは、１であり、
ａは、１である。

一実施形態では、本発明は、式（１^ｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供し、
式中、Ｒ^１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、Ｃ_１−４アルキニル（例えば、−Ｃ≡ＣＨ）、ニトリル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ）、−Ｏ_０，１（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ、もしくは−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｃ_１−４アルキル（例えば、ＳＣＨ_３、ＳＯＣＨ_３、もしくはＳＯ_２ＣＨ_３）、−ＳＯ_２−（１−モルホリニル）、または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｘ）_２、（例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ_３）_２）であり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３）、ヒドロキシＣ_１−４アルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ）、または−（ＣＨ_２）_ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、もしくは−（ＣＨ（ＣＨ_３））−ＣＯ_２Ｈ）であり、
Ｒ^４は、ハロゲン（例えば、Ｆ）であり、
ａは、０または１であり、
Ｒ^５は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）であり、
ｍは、１であり、
Ｒ^６は、水素またはＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３）であり、

であり、部分Ｒ^７が複素環式基またはシクロアルキル基を含む場合、その複素環式基は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、フルオロ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３）、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｈ（例えば、−ＣＨ_２ＣＯＯＨもしくはＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、または−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル（例えば、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３）から選択される１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよい。

一実施形態では、本発明は、式（１^ｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供し、
式中、Ｒ^１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、Ｃ_１−４アルキニル（例えば、−Ｃ≡ＣＨ）、ニトリル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ）、−（ＣＨ_２）_ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ）、−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｃ_１−４アルキル（例えば、ＳＣＨ_３、ＳＯＣＨ_３、もしくはＳＯ_２ＣＨ_３）、−ＳＯ_２−（１−モルホリニル）、または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｘ）_２、（例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ_３）_２）であり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３）、ヒドロキシＣ_１−４アルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ）、または−（ＣＨ_２）_ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ）であり、
Ｒ^４は、ハロゲン（例えば、Ｆ）であり、
ａは、０または１であり、
Ｒ^５は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）であり、
ｍは、１であり、
Ｒ^６は、水素またはＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３）であり、

であり、Ｒ^７が複素環式基を含む場合、その複素環式基は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）から選択される１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよい。

式（Ｉ）の一実施形態では、Ｒ^７は、３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、以下のものである。
（結合点は、破線の結合で表される）

式の一実施形態では、Ｒ^７が複素環式基を含む場合、複素環式基は、Ｒ^７が、１つ以上のＲ^ｚ基、例えば、以下の基によって任意に置換される３〜７個の環員を有する複素環式基、
（結合点は、破線の結合で表される）

または１つ以上のＲ^ｚ基、例えば、以下の基によって任意に置換される３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基であるものである。
（結合点は、破線の結合で表される）

式の一実施形態では、Ｒ^７が複素環式基を含む場合、複素環式基は、Ｒ^７が、１つ以上のＲ^ｚ基、例えば、以下の基によって任意に置換される３〜７個の環員を有する複素環式基、
（結合点は、破線の結合で表される）

または１つ以上のＲ^ｚ基、例えば、以下の基によって任意に置換される３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基であるものである。
（結合点は、破線の結合で表される）

一実施形態では、本発明は、式（１^ｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供し、
式中、Ｒ^１は、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ_３であり、
ｎは、１であり、
Ｒ^２は、水素であり、
ａは、０または１であり、Ｒ^４は、ハロゲン（例えば、フッ素）であり、
Ｒ^５は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）であり、
ｍは、１であり、
Ｒ^６は、Ｃ_１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、
Ｒ^７は、Ｃ_１−４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）、ヒドロキシルＣ_１−４アルキル（例えば、ヒドロキシルメチルもしくはヒドロキシエチル）、メトキシＣ_１−４アルキル（例えば、メトキシメチル）、５もしくは６個の環員を有する複素環式基（例えば、ピペリジニル、オキサニル、イミダゾリル、もしくはピラゾリル）、またはＣ_３−６シクロアルキル（例えば、シクロブチルもしくはシクロヘキシル）であり、前記５もしくは６個の環員を有する複素環式基および前記Ｃ_３−６シクロアルキル基は、メチル、ハロゲン（フッ素等）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、および−ＯＨから独立して選択される１または２つのＲ^ｚ基で任意に置換されてもよい。

一実施形態では、本発明は、式（１^ｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供し、
式中、Ｒ^１は、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ_３であり、
ｎは、１であり、
Ｒ^２は、水素または−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｈであり、式中、ｕは、独立して、０および１から選択され、
ａは、０または１であり、Ｒ^４は、ハロゲン（例えば、フッ素）であり、
Ｒ^５は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）であり、
ｍは、１であり、
Ｒ^６は、Ｃ_１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、
Ｒ^７は、Ｃ_１−４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）、ヒドロキシルＣ_１−４アルキル（例えば、ヒドロキシルメチルもしくはヒドロキシエチル）、メトキシＣ_１−４アルキル（例えば、メトキシメチル）、５もしくは６個の環員を有する複素環式基（例えば、ピペリジニル、オキサニル、イミダゾリルもしくはピラゾリル）、またはＣ_３−６シクロアルキル（例えば、シクロブチルもしくはシクロヘキシル）であり、
前記５もしくは６個の環員を有する複素環式基および前記Ｃ_３−６シクロアルキル基は、メチル、ハロゲン（フッ素等）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、および−ＯＨから独立して選択される１または２つのＲ^ｚ基で任意に置換されてもよい。

一実施形態では、本発明は、式（１^ｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供し、
式中、Ｒ^１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）またはニトリルであり、
ｎは、１であり、
Ｒ^２は、水素または−（ＣＨ_２）_ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ）であり、
Ｒ^４は、ハロゲン（例えば、Ｆ）であり、
ａは、０または１であり、
Ｒ^５は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）であり、
ｍは、１であり、
Ｒ^６は、水素またはＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３）であり、
Ｒ^７は、Ｃ_１−４アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシルＣ_１−４アルキル（例えば、ヒドロキシルメチル）、メトキシＣ_１−４アルキル（例えば、メトキシメチル）、５または６個の環員を有する複素環式基（例えば、ピペリジニル、オキサニル、イミダゾリル、またはピラゾリル））であり、
前記５または６個の環員を有する複素環式基は、Ｃ_１−４アルキル（例えば、メチル）から独立して選択される１または２つのＲ^ｚ基で任意に置換されてもよい。

一実施形態では、本発明は、式（１^ｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供し、
式中、Ｒ^１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、ニトリル、Ｏ_０，１（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ、または−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯＯＨであり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ^２は、水素および−（Ｒ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ_３））−ＣＯ_２Ｈ、および−（Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＯ_２Ｈ）から選択され、
Ｒ^４は、ハロゲン（例えば、Ｆ）であり、
Ｒ^５は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）であり、
ｍは、１であり、
Ｒ^６は、水素またはＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３）であり、
Ｒ^７は、Ｃ_１−４アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシルＣ_１−４アルキル（例えば、ヒドロキシルメチル）、メトキシＣ_１−４アルキル（例えば、メトキシメチル）、５または６個の環員を有する複素環式基（例えば、ピペリジニル、オキサニル、イミダゾリル、またはピラゾリル））であり、
前記５または６個の環員を有する複素環式基は、Ｃ_１−４アルキル（例えば、メチル）から独立して選択される１または２つのＲ^ｚ基で任意に置換されてもよい。

誤解を避けるために、１つの置換基についての一般的かつ具体的な実施形態および例の各々が、本明細書で定義される１つ以上、具体的には、全ての他の置換基についての一般的かつ具体的な実施形態および例の各々と組み合わせられてもよく、全てのかかる実施形態が本出願によって包含されることを理解されたい。

ｃｙｃがＨｅｔである化合物
一実施形態では、ｃｙｃがＨｅｔであり、本発明は、式（１^ｘ）の１−メトキシイソインドリン、

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは塩を調製するためのプロセスであって、
前記プロセスが、式（２^ｙ）の化合物を取り込むことであって、

式中、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、もしくはピリダジニル、またはそのＮ−オキシドであるＨｅｔ、
Ｒ^１が、炭素原子に結合しており、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_２−４アルキニル、−Ｏ_０，１−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｘ）_２、−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｒ^ｘ、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）_ｄ−複素環式基、および−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｎ（Ｒ^８）_２から選択され、
Ｒ^１が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_２−４アルキニル、−Ｏ_０，１−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｘ）_２、−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｒ^ｘ、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）_ｄ−複素環式基、および−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｎ（Ｒ^８）_２から選択され、
Ｒ^２が、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｒ^１０から選択され、式中、Ｒ^１０が、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキルから選択され、
Ｒ^４およびＲ^５が、独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、およびハロＣ_１−４アルコキシから選択され、
Ｑが、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、および−ＯＴｆから選択され、
Ｒ^６およびＲ^７が、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−ＣＯＯＣ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＮＲ^ｘＣＯＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｏ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択され、前記シクロアルキル、前記シクロアルケニル、または前記複素環式基が、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含むか、または
Ｑが−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^６Ｒ^７である場合、前記Ｒ^６基および前記Ｒ^７基が連結して、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができ、前記複素環式基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、前記Ｃ_３−６シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリル基が、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ^８が、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｋ−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）ｊ−Ｃ_３−８シクロアルキル、および−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｃ_３−８シクロアルケニルから選択され、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択されるか、または
前記Ｒ^ｘ基および前記Ｒ^ｙ基が連結して、それらが結合している炭素原子または窒素原子と一緒に、３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に任意に縮合され得るＣ_３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成することができるか、または
炭素原子上にある場合、前記Ｒ^ｘ基および前記Ｒ^ｙ基が一緒に連結して、＝ＣＨ_２基を形成することができ、Ｒ^ｚが、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択され、Ｒ^７がピリジンである場合、Ｒ^ｚが−ＮＨ_２以外であり、
ａ、ｊ、ｄ、ｅ、ｎ、ｒ、およびｐが、独立して、０、１、および２から選択され、
ｋおよびｍが、独立して、１および２から選択され、
ｕが、０、１、２、および３から選択され、
ｖおよびｗが、独立して、０および１から選択される、取り込むことと、
式（２）の前記化合物を塩基の存在下でメチル化剤と反応させることと、を含む、プロセスを提供する。

Ｈｅｔ
Ｈｅｔは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、もしくはピリダジニル、またはそのＮ−オキシドである。

一実施形態では、Ｈｅｔは、ピリジニル、ピリミジニル、もしくはピリダジニル、またはそのＮ−オキシドである。

一実施形態では、Ｈｅｔは、ピリジニルもしくはピリミジニル、またはそのＮ−オキシドである。一実施形態では、Ｈｅｔは、ピリジニルまたはピリミジニルである。一実施形態では、Ｈｅｔは、任意に置換されるピリミジン−２−イルである。

一実施形態では、Ｈｅｔ基の結合点は、Ｈｅｔ基の２位にあり、Ｈｅｔは、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、またはピリダジン−２イルである。言い換えれば、Ｈｅｔ環は、Ｈｅｔ環における窒素原子に隣接した炭素原子によって分子の残りに結合している。

一実施形態では、Ｈｅｔは、ピリジニルである。具体的には、Ｈｅｔは、ピリジン−２−イルであり得、式（１^ｏ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であるか、またはＨｅｔは、ピリジン−３−イルであり、式（１^ｏ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、Ｈｅｔは、Ｎ−オキシドピリジニルである。具体的には、Ｈｅｔは、Ｎ−オキシドピリジン−２−イルであり得、式（１^ｏの化合物）は、式（Ｉａ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、Ｈｅｔは、ピリミジニルである。具体的には、Ｈｅｔは、ピリミジン−２−イルであり得、式（１^ｏ）の化合物は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、式（１^ｏ）の化合物は、ピリジン−２−イルまたはピリミジン−２−イルであり得、式（１^ｏ）の化合物は、式（Ｉｄ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｌは、ＣＲ^１、ＣＨ、またはＮである。式（Ｉｃ）の一実施形態では、Ｌは、ＣＨまたはＮである。

一実施形態では、Ｈｅｔは、ピリド−２−イルまたはピリミジン−２−イルである。

一実施形態では、Ｈｅｔは、以下からなる群から選択される（破線は、ＣＨＲ^２基に結合した炭素原子への結合を表す）。

一実施形態では、Ｈｅｔは、以下からなる群から選択される（破線は、ＣＨＲ^２基に結合した炭素原子への結合を表す）。

Ｒ^１およびｎ
Ｒ^１は、Ｈｅｔ基上の置換基（複数可）である。Ｒ^１は、Ｈｅｔ基の（窒素原子ではなく）炭素原子に結合している。

ｎは、０、１、２、または３である。言い換えれば、Ｈｅｔ基は、０、１、２、または３つの置換基Ｒ^１を有し得る。

一実施形態では、ｎは、１、２、または３である。一実施形態では、ｎは、１または２である。別の実施形態では、ｎは、１である。

ｎが２または３である（すなわち、Ｈｅｔ基が１つより多くのＲ^１で置換されている）場合、置換基Ｒ^１は、同じであっても異なってもよい（すなわち、独立して、Ｒ^１の定義から選択される）。

Ｒ^１は、６員Ｈｅｔ基のオルト（もしくはｏ−）、メタ（もしくはｍ−）、またはパラ（もしくはｐ−）位で炭素原子に結合していてもよく、この位置は、６員Ｈｅｔ基の基−ＣＨＲ^２−への結合点に対して定義される。

Ｒ^１は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_２−４アルキニル、−Ｏ_０，１−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｘ）_２、−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｒ^ｘ、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）_ｄ−複素環式基、および−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｎ（Ｒ^８）_２から選択される。

一実施形態では、Ｒ^１は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_２−４アルキニル、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｘ）_２、−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｒ^ｘ、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）_ｄ−複素環式基、および−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｎ（Ｒ^８）_２から選択される。

一実施形態では、Ｒ^１は、炭素原子に結合しており、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_２−４アルキニル、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｘ）_２、−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｒ^ｘ、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）_ｄ−複素環式基、および−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｎ（Ｒ^８）_２から選択される。

一実施形態では、Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルキニル、またはＣ_１−４アルコキシから選択され、例えば、Ｒ^１は、独立して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、ニトリル、メチル、またはメトキシから選択される。

一実施形態では、Ｒ^１は、独立して、ハロゲン（例えば、クロロ）、Ｃ_１−４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ_１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｏ_０，１−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｈ（例えば、−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）−ＣＯ_２Ｈ、−（Ｃ（ＣＨ_３）_２）−ＣＯ_２Ｈ、もしくは−Ｏ（ＣＨ_２）−ＣＯ_２Ｈ）、または−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｒ^ｘ（例えば、ＳＯ_２ＣＨ_３）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^１は、Ｏ_０，１−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｈ、具体的には、−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）−ＣＯ_２Ｈ、−（Ｃ（ＣＨ_３）_２）−ＣＯ_２Ｈ、または−Ｏ（ＣＨ_２）−ＣＯ_２Ｈ）、例えば、−（Ｃ（ＣＨ_３）_２）−ＣＯ_２Ｈである。

一実施形態では、Ｒ^１は、クロロまたはニトリル、具体的には、クロロである。

一実施形態では、Ｒ^１は、ニトロ（すなわち、ｐ−ＮＯ_２）である。

一実施形態では、Ｒ^１は、オルト位またはメタ位にあるニトロである。

別の実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ^１は、クロロまたはニトリルである。

別の実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ^１は、クロロである。

別の実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ^１は、ニトリルである。

一実施形態では、Ｒ^１基のうちの１つまたはＲ^１基（式中、ｎ＝１）は、パラ位（すなわち、６員環の結合点に対してパラ）にある。一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ^１は、ｐ−クロロまたはｐ−ニトリルである。

一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ^１は、ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、ニトリル、Ｃ_１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ_３）、またはＣ_１−４アルキル（例えば、ＣＨ_３）である。

一実施形態では、ｎは、２である。一実施形態では、ｎが２である場合、Ｈｅｔ基は、（ｉ）ｏ−（−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｃ_１−４アルキル）またはｏ−（３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）_ｄ−複素環式基）、および（ｉｉ）ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、ニトリル、またはＣ_１−４アルキル、具体的には、クロロ、ニトリル、またはメチルで置換される。

別の実施形態では、１つ以上のＲ^１は、−ＳＯ_２ＣＨ_３、または６個の環員を有する−ＳＯ_２−複素環式基、例えば、−ＳＯ_２−（モルホリニル）、具体的には、−ＳＯ_２−（１−モルホリニル）である。

一実施形態では、Ｒ^１は、ｏ−（−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｃ_１−４アルキル）またはｏ−（３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）_ｄ−複素環式基）である。

一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ^１は、（ｉ）−ＳＯ_２ＣＨ_３および（ｉｉ）クロロである。

一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ^１は、（ｉ）−ＳＯ_２ＣＨ_３および（ｉｉ）クロロ、ニトリル、またはメチルである。

一実施形態では、ＨｅｔおよびＲ^１は、以下の基を形成し、

式中、具体的には、Ｒ^１は、ハロゲン（例えば、クロロ）、ニトリル、またはＣ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３）であり、Ｒ^ｘは、Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３）である。

一実施形態では、ＨｅｔおよびＲ^１は、以下の基を形成し、

式中、具体的には、Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３）であり、Ｒ^ｘは、Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３）である。

一実施形態では、ｎが２である場合、Ｈｅｔ基は、（ｉ）ｏ−ＯＨまたはｏ−ＣＨ_２ＯＨ、および（ｉｉ）ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、ニトリル、またはＣ_１−４アルキル、具体的には、クロロまたはニトリルで置換される。一実施形態では、ｎが２である場合、Ｈｅｔ基は、（ｉ）ヒドロキシおよび（ｉｉ）ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）またはニトリル、具体的には、クロロまたはニトリルで置換される。一実施形態では、ｎが２である場合、Ｈｅｔ基は、（ｉ）ｏ−ヒドロキシ、および（ｉｉ）ｐ−Ｃｌまたはｐ−ＣＮ（例えば、ｐ−Ｃｌ）で置換される。

一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ^１は、フッ素（例えば、Ｈｅｔ基のオルト位およびパラ位にある）である。

一実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、Ｃ_１−４アルキニル（例えば、−Ｃ≡ＣＨ）、ニトリル、−（ＣＨ_２）_ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ）、または−ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキル（例えば、ＳＯ_２ＣＨ_３）であり、ｎは、１または２である。

一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ^１は、Ｃｌ（例えば、ｐ−Ｃｌ）、ＣＮ（例えば、ｐ−ＣＮ）、Ｆ、例えば、（ｐ−Ｆ）、ＣＨ_３（例えば、ｐ−ＣＨ_３）、またはＯＣＨ_３（ｐ−ＯＣＨ_３）であるか、またはｎは、２であり、（ｉ）Ｒ^１は、ｐ−Ｆ、ｏ−Ｆ、または（ｉｉ）ｐ−ＣＨ_３、ｏ−ＯＣＨ_３、または（ｉｉｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＳＯ_２ＣＨ_３、または（ｉｖ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＯＨである。

一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ^１は、Ｃｌ（例えば、ｐ−Ｃｌ）、ＣＮ（例えば、ｐ−ＣＮ）、Ｆ、例えば、（ｐ−Ｆ）、ＣＨ_３（例えば、ｐ−ＣＨ_３）、またはＯＣＨ_３（ｐ−ＯＣＨ_３）である。

一実施形態では、ｎは、２であり、（ｉ）Ｒ^１は、ｐ−Ｆ、ｏ−Ｆ、または（ｉｉ）ｐ−ＣＨ_３、ｏ−ＯＣＨ_３、または（ｉｉｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＳＯ_２ＣＨ_３、または（ｉｖ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＯＨである。

一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ^１は、ｐ−Ｃｌおよびｏ−ＯＨである。

一実施形態では、Ｒ^１は、−Ｏ_０，１（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ、または−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯＯＨ）である。

一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ^１は、ｐ−Ｃｌおよびｏ−Ｏ_０，１（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯＯＨ）である。

一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ^１は、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｏ_０，１（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ）、またはＣ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３）（例えば、ｐ−Ｃｌ、ｐ−ＣＮ、またはｐ−ＯＭｅ）である。一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ^１は、−Ｃｌまたは−ＣＮ（例えば、ｐ−Ｃｌまたはｐ−ＣＮ）である。

一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ^１は、−Ｃｌ、−ＣＮ、または−ＯＭｅ（例えば、ｐ−Ｃｌ、ｐ−ＣＮ、またはｐ−ＯＭｅ）である。一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ^１は、−Ｃｌまたは−ＣＮ（例えば、ｐ−Ｃｌまたはｐ−ＣＮ）である。

一実施形態では、Ｒ^１は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、塩素）、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ_１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｏ_０，１−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｈ（例えば、−ＣＯ_２Ｈ）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^１は、Ｏ_０，１−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｈ、具体的には、−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）−ＣＯ_２Ｈ、−（Ｃ（ＣＨ_３）_２）−ＣＯ_２Ｈ、または−Ｏ（ＣＨ_２）−ＣＯ_２Ｈ）、例えば、−ＣＯ_２Ｈである。

Ｒ^２
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、および−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙから選択される。

一実施形態では、ｕは、０、１、または２から選択される。一実施形態では、ｕは、０または１から選択される。

一実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、および−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｈから選択される。一実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、および−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｈから選択される。一実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、およびヒドロキシＣ_１−４アルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ^２は、水素および−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ（例えば、−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３）、ヒドロキシＣ_１−４アルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ）、または−（ＣＨ_２）_ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ_３））−ＣＯ_２Ｈ、もしくは−（Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＯ_２Ｈ、例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、もしくは−（ＣＨ（ＣＨ_３））−ＣＯ_２Ｈ）である。

一実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、およびヒドロキシＣ_１−４アルキルから選択される。

一実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３）、ヒドロキシＣ_１−４アルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ）、または−（ＣＨ_２）_ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ）である。

一実施形態では、Ｒ^２は、水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨから選択される。

一実施形態では、Ｒ^２は、水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨから選択される。

一実施形態では、Ｒ^２は、水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、および−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈから選択される。

一実施形態では、Ｒ^２は、水素またはＣ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３）である。

一実施形態では、Ｒ^２は、水素、−ＣＨ_３、および−ＣＨ_２ＣＨ_３から選択される。一実施形態では、Ｒ^２は、水素およびメチルから選択される。

一実施形態では、Ｒ^２は、水素および−（Ｒ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ_３））−ＣＯ_２Ｈ、および−（Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＯ_２Ｈ）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３）、または−（ＣＨ_２）_ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、もしくは−（ＣＨ（ＣＨ_３））−ＣＯ_２Ｈ）である。

一実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３）、または−（ＣＨ_２）_ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ）である。

一実施形態では、Ｒ^２は、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ（例えば、−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ）である。

別の実施形態では、Ｒ^２は、水素であり、式（１^ｏ）の化合物は、式（Ｉｅ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

Ｒ^２が水素以外である場合、式（１^ｏ）の化合物は、少なくとも２つのジアステレオ異性体として存在し得る。

誤解を避けるために、一般式（１^ｏ）および全ての部分式は、−ＣＨＲ^２−基におけるエピマーとして関連する、個々のジアステレオ異性体およびジアステレオ異性体の混合物の両方を網羅する。一実施形態では、式Ｉの化合物は、ジアステレオ異性体１Ａ、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。一実施形態では、式Ｉの化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂ、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａであり、Ｒ^２は、以下から選択される。
ｉ．Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、−（Ｒ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ_３））−ＣＯ_２Ｈおよび−（Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＯ_２Ｈ）、−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、および−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、または
ｉｉ．Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、およびヒドロキシＣ_１−４アルキル。

一実施形態では、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａであり、Ｒ^２は、以下から選択される。
ｉ．Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、および−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、または
ｉｉ．Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、およびヒドロキシＣ_１−４アルキル。

別の実施形態では、Ｒ^２は、水素および−（Ｒ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ_３））−ＣＯ_２Ｈ、および−（Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＯ_２Ｈ）から選択される。

別の実施形態では、Ｒ^２は、水素および−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ（例えば、−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ）から選択される。

一実施形態では、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａであり、Ｒ^２は、以下から選択される。
ｉｖ．−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、または
ｖ．Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３もしくは−ＣＨ_２ＣＨ_３）、または
ｖｉ．−ＣＨ_３および−ＣＨ_２ＣＨ_３。

一実施形態では、化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂであり、Ｒ^２は、以下から選択される。
ｉ．Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、−（Ｒ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ_３））−ＣＯ_２Ｈおよび−（Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＯ_２Ｈ）、−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、および−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、または
ｉｉ．Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、およびヒドロキシＣ_１−４アルキル。

一実施形態では、化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂであり、Ｒ^２は、以下から選択される。
ｉ．Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、および−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、または
ｉｉ．Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、およびヒドロキシＣ_１−４アルキル。

別の実施形態では、Ｒ^２は、水素および−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ（例えば、−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ）から選択される。

一実施形態では、化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂであり、Ｒ^２は、以下から選択される。
ｉｖ．−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、または
ｖ．Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３もしくは−ＣＨ_２ＣＨ_３）、または
ｖｉ．−ＣＨ_３および−ＣＨ_２ＣＨ_３。

別の実施形態では、Ｒ^２は、水素および−（Ｒ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ_３））−ＣＯ_２Ｈ、および−（Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＯ_２Ｈ）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、および−（ＣＨ_２）_ｗ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙから選択され（具体的には、−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ）、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａである。

一実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、および−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙから選択され（具体的には、−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ）、化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂである。

一実施形態では、Ｒ^２は、ヒドロキシＣ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＨ）であり、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａである。

一実施形態では、Ｒ^２は、−（ＣＨ_２）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ（例えば、−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ）であり、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａである。

一実施形態では、Ｒ^２およびそれが結合している炭素上の水素は、^２Ｈ（すなわち、重水素）である。

Ｒ^４およびａ
ａは、０、１、２、または３である。言い換えれば、イソインドリン−１−オンのフェニル基は、０、１、２、または３つの置換基Ｒ^４を有し得る。

一実施形態では、ａは、０または１である。別の実施形態では、ａは、０である。別の実施形態では、ａは、１である。

ａが２または３である（すなわち、イソインドリン−１−オンのフェニル基が１つより多くのＲ^４で置換されている）場合、置換基Ｒ^４は、同じであっても異なってもよい（すなわち、独立して、Ｒ^４の定義から選択される）。

一実施形態では、ａは、１であり、置換基Ｒ^４は、イソインドリン−１−オンの４位にあり、式（１^ｏ）の化合物は、式（Ｉｒ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、およびハロＣ_１−４アルコキシから選択される。

一実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ^４は、フルオロまたはクロロである。別の実施形態では、Ｒ^４は、フルオロである。

一実施形態では、ａは、１であり、置換基Ｒ^４は、イソインドリン−１−オンの４位にあり、Ｒ^４は、Ｆであり、式（１^ｏ）の化合物は、式（Ｉｓ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３）、またはハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）であり、ａは、１である。

一実施形態では、ａは、０であり、Ｒ^４は、不在（すなわち、水素）である。

一実施形態では、ａは、０または１であり、Ｒ^４は、ハロゲン（例えば、フッ素）である。

Ｒ^５およびｍ
ｍは、１または２である。言い換えれば、フェニル基は、１または２つの置換基Ｒ^５を有し得る。

一実施形態では、ｍは、１であり、フェニル基は、１つの置換基を有する。

Ｒ^５は、フェニル基のオルト（もしくはｏ−）、メタ（もしくはｍ−）、またはパラ（もしくはｐ−）位で結合し得、この位置は、フェニル基のイソインドリン−１−オン環の３位への結合点に対して定義される。

ｍが２である（すなわち、フェニル基が１つより多くのＲ^５で置換されている）場合、置換基Ｒ^５は、同じであっても異なってもよい（すなわち、独立して、Ｒ^５の定義から選択される）。

一実施形態では、ｍは、１であり、置換基Ｒ^４は、フェニル基のｐ位にあり、式（１^ｏ）の化合物は、式（Ｉｕ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

Ｒ^５は、独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、およびハロＣ_１−４アルコキシから選択される。

一実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、またはＣ_１−４アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン（例えば、クロロ）である。

一実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、ニトリル、ハロＣ_１−４アルキル（例えば、−ＣＦ_３もしくは−ＣＦ_２ＣＨ_３）、またはハロＣ_１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＦ_３）であり、ｍは、１または２である。

一実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ^５は、ハロゲン、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、およびハロＣ_１−４アルコキシから選択される。

一実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ^５は、−Ｃｌ（例えば、ｐ−Ｃｌ）、−Ｆ（例えば、ｐ−Ｆ）、−ＣＮ（例えば、ｐ−ＣＮ）、−ＣＦ_３（例えば、ｐ−ＣＦ_３）、−ＯＣＦ_３（例えば、ｐ−ＯＣＦ_３）、ＣＦ_２ＣＨ_３（例えば、ｐ−ＣＦ_２ＣＨ_３）または−ＣＨ_２ＣＨ_３（例えば、ｐ−ＣＨ_２ＣＨ_３）であるか、またはｍは２であり、Ｒ^５は、ｐ−Ｆまたはｍ−Ｆである。

Ｑ
Ｑは、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、およびＯＴｆから選択される。

一実施形態では、Ｑは、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^６Ｒ^７である。

一実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７である。

一実施形態では、Ｑは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）である。

一実施形態では、Ｑは、ＯＴｆである。

Ｒ^６およびＲ^７
Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−ＣＯＯＣ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＮＲ^ｘＣＯＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｏ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択され、前記シクロアルキル、前記シクロアルケニル、または前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含むか、または
前記Ｒ^６基および前記Ｒ^７基が連結して、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができ、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、前記Ｃ_３−６シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリル基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択されるか、または
前記Ｒ^ｘ基および前記Ｒ^ｙ基が連結して、それらが結合している炭素原子または窒素原子と一緒に、３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に任意に縮合され得るＣ_３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成することができるか、または
炭素原子上にある場合、前記Ｒ^ｘ基および前記Ｒ^ｙ基が一緒に連結して、＝ＣＨ_２基を形成することができ、
Ｒ^ｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択され、Ｒ^７がピリジンである場合、Ｒ^ｚは−ＮＨ_２以外であり、
ｊ、ｅ、ｒおよびｐは、独立して、０、１、および２から選択され、
ｋは、１および２から選択される。

一実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−ＣＯＯＣ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＮＲ^ｘＣＯＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｏ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択され、前記シクロアルキル、前記シクロアルケニル、または前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。

一実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）から選択される１つ以上のＲ^ｚによって任意に置換されるシクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環式基である。

一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されるシクロアルキルまたはシクロアルケニル基であり、式中、Ｒ^ｚは、ヒドロキシである。

Ｒ^６およびＲ^７は、同じであっても異なってもよい。

Ｒ^６およびＲ^７が異なる場合、式（１^ｏ）の化合物は、少なくとも２つのジアステレオ異性体として存在し得る。

誤解を避けるために、一般式（１^ｏ）および全ての部分式は、−ＣＲ^６Ｒ^７ＯＨ基におけるエピマーとして関連する、個々のジアステレオ異性体およびジアステレオ異性体の混合物の両方を網羅する。

式（１^ｏ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７は異なり、化合物は、ジアステレオ異性体２Ａ、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

式（１^ｏ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７は異なり、化合物は、ジアステレオ異性体２Ｂ、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、Ｒ^６は、メチルであり、式（１^ｏ）の化合物は、式（Ｉｖ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、Ｒ^６は、エチルであり、式（１^ｏ）の化合物は、式（Ｉｖ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキルまたはハロＣ_１−６アルキルから選択される。一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ基（例えば、−ＯＨ）によって任意に置換されるＣ_３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシル）である。

一実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙ（例えば、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ）、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＮＲ^ｘＣＯＲ^ｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ_３−８シクロアルキル、および−ＣＨ_２−Ｃ_３−８シクロアルキルから選択され、前記シクロアルキルまたは前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。

一実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ_３−８シクロアルキル、および−ＣＨ_２−Ｃ_３−８シクロアルキルから選択され、前記シクロアルキルまたは前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。

一実施形態では、Ｒ^７は、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ_３−６シクロアルキル、および−ＣＨ_２−Ｃ_３−６シクロアルキルから選択され、前記シクロアルキルまたは前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。

一実施形態では、Ｒ^７は、３〜７個の環員を有する複素環式基および３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基から選択され、前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１または２個）のヘテロ原子を含む。

実施形態では、複素環式基は、飽和である。一実施形態では、Ｒ^７は、３〜６個の環員を有する飽和複素環式基または−ＣＨ_２−（３〜６個の環員を有する飽和複素環式基）であり、例えば、複素環式基は、オキセタニル、オキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、アゼチジニル、チオモルポリニル（ｔｈｉｏｍｏｒｐｏｌｉｎｙｌ）、例えば、オキサニル、ピペルジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、またはピペラジニルから選択される。

一実施形態では、Ｒ^７は、３〜６個の環員を有する飽和複素環式基および３〜６個の環員を有する−ＣＨ_２−飽和複素環式基から選択され、前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。一実施形態では、Ｒ^７は、３〜６個の環員を有する窒素含有飽和複素環式基および−ＣＨ_２−（３〜６個の環員を有する窒素含有飽和複素環式基）から選択され、前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、前記複素環式基は、任意に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のさらなるヘテロ原子を含む。

一実施形態では、Ｒ^７は、３〜７個の環員を有する窒素含有飽和複素環式基または−ＣＨ_２−（３〜７個の環員を有する窒素含有飽和複素環式基）であり、前記窒素含有飽和複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、前記窒素含有飽和複素環式基は、任意に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のさらなるヘテロ原子を含み得る。一実施形態では、３〜７個の環員（３〜６個の環員等）を有する窒素含有飽和複素環式基は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、アゼチジニル、チオモルポリニル（ｔｈｉｏｍｏｒｐｏｌｉｎｙｌ）、例えば、ピペルジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）またはピペラジニルから選択される。

一実施形態では、Ｒ^７は、３〜６個の環員を有する窒素含有芳香族複素環式基または−ＣＨ_２−（３〜６個の環員を有する窒素含有芳香族複素環式基）であり、前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、複素環式基は、任意に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のさらなるヘテロ原子を含み得る。

別の実施形態では、Ｒ^７は、３〜６個の環員を有する窒素含有芳香族複素環式基であり、前記複素環式基は、置換されていなくても、例えば、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）から選択される１つ以上のＲ^ｚ基によって置換されていてもよい。

一実施形態では、Ｒ^７は、３〜６個の環員を有する酸素含有芳香族複素環式基または−ＣＨ_２−（３〜６個の環員を有する酸素含有芳香族複素環式基）であり、前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、前記複素環式基は、任意に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のさらなるヘテロ原子を含み得る。

別の実施形態では、Ｒ^７は、３〜６個の環員を有する酸素含有芳香族複素環式基であり、前記複素環式基は、置換されていなくても、１つ以上のＲ^ｚ基、例えば、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）から選択されるＲ^ｚ基によって置換されていてもよい。

一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚによって任意に置換される５または６個の環員を含むヘテロシクリル基から選択される。

一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚによって任意に置換される５個の環員を含む芳香族ヘテロシクリル基から選択される。一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚによって任意に置換される５個の環員を含む芳香族窒素含有（例えば、ジアザ）ヘテテロシクリル（ｈｅｔｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基から選択される。一実施形態では、Ｒ^７は、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−４−イルまたはピラゾール−３−イル）である。

一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚによって任意に置換される６個の環員を含む飽和ヘテテロシクリル（ｈｅｔｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基から選択される。一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚによって任意に置換される６個の環員を含む飽和酸素または窒素含有ヘテテロシクリル（ｈｅｔｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基から選択される。

一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚによって任意に置換されるオキサニル、ピペリジニル、ピラゾリル、またはイミダゾリルから選択される。一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚによって任意に置換されるオキサニル、ピペリジニル、ピラゾリル、またはイミダゾリルから選択され、Ｒ^ｚは、ハロ（例えば、−Ｆ）またはＣ_１−４アルキル（例えば、メチル）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚによって任意に置換されるオキサニル（別名、テトラヒドロピラニル）またはピペリジニルから選択される。一実施形態では、Ｒ^７は、置換されていないか、または１つ以上のＲ^ｚによって置換されたオキサニルまたはピペリジニルから選択され、Ｒ^ｚは、ハロ（例えば、−Ｆ）またはＣ_１−４アルキル（例えば、メチル）、具体的には、ハロ（例えば、−Ｆ）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚによって任意に置換されるＣ_３−８シクロアルキル、例えば、Ｃ_３−６シクロアルキル（例えば、シクロブチルまたはシクロヘキシル）であり、例えば、Ｒ^ｚは、ヒドロキシである。一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のヒドロキシによって任意に置換されるシクロヘキシルである。一実施形態では、Ｒ^７は、トランス立体化学（例えば、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサン）における１つ以上のヒドロキシルによって任意に置換されるシクロヘキシルである。

一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ基（例えば、メチル、−ＣＯＣＨ_３）によって任意に置換される、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−ＮＨ−複素環式基（例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−オキサニルおよび３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−複素環式基（例えば、−ＣＨ_２ＮＣＨ_３−（ピペリジニル）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^７は、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙまたは３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基である。一実施形態では、Ｒ^７は、４〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基（例えば、ピペリジニル、ピラゾリル、またはアゼチジニル）である。

一実施形態では、Ｒ^７は、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙである。一実施形態では、Ｒ^７は、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、具体的には、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ_３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、または−（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）である。

一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ基（例えば、メチル、−ＣＯＣＨ_３）によって任意に置換される３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピペリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アゼチジニル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピラゾリル）である。

一実施形態では、Ｒ^７は、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙ（例えば、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ）である。一実施形態では、Ｒ^７は、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、または−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。一実施形態では、Ｒ^７は、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙであり、式中、Ｒ^ｘは、Ｃ_３−８シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ^７は、−Ｃ_１−２アルキル−ＮＨ−Ｃ_３−６シクロアルキル（例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−シクロプロピル）である。

一実施形態では、Ｒ^７は、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙであり、式中、Ｒ^ｘ基およびＲ^ｙ基が連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｃ_３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができる。一実施形態では、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは一緒に、３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基、例えば、ピペラジニルを形成する。

一実施形態では、Ｒ^７は、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙであり、式中、Ｒ^ｘ基およびＲ^ｙ基が連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に任意に縮合され得るＣ_３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成する。一実施形態では、Ｒ^７は、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙであり、式中、Ｒ^ｘ基およびＲ^ｙ基が連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に縮合される３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成する。Ｒ^ｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択される。

一実施形態では、Ｒ^ｚは、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^ｚは、独立して、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、ハロＣ_１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ_２−６アルケニル（例えば、Ｃ_２アルケニル）、ヒドロキシＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙ（例えば、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２−ＮＨ−シクロプロピル）、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ（例えば、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ_３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、または−（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＯＣＤ_３）、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＮＲ^ｘＣＯＲ^ｙ（例えば、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ_３）、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ（例えば、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２）、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）（例えば、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、）、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ_３−６シクロアルキル、３〜７個の環員を有する複素環式基（例えば、オキサニル）、または３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基であり、前記シクロアルキルまたは前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、および酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、１つ以上のＲ^ｚ基（例えば、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）から選択される）によって任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ^６は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＮＲ^ｘＣＯＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）、３〜７個の環員を有する複素環式基（例えば、オキサニル）、または３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基であり、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、および酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）から選択される１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよい。

一実施形態では、Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、Ｃ_２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ_２）、およびハロＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＦ_３）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３）、Ｃ_２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ_２）、およびハロＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＦ_３）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３もしくは−ＣＨ_２ＣＨ_３）、Ｃ_３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロヘキシル）、Ｃ_２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ_２）、ハロＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＦ_３）、ヒドロキシＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＨもしくは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙ（例えば、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、もしくは−ＣＨ_２ＮＨ（シクロプロピル））、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２））、または−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、もしくは−ＣＨ_２ＯＣＤ_３）、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＮＲ^ｘＣＯＲ^ｙ（例えば、−ＣＨ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３）、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ（例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２）、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）（例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、
（結合点は、破線の結合で表される）

または３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基、例えば、
（結合点は、破線の結合で表される）

であり、部分Ｒ^７が複素環式基を含む場合、その複素環式基は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシアルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、ハロゲン（例えば、フルオロ）、＝Ｏ、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）、−Ｃ（＝Ｏ）ヒドロキシＣ_１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ）、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基（例えば、オキセタニルまたはピリミジニル）、および−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｃ_１−４アルキルから選択される１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、ｄは、０、１、および２から選択される（例えば、−ＳＯ_２−ＣＨ_３）。

一実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３）、Ｃ_３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、ｃｙｃｌｏブチルまたはシクロヘキシル）、Ｃ_２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ_２）、ハロＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＦ_３）、ヒドロキシＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙ（例えば、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＮＨ（シクロプロピル））、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２））、または−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＣＤ_３）、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＮＲ^ｘＣＯＲ^ｙ（例えば、−ＣＨ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３）、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ（例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２）、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）（例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、（結合点は、破線の結合で表される）

または３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基、例えば、
（結合点は、破線の結合で表される）

であり、部分Ｒ^７が複素環式基を含む場合、その複素環式基は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、フルオロ）、＝Ｏ、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）、−Ｃ（＝Ｏ）ヒドロキシＣ_１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ）、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基（例えば、ピリミジニル）、および−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｃ_１−４アルキルから選択される１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、ｄは、０、１、および２から選択される（例えば、−ＳＯ_２−ＣＨ_３）。

式（１^ｏ）の一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ基、例えば、以下の基によって任意に置換される３〜７個の環員を有する複素環式基である。
（結合点は、破線の結合で表される）

式（１^ｏ）の一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ基、例えば、以下の基によって任意に置換される３〜７個の環員を有する複素環式基である。
（結合点は、破線の結合で表される）

一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ基、例えば、以下の基によって任意に置換される３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基である。
（結合点は、破線の結合で表される）

一実施形態では、Ｒ^７は、以下から選択される。
（結合点は、破線の結合で表される）

一実施形態では、Ｒ^７は、以下から選択される。
（結合点は、破線の結合で表される）

一実施形態では、Ｒ^７は、以下から選択される。
（結合点は、破線の結合で表される）

一実施形態では、Ｒ^７は、以下から選択される。
（結合点は、破線の結合で表される）

一実施形態では、Ｒ^６は、水素またはＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、例えば、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３）である。一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキルである。一実施形態では、Ｒ^６は、メチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ^６は、エチルである。

一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル（メチルまたはエチル等、例えば、メチル）であり、Ｒ^７は、ヒドロキシＣ_１−６アルキルおよび−（ＣＨ_２）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルから選択され、一実施形態では、Ｒ^６は、メチルであり、Ｒ^７は、メチル、−ＣＨ_２−ＯＨ、および−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３から選択される。一実施形態では、Ｒ^６は、メチルであり、Ｒ^７は、メチル、エチル、またはプロピルである。一実施形態では、Ｒ^６は、メチルであり、Ｒ^７は、メチルである。

一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキルまたはハロＣ_１−６アルキル（例えば、メチル、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはエチル）である。

一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_３−８シクロアルキル、例えば、Ｃ_３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。

一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチル）でありＲ^７は、以下から選択される。
（結合点は、破線の結合または「＊」で印付けされた結合終端で表される）

一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチル）でありＲ^７は、以下から選択される。
（結合点は、破線の結合または「＊」で印付けされた結合終端で表される）

具体的には、Ｒ^７は、以下のものである。
（結合点は、破線の結合で表される）

具体的には、Ｒ^７は、以下のものである。
（結合点は、破線の結合で表される）

一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、例えば、メチルまたはエチル、例えば、メチル）であり、Ｒ^７は、オキサニルであり、式（１^ｏ）の化合物は、式（Ｉｗ）の化合物である。

式（Ｉｗ）の一実施形態では、Ｒ_ｚは、水素またはフッ素である。

一実施形態では、Ｒ^７は、イミダゾリルであり、式（１^ｏ）の化合物は、式（Ｉｘ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、Ｒ^７は、Ｎ−メチルピペリジニルであり、式（１^ｏ）の化合物は、式（Ｉｘ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、Ｒ^７は、４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イルであり、式（１^ｏ）の化合物は、式（Ｉｘ’’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ基（例えば、メチル）によって任意に置換されるピラゾリルである。一実施形態では、Ｒ^７は、Ｎ−メチルピラゾール−３−イルまたはＮ−メチルピラゾール−４−イルである。

一実施形態では、Ｒ^７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、およびシクロヘキシルから選択され、前記シクロアルキルおよび前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシル）によって任意に置換される。

一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシル、具体的には、メチルおよびフッ素）によって任意に置換されるピペリジニルから選択される。

一実施形態では、式（１^ｏ）の化合物は、式（Ｉｘ）の化合物であり、Ｒ^６は、Ｃ_１−４アルキルである。

一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチル）であり、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換される３〜７個の環員を有する複素環式基である。

一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチル）であり、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ基（例えば、メチルイミダゾリル）によって任意に置換されるイミダゾリルである。

一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチル）であり、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ基（例えば、メチルピペリジニル）によって任意に置換されるピペリジニルである。

一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチル）であり、Ｒ^７は、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシルＣ_１−４アルキル、メトキシＣ_１−４アルキル、５もしくは６個の環員を有する複素環式基、またはＣ_３−６シクロアルキルであり、前記複素環式基または前記Ｃ_３−６シクロアルキル基は、１つ以上のＲ^ｚ（例えば、メチル、ハロゲン（フッ素等）、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、または−ＯＨ）によって任意に置換される。

一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチル）であり、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ（例えば、メチル、ハロゲン（フッ素等）、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、または−ＯＨ）によって任意に置換される、メチル、エチル、ヒドロキシルメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、ピペリジニル、オキサニル、イミダゾリル、ピラゾリル、シクロブチル、シクロヘキシルである。

一実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７の両方が同じである。一実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７の両方がメチルであり、式（１^ｏ）の化合物は、式（Ｉｙ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、基−ＣＲ^６Ｒ^７ＯＨは、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ以外である。

一実施形態では、Ｒ^７は、以下からなる基から選択される。
（酸素への結合点は、破線の結合または「＊」で示される結合終端で表される）：

一実施形態では、Ｒ^ｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｋ−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択される。

別の実施形態では、Ｒ^ｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択される。

別の実施形態では、Ｒ^７が飽和複素環基である場合、Ｒ^ｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択される。

部分式
一実施形態では、式（１^ｏ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｌは、ＣＲ^１、ＣＨ、またはＮであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、ａ、およびｍは、本明細書で定義される通りである。一実施形態では、Ｌは、ＣＨである。一実施形態では、Ｌは、Ｎである。一実施形態では、Ｌは、ＣＲ^１、例えば、Ｃ−ＯＨまたはＣ−ヒドロキシＣ_１−４アルキル（例えば、Ｃ−ＯＨまたはＣ−ＣＨ_２ＯＨ）である。

一実施形態では、Ｒ^１は、クロロ、ニトリル、メチル、またはメトキシである。一実施形態では、Ｒ^１は、ヒドロキシまたはヒドロキシＣ_１−４アルキル（例えば、ヒドロキシル）である。

一実施形態では、Ｒ^１は、Ｏ_０，１（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ、または−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯＯＨである。

別の実施形態では、Ｒ^１は、クロロまたはニトリルであり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、およびｍは、本明細書で定義される通りである。

一実施形態では、Ｒ^６は、メチルまたはエチルであり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、およびｍは、本明細書で定義される通りである。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、ａ、およびｍは、本明細書で定義される通りである。

一実施形態では、ａは、１であり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、およびｍは、本明細書で定義される通りである。

一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、（ＩＶｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、およびｍは、本明細書で定義される通りである。

一実施形態では、Ｒ^４は、Ｆであり、式（１^ｏ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^７、およびｍは、本明細書で定義される通りである。

一実施形態では、ｍは、１であり、置換基Ｒ^４は、フェニル基の４位にあり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、Ｒ^５は、クロロであり、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、本発明は、式（１^ｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供し、
式中、Ｈｅｔは、ピリジニル、ピリミジニル、もしくはピリダジニル、またはそのＮ−オキシドであり、
Ｒ^１は、炭素原子に結合しており、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、およびＣ_２−４アルキニルから選択され、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、および−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈから選択され、
Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、およびハロＣ_１−４アルコキシから選択され、
Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−ＣＯＯＣ_１−６アルキル、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｏ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択され、前記シクロアルキル、前記シクロアルケニル、または前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｒ^ｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択され、
ｎ、ｅ、ｒ、およびｊは、独立して、０、１、および２から選択され、
ｋおよびｍは、独立して、１および２から選択され、
ｖおよびａは、独立して、０および１から選択される。

一実施形態では、本発明は、式（１^ｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供し、
式中、Ｈｅｔは、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
Ｒ^１は、炭素原子に結合しており、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、およびＣ_１−４アルキルから選択され、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、および−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈから選択され、
Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、ハロゲン、ニトリル、およびＣ_１−４アルキルから選択され、
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、およびＣ_２−６アルキニルから選択され、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−ＣＯＯＣ_１−６アルキル、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｏ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択され、前記シクロアルキル、前記シクロアルケニル、または前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｒ^ｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択され、
ｎ、ｅ、ｒ、およびｊは、独立して、０、１、および２から選択され、
ｋおよびｍは、独立して、１および２から選択され、
ｖおよびａは、独立して、０および１から選択される。

一実施形態では、本発明は、式（１^ｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供し、
式中、Ｈｅｔは、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
Ｒ^１は、炭素原子に結合しており、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、およびＣ_１−４アルキルから選択され、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、および−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈから選択され、
Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、ハロゲン、ニトリル、およびＣ_１−４アルキルから選択され、
Ｒ^６は、水素およびＣ_１−６アルキルから選択され、
Ｒ^７は、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基、Ｃ_３−８シクロアルキル、および−ＣＨ_２−Ｃ_３−８シクロアルキルから選択され、前記シクロアルキルまたは前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｒ^ｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、および−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅから選択され、
ｎおよびｅは、独立して、０、１、および２から選択され、
ｍは、１および２から選択され、
ａは、０および１から選択される。

一実施形態では、本発明は、式（１^ｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供し、
式中、Ｈｅｔは、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
Ｒ^１は、炭素原子に結合しており、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、およびニトリルから選択され、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、および−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈから選択され、
Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、ハロゲンから選択され、
Ｒ^６は、水素およびＣ_１−６アルキルから選択され、
Ｒ^７は、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基、Ｃ_３−８シクロアルキル、および−ＣＨ_２−Ｃ_３−８シクロアルキルから選択され、前記シクロアルキル、前記シクロアルケニル、または前記複素環式基は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｒ^ｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、およびＣ_１−６アルキルから選択され、
ｎは、１であり、ｍは、１であり、
ａは、０および１から選択される。

一実施形態では、本発明は、式（１^ｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供し、
式中、Ｈｅｔは、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
Ｒ^１は、炭素原子に結合しており、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、およびニトリルから選択され、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、および−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈから選択され、
Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、ハロゲンから選択され、
Ｒ^６は、水素およびＣ_１−６アルキルから選択され、
Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換される３〜７個の環員を有する複素環式基であり、
Ｒ^ｚは、独立して、ハロゲンおよびＣ_１−６アルキルから選択され、
ｎは、１であり、ｍは、１であり、
ａは、１である。

一実施形態では、本発明は、式（１^ｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供し、
式中、Ｈｅｔは、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
Ｒ^１は、炭素原子に結合しており、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、およびニトリルから選択され、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、および−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈから選択され、
Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、ハロゲンから選択され、
Ｒ^６は、水素およびＣ_１−６アルキルから選択され、
Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換される３〜７個の環員を有する複素環式基であり、
Ｒ^ｚは、独立して、ハロゲンおよびＣ_１−６アルキルから選択され、
ｎは、１であり、ｍは、１であり、
ａは、１である。

一実施形態では、本発明は、式（１^ｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供し、
式中、Ｈｅｔは、ピリジニル、ピリミジニル、もしくはピリダジニル、またはそのＮ−オキシドであり、
Ｒ^１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ_３）、Ｃ_１−４アルキル（例えば、ＣＨ_３）、または−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｃ_１−４アルキルであり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３）、ヒドロキシＣ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ）、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、およびＣ_２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ_２）から選択され、
Ｒ^４は、Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３）、またはハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）であり、
ａは、０または１であり、
Ｒ^５は、ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、ニトリル、ハロＣ_１−４アルキル（例えば、−ＣＦ_３もしくは−ＣＦ_２ＣＨ_３）、またはハロＣ_１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＦ_３）であり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３）、Ｃ_２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ_２）、およびハロＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＦ_３または−ＣＨ_２Ｆ）であり、
Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３もしくは−ＣＨ_２ＣＨ_３）、Ｃ_３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロヘキシル）、Ｃ_２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ_２）、ハロＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＦ_３）、ヒドロキシＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＨもしくは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙ（例えば、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、もしくは−ＣＨ_２ＮＨ（シクロプロピル））、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２））、または−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、もしくは−ＣＨ_２ＯＣＤ_３）、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＮＲ^ｘＣＯＲ^ｙ（例えば、−ＣＨ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３）、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ（例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２）、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）（例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、
（結合点は、破線の結合で表される）

または３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基、例えば、
（結合点は、破線の結合で表される）

であり、部分Ｒ^７が複素環式基を含む場合、その複素環式基は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシアルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、ハロゲン（例えば、フルオロ）、＝Ｏ、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）、−Ｃ（＝Ｏ）ヒドロキシＣ_１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ）、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基（例えば、オキセタニルまたはピリミジニル）、および−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｃ_１−４アルキルから選択される１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、ｄは、０、１、および２から選択される（例えば、−ＳＯ_２−ＣＨ_３）。

式（１^ｏ）の一実施形態では、Ｒ^７は、３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、以下のものである。
（結合点は、破線の結合で表される）

式（１^ｏ）の一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ基、例えば、以下の基によって任意に置換される３〜７個の環員を有する複素環式基である。
（結合点は、破線の結合で表される）

または１つ以上のＲ^ｚ基、例えば、以下の基によって任意に置換される３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基であるものである。
（結合点は、破線の結合で表される）

一実施形態では、本発明は、式（１^ｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供し、
式中、Ｈｅｔは、ピリジニル、ピリミジニル、もしくはピリダジニル、またはそのＮ−オキシドであり、
Ｒ^１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ_３）、Ｃ_１−４アルキル（例えば、ＣＨ_３）、または−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｃ_１−４アルキルであり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３）、ヒドロキシＣ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ）、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、およびＣ_２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ_２）から選択され、
Ｒ^４は、Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３）、またはハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）であり、
ａは、０または１であり、
Ｒ^５は、ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、ニトリル、ハロＣ_１−４アルキル（例えば、−ＣＦ_３もしくは−ＣＦ_２ＣＨ_３）、またはハロＣ_１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＦ_３）であり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３）、Ｃ_２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ_２）、およびハロＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＦ_３または−ＣＨ_２Ｆ）であり、
Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３もしくは−ＣＨ_２ＣＨ_３）、Ｃ_３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロヘキシル）、Ｃ_２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ_２）、ハロＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＦ_３）、ヒドロキシＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＨもしくは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙ（例えば、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、もしくは−ＣＨ_２ＮＨ（シクロプロピル））、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２））、または−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、もしくは−ＣＨ_２ＯＣＤ_３）、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＮＲ^ｘＣＯＲ^ｙ（例えば、−ＣＨ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３）、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ（例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２）、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）（例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、
（結合点は、破線の結合で表される）

または３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基、例えば、
（結合点は、破線の結合で表される）

であり、Ｒ^７が複素環式基を含む場合、その複素環式基は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、フルオロ）、＝Ｏ、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）、−Ｃ（＝Ｏ）ヒドロキシＣ_１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ）、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基（例えば、ピリミジニル）、および−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｃ_１−４アルキルから選択される１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、ｄは、０、１、および２から選択される（例えば、−ＳＯ_２−ＣＨ_３）。

式（１^ｏ）の一実施形態では、Ｒ^７は、３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、以下のものである。
（結合点は、破線の結合で表される）

式（１^ｏ）の一実施形態では、Ｒ^７は、１つ以上のＲ^ｚ基、例えば、以下の基によって任意に置換される３〜７個の環員を有する複素環式基である。
（結合点は、破線の結合で表される）

または１つ以上のＲ^ｚ基、例えば、以下の基によって任意に置換される３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基であるものである。
（結合点は、破線の結合で表される）

一実施形態では、本発明は、式（１^ｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供し、
式中、Ｈｅｔは、ピリジン−２−イルまたはピリミジン−２−イルであり、
Ｒ^１は、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＯＭｅであり、
ｎは、１であり、
Ｒ^２は、水素であり、
ａは、０または１であり、Ｒ^４は、ハロゲン（例えば、フッ素）であり、
Ｒ^５は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）であり、
ｍは、１であり、
Ｒ^６は、Ｃ_１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、
Ｒ^７は、Ｃ_１−４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）、ヒドロキシルＣ_１−４アルキル（例えば、ヒドロキシルメチルもしくはヒドロキシエチル）、メトキシＣ_１−４アルキル（例えば、メトキシメチル）、５もしくは６個の環員を有する複素環式基（例えば、ピペリジニル、オキサニル、イミダゾリル、もしくはピラゾリル）、またはＣ_３−６シクロアルキル（例えば、シクロブチルもしくはシクロヘキシル）であり、前記５もしくは６個の環員を有する複素環式基および前記Ｃ_３−６シクロアルキル基は、メチル、ハロゲン（フッ素等）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、および−ＯＨから独立して選択される１または２つのＲ^ｚ基で任意に置換されてもよい。

一実施形態では、本発明は、式（１^ｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供し、
式中、Ｈｅｔは、ピリジン−２−イルまたはピリミジン−２−イルであり、
Ｒ^１は、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＯＭｅであり、
ｎは、１であり、
Ｒ^２は、水素であり、
Ｒ^５は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）であり、
ｍは、１であり、
Ｒ^６は、Ｃ_１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、
Ｒ^７は、Ｃ_１−４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）、ヒドロキシルＣ_１−４アルキル（例えば、ヒドロキシルメチルもしくはヒドロキシエチル）、メトキシＣ_１−４アルキル（例えば、メトキシメチル）、５もしくは６個の環員を有する複素環式基（例えば、ピペリジニル、オキサニル、イミダゾリル、もしくはピラゾリル）、またはＣ_３−６シクロアルキル（例えば、シクロブチルもしくはシクロヘキシル）であり、前記５もしくは６個の環員を有する複素環式基および前記Ｃ_３−６シクロアルキル基は、メチル、ハロゲン（フッ素等）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、および−ＯＨから独立して選択される１または２つのＲ^ｚ基で任意に置換されてもよい。

プロセス
一般的なプロセス
本発明は、式（１^ｏ）の１−メトキシイソインドリン、

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは塩を調製するためのプロセスであって、
前記プロセスが、式（２^ｏ）の化合物を取り込むことであって、

式中、ｃｙｃが、フェニルまたは複素環式基Ｈｅｔであり、前記複素環式基Ｈｅｔが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、もしくはピリダジニル、またはそのＮ−オキシドであり、
Ｒ^１が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_２−４アルキニル、−Ｏ_０，１−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｘ）_２、−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｒ^ｘ、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）_ｄ−複素環式基、および−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｎ（Ｒ^８）_２から選択され、ｃｙｃがＨｅｔである場合、Ｒ^１が炭素原子に結合しており、
Ｒ^２が、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｒ^１０から選択され、式中、Ｒ^１０が、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルケネイル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキルから選択され、
Ｒ^４およびＲ^５が、独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、およびハロＣ_１−４アルコキシから選択され、
Ｑが、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、および−ＯＴｆから選択され、
Ｒ^６およびＲ^７が、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−ＣＯＯＣ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＮＲ^ｘＣＯＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｏ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択され、前記シクロアルキル、前記シクロアルケニル、または前記複素環式基が、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含むか、または
Ｑが−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^６Ｒ^７である場合、前記Ｒ^６基および前記Ｒ^７基が連結して、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができ、前記複素環式基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、前記Ｃ_３−６シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリル基が、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ^８が、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｋ−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）ｊ−Ｃ_３−８シクロアルキル、および−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｃ_３−８シクロアルケニルから選択され、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択されるか、または
前記Ｒ^ｘ基および前記Ｒ^ｙ基が連結して、それらが結合している炭素原子または窒素原子と一緒に、３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に任意に縮合され得るＣ_３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成することができるか、または
炭素原子上にある場合、前記Ｒ^ｘ基および前記Ｒ^ｙ基が一緒に連結して、＝ＣＨ_２基を形成することができ、Ｒ^ｚが、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択され、Ｒ^７がピリジンである場合、Ｒ^ｚが−ＮＨ_２以外であり、
ａ、ｊ、ｄ、ｅ、ｎ、ｒ、およびｐが、独立して、０、１、および２から選択され、
ｋおよびｍが、独立して、１および２から選択され、
ｕが、０、１、２、および３から選択され、
ｖおよびｗが、独立して、０および１から選択される、取り込むことと、
式（２^ｏ）の前記化合物を塩基の存在下でメチル化剤と反応させることと、を含む、プロセスに関する。

具体的には、本発明は、式（１^ｏ）の化合物が、式（１）の化合物：

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは塩であり、
式（２^ｏ）の化合物が、式（２）の化合物である、請求項１に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセスに関する。

言い換えれば、本発明は、式（１）の化合物、

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは塩を調製するためのプロセスであって、
前記プロセスが、式（２）の化合物を取り込むことであって、

式中、Ｒ^１が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_２−４アルキニル、−Ｏ_０，１−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｘ）_２、−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｒ^ｘ、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）_ｄ−複素環式基、および−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｎ（Ｒ^８）_２から選択され、
Ｒ^２が、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｒ^１０から選択され、式中、Ｒ^１０が、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルケネイル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキルから選択され、
Ｒ^４およびＲ^５が、独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、およびハロＣ_１−４アルコキシから選択され、
Ｑが、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、および−ＯＴｆから選択され、
Ｒ^６およびＲ^７が、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−ＣＯＯＣ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＮＲ^ｘＣＯＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｏ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択され、前記シクロアルキル、前記シクロアルケニル、または前記複素環式基が、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含むか、または
Ｑが−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^６Ｒ^７である場合、前記Ｒ^６基および前記Ｒ^７基が連結して、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができ、前記複素環式基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、前記Ｃ_３−６シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリル基が、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ^８が、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｋ−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）ｊ−Ｃ_３−８シクロアルキル、および−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｃ_３−８シクロアルケニルから選択され、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択されるか、または
前記Ｒ^ｘ基および前記Ｒ^ｙ基が連結して、それらが結合している炭素原子または窒素原子と一緒に、３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に任意に縮合され得るＣ_３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成することができるか、または
炭素原子上にある場合、前記Ｒ^ｘ基および前記Ｒ^ｙ基が一緒に連結して、＝ＣＨ_２基を形成することができ、Ｒ^ｚが、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択され、Ｒ^７がピリジンである場合、Ｒ^ｚが−ＮＨ_２以外であり、
ａ、ｊ、ｄ、ｅ、ｎ、ｒ、およびｐが、独立して、０、１、および２から選択され、
ｋおよびｍが、独立して、１および２から選択され、
ｕが、０、１、２、および３から選択され、
ｖおよびｗが、独立して、０および１から選択される、取り込むことと、
式（２）の前記化合物を塩基の存在下でメチル化剤と反応させることと、を含む、プロセスを提供する。

本出願人は、本発明のプロセスが改善されたジアステレオ制御を提供することができることを見出した。

具体的には、本発明のプロセスは、以下の所望の立体異性体の割合が増加する生成物を提供することができる。

Ｑ
一実施形態では、本発明は、Ｑが−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^６Ｒ^７である、１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセスを提供する。

一実施形態では、本発明は、Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７である、１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセスを提供する。

Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７である実施形態では、プロセスは、式Ｒ^６Ｍ（式中、Ｍが金属である）の有機金属試薬（例えば、式Ｒ^６ＭｇＢｒのグリニャール試薬または式Ｚｎ（Ｒ^６）_２の有機亜鉛試薬）との反応によってＱが基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７から基−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^６Ｒ^７に変換されるその後のステップを含み得る。

一実施形態では、本発明は、Ｑがハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）である、１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセスを提供する。

Ｑが−ＯＴｆである化合物は、Ｑが−ＯＣ_１−４アルキルおよび−ＯＨである対応する化合物から調製され得る。

Ｒ^２
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｒ^１０から選択され、式中、Ｒ^１０は、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルケネイル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキル（例えば、−ＣＨＣＨ_３ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＣＨＣＨ_３ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨＣＨ_３ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（Ｃ_１−４アルキル）_３、および−ＣＨＣＨ_３−ＣＯ_２フェニルから選択される。

一実施形態では、Ｒ^２は、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｒ^１０から選択され、式中、Ｒ^１０は、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルケネイル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキルから選択される。

具体的には、Ｒ^２は、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｒ^１０から選択され、式中、Ｒ^１０は、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルケネイル Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキルから選択される。

一実施形態では、Ｒ^１０は、Ｃ_１−７アルキル、例えば、Ｃ_１−４アルキル（例えば、メチル、ｔ−ブチル）である。

一実施形態では、Ｒ^１０は、Ｃ_１−７アルケネイル、例えば、Ｃ_１−４アルケネイル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）である。

一実施形態では、Ｒ^１０は、Ｃ_１−７トリハロアルキル、例えば、Ｃ_１−４トリハロアルキル（例えば、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３）である。

一実施形態では、Ｒ^１０は、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３）である。

一実施形態では、Ｒ^１０は、Ｃ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキル（例えば、ベンジル、ニトロベンジル、パラ−メトキシベンジル）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^１０は、Ｃ_５−２０アリール（例えば、フェニル）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^１０は、メチル、ｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、フェニル、ベンジル、ニトロベンジル、パラ−メトキシベンジルから選択される。

一実施形態では、Ｒ^１０は、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、およびフェニルから選択される。

一実施形態では、ｕは、０、１、または２から選択される。一実施形態では、ｕは、０または１から選択される。

具体的には、Ｒ^２は、

具体的には、Ｒ^２は、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、および−Ｐｈ、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２から選択され得る。

一実施形態では、プロセスは、好ましくは、Ｒ^１０が水素に変換されるその後の脱エステル化ステップを含む。

Ｒ^２が、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（Ｃ_１−４アルキル）_３、および−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｃ_６アリールから選択される場合、脱エステル化ステップは、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｈである基Ｒ^２を提供する。

Ｒ^２が、−（ＣＨ（ＣＨ_３））−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ（ＣＨ_３））−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−（ＣＨ（ＣＨ_３））−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（Ｃ_１−４アルキル）_３（例えば、ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３）、および−（ＣＨ（ＣＨ_３））−ＣＯ_２Ｃ_６アリールから選択される場合、脱エステル化ステップは、−（ＣＨ（ＣＨ_３））−ＣＯ_２Ｈである基Ｒ^２を提供する。

任意の条件が脱エステル化ステップに使用され得る。

Ｒ^２が−（ＣＨ（ＣＨ_３））−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２である場合、脱エステル化ステップは、Ｐｄ触媒、例えば、Ｐｄ（Ｐｈ_３）_４を使用して促進され得る。

Ｒ^２がＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３である場合、脱エステル化ステップは、フッ化物源、例えば、ＴＢＡＦを使用して促進され得る。

Ｒ^２がＣＯ_２Ｐｈである場合、脱エステル化ステップは、例えば、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨを使用して、加水分解、具体的には塩基性加水分解によって促進され得る。

特定の生成物
式（１^ｏ）、（２^ｏ）、（１）、および（２）（それらの任意の部分式）の化合物の置換基は、本明細書の上記の化合物の一般開示に開示される置換基のうちのいずれかであり得る。

一実施形態では、本発明は、Ｒ^１がｐ−Ｃｌであり、ｎが１である、１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセスを提供する。

一実施形態では、本発明は、Ｒ^５がｐ−Ｃｌであり、ｍが１である、１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセスを提供する。

一実施形態では、本発明は、Ｒ^４が４−Ｆであり、ａが１である、１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセスを提供する。

本発明の特定のプロセスでは、生成物は、式（３）の１−メトキシイソインドリンである。

立体化学
一実施形態では、生成物は、主に式（１^ｏ’）の立体異性体である１−メトキシイソインドリンである。

例えば、生成物は、所望の立体異性体の５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％超であり得、他方の立体異性体の５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、３％、２％、または１％未満であり得る。

一実施形態では、生成物は、主に式（１’）の立体異性体である１−メトキシイソインドリンである。

例えば、生成物は、所望の立体異性体の５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％超であり得、他方の立体異性体の５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、３％、２％、または１％未満であり得る。

特定のプロセスでは、生成物は、主に式（３’）の立体異性体である１−メトキシイソインドリンである。

例えば、生成物は、所望の立体異性体の５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％超であり得、他方の立体異性体の５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、３％、２％、または１％未満であり得る。

一実施形態では、メチル化ステップ後に直接得られるプロセスの生成物は、主に式（１^ｏ’）、（１’）、または（３’）の立体異性体である。

例えば、生成物は、所望の立体異性体（１^ｏ’）、（１’）、または（３’）の５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％超であり得、他方の立体異性体の５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、３％、２％、または１％未満であり得る。

別の実施形態では、プロセスは、任意の段階で、式１の化合物が分解されて、式（１^ｏ’）、（１’）、または（３’）の立体異性体の割合を増加させる追加のステップを含む。

化合物は、当業者に既知の任意の標準方法によって分解され得る。例えば、式（１^ｏ’）、（１’）、または（３’）の化合物は、結晶化（恐らく化合物の誘導体を最初に形成した後）またはクロマトグラフィー（例えば、超臨界流体クロマトグラフィー）によって分解され得る。

したがって、本発明は、任意の段階で、式（１^ｏ）、（１）、または（３）の化合物が分解されて、式（１^ｏ’）、（１’）、または（３’）の立体異性体の割合を増加させるさらなるステップを含むプロセスを提供する。

例えば、分解ステップ後、生成物は、所望の立体異性体（１^ｏ’）、（１’）、または（３’）の５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％超であり得、他方の立体異性体の５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、３％、２％、または１％であり得る。

（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸を調製するための具体的なプロセス
さらなる実施形態では、本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
（ｉ）式（４）の化合物を取り込むステップであって、

式中、Ｒ^１０が、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルケネイル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキルから選択される、取り込むステップと、
式（４）の前記化合物を塩基の存在下でメチル化剤と反応させて、式（５）の化合物を得るステップと、

（ｉｉ）その後、Ｒ^１０基を水素に変換して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）、

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を得る脱エステル化ステップと、
（ｉｉｉ）任意に、式（３）の化合物が分解されて（例えば、結晶化またはクロマトグラフィー、例えば、超臨界流体クロマトグラフィーによって）、式（３’）の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である立体異性体の割合を増加させるさらなるステップと、を含む、プロセスを提供する。

当業者であれば、単純エステルを脱エステル化して酸を形成するための条件を熟知している。具体的なＲ^１０基には、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、およびフェニルが含まれる。

Ｒ^１０が−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２である場合、脱エステル化は、触媒Ｐｄ（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）、およびメタノール中Ｋ_２ＣＯ_３）を使用して行われ得る。

Ｒ^１０が−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３である場合、脱エステル化は、フッ化物（例えば、ＤＭＦ中ＣｓＦまたはメタノール中ＴＢＡＦ）を使用して行われ得る。

Ｒ^１０がフェニルである場合、脱エステル化は、塩基性加水分解（例えば、ＴＨＦ／水中ＬｉＯＨ）を使用して行われ得る。

この実施形態では、式（４）の化合物は、式（６）の化合物を取り込むことと、

式（６）の化合物を式（７）のアミンとカップリングすることとによって調製され得る。

当業者であれば、標準のカップリング条件を熟知している。言及され得るある特定の条件には、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡが含まれる。

この実施形態では、式（６）の化合物は、式（６’）の化合物から調製され得、

前記プロセスが、
（ｉ）式（６’）の化合物をエステル化して、式（６’’）のエステルを得ることと、

（ｉｉ）式（６’’）の化合物を分解して、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーによって分解することによって、式（６’’’）のエステルを得ることと、

（ｉｉ）式（６’’’）のエステルを加水分解して、式（６）の化合物を得ることと、を含む。

化合物（６’’）の分解は、一対のジアステレオマー塩、例えば、キラル非ラセミアミンとの反応によって形成される塩の結晶化によって起こり得る。

エステル化ステップおよび加水分解ステップは、当業者に既知の条件を使用して行われ得る。

一実施形態では、式（６’’）および（６’’’）の化合物において、Ｃ_１−４アルキル基は、メチルであり、すなわち、式（６’’）および（６’’’）の化合物は、メチルエステルである。

式（６’’）のエステルは、式（６）の酸を、ヨウ化メチル、例えば、ヨウ化メチル、ＤＭＦ中Ｋ_２ＣＯ_３と反応させることによって調製され得る。

式（６’’）のエステルは、例えば、クロマトグラフィーによって分解されて、所望の立体異性体の５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％超であり得、かつ他方の立体異性体の５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、３％、２％、または１％未満であり得る生成物を提供することができる。

式（６）の化合物を得るためのエステルの加水分解は、例えば、塩基性加水分解（例えば、ＴＨＦ／メタノール／水中ＬｉＯＨ）によって行われ得る。

この実施形態では、式（６’）の化合物は、式（８）の化合物から調製され得、

前記プロセスは、式（８）の化合物を、式ＥｔＭ（式中、Ｍが金属含有含有残留物である）の有機金属試薬（例えば、式ＥｔＭｇＢｒのグリニャール試薬または式ＺｎＥｔ_２の有機亜鉛試薬）、例えば、ＺｎＥｔ_２およびＥｔＬｉと反応させるステップを含む。

式（８）の化合物は、式（９）の化合物から出発して調製され得、

式中、Ｈａｌが、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、例えば、−Ｂｒ）であり、
前記プロセスは、
（ｉ）式（９）の化合物をエステル化して、式（１０）の化合物を得るステップと、

（ｉｉ）式（９）の化合物をホウ素化して、式（１１ａ）または（１１ｂ）の化合物を得るステップであって、

式中、ＸおよびＹが、独立して、ＨおよびＣ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３）から選択されるか、またはＸおよびＹが一緒に、１〜３個のＣ_１−４アルキル基（例えば、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−および−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−）または１〜２個のオキソ基によって任意に置換されるＣ_１−５アルキレン鎖を形成し、アルキレン鎖の１〜２個の炭素原子が、−ＮＣＨ_３−（例えば、−ＯＣ−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＯ−）によって置換されてもよく、

式中、Ｍが、金属、例えば、ＮａまたはＫ、具体的にはＫである、得るステップと、
（ｉｉｉ）式（１１ａ）または（１１ｂ）の化合物を（１１ｃ）の化合物とカップリングして、式（８）の化合物を得るステップであって、

式中、ＬＧが、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）、（（チオフェン−２−カルボニル）オキシ）銅等の銅（Ｉ）塩、および亜リン酸塩（例えば、亜リン酸トリエチル）の存在下で、脱離基（例えば、１〜３個のＣ_１−４アルキル基によって任意に置換されるベンゼンチオール、例えば、４−メチルベンゼンチオール）である、得るステップと、を含む。

式（８）の化合物を調製するためのプロセスは新規のものであり、本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸を調製するための方法で使用するためにこのプロセスを提供し、本発明は、この方法自体も提供する。

この実施形態では、式（７）のアミンは、

式（１２）のアルデヒドから出発するプロセスを使用して調製され得、

前記プロセスは、
（ｉ）式（１２）の前記アルデヒドをＨ_２ＮＢｏｃおよびＰｈＳＯ_２Ｎａと反応させて、式（１３）の化合物を得るステップと、

（ｉｉ）式（１３）の化合物を塩基（例えば、炭酸塩、例えば、炭酸カリウム）の存在下で脱離反応させて、式（１４）のイミンを得るステップと、

（ｉｉｉ）イミン（１４）とプロパン−２−アールとの間で（Ｓ）−プロリンによって触媒されるイミノ−アルドール反応を起こして、式（１５）のアルデヒドを得るステップと、

（ｉｉｉ）アルデヒド（１５）を酸化させて、酸（１６）を得るステップと、

（ｉｉｉ）酸（１６）を変換して、エステル（１７）を得るステップと、

（ｉｖ）その後、Ｂｏｃ保護基を除去して、式（７）の前記アミンを得るステップと、を含む。

具体的には、このプロセスでは、Ｒ^１０は、以下のものである。
●−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、
●−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、および
●−Ｐｈ

Ｒ^１０が−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２である場合、エステル（１７）は、酸（１７）を臭化アリルと反応させることによって調製され得る。

Ｒ^１０が−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３または−Ｐｈである場合、エステル（１７）は、例えば、ＤＣＣおよびＤＭＡＰを使用して、酸（１７）をアルコールＨＯ−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３またはＰｈＯＨとカップリングすることによって調製され得る。

Ｂｏｃ基は、加水分解、例えば、酸加水分解によって除去され得る。

式（７）のアミンを調製するためのプロセスは新規のものであり、本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸を調製するための方法で使用するためにこのプロセスを提供し、本発明は、この方法自体も提供する。

別の実施形態では、本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）、

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセスであって、
前記プロセスが、以下の式の化合物であって、

式中、Ｒ^１０が、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキルから選択される、化合物を脱エステル化して、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を得るステップと、
任意に、式（３）の化合物が分解されて（例えば、結晶化またはクロマトグラフィー、例えば、超臨界流体クロマトグラフィーによって）、式（３’）の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である立体異性体の割合を増加させるさらなるステップと、を含む、プロセスを提供する。

この場合、分解という用語は、エピマーまたはジアステレオ異性体（３’）の割合を増加させるプロセスを含む。

具体的には、本発明のこの実施形態では、Ｒ^１０は、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３およびフェニル、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３から選択される。

Ｒ^１０がケイ素保護基である場合、これは、フッ化物源を使用して除去され得る。具体的には、適切な有機溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ）中ＴＢＡＦ、または適切な溶媒（ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ）中ＣｓＦ。言及され得る一組の条件は、ＤＭＦ中ＣｓＦ（例えば、６０℃）である。

好適な脱エステル化方法は、本明細書の以上で論じられている。

この実施形態では、式（４’）の化合物は、式（４）の化合物を取り込むことであって、

式中、Ｒ^１０が、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルケネイル、Ｃ_１−ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキルから選択される、取り込むことと、式（４）の化合物を塩基の存在下でメチル化剤と反応させることとによって調製され得る。

式（４’）の化合物を調製するためのプロセスは新規のものであり、本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸を調製するための方法で使用するためにこのプロセスを提供し、本発明は、この方法自体も提供する。

我々は、本明細書の以下、表題「メチル化ステップ」でメチル化プロセスについて論じており、その表題下での開示は、変更すべきところは変更して、式（４）の化合物を調製するための上記のプロセスに適用される。

具体的には、メチル化は、低温で強塩基を使用して行われる。これらの条件下で、変換は、立体化学を保持して行われ得、このプロセスは、以下の式の化合物を取り込むことであって、

式中、Ｒ^１０が、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルケネイル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキルから選択される、取り込むことと、この化合物を塩基の存在下でメチル化剤と反応させて、以下の式の化合物を得ることと、を含む。

エピマー化の程度は、温度によっても変わる。最小のエピマー化は、より低い温度で生じる。したがって、本発明の一実施形態では、メチル化ステップは、０℃未満、−１０℃未満、−２０℃未満、−３０℃未満、−４０℃未満、または−５０℃未満の温度、好ましくは−５０℃〜−７８℃、例えば、−７０℃の温度で行われる。この実施形態では、望ましくないエピマー化は、低温の使用によって最小限に抑えられる。

このプロセスは、出発材料のジアステレオマー純度が生成物中で保持され、かつその後の分解ステップが必要とされない可能性があるため、非常に有利である。

一実施形態では、塩基は、ＢｕＬｉ、ｔＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＴＭＰ、ＬｉＯｔＢｕ、およびＫｏｔＢｕから選択される。

一実施形態では、塩基は、リチウム濃度を有する。ジアステレオ選択性は、ナトリウム塩基およびカリウム塩基と比較してリチウム塩基を使用したときに改善される（Ｌｉ＞Ｎａ＞Ｋ）。

具体的には、塩基は、ｎ−ＢｕＬｉ、ｈｅｘｙｌＬｉ、ＬｉＯｔＢｕ、例えば、ＬｉＯｔＢｕである。

一実施形態では、溶媒は、有機溶媒、例えば、エーテル性溶媒である。

一実施形態では、メチル化剤は、ＭｅＯＴｆまたはフルオロスルホン酸メチルである。

具体的には、
−塩基は、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＴＭＰ、ＬｉＯｔＢｕ、またはＫＯｔＢｕから選択され、
−メチル化剤は、ＭｅＯＴｆおよびフルオロスルホン酸メチルから選択され、
−メチル化剤と反応させるステップは、エーテル性溶媒中で行われる。

一実施形態では、塩基は、式（４’）の化合物とメチル化剤との混合物に添加される。

本プロセスの一実施形態では、式（４）の化合物は、式（６）の化合物を取り込むことと、

式（６）の化合物を式（７）のアミンとカップリングすることとによって調製される。

当業者であれば、酸とアミンのカップリングを伴う反応を熟知している。具体的には、カップリングステップは、ＨＡＴＵおよびＥＤＣの存在下で行われる。一実施形態では、溶媒は、ＣＨ_２Ｃｌ_２である。

好ましくは、反応は、主に示されるジアステレオ異性体である式（４）の生成物をもたらす結晶化誘導動的分解である。

この実施形態では、具体的には、Ｒ^１０は、トリメチルシリルエチルである。

必要に応じて、ジアステレオマー純度は、任意に播種を使用して、再結晶化、例えば、ＭｅＯＨ／水からの再結晶化によって、さらに増加し得る。

式（４）の化合物を調製するためのプロセスは新規のものであり、本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸を調製するための方法で使用するためにこのプロセスを提供し、本発明は、この方法自体も提供する。

一実施形態では、式（６）の化合物は、式（６’）の化合物を取り込むことと、

キラル非ラセミ塩基を使用して式（６’）の化合物を分解することとによって調製される。

キラル非ラセミ塩基が式（６’）の化合物と反応して、一対のジアステレオマー塩が得られる。

所望のジアステレオ異性体は、結晶化によって分離され得る。

一実施形態では、キラル非ラセミ塩基は、アミン、例えば、ビス［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミンである。

式（６）の化合物を調製するためのプロセスは新規のものであり、本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸を調製するための方法で使用するためにこのプロセスを提供し、本発明は、この方法自体も提供する。

一実施形態では、式（６’）の化合物は、式（２８）の化合物を取り込むことであって、

式中、Ｒ^１１が、水素、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルケネイル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、およびフェニル）である、取り込むことと、式（２８）の化合物を塩基の存在下で式（２９）の化合物と反応させることであって、

式中、Ｘが、−ＯＣ_１−４アルキル（例えば、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、ハロゲン（例えば、−Ｃｌ）、−Ｎ（ＯＣＨ_３）ＣＨ_３、−ＯＣ_１−４ハロアルキル（例えば、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３）、２−チオピリジン、または２−ピロリル）である、反応させることと、
その後、ケイ素系保護基を除去することによって−ＯＳｉ（Ｃ_１−_４アルキル）_３基を−ＯＨ基に変換することと、Ｒ^１１が水素以外である場合、脱エステル化してＲ^１１を水素に変換することとによって調製される。

当業者であれば、ケイ素系保護基を除去するための標準方法を認識する。一実施形態では、−ＯＳｉ（Ｃ_１−_４）_３基を−ＯＨ基に変換するステップは、酸、例えば、ＨＣｌ、ＴＦＡ、Ｈ_３ＰＯ_４、またはＨ_２ＳＯ_４、例えば、Ｈ_３ＰＯ_４を使用して行われる。あるいは、フッ化物源、例えば、ＴＢＡＦまたはＣｓＦが使用され得る。

一実施形態では、Ｒ^１１は、水素であり、塩基は、式（６’）の化合物に対して１を超える当量で、例えば、１．５、１．７、１．８、または１．９を超える当量で、例えば、２当量で添加される。Ｒ^１１が水素である場合、化合物がさらなる酸性水素を有するため、追加当量の塩基が必要とされる。

一実施形態では、塩基は、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、ＬＴＭＰ、ＢｕＬｉ、ＨｅｘＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、またはｔＢｕＬｉ、例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、Ｈｅｘｌ−Ｌｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、またはＬｉＴＭＰである。一実施形態では、添加物、例えば、ＴＭＥＤＡおよびＬｉＣｌも添加される。一実施形態では、溶媒は、エーテル性である。

一実施形態では、反応は、低温で、例えば、−５０℃〜−７０℃で行われる。

一実施形態では、Ｘは、Ｃｌである。

一実施形態では、式（６’）の化合物を塩基で処理するステップは、式（６’）の化合物を塩基の溶液に添加することによって行われる。

具体的には、反応は、ＴＨＦ中ＴＭＥＤＡの存在下でｓｅｃＢｕＬｉである塩基を使用して行われ得、式（２９）の化合物は、４−クロロ安息香酸メチルエステルである。

具体的には、反応は、ＴＨＦ中でＬｉＴＭＰである塩基を使用して行われ得、式（２９）の化合物は、４−クロロ安息香酸エチルエステルである。

具体的には、反応は、ＴＨＦ中でＢｕＬｉ、ｈｅｘｙｌ−Ｌｉ、またはｓｅｃ−ＢｕＬｉである塩基を使用して行われ得、式（２９）の化合物は、４−クロロ安息香酸エチルエステルである。

具体的には、反応は、ＴＨＦ中でｎ−ＢｕＬｉ、ｈｅｘｙｌ−Ｌｉ、またはｓｅｃ−ＢｕＬｉである塩基を使用して行われ得、式（２９）の化合物は、４−クロロベンゾイルクロリドである。

一実施形態では、反応は、ＴＨＦ中でｎ−ＢｕＬｉまたはＨｅｘＬｉである塩基を使用して行われ得、式（２９）の化合物は、４−クロロベンゾイルクロリドであり、温度は、−５０℃〜−７０℃である。

一実施形態では、塩基は、ｎ−ＢｕＬｉまたはＨｅｘＬｉであり、式（２９）の化合物は、４−クロロベンゾイルクロリドであり、Ｒ^１１は、Ｈである。

具体的には、反応は、式（２８）の化合物を塩基の溶液に添加することによって行われる。

一実施形態では、式（６’）の化合物は、式（３０）の化合物を取り込むことと、

式（３０）の化合物を酸化剤、例えば、ＫＭｎＯ_４で処理することと、その後、ケイ素保護基を除去することによって−ＯＳｉ（Ｃ_１−_４アルキル）_３基を−ＯＨ基に変換することとによって調製される。

式（３０）の化合物は、次いで、
（ｉ）式（２８）の化合物を取り込むことであって、

式中、Ｒ^１１が、水素、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルケネイル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、およびフェニル）である、取り込むことと、
式（６’）の化合物を塩基で処理することと、その後、式（３１）の化合物を添加することとによって、または

（ｉｉ）式（２８）の化合物を取り込むことであって、

式中、Ｒ^１１が、水素、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルケネイル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、およびフェニル）である、取り込むことと、
式（２８）の化合物を塩基の存在下でヨウ素と反応させて、式（３２）の化合物を得ることと、

式（３２）の化合物を塩基で処理することと、その後、式（３１）の化合物を添加することとによって、のいずれかで調製される。

式（６’）の化合物を調製するためのプロセスは新規のものであり、本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸を調製するための方法で使用するためにこれらのプロセスを提供し、本発明は、これらの方法自体も提供する。

一実施形態では、式（２８）の化合物は、式（３３）の化合物を、

（Ｃ_１−４アルキル）_３Ｓｉ−Ｔと反応させることであって、式中、Ｔが、Ｃｌまたは−ＯＴｆであり、Ｒ^１１が、水素、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルケネイル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、およびフェニル）である、反応させることと、
Ｒ^１１が水素以外である場合、任意に、脱エステル化してＲ^１１を水素に変換することとによって調製される。

このステップは、アルコールのケイ素系保護基での保護を表し、これらの通常の条件は、共通の一般知識の範囲内にある。

必要に応じて、任意の好適な脱エステル化条件を使用して、Ｒ^１１を水素に変換することができ、例えば、アルキルエステルが、酸、例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡ、例えば、ＴＦＡを使用して加水分解され得る。

一実施形態では、式（３３）の化合物は、式（３４）の化合物を塩基の存在下で式（３５）の化合物と反応させることと、

Ｒ^１１が水素以外である場合、任意に、脱エステル化してＲ^１１を水素に変換することとによって調製される。

具体的には、塩基は、ＢｕＬｉ、ＨｅｘＬｉ、またはｔＢｕＬｉである。具体的には、溶媒は、エーテル性溶媒（例えば、２−ＭｅＴＨＦ、ＴＨＦ、またはヘキサンであり、
Ｒ^１１が水素以外である場合、任意に、脱エステル化してＲ^１１を水素に変換する。

添加物、例えば、ＬｉＣｌが（例えば、０．５〜１モル当量で）添加され得る。

具体的には、塩基は、式（３４）の化合物と式（３５）の化合物との混合物に添加される。

必要に応じて、任意の好適な脱エステル化条件を使用してＲ^１１を水素に変換することができ、例えば、アルキルエステルが、酸、例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡ、例えば、ＴＦＡを使用して加水分解され得る。

一実施形態では、Ｒ^１１は、Ｃ_１−４アルキル、例えば、ｔ−Ｂｕである。

一実施形態では、式（３５）の化合物は、（３６）の化合物、

式中、Ｘが、−ＯＣ_１−４アルキル（例えば、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、ハロゲン（例えば、−Ｃｌ）、−Ｎ（ＯＣＨ_３）ＣＨ_３、−ＯＣ_１−４ハロアルキル（例えば、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３）、２−チオピリジン、または２−ピロリル）である、化合物を、
式Ｒ^１１ＯＨのアルコールまたは式Ｒ^１１ＯＭ（式中、Ｍが、Ｌｉ、Ｎａ、またはＬｉである）のアルコキシドと反応させることによって調製され、
次いで、式（３６）の化合物は、式（３７）の酸を塩素化剤と反応させることによって調製される。

一実施形態では、塩素化剤は、ＳＯ_２Ｃｌ_２またはＣＯＣｌ_２、例えば、ＣＯＣｌ_２である。

アルコールは、所望の式（３５）のエステルをもたらすために選択される。具体的には、Ｒ^１１は、ｔ−Ｂｕであり、式（３６）の化合物は、式ＬｉＯｔ−Ｂｕのアルコキシドと反応する。

別の実施形態では、本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）、

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセスであって、
前記プロセスが、任意の順序で、
（ｉ）式（４’’）の化合物を脱エステル化するステップであって、

式中、Ｒ^１０が、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキルから選択される、脱エステル化するステップと、
（ｉｉ）−Ｓｉ（Ｃ_１−４アルキル）_３保護基をアルコールから除去して、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を得るステップと、
任意に、式（３）の前記化合物が分解されて、式（３’）の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である立体異性体の割合を増加させるさらなるステップと、を含む、プロセスを提供する。

好適な脱エステル化方法は、本明細書の以上で論じられている。

ケイ素保護基の除去は、フッ化物源（例えば、ＴＢＡＦ）を使用して行われ得る。

一実施形態では、Ｒ^１０は、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３であり、脱エステル化および脱保護は、フッ化物源（例えば、ＴＢＡＦ）を使用して一段階で行われ得る。

別の実施形態では、本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３’’）、

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセスであって、
前記プロセスが、式（１８）のケトンから出発し、

前記プロセスが、式（１８）のケトンを式ＥｔＭ（式中、Ｍが金属含有残留物である）の有機金属試薬（例えば、式ＥｔＭｇＢｒのグリニャール試薬または式Ｚｎ（Ｅｔ）_２の有機亜鉛試薬）と反応させて、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を得るステップと、
任意に、式（３）の化合物が分解されて（例えば、結晶化またはクロマトグラフィー、例えば、超臨界流体クロマトグラフィーによって）、式（３’）の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である立体異性体の割合を増加させるさらなるステップを含む、プロセスを提供する。

この実施形態では、式（１８）のケトンは、式（１９）の化合物を脱エステル化することによって調製され得、

式中、Ｒ^１０は、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルケネイル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、およびフェニル）から選択される。

この場合もやはり、好適な脱エステル化方法は、本明細書の以上で論じられている。

この実施形態では、式（１９）の化合物は、
（ｉ）式（２１）の化合物を取り込むことと、

式（２１）の化合物を塩基の存在下でメチル化剤と反応させることと、
（ｉｉ）任意に、式（１９）の化合物が分解されて（例えば、結晶化またはクロマトグラフィー、例えば、超臨界流体クロマトグラフィーによって）、以下の立体異性体（１９’）の割合を増加させるさらなるステップによって調製され得る。

この実施形態では、式（２１）の化合物は、式（８）の化合物を取り込むことと、

式（８）の化合物を式（７）のアミンとカップリングすることとによって調製され得る。

好適なカップリング条件は、本明細書の以上で論じられている。この実施形態では、式（８）および（７）の化合物は、本明細書に開示されるプロセスによって調製され得る。

別の実施形態では、本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
（ｉ）式（２２）のエポキシド化合物を取り込むステップと、

式（２２）のエポキシドを式ＭＭｅ（式中、Ｍが金属（例えば、ＣｕＩ／ＭｅＬｉ）である）の有機金属と反応させて、式（３’’）の化合物を得るステップと、
（ｉｉ）任意に、式（３’’）の化合物が分解されて、式（３’）の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である立体異性体の割合を増加させるさらなるステップと、を含む、プロセスを提供する。

この実施形態では、式（２２）の化合物は、例えば、ｍ−ＣＰＢＡ等の過酸を使用して、式（２３）の化合物を酸化させることによって調製され得る。

この実施形態では、式（２３）の化合物は、式（２４）の化合物を脱エステル化することによって調製され得、

式中、Ｒ^１０は、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルケネイル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、およびフェニル）から選択される。

好適なエステル化条件は、本明細書の以上で論じられている。

この実施形態では、式（２４）の化合物は、式（２５）の化合物から出発するプロセスによって調製され得、

式中、Ｈａｌは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、例えば、−Ｂｒ）であり、
前記プロセスは、
（ｉ）式（２５）の化合物をホウ素化して、式（２６ａ）または（２６ｂ）の化合物を得るステップであって、

式中、ＸおよびＹが、独立して、ＨおよびＣ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３）から選択されるか、またはＸおよびＹが一緒に、１〜３個のＣ_１−４アルキル基（例えば、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−および−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−）または１〜２個のオキソ基によって任意に置換されるＣ_１−５アルキレン鎖を形成し、アルキレン鎖の１〜２個の炭素原子が、−ＮＣＨ_３−（例えば、−ＯＣ−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＯ−）によって置換されてもよく、

式中、Ｍが、金属、例えば、ＮａまたはＫ、具体的にはＫである、得るステップと、
（ｉｉｉ）式（２６ａ）または（２６ｂ）の化合物を（２６ｃ）の化合物とカップリングして、式（２４）の化合物を得るステップであって、

式中、ＬＧが、パラジウ触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）および塩基（例えば、リン酸カリウム）の存在下で、脱離基（例えば、Ｈａｌまたはトリフラート）である、得るステップと、を含む。

この実施形態では、式（２５）の化合物は、式（２７）の化合物から出発するプロセスによって調製され得、

（式中、Ｈａｌが、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、例えば、−Ｂｒ）である）
式（２７）の化合物を塩基の存在下でメチル化と反応させるステップと、
任意に、式（２５）の化合物が分解されて（例えば、結晶化またはクロマトグラフィー、例えば、超臨界流体クロマトグラフィーによって）、以下の立体異性体（２５’）の割合を増加させるさらなるステップとによって調製され得る。

（式中、Ｈａｌが、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、例えば、−Ｂｒ）である）

この実施形態では、式（２７）の化合物は、式（９）の化合物から出発するプロセスによって調製され得、

式（９）の化合物を式（７）のアミンとカップリングすることによって調製され得る。

メチル化ステップ
メチル化ステップは、塩基、例えば、ブレンステッド・ローリー塩基の存在下で行われる。

一実施形態では、塩基は、弱塩基（水溶液中で完全にイオン化しないもの）である。

いくつかの実施形態では、塩基は、例えば、Ｂｏｒｄｗｅｌｌ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２１：４５６ １９８８）、Ｃｒａｍｐｔｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（Ｓ）２２（１９９７）、Ｋａｌｉｕｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５（１９）：６２０２（２０００）、Ｋａｌｊｕｒａｎｄ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７０（３）：１０１９（２００５）に報告されるように、溶媒、例えば、ＤＭＳＯ中で１０以上のｐＫａを有する。

いくつかの実施形態では、触媒は、強塩基である。いくつかの実施形態では、触媒は、強塩基、例えば、立体的ヒンダード強塩基、例えば、弱い求核試薬である強塩基である。

塩基は、式（２）の化合物の量に対して有効な量、例えば、０．５〜２当量、好ましくは１〜２当量、例えば、１〜１．５当量で存在し得る。

本発明のメチル化ステップの一実施形態では、
（ｉ）塩基が式（２^ｏ）の化合物とメチル化剤との混合物に添加されるか、または
（ｉｉ）メチル化剤が式（２^ｏ）の化合物と塩基との混合物に添加されるかのいずれかである。

具体的には、塩基は、式（２^ｏ）の化合物とメチル化剤との混合物に添加される。例えば、メチル化剤が式（２^ｏ）の化合物に添加され、その後、塩基が、式（２^ｏ）の化合物とメチル化剤との混合物に添加される。

本発明のメチル化ステップの一実施形態では、塩基は、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＴＭＰ、ＬｉＯｔＢｕ、またはＫＯｔＢｕから選択される。

本発明によるメチル化ステップの一実施形態では、塩基は、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ_２ＰＯ_４、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン，Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン（すなわち、プロトンスポンジ）、ＫＨＭＤＳ、ルチジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、およびＮ−メチルモルホリンから選択される。

本発明によるメチル化ステップの一実施形態では、メチル化剤は、ＭｅＩ、Ｍｅ_２ＳＯ_４、Ｍｅ_３ＯＢＦ_４、ＭｅＯＴｆ、および（ＭｅＯ）_２ＣＨＢＦ_４から選択される。

具体的には、メチル化剤は、ＭｅＩ、Ｍｅ_２ＳＯ_４、Ｍｅ_３ＯＢＦ_４、ＭｅＯＴｆ，（ＭｅＯ）_２ＣＨＢＦ_４、およびフルオロスルホン酸メチル、例えば、ＭｅＯＴｆおよびフルオロスルホン酸メチル、例えば、ＭｅＯＴｆから選択される。

本発明によるメチル化ステップの一実施形態では、溶媒は、有機溶媒、例えば、非プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジクロロメタン、またはそれらの混合物である。

本発明によるメチル化ステップの一実施形態では、溶媒は、エーテル性溶媒、例えば、ＴＨＦである。

第１の実施形態では、
−塩基は、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、およびＫＯＨから選択され、
−メチル化剤は、ＭｅＩおよびＭｅ_２ＳＯ_４から選択され、
−メチル化剤と反応させるステップは、有機溶媒、例えば、非プロトン性溶媒、例えば、アセトン、ＤＭＦ、ジクロロメタン、またはそれらの混合物中で行われる。

具体的には、
−塩基は、Ｃｓ_２ＣＯ_３であり、
−メチル化剤は、ＭｅＩであり、
−メチル化と反応させるステップは、有機溶媒、例えば、非プロトン性溶媒、例えば、アセトン、ジクロロメタン、またはそれらの混合物中で行われる。

この実施形態では、本出願人は、驚くべきことに、所望の立体異性体の割合が増加することを見出した。

理論に束縛されることなく、本出願人は、改善された立体選択性が、所望のアルコール前駆体の割合を増加させる塩基条件下で生じるエピマー化によって提供されると考えている。

したがって、反応は、主に主要な立体異性体を経て、メチル化生成物の所望の立体異性体を得る。

例えば、生成物は、所望の立体異性体の５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％超であり得、他方の立体異性体の５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、３％、２％、または１％未満であり得る。

第２の実施形態では、
−塩基は、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン，Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン（すなわち、プロトンスポンジ）、ルチジン、および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンから選択され、
−メチル化剤は、Ｍｅ_３ＯＢＦ_４、ＭｅＯＴｆ、および（ＭｅＯ）_２ＣＨＢＦ_４から選択され、
−メチル化剤と反応させるステップは、有機溶媒、例えば、非プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、またはそれらの混合物中で行われる。

具体的には、
−塩基は、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン，Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン（すなわち、プロトンスポンジ）であり、
−メチル化剤は、Ｍｅ_３ＯＢＦ_４であり、
−メチル化剤と反応させるステップは、有機溶媒、例えば、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で行われる。

あるいは、第２の実施形態では、
−塩基は、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＴＭＰ、ＬｉＯｔＢｕ、またはＫＯｔＢｕから選択され、
−メチル化剤は、ＭｅＯＴｆおよびフルオロスルホン酸メチルから選択され、
−メチル化剤と反応させるステップは、エーテル性溶媒中で行われる。

この第２の実施形態では、本出願人は、驚くべきことに、アルコールがエピマー化しないことを見出した。したがって、出発材料が主に必要とされる立体化学である場合、その立体化学は、生成物中で保持される。

したがって、本発明の一実施形態では、式（１^ｏ’）の１−メトキシイソインドリンは、式（１^ｏ’）の化合物、

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、式（２^ｏ）の化合物は、式（２^ｏ’）の化合物であり、

−塩基は、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン，Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン（すなわち、プロトンスポンジ）、ルチジン、および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンから選択され、
−メチル化剤は、Ｍｅ_３ＯＢＦ_４、ＭｅＯＴｆ、および（ＭｅＯ）_２ＣＨＢＦ_４から選択され、
−メチル化剤と反応させるステップは、有機溶媒、例えば、非プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、またはそれらの混合物中で行われるか、または
−塩基は、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＴＭＰ、ＬｉＯｔＢｕ、またはＫＯｔＢｕから選択され、
−メチル化剤は、ＭｅＯＴｆおよびフルオロスルホン酸メチルから選択され、
−メチル化剤と反応させるステップは、エーテル性溶媒中で行われる。

論じられるように、これらの条件下で、アルコール（２^ｏ’）は、エピマー化しない。したがって、この実施形態では、アルコールは、主に以下の所望の立体異性体であり得る。

エピマー化の程度は、塩基金属対イオンによって変わる。金属対アニオンがＬｉ、その後、Ｎａ、その後、Ｋである場合、最小のエピマー化が生じる。したがって、本発明の一実施形態では、塩基は、Ｌｉ、例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、ＬＴＭＰ、またはＬｉＯｔＢｕである金属対アニオンを有する。具体的には、塩基は、ＬｉＯｔＢｕである。

エピマー化の程度は、温度によっても変わる。最小のエピマー化は、より低い温度で生じる。したがって、本発明の一実施形態では、メチル化ステップは、０℃未満、−１０℃未満、−２０℃未満、−３０℃未満、−４０℃未満、または−５０℃未満の温度、好ましくは−５０℃〜−７８℃、例えば、−７０℃の温度で行われる。この実施形態では、望ましくないエピマー化は、低温の使用によって最小限に抑えられる。

具体的には、本発明の一実施形態では、塩基は、ＬｉＯｔＢｕであり、メチル化剤は、ＭｅＯＴｆである。

例えば、アルコールは、所望の立体異性体の５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％超であり得、他方の立体異性体の５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、３％、２％、または１％未満であり得る。

立体異性体富化アルコール（２^ｏ’）は、例えば、分解（例えば、結晶化またはクロマトグラフィー、例えば、超臨界流体クロマトグラフィー）によって調製され得る。

このプロセスは、さらなる分解ステップを必要とすることなく、主に必要とされる立体異性体でもあるメチル化生成物をもたらす。

結晶化誘導動的分解
一実施形態では、本発明は、式（１^ｏ）の化合物、

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｑ、ａ、ｍ、およびｎは、本明細書で定義される通りであり、
式（Ｔ）の化合物は、式（Ｕ）の化合物と反応する。

当業者であれば、酸とアミンのカップリングを伴う反応を熟知している。任意の標準のカップリング条件が使用され得る。具体的には、カップリングステップは、ＨＡＴＵおよびＥＤＣの存在下で行われる。

一実施形態では、反応は、ＣＨ_２Ｃｌ_２である溶媒中で行われる。

一実施形態では、式（Ｕ）の化合物は、式（Ｕ’）の化合物であり、

反応は、主に示されるジアステレオ異性体である式の生成物をもたらす。

例えば、生成物は、示されるジアステレオ異性体の５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％超であり得、他方のジアステレオ異性体の５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、３％、２％、または１％未満であり得る。

好ましくは、プロセスは、結晶化誘導動的分解であり、示されるジアステレオ異性体は、反応条件下で結晶化する。

必要に応じて、示されるジアステレオ異性体のジアステレオマー純度が再結晶化によってさらに増加し得る。必要に応じて、ジアステレオマー純度は、任意に播種を使用して、再結晶化、例えば、ＭｅＯＨ／水からの再結晶化によって、さらに増加し得る。

一実施形態では、ｃｙｃは、フェニルである。この実施形態では、アルコールは、主に以下の所望の立体異性体であり得る。

具体的には、式（Ｕ）の化合物は、式（７）の化合物であり、

式中、Ｒ^１０は、本明細書で定義される通りである。

具体的には、Ｒ^１０は、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルケネイル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキル、例えば、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキル、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３から選択される。

一実施形態では、式（Ｔ）の化合物は、式（６）の化合物である。

塩
一実施形態では、本発明は、１−メトキシイソインドリンを調製するための本明細書の任意のプロセスを提供し、本プロセスは、１−メトキシイソインドリンが薬学的に許容される塩に変換される追加のステップを含む。

一実施形態では、本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸である１−メトキシイソインドリンを調製するための本明細書の任意のプロセスを提供し、本プロセスは、２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸が薬学的に許容される塩に変換される追加のステップを含む。

一実施形態では、薬学的に許容される塩は、（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩である。

塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、および同位体
本明細書における任意の化合物、例えば、式（１^ｏ）または（１）の化合物への言及は、その任意の部分群および任意の例についても言及し、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体（別途特定されない限り、幾何学的および立体化学的異性体を含む）、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体、および保護形態、例えば、以下に論じられるもの、具体的には、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より具体的には、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物も含む。

塩
式（１^ｏ）の多くの化合物は、塩、例えば、酸付加塩、またはある特定の場合には、有機および無機塩基の塩、例えば、カルボン酸塩、スルホン酸塩、およびリン酸塩の形態で存在し得る。全てのかかる塩は、本発明の範囲内であり、式（１^ｏ）の化合物への言及は、化合物の塩形態を含む。

本発明の塩は、従来の化学的方法、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８，Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，３８８ ｐａｇｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ ２００２に記載の方法によって、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成され得る。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を水中もしくは有機溶媒中またはこれらの混合物中で適切な塩基または酸と反応させることによって調製され得る。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノールイソプロパノール、またはアセトニトリル等の非水性媒体が使用される。

酸付加塩（単塩または二塩）は、無機および有機の両方の多様な酸で形成され得る。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパルギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）カンファー酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸）、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、および吉草酸から選択される酸、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂で形成される単塩または二塩が挙げられる。

ある特定の塩群は、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシラート）、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸、およびラクトビオン酸から形成される塩からなる。ある特定の塩は、塩酸塩である。

一実施形態では、化合物は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）塩である。

化合物が陰イオン性であるか、または陰イオン性であり得る（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ⁻であり得る）官能基を有する場合、塩は、有機または無機塩基で形成され得、好適な陽イオンを生成する。好適な無機陽イオンの例としては、アルカリ金属イオン、例えば、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、およびＫ^＋、アルカリ土類金属陽イオン、例えば、Ｃａ^２＋、およびＭｇ^２＋、ならびに他の陽イオン、例えば、Ａｌ^３＋またはＺｎ^＋が挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機陽イオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ_４ ^＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ_３Ｒ^＋、ＮＨ_２Ｒ_２ ^＋、ＮＨＲ_３ ^＋、ＮＲ_４ ^＋）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニン等のアミノ酸に由来するものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ_３）_４ ^＋である。

式（１^ｏ）の化合物がアミン官能基を含む場合、それらは、例えば、当業者に周知の方法に従ってアルキル化剤と反応させることによって、第四級アンモニウム塩を形成し得る。かかる第四級アンモニウム化合物は、式（１^ｏ）の範囲内である。

本発明の化合物は、塩が形成される酸のｐＫａに応じて単塩または二塩として存在し得る。

本発明の化合物の塩形態は、典型的には、薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，１９７７，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９で論じられている。しかしながら、薬学的に許容されない塩も中間体形態として調製され得、それは、次いで、薬学的に許容される塩に変換され得る。例えば、本発明の化合物の精製または分離において有用であり得るかかる薬学的に許容されない塩形態も、本発明の一部を形成する。

本発明の一実施形態では、式（１^ｏ）の化合物および本明細書に記載のその部分群および例を、塩の形態で、１０ｍｇ／ｍＬを超える濃度、典型的には１５ｍｇ／ｍＬを超える濃度、典型的には２０ｍｇ／ｍＬを超える濃度で含む溶液（例えば、水溶液）を含む薬学的組成物が提供される。

Ｎ−オキシド
アミン官能基を含む式（１^ｏ）の化合物は、Ｎ−オキシドも形成し得る。本明細書におけるアミン官能基を含む式（１^ｏ）の化合物への言及は、Ｎ−オキシドも含む。

化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合、１個または１個より多くの窒素原子が酸化されて、Ｎ−オキシドを形成する。Ｎ−オキシドの具体的な例は、窒素含有複素環式基の第三級アミンまたは窒素原子のＮ−オキシドである。

Ｎ−オキシドは、対応するアミンを過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）等の酸化剤で処理することによって形成され得、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，４^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓを参照されたい。より具体的には、Ｎ−オキシドは、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９−５１４）の手順によって作製され得、この手順では、アミン化合物は、例えば、ジクロロメタン等の不活性溶媒中で、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させられる。

本発明の一実施形態では、化合物は、例えば、Ｒ^６基またはＲ^７基上の窒素原子由来のＮ−オキシドであり、例えば、ピリジンＮ−オキシドである。

幾何学的異性体および互変異性体
式（１^ｏ）の化合物は、いくつかの異なる幾何学的異性体形態および互変異性体形態で存在し得、式（１^ｏ）の化合物への言及は、全てのかかる形態を含む。誤解を避けるために、化合物がいくつかの幾何学的異性体形態または互変異性体形態のうちの１つで存在し、かつ１つのみが具体的に記載または示される場合、それでもなお他の全ても式（１^ｏ）によって包含される。

例えば、ある特定のヘテロアリール環は、以下に示されるＡおよびＢ等の２つの互変異性体形態で存在し得る。簡略化するために、式は一方の形態を例示するが、この式は、両方の互変異性体形態を包含すると解釈されるべきである。

互変異性体形態の他の例としては、例えば、以下の互変異性体対：ケト／エノール（以下に例示される）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／エンジアミン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、およびニトロ／ａｃｉ−ニトロに見られるような、例えば、ケト形態、エノール形態、およびエノラート形態が挙げられる。

立体異性体
別途言及または指定されない限り、化合物の化学表記は、全ての可能な立体化学的異性体形態の混合物を表す。

立体中心は、例えば、「縞」または「中実」くさび形の線を使用して、通常の様式で例示される。

化合物が２つのジアステレオ異性体／エピマーの混合物として記載される場合、立体中心の配置は指定されず、直線で表される。

式（１^ｏ）の化合物が１つ以上のキラル中心を含み、２つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、式（１^ｏ）の化合物への言及は、文脈が他の意味の解釈を必要としない限り、個々の光学異性体として、または２つ以上の光学異性体の混合物（例えば、ラセミもしくはスカレミック混合物）としてのいずれかで、その全ての光学異性体形態（例えば、鏡像異性体、エピマー、およびジアステレオ異性体）を含む。

光学異性体は、それらの光学活性（すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体）によって特徴付けおよび特定され得るか、またはそれらは、Ｃａｈｎ・Ｉｎｇｏｌｄ・Ｐｒｅｌｏｇによって開発された「ＲおよびＳ」命名法を使用してそれらの絶対立体化学に関して特徴付けられ得、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，４^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２，ｐａｇｅｓ １０９−１１４を参照されたく、Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ＆Ｐｒｅｌｏｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９６６，５，３８５−４１５も参照されたい。

光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体上でのクロマトグラフィー）を含むいくつかの技術によって分離され得、かかる技術は、当業者によく知られている。

キラルクロマトグラフィーの代替手段として、光学異性体は、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、および（−）−カンファースルホン酸等のキラル酸でジアステレオ異性体塩を形成し、選択的結晶化によってジアステレオ異性体を分離し、その後、塩を解離して、遊離塩基の個別の鏡像異性体を得ることによって分離され得る。

さらに、鏡像異性体分離は、鏡像異性的に純粋なキラル補助基を化合物に共有結合させ、その後、クロマトグラフィー等の従来の方法を使用してジアステレオ異性体分離を行うことによって達成され得る。これに続いて、前述の共有結合が切断されて、適切な鏡像異性的に純粋な生成物が生成される。

式（１^ｏ）の化合物が２つ以上の光学異性体形態として存在する場合、一対の鏡像異性体の一方の鏡像異性体は、例えば、生物学的活性に関して、他方の鏡像異性体に優る利点を呈し得る。したがって、ある特定の状況において、治療薬として一対の鏡像異性体のうちの一方のみ、または複数のジアステレオ異性体のうちの１つのみを使用することが望ましくあり得る。

したがって、本発明は、１つ以上のキラル中心を有する化合物を含む組成物を提供し、式（１^ｏ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）が、単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在する。一般的な一実施形態では、式（１^ｏ）の化合物の総量の９９％またはそれ以上（例えば、実質的に全て）が、単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在し得る。

二重結合を包含する化合物は、前記二重結合にＥ（逆に）またはＺ（一緒に）立体化学を有し得る。二価環式または（部分）飽和ラジカル上の置換基は、シス配置またはトランス配置のいずれかを有し得る。シスおよびトランスという用語は、本明細書で使用されるとき、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ命名法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７０，３５（９），２８４９−２８６７）に従い、環部分上の置換基の位置を指す。

立体化学的に純粋な式（１^ｏ）の化合物が特に対象となる。式（１^ｏ）の化合物が、例えば、Ｒと指定される場合、これは、化合物がＳ異性体を実質的に含まないことを意味する。式（１^ｏ）の化合物が、例えば、Ｅと指定される場合、これは、化合物がＺ異性体実質的に含まないことを意味する。シス、トランス、Ｒ、Ｓ、Ｅ、およびＺという用語は、当業者によく知られている。

同位体変形
本発明は、本発明の全ての薬学的に許容される同位体で標識された化合物、すなわち、１つ以上の原子が同じ原子番号を有するが、通常自然界で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換される式（１^ｏ）の化合物を含む。

本発明の化合物中への包含に好適な同位体の例は、水素（^２Ｈ（Ｄ）および^３Ｈ（Ｔ）等）、炭素（^１１Ｃ、^１３Ｃ、および^１４Ｃ等）、塩素（^３６Ｃｌ等）、フッ素（^１８Ｆ等）、ヨウ素（^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、および^１３１Ｉ等）、窒素（^１３Ｎおよび^１５Ｎ等）、酸素（^１５Ｏ、^１７Ｏ、および^１８Ｏ等）、リン（^３２Ｐ等）、ならびに硫黄（^３５Ｓ等）の同位体を含む。

式（１^ｏ）のある特定の同位体で標識された化合物、例えば、放射性同位体を組み込む化合物は、薬物および／または基質組織分布研究に有用である。式（１^ｏ）の化合物は、それらが標識された化合物と他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素、または受容体との間の複合体の形成を検出または特定するのに使用され得る有益な診断特性も有し得る。検出または特定方法は、例えば、放射性同位体、酵素、蛍光物質、発光物質（例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、イクオリン、およびルシフェラーゼ）等の標識薬剤で標識されている化合物を使用することができる。放射性同位体トリチウム、すなわち、^３Ｈ（Ｔ）、および炭素−１４、すなわち、^１４Ｃは、それらの組み込み易さおよび容易な検出手段を考慮して、この目的に特に有用である。

重水素等のより重い同位体、すなわち、^２Ｈ（Ｄ）での置換は、より高い代謝的安定性に起因するある特定の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要投薬量の低減をもたらし得、それ故に、いくつかの状況で使用され得る。

具体的には、本出願における水素への全ての言及は、水素が明確に定義されているか、または水素が関連原子の（具体的には、炭素の）原子価を満たすために黙示的に存在するかにかかわらず、^１Ｈおよび^２Ｈを網羅すると理解されるべきである。

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、および^１３Ｎ等の陽電子放出同位体での置換は、標的の占有率を試験するための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究に有用であり得る。

同位体で標識された式（１^ｏ）の化合物は、一般に、当業者に既知の従来の技法によって、または以前に用いられていた標識されていない試薬の代わりに適切な同位体で標識された試薬を使用した添付の実施例および調製に記載のプロセスに類似したプロセスによって調製され得る。

エステル
カルボン酸基またはヒドロキシル基を持つ式（１^ｏ）の化合物のカルボン酸エステル、アシルオキシエステル、およびリン酸エステル等のエステルも式（１^ｏ）によって包含される。エステルの例は、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを含む化合物であり、式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ_１−７アルキル基、Ｃ_３−１２ヘテロシクリル基、またはＣ_５−１２アリール基、典型的には、Ｃ_１−６アルキル基である。エステル基の具体的な例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。アシルオキシ（逆エステル）基の例は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒによって表され、式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−１２ヘテロシクリル基、またはＣ_５−１２アリール基、典型的には、Ｃ_１−６アルキル基である。アシルオキシ基の具体的な例としては、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｐｈが挙げられるが、これらに限定されない。リン酸エステルの例は、リン酸に由来するものである。

本発明の一実施形態では、式（１^ｏ）は、その範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を持つ式（１^ｏ）の化合物のエステルを含む。別の実施形態では、本発明の、式（１^ｏ）は、その範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を持つ式（１^ｏ）の化合物のエステルを含まない。

溶媒和物および結晶形態
化合物の任意の多形形態、および溶媒和物、例えば、水和物、アルコラート等も、式（１^ｏ）によって包含される。

本発明の化合物は、例えば、水（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。本明細書で使用されるとき、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物の１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。ある特定の事例では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれると、単離することができる。「溶媒和物」という用語は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含するよう意図されている。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミン等と組み合わせた本発明の化合物が挙げられる。本発明の化合物は、それらが溶液中に存在しているときにそれらの生物学的効果を発揮し得る。

溶媒和物は、薬学的化学においてよく知られている。それらは、（例えば、それらの精製、物質の保管（例えば、その安定性）、および物質の取り扱い易さとの関連で、物質を調製するためのプロセスに重要であり得、化学合成の単離または精製段階の一部として形成される。当業者であれば、標準的かつ長年使用されている技法を用いて、水和物または他の溶媒和物が、所与の化合物を調製するために使用される単離条件または精製条件によって形成されたかを決定することができる。かかる技法の例としては、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線結晶学（例えば、単結晶Ｘ線結晶学またはＸ線粉末回折）、および固体ＮＭＲ（ＳＳ−ＮＭＲ、別名、マジック角回転ＮＭＲまたはＭＡＳ−ＮＭＲ）が挙げられる。かかる技法は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣ、およびＭＳと同程度に、熟練化学者の標準の分析ツールキットの一部である。

あるいは、当業者であれば、この特定の溶媒和物に必要とされる溶媒の量を含む結晶化条件を使用して溶媒和物を意図的に形成することができる。その後、本明細書に記載の標準方法は、溶媒和物が形成されたかを確証するために使用され得る。

さらに、本発明の化合物は、１つ以上の多形または非晶質結晶形態を有し得、そのようなものとして本発明の範囲に含まれるよう意図されている。

本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸のある特定の結晶形態も提供する。

結晶およびそれらの結晶構造は、単結晶Ｘ線結晶学、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、および赤外分光法、例えば、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）を含むいくつかの技法を使用して特徴付けられ得る。様々な湿度条件下での結晶の挙動も、重量測定蒸気収着研究およびＸＲＰＤによって分析され得る。

化合物の結晶構造の決定は、本明細書およびＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃ．Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｈ．Ｌ．Ｍｏｎａｃｏ，Ｄ．Ｖｉｔｅｒｂｏ，Ｆ．Ｓｃｏｒｄａｒｉ，Ｇ．Ｇｉｌｌｉ，Ｇ．Ｚａｎｏｔｔｉ ａｎｄ Ｍ．Ｃａｔｔｉ，（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ／Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９２ ＩＳＢＮ ０−１９−８５５５７８−４（ｐ／ｂ），０−１９−８５５７９−２（ｈ／ｂ））に記載の方法等の従来の方法に従って実行され得るＸ線結晶学によって行われ得る。この技法は、単結晶のＸ線回折の分析および解釈を含む。

あるいは、化合物の結晶構造は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の固体技法によって分析され得る。ＸＲＰＤは、本明細書（実施例６を参照のこと）およびＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｘ−ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ，Ｒｏｎ Ｊｅｎｋｉｎｓ ａｎｄ Ｒｏｂｅｒｔ Ｌ．Ｓｎｙｄｅｒ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６）に記載の方法等の従来の方法に従って実行され得る。ＸＲＰＤディフラクトグラムにおける定義されたピーク（ランダムなバックグラウンドノイズとは対照的に）の存在は、化合物がある程度の結晶化度を有することを示す。

化合物のＸ線粉末パターンは、Ｘ線回折スペクトルの回折角（２θ）および面間隔（ｄ）パラメータによって特徴付けられる。これらは、ブラッグの等式、ｎλ＝２ｄ Ｓｉｎ θ，（式中、ｎは１であり、λは使用した陰極の波長であり、ｄは面間隔であり、θは回折角である）によって関連付けられる。本明細書において、面間隔、回折角、および全パターンは、データの特性により、Ｘ線粉末回折における結晶の特定に重要である。相対強度は、結晶成長の方向、粒径、および測定条件に応じて変わり得るため、厳密に解釈されるべきではない。加えて、回折角は、通常、２θ±０．２度の許容範囲内で変化する。ピークとは、主ピークを意味し、上述以外の回折角で中間よりも大きくないピークを含む。

一実施形態では、本発明は、
（ａ）回折角１５．１、１５．５、１５．８、および２２．３度２θ（±０．２度２θ）のピークを特徴とするＸ線粉末回折パターン、または
（ｂ）３．９９、５．６２、５．７１、および５．８７Åの面間隔を有する、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸の結晶形態を提供する。

具体的には、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸の結晶形態は、
（ａ）回折角１１．３、１５．１、１５．５、１５．８、１７．２、２０．８、２２．３、および２８．６度２θ（±０．２度２θ）のピークを特徴とするＸ線粉末回折パターン、または
（ｂ）３．１２、３．９９、４．２７、５．１７、５．６２、５．７１、５．８７、および７．８５Åの面間隔を有する。

具体的には、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸の結晶形態は、本明細書の表１に記載される、回折角（２θ）での主ピークの存在を特徴とするＸ線粉末回折パターン、面間隔（ｄ）、および強度を有する。

具体的には、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸の結晶形態は、図１に示されるＸ線粉末回折パターンの回折角と同じ回折角でピークを呈するＸ線粉末回折パターンを有し、好ましくは、このピークは、図１のピークと同じ相対強度を有する。

具体的には、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸の結晶形態は、実質的に図１に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。

一実施形態では、本発明は、ＤＳＣに供されたときに２６６〜２６７℃（例えば、２６６．６１℃）で発熱ピークを呈する、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸の結晶形態を提供する。

本発明の結晶形態は、実質的に結晶質であり得、これは、１つの単結晶形態が優勢であり得るが、他の結晶形態が微量で、好ましくはごく少量で存在し得るを意味する。

例えば、結晶形態は、５重量％以下の任意の他の結晶形態を含み得る。

好ましくは、結晶形態は、単結晶形態であり、４％未満、または３％未満、または２％未満の他の結晶形態を伴い、具体的には、約１重量％以下の他の結晶形態を含む。より好ましくは、単結晶形態は、０．９重量％未満、または０．８重量％未満、または０．７重量％未満、または０．６重量％未満、または０．５重量％未満、または０．４重量％未満、または０．３重量％未満、または０．２重量％未満、または０．１重量％未満、または０．０５重量％未満、または０．０１重量％未満の他の結晶形態、例えば、０重量％の他の結晶形態を伴う。

本発明の多形形態は、それらが、以下の点で、他の多形体に優る以下の利点のうちの１つ以上を享受するであろう。
●より可溶性であり、
●より良好な安定性（例えば、改善された有効期間）を有し、
●より良好な熱安定性を有し、
●生成に対する利点を有し、
●水溶液中で改善された溶解度を有し、
●より良好な物理化学的特性を有し、
●改善された抗がん活性を有し得、かつ
●改善された治療指数を有し得る。

具体的には、多形体は、より安定している場合がある。本明細書で使用される「安定した」または「安定性」という用語は、化学的安定性および固体（物理的）安定性を含む。「化学的安定性」という用語は、多形体が、ほとんどまたは全く化学分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）または化学分解（ｄｅ組成物）なしで、通常の保管条件下で、単離された形態で、または例えば、本明細書に記載の薬学的に許容される担体、希釈剤、またはアジュバントと混和した状態で提供される製剤の形態で保管され得ることを意味する。「固体安定性」とは、多形体が、ほとんどまたは全く固体変換（例えば、水和、脱水、溶媒和、脱溶媒和、結晶化、再結晶化、または固相転移）なしで、通常の保管条件下で、単離された固体形態で、または例えば、本明細書に記載の薬学的に許容される担体、希釈剤、またはアジュバントと混合した状態で提供される固体製剤の形態で保管され得ることを意味する。

錯体
式（１^ｏ）は、その範囲内に、化合物の錯体（例えば、化合物との包接錯体もしくはクラスレート、例えば、シクロデキストリン、または金属との錯体）も含む。包接錯体、クラスレート、および金属錯体は、当業者に周知の方法を用いて形成され得る。

プロドラッグ
式（１^ｏ）の化合物の任意のプロドラッグも、式（１^ｏ）の化合物によって包含される。「プロドラッグ」とは、例えば、インビボで生物学的に活性な式（１^ｏ）の化合物に変換される任意の化合物を意味する。

例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝的に不安定なエステル）である。代謝中、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が切断されて、活性薬物をもたらす。かかるエステルは、例えば、親化合物中のカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のうちのいずれかを、適切な場合に親化合物中に存在する任意の他の反応性基を保護した後にエステル化し、続いて、必要に応じて脱保護することによって形成され得る。

かかる代謝的に不安定なエステルの例としては、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものが挙げられ、式中、Ｒは、
Ｃ_１−７アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）、
Ｃ_１−７アミノアルキル（例えば、アミノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２−（４−モルホリノ）エチル）、およびアシルオキシ−Ｃ_１−７アルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル、ｐｉｖａｌｏｙｌｏｘｙメチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボキシルオキシエチル、１−（ベンゾイルオキシ）エチル、イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル、１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル、シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル、シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル、（４−オキサニルオキシ）カルボニルオキシメチル、１−（４−オキサニルオキシ）カルボニルオキシエチル、（４−オキサニル）カルボニルオキシメチル、および１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）である。

また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて、活性化合物をもたらすか、またはさらなる化学反応時に、活性化合物（例えば、抗原指向性酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ）、およびリガンド指向性酵素プロドラッグ療法（ＬＩＤＥＰＴ）等で見られるもの）をもたらす化合物をもたらす。例えば、プロドラッグは、糖誘導体もしくは他のグリコシドコンジュゲートであり得るか、またはアミノ酸エステル誘導体であり得る。一実施形態では、式（１^ｏ）は、その範囲内に、式（１^ｏ）の化合物のプロドラッグを含まない。

式（１^ｏ）の化合物を調製するための方法
ある特定の化合物が異なるジアステレオマー形態および／または鏡像異性体形態で存在することができ、それらを調製するためのプロセスが鏡像異性的に純粋な合成前駆体を利用し得ることが理解される。

あるいは、ラセミ前駆体が使用され得、これらのプロセスで生成されるジアステレオ異性体の混合物は、例えば、ジアステレオマー誘導体を使用した非キラルもしくはキラル分取クロマトグラフィーまたは分解を使用して当業者に周知の方法によって、例えば、Ｌ−酒石酸等の鏡像異性的に純粋な酸（または（１Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミン等の鏡像異性的に純粋な塩基）で形成された塩の結晶化、または鏡像異性的に純粋なキラル補助基を化合物に共有結合し、その後、キラルもしくは非キラルクロマトグラフィー等の従来の方法を使用して分離することによって形成されたジアステレオマー誘導体の鏡像異性体分離によって分離され得る。その後、上述の共有結合が切断されて、適切な鏡像異性的に純粋な生成物が生成される。

前駆体化合物を式Ｉの化合物に変換するための様々な周知の官能基相互変換が当業者に知られており、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，４^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９２に記載されている。例えば、オルガノ−スズ試薬（スティル反応）、グリニャール試薬、および窒素求核試薬との反応等を使用した可能な金属触媒官能化が、‘Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ’［Ｊｉｒｏ Ｔｓｕｊｉ，Ｗｉｌｅｙ，ＩＳＢＮ ０−４７０−８５０３２−９］ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ＯｒｇａｎｏＰａｌｌａｄｉｕｍ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｖｏｌｕｍｅ １，Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｅｉ−ｉｃｈｉ Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｗｉｌｅｙ，ＩＳＢＮ ０−４７１−３１５０６−０］に記載されている。

適切な場合、以下で以前に説明された反応の後に当業者に既知の１つ以上の反応が続くか、または当業者に既知の１つ以上の反応が先行し、上で定義される必須の置換を達成して式（１^ｏ）の他の化合物を得るのに適切な順序で行われる。条件を本文献で見つけることができるかかる反応の非限定的な例としては、以下が挙げられる。
反応性官能基の保護、
反応性官能基の脱保護、
ハロゲン化、
脱ハロゲン化、
脱アルキル化、
アミン、アニリン、アルコール、およびフェノールのアルキル化またはアリール化、
ヒドロキシル基での光延反応、
適切な基での付加環化反応、
ニトロ、エステル、シアノ、アルデヒドの還元、
遷移金属触媒カップリング反応、
アシル化、
スルホニル化／スルホニル基の導入、
エステル基の鹸化／加水分解、
エステル基のアミド化またはエステル交換、
カルボン酸基のエステル化またはアミド化、
ハロゲン交換、
アミン、チオール、またはアルコールでの求核置換、
還元的アミノ化、
カルボニルおよびヒドロキシルアミン基でのオキシム形成、
Ｓ−酸化、
Ｎ−酸化、
塩化。

ある特定の化合物、例えば、式（１^ｏ）の化合物ならびにその部分式および特定の実施例がジアステレオマー形態および／または鏡像異性体形態で存在することができ、それらを調製するためのプロセスが鏡像異性的に純粋な合成前駆体を利用し得ることが理解される。

あるいは、ラセミ前駆体が使用され得、これらのプロセスで生成されるジアステレオ異性体の混合物は、例えば、ジアステレオマー誘導体を使用した非キラルもしくはキラル分取クロマトグラフィーまたは分解を使用して当業者に周知の方法によって、例えば、Ｌ−酒石酸等の鏡像異性的に純粋な酸で形成された塩の結晶化、または鏡像異性的に純粋なキラル補助基を化合物に共有結合し、その後、キラルクロマトグラフィー等の従来の方法を使用して分離することによって形成されたジアステレオマー誘導体の鏡像異性体分離によって分離され得る。その後、上述の共有結合が切断されて、適切な鏡像異性的に純粋な生成物が生成される。

必要とされる中間体のある特定のものは、市販されているか、文献において知られているか、文献における方法に類似した方法によって調製されるか、または以下の例となる手順に記載の方法に類似した方法によって調製されるかのいずれかである。他の化合物は、当該技術分野で周知の方法を使用して官能基相互変換によって調製され得る。

さらなる実施形態では、本発明は、新規の中間体を提供する。一実施形態では、本発明は、化合物（４’）、（５）、（１３）、（１５）、（１６）、（１８）、（１９）、（２１）、（２２）、（２３）、（２４）、（２５）、（２６ａ）、（２６ｂ）、または（２７）である新規の中間体を提供する。

本明細書に記載の化合物のある特定の他のものは新規のものであり、本発明は、それらの化合物自体にも関する。

具体的には、本発明は、式（１^ｏ）、（１^ｏ’）、（２^ｏ）、（２）、（３）、（３’）、（３’’）、（４）、（４’）、（４’’）、（５）、（６）、（６’）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１１ａ）、（１１ｂ）、（１１ｃ）、（１９）、および（２１）の新規の中間体を提供する。

保護基
本明細書に記載の反応のうちの多くにおいて、１つ以上の基を保護して、分子上の望ましくない位置で反応が起こるのを阻止することが必要であり得る。保護基の例、ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ；３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）で見つけることができる。

具体的には、化合物は、保護された形態で合成され得、保護基が除去されて、式）（１^ｏ）の化合物が生成され得る。

ヒドロキシ基は、例えば、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば、ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル、ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル、トリメチルシリル、またはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３）として保護され得る。

アルデヒドまたはケトン基は、例えば、それぞれ、アセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）_２）またはケタール（Ｒ_２Ｃ（ＯＲ）_２）として保護され得、そこで、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）が、例えば、第一級アルコールで処理される。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下で大過剰量の水を使用して加水分解によって容易に生成され得る。

アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはカルバメート（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ_３）、ベンジルカルバメート（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５、−ＮＨ−Ｃｂｚ、またはＮＨ−Ｚ）、ｔ−ブチルカルバメート（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）、２−ビフェニル−２−プロピルカルバメート（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ_３）_２Ｃ_６Ｈ_４Ｃ_６Ｈ_５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）、６−ニトロベラトリルカルバメート（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）、アリルカルバメート（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）、または２（−フェニルスルホニル）エチルカルバメート（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として保護され得る。

環式アミン等のアミンおよび複素環式Ｎ−Ｈ基の他の保護基には、トルエンスルホニル（ｔｏｓｙｌ）およびメタンスルホニル（ｍｅｓｙｌ）基、ベンジル基、例えば、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基が含まれる。

カルボン酸基は、エステルとして、例えば、Ｃ_１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル、ｔ−ブチルエステル）、Ｃ_１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ_１−７トリハロアルキルエステル）、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキルエステル、またはＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル、ニトロベンジルエステル、パラ−メトキシベンジルエステルとして保護され得る。チオール基は、例えば、チオエーテル（−ＳＲ）として、例えば、ベンジルチオイエーテル、アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３）として保護され得る。

本発明の化合物の単離および精製
本発明の化合物は、当業者に周知の標準の手法に従って単離および精製され得、かかる方法の例としては、クロマトグラフ手法、例えば、カラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）およびＨＰＬＣが挙げられる。化合物の精製に特に有用な技法の１つは、クロマトグラフィーカラムから出現する精製された化合物を検出する手段として質量分析を使用した分取液体クロマトグラフィーである。

分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書に記載の化合物等の有機小分子の精製に使用される標準の効果的な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）のための方法は、粗材料のより良好な分離およびＭＳによる試料の改善された検出を提供するように変更され得る。分取勾配ＬＣ法の最適化は、様々なカラム、揮発性溶出剤および改質剤、ならびに勾配を必要とする。分取ＬＣ−ＭＳ法を最適化し、その後、それらを使用して化合物を精製するための方法は、当該技術分野で周知である。かかる方法は、Ｒｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒ Ｕ，Ｈｕｂｅｒ Ｕ．；Ｏｐｔｉｍａｌ ｆｒａｃｔｉｏｎ ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ ｉｎ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ／ＭＳ；Ｊ Ｃｏｍｂ Ｃｈｅｍ．；２００４；６（２），１５９−６４、およびＬｅｉｓｔｅｒ Ｗ，Ｓｔｒａｕｓｓ Ｋ，Ｗｉｓｎｏｓｋｉ Ｄ，Ｚｈａｏ Ｚ，Ｌｉｎｄｓｌｅｙ Ｃ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｃｕｓｔｏｍ ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｌｉｂｒａｒｉｅｓ；Ｊ Ｃｏｍｂ Ｃｈｅｍ．；２００３；５（３）；３２２−９に記載されている。分取ＬＣ−ＭＳによって化合物を精製するためのかかるシステムの例は、本出願の以下の実施例の節に記載されている（表題「質量指向精製ＬＣ−ＭＳシステム」下）。

式（１^ｏ）の化合物およびその塩の再結晶化法は、当業者に周知の方法によって実行され得、例えば（Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｃｈａｐｔｅｒ ８，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）を参照されたい。有機反応から得られた生成物は、反応混合物から直接単離された場合、純粋であることはめったにない。化合物（またはその塩）が固体である場合、それは、好適な溶媒から再結晶化によって精製および／または結晶され得る。良好な再結晶化溶媒は、精製される適度な量の物質を高温で溶解するはずであるが、少量の物質はより低い温度で溶解する。これは、不純物を低温で容易に溶解するか、または全く溶解しない。最後に、溶媒は、精製された生成物から容易に除去されるはずである。これは、通常、それが比較的低い沸点を有することを意味し、当業者であれば、特定の物質の溶媒を再結晶化を熟知しており、その情報が利用不可能である場合、いくつかの溶媒を試験するであろう。精製された材料の良好な収量を得るために、全ての不純材料を溶解するのに最小限の量の温溶媒が使用される。実際には、必要とするよりも３〜５％多くの溶媒が使用されると、溶液は飽和しない。不純化合物が溶媒中で不溶性の不純物を含む場合、それは、濾過によって除去され、その後、溶液を結晶化させる。加えて、不純化合物が、化合物が生得していない微量の着色材料を含む場合、それは、少量の脱色剤、例えば、活性化木炭を温溶液に添加し、それを濾過し、その後、それを結晶化させることによって除去され得る。通常、結晶化は、溶液の冷却時に自発的に生じる。そうでない場合、結晶化は、溶液を室温未満に冷却するか、または純粋な材料の単結晶（種晶）を添加することによって誘導され得る。再結晶化も実行され得、および／または収量が抗溶媒または共溶媒の使用によって最適化され得る。この場合、化合物は、好適な溶媒中に高温で溶解し、濾過され、その後、要求される化合物が低溶解度を有する追加の溶媒が添加されて、結晶化を助ける。その後、結晶は、典型的には、真空濾過を使用して単離され、洗浄され、その後、例えば、オーブン内でまたは脱水乾燥により乾燥される。

精製法の他の例としては、例えば冷フィンガーを使用した真空下での加熱ステップを含む昇華、および溶融物からの結晶化が挙げられる（Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａ．Ｍｅｒｓｍａｎｎ，２００１）。

生物学的効果
本発明の化合物が医薬または療法に有用であろうことが想定される。本発明の化合物、その部分群および例が、ｐ５３のＭＤＭ２との相互作用を阻害することが示されている。かかる阻害により、細胞増殖停止およびアポトーシスがもたらされ、これは、本明細書に記載の病状または状態、例えば、以下で論じられる疾患および状態ならびにｐ５３およびＭＤＭ２が役割を果たす上の「発明の背景」の節に記載の疾患および状態の予防または治療に有用であり得る。したがって、例えば、本発明の化合物ががんの緩和またはがんの発生率の低減に有用であり得ることが想定される。

本発明の化合物は、成人集団の治療に有用であり得る。本発明の化合物は、小児集団の治療に有用であり得る。

本発明の化合物がＭＤＭ２−ｐ５３複合体の形成の良好な阻害剤であることが示されている。式（１^ｏ）のアンタゴニスト化合物は、ＭＤＭ２に結合し、ＭＤＭ２に対して効力を発揮することができる。本明細書に記載のアッセイプロトコルおよび当該技術分野で既知の他の方法を使用して、ＭＤＭ２／ｐ５３に対する本発明の化合物の有効性が決定された。より具体的には、式（１^ｏ）の化合物およびその部分群は、ＭＤＭ２／ｐ５３に対して親和性を有する。

本発明のある特定の化合物は、０．１μＭ未満、具体的には、０．０１または０．００１μＭ未満のＩＣ_５０値を有するものである。

ＭＤＭ２／ｐ５３機能は、様々なプロセス、例えば、血管リモデリングおよび抗血管新生プロセス、および代謝経路調節、ならびに発がんにおけるその役割のため、多くの疾患に関与している。ＭＤＭ２に対するそれらの親和性の結果として、化合物が、自己免疫状態；真性糖尿病；慢性炎症性疾患、例えば、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫媒介性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性真性糖尿病、湿疹過敏反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、および上気道疾患；常染色体劣性遺伝性先天性魚鱗癬（ＡＲＣＩ）等の過角化疾患；糸球体障害、慢性腎臓病（ＣＫＤ）腎臓炎、ポドサイト喪失、糸球体硬化症、タンパク尿、および進行性腎臓病を含む腎臓病；心血管疾患、例えば、心肥大、再狭窄、不整脈、アテローム性動脈硬化症；虚血損傷関連性心筋梗塞、血管損傷、脳卒中、および再灌流傷害；血管増殖性疾患；加齢黄斑変性、具体的には、ウェット型の加齢黄斑変性、未熟児網膜症（ＲＯＰ）および糖尿病性網膜症等の虚血性増殖性網膜症等の、眼疾患、ならびに血管腫を含む、様々な疾患または状態の治療または防止に有用であると判明し得ることが予期される。

ＭＤＭ２に対するそれらの親和性により、本化合物ががん等の増殖性障害の治療または予防に有用であり得ることが判明すると予測される。

治療（または阻害）され得るがん（およびそれらの良性対応物）の例としては、上皮性起源腫瘍（腺癌、扁平上皮癌、移行上皮癌、および他の癌腫を含む様々な種類の腺腫および癌腫）、例えば、膀胱癌および尿路癌、乳癌、消化管癌（食道癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌、小腸癌、結腸癌、腸癌、結腸直腸癌、直腸癌、および肛門癌を含む）、肝臓癌（肝細胞癌）、胆嚢および胆管系癌、膵臓外分泌腺癌、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支肺胞上皮癌、および中皮腫）、頭頸部（例えば、舌癌、口腔癌、喉頭癌、咽頭癌、鼻咽頭癌、へんとう腺癌、唾液腺癌、鼻腔癌、および副鼻腔癌）、卵巣癌、卵管癌、腹膜癌、膣癌、外陰癌、陰茎癌、精巣癌、頸癌、子宮筋層癌、子宮内膜癌、甲状腺癌（例えば、甲状腺濾胞腺癌）、脳癌、副腎癌、前立腺癌、皮膚癌、および付属器癌（例えば、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、角化棘細胞腫、異形成母斑）；血液学的悪性腫瘍（すなわち、白血病、リンパ腫）ならびにボーダーライン悪性腫瘍の前癌性血液学的障害および状態、例えば、リンパ系の血液学的悪性腫瘍および関連状態（例えば、急性リンパ性白血病［ＡＬＬ］、慢性リンパ球性白血病［ＣＬＬ］、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および白血病、ナチュラルキラー［ＮＫ］細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞白血病、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症、形質細胞腫、多発性骨髄腫、および移植後リンパ増殖性障害）、ならびに骨髄細胞系列の血液学的悪性腫瘍および関連状態（例えば、急性骨髄性白血病［ＡＭＬ］、慢性骨髄性白血病［ＣＭＬ］、慢性骨髄単球性白血病［ＣＭＭＬ］、好酸球増加症候群、骨髄増殖症候群、例えば、真性多血症、本態性血小板血症、および原発性骨髄線維症、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病）；間葉起源の腫瘍、例えば、軟部組織、骨、または軟骨の肉腫、例えば、骨肉腫、線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、滑膜肉腫、類上皮肉腫、消化管間質腫瘍、良性および悪性組織球腫、ならびに隆起性皮膚線維肉腫；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍（例えば、星状細胞腫（例えば、神経膠腫）、神経腫および膠芽腫、髄膜腫、上衣腫、松果体腫瘍、および神経鞘腫）；内分泌腫瘍（例えば、下垂体部腫瘍、副腎腫瘍、島細胞腫、上皮小体腫瘍、カルチノイド腫瘍、および甲状腺髄様癌）；眼および付属器腫瘍（例えば、網膜芽細胞腫）；胚細胞および絨毛性腫瘍（例えば、奇形腫、セミノーマ、未分化胚細胞腫、胞状奇胎、および絨毛腫）；ならびに小児性および胎児性腫瘍（例えば、髄芽腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、および原始神経外胚葉腫瘍）；または患者を悪性腫瘍に罹り易くする先天性または別様の症候群（例えば、色素性乾皮症）が挙げられるが、これらに限定されない。

細胞の増殖は、厳密に制御された機能である。細胞が無制御様式で複製する（数が増加する）、無制御に成長する（より大きくなる）、かつ／またはアポトーシス、壊死、もしくはアノイキスによる細胞死（プログラム細胞死）の低減を経験するときに、異常な細胞増殖の状態であるがんが生じる。一実施形態では、異常な細胞増殖は、無制御細胞増殖、過度の細胞増殖、またはプログラム細胞死の低減から選択される。具体的には、異常な細胞増殖の状態または疾患は、がんである。

したがって、異常な細胞増殖（すなわち、無制御および／または急速な細胞増殖）を含む疾患または状態を治療するための本発明の薬学的組成物、使用、または方法において、異常な細胞増殖を含む疾患または状態は、一実施形態では、がんである。

多くの疾患は、持続的かつ無調節の血管新生を特徴とする。慢性増殖性疾患は、多くの場合、顕著な血管新生を伴い、これは、炎症性および／もしくは増殖性状態に寄与するもしくはそれを維持し得るか、または血管の侵入性増殖による組織破壊につながる。腫瘍成長および転移は、血管新生依存性であることが見出されている。したがって、本発明の化合物は、腫瘍血管新生の開始の予防および妨害に有用であり得る。

血管新生は、一般に、新しい血管もしくは代替血管の発生、または新血管形成を説明するために使用される。それは、必要な生理学的に正常なプロセスであり、このプロセスによって脈管構造が胚に確立される。血管新生は、一般に、排卵、月経、および創傷治癒部位を除いて、ほとんどの正常な成人組織に生じない。しかしながら、多くの疾患は、持続的かつ無調節の血管新生を特徴とする。例えば、関節炎において、新たな毛細血管が関節に侵入し、軟骨を破壊する。糖尿病において（および多くの様々な眼疾患において）、新たな血管が黄斑もしくは網膜または他の眼構造に侵入し、失明を引き起こし得る。アテローム性動脈硬化のプロセスは、血管新生に関連付けられている。腫瘍成長および転移は、血管新生依存性であることが見出されている。化合物は、疾患、例えば、がんおよび転移、眼疾患、関節炎、ならびに血管腫の治療に有益であり得る。

したがって、本発明の化合物は、転移および転移性がんの治療に有用であり得る。転移または転移性疾患は、１つの臓器または部分から別の非隣接臓器または部分への疾患の広がりである。本発明の化合物によって治療され得るがんには、原発腫瘍（すなわち、発生部位におけるがん細胞）、局所侵入（局所領域内の周囲の正常組織に浸透および浸潤するがん細胞）、および転移性（または二次性）腫瘍、すなわち、血流を通じて（血行性散布）またはリンパ管を介してまたは体腔にわたって（トランス体腔）体内の他の部位および組織まで循環した悪性細胞から形成された腫瘍が含まれる。具体的には、本発明の化合物は、転移および転移性がんの治療に有用であり得る。

一実施形態では、血液学的悪性腫瘍は、白血病である。別の実施形態では、血液学的悪性腫瘍は、リンパ腫である。一実施形態では、がんは、ＡＭＬである。別の実施形態では、がんは、ＣＬＬである。

一実施形態では、本発明の化合物は、白血病、例えば、急性または慢性白血病、具体的には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の予防または治療に使用するためのものである。一実施形態では、本発明の化合物は、リンパ腫、例えば、急性または慢性リンパ腫、具体的には、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の予防または治療に使用するためのものである。

一実施形態では、本発明の化合物は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）の予防または治療に使用するためのものである。

一実施形態は、ｐ５３野生型であるか、またはＭＤＭ２増幅を有するがんを有する部分集団から選択される患者におけるがんの予防または治療に使用するための本発明の化合物を含む。

がんは、ＭＤＭ２阻害剤での治療に感受性があるがんであり得る。がんは、ＭＤＭ２を過剰発現するがんであり得る。がんは、ｐ５３野生型であるがんであり得る。

特定のがんには、ＭＤＭ２増幅および／またはＤＭ２過剰発現を有するがん、例えば、肝細胞癌、肺癌、肉腫、骨肉腫、およびホジキン病が含まれる。

特定のがんには、野生型ｐ５３を有するがんが含まれる。特定のがんには、排他的ではないが具体的には、ＭＤＭ２が高度に発現される場合、野生型ｐ５３を有するがん細胞が含まれる。

一実施形態では、がんは、ｐ５３機能性腫瘍である。一実施形態では、治療されるこの疾患は、ｐ５３機能性固形および血液学的悪性腫瘍である。別の実施形態では、治療される患者は、ｐ５３変異体腫瘍を有し、例えば、ｐ５３変異体腫瘍を有するＡＭＬ患者である。

一実施形態では、がんは、脳腫瘍、例えば、神経膠腫、または神経芽細胞腫である。

一実施形態では、がんは、皮膚癌、例えば、黒色腫である。

一実施形態では、がんは、肺がん、例えば、中皮腫である。一実施形態では、中皮腫は、悪性腹膜中皮腫または悪性胸膜中皮腫である。

一実施形態では、がんは、消化管癌、例えば、ＧＩＳＴ、胃癌、結腸直腸癌、または腸癌である。

一実施形態では、がんは、骨肉腫である。

一実施形態では、がんは、脂肪肉腫である。

一実施形態では、がんは、ユーイング肉腫である。

一実施形態では、がんは、脂肪肉腫、軟部組織肉腫、骨肉腫、食道癌、およびＢ細胞悪性腫瘍を含むある特定の小児悪性腫瘍である。

一実施形態では、がんは、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、および脳癌である。

一実施形態では、がんは、小児癌である。

特定のがんがＭＤＭ２阻害剤に感受性があるがんであるかは、「診断方法」という見出しの節に記載の方法によって決定され得る。

さらなる態様は、本明細書に記載の疾患または状態、具体的には、がんの治療のための薬剤を製造するための化合物の使用を提供する。

ある特定のがんは、特定の薬物での治療に耐性がある。これは、腫瘍の種類に起因し得るか（最も一般的な上皮悪性腫瘍は、本質的に化学療法抵抗性であり、前立腺は、現在利用可能な化学療法または放射線療法のレジメンに比較的耐性がある）、または耐性は、疾患が進行するにつれて自発的に、もしくは治療の結果として生じ得る。この点に関して、前立腺への言及は、抗アンドロゲン療法、具体的には、アビラテロンもしくはエンザルタミドに対して耐性を示す前立腺、または去勢抵抗性前立腺を含む。同様に、多発性骨髄腫への言及は、ボルテゾミブ非感受性多発性骨髄腫または不応性多発性骨髄腫を含み、慢性骨髄性白血病への言及は、イミタニブ非感受性慢性骨髄性白血病および不応性慢性骨髄性白血病を含む。この点に関して、中皮腫への言及は、トポイソメラーゼ毒素、アルキル化剤、抗チューブリン剤、抗葉酸剤、白金化合物、および放射線療法に対して耐性を示す中皮腫、具体的には、シスプラチン耐性中皮腫を含む。

化合物は、腫瘍成長の治療に、病理発生に、細胞を化学療法に感作させることによる化学および放射線療法への耐性に、かつ抗転移薬としても有用であり得る。

全ての種類の治療的抗がん介入は、標的腫瘍細胞にかけられるストレスを必然的に増加させる。ＭＤＭ２／ｐ５３の阻害剤は、以下の可能性を有する化学療法薬のクラスを代表する：（ｉ）悪性細胞を抗がん剤および／または治療に感作させること、（ｉｉ）抗がん剤および／または治療に対する耐性を緩和するか、またはその発生率を低減すること、（ｉｉｉ）抗がん剤および／または治療に対する耐性を逆転させること、（ｉｖ）抗がん剤および／または治療の活性を増強すること、（ｖ）抗がん剤および／または治療に対する耐性の発現を遅延させるか、または防止すること。

一実施形態では、本発明は、ＭＤＭ２によって媒介される疾患または状態の治療に使用するための化合物を提供する。さらなる実施形態では、ＭＤＭ２によって媒介される疾患または状態は、ＭＤＭ２の過剰発現および／もしくは活性の増加、または高コピー数のＭＤＭ２および／もしくは野生型ｐ５３を特徴とするがんである。

さらなる態様は、本明細書に記載の疾患または状態、具体的には、がんの治療のための薬剤を製造するための化合物の使用を提供する。

一実施形態では、ＭＤＭ２／ｐ５３によって媒介される疾患または状態の予防または治療に使用するための化合物せが提供される。一実施形態では、ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３との間の相互作用を阻害するための化合物が提供される。

一実施形態では、定義される少なくとも１つの化合物の有効量を含む薬学的組成物が提供される。本発明のさらなる態様では、本明細書で定義される化合物が提供される。

一実施形態では、哺乳動物に、定義される少なくとも１つの化合物を含む薬剤を投与するステップを含む、がんを予防または治療するための方法が提供される。

診断方法
式（１^ｏ）の化合物を投与する前に、患者は、患者が罹患しているか、または罹患しているかもしれない疾患または状態が、Ｍｄｍ２／ｐ５３を阻害する化合物での治療に感受性があるものであるかを決定するためにスクリーニングされ得る。「患者」という用語は、ヒトおよび霊長類等の獣医学的対象、具体的には、ヒト患者を含む。

例えば、患者から採取される生物学的試料は、患者が罹患しているか、または罹患しているかもしれないがん等の状態または疾患が、ＭＤＭ２レベルの上方調節またはＭＤＭ２／ｐ５３の生化学的経路下流の上方調節につながる遺伝的異常または異常なタンパク質発現を特徴とするものであるかを決定するために分析され得る。

ＭＤＭ２発現、受容体もしくはそれらのリガンド上方調節、細胞遺伝学的異常、または受容体もしくはリガンドの突然変異体バリアントの存在に影響を及ぼす、ＭＤＭ２の活性化もしくは感作、調節経路の喪失、または阻害をもたらす異常の例。ＭＤＭ２／ｐ５３、具体的には、ＭＤＭ２の過剰発現の上方調節を有するか、または野生型ｐ５３を呈する腫瘍は、ＭＤＭ２／ｐ５３の阻害剤に特に感受性があり得る。例えば、序文の節で論じられるように、ＭＤＭ２増幅および／またはｐ１４ＡＲＦ等のその負の調節因子の欠失が、様々ながんにおいて特定されている。

上方調節という用語は、遺伝子増幅（すなわち、複数の遺伝子コピー）、細胞遺伝学的異常、および転写または翻訳後効果による発現の増加を含む、高度発現または過剰発現を含む。したがって、患者は、ＭＤＭ２の上方調節の特徴を示すマーカーを検出するための診断検査に供され得る。診断という用語は、スクリーニングを含む。マーカーには、例えば、ｐ５３における突然変異の存在またはＭＤＭ２の増幅またはｐ１４ＡＲＦの欠失（喪失）を特定するためのＤＮＡ組成の測定値を含む、遺伝子マーカーが含まれる。マーカーという用語は、前述のタンパク質のタンパク質レベル、タンパク質状態、およびｍＲＮＡレベルを含む、ＭＤＭ２／ｐ５３の上方調節の特徴を示すマーカーも含む。遺伝子増幅は、７コピー超、ならびに２〜７コピーの獲得を含む。

診断検査およびスクリーニングは、典型的には、腫瘍生検試料、血液試料（脱落腫瘍細胞の単離および富化）、脳脊髄液、血漿、血清、唾液、便生検、痰、染色体分析、胸膜液、腹水、口腔スメア、皮膚生検、または尿から選択される生物学的試料（すなわち、体内組織または体液）で行われる。

タンパク質の細胞遺伝学的異常、遺伝子増幅、突然変異、および上方調節を特定および分析する方法は、当業者に既知である。スクリーニング方法には、標準方法、例えば、従来のサンガーもしくは次世代配列決定方法によるＤＮＡ配列分析、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ＲＮＡ配列決定（ＲＮＡｓｅｑ）、ナノストリングハイブリダイゼーション近接性ＲＮＡ ｎＣｏｕｎｔｅｒアッセイ、またはインサイチュハイブリダイゼーション、例えば、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、または対立遺伝子特異的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）が含まれ得るが、これらに限定されない。

ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングの際に、腫瘍のｍＲＮＡレベルは、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作成し、続いて、ＰＣＲによってｃＤＮＡを増幅することによって評価される。ＰＣＲ増幅方法、プライマーの選択方法、および増幅のための条件は、当業者に知られている。核酸操作およびＰＣＲは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．（２００４）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．、またはＩｎｎｉｓ，Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．（１９９０）ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏに記載の標準方法によって行われる。核酸技法を伴う反応および操作も、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，（２００１），３^ｒｄ Ｅｄ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓに記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲのための市販のキット（例えば、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、または米国特許第４，６６６，８２８号、同第４，６８３，２０２号、同第４，８０１，５３１号、同第５，１９２，６５９号、同第５，２７２，０５７号、同第５，８８２，８６４号、および同第６，２１８，５２９号に記載され、参照により本明細書に組み込まれる手法が使用され得る。ｍＲＮＡ発現を評価するためのインサイチュハイブリダイゼーション技法の例は、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）であろう（Ａｎｇｅｒｅｒ（１９８７）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１５２：６４９を参照のこと）。

一般に、インサイチュハイブリダイゼーションは、以下の主要なステップを含む。（１）分析される組織の固定、（２）標的核酸の到達性を増加させ、かつ非特異的結合を低減するための試料のハイブリダイゼーション前処置、（３）核酸混合物の生物学的構造または組織における核酸へのハイブリダイゼーション、（４）ハイブリダイゼーションにおいて結合しなかった核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後洗浄、および（５）ハイブリダイズされた核酸断片の検出。かかる用途において使用されるプローブは、典型的には、例えば、放射性同位体または蛍光レポーターで標識される。ある特定のプローブは、ストリンジェントな条件下で標的核酸（複数可）との特異的なハイブリダイゼーションを可能にするのに十分に長く、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド長〜約１０００ヌクレオチド長である。ＦＩＳＨを行うための標準方法は、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．（２００４）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ ａｎｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｂｙ Ｊｏｈｎ Ｍ．Ｓ．Ｂａｒｔｌｅｔｔ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，２ｎｄ ｅｄ．；ＩＳＢＮ：１−５９２５９−７６０−２；Ｍａｒｃｈ ２００４，ｐｐｓ．０７７−０８８；Ｓｅｒｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅに記載されている。

遺伝子発現を特性付けるための方法は、（ＤｅＰｒｉｍｏ ｅｔ ａｌ．（２００３），ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ，３：３）によって説明されている。簡潔には、プロトコルは次の通りである：（ｄＴ）２４オリゴマーを使用してポリアデニル化ｍＲＮＡから第１鎖ｃＤＮＡ合成をプライミングし、続いてランダム六量体プライマーで第２鎖ｃＤＮＡ合成をプライミングして、二本鎖ｃＤＮＡが総ＲＮＡから合成される。二本鎖ｃＤＮＡは、ビオチン化リボヌクレオチドを使用したｃＲＮＡのインビトロ転写の鋳型として使用される。ｃＲＮＡは、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡ）によって説明されるプロトコルに従って化学的に断片化され、その後、ヒトゲノムアレイ上の遺伝子特異的オリゴヌクレオチドプローブに一晩ハイブリダイズされる。あるいは、ＤＮＡマイクロアレイの一種である一塩基多型（ＳＮＰ）アレイを使用して、集団内の多型を検出することができる。

あるいは、ｍＲＮＡから発現されるタンパク質産物は、腫瘍試料の免疫組織化学、マイクロタイタープレートでの固相免疫アッセイ、ウエスタンブロット法、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、および当該技術分野で既知の特定のタンパク質を検出するための他の方法、例えば、キャピラリー電気泳動によってアッセイされ得る。検出方法は、部位特異的抗体の使用を含むであろう。当業者であれば、全てのかかる周知の技法が、本事例において、ＭＤＭ２およびｐ５３上方調節の検出、ＭＤＭ２もしくはｐ５３バリアントもしくは変異体の検出、またはＭＤＭ２の負の調節因子の喪失の検出に使用され得ることを認識するであろう。

ＭＤＭ２またはｐ５３等のタンパク質の異常なレベルは、標準のタンパク質アッセイ、例えば、本明細書に記載のアッセイを使用して測定され得る。高レベルまたは過剰発現は、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのアッセイ等のアッセイでタンパク質レベルを測定することによって、組織試料、例えば、腫瘍組織中で検出することもできる。目的とするタンパク質は、試料溶解物から免疫沈降され、そのレベルが測定される。アッセイ方法は、マーカーの使用も含む。

言い換えれば、ｐ５３およびＭＤＭ２過剰発現は、腫瘍生検によって測定され得る。

遺伝子コピー変化を評価するための方法には、細胞遺伝学的研究室で一般に使用されている技法、例えば、ＭＬＰＡ（マルチプレックスライゲーション依存性プローブ増幅）、異常なコピー数を検出するマルチプレックスＰＣＲ方法、または遺伝子増幅、獲得、および欠失を検出することができる他のＰＣＲ技法が含まれる。

適切な場合、元機能性（ｅｘ−ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）アッセイ、例えば、がん患者における循環する白血病細胞の測定を利用して、ＭＤＭ２／ｐ５３阻害剤での攻撃に対する応答を評価することもできる。

したがって、これらの技法の全てを使用して、本発明の化合物での治療に特に好適な腫瘍を特定することもできる。

したがって、本発明のさらなる態様では、スクリーニングされて、ＭＤＭ２／ｐ５３阻害剤での治療に感受性があるであろう疾患または状態に罹患しているか、または罹患している危険性があると決定された患者における病状または状態の治療または予防のための薬剤を製造するための本発明による化合物の使用を含む。

本発明の別の態様は、ＭＤＭ２の増幅を有する部分集団から選択される患者におけるがんの予防または治療に使用するための本発明の化合物を含む。

本発明の別の態様は、ｐ５３野生型を有する部分集団から選択される患者におけるがんの予防または治療に使用するための本発明の化合物を含む。

本発明の別の態様は、ｐ１４ＡＲＦ等のＭＤＭ２の負の調節因子の喪失を有する患者におけるがんの予防または治療に使用するための本発明の化合物を含む。

血管正規化のＭＲＩ決定（例えば、ＭＲＩ勾配エコー、スピンエコー、およびコントラスト促進法を使用して、血液量、相対的な欠陥サイズ、および血管透過性を測定する）を、循環するバイオマーカーと組み合わせて使用して、本発明の化合物での治療に好適な患者を特定することもできる。

したがって、本発明のさらなる態様は、ＭＤＭ２／ｐ５３によって媒介される病状または状態を診断および治療するための方法であり、この方法は、（ｉ）患者をスクリーニングして、患者が罹患しているか、または罹患しているかもしれない疾患または状態がＭＤＭ２／ｐ５３阻害剤での治療に感受性があるものであるかを決定することと、（ｉｉ）患者が疾患または状態にこのようにして感受性があることが示された場合、その後、患者に本明細書で定義される式（１^ｏ）の化合物およびその部分群または例を投与することとを含む。

本発明の化合物の利点
式（１^ｏ）の化合物は、先行技術の化合物に優るいくつかの利点を有する。本発明の化合物は、以下の態様のうちの１つ以上において特別な利点を有し得る。
（ｉ）優れた効力、
（ｉｉ）優れたインビボ有効性、
（ｉｉｉ）優れたＰＫ、
（ｉｖ）優れた代謝的安定性、
（ｖ）優れた経口バイオアベイラビリティ、および
（ｖｉ）優れた生理化学的特性。

優れた効力およびインビボ有効性
式（１^ｏ）の化合物は、ＭＤＭ２への増加した親和性、および具体的には、ＭＤＭ２アンタゴニストに感受性があることが知られている細胞株に対して増加した細胞効力を有する。

強化された標的結合は、薬物投薬量の低減およびＭＤＭ２活性と毒作用との間の良好な分離（「治療濃度域」）を可能にするため、薬学的化合物において非常に望ましい特性である。

式（１^ｏ）の化合物は、改善された細胞効力および／またはｐ５３野生型対変異体ｐ５３細胞株への改善された選択性を有する。ＭＤＭ２に対する増加した効力の結果として、本発明の化合物は、がん細胞株およびインビボモデルにおいて増加したインビボ有効性を有し得る。加えて、本化合物は、ＭＤＭＸおよびＭＤＭ２の遺伝子パラログ間の類似した配列、構造的類似性、および機能的類似性にもかかわらず、ＭＤＭＸよりもＭＤＭ２に選択性を示す。

優れたＰＫおよび代謝的安定性
式（１^ｏ）の化合物は、有益なＡＤＭＥＴ特性、例えば、より良好な代謝的安定性（例えば、マウス肝臓ミクロソームで決定される）、より良好なＰ４５０プロファイル、短い半減期、および／または有益なクリアランス（例えば、低または高クリアランス）を有し得る。式（１^ｏ）の多くの化合物が改善されたＰＫプロファイルを有することも見出されている。

これらの特徴は、体循環内でより多くの薬物が利用可能になり、適切な作用部位に到達してその治療効果を発揮するという利点を付与し得る。増加した薬物濃度が腫瘍において薬理学的作用を発揮することにより、改善された有効性がもたらされる可能性があり、それにより、投与される投薬量の低減が可能になる。したがって、式（１^ｏ）の化合物は、必要投薬量の低減を呈するはずであり、より容易に製剤化および投与されるはずである。

これにより、ＭＤＭ２活性と毒作用との間の良好な分離（「治療濃度域」）がもたらされる。式（１^ｏ）の多くの化合物は、有効性に必要とされるＣｍａｘの低減を有する（より良好なＭＤＭ２効力および／またはＰＫのため）。

優れた経口バイオアベイラビリティ
潜在的には、本発明の化合物は、経口曝露（経口曝露またはＡＵＣ）に好適な生理化学的特性を有する。具体的には、式（１^ｏ）の化合物は、改善された経口バイオアベイラビリティまたは改善された経口吸収の再現性を呈し得る。経口バイオアベイラビリティは、経口経路によって投薬されたときの化合物の血漿中曝露量の、静脈内（ｉ．ｖ．）経路によって投薬されたときの化合物の血漿中曝露量に対する比率（Ｆ）としてパーセンテージで表したものと定義され得る。

１０％、２０％、または３０％を超える、より具体的には、４０％を超える経口バイオアベイラビリティ（Ｆ値）を有する化合物は、それらが、非経口投与ではなく、または非経口投与と同様に、経口投与され得るという点で、特に有益である。

優れた生理化学的特性
式（１^ｏ）の化合物は、有益な生理化学的特性、具体的には、酸性条件下での化学的安定性および低減された親油性を有し得る。

親油性は、分配係数（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ−ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）（ｌｏｇＰ）または分配係数（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ−ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）（ｌｏｇＤ）を使用して測定され得る。分配係数（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）が、平衡状態にある２つの非混和性相（ｎ−オクタノールおよび水）間のイオン化されていない化合物の濃度の比率である一方で、分配係数（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）は、２つの相の各々における全ての形態の化合物（イオン化と非イオン化）の濃度の合計の比率である。高親油性は、低い水溶解度、不良な薬物動態特性（低い経口バイオアベイラビリティ）、望ましくない薬物代謝、および高多様性（ｈｉｇｈ ｐｒｏｍｉｓｃｕｉｔｙ）等の不良な薬物様特性と関連している。最適な親油性を有する化合物は、薬物開発において成功する可能性がより高いであろう。しかしながら、タンパク質−タンパク質相互作用（ＰＰＩ）の阻害に許容されるレベルの効力を保持しながら、低減されたｌｏｇＰ（またはｌｏｇＰ計算値、ｃｌｏｇＰ）を達成することは、関与する標的の親油性性質のため、困難であり得る。

薬学的製剤
活性化合物が単独で投与されることが可能である一方で、それは、一般に、薬学的組成物（例えば、製剤）として提示される。

したがって、本発明は、上記に定義される薬学的組成物と、少なくとも１つの式（１^ｏ）の化合物（および本明細書で定義されるその部分群）を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、および任意に本明細書に記載の他の治療薬または予防薬と一緒に含む（例えば、混合する）薬学的組成物を作製する方法とをさらに提供する。

薬学的に許容される賦形剤（複数可）は、例えば、担体（例えば、固体、液体、もしくは半固体担体）、アジュバント、希釈剤、充填剤もしくは増量剤、造粒剤、コーティング剤、放出制御剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、防腐剤、抗酸化剤、緩衝剤、懸濁化剤、増粘剤、香味剤、甘味料、矯味剤、安定剤、または薬学的組成物中で従来使用されている任意の他の賦形剤から選択され得る。様々な種類の薬学的組成物のための賦形剤の例は、以下により詳細に記載される。

本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に相応の、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしで、対象（例えば、ヒト対象）の組織と接触させて使用するのに好適な化合物、材料、組成物、および／または剤形に関する。各賦形剤も、製剤の他の成分と相溶性であるという意味で「許容される」ものでなければならない。

式（１^ｏ）の化合物を含む薬学的組成物は、既知の技法に従って製剤化され得、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡを参照されたい。

薬学的組成物は、経口、非経口、局所、経鼻、気管支内、舌下、眼内、耳内、直腸、膣内、または経皮投与に好適な任意の形態であり得る。組成物が非経口投与を対象とする場合、それらは、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与用に、または注射、注入、もしくは他の送達手段による標的臓器もしくは組織内への直接送達用に製剤化され得る。送達は、ボーラス注射、短期注入、またはより長期の注入によるものであり得、受動的送達を介するか、または好適な注入ポンプもしくはシリンジドライバの利用によるものであり得る。

非経口投与に適合された薬学的製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、共溶媒、界面活性剤、有機溶媒混合物、シクロデキストリン錯体形成剤、乳化剤（乳濁液製剤を形成および安定化するため）、リポソームを形成するためのリポソーム構成成分、ポリマーゲルを形成するためのゲル化用ポリマー、凍結乾燥防止剤、および、とりわけ、有効成分を可溶形態で安定化し、かつ製剤を対象とするレシピエントの血液と等張性にするための薬剤の組み合わせを含有し得る水性および非水性滅菌注射溶液が含まれる。非経口投与用の薬学的製剤は、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液の形態もとり得る（Ｒ．Ｇ．Ｓｔｒｉｃｋｌｙ，Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｉｎ ｏｒａｌ ａｎｄ ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ ２１（２）２００４，ｐ ２０１−２３０）。

製剤は、単位用量または複数投与容器、例えば、密封アンプル、バイアル、およびプレフィルドシリンジ中に提示され得、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｅｄ））条件下で保管され得る。一実施形態では、製剤は、後に適切な希釈剤を使用して再構成するために、薬学的有効成分として瓶中に提供される。

薬学的製剤は、式（１^ｏ）の化合物またはその部分群を凍結乾燥させることによって調製され得る。凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｉｏｎ）とは、組成物を凍結乾燥させる（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ）手順を指す。したがって、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ）および凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｉｏｎ）は、本明細書で同義語として使用される。

即時注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製され得る。

非経口注射用の本発明の薬学的組成物は、使用直前に滅菌注入用溶液または分散液に再構築するために、薬学的に許容される滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、ならびに滅菌粉末も含み得る。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、カルボキシメチルセルロース、およびそれらの好適な混合物、植物油（例えば、ヒマワリ油、紅花油、トウモロコシ油、またはオリーブ油）、ならびにオレイン酸エチル等の注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性が、例えば、レシチン等の増粘剤の使用によって、分散液の場合は要求される粒径の維持によって、かつ界面活性剤の使用によって維持され得る。

本発明の組成物は、アジュバント、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤も含み得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の包含によって確実にされ得る。糖、塩化ナトリウム等の等張性を調整する薬剤を含むことも望ましくあり得る。注射用医薬品形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の吸収を遅延させる薬剤の包含によってもたらされ得る。

本発明の典型的な一実施形態では、薬学的組成物は、静脈内投与、例えば、注射または注入による投与に好適な形態である。静脈内投与の場合、溶液は、そのままの状態で投薬され得るか、または、投与前に、注入バッグ（０．９％食塩水または５％デキストロース等の薬学的に許容される賦形剤を含有する）中に注入され得る。

別の典型的な実施形態では、薬学的組成物は、皮下（ｓ．ｃ．）投与に好適な形態である。

経口投与に好適な薬学的剤形には、錠剤（コーティングされたものまたはコーティングされていないもの）、カプセル（硬質シェルまたは軟質シェル）、カプレット、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、溶液、粉末、顆粒、エリキシル剤および懸濁液、舌下錠剤、ウエハース、または頬パッチ等のパッチが含まれる。

したがって、錠剤組成物は、活性化合物の単位投薬量を、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトール、もしくはマンニトール、ならびに／あるいは炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、またはセルロースもしくはその誘導体、例えば、微晶質セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびトウモロコシデンプン等のデンプン等の非糖由来の希釈剤等の不活性希釈剤または担体と一緒に含み得る。錠剤は、結合剤および造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロース等の膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、防腐剤（例えば、パラベン）、抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸またはクエン酸緩衝液）、およびクエン酸塩／重炭酸塩混合物等の発泡剤等の標準成分も含み得る。かかる賦形剤は、よく知られており、本明細書で詳細に論じられる必要はない。

錠剤は、薬物を、胃液との接触時に放出する（即時放出錠剤）か、または長期間にわたってまたは消化管の特定の領域で、制御された様式で放出する（放出制御錠剤）かのいずれかが行われるように設計され得る。

カプセル製剤は、硬ゼラチン種または軟ゼラチン種のものであり得、活性構成成分を固体、半固体、または液体形態で含み得る。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の同等物から形成され得る。

固体剤形（例えば、錠剤、カプセル等）は、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよい。コーティングは、保護膜（例えば、ポリマー、ろう、もしくはニス）、または薬物放出を制御するための機構または審美的目的もしくは識別目的のための機構のいずれかとして機能する。コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）型のポリマー）は、活性構成成分を消化管内の所望の場所で放出するように設計され得る。したがって、コーティングは、ある特定のｐＨ条件下で消化管内で分解し、それにより、化合物を胃、または回腸、十二指腸、空腸、もしくは結腸中で選択的に放出するように選択され得る。

コーティングの代わりに、またはコーティングに加えて、薬物は、放出制御剤、例えば、化合物を消化管内に制御された様式で放出するように適合され得る放出遅延剤を含む固体マトリックス中に提示され得る。あるいは、薬物は、化合物を様々な酸度またはアルカリ度条件下で消化管内に選択的に放出するように適合され得るポリマーコーティング、例えば、ポリメタクリレートポリマーコーティング中に提示され得る。あるいは、マトリックス材料または放出遅滞コーティングは、剤形が消化管を通過すると実質的に連続して浸食する浸食性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとり得る。別の代替例では、コーティングは、腸内の微生物作用下で崩壊するように設計され得る。さらなる代替例として、活性化合物は、化合物の放出の浸透圧制御を提供する送達系中に製剤化され得る。浸透圧放出および他の遅延放出または持続放出製剤（例えば、イオン交換樹脂に基づく製剤）は、当業者に周知の方法に従って調製され得る。

式（１^ｏ）の化合物は、担体とともに製剤化され得、ナノ粒子の形態で投与され得、ナノ粒子の表面積の増加がそれらの吸収を助ける。加えて、ナノ粒子は、細胞中への直接透過の可能性を提供する。ナノ粒子薬物送達系は、「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」（Ｒａｍ Ｂ ＧｕｐｔａおよびＵｄａｙ Ｂ．Ｋｏｍｐｅｌｌａによる編集）Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，ＩＳＢＮ ９７８１５７４４４８５７３（２００６年３月１３日刊行）に記載されている。薬物送達用のナノ粒子も、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，２００３，９１（１−２），１６７−１７２、およびＳｉｎｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．Ａｕｇｕｓｔ １，（２００６）５，１９０９に記載されている。

薬学的組成物は、典型的には、およそ１ｗ／ｗ％〜およそ９５％の有効成分および９９ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％の薬学的に許容される賦形剤または賦形剤の組み合わせを含む。典型的には、本組成物は、およそ２０ｗ／ｗ％〜およそ９０ｗ／ｗ％％の有効成分および８０ｗ／ｗ％〜１０％の薬学的に許容される賦形剤または賦形剤の組み合わせを含む。薬学的組成物は、およそ１％〜およそ９５％、典型的にはおよそ２０％〜およそ９０％の有効成分を含む。本発明による薬学的組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐薬、プレフィルドシリンジ、糖衣錠、錠剤、またはカプセルの形態等の単位用量形態であり得る。

薬学的に許容される賦形剤（複数可）は、製剤の所望の物理的形態に従って選択され得、例えば、希釈剤（例えば、充填剤または増量剤等の固体希釈剤、ならびに溶媒および共溶媒等の液体希釈剤）、崩壊剤、緩衝剤、滑沢剤、流動助剤、放出制御剤（例えば、放出遅滞または遅延ポリマーまたはろう）、結合剤、造粒剤、色素、可塑剤、抗酸化剤、防腐剤、香味剤、矯味剤、等張調整剤、およびコーティング剤から選択され得る。

当業者であれば、製剤に使用するための成分の適切な量の選択に関する専門知識を有するであろう。例えば、錠剤およびカプセルは、典型的には、０〜２０％の崩壊剤、０〜５％の滑沢剤、０〜５％の流動助剤、および／または０〜９９ｗ／ｗ％の充填剤／もしくは増量剤（薬物用量に応じて）を含む。それらは、０〜１０ｗ／ｗ％のポリマー結合剤、０〜５ｗ／ｗ％の抗酸化剤、０〜５ｗ／ｗ％の色素も含み得る。加えて、緩徐放出錠剤は、０〜９９ｗ／ｗ％のポリマー（用量に応じて）を含むであろう。錠剤またはカプセルの膜コーティングは、典型的には、０〜１０ｗ／ｗ％の放出制御（例えば、遅延）ポリマー、０〜３ｗ／ｗ％の色素、および／または０〜２ｗ／ｗ％の可塑剤を含む。

非経口製剤は、典型的には、０〜２０ｗ／ｗ％の緩衝液、０〜５０ｗ／ｗ％の共溶媒、および／または０〜９９ｗ／ｗ％の注射用水（ＷＦＩ）（用量に応じて、かつ凍結乾燥させた場合）を含む。筋肉内デポー用の製剤は、０〜９９ｗ／ｗ％の油も含み得る。

経口投与用の薬学的組成物は、有効成分を固体担体と組み合わせ、所望の場合、結果として得られた混合物を造粒し、所望の場合または必要に応じて、適切な賦形剤を、錠剤、糖衣錠コア、またはカプセルに添加した後に、混合物を加工することによって得られ得る。有効成分が測定された量で拡散するか、または放出されることを可能にするポリマーまたはろう状マトリックス中にそれらを組み込むことも可能である。

本発明の化合物は、固体分散液として製剤化される場合もある。固体分散液は、２つ以上の固体の均質な非常に細かい分散相である。製薬技術に使用するための固体分散液の一種である固体溶液（分子分散系）がよく知られており（Ｃｈｉｏｕ ａｎｄ Ｒｉｅｇｅｌｍａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６０，１２８１−１３００（１９７１）を参照のこと）、溶解速度の増加および水難溶性薬物のバイオアベイラビリティの増加に有用である。

本発明は、本明細書に記載の固体溶液を含む固体剤形も提供する。固体剤形には、錠剤、カプセル、咀嚼錠剤、および分散性錠剤または発泡錠が含まれる。既知の賦形剤を固溶体とブレンドして、所望の剤形を提供することができる。例えば、カプセルは、（ａ）崩壊剤および滑沢剤、または（ｂ）崩壊剤、滑沢剤、および界面活性剤とブレンドされた固溶体を含み得る。加えて、カプセルは、ラクトースまたは微晶質セルロース等の増量剤を含み得る。錠剤は、少なくとも１つの崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、増量剤、および流動促進剤とブレンドされた固溶体を含み得る。咀嚼錠剤は、増量剤、滑沢剤、所望の場合、追加の甘味料（人口甘味料等）、および好適な風味とブレンドされた固溶体を含み得る。固溶体は、糖ビーズ（「ノンパレイユ」）等の不活性担体の表面上に薬物溶液および好適なポリマーを噴霧することによって形成され得る。その後、これらのビーズは、カプセルに充填され得るか、または錠剤に圧縮され得る。

薬学的製剤は、単一のパッケージ、通常はブリスターパックに全治療過程を含む「患者パック」で患者に提示され得る。患者パックは、患者が、患者の処方箋には通常欠けている患者パックに収容された添付文書を常に参照できるという点で、薬剤師が患者の医薬品補給分をバルク補給分から分割する従来の処方箋に優る利点を有する。添付文書の包含は、医師の説明書とともに、患者コンプライアンスを改善することが示されている。

局所使用および経鼻送達用の組成物には、軟膏、クリ−ム剤、スプレー、パッチ、ゲル、液滴、およびインサート（例えば、眼内インサート）が含まれる。かかる組成物は、既知の方法に従って製剤化され得る。

直腸または膣内投与用の製剤の例としては、例えば活性化合物を含む形作られた成形用またはろう状材料から形成され得るペッサリーおよび坐薬が挙げられる。活性化合物の溶液も、直腸投与に使用され得る。

吸入による投与用の組成物は、吸入可能な粉末組成物または液体または粉末スプレーの形態をとり得、粉末吸入器デバイスまたはエアロゾル分散デバイスを使用して標準形態で投与され得る。かかるデバイスはよく知られている。吸入による投与の場合、粉末化製剤は、典型的には、活性化合物を、ラクトース等の不活性固体粉末化希釈剤と一緒に含む。

式（１^ｏ）の化合物は、一般に、単位剤形で提示され、したがって、典型的には、所望の生物学的活性レベルを提供するのに十分な化合物を含む。例えば、製剤は、１ナノグラム〜２グラムの有効成分、例えば、１ナノグラム〜２ミリグラムの有効成分を含み得る。これらの範囲内で、化合物の特定の部分範囲は、０．１ミリグラム〜２グラムの有効成分（より通常は１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、または１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば、０．１ミリグラム〜２ミリグラムの有効成分）である。

経口組成物の場合、単位剤形は、１ミリグラム〜２グラム、より典型的には、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜１グラム、例えば、１００ミリグラム〜１グラムの活性化合物を含み得る。

活性化合物は、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与される。

治療方法
式（１^ｏ）の化合物および本明細書で定義される部分群わせは、ＭＤＭ２／ｐ５３によって媒介される様々な病状または状態の予防または治療に有用であり得る。かかる病状および状態の例は、上に記載されている。

化合物は、一般に、かかる投与を必要とする対象、例えば、ヒトまたは動物患者、典型的にはヒトに投与される。

化合物は、典型的には、治療的または予防的に有用であり、かつ一般に非毒性である量で投与される。しかしながら、ある特定の状況では（例えば、生命にかかわる疾患の場合）、式（１^ｏ）の化合物を投与する利点は、いずれの毒作用または副作用の不利点に勝る場合があり、その場合、化合物を毒性の程度に関連する量で投与することが望ましいとみなされ得る。

化合物は、有益な治療効果を維持するために長期間にわたって投与され得るか、または短期間のみ投与され得る。あるいは、組み合わせは、継続的な様式で、または断続的な投薬を提供する様式（例えば、パルス様式）で投与され得る。

式（１^ｏ）の化合物の典型的な１日用量は、体重１ｋｇ当たり１００ピコグラム〜１００ミリグラム、より典型的には体重１ｋｇ当たり５ナノグラム〜２５ミリグラム、より通常は体重１ｋｇ当たり１０ナノグラム〜１５ミリグラム（例えば、１０ナノグラム〜１０ミリグラム、より典型的には１マイクログラム／ｋｇ〜２０ミリグラム／ｋｇ、例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム／ｋｇ）の範囲であり得るが、必要に応じて、より高いまたはより低い用量が投与され得る。式（１^ｏ）の化合物は、毎日投与され得るか、例えば、２日毎、または３日毎、または４日毎、または５日毎、または６日毎、または７日毎、または１０日毎、または１４日毎、または２１日毎、または２８日毎に繰り返し投与され得る。

投薬量は、患者の体表面積に対する投与される薬物の量（ｍｇ／ｍ^２）でも表され得る。式（１^ｏ）の化合物の典型的な１日用量は、３７００ ｐｇ／ｍ２〜３７００ｍｇ／ｍ２、より典型的には１８５ ｎｇ／ｍ２〜９２５ｍｇ／ｍ２、より通常は３７０ ｎｇ／ｍ２〜５５５ｍｇ／ｍ２（例えば、３７０ ｎｇ／ｍ２〜３７０ｍｇ／ｍ２、より典型的には３７ｍｇ／ｍ２〜７４０ｍｇ／ｍ２、例えば、３７ｍｇ／ｍ２〜３７０ｍｇ／ｍ２）の範囲であり得るが、必要に応じて、より高いまたはより低い用量が投与され得る。式（１^ｏ）の化合物は、毎日投与され得るか、例えば、２日毎、または３日毎、または４日毎、または５日毎、または６日毎、または７日毎、または１０日毎、または１４日毎、または２１日毎、または２８日毎に繰り返し投与され得る。

本発明の化合物は、例えば、０．１〜５０００ｍｇ、または１〜１５００ｍｇ、２〜８００ｍｇ、または５〜５００ｍｇ、例えば、２〜２００ｍｇまたは１０〜１０００ｍｇの用量範囲で、経口投与され得、用量の具体的な例としては、１０、２０、５０、および８０ｍｇが挙げられる。化合物は、１日１回または１日２回以上投与され得る。化合物は、継続的に投与され得る（すなわち、治療レジメンの持続期間にわたって中断なしに毎日服用され得る）。あるいは、化合物は、断続的に投与され得る（すなわち、治療レジメンの持続期間全体を通して、１週間等の所与の期間にわたって継続的に服用され、その後、１週間等の期間にわたって中断され、その後、１週間等の別の期間にわたって継続的に服用され、それ以降も同様に服用／中断され得る）。断続的な投与を伴う治療レジメンの例としては、投与が、１周期以上にわたって、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０周期以上にわたって、１週間服用、１週間中断、または２週間服用、１週間中断、または３週間服用、１週間中断、または２週間服用、２週間中断、または４週間服用、２週間中断、または１週間服用、３週間中断のサイクルであるレジメンが挙げられる。この不連続の治療は、週ではなく日数にも基づき得る。例えば、治療は、１〜６日間にわたる毎日投薬、１〜６日間にわたる無投薬で構成され得、このパターンが治療プロトコル中に繰り返され得る。本発明の化合物が投薬されない日（または週）数は、必ずしも、本発明の化合物が投薬される日（または週）数と等しくある必要はない。

一実施形態では、本発明の化合物は、１日３ｍｇ／ｍ^２〜１２５ｍｇ／ｍ^２で投与され得る。治療は、連続的な毎日の投薬によるものであり得、より通常は、治療中断によって隔てられた複数の治療周期からなり得る。単一の治療周期の一例は、１日用量を５日連続、続いて、無治療を３週間である。

具体的な一投薬レジメンは、１週間にわたって（例えば、５日間の治療）１日１回（例えば、経口）、続いて、１、２、または３週間の治療中断である。代替の投薬レジメンは、１、２、３、または４週間にわたって週に１回（例えば、経口）である。

１つの特定の投薬スケジュールでは、患者は、１日１時間、最大１０日間、具体的には、１週間にわたって最大５日間、式（１^ｏ）の化合物の注入が行われ、治療は、所望の間隔で、例えば、２〜４週間、具体的には、３週間毎に繰り返される。

より具体的には、患者は、１日１時間、５日間にわたって、式（１^ｏ）の化合物の注入が行われ、治療は、３週間毎に繰り返される。

別の特定の投薬スケジュールでは、患者は、３０分間〜１時間にわたって注入が行われ、続いて、様々な持続時間、例えば、１〜５時間、例えば、３時間、注入が維持される。

本発明の化合物は、ボーラスまたは持続注入によっても投与され得る。本発明の化合物は、治療周期中、毎日〜週１回、または２週間に１回、または３週間に１回、または４週間に１回、投与され得る。治療周期中に毎日投与される場合、この毎日の投薬は、治療周期の週数にわたって不連続であり得、例えば、１週間（または数日間）投薬され、１週間（または数日間、投薬されず、このパターンが治療周期中に繰り返される。

さらなる特定の投薬スケジュールでは、患者は、１２時間〜５日間にわたって持続注入が行われ、具体的には、２４時間〜７２時間にわたって持続注入が行われる。

しかしながら、最終的には、投与される化合物の量および使用される組成物の種類は、治療される疾患または生理学的状態の性質に相応するものであり、医師の裁量による。

本発明の組み合わせを単一薬剤として使用するか、または本発明の化合物を、細胞増殖を調節し、それ故に、がん発症の特有の特徴のうちの２つを治療するための異なる機構を介して作用する別の薬剤と組み合わせることが有益であり得る。組み合わせ実験が、例えば、Ｃｈｏｕ ＴＣ，Ｔａｌａｌａｙ Ｐ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ：ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｒｕｇｓ ｏｒ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ａｄｖ Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌａｔ １９８４；２２：２７−５５に記載されるように行われ得る。

本明細書で定義される化合物は、唯一の治療薬として投与され得るか、または特定の病状、例えば、上記に定義されるがん等の腫瘍性疾患の治療のための１つ以上の他の化合物（または療法）とともに投与され得る。上記の状態の治療のために、本発明の化合物は、がん療法において、１つ以上の他の薬剤、より具体的には、他の抗がん剤またはアジュバント（療法における支持剤）と組み合わせて有利に用いられ得る。式（１^ｏ）の化合物と一緒に投与され得る（同時であれ、異なる時間間隔であれ）他の治療薬または治療の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。
●トポイソメラーゼＩ阻害剤
●代謝拮抗剤
●チューブリン標的剤
●ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤
●アルキル化剤
●モノクローナル抗体
●抗ホルモン
●シグナル伝達阻害剤
●プロテアソーム阻害剤
●ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤
●サイトカインおよびレチノイド
●クロマチン標的療法薬
●放射線療法、および
●他の治療薬または予防薬

抗がん剤またはアジュバント（もしくははその塩）の具体的な例としては、以下の群（ｉ）〜（ｘｌｖｉｉｉ）、および任意に群（ｘｌｉｘ）から選択される薬剤のうちのいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。
（ｉ）白金化合物、例えば、シスプラチン（任意にアミフォスチンと組み合わせられる）、カルボプラチン、またはオキサリプラチン、
（ｉｉ）タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ^（商標））、ドセタキセル、カバジタキセル、またはラロタキセル、
（ｉｉｉ）トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、カンプトセシン化合物、例えば、カンプトセシン、イリノテカン（ＣＰＴ１１）、ＳＮ−３８、またはトポテカン、
（ｉｖ）トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、抗腫瘍エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、またはテニポシド、
（ｖ）ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、リポソームビンクリスチン（Ｏｎｃｏ−ＴＣＳ）、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン、またはビンベシル、
（ｖｉ）ヌクレオシド誘導体、例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ、任意にロイコボリンと組み合わせて）、ゲムシタビン、カペシタビン、テガフール、ＵＦＴ、Ｓ１、クラドリビン、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ、シトシンアラビノシド）、フルダラビン、クロファラビン、またはネララビン、
（ｖｉｉ）代謝拮抗剤、例えば、クロファラビン、アミノプテリン、またはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン、チオプリン、６−メルカプトプリン、またはヒドロキシ尿素（ヒドロキシカルバミド）、
（ｖｉｉｉ）窒素マスタードまたはニトロソ尿素等のアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ベンダムスチン、チオテパ、メルファラン、トレオスルファン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、イホスファミド（任意にメスナと組み合わせて）、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシル、メクロレタミン、メチルシクロヘキシルクロロエチルニトロ尿素、またはニムスチン（ＡＣＮＵ）、
（ｉｘ）アントラサイクリン、アントラセンジオン、および関連薬物、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（任意にデクスラゾキサンと組み合わせて）、ドキソルビシンのリポソーム製剤（例えば、Ｃａｅｌｙｘ（商標）、Ｍｙｏｃｅｔ（商標）、Ｄｏｘｉｌ（商標））、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、アムサクリン、またはバルルビシン、
（ｘ）エポチロン、例えば、イキサベピロン、パツピロン、ＢＭＳ−３１０７０５、ＫＯＳ−８６２およびＺＫ−ＥＰＯ、エポチロンＡ、エポチロンＢ、デスオキシエポチロンＢ（別名、エポチロンＤまたはＫＯＳ−８６２）、アザ−エポチロンＢ（別名、ＢＭＳ−２４７５５０）、アウリマリド、イソラウリマリド、またはルエテロビン、
（ｘｉ）ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、テモゾロマイド、アザシチジン、またはデシタビン、
（ｘｉｉ）抗葉酸剤、例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド二ナトリウム、またはラルチトレキセド、
（ｘｉｉｉ）細胞傷害性抗生物質、例えば、アンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、またはミトラマイシン、
（ｘｉｖ）チューブリン結合剤、例えば、コンブレスタチン、コルヒチン、またはニコダゾール、
（ｘｖ）キナーゼ阻害剤等のシグナル伝達阻害剤、例えば、受容体チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＶＥＧＦＲ（血管内皮細胞成長因子受容体）阻害剤、ＰＤＧＦＲ（血小板由来成長因子受容体）阻害剤、Ａｘｌ阻害剤、ＭＴＫＩ（複数標的キナーゼ阻害剤）、Ｒａｆ阻害剤、ＲＯＣＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、またはＰＩ３Ｋ阻害剤）、例えば、イマチニブ メシラート、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ドボチニブ、アキシチニブ、ニロチニブ、バンデタニブ、ボタリニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、エベロリムス（ＲＡＤ ００１）、ベムラフェニブ（ＰＬＸ４０３２またはＲＧ７２０４）、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、トラメチニブ（ＧＳＫ１２１１２０２１２）、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５）、ブパルリシブ（ＢＫＭ−１２０、ＮＶＰ−ＢＫＭ−１２０）、ＢＹＬ７１９、コパンリシブ（ＢＡＹ−８０−６９４６）、ＺＳＴＫ−４７４、ＣＵＤＣ−９０７、アピトリシブ（ＧＤＣ−０９８０、ＲＧ−７４２２）、ピクチリシブ（ピクトレリシブ、ＧＤＣ−０９４１、ＲＧ−７３２１）、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＳＫ−２６３６７７１、イデラリシブ（以前のＣＡＬ−１０１、ＧＳ １１０１、ＧＳ−１１０１）、ＭＬＮ１１１７（ＩＮＫ１１１７）、ＭＬＮ０１２８（ＩＮＫ１２８）、ＩＰＩ−１４５（ＩＮＫ１１９７）、ＬＹ−３０２３４１４、イパタセルチブ、アフレセルチブ、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−８１５６、ＬＹ−３０２３４１４、ＬＹ２９４００２、ＳＦ１１２６もしくはＰＩ−１０３、ソノリシブ（ＰＸ−８６６）、またはＡＴ１３１４８、
（ｘｖｉ）オーロラキナーゼ阻害剤、例えば、ＡＴ９２８３、バラセルチブ（ＡＺＤ１１５２）、ＴＡＫ−９０１、ＭＫ０４５７（ＶＸ６８０）、セニセルチブ（Ｒ−７６３）、ダヌセルチブ（ＰＨＡ−７３９３５８）、アリセルチブ（ＭＬＮ−８２３７）、またはＭＰ−４７０、
（ｘｖｉｉ）ＣＤＫ阻害剤、例えば、ＡＴ７５１９、ロスコビチン、セリシクリブ、アルボシジブ（フラボピリドール）、ジナシクリブ（ＳＣＨ−７２７９６５）、７−ヒドロキシ−スタウロスポリン（ＵＣＮ−０１）、ＪＮＪ−７７０６６２１、ＢＭＳ−３８７０３２（別名、ＳＮＳ−０３２）、ＰＨＡ５３３５３３、ＺＫ−３０４７０９、またはＡＺＤ−５４３８、ならびにパルボシクリブ（ＰＤ３３２９９１）およびリボシクリブ（ＬＥＥ−０１１）等のＣＤＫ４阻害剤を含む、
（ｘｖｉｉｉ）ＰＫＡ／Ｂ阻害剤およびＰＫＢ（ａｋｔ）経路阻害剤、例えば、ＡＴ１３１４８、ＡＺ−５３６３、セマフォア、ＳＦ１１２６、およびＭＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン類似体、ＡＰ２３８４１およびＡＰ２３５７３、カルモジュリン阻害剤（フォークヘッド転座阻害剤）、ＡＰＩ−２／ＴＣＮ（トリシリビン）、ＲＸ−０２０１、エンザスタウリンＨＣｌ（ＬＹ３１７６１５）、ＮＬ−７１−１０１、ＳＲ−１３６６８、ＰＸ−３１６、またはＫＲＸ−０４０１（ペリホシン／ＮＳＣ ６３９９６６）、
（ｘｉｘ）Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば、オナレスピブ（ＡＴ１３３８７）、ハービマイシン、ゲルダナマイシン（ＧＡ）、１７−アリルアミノ−１７−デスメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、例えば、ＮＳＣ−３３０５０７、Ｋｏｓ−９５３、およびＣＮＦ−１０１０、１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン塩酸塩（１７−ＤＭＡＧ）、例えば、ＮＳＣ−７０７５４５およびＫｏｓ−１０２２、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２（ＶＥＲ−５２２９６）、ＮＶＰ−ＢＥＰ８００、ＣＮＦ−２０２４（ＢＩＩＢ−０２１経口プリン）、ガネテスピブ（ＳＴＡ−９０９０）、ＳＮＸ−５４２２（ＳＣ−１０２１１２）、またはＩＰＩ−５０４、
（ｘｘ）モノクローナル抗体（放射性同位体、毒素、または他の薬剤にコンジュゲートしていないものまたはコンジュゲートしているもの）、抗ＣＤ、抗ＶＥＧＦＲ、抗ＨＥＲ２、または抗ＥＧＦＲ抗体等の抗体誘導体および関連薬剤、例えば、リツキシマブ（ＣＤ２０）、オファツムマブ（ＣＤ２０）、イブリツモマブチウキセタン（ＣＤ２０）、ＧＡ１０１（ＣＤ２０）、トシツモマブ（ＣＤ２０）、エプラツズマブ（ＣＤ２２）、リンツズマブ（ＣＤ３３）、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＣＤ３３）、アレムツズマブ（ＣＤ５２）、ガリキシマブ（ＣＤ８０）、トラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、ペルツズマブ（ＨＥＲ２）、トラスツズマブ−ＤＭ１（ＨＥＲ２）、エルツマキソマブ（ＨＥＲ２およびＣＤ３）、セツキシマブ（ＥＧＦＲ）、パニツムマブ（ＥＧＦＲ）、ネシツムマブ（ＥＧＦＲ）、ニモツズマブ（ＥＧＦＲ）、ベバシズマブ（ＶＥＧＦ）、カツマキスマブ（ＥｐＣＡＭおよびＣＤ３）、アバゴモマブ（ＣＡ１２５）、ファルレツズマブ（葉酸塩受容体）、エロツズマブ（ＣＳ１）、デノスマブ（ＲＡＮＫリガンド）、フィギツムマブ（ＩＧＦ１Ｒ）、ＣＰ７５１，８７１（ＩＧＦ１Ｒ）、マパツムマブ（ＴＲＡＩＬ受容体）、ｍｅｔＭＡＢ（ｍｅｔ）、ミツモマブ（ＧＤ３ガングリオシド）、ナプツモマブエスタフェナトクス（５Ｔ４）、もしくはシルツキシマブ（ＩＬ６）、またはＣＴＬＡ−４遮断抗体および／もしくはＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１および／もしくはＰＤ−Ｌ２に対する抗体等の免疫調節剤、例えば、イピリムマブ（ＣＴＬＡ４）、ＭＫ−３４７５（ペムブロリズマブ、以前のラムブロリズマブ、抗ＰＤ−１）、ニボルマブ（抗ＰＤ−１）、ＢＭＳ−９３６５５９（抗ＰＤ−Ｌ１）、ＭＰＤＬ３２０Ａ、ＡＭＰ−５１４もしくはＭＥＤＩ４７３６（抗ＰＤ−Ｌ１）、またはトレメリムマブ（以前のチシリムマブ、ＣＰ−６７５，２０６、抗ＣＴＬＡ−４）、
（ｘｘｉ）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）またはエストロゲン合成阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、またはラロキシフェン、
（ｘｘｉｉ）アロマターゼ阻害剤および関連薬物、例えば、エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンアミノグルテチミド、ミトタン、またはボロゾール、
（ｘｘｉｉｉ）抗アンドロゲン（すなわち、アンドロゲン受容体アンタゴニスト）および関連薬物、例えば、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、シプロテロン、またはケトコナゾール、
（ｘｘｉｖ）ホルモンおよびその類似体、例えば、メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール（別名、ジエチルスチルベストロール）、またはオクトレオチド、
（ｘｘｖ）ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（デカノアート、フェンプロピオナート）、フルオキシメストロン、またはゴシポール、
（ｘｘｖｉ）ステロイド系シトクロムＰ４５０ １７アルファ−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えば、アビラテロン、
（ｘｘｖｉｉ）ゴナンドトロピン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト（ＧｎＲＡ）、例えば、アバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド、トリプトレイン、ブセレリン、またはデスロレリン、
（ｘｘｖｉｉｉ）グルココルチコイド、例えば、プレドニソン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、
（ｘｘｉｘ）レチノイド、レキシノイド、ビタミンＤ、またはレチノイン酸等の分化剤、およびレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えば、アキュテイン、アリトレチノイン、ベキサロテン、またはトレチノイン、
（ｘｘｘ）ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファルニブ、
（ｘｘｘｉ）ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤等のクロマチン標的療法薬、例えば、酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキシアミド酸（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ ９０１２２８）、ダシノスタット（ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４）、Ｒ３０６４６５／ＪＮＪ−１６２４１１９９、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタット、クラミドシン、Ａ−１７３、ＪＮＪ−ＭＧＣＤ−０１０３、ＰＸＤ−１０１、またはアピシジン、
（ｘｘｘｉｉ）プロテアソーム阻害剤を含むユビキチン−プロテアソーム経路を標的とする薬物、例えば、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、ＣＥＰ−１８７７０、ＭＬＮ−９７０８、またはＯＮＸ−０９１２、ＮＥＤＤ８阻害剤、ＨＤＭ２アンタゴニスト、およびデユビキチナーゼ（ＤＵＢ）、
（ｘｘｘｉｉｉ）光線力学薬、例えば、ポルフィマーナトリウムまたはテモポルフィン、
（ｘｘｘｉｖ）トラベクチジン等の海洋生物由来の抗がん剤、
（ｘｘｘｖ）放射免疫療法のための放射性標識薬物、例えば、ベータ粒子放出同位体（例えば、ヨウ素１３１、イットリウム９０）またはアルファ粒子放出同位体（例えば、ビスマス２１３もしくはアクチニウム２２５）、例えば、イブリツモマブまたはヨウ素トシツモマブまたはアルファラジウム２２３、
（ｘｘｘｖｉ）テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン、
（ｘｘｘｖｉｉ）マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プロノスタット、またはメタスタット、
（ｘｘｘｖｉｉｉ）組換えインターフェロン（インターフェロンγおよびインターフェロンα等）およびインターロイキン（例えば、インターロイキン２）、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、またはペグインターフェロンアルファ２ｂ、
（ｘｘｘｉｘ）選択的免疫応答調節剤、例えば、サリドマイドまたはレナリドマイド、
（ｘｌ）シプリューセル−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ）またはＯｎｃｏＶｅｘ等の治療ワクチン、
（ｘｌｉ）ピシバニール、ロムルチド、シゾフィラン、ビルリジン、またはチモシンを含む、サイトカイン活性化剤、
（ｘｌｉｉ）三酸化ヒ素、
（ｘｌｉｉｉ）Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）阻害剤、例えば、アトラセンタン、
（ｘｌｉｖ）Ｌ−アスパラギナーゼ、ペグアスパルガーゼ、ラスブリカーゼ、またはペガデマーゼ等の酵素、
（ｘｌｖ）ＰＡＲＰ阻害剤等のＤＮＡ修復阻害剤、例えば、オラパリブ、ベラパリブ、イニパリブ、ＩＮＯ−１００１、ＡＧ−０１４６９９、またはＯＮＯ−２２３１、
（ｘｌｖｉ）デス受容体（例えば、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）受容体）のアゴニスト、例えば、マパツムマブ（以前のＨＧＳ−ＥＴＲ１）、コナツムマブ（以前のＡＭＧ ６５５）、ＰＲＯ９５７８０、レキサツムマブ、ドゥラネルミン、ＣＳ−１００８、アポマブ、または組換えヒトＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２リガンド等の組換えＴＲＡＩＬリガンド、
（ｘｌｖｉｉ）免疫チェックポイント阻害剤等の免疫療法薬、がんワクチン、およびＣＡＲ−Ｔ細胞療法薬、
（ｘｌｖｉｉｉ）ベネトクラックス（ＡＢＴ−１９９またはＧＤＣ−０１９９）、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３、ＴＷ−３７、サブトクラックス（ｓａｂｕｔｏｃｌａｘ）、オバトクラックス、およびＭＩＭ１等のＢｃｌ−２（Ｂ細胞リンパ腫２）アンタゴニストを含む、細胞死（アポトーシス）の調節因子、ならびにＬＣＬ−１６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｄｅｂｉｏ−１１４３（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍａ／Ａｓｃｅｎｔａ）、ＡＺＤ５５８２、ビリナパント／ＴＬ−３２７１１（ＴｅｔｒａＬｏｇｉｃ）、ＣＵＤＣ−４２７／ＧＤＣ−０９１７／ＲＧ−７４５９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＪＰ１２０１（Ｊｏｙａｎｔ）、Ｔ−３２５６３３６（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＤＣ−０１５２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）またはＨＧＳ−１０２９／ＡＥＧ−４０８２６（ＨＧＳ／Ａｅｇｅｒａ）を含む、ＩＡＰアンタゴニスト、
（ｘｌｉｘ）予防剤（補助薬）、すなわち、化学療法薬剤に関連する副作用のうちのいくつかを軽減または緩和する薬剤、例えば、
−鎮吐剤、
−化学療法関連好中球減少症を予防するか、またはその持続期間を低減させる薬剤、および血小板、赤血球、もしくは白血球レベルの低減から生じる合併症を予防する薬剤、例えば、インターロイキン−１１（例えば、オプレルベキン）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）およびその類似体（例えば、ダルベポエチンアルファ）、コロニー刺激因子類似体、例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）（例えば、サルグラモスチム）、ならびに顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）およびその類似体（例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム）、
−デノスマブまたはビスホスホネート等の骨吸収を抑制する薬剤、例えば、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、パミドロネート、およびイバンドロネート、
−デキサメサゾン、プレドニソン、およびプレドニゾロン等の炎症性応答を抑制する薬剤、
−先端巨大症または他のまれなホルモン産生腫瘍を有する患者における成長ホルモンおよびＩＧＦ−Ｉ（および他のホルモン）の血中濃度を低減させるために使用される薬剤、例えば、酢酸オクトレオチド等のホルモンソマトスタチンの合成形態、
−葉酸レベルを低減させる薬剤に対する解毒剤、例えば、ロイコボリンまたはフォリン酸、
−疼痛に対する薬剤、例えば、モルヒネ、ジアモルフィン、およびフェンタニル等のアヘン剤、
−ＣＯＸ−２阻害剤等の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、およびルミラコキシブ、
−粘膜炎用の薬剤、例えば、パリフェルミン、
−食欲不振、悪液質、浮腫、または血栓塞栓症エピソードを含む副作用の治療のための薬剤、例えば、酢酸メゲストロール

本発明の組み合わせ中に存在する化合物は各々、個別に異なる投薬スケジュールで、かつ異なる経路を介して投与され得る。したがって、２つ以上の薬剤の各々の薬量は異なり得、各々、同じ時間または異なる時間に投与され得る。当業者であれば、自身の共通の一般知識を通じて、使用すべき投薬レジームおよび併用療法を認識するであろう。例えば、本発明の化合物は、それらの既存の併用レジメンに従って投与される１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用していてもよい。標準の併用レジメンの例が、以下に提供される。

タキサン化合物は、１治療過程当たり、体表面積１平方メートル当たり５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）の投薬量、例えば、７５〜２５０ｍｇ／ｍ^２、特にパクリタキセルの場合は約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ^２、ドセタキセルの場合は約７５〜１５０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で有利に投与される。

カンプトセシン化合物は、１治療過程当たり、体表面積１平方メートル当たり０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば、１〜３００ｍｇ／ｍ^２の投薬量、特にイリノテカンの場合は約１００〜３５０ｍｇ／ｍ^２、トポテカンの場合は約１〜２ｍｇ／ｍ^２の投薬量で有利に投与される。

抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、１治療過程当たり、体表面積１平方メートル当たり３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば、５０〜２５０ｍｇ／ｍ^２の投薬量、特にエトポシドの場合は約３５〜１００ｍｇ／ｍ^２、テニポシドの場合は約５０〜２５０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で有利に投与される。

抗腫瘍ビンカアルカロイドは、１治療過程当たり、体表面積１平方メートル当たり２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）の投薬量、特にビンブラスチンの場合は約３〜１２ｍｇ／ｍ^２の投薬量、ビンクリスチンの場合は約１〜２ｍｇ／ｍ^２の投薬量、ビノレルビンの場合は約１０〜３０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で有利に投与される。

抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、１治療過程当たり、体表面積１平方メートル当たり２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば、７００〜１５００ｍｇ／ｍ２の投薬量、特に５−ＦＵの場合は２００〜５００ｍｇ／ｍ２の投薬量、ゲムシタビンの場合は約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の投薬量、カペシタビンの場合は約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で有利に投与される。

窒素マスタードまたはニトロソ尿素等のアルキル化剤は、１治療過程当たり、体表面積１平方メートル当たり１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば、１２０〜２００ｍｇ／ｍ^２の投薬量、特にシクロホスファミドの場合は約１００〜５００ｍｇ／ｍ^２の投薬量、クロラムブシルの場合は約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの投薬量、カルムスチンの場合は約１５０〜２００ｍｇ／ｍ^２の投薬量、ロムスチンの場合は約１００〜１５０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で有利に投与される。

抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、１治療過程当たり、体表面積１平方メートル当たり１〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば、１５〜６０ｍｇ／ｍ^２の投薬量、特にドキソルビシンの場合は４０〜７５ｍｇ／ｍ^２の投薬量、ダウノルビシンの場合は約２５〜４５ｍｇ／ｍ^２の投薬量、イダルビシンの場合は約１０〜１５ｍｇ／ｍ^２の投薬量で有利に投与される。

抗エストロゲン剤は、特定の薬剤および治療される状態に応じて、１日約１〜１００ｍｇの投薬量で有利に投与される。タモキシフェンは、５〜５０ｍｇ、典型的には１０〜２０ｍｇの投薬量で１日２回、有利に経口投与され、この療法を、治療効果を達成および維持するのに十分な時間にわたって継続する。トレミフェンは、約６０ｍｇの投薬量で１日１回、有利に経口投与され、この療法を、治療効果を達成および維持するのに十分な時間にわたって継続する。アナストロゾールは、約１ｍｇの投薬量で１日１回、有利に経口投与される。ドロロキシフェンは、約２０〜１００ｍｇの投薬量で１日１回、有利に経口投与される。ラロキシフェンは、約６０ｍｇの投薬量で１日１回、有利に経口投与される。エキセメスタンは、約２５ｍｇの投薬量で１日１回、有利に経口投与される。

抗体は、体表面積１平方メートル当たり約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）の投薬量で、または異なる場合、当該技術分野で知られているように有利に投与される。トラスツズマブは、１治療過程当たり、体表面積１平方メートル当たり１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、具体的には２〜４ｍｇ／ｍ^２の投薬量で有利に投与される。

式（１^ｏ）の化合物が、併用療法において、１、２、３、４つ、またはそれよりも多くの他の治療薬（典型的には１つまたは２つ、より典型的には１つ）とともに投与される場合、化合物は、同時にまたは逐次投与され得る。後者の場合、２つ以上の化合物は、有利な効果または相乗効果を確実に達成するのに十分な期間内ならびに量および様式で投与されるであろう。逐次投与される場合、それらは、近接した間隔で（例えば、５〜１０分間の期間にわたって）、またはより長い間隔で（例えば、１、２、３、４時間以上おいて、または必要に応じて、さらにより長い期間をおいて）投与され得、正確な投薬量レジメンは、治療薬（複数可）の特性に相応する。これらの投薬量は、例えば、１治療過程当たり１回、２回、またはそれよりも多く投与され得、これは、例えば、７、１４、２１、または２８日毎に繰り返され得る。

典型的な投与方法および投与順序ならびに組み合わせの各構成成分のそれぞれの投薬量およびレジームが、投与される特定の他の薬剤および本発明の化合物、それらの投与経路、治療される特定の腫瘍、ならびに治療される特定の宿主に依存することが理解されよう。最適な投与方法および投与順序ならびに投薬量およびレジームは、従来の方法を使用して、かつ本明細書に記載の情報を考慮して、当業者によって容易に決定され得る。

組み合わせとして投与される場合、本発明による化合物と１つ以上の他の抗がん剤（複数可）との重量比は、当業者によって決定され得る。当業者によく知られているように、前述の重量比ならびに正確な投薬量および投与頻度は、本発明による特定の化合物および使用される他の抗がん剤（複数可）、治療される特定の状態、治療される状態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食生活、投与時間、および全身健康状態、投与様式、ならびに個体が服用しているかもしれない他の薬に依存する。さらに、有効な１日量は、治療される対象の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、低減または増加され得ることは明らかである。式（１^ｏ）の本化合物と別の抗がん剤との具体的な重量比は、１／１０〜１０／１、より具体的には１／５〜５／１、さらにより具体的には１／３〜３／１の範囲であり得る。

本発明の化合物は、非化学療法治療、例えば、放射線療法、光線力学療法、遺伝子療法、外科手術、および栄養制限食と併せて投与される場合もある。放射線療法は、根治、姑息、補助、術前補助、または予防目的であり得る。

本発明の化合物は、放射線療法および化学療法に対して腫瘍細胞を感作する際に治療用途も有する。したがって、本発明の化合物は、「放射線増感剤」および／もしくは「化学増感剤」として使用され得るか、または別の「放射線増感剤」および／または「化学増感剤」と組み合わせて投与され得る。一実施形態では、本発明の化合物は、化学増感剤として使用するためのものである。

「放射線増感剤」という用語は、イオン化放射に対する細胞の感度を増加させ、かつ／またはイオン化放射で治療可能な疾患の治療を促進するための、治療有効量で患者に投与される分子と定義される。

「化学増感剤」という用語は、化学療法に対する細胞の感度を増加させ、かつび／または化学療法薬で治療可能な疾患の治療を促進するための、治療有効量で患者に投与される分子と定義される。

多くのがん治療プロトコルは、現在、ｘ線照射と併せて放射線増感剤を用いている。ｘ線活性化放射線増感剤の例としては、メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ １０６９、ＳＲ ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、ならびにそれらの治療上有効な類似体および誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

がんの光線力学療法（ＰＤＴ）は、増感剤の放射線活性化剤として可視光を用いる。光線力学放射線増感剤の例としては、ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィリン、フェオボルビド−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびにそれらの治療上有効な類似体および誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

放射線増感剤は、放射線増感剤の標的細胞への組み込みを促進する化合物、治療薬、栄養素、および／もしくは酸素の標的細胞への流入を制御する化合物、追加の放射線を用いるか用いずに腫瘍に作用する化学療法剤、またはがんもしくは他の疾患を治療するための他の治療上有効な化合物を含むが、これらに限定されない、１つ以上の他の化合物の治療有効量と併せて投与され得る。

化学増感剤は、化学増感剤の標的細胞への組み込みを促進する化合物、治療薬、栄養素、および／もしくは酸素の標的細胞への流入を制御する化合物、腫瘍に作用する化学療法剤、またはがんもしくは他の疾患を治療するための他の治療上有効な化合物を含むが、これらに限定されない、１つ以上の他の化合物の治療有効量と併せて投与され得る。カルシウムアンタゴニスト、例えば、ベラパミルは、許容される化学療法剤に耐性を示す腫瘍細胞における化学療法感受性を確立するために、かつ薬物感受性悪性腫瘍におけるかかる化合物の有効性を増強するために、抗腫瘍剤との組み合わせに有用であることが見出されている。

別の化学療法剤との併用療法における使用について、式（１^ｏ）の化合物および１、２、３、４、またはそれ以上の他の治療薬は、例えば、２、３、４、またはそれ以上の治療薬を含む剤形、すなわち、全ての成分を含む単位薬学的組成物中に一緒に製剤化され得る。あるいは、個々の治療薬が別個に製剤化されて、任意にそれらの使用に関する説明書とともに、キットの形態で一緒に提示され得る。

一実施形態では、薬学的組成物は、式Ｉの化合物を薬学的に許容される担体および任意に１つ以上の治療薬（複数可）と一緒に含む。

別の実施形態では、本発明は、腫瘍細胞の増殖を抑制するための薬学的組成物の製造における本発明による組み合わせの使用に関する。

さらなる実施形態では、本発明は、がんに罹患している患者の治療における同時、別個、または逐次使用のための組み合わせ調製物として含む、式Ｉの化合物および１つ以上の抗がん剤を含む生成物に関する。

（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸のＸ線粉末ディフラクトグラムである。 （２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸のＤＳＣ走査である。

本発明は、これより、以下の実施例に記載される特定の実施形態を参照して例示されるが、限定されるものではない。化合物は、ＡｕｔｏＮｏｍ（ＭＤＬ）もしくはＣｈｅｍＡｘｏｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｔｏ Ｎａｍｅ等の自動命名パッケージを使用して命名されるか、または化学物質供給業者によって命名される通りである。本実施例では、以下の略語を使用する。

カラムクロマトグラフィー
カラムクロマトグラフィーを使用した精製を、例えば、２９８ｎｍでＵＶ監視し、２５４ｎｍで収集するＢｉｏｔａｇｅ自動フラッシュ精製システムを使用して達成することができる。Ｂｉｏｔａｇｅ自動クロマトグラフィー予充填シリカカートリッジをほとんどの場合に使用した。明記される場合、いくつかの化合物の精製を、オクタデシル（エンドキャップ）官能化シリカを有するＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８逆相シリカカラムを使用して行うか、またはＢｉｏｔａｇｅ ＫＰ−ＮＨカートリッジを、一級アミン結合シリカを使用する高極性化合物の分離のために使用した。

必要に応じて、半分取ＨＰＬＣを、例えば、以下の機械：（ｉ）バイナリポンプシステム、ＵＶ検出器、および画分収集器を有し、かつＶａｒｉａｎ Ｓｔａｒソフトウェアによって制御されるＶａｒｉａｎ Ｐｒｏｓｔａｒ Ｍｏｄｕｌａｒ ＨＰＬＣシステム、（ｉｉ）バイナリポンプ、オートサンプラー、画分収集器、およびダイオードアレイ検出器を有し、かつＡｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアによって制御されるＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣシステムのうちの一方を使用して実行することができる。

分析的ＬＣ−ＭＳシステムの説明
以下の実施例では、調製される化合物の多くを、本システムおよび以下に記載される好適な動作条件を使用して質量分析によって特徴付けた。異なる同位体を有する原子が存在し、単の質量が見積もられる場合、化合物について見積もられた質量は、モノアイソトピック質量（すなわち、^３５Ｃｌ、^７９Ｂｒ等）である。以下に記載されるようにいくつかのシステムを使用することができ、これらは、極めて類似の動作条件を備えることができ、極めて類似の動作条件下で走行するように設定することができる。可能な動作条件も以下に記載する。

質量指向精製ＬＣ−ＭＳシステム
分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書に記載の化合物等の有機小分子の精製に使用される標準の効果的な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）のための方法は、粗材料のより良好な分離およびＭＳによる試料の改善された検出を提供するように変更され得る。分取勾配ＬＣ法の最適化は、様々なカラム、揮発性溶出剤および改質剤、ならびに勾配を必要とする。分取ＬＣ−ＭＳ法を最適化し、その後、それらを使用して化合物を精製するための方法は、当該技術分野で周知である。かかる方法は、Ｒｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒ Ｕ，Ｈｕｂｅｒ Ｕ．；Ｏｐｔｉｍａｌ ｆｒａｃｔｉｏｎ ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ ｉｎ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ／ＭＳ；Ｊ Ｃｏｍｂ Ｃｈｅｍ．；２００４；６（２），１５９−６４、およびＬｅｉｓｔｅｒ Ｗ，Ｓｔｒａｕｓｓ Ｋ，Ｗｉｓｎｏｓｋｉ Ｄ，Ｚｈａｏ Ｚ，Ｌｉｎｄｓｌｅｙ Ｃ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｃｕｓｔｏｍ ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／質量分析計 ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｌｉｂｒａｒｉｅｓ；Ｊ Ｃｏｍｂ Ｃｈｅｍ．；２００３；５（３）；３２２−９に記載されている。

分取ＬＣ−ＭＳによって化合物を精製するためのいくつかのシステムが以下に記載されているが、当業者であれば、記載される代替システムおよび方法を使用することができることを理解するであろう。具体的には、順相分取ＬＣに基づく方法を本明細書に記載の逆相方法の代わりに使用してもよい。多くの分取ＬＣ−ＭＳシステムは、逆相ＬＣおよび揮発性酸性改質剤を利用し、その理由は、このアプローチが小分子の精製に非常に効果的であり、溶出剤が陽イオンエレクトロスプレー質量分析と適合性があるためである。他のクロマトグラフ溶液、例えば、順相ＬＣ、あるいは上述の分析的方法に概説される緩衝移動相、塩基性改質剤等の利用を代替で使用して、化合物を精製することができる。

カラム：様々な市販のカラム（アキラルおよびキラルの両方）を使用して、移動相、有機改質剤、およびｐＨの変化と併せて、それらが広範囲の選択性の点で最も広く網羅することができるように使用した。全てのカラムを製造業者の推奨動作条件に従って使用した。典型的には、利用可能な場合、５ミクロン粒径のカラムを使用した。例えば、Ｗａｔｅｒｓ製のカラム（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ５m ＯＢＤ １００×１９ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５m ＯＢＤ １００×１９ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤ ５m １００×１９ｍｍ、およびＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５m １００×１９ｍｍを含むが、これらに限定されない）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製のカラム（Ｓｙｎｅｒｇｙ ＭＡＸ−ＲＰおよびＬＵＸ（商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２を含むが、これに限定されない）、Ａｓｔｅｃ製のカラム（Ｖ、Ｖ２、およびＴ２を含むが、これらに限定されない、Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ（商標）カラム）、およびＤｉａｃｅｌ（登録商標）製のカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈを含むが、これに限定されない）がスクリーニングに利用可能であった。

溶出剤：移動相溶出剤を、カラム分離性能を最適化するために、カラム製造業者推奨固定相制限と併せてカラム分離性能を最適化するために選択した。

方法：分析トレースに従って、最も適切な分取クロマトグラフィータイプを選択した。典型的なルーチンは、化合物構造に最も適したタイプのクロマトグラフィー（低または高ｐＨ）を使用して分析的ＬＣ−ＭＳを実行することであった。分析トレースが良好なクロマトグラフィーを示した時点で、同じタイプの好適な調製方法を選択した。

溶媒全ての化合物を、通常、１００％ＭｅＯＨもしくは１００％ＤＭＳＯまたは９０：１０メタノール：水＋０．２％ギ酸中に溶解させた。

超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）
いくつかの場合、最終化合物を、を使用した超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって精製した。Ｗａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ Ｐｒｅｐ１００分取ＳＦＣシステム（Ｐ２００ ＣＯ２ポンプ、２５４５改質剤ポンプ、２９９８ ＵＶ／ＶＩＳ検出器、２７６７液体ハンドラー、積層注入モジュールで）。Ｗａｔｅｒｓ ２７６７液体ハンドラーは、オートサンプラーおよび画分収集器の両方の役割を果たした。

化合物の分取精製に使用したカラムは、別途明記されない限り、Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ／ＩＢ／ＩＣ、ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ／Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｃ、またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４（５ｕｍで２０〜２１．２×２５０ ｍｍ）であった。

適切な均一濃度方法を、未修飾条件または塩基性条件下でのメタノール、エタノール、またはイソプロパノール溶媒系に基づいて選択した。使用した標準方法は、典型的には、５〜５５％の改質剤／ＣＯ２、１００ｍＬ／分、１２０バールの背圧、４０℃のカラム温度であった。

全ての化合物を精製ステップ前に分析的にスクリーニングした。各試料を、エタノール、メタノール、およびイソプロパノールにわたって未修飾条件および塩基性条件（５．０ｕＬ注入、５／９５勾配で５分間）の両方で実行した。必要に応じて、アセトニトリル、酢酸エチル、およびＴＨＦ等の広範な溶媒にわたる二次スクリーニングも考慮してもよい。その後、分析者により、所望の生成物がどこに溶出して分離が達成されるかに応じて、どのｐＨおよびどの均一濃度条件を使用すべきかが決定された。

塩基性条件下で使用した改質剤は、ジエチルアミン（０．１ｖ／ｖ％）であった。時折、ギ酸（０．１ｖ／ｖ％）を酸性改質剤として使用してもよい。

精製を、２１０〜４００ｎｍで監視することによってＷａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘソフトウェアで制御し、別途明記されない限り、収集閾値を２６０ｎｍでトリガした。収集した画分を、ＳＦＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを有するＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣシステム）で分析した。所望の生成物を含有していた画分を真空遠心分離によって濃縮した。

提供された情報から、当業者は、本明細書に記載の化合物を分取ＬＣ−ＭＳによって精製することができた。

合成法
以下の一般手順と同様のおよび／またはそれに類似した方法に従って、以下に記載される化合物を調製した。

以下の合成手順を、使用した方法の例証のために提供しており、所与の調製またはステップについて、使用した前駆体は、提供される記述におけるステップに従って合成された個々のバッチに必ずしも由来しなくてもよい。

当業者に理解されるように、示されるプロトコルを使用して合成された化合物は、溶媒和物、例えば、水和物として存在し、および／または残留溶媒もしくは微量の不純物を含有し得る。塩形態として単離された化合物は、化学量論的整数、すなわち、単塩もしくは二塩、または化学量論的中間体のものであり得る。

以下の化合物のうちのいくつかを塩として単離し、例えば、いくつかの化合物は酸性であり、ＴＲＩＳ塩として単離することができる。

序文：立体化学（ｄｒ）＊
いくつかの場合、化合物は、イソインドリノンの１位のジアステレオ異性体の混合物として存在する。そのような場合、ジアステレオ異性体割当（ｄｒ）を、イソインドリノン環の１位のＳ異性体に対するＲ異性体の比率として見積もる。

例えば、以下の場合、生成物は、以下からなる。
●（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸プロプ−２−エン−１−イル（７５％）
●（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸プロプ−２−エン−１−イル（２５％）
●ジアステレオ異性体割当（ｄｒ）を３：１にする。

１Ｒ異性体が主成分を表す場合、これを、以下のように書く。
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸プロプ−２−エン−１−イル［ｄｒ（１Ｒ：１Ｓ）＝３：１］

中間体
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボチオ酸Ｓ−ｐ−トリル

イソヘキサン（３００ｍＬ）中４−メチルベンゼンチオール（１８．６３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロリド（２２．２９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を氷浴中で冷却し、３０分間にわたってトリエチルアミン（２３．００ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）で液滴処理して、高粘度の白色のペーストを得て、これを室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、固体を、メチルｔ−ブチルエーテル（７０ｍＬ）とイソヘキサン（１４０ｍＬ）との混合物で、その後、メチルｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて、白色の結晶性固体として、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボチオ酸Ｓ−ｐ−トリル（３２．４５２ｇ、１３０ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ ＭＨｚ）δ７．３１−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．１９（２Ｈ，ｍ），４．１１−３．９５（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．３５（２Ｈ，ｍ），２．９３−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），１．９８−１．７９（４Ｈ，ｍ）．，ｍ／ｚ ２３７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）；

（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−プロパン酸

（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−プロパン酸の合成を、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ，２００９，８６，１１−１７に記載の条件と同様の条件を使用して行った。

ステップ１：Ｎ−［（ベンゼンスルホニル）（４−クロロフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌棒、Ｎ_２注入口、バブラー、および熱プローブを装備した１０Ｌのフランジフラスコに、ＴＨＦ（２Ｌ）中カルバミン酸ｔ−ブチル（６６０ｇ、５．６４ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（９２７．０ｇ、５．６４ｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつに分けて添加し、白色の濁った溶液としてスラリー状にした。その後、水（３Ｌ）および４−クロロベンズアルデヒド（８１０ｇ、５．７６ｍｏｌ、１．０２当量）をギ酸（９７％、１．２５Ｌ、３３．４ｍｏｌ、５．８当量）とともに一度に添加した。反応物を２日間撹拌した。結果として得られた白色の固体を濾過し、水（２×１Ｌ）で洗浄し、オーバーヘッド撹拌機および氷浴を装備した２０Ｌのバケツに入れた。白色の固体を氷冷ジエチルエーテル（３Ｌ）中で１時間にわたって粉砕した。固体を濾過し、氷冷ガソリン（２×１Ｌ）で洗浄し、４０℃の真空オーブン内で一晩乾燥させて、自由流動性の白色の固体を得た。

ステップ２：Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチリデン］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌棒、Ｎ_２注入口、バブラー、熱プローブ、およびコンデンサーを装備した５ＬのＲＢＦに、ＴＨＦ（２．４Ｌ）およびステップ１の生成物（１３８ｇ、０．３６３ｍｏｌ、１．０当量）を添加して、濁った懸濁液を得た。その後、無水炭酸カリウム（３００．０ｇ、２．１７７ｍｏｌ、６．０当量）を添加し、反応物を２４時間還流加熱した（油浴７３℃）。混合物を濾過し、パッドをＴＨＦ（１Ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残りの固体を高真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体／ろう（９０ｇ）を得て、これを次のステップですぐに使用した。

ステップ３：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌棒、Ｎ_２注入口、バブラー、および熱プローブを装備した１０Ｌのフランジフラスコに、ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル（４．５Ｌ）中Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチリデン］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｇ、０．３７５ｍｏｌ、１．０当量）を添加した。これにより、濁った白色の溶液が生じた。プロピオンアルデヒド（４３．５ｇ、５４ｍＬ、０．８５４ｍｏｌ、２．０当量）を少量ずつに分けて添加し、アセトン／カーダイス浴を使用して反応物を０℃に冷却した。その後、Ｓ−プロリン（８．６ｇ、０．０７５、２０ｍｏｌ％）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。このプロセスを二連で行い、その後、２つのバッチを２０Ｌの分液漏斗中で合わせ、水（１．６Ｌ）を添加し（吸熱１７−１０℃）、反応物を２０分間勢いよく撹拌した。ジエチルエーテル（４．５Ｌ）およびブライン（２Ｌ）を添加し、撹拌し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。これを濾過し、回転蒸発器上で、３０℃で真空内濃縮して、ベージュ色のろうを得て、これをジエチルエーテル（１Ｌ）中に溶解させて、残留アセトニトリルを除去した。その後、これをヘキサン（５００ｍＬ）中で、室温で一晩粉砕した。オフホワイトの固体を濾過し、高真空下で乾燥させて、白色の固体（７５ｇ）のアルデヒドを得た。

ステップ１：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−プロパン酸
撹拌棒、Ｎ_２注入口、バブラー、滴下漏斗、および熱プローブを装備した１０Ｌのフランジフラスコに、ステップ３のアセトニトリル（２Ｌ）中アルデヒド（１８７．５ｇ、０．６３ｍｏｌ、１．０当量）を添加し、アセトン／カーダイス浴を使用して０℃に冷却した。水（１．７Ｌ）中亜塩素酸ナトリウム（１５６．７ｇ、１．７３ｍｏｌ、２．７５当量）を１０分間にわたって滴加した。溶液は、強い黄色になった。反応物を０℃で保ち、水（１．８Ｌ）中スルファミン酸（１７７．４ｇ、１．８３ｍｏｌ、２．９０当量）を３０分間にわたって滴加した（注：過度に速く添加すると非常に大きな発熱が生じ、アセトン／カーダイス浴内で−４０℃に冷却する）。反応物は、極めて強い黄色の溶液になり（塩素により生成）、白色の沈殿物が観察された。反応物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、水（２×１Ｌ）で洗浄し、５０℃の真空オーブン内で乾燥させて、自由流動性の粉末（１３０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．１３（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．４０−７．２２（４Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｔ），，２．７７−２．６５（１Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．１２（４Ｈ，ｄ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ−Ｈ^＋］⁻，［α］_Ｄ ^２０＝−５４（ｃ １．１５，ＭｅＯＨ）。

アリル保護したβ−アミノ酸
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸アリル塩酸塩

ステップ１：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸アリル
臭化アリル（３．９ｍＬ、４５．１０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−プロパン酸（１２ｇ、３８．２４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に滴加し、Ｎ_２下で、室温で２時間撹拌した。混合物を水（１０００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し。合わせた有機物を、水（５００ｍＬ）、４％ＬｉＣｌ水溶液（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。結果として得られた粗固体を、イソヘキサン勾配（１５ＣＶ）中０〜１００％酢酸エチルを使用したシリカカラムクロマトグラフィー（３３０ｇ）によって精製して、無色の固体（１２．１ｇ、８９．６％）として表題生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２７（２Ｈ，ｄ），７．１８（２Ｈ，ｄ），５．８５−５．７３（１Ｈ，ｍ），５．３３−５．３２（１Ｈ，ｍ），５．２５−５．１７（２Ｈ，ｍ），４．９４−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．４８（２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｄ）。

ステップ２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸アリル塩酸塩
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸アリル（１２ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２０ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌ中に室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。トルエン（２×５０ｍＬ）を添加し、粗固体をさらに蒸発させて、クリーム色の固体（９．８ｇ、１００％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．００−８．９５（３Ｈ，ｓ，ｂｒ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），５．７５−５．６５（１Ｈ，ｍ），５．１８−５．１２（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．３８（３Ｈ，ｍ），３．２５−３．１６（１Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．１，［α］_Ｄ ^２０＝−６０．０９（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）。

ＳＥＭ保護したβ−アミノ酸
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル

ＤＣＣ（１３．８１ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３２０ｍＬ）中（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−プロパン酸（２０．０ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）、２−（トリメチルシリル）エタノール（１０．９６ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．７７９ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の氷冷却撹拌懸濁液に少量ずつに分けて添加した。混合物を室温になるまで緩徐に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を濾過してＤＣＵを除去し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を１Ｍ ＨＣｌ（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空内濃縮して、淡黄色の油として（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル（２９．０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ、９３％収率）を得て、これは、静置中に固化した。^１Ｈ ＮＭＲ ｉｎ ＣＤＣｌ_３ ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ ＭＨｚ）δ７．３０−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．１４（２Ｈ，ｍ），５．４８−５．３４（１Ｈ，ｍ），５．０２−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．２４−３．９４（２Ｈ，ｍ），２．９８−２．６４（１Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｄ），０．９１−０．７７（２Ｈ，ｍ），０．００（９Ｈ，ｓ）。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。

（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル

ＴＦＡ（２２．９４ｍＬ、２９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル（２９．０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）の氷冷却撹拌溶液に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。さらなる量のＴＦＡ（２２．９４ｍＬ、２９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で４時間撹拌し、その後、室温になるまで緩徐に温め、１．５時間撹拌した。混合物を０℃に再冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（約３００ｍＬ）で慎重に緩徐にクエンチした（注：沸騰）。層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３（３×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空内濃縮して、オレンジ色の油（１９．７２ｇ）を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（約２０ｍＬ）中ＳＣＸ（１００ｇ）のカラムに装填した。カラムをＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄し、その後、生成物をＭｅＯＨ（約１，０００ｍＬ）中０．７Ｍアンモニアで溶出した。結果として得られた混合物を真空内濃縮して、淡オレンジ色の油として（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル（１４．６０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、７４．２％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ ＭＨｚ）δ７．３９−７．２６（４Ｈ，ｍ），３．９７−３．８５（３Ｈ，ｍ），２．６２−２．４９（１Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．０７（３Ｈ，ｄ），０．７６−０．６１（２Ｈ，ｍ），−０．０３（９Ｈ，ｓ）。

フェニル保護したβ−アミノ酸
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸フェニル塩酸塩

ステップ１：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸フェニル
室温の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−プロパン酸（５ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．６２ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１９４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、フェノール（６．９６ｇ、３１．８６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で３時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、生成物への完全変換を示した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、分離した。水をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、有機物を合わせた。有機物を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、相分離器カートリッジに通過させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解させ、５分間撹拌し、結果として得られた沈殿物を濾去した。濾液を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出：ジクロロメタン中０〜５％酢酸エチル）によって精製した。生成物を含有した画分を合わせ、濃縮した。イソヘキサン（２×５０ｍＬ）中１０％ジエチルエーテルを使用して粗材料を粉砕して、無色の固体（４．２ｇ、６８％）として表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３６−７．２６（６Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ），６．８８（２Ｈ，ｄ），５．２９（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），５．１４（１Ｈ，ｓ），３．１６−３．１０（１Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｄ）。

ステップ２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸フェニル塩酸塩
丸底フラスコに、酢酸エチル（１Ｍ溶液、６０ｍＬ）中（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸フェニル（４．１ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）および無水ＨＣｌを添加し、結果として得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。結果として得られた固体をジエチルエーテル（２５ｍＬ）中で粉砕して、オフホワイトの固体（３．０５ｇ、量的）として表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．９１（３Ｈ，ｓ），７．６５（２Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．３６（２Ｈ，ｄｄ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ），６．７６（２Ｈ，ｄ），４．５４（１Ｈ，ｄ），３．４７（１Ｈ，ｍ），１．４９（３Ｈ，ｄ）。

２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸の合成

ステップ１：５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香メチル
ＭｅＯＨ（６．２５Ｌ）中５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸（ ６２５ｇｍ １．７５１ｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（６２ｍＬ）を添加し、混合物を４８時間還流加熱した。反応物を室温に冷却させ、生成物が沈殿した。これを濾過し、４０℃の真空オーブン内で一晩乾燥させた。母液をそれらの体積の半分に濃縮し、一晩撹拌させた。さらなる固体が溶液から沈殿し、これを濾過によって収集し、４０℃の真空オーブン内で乾燥させた。これらを先の収穫物と合わせて、白色の固体（１２５６．９ｇ、９６．７％）として５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸メチルを得た。

ステップ２：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル
ジオキサン（２Ｌ）中５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香メチル（２６４．５ｇ、０．７１３ｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ビスピナコラートジボロン（２１７．３ｇ、０．８５６ｍｏｌ、１．２当量）および酢酸カリウム（１３９．７ｇ、１．４２６、２．０当量）を添加した。これをＮ_２で２０分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ（１７．４７ｇ、０．０２１ｍｏｌ、０．０３当量）を添加し、さらに１０分間脱気した後、９０℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却した後、大きい分離器に移した。酢酸エチル（２Ｌ）を添加し、有機物を水（３×１Ｌ）で洗浄した。有機物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、茶色の油（４６８．６ｇ）にした。

粗材料をトルエン中に取り込み、シリカカラム（４Ｌのシンター、厚さ２０ｃｍ）上に置き、トルエン（１５Ｌ）で溶出した。材料を濃縮し、全ての他のランと合わせた後、ガソリン４０−６０（４Ｌ）中で３時間にわたってスラリー状にして、オフホワイトの固体（９０８．２ｇ、６６．３％）として表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．３２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．７２−７．７９（５Ｈ，ｍ，５ｘＡｒ−Ｈ），３．７５（３Ｈ，ｓ，Ｏ−Ｍｅ），１．３９（１２Ｈ，ｓ，Ｃ−ＣＨ_３）

ステップ３：（４−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸
アセトン（３４０ｍＬ）および水（１７０ｍＬ）中２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（５０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、酢酸アンモニウム（２０．７１ｇ、２６９ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（５７．５ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をおよそ半分の体積に真空内で部分的に濃縮した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（２００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空内濃縮して、白色の固体（約４２ｇ）として粗生成物を得た。

粗生成物をイソヘキサン（３００ｍＬ）で粉砕し、濾過し、イソヘキサン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、白色の固体として、（４−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（３８．９ｇ、１０４ｍｍｏｌ、９７％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ ＭＨｚ）δ８．６４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ），７．８０−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．５５（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ ３３６．９（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）；

ステップ4：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸メチル
乾燥ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中（４−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（２５ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボチオ酸Ｓ−ｐ−トリル（３６．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）の混合物を排出し、窒素で戻し充填した（３回）。乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．３４０ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、（（チオフェン−２−カルボニル）オキシ）銅（２９．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、および亜リン酸トリエチル（０．２６０ｍＬ、１．４８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を排出し、窒素で戻し充填した（３回）。反応物を室温で７２時間撹拌した。混合物をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、ＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空内濃縮し、残渣をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）中に再溶解させ、１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）（２×３００ｍＬ）で洗浄した。水相をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空内で部分的に濃縮して、およそ３００ｍＬにした。

溶液を脱色木炭（約５ｇ）で２時間撹拌し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ上で濾過した。濾液を真空内濃縮して、濃いオレンジ色の油（４７．５ｇ）を得た。粗生成物をイソヘキサン（２５０ｍＬ）と共蒸発させて、黄色／オレンジ色の固体を得た。固体をイソヘキサン（５５０ｍＬ）中に懸濁させ、還流加熱し、３時間勢いよく撹拌した。懸濁液を濾過し、収集した固体をイソヘキサン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、淡黄色の固体として、２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸メチル（２６．４ｇ、６３．９ｍｍｏｌ、８６％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ ＭＨｚ）δ８．４１（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ），７．７８−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．４１（２Ｈ，ｍ），４．１６−４．０２（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．６６−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．４６（１Ｈ，ｍ），１．９９−１．７６（４Ｈ，ｍ）。^３５Ｃｌ（ＥＳ^＋）のｍ／ｚ ４０４．９（Ｍ＋Ｈ）^＋；

ステップ５：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸
１Ｎ ＬｉＯＨ（４．４０ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）中２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸メチル（０．８９ｇ、２．１９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、結果として得られた懸濁液を１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮して、白色の固体として表題化合物（０．７８ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ ＭＨｚ）δ１３．９２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄｄ，２Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．５３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９１／３９３（Ｍ＋Ｈ）^＋

２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸誘導体の代替合成：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸エチル

ステップ１:３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸塩
ＴＨＦ（４７ｍＬ）中（３−（エトキシカルボニル）−５−フルオロフェニル）ボロン酸（２．００ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボチオ酸Ｓ−ｐ−トリル（４．９１ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を排出し、窒素で戻し充填した（３回）。その後、混合物をトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）（０．１７３ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、（（チオフェン−２−カルボニル）オキシ）銅（３．９６ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）、および亜リン酸トリエチル（０．１３２ｍＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を排出し、窒素で戻し充填した（３回）。混合物を室温で３日間撹拌し、その後、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。パッドをＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で除去し、合わせた濾液を蒸発させた。残渣をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）中に取り込み、冷１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）で、続いて、水（２×２５ｍＬ）で、その後、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、８０ｇカラム、０〜５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）によって精製して、黄色の油（２．６１８ｇ、９９％）を得て、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、８０ｇカラム、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によってさらに精製して、淡黄色の油として３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸エチル（２．３３６ｇ、８．２１ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．３６（ｔ，１Ｈ），７．９２（ｄｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，１Ｈ），４．４３（ｑ，２Ｈ），４．１１−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｄｄ，２Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８１（Ｍ＋Ｈ）^＋

ステップ２〜３：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸エチル
塩化亜鉛（１．３６２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）および撹拌棒フラスコ内に入れ、隔膜で密閉し、排出し、１４０℃（ブロック）で３時間加熱した。塩化亜鉛を冷却させ、窒素でパージし、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させて、１．０Ｍ溶液を得た。

ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸エチル（２８０ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を塩化亜鉛（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（０．５ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌した。その後、溶液を２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩化マグネシウム−塩化リチウム錯体（ＴＨＦ／トルエン中１．０Ｍ）（１．１ｍＬ、１．１００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。その後、溶液を、−４０℃で、シアン化銅．２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（１．１ｍＬ、１．１００ｍｍｏｌ）で、その直後に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中４−クロロベンゾイルクロリド（０．１５４ｍＬ、１．１９９ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、室温で３日間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、茶色の油（５２６ｍｇ）を得た。油をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２４ｇカラム、０〜５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）によって精製して、黄色の固体として、２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸エチル（１８３ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ、４１．６％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ ＭＨｚ）δ８．４３（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），４．１４−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄｄｄ，２Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．１７−１．０７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）^＋

ステップ4：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸エチル（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（０．２４ｍＬ）中水酸化リチウム（１０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、室温で３時間撹拌した。溶液を濃縮して有機溶媒の大半を除去し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、メチルｔ−ブチルエーテル（３×５ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化した。水層をメチルｔ−ブチルエーテル（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、クリーム色の固体として、２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸（９７ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ ＭＨｚ）δ１３．９２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．７９−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄｄ，２Ｈ），１．８３−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）^＋

合成１ａ（アリルエステル）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸

ステップ１：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）安息香酸
窒素雰囲気下で−５０℃の５０ｍＬのＴＨＦに、ジエチル亜鉛（６２ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ溶液、６２．０ｍｍｏｌ）およびエチルリチウム（３６ｍＬ、ジブチルエーテル中１．７２Ｍ溶液、６２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−５０℃で１時間撹拌し、その後、２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸（９．７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液として添加した。混合物がすぐに濃いオレンジ色になり、内部温度が−２２℃に達した。混合物を−５０℃で２０分間撹拌した後、２Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）（注意）を緩徐に添加することによってクエンチした。１時間撹拌した後、ｐＨを２Ｍ ＨＣｌで１〜２に調整し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、２Ｍ ＨＣｌ（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の泡として表題化合物（９．０３ｇ、９０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．８９（１Ｈ，ｓ），７．７０（２Ｈ，ｄ），７．６４−７．５５（３Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ），３．３０−３．１７（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．８５（３Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｄ），１．４２−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．０３（１Ｈ，ｄ），０．６５（３Ｈ，ｄｄ）交換性プロトンは１つも観察されなかった。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２１

ステップ２：（Ｓ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）安息香酸メチル
粗２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）安息香酸（６．３２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．６９ｇ、１９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を含有する丸底フラスコに、ヨウ化メチル（０．９３４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全変換を示した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解させ、水（１００ｍＬ）で、その後、４％ＬｉＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の泡を得た。キラルＳＦＣを使用して鏡像異性体を分離して、無色の固体として表題化合物を得た。

（Ｓ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）安息香酸メチル：高速走行異性体ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３５．［α］_Ｄ ^２０＝−１．８３（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８４（１Ｈ，ｄ），７．７５−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．４２（３Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．２７（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．８８（３Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｓ），１．５５−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．１８（１Ｈ，ｄ），０．７７（３Ｈ，ｄｄ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３５

（Ｒ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）安息香酸メチル：低速走行異性体ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３５．［α］_Ｄ ^２０＝＋１．４８（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）。

ステップ３：（Ｓ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）安息香酸
（Ｓ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）安息香酸メチル（８．２ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）、および水（５０ｍＬ）中に溶解させた。無水ＬｉＯＨ（２．２６ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を濃縮しておよそ６０ｍＬの体積にし、水（５００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）で洗浄した。その後、水層を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、無色の泡として表題化合物（８．１ｇ、量的）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）７．８６（１Ｈ，ｓ），７．７１（２Ｈ，ｄ），７．４９−７．４１（３Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ），３．９８−３．９３（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．２８（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．１３（１Ｈ，ｍ），０．７５（３Ｈ，ｄｄ）、ＯＨおよびＣＯＯＨは観察されなかった。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ^＋］⁻＝４１９．［α］_Ｄ ^２０＝−２．３（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）。

ステップ4：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸プロプ−２−エン−１−イル
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中（Ｓ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）安息香酸（１．０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸アリル塩酸塩（０．６９ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．２３ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．３５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。３時間撹拌した後、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、沈殿した固体を濾過し、０．５Ｍ ＨＣｌ、水で洗浄し、風乾した。この固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて、淡クリーム色の固体を得た。粗固体を最小限のＤＣＭ（合計およそ８ｍＬ）中に溶解させ、乾燥シリカカートリッジ（４０ｇ、Ｉｓｏｃｈｉｍ球状粒子カートリッジ）の上部に塗布し、１００％イソヘキサン（２ＣＶ）、その後、２０ＣＶにわたってイソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するクロマトグラフにかけた。画分５〜１８（およそ４０〜６０％ＥｔＯＡｃから溶出）をプールし、蒸発させて、無色の泡を得た。

無色の泡をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、溶液を蒸発させた。メタノール（１０ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を蒸発させ、回転（真空ポンプ）で１０分間、真空下で保持し、無色の固体として表題化合物を得た。（１．３６ｇ、９０％）［ｄｒ（１Ｒ：１Ｓ）＝２４：１＊］。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７０（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．０３（４Ｈ，ｓ），６．９６（４Ｈ，ｓ），５．６１−５．５０（１Ｈ，ｍ），５．０８−４．９９（２Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄ），４．３０−４．２０（３Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ），３．３５−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ），２．０３（１Ｈ，ｓ），１．９３−１．６８（４Ｈ，ｍ），１．３４−１．２２（５Ｈ，ｍ），０．９（１Ｈ，ｄ），０．６８（３Ｈ，ｔ）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］⁻＝６５４。

ステップ５［方法１（Ｍｅ_３ＯＢＦ_４を使用）］：
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸プロプ−２−エン−１−イル
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸プロプ−２−エン−１−イル（０．５３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を含有したオーブン乾燥丸底フラスコに、新鮮な無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）を室温で添加した。微細な白色の懸濁液を室温で５分間撹拌した後、新たに調製したプロトンスポンジ（０．５７ｇ、５ｍＬ無水ＤＣＭ中２．６ｍｍｏｌ）溶液を添加し、反応混合物を室温でさらに５分間撹拌した（依然として非常に微細な白色の懸濁液）。新鮮なＭｅ_３ＯＢＦ_４（０．３６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を白色の微細な懸濁液に室温で一度に添加した。６時間撹拌した後、黄色の不均一な反応混合物を濾過し、黄色の濾過溶液を減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。粗固体をジエチルエーテル／ＤＣＭ（２５ｍＬ、９：１）の混合物で洗浄し、淡黄色の固体を濾過した。淡オフホワイトの溶液になった濾液を減圧下で濃縮し、残渣をイソヘキサン／ジエチルエーテル（１０ｍＬ、１：１）の混合物で洗浄した。結果として得られた粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ＤＣＭ中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイトの泡固体（０．２２５ｇ、４１％）として所望の生成物を得て、所望の生成物にはいくらかのプロトンスポンジが混入していた（０．２８８ｇ、ＬＣ−ＭＳによる１：１混合物）。その後、混入材料をＤＣＭ（１ｍＬ）中に取り込み、１ｇのＭＰ−ＴｓＯＨカートリッジ（Ｂｉｏａｔａｇｅ）に装填し、１カラムリザーバー体積のＤＣＭで溶出した（プロセスを２回繰り返した）。収集した画分を減圧下で濃縮して、白色の泡固体（０．１９ｇ、３５％）として純粋な生成物を得た。これらの２つの収集した固体を合わせ、高真空上で乾燥させて、表題化合物（０．３７３ｇ、７０％）を得た。［ｄｒ（１Ｒ：１Ｓ）＝２４：１］＊，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６６（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），６．９４−６．８６（８Ｈ，ｍ），５．６０−５．４９（１Ｈ，ｍ），５．０６−４．９６（２Ｈ，ｍ），４．３４−４．２６（４Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ），３．４２−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｓ），１．９８−１．８７（３Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｄ），１．７０（１Ｈ，ｓ），１．５０−１．３７（５Ｈ，ｍ），１．０８（１Ｈ，ｄ），０．７０（３Ｈ，ｄｄ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６７０。

ステップ５［方法２（Ｃｓ_２ＣＯ_３／ＭｅＩを使用）］：
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸プロプ−２−エン−１−イル
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸プロプ−２−エン−１−イル（７．１０ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）［ｄｒ（１Ｒ：１Ｓ）＝３：１＊）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７．０５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、およびＭｅＩ（０．８ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を、１：１アセトン：ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中で、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解させ、水（５００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で戻し抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸プロプ−２−エン−１−イル［ｄｒ（１Ｒ：１Ｓ）＝３：１］＊（７．６ｇ、１００％）を得た。

ジアステレオ異性体を、ＳＦＣ［（ＬＵＸ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ−４カラム、１０／９０ ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１００ｍＬ／分、１２０バール、４０Ｃ、ＧＬＳ ４０ＰＳＩ、ＳＹＳＴＥＭ ３１５０ＰＳＩ、ＤＲＯＰ １００バール、ＳＴＡＣＫＥＲ、２２５ｎｍ、試料を３００ｍＬのＭｅＯＨ／ＣＡＮ（１：１）中４４００ｍｇとして調製、５００μＬ／ｉｎｊ、およそ７．４ｍｇ／ｉｍｊ、ＣＴ３．９／１．０分、合計ＩＮＪ ６１１）によって分離して、以下の表題化合物を得ることができる。
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸プロプ−２−エン−１−イル
速く溶出する異性体として：
および
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸プロプ−２−エン−１−イル（遅く溶出する異性体として：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６６−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．３７（３Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ，ＣＨＣｌ_３と重複），５．６１−５．５０（１Ｈ，ｍ），５．０８−４．９７（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．２４（３Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄ，），４．０３（１Ｈ，ｄｄ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ），３．４１−３．２３（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），１．９８−１．８７（３Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｄ），１．７２（１Ｈ，ｓ），１．５０−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．０５（１Ｈ，ｄ），０．７９−０．６９（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６７０

ステップ６（方法１）：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸プロプ−２−エン−１−イル（０．３５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、ステップ５、方法１のもの）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０６０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（０．１４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中で、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して５ｍＬにし、その後、５％クエン酸水溶液（７５ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、白色の固体を得た。粗材料を、０〜１００％酢酸エチル：イソヘキサン勾配を使用したシリカクロマトグラフィーによって精製して、生成物（０．１９ｇ、５８％）を得た。

この材料を５ｍＬのジエチルエーテル中に溶解させ、数滴のイソヘキサンを添加して、混濁溶液を得た。フラスコに栓をし、溶液を１８時間静置した。結果として得られた結晶を濾過し、１：１ジエチルエーテル：イソヘキサンで洗浄して、白色の固体（０．１６４ｇ、４９％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５６−１２．００（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．０２（４Ｈ，ｄ），６．８８（３Ｈ，ｄ），４．９１（１Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｄ），３．９９−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ），３．２５−３．１０（５Ｈ，ｍ），２．０２−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｄ），１．４３−１．１７（６Ｈ，ｍ），０．９５（１Ｈ，ｄ），０．５８（３Ｈ，ｔ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２８［Ｍ−Ｈ^＋］⁻

ステップ６（方法２）：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸
ステップ５（方法２）の生成物から出発し、ステップ６（方法１）に記載の手順と同様の手順を使用して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸を白色の固体として得た［ｄｒ（１Ｒ：１Ｓ）＝３：１］。この材料３００ｍｇを、Ｌｕｘ Ｃ２（２１．２ｍｍ×２５０ｎｎ、５ｕｍ）カラムを使用し、かつ３２：６８ ＭｅＯＨ：ＣＯ_２（０．１ｖ／ｖ％ＮＨ３）で溶出したＳＦＣによって精製して、表題化合物（１７５ｍｇ）を得た。

表題化合物を、キラルＨＰＬＣを使用して他方のエピマー（イソインドリノン１位で）と区別することができる：
２７℃で維持したＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡカラム（２５０×４．６ｍｍ、５μ）を使用したＳｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ ＨＰＬＣ−ＵＶで分析を行った。移動相は、８５：１５ ヘプタン：ＩＰＡ＋０．１％トリフルオロ酢酸からなり、均一濃度で２５分間、１ｍＬ／分で泳動し、ＵＶ検出を２５４ｎｍの波長で行った。

（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（表題化合物）［保持時間＝９．８５］。

（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（保持時間＝８．０）

合成１ｂ（ＳＥＭエステル）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸

ステップ１：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル
ＨＡＴＵ（０．０９５ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中（Ｓ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）安息香酸（０．１ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル（０．０９３ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０８３ｍｌ、０．４７５ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を３時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌを添加し、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせられた有機抽出物を、水、ＮａＨＣＯ_３、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、表題化合物［ｄｒ（１Ｒ：１Ｓ）＝３：１）＊（０．１７ｇ）を淡黄色の粘着性ガラス／泡として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。

ステップ２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル
ヨードメタン（０．０１６ｍｌ、０．２６１ｍｍｏｌ）を、１：１のアセトン：ＤＣＭ（０．７５ｍＬ）中（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル［ｄｒ（１Ｒ：１Ｓ）＝３：１）＊（０．１７ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１５５ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を一晩撹拌した。さらなるヨードメタン（４．４５μｌ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌを添加し、粗生成物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、シリカで吸収した。粗生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２４ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製し、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル（０．０５７ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率３１．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．３８〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｍ（ｂｒ）、８Ｈ）、４．４２〜４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｔｄ、１Ｈ）、４．０２〜３．８２（ｍ、３Ｈ）、３．４４（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｄｑ、３Ｈ）、１．８９〜１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｄｄｄ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、３Ｈ）、１．２０〜１．１２（ｍ、１Ｈ）、０．７８（ｑ、３Ｈ）、０．７２〜０．６１（ｍ、２Ｈ）、−０．００（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｎａ＋］：７５２／７５４／７５６

ステップ３：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸
ＴＢＡＦ（０．０８２ｍｌ、０．０８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．６８４ｍｌ、０．０６８ｍｍｏｌ）中（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル（０．０５０ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。第２の割合のＴＢＡＦ（０．０８２ｍｌ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに１６時間撹拌した。反応物を、減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、分離漏斗へと移動させた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加して、相を分離した。有機層を、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１２ｇカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、白色の固体を得た。固体を、ＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮して、表題化合物（０．０２８ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率６３．６％）を白色の固体として得た。

合成１ｂに対する代替的末端
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸

ステップ１：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル
トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．１７９ｍｌ、０．９９２ｍｍｏｌ）を、０℃で、窒素下で、ＤＣＭ（３ｍＬ）中（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル［ｄｒ（１Ｒ：１Ｓ）＝３：１］（０．２９ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で添加し、混合物を１．２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３を０℃で添加し、粗生成物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、シリカで吸収した。粗生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１２ｇカラム、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製し、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル［ｄｒ（１Ｒ：１Ｓ）〜３：１］を白色の固体として得た。１ｍＬのＥｔＯＨを、１００ｍｇのこの混合物に添加し、溶液を得た。溶液を真空下で手短に濃縮し、その間に、沈殿物が形成された。約０．５ｍＬのＥｔＯＨを添加し、非常に濃い懸濁液を得た。さらなる約０．５ｍＬのＥｔＯＨを添加し、懸濁液を溶解するまでヒートガンで加熱した。沈殿物が素早く現れ、懸濁液が残り、４５分間撹拌した。沈殿物を、相分離カートリッジを通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、風乾させた。固体をＤＣＭに溶解し、溶液を真空下で濃縮し、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル（０．０５９ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率５８．５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］^＋：８２４／８２６／８２８

ステップ２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．１５６ｍｌ、０．１５６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル（０．０５ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（０．０３７ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色の固体として得た。

合成１ｃ（フェニルエステル）

ステップ１：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸フェニル
室温で、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中（Ｓ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）安息香酸（０．６４９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸フェニル塩酸塩（０．５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．８０５ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．８７５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌを添加した。結果として得られた固体を濾過し、風乾させた。この固体を、最小限のＤＣＭに溶解し、乾燥シリカカートリッジ（８０ｇ）の上部に適用し、クロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン勾配で、０％〜９０％ＥｔＯＡｃで溶出した。生成物を含む画分をプールし、蒸発させて、無色の固体を得た。無色の泡をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、溶液を蒸発させた。メタノール（１０ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を蒸発させ、真空下で、ロータロー上（真空ポンプ）で１０分間保持し、表題化合物［ｄｒ（１Ｒ：１Ｓ）＝３：１）をクリーム状の固体として得た。（０．７５２ｇ、７１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．７４〜７．６９（２Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ）、７．２６〜７．２１（１Ｈ、ｍ、ＣＨＣｌ３と重複）、７．１８〜７．１１（２Ｈ、ｍ）、７．０６〜７．０３（６Ｈ、ｍ）、６．５８〜６．５３（２Ｈ、ｍ）、４．５８〜４．４４（２Ｈ、ｍ）、３．９６〜３．７６（１Ｈ、ｍ）、３．４７（３Ｈ、ｄ）、３．３４〜３．０７（２Ｈ、ｍ）、２．０９〜１．６５（５Ｈ、ｍ）、１．４７（２Ｈ、ｄ）、１．０６〜０．７８（３Ｈ、ｍ）、０．７０（３Ｈ、ｄｄ，）。

ステップ２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸フェニル
丸底フラスコに、新たに開封した無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）および１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（プロトンスポンジ）（０．６９ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を溶解するまで撹拌した。次いで、ステップ１からの生成物（０．７５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびトリメチルオキソニウムテトラフルオロホウ酸塩（０．４８３ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間添加した。混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で希釈し、層を振盪して分離し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で水性逆抽出した。有機物をプールし、水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗残渣を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で粉砕し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーによって精製した（イソ−ヘキサン中勾配溶出０〜１００％酢酸エチル）。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、表題化合物を薄桃色の泡（０．３８５ｇ）［ｄｒ（１Ｒ：１Ｓ）＝２：１）として得た。ＳＦＣによる精製によって、フェニル（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸フェニル（０．０９６ｇ、１２％）（より遅く溶出する異性体として）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７０６．３、７０８．３

ステップ３：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸
室温で、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸フェニル（より遅く流れる異性体、５０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（２０ｍｇ）を一度に添加し、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣を、水（２ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３ｍＬ）を添加した。混合物を２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×３ｍＬ）で逆抽出した。有機物をプールし、食塩水（２×３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を薄白色の粗固体（０．０４４ｇ）として得た。

合成２ａ（アリルエステル）

ステップ１：
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−（オキサン−４−カルボニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸プロプ−２−エン−１−イル
室温で、無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）中２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸（１８．５３ｇ；４７．４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸アリル塩酸塩（１３．７３ｇ；４７．５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３６．６ｍＬ；２１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２７ｇ；７１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を、室温で２時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）、２：１の飽和ＮａＨＣＯ_３：食塩水混合物（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残渣を、１５カラム体積を超えるイソヘキサン勾配で、０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ（３３０ｇ）でクロマトグラフィーにかけ、表題化合物をジアステレオ異性体の混合物（３０．９ｇ）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２６。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

ステップ２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−（オキサン−４−カルボニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸プロプ−２−エン−１−イル
ヨードメタン（３．５４ｍＬ；５６．９ｍｍｏｌ）を、１：１のアセトン：ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中、ステップ１に由来する粗（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−（オキサン−４−カルボニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸プロプ−２−エン−１−イル（３０．９ｇ）および無水炭酸セシウム（３３．６ｇ；９４．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）と水（１０００ｍＬ）とに分配した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で水性抽出した。プールした有機物を、水（７５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として、淡オレンジ色の泡（２ステップにわたって２８．７ｇ、９４．７％）を得た。これをキラルＳＦＣを使用して分離し、以下を得た：
速く流れる異性体：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−（オキサン−４−カルボニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸塩（６．６ｇ；２１．７％）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２０（１Ｈ、ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．６３（２Ｈ、ｄ）、７．４２〜７．３５（４Ｈ、ｍ）、７．２７（２Ｈ、ｄ）、５．６１〜５．５０（１Ｈ、ｍ）、５．０９〜４．９７（２Ｈ、ｍ）、４．２８〜４．２５（３Ｈ、ｍ）、４．１８（１Ｈ、ｄ）、４．１１〜４．０４（２Ｈ、ｍ）、３．６２〜３．４８（３Ｈ、ｍ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）、１．９５〜１．７９（４Ｈ、ｍ）、０．７８（３Ｈ、ｄ）。

遅く流れる異性体：
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−（オキサン−４−カルボニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸プロプ−２−エン−１−イル
（１４．２２ｇ；４６．９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２３（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ）、６．９２（８Ｈ、ｓ）、５．６０〜５．４９（１Ｈ、ｍ）、５．０７〜４．９６（２Ｈ、ｍ）、４．３４〜４．２７（４Ｈ、ｍ）、４．１１〜４．０４（２Ｈ、ｍ）、３．６１〜３．４８（３Ｈ、ｍ）、３．２７（３Ｈ、ｓ）、１．９４〜１．７６（４Ｈ、ｍ）、１．４０（３Ｈ、ｄｄ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４０．２。［α］_Ｄ ^２０＝＋７１．５７（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。

遅く流れる異性体を以下のステップで使用した。

ステップ３：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−（オキサン−４−カルボニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸
窒素下、室温で、無水ＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）中（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−（オキサン−４−カルボニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸プロプ−２−エン−１−イル（３０．５ｇ、４７．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１３．２２ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）、その後にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５．５ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌した後、反応物を約５０ｍＬに濃縮して、５％クエン酸（１０００ｍＬ）を添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、プールした抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。１５カラム体積を超えるＤＣＭ勾配で０〜２０％アセトンで溶出するＳｉＯ_２（３３０ｇ）でクロマトグラフィーによって、表題化合物を約１０ｍｏｌ％のトリフェニルホスフィンオキシドを含んだ淡オレンジ色の固体として得た。（２７．８ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２３（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、６．９０（８Ｈ、ｓ）、４．２８（２Ｈ、ｄｄ）、４．１０〜４．０３（２Ｈ、ｍ）、３．６１〜３．４７（３Ｈ、ｍ）、３．２６（３Ｈ、ｓ）、１．９５〜１．７８（４Ｈ、ｍ）、１．４０（３Ｈ、ｄ）。交換可能なプロトンは観察されていない。

ステップ４：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸
この反応物を同じ規模で二連で行った。ジ−ｎ−ブチルエーテル（３５．１ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）中エチルリチウムの１．６５Ｍ溶液を、窒素下、−５０℃で、無水ＴＨＦ（５８ｍＬ）中のヘキサン（５８ｍＬ）中１Ｍジエチル亜鉛の溶液に１分にわたって添加し、混合物を、窒素下、−５０℃でさらに１時間に撹拌した。無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−（オキサン−４−カルボニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（１３．９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、３０〜４５秒にわたって、急流で添加した。添加を完了すると、反応物を−５０℃の冷却槽内で１０分間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で慎重にクエンチし、および室温に達成させた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×７５０ｍＬ）で抽出し、両方の反応物からのプールした抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、淡オレンジ色の泡（３２ｇ）を得た。この材料を、同一の様式で調製された８ｇの材料と組み合わせ、１５カラム体積を超えるＤＣＭ勾配で、０〜２０％アセトンで溶出するＳｉＯ_２（３３０ｇ）でクロマトグラフィーにかけ、表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として、淡黄色の泡（３３ｇ）として得た。キラルＳＦＣ［ＹＭＣ ＡＭＹＬＯＳＥ−Ｃカラム、２０／８０ ＥｔＯＨ／ＣＯ_２、１００ｍＬ／分、１２０ｂａｒ、４０Ｃ、ＧＬＳ ４０ＰＳＩ、ＳＹＳＴＥＭ ３７５０ＰＳＩ、ＤＲＯＰ １３１ｂａｒ、ＳＴＡＣＫＥＲ、２３０ｎｍ）による精製。表題化合物をより速く溶出する異性体（１３．８ｇ）として単離した。この材料を、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）に溶解し、室温で１８時間放置した。結果として得られた固体を、母液をデカントすることによって単離し、固体を１：１のジエチルエーテル：イソヘキサンで洗浄した。次いで、固体を、２００ｍＬメタノール：ジクロロメタン（１：２）に溶解し、脱脂綿の短いパッドを通して濾過した。溶媒を蒸発によって除去し、表題化合物を白色の固体（９．３６ｇ、２５％）として得た。

表題化合物は、分析的ＨＰＬＣを使用して他方のエピマーから分化され得る：これを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡカラム（２５０×４．６ｍｍ、５μ）を使用する島津製作所製Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ ＨＰＬＣ−ＵＶで行い、２７℃で維持した。移動相は、７０：３０のヘプタン：エタノール＋０．１％トリフルオロ酢酸からなり、１ｍＬ／分で、２５分間均一濃度で行われ、２５４ｎｍの波長でＵＶ検出を行った。

（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（表題化合物）［保持時間＝６．４５分］。

（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（保持時間＝９．０６分）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（９．３６ｇ）を、無水ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（１．８ｇ；１当量）を添加した。混合物を、全ての固体が溶解するまで撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させて、表題化合物をトリス塩（１１．３ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（広幅ｓ、４Ｈ）、６．９６〜６．８８（ｍ、４Ｈ）、４．９２（広幅ｓ、１Ｈ）、４．３４〜４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１〜３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、６Ｈ）、３．３３〜３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｔｔ、Ｊ＝１２．２、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１〜１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．５７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３０。

合成２ｂ（ＳＥＭエステル）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−（オキサン−４−カルボニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル

ＨＡＴＵ（１０．２２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦ（１３０ｍＬ）中（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル（１０．１５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸（１０．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（８．９４ｍｌ、５１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少しずつ添加した。混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１９．９９ｇ、２３．２９ｍｍｏｌ、収率９１％）［ｄｒ（１Ｒ：１Ｓ）＝２．５：１］を泡状の淡黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ８．１７〜８．０７（１Ｈ、ｍ）、７．７８〜７．６８（１Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．４３〜７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．２２（１Ｈ、ｄ）、７．０９〜７．０１（２Ｈ、ｍ）、７．００〜６．９３（２Ｈ、ｍ）、４．３８（１Ｈ、ｄ）、４．２１〜４．０５（２Ｈ、ｍ）、４．０５〜３．９５（２Ｈ、ｍ）、３．９４〜３．７７（２Ｈ、ｍ）、３．６４〜３．４０（３Ｈ、ｍ）、１．８９〜１．６３（４Ｈ、ｍ）、１．２８（３Ｈ、ｄ、主要ｄｓ）、０．７７（３Ｈ、ｄ、非主要ｄｓ）、０．７０〜０．５３（２Ｈ、ｍ）、−０．０６（９Ｈ、ｓ）。ｍ／ｚ ７０８．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋

（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−（オキサン−４−カルボニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル

ヨウ化メチル（１．２０２ｍｌ、１９．２２ｍｍｏｌ）を、アセトン（９０ｍＬ）およびＤＣＭ（９０ｍＬ）中（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−（オキサン−４−カルボニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル（１５ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ））［ｄｒ（１Ｒ：１Ｓ）＝２．５．１］、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１１．３９ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。水性相をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ）および食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を淡オレンジ色の泡状の固体（１５．３ｇ）として得た。粗生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、３３０ｇカラム、５〜４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製し、表題化合物（９．６７８ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ、収率７７％）［ｄｒ（１Ｒ：１Ｓ〜３：１）を淡黄色の固体として得た。ｍ／ｚ ６３９．９（Ｍ−ＭｅＯＨ−２×Ｍｅ）^＋（ＥＳ^＋）；
５．１ｇの生成物をキラルＳＦＣによって精製し、以下を得た。
薄白色の固体として、主要なジアステレオ異性体である、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−（オキサン−４−カルボニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル（３．２９５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、収率６４．０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ８．２３（１Ｈ、ｄ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ）、７．０５〜６．７８（８Ｈ、ｂｒ ｍ）、４．３１（１Ｈ、ｄ）、４．２８〜４．２０（１Ｈ、ｍ）、４．１３〜４．０２（２Ｈ、ｍ）、３．９２〜３．７７（２Ｈ、ｍ）、３．６３〜３．５２（２Ｈ、ｍ）、３．５３〜３．４６（１Ｈ、ｍ）、３．２７（３Ｈ、ｓ）、１．９７〜１．７３（４Ｈ、ｍ）、１．３７（３Ｈ、ｄ）、０．７０〜０．５２（２Ｈ、ｍ）、−０．０７（９Ｈ、ｓ）。ｍ／ｚ ７２１．８（Ｍ＋Ｎａ）^＋

薄白色の固体として、非主要なジアステレオ異性体である、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−（オキサン−４−カルボニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル（１．２１９ｇ、１．７２２ｍｍｏｌ、収率２３．６６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ８．２０（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ）、７．６６〜７．５９（２Ｈ、ｍ）、７．４５〜７．３０（４Ｈ、ｂｒ ｍ）、７．３０〜７．２２（２Ｈ、ｍ）、４．２６〜４．１２（２Ｈ、ｍ）、４．１２〜４．０２（２Ｈ、ｍ）、３．９１〜３．７５（２Ｈ、ｍ）、３．６６〜３．４３（３Ｈ、ｍ）、２．３４（３Ｈ、ｓ）、１．９８〜１．７４（４Ｈ、ｍ）、０．７６（３Ｈ、ｄ）、０．６８〜０．５３（２Ｈ、ｍ）、−０．０７（９Ｈ、ｓ）。

あるいは、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−（オキサン−４−カルボニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（ｔトリメチルシリル）エチル（４．３５ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）［ｄｒ（１Ｒ：１Ｓ〜３：１］を、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に懸濁し、５０℃で１．５時間撹拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＨ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−（オキサン−４−カルボニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル（２．１８６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、収率４９．２％）を薄白色の固体として得た。

より多くの固体が破壊し始めたときに、母液を約２０ｍＬに真空中で部分的に濃縮した。この混合物を、加熱して還流させ、より多くのＥｔＯＨを全固体が溶解（約２０〜３０ｍＬ）するまで添加した。混合物を、一晩室温に冷却し、白色の固体の結晶化を得た。固体を濾過し、ＥｔＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−（オキサン−４−カルボニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル（０．４２９ｇ、０．６００ｍｍｏｌ、収率９．６６％）の第２作物を淡黄色の固体として得た。ｍ／ｚ ７２１．８（Ｍ＋Ｎａ）^＋

（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−（オキサン−４−カルボニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸

ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（５．５２ｍｌ、５．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４６ｍＬ）中（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−（オキサン−４−カルボニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（２Ｓ，３Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル（３．２２４ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。さらなる割合のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（０．９２０ｍｌ、０．９２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに７２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４×７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）、および食塩水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、泡状の淡黄色の固体（３．１８３ｇ）を得た。

粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濾過して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−（オキサン−４−カルボニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（２．９４１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、収率９４％）を淡黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１２．２８（１Ｈ、ｓ）、８．２７（１Ｈ、ｄ）、８．０３（１Ｈ、ｄｄ）、７．２５〜６．９５（４Ｈ、ｍ）、６．９６〜６．７３（４Ｈ、ｍ）、４．２４（１Ｈ、ｄ）、３．９９〜３．９３（１Ｈ、ｍ）、３．８９（２Ｈ、ｄｄｄ）、３．８６〜３．７６（１Ｈ、ｍ）、３．５９〜３．４６（２Ｈ、ｍ）、３．２２（３Ｈ、ｓ）、１．７９〜１．６７（２Ｈ、ｍ）、１．６７〜１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．３０（３Ｈ、ｄ）。ｍ／ｚ ５９９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋

（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸

温度計を備えた三つ口フラスコを、窒素下で、ＴＨＦ（４０ｍＬ）で充填し、−５０℃（ドライアイス／アセトン）に冷却した。Ｅｔ_２Ｚｎ（ヘキサン中１．０Ｍ）（５．６２ｍｌ、５．６２ｍｍｏｌ）、続いてＥｔＬｉ（ジブチルエーテル中８重量％）（３．３３ｍｌ、５．６２ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。混合物を、−５０℃で４５分間撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−（オキサン−４−カルボニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（１．５ｇ、２．２４８ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。混合物を−５０℃で２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）で慎重にクエンチし、室温に温めた。混合物を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約１〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、および黄色のゴム状の固体（２．１ｇ）を得た。粗生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、８０ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（１．２１２ｇ、１．９０３ｍｍｏｌ、収率８５％）を薄白色の固体として得た。（第３級アルコールでのエピマーの１：１の混合物）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１２．２４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．７１（１Ｈ、ｓ）、７．４１（１Ｈ、ｄｄ）、７．２１〜６．９４（４Ｈ、ｂｒ ｍ）、６．９４〜６．８３（４Ｈ、ｂｒ ｍ）、４．９２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、４．２１（１Ｈ、ｄ）、３．９５（１Ｈ、ｄｄ）、３．９２〜３．８４（１Ｈ、ｍ）、３．７９〜３．６９（１Ｈ、ｍ）、３．２７〜３．１９（１Ｈ、ｍ）、３．１９〜３．１０（４Ｈ、ｍ）、２．０２〜１．７８（３Ｈ、ｍ）、１．７６〜１．５６（１Ｈ、ｍ）、１．４５〜１．２２（２Ｈ、ｍ）、１．２８（３Ｈ、ｄ）、１．０１〜０．８６（１Ｈ、ｍ）、０．６３〜０．５１（３Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ ６３０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋

１．１ｇのジアステレオマー混合物を、以下の条件を使用してキラルＳＦＣ［ＡｍｙＣ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｕｍ）カラムによって分離し：カラム温度４０℃；流量５０ｍＬ／分；ＢＰＲ １２５ ＢａｒＧ；検出器波長２１０ｎｍ；注入量２００ｕＬ（１０ｍｇ）；濃度均一条件２０：８０のＭｅＯＨ：ＣＯ_２（０．１％ｖ／ｖ ＴＦＡ）］、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（４９１ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、収率４２．８％）を得た。

あるいは、ＥｔＬｉ／Ｅｔ_２Ｚｎを、２−（トリメチルシリル）エチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸塩と反応させることができ

Ｅｔ_２Ｚｎ（ヘキサン中１．０Ｍ）（１．０７０ｍＬ、１．０７０ｍｍｏｌ）およびＥｔＬｉ（ジブチルエーテル中８重量％）（０．６３４ｍＬ、１．０７０ｍｍｏｌ）を、ＰｈＭｅ（１．５ｍＬ）中１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド（２３．４０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、室温で１５分間撹拌し、２−（トリメチルシリル）エチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−（オキサン−４−カルボニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸塩（３００ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を、ＰｈＭｅ（９．０ｍＬ）中に添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を黄色の油／ゴム（約３５０ｍｇ）として得た。粗生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、８０ｇカラム、４０ｇカラム、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＰｈＭｅ）によって精製し、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル（２３０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、収率６７．７％ｙ；ジアステレオ異性体の１：１の混合物）を淡黄色の泡状の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ７．６８〜７．６１（１Ｈ、ｍ）、７．３３〜７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．００〜６．６６（８Ｈ、ｂｒ ｍ）、４．３３〜４．１９（２Ｈ、ｍ）、４．０８〜３．９９（１Ｈ、ｍ）、３．９８〜３．７４（３Ｈ、ｍ）、３．４７〜３．２６（２Ｈ、ｍ）、３．２４（３Ｈ、ｓ、ジアステレオマー ａ）、３．２３（３Ｈ、ｓ、ジアステレオマー ｂ）、２．００〜１．８４（３Ｈ、ｍ）、１．８０〜１．６４（２Ｈ、ｍ）、１．５１〜１．３９（２Ｈ、ｍ）、１．３７（３Ｈ、ｄ）、１．１３〜１．０４（１Ｈ、ｍ）、０．７５〜０．６６（３Ｈ、ｍ）、０．６５〜０．５５（２Ｈ、ｍ）、−０．０７（９Ｈ、ｓ）。ｍ／ｚ ７５２．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋

ジアステレオ異性体の混合物（２１９ｍｇ）を、以下の条件を使用してＳＦＣ［Ｌｕｘ Ｃ４（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｕｍ）カラムによって分離し：カラム温度４０℃；流量５０ｍＬ／分；ＢＰＲ １２５ ＢａｒＧ；検出器波長２１０ｎｍ；注入量４００ｕＬ（９ｍｇ）；濃度均一条件２０：８０のＭｅＯＨ：ＣＯ_２）］、所望の異性体である

薄白色の固体として、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル（９５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、収率２９．８％）、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ７．６６（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ）、７．０８〜６．６４（８Ｈ、ｂｒ ｍ）、４．３３〜４．１９（２Ｈ、ｍ）、４．０３（１Ｈ、ｄｄ）、３．９７〜３．７５（３Ｈ、ｍ）、３．４５〜３．２６（２Ｈ、ｍ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）、２．０１〜１．８４（３Ｈ、ｍ）、１．７４（１Ｈ、ｄ）、１．７０（１Ｈ、ｓ）、１．５０〜１．３９（２Ｈ、ｍ）、１．３７（３Ｈ、ｄ）、１．１４〜１．０３（１Ｈ、ｍ）、０．７０（３Ｈ、ｔ）、０．６４〜０．５４（２Ｈ、ｍ）、−０．０７（９Ｈ、ｓ）。

および、白色の固体として（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル（９８ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率３０．７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．６５（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ）、７．０７〜６．６２（８Ｈ、ｂｒ ｍ）、４．３８〜４．１７（２Ｈ、ｍ）、４．０４（１Ｈ、ｄｄ）、３．９６〜３．７５（３Ｈ、ｍ）、３．４６〜３．２６（２Ｈ、ｍ）、３．２４（３Ｈ、ｓ）、２．００〜１．８５（３Ｈ、ｍ）、１．８２〜１．７１（１Ｈ、ｍ）、１．６８（１Ｈ、ｓ）、１．５１〜１．３９（２Ｈ、ｍ）、１．３７（３Ｈ、ｄ）、１．１７〜１．０１（１Ｈ、ｍ）、０．７０（３Ｈ、ｔ）、０．６０（２Ｈ、ｄｄｄ）、−０．０７（９Ｈ、ｓ）。

２つの異性体はまた、以下の条件を使用して、分析的キラルＳＦＣ［Ｌｕｘ Ｃ４（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｕｍ）カラムによって特徴付けられ得：カラム温度４０℃；流量４ｍＬ／分；検出器波長２１０〜４００ｎｍ；注入量１．０ｕＬ；ＢＰＲ １２５ ＢａｒＧ；濃度均一条件１５：８５ ＭｅＯＨ：ＣＯ_２］：
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル（保持時間＝３．０９分）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル（保持時間＝３．６３分）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチルは、次いで、上記のものと同様の手順を使用して脱保護され、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸を得ることができる。

合成３ａ（エポキシド）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−［１−（オキサン−４−イル）エテニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル
経路Ａ：

ステップ１：トリフルオロメタンスルホン酸１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ビニル
ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（３９．０ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）を、窒素下、−７８℃でＴＨＦ（１５０ｍＬ）に添加した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン（５ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を、窒素下、−７８℃で１．５時間撹拌し、淡黄色の溶液を得た。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１５．３２ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分にわたって添加し、結果として得られたオレンジ色、次いで無色の混合物を室温に緩徐に温め、一晩撹拌した。反応物を、ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、粗生成物をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣を、少量の１０％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンに溶解し、４０ｇカラムに充填した。粗生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０ｇカラム、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製した。生成物を含む画分を合わせ、濾過し、１０％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンで洗浄し、次いで、濃縮した。固体が残渣中に形成され、それを１０％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンに溶解し、脱脂綿を通して濾過した。次いで、濾液を４０ｇカラムに充填し、粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０ｇカラム、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製し、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ビニルトリフルオロメタンスルホン酸塩（６．１７ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ、収率５１．７％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：５．１４（ｄｄ、１Ｈ）、４．９４（ｄｄ、１Ｈ）、４．０６〜３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｔｄ、２Ｈ）、２．５４〜２．４１（ｍ、１Ｈ）、１．８９〜１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．５０（ｍ、２Ｈ）。

ステップ２：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ビニル）安息香酸メチル
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．５５２ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４５ｍＬ）中メチル２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸塩（４ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ビニルトリフルオロメタンスルホン酸塩（３．６６ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）、および２Ｍ Ｋ_３ＰＯ_４（９．５５ｍｌ、１９．１１ｍｍｏｌ）の脱気した混合物に添加し、混合物をパージして窒素雰囲気下に置いた。次いで、混合物を９０℃で１．５時間撹拌し、室温に冷却させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃおよび水で洗浄した。粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、シリカで吸収した。粗生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、８０ｇカラム、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製し、メチル２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ビニル）安息香酸塩（２．７９ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、収率７１．８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４０３／４０５

ステップ３：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ビニル）安息香酸
１Ｎ ＬｉＯＨ（４．９６ｍｌ、４．９６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）中２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ビニル）安息香酸メチル（１ｇ、２．４８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、結果として得られた懸濁液を３．５時間撹拌した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌおよび水で希釈し、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮して、２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ビニル）安息香酸（０．９３６ｇ、２．３３５ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３８９／３９１

ステップ４：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−［１−（オキサン−４−イル）エテニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル（２：１）
ＨＡＴＵ（０．５１３ｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ビニル）安息香酸（０．５ｇ、１．２８６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸（２−（トリメチルシリル）エチル（０．５０５ｇ、１．６０７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．４４８ｍｌ、２．５７ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を一晩撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌを添加し、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ＮａＨＣＯ_３、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、表題化合物の２：１の混合物）（０．８８ｇ、１．２８５ｍｍｏｌ、収率１００％）を無色の粘着性ガラス／泡［ｄｒ（１Ｒ：１Ｓ）＝２：１］として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。

ステップ５：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−［１−（オキサン−４−イル）エテニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル
ヨードメタン（０．０５９ｍｌ、０．９４８ｍｍｏｌ）を、１：１のアセトン：ＤＣＭ（３ｍＬ）中ステップ４からの生成物および炭酸セシウム（０．５６２ｇ、１．７２３ｍｍｏｌ）の懸濁液（０．５９ｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を一晩撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌを添加し、粗生成物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。別個の実験からの粗生成物（０．２５５ｇ）を合わせ、混合物をシリカで吸収した。粗生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、８０ｇカラム、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製し、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−［１−（オキサン−４−イル）エテニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル（０．４３７ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、収率４８．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ）、７．０２〜６．８０（ｍ、８Ｈ）、５．３１（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、１Ｈ）、４．３４〜４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．０６〜３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．９２〜３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．５５〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．７２〜２．６１（ｍ、１Ｈ）、１．７９〜１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６４〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｄ、３Ｈ）、０．６４〜０．５２（ｍ、２Ｈ）、−０．０７（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：７２０／７２２／７２４．（Ｍ＋Ｎａ）＋

合成３ｂ（エポキシド）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−［１−（オキサン−４−イル）エテニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル

ステップ１〜２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル
ＨＡＴＵ（６．８３ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１１４ｍｌ、１１．９８ｍｍｏｌ）中５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸（４．２８ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル（５．００ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６．２８ｍｌ、３５．９ｍｍｏｌ）の溶液ン添加し、反応混合物を４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、粗生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）、水（４×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過して、真空下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。

ＴＨＦ（２１．８４ｍｌ、１１．９１ｍｍｏｌ）中（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル（８．０２ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．４７６ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（０．８９３ｍｌ、１４．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、さらに３時間撹拌し、第２の割合のＮａＯＨ（２００ｍｇ）を添加し、混合物をさらに１６時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、８０ｇカラム、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製し、２−（トリメチルシリル）エチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（１Ｓ）−５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸塩（０．２０３ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、収率２．５３％）および（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル（４．２７ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、収率５３．２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６７（Ｍ＋Ｈ）^＋

ステップ３〜４：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−［１−（オキサン−４−イル）エテニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル
フラスコを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル（１ｇ、１．４９８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．５７１ｇ、２．２４７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４４１ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（０．０５５ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）で充填した。システムを真空にし、窒素で戻し充填した（３回）。１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を添加し、システムを真空にして窒素で戻し充填した（３回）。混合物を９０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドをとおして濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で溶出した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を粘性の茶色の油として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。

Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０８６ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７ｍＬ）中（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル（１．０６ｇ、１．４８３ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ビニル（０．４８３ｇ、１．８５４ｍｍｏｌ）、および２Ｍ Ｋ_３ＰＯ_４（１．４８３ｍｌ、２．９７ｍｍｏｌ）の脱気した混合物に添加し、混合物をパージして窒素雰囲気下に置いた。次いで、混合物を９０℃で１．５時間撹拌し、室温に冷却して、一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃおよび水で洗浄した。粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、シリカで吸収した。粗生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０ｇカラム、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製し、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−［１−（オキサン−４−イル）エテニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル（０．５３８ｇ、０．７５５ｍｍｏｌ、収率５０．９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３０〜６．５０（ｍ（ｂｒ）、４Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、２Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、１Ｈ）、４．１２〜３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、２Ｈ）、３．８４〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５３〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｄ、３Ｈ）、２．９０〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、１．７１〜１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４８〜１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ）、０．５９〜０．４７（ｍ、２Ｈ）、−０．１０（ｓ、９Ｈ）

（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸

ステップ１：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−［１−（オキサン−４−イル）エテニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．３８５ｍｌ、０．３８５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−［１−（オキサン−４−イル）エテニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸塩（０．２２４ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を窒素下で一晩撹拌した。第２の割合のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．０６４ｍｌ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２４時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌを添加し、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮して、表題化合物（０．１７２ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．２５（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ）、７．２５〜６．５４（ｍ（ｂｒ）、４Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、２Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、１Ｈ）、３．９９〜３．８１（ｍ、３Ｈ）、３．５４〜３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．９２〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、１．７１〜１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４８〜１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５９８／６００／６０２。

ステップ２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−［２−（オキサン−４−イル）オキシラン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸
ｍＣＰＢＡ（０．０６９ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−［１−（オキサン−４−イル）エテニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（０．１７ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を３日間撹拌した。反応物を、ピロ亜硫酸ナトリウムの１０％水溶液でクエンチし、層を分離した。粗生成物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、次いでシリカで吸収した。粗生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１２ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製し、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３表題化合物（０．０９７ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、収率５８．８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．２６（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７−１０〜６．９０（ｍ（ｂｒ）、４Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、１Ｈ）、３．９９〜３．７７（ｍ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、１．５Ｈ）、３．１８（ｓ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ、１Ｈ）、２．７７〜２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４１〜２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｄ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ）、１．２６〜１．１３（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：６１４／６１６／６１８

ステップ３：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸
ＭｅＬｉ（ＤＭＥ中１．６Ｍ）（０．１４０ｍｌ、０．２２３ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中銅（Ｉ）ヨウ化物（０．０２１ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−５−［２−（オキサン−４−イル）オキシラン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（０．０５５ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、結果として得られた黄色の懸濁液を、室温に緩徐に温め、４時間撹拌した。第２の割合のＭｅ_２ＣｕＬｉ（ＭｅＬｉ（ＤＭＥ中１．６Ｍ）（０．０５６ｍｌ、０．０９０ｍｍｏｌ）の、窒素下、０℃で、ＴＨＦ（２５０μＬ）中の銅（Ｉ）ヨウ化物（８．５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）への添加から生成され、５分間撹拌した）を室温で添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ、続いて１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、シリカで吸収した。粗生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（０．０２２ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率４６．３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３０／６３２／６３４

合成４
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸塩

３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（３２．０ｇ、１．０当量）を、固体の大部分が溶解するまで、ＤＣＭ（２８８ｍＬ、９体積）およびＴＨＦ（３２ｍＬ、１体積）の混合物中で撹拌した。ＤＭＦ（０．５７ｍＬ、５ｍｏｌ％）を添加し、フラスコを、周囲温度の水浴に入れた。塩化オキサリル（１３．７ｍＬ、１．１０当量）を、シリンジポンプを介して１時間にわたって添加し、添加の終了から３０分後、反応をＨＰＬＣ（分析の前に試料をＭｅＯＨにクエンチし、メチルエステルを形成した）によって完了した。結果として得られた薄いスラリーを、一晩成熟させ、１００ｍＬ体積に濃縮し、ＴＨＦ（１６０ｍＬ、５体積）で希釈し、再度１００ｍＬに濃縮した。酸塩化物の結果として得られた薄いスラリーを、ＴＨＦとの全体積１６０ｍＬに希釈した。ＴＨＦ中ＬｉＯｔＢｕの溶液（２０重量％、６７．３ｇ、７７ｍＬ、１．１５当量）を、ＴＨＦ（２４３ｍＬ）で希釈し、次いで、この溶液を氷／塩浴で−９℃の内部温度に冷却した。内部温度を−３℃未満に保持しながら、これに、酸塩化物を含むスラリーを５５分にわたって添加した。反応を添加の終了後１５分完了した。溶液を、周囲温度に温めながら一晩成熟させ、ヘプタン（３２０ｍＬ、１０体積）で希釈し、水（１６０ｍＬ、５体積）で洗浄した。水性層を、界面で不溶性ラグに除去し、次いで、有機層をｓｏｌｋａ−ｆｌｏｃのパッドを通して濾過した。パッドをヘプタン（１０ｍＬ）ですすぎ、次いで、合わせた有機層を水（２×８０ｍＬ、２．５体積）で２回洗浄した。結果として得られた有機層を、減圧下で１００ｍＬの最終体積に蒸留し、ヘプタン（１６０ｍＬ、５体積）で希釈し、再度１００ｍＬの総体積に濃縮した。３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液を、次のステップで直接使用した。ＮＭＲ ^１Ｈ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）：７．８９〜７．８８（１Ｈ、ｍ）、７．６０〜７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．４０〜７．３７（１Ｈ、ｍ）、１．５７（９Ｈ、ｓ）。

段階２：３−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］安息香酸

ｉｎ ２−ＭｅＴＨＦ（２００ｍＬ、１０体積）中３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．０ｇ、１．０当量）および１−（オキサン−４−イル）プロパン−１−オン（１０．８５ｇ、１．０５当量）の溶液を、ＴＨＦ（７２．７ｍＬ、０．５当量）中ＬｉＣｌの０．５Ｍ溶液で処理し、−７０℃に冷却した。ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの溶液（２．２Ｍ、３９．０ｍＬ、１．１当量）を、１時間にわたって滴下で添加し、反応を添加の終了時に完了した。混合物を−２０℃に温め、半飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を落ち着かせ、層を分離した。有機相を水（５０ｍＬ、２．５体積）で洗浄した。溶液を、ＨＰＬＣによって２０．６ｇの３−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（アッセイ収率８４％）についてアッセイした。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ）⁻；ｍ／ｚ＝３３７．２。有機溶液を、減圧下で蒸留によって約４０ｍＬの総体積（約２体積）に濃縮した。ＨＰＬＣ分析が、反応が９８％完了であったと示したときに、３−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの濃縮溶液を、２０℃で、ＴＦＡ（２８．０ｍＬ、６．０当量）で処理し、溶液を６０℃に温め、２時間成熟させ、混合物を２０℃に冷却し、次いで、ＭＴＢＥ（４０ｍＬ、２体積）およびヘプタン（８０ｍＬ、４体積）で希釈した。溶液を標準３−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで播種し、種子床が成長した間に３０分間成熟させた。スラリーを、ヘプタン（１２０ｍＬ）の添加によって１時間にわたって希釈し、濾過し、ケーキをヘプタン（４０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を薄白色の固体（１４．８９ｇ、収率８７％）として得た。ＮＭＲ ^１Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：１３．２３（１Ｈ、ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｔ）、７．５０〜７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．４３〜７．３９（１Ｈ、ｍ）、４．７９（１Ｈ、ｓ、広範）、３．７９（２Ｈ、ｄｄｄ）、３．１８（２Ｈ、ｄｔ）、１．８６〜１．７９（３Ｈ、ｍ）、１．６４（１Ｈ、ｄ）、１．３６〜１．０９（２Ｈ、ｍ）、０．９３（１Ｈ、ｄ）、０．５８（３Ｈ、ｔ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝２８３．１

段階３：３−フルオロ−５−［１−（オキサン−４−イル）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］プロピル］安息香酸

０℃で、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中３−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］安息香酸（７．０６ｇ、１．０当量）の懸濁液に、Ｅｔ_３Ｎ（７．０８ｇ、２．６当量）を３０分にわたって添加した（温度を５℃未満に維持）。結果として得られた透明な溶液を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中ＴＭＳＯＴｆ（１３．３４ｇ、２．４当量）の溶液で６０分にわたって処理した（温度を５℃未満に維持）。反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。水（８８ｍＬ）を、冷反応混合物に１５分にわたって添加し、相を分離した。有機相を０．２Ｍ ＫＨＳＯ_４溶液（５３ｍＬ）および水（２×８８ｍＬ）で洗浄した。溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物（油）を、ＤＣＭ／ヘプタンから結晶化し、表題化合物（８．２４ｇ、９３％）を薄白色の固体として得た。ＮＭＲ ^１Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：７．７９（１Ｈ、ｔ）、７．６５〜８．６２（１Ｈ、ｍ）、７．３５〜７．３１（１Ｈ、ｍ）、３．９８（２Ｈ、ｄｄｄ）、３．３３（２Ｈ、ｄｔｄ）、２．０４〜１．８４（３Ｈ、ｍ）、１．７５（１Ｈ、ｄ）、１．３７（１ｈ、ｑｄ）、１．２６〜１．２０（２Ｈ、ｍ）、０．７２（３Ｈ、ｔ）、０．２５（９Ｈ、ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝３５５．２

段階４：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］安息香酸

−７０℃の内部温度で、ＴＨＦ（６０ｍＬ、１５体積）に、ｎ−ＢｕＬｉ（９．８ｍＬ、２．０当量、ヘキサン中２．３Ｍ溶液）を添加した。ＴＨＦ（２０．０ｍＬ、５体積）中３−フルオロ−５−［１−（オキサン−４−イル）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］プロピル］安息香酸（４．０ｇ、１．０当量）の溶液を、内部温度を−６５℃に維持しながら、６０分にわたって滴下で添加した。結果として得られた淡赤色の溶液を、添加の終了後３０分間撹拌し、ＴＨＦ（２体積、８．０ｍＬ）中４−クロロベンゾイルクロリド（１．６ｍＬ、１．１５当量）を、内部温度を−６０℃に維持しながら、１０分にわたって添加し、反応を添加の終了時に完了し、この溶液を０℃に温め、２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−［１−（オキサン−４−イル）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］プロピル］安息香酸をＴＨＦ中の溶液として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４９３．２

溶液に、濃縮Ｈ_３ＰＯ_４（３．８ｍＬ、５．０当量）を添加し、混合物を５０℃で１８時間撹拌した。混合物をトルエン（４０ｍＬ、１０体積）および４％ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ、５体積）で希釈した。相を分離し、上部の有機層を、４％ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を約１／３の体積に濃縮し、次いで、トルエン（６０ｍＬ、１５体積）で希釈した。溶液を約３５ｍＬの総体積（約９体積、５０℃浴温度、８０ｍｂａｒ圧力）に濃縮し、その時間にわたって白色の固体が沈殿した。スラリーを５０℃で１時間成熟させ、次いで、周囲温度に冷却し、３時間成熟させた。スラリーを濾過し、ケーキを２×８ｍＬ（２×２体積）トルエンで洗浄した後、真空オーブン（５０℃オーブン温度）中で一定質量に乾燥させた。表題化合物を、修正収率８１％（４．０４ｇ、９５重量％）で白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４２１．１

段階５：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］安息香酸−ビス［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミン塩

２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］安息香酸（ラセミ体、３００ｇ、８５重量％、２５５ｇ ６、１．０当量）を、５５℃で１０分間撹拌することによって、イソプロパノール（４０００ｍＬ）に溶解し、均質溶液を得た後、２５℃に冷却した。溶液に、ＩＰＡ（３００ｍｌ）中ビス［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミン（１３６．５２ｇ；１．０当量）を２分にわたって添加し、続いてＩＰＡですすぎを行った（２００ｍＬ）。溶液を、周囲温度（２２〜２３°）で１５分間撹拌し、その後、表題化合物（０．５０ｇ）の標準試料で播種し、固体をすぐに結晶化し、わずかな吸熱（約−０．４°）を観察した。懸濁液を、１９℃の内部温度で２０時間撹拌し、、濾過し、ケーキをＩＰＡ（４５０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空吸引下で２時間、次いで、５０℃の真空オーブン中で２０時間乾燥させ、ＨＰＬＣによって、ベージュ色の固体；１７５．５ｇ（ＩＰＡ溶媒和物として収率４１％）を得て、混合物は９５：５鏡像体比である。
キラルＨＰＬＣ条件：

均質溶液が形成されるまで、８０℃に温め、この温度で１５分間撹拌することによって材料（２５０ｇ、１．０当量、９５：５鏡像体比）を、ＩＰＡ（４０００ｍＬ、１６体積）に溶解した。溶液を、約１時間にわたって５２℃に冷却し、表題化合物（０．５０ｇ）の標準試料で播種し、懸濁液を４時間にわたって２０℃に冷却し、その後、周囲温度、この温度で一晩撹拌した（計２４時間）。固体を、真空下での濾過によって単離し、フィルターケーキをＩＰＡ（２×４５０ｍＬ）で洗浄し、フィルターケーキを５分間吸引乾燥させた後、５０℃の真空オーブン中でさらに乾燥させた。２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］安息香酸〜ビス［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミン塩を、ＨＰＬＣによってベージュ色の固体（２１９．２ｇ；８８％回収）を得て、鏡像体比は９９．６：０．４．であった。ＮＭＲ ^１Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：７．８４（１Ｈ、ｄ）、７．６７（１Ｈ、ｔ）、７．６５（１Ｈ、ｔ）、７．５８（１Ｈ、ｔ）、７．５６（１Ｈ、ｔ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、７．３４〜７．３０（４Ｈ、ｍ）、７．２８〜７．２０（６Ｈ、ｍ）、４．９０（１Ｈ、ｓ）、３．９０（１Ｈ、ｄｄ）、３．８０〜３．７２（１Ｈ、ｍ）、３．５１〜３．４６（１Ｈ、ｍ）、３．３０〜３．１５（１Ｈ、ｍ）、１．９３〜１．８３（３Ｈ、ｍ）、１．６８（１Ｈ、ｄ）、１．４１〜１．２８（１Ｈ、ｍ）、１．２６（３Ｈ、ｓ）、１．２４（３Ｈ、ｓ）、１．０４（３Ｈ、ｓ）、１．０３（３Ｈ、ｓ）、０．６５（３Ｈ、ｔ）

段階６：（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル−塩酸塩

−１０℃で、ＤＣＭ（１１００ｍＬ、１０体積）中（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１０９．８２ｇ、１．０当量）、２−トリメチルシリルエタノール（４９．６６ｇ、１．２当量）、およびＤＭＡＰ（４．２８ｇ、０．０５ｍｏｌ％）の懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１００．６５ｇ、１．５当量）を７５分にわたって５等分で添加した（温度を０℃未満に維持）。結果として得られた透明な溶液を、室温に緩徐に温め、１６時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ溶液（１０００ｍＬ）を、１５分にわたって反応混合物に緩徐に添加し、相を分離した。有機相を５％ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）および水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を、真空中で濃縮して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチルを得て、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝４１４．２

粗材料（ワックス上の白色の固体）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）／ヘプタン（１５００ｍＬ）に再溶解し、ジオキサン（３５０ｍＬ、４．０当量）中ＨＣｌの４Ｎ溶液を、２時間にわたってヘプタン溶液に滴下で添加した。この添加の間、ＨＣｌ塩は、沈殿し始め、懸濁液は、反応が周囲温度で２４時間成熟されるため、段階的に濃くなる。５０℃の真空オーブン中で一定重量に乾燥させた後、懸濁液を、ＭＴＢＥ（８００ｍＬ）で希釈し、濾過し、フィルターケーキをＭＴＢＥ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、表題化合物を白色のフレーク状の固体（１０８．２２ｇ、８８％）として得た。ＮＭＲ ^１Ｈ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）：８．９３（３Ｈ、ｂｓ）、７．３９〜７．２９（４Ｈ、ｍ）、４．３（１Ｈ、ｂｄ）、４．０６〜３．９２（２Ｈ、ｍ）、３．１７〜３．０８（１Ｈ、ｍ）、１．３２（３Ｈ、ｄ）、０．８０〜０．７１（２Ｈ、ｍ）、−０．０２（９Ｈ、ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝３１４．１

段階７：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル

ジクロロメタン（１５０ｍＬ、１０体積）を、２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］安息香酸−ビス［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミン塩（１５．０ｇ、１．０当量）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル−塩酸塩（８．２ｇ、１．１当量）、ＥＤＣ塩酸塩（４．７ｇ、１．１５当量）、ＤＭＡＰ（２６０ｍｇ、０．１当量）、および２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシド（２３０ｍｇ、０．１当量）の混合物に添加した。混合物を１８時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ_３水溶液（４．５ｇ、６０ｍＬのＨ_２Ｏ中２．５当量）の添加によってクエンチした。層を分離し、ＤＣＭ相を３０ｍＬ（２体積）に濃縮した。ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ、１０体積）を添加し、有機層を、２回、水溶液Ｈ_３ＰＯ_４水溶液（３．５ｍＬ、６０ｍＬの水中２．５当量）、ＮａＨＣＯ_３水溶液（４．５ｇ、６０ｍＬのＨ_２Ｏ中２．５当量）、および水（６０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を６０ｍＬ（２体積）に濃縮し、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ、２０体積）で希釈し、１５０ｍＬ（１０体積）に濃縮した。ＭｅＯＨ溶液を、水（１５ｍＬ）で希釈し、標準試料（１５ｍｇ、０．１重量％）で播種し、種子床が成長した間に周囲温度で３０分間成熟させた。スラリーを水（４５ｍＬ）で希釈し、２時間にわたって添加し、１時間成熟させ、次いで濾過した。ケーキを２．５／１のＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（４５ｍＬ）および水（４５ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブン中で１８時間乾燥させ、表題化合物を白色の固体（１３．５ｇ、収率８９％、１９Ｆ ＮＭＲによるとｄ．ｒ．＞９９：１）として得た。ＮＭＲ ^１Ｈ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）：７．８０（１Ｈ、ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、７．０１〜６．９９（４Ｈ、ｍ）、６．９７〜６．９２（４Ｈ、ｍ）、４．７７（１Ｈ、ｓ）、４．３６（１Ｈ、ｄ）、４．１６〜４．０８（１Ｈ、ｍ）、３．９４〜３．９０（１Ｈ、ｍ）、３．８９〜３．７９（２Ｈ、ｍ）、３．４７（１Ｈ、ｄ）、３．３１（１Ｈ、ｔ）、３．０８（１Ｈ、ｔ）、２．５５（１Ｈ、ｓ）、１．９１（１Ｈ、ｓｅｐ）、１．８６〜１．７７（２Ｈ、ｍ）、１．７４〜１．７１（１Ｈ、ｍ）、１．４１〜１．２２（５Ｈ、ｍ）、０．９４（１Ｈ、ｄ）、０．６８〜０．５４（５Ｈ、ｍ）、０．１０（９Ｈ、ｓ）、ＮＭＲ ^１９Ｆ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：−−１１９．１およびＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝７１６．２

段階８：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル

固体（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル（２．５ｇ、１．０当量）を、室温で、１００ｍＬ三つ口フラスコ中の無水ＴＨＦ（１２．５ｍＬ、５体積）に溶解した。溶液を−７０℃の内部温度に冷却し、ＭｅＯＴｆ（トリフルオロメタンスルホン酸メチル）（０．４６ｍＬ、１．２当量）を添加した。結果として得られた透明な溶液を、−７０℃の内部温度で保持し、ＬｉＯｔＢｕ（ＴＨＦ中２０重量％、１．９ｍＬ、１．２当量）を、シリンジポンプによって１時間の間にわたって滴下で添加した。混合物を−７０℃で１８時間保持し、次いで、２時間にわたって−１５℃に温め、この時点で、変換は＞９８％であった。反応混合物を、ＩＰＡ（１２．５ｍＬ）、その後、水（１２．５ｍＬ）で希釈した。溶液を生成物１０で播種し、種子床が形成された間に周囲温度で３０分間撹拌した。さらなる水（２５ｍＬ）を、１．５時間にわたってシリンジポンプを介して緩徐に添加し、スラリーを周囲温度で１時間成熟させた後、濾過した。ケーキを、１：１のＩＰＡ／水（２０ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブン中で乾燥させ、表題化合物（２．４ｇ）（未修正の収率９４％、１９Ｆ ＮＭＲによって１００：０．５ ｄ．ｒ）を得た。ＮＭＲ ^１Ｈ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）：７．６７（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ）、６．９３〜６．８８（８Ｈ、ｍ）、４．３０〜４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｄｄ、１Ｈ）、３．９２−３．７７（ｍ、３Ｈ）、３．４０〜３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、１．９７〜１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｂｓ、３Ｈ）、１．４９〜１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｄ、３Ｈ）、１．０７（ｂｄ、１Ｈ）、０．６９（ｔ、３Ｈ）、０．６１〜０．５２（ｍ、２Ｈ）、−０．０８（ｓ、９Ｈ）；ＮＭＲ ^１９Ｆ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：−１１８．８およびＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚ＝７３０．３

段階９：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸

（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸２−（トリメチルシリル）エチル（１７０．０ｇ、１．０当量）およびＣｓＦ（７０．７ｇ、２．０当量）を、５Ｌ固定容器に充填し、ＤＭＦ（５１０ｍＬ、３体積）を周囲温度で添加した。混合物を６０℃に温め、この温度で７時間熟成させ、この時点で反応を完了した。混合物を２０℃に冷却し、一晩撹拌した。ＤＭＦをＥｔＯＡｃ（１７００ｍＬ、１０ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（５１０ｍＬ、３体積）で希釈した。層を分離し、有機層を５％ＬｉＣｌ水溶液（４×６８０ｍＬ、４体積）および水（２×６８０ｍＬ、４体積）で逐次的に洗浄した後、濃縮した。結果として得られた油を、ＥｔＯＡｃ（各時２５０ｍＬ）から２回濃縮し、表題化合物を淡黄色の泡（１４１ｇ ｃｏｒｒ、９２重量％、収率９６％）として得た。固体をＥｔＯＡｃ（６８４ｍＬ、４体積）に懸濁し、７０℃に加熱し、この温度で１時間保持し、次いで、２時間にわたって２０℃に冷却した。ヘプタン（１３７０ｍＬ、８体積）を、７０分にわたって添加し、スラリーを一晩成熟させた。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２（２×３００ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブン中で一定の重量に乾燥させ、１３３ｇ（収率８６％）を得た。

生成物を、安定した無水結晶形態で単離した。これは、遊離酸「形態Ｆ」として設計されており、安定した結晶多形体である。

形態ＦのＸＲＰＤは、図１に示され、ＤＳＣは、図２に示される。

ＸＲＰＤは、以下の共鳴でピークを有する（表１）：

ステップ１０ａ：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩

（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（１１３．０ｇ、１．０当量）およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（２１．９５ｇ、１．０１当量）を、２Ｌ容器に固体として充填した。メタノール（１１３０ｍＬ）を、窒素下で撹拌しながら添加し、移動懸濁液を得た。固体を、３８〜４０°で３０分にわたって温めることによって溶解し、透明な溶液を得た。これを、２０〜２２°に冷却し、次いで、Ｂｕｃｈｉ製ロータリーエバポレーターで、減圧下で濃縮し、白色の泡を得た。泡を、結晶皿に移動し、週末（６０時間）にわたって６０℃で、真空下で乾燥させ（ｃａ ２０ｍｍＨｇ）、表題化合物を歯切れの良い白色の泡（１３４．１ｇ；９９．５）として得た。

合成５：他の中間体の調製
２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）安息香酸

Ｓｅｃ−ブチルリチウム（シクロヘキサン／ヘキサン９２／８中１．２８Ｍ）（９．７０ｍｌ、１２．４１ｍｍｏｌ）を、窒素下、−７０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中ＴＭＥＤＡ（１．８７３ｍｌ、１２．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、−７０℃で１０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中３−フルオロ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）安息香酸（２．０ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、約３０分にわたって滴下で添加した。混合物を、−７０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中４−クロロ安息香酸メチル（３．８５ｇ、２２．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、約１５分にわたって滴下で添加した。混合物を−７０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温に温め、一晩（１８時間）撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、１Ｍ ＫＨＳＯ_４水溶液（５０ｍＬ）で約ｐＨ３に酸性化した。水性相を、ＴＢＭＥ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、淡黄色の固体（５．９７ｇ）を得た。粗生成物を、シリカで吸収し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、８０ｇカラム、５〜４０％［（ＥｔＯＡｃ中１％ＡｃＯＨ）／イソヘキサン］）によって精製し、２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）安息香酸（１．９５７ｇ、収率６８．９％）を薄白色の固体として得た。

３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン

Ｓｅｃ−ブチルリチウム（シクロヘキサン／ヘキサン、９２／８中１．２８Ｍ）（４．８５ｍｌ、６．２１ｍｍｏｌ）を、窒素下、−７０℃で２分にわたって、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中ＴＭＥＤＡ（０．９３７ｍｌ、６．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下で添加した。混合物を、１０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中３−フルオロ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）安息香酸（１．０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５分にわたって少しずつ添加した。−７０℃で６０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中４−クロロベンズアルデヒド（０．９９１ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分にわたって少しずつ添加した。反応物を、室温に緩徐に温め、一晩撹拌した。水（２５ｍＬ）、続いてＮＨ_４Ｃｌ（水溶液、飽和、２５ｍＬ）を注意して添加した。混合物を、１Ｍ ＫＨＳＯ_４でｐＨ＜３に酸性化にし、次いで、ＴＢＭＥ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、次いで、真空中で濃縮し、淡黄色のゴム（１．９１ｇ）を得た。粗生成物を、最小限の量のＤＣＭに溶解し、濾過し、４０ｇカラムに充填し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０ｇカラム、イソ−ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１．０４ｇ、収率７１．９％）を粘着性の白色のゴムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７０〜７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５５〜７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４２〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、３．９２〜３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．２９〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．２２〜２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０４〜１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７７〜１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．２３〜０．９６（ｍ、３Ｈ）、０．６２（ｔ、１．５Ｈ）、０．６１（ｔ、１．５Ｈ）、０．２４（ｓ、４．５Ｈ）、０．２４（ｓ、４．５Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９９／５０１（Ｍ＋Ｎａ）＋。

２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）安息香酸

ＫＭｎＯ_４（２２６ｍｇ、１．４３１ｍｍｏｌ）を、水（３ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）中３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（４５５ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）、ピリジン（２ｍＬ、２４．７３ｍｍｏｌ）、およびＫＯＨ（３９５ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。反応物を窒素下に置き、次いで、６０℃で１９時間撹拌した。反応物を、室温に冷却させ、次いで、水（２５ｍＬ）で洗浄されたセライトパッドを通して濾過した。濾液を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化し、次いで白色の固体を真空中の濾過によって回収し、次いで、水（１５ｍＬ）で洗浄した。白色の固体を、真空中で乾燥させ、粗生成物（３４０ｍｇ）を、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（１２ｇカラム、溶出物としてのＥｔＯＡｃ：イソ−ヘキサン中の０〜６０％混合物の１％ＡｃＯＨを使用する）でクロマトグラフィーによって精製し、２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）安息香酸を白色の固体（２４６ｍｇ、５８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．５５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．７５〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．６５〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、１Ｈ）、４．００〜３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．２９〜３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２３〜３．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９９〜１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．７６〜１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４８〜１．２３（ｍ、２Ｈ）、１．０８〜０．９５（ｍ、１Ｈ）、０．６４（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。

２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル

ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．３Ｍ）（０．５８２ｍｌ、１．３４０ｍｍｏｌ）を、窒素下、−７８℃でＴＨＦ（３．６９ｍｌ、１．２１８ｍｍｏｌ）中２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．２４７ｍｌ、１．４６１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中３−フルオロ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５００ｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加し、混合物をさらに４５分間撹拌した。次いで、４−クロロベンゾイルクロリド（０．１８７ｍｌ、１．４６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに１時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機抽出物を、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（７３５．８ｍｇ）を得た。粘性の無色の油として２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５０ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、収率３７．０％）を得るためのクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０ｇカラム、イソ−ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）による精製。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．７９〜７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５７〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、４．０４〜３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９５〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．４６〜３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．１６〜２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．９２〜１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．４５〜１．２５（ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）、０．７８（ｔ、３Ｈ）、０．３０（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０３／４０５（Ｍ−ｔＢｕ−ＨＯＴＭＳ＋Ｈ）＋。

２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）安息香酸

ＴＨＦ（０．４ｍｌ）中２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．０８１ｍｌ、０．４８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ｎ−ブチルリチウム、ヘキサン（０．１８ｍｌ、０．４５０ｍｍｏｌ）中２．５Ｍで、窒素下、−７８℃（浴）で滴下で処理し、−７８℃（浴）で２０分間撹拌した。次いで、溶液を、ＴＨＦ（０．４ｍｌ）中３−フルオロ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）安息香酸（０．０５０ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、−７８℃（浴）で１時間撹拌した。混合物を、４−クロロ安息香酸エチル（０．０９９ｍｌ、０．６３５ｍｍｏｌ）で処理し、室温に達成させた。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍｌ）でクエンチし、１Ｍ ＫＨＳＯ_４（２ｍｌ）で酸性化し、ＭＴＢＥ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（_{ＭｇＳＯ４）}、蒸発させて、茶色の油（１３７ｍｇ）を得た。

油を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１２ｇカラム、イソ−ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、両方共に１％の酢酸を含む）によって精製した。きれいな画分をプールし、トルエン（１０ｍｌ）で希釈し、蒸発させた。残渣を、トルエン（２×１０ｍｌ）に溶解し、蒸発させた。残渣を、数滴の酢酸エチルを含むバイアルに移動させ、蒸発させた。残渣を、４０℃で４時間、真空下で乾燥させ、２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）安息香酸（２９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率３９．６％）を黄色の泡として得た。

３−フルオロ−２−ヨード−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル

ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（５．８５ｍｌ、１４．６１ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃（浴）で、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２．４６６ｍｌ、１４．６１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を、−７８℃（浴）に冷却し、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中３−フルオロ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．００ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加し、混合物を−７８℃（浴）で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中ヨウ素（３．７１ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加し、混合物を−７８℃（浴）で３．５時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍｌ）でクエンチし、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）および１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）を添加し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１２０ｇカラム、イソ−ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３−フルオロ−２−ヨード−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５９ｇ、収率６７．３％）を粘着性の黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３８（ｄｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、１Ｈ）、４．０４〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９３〜３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．０１〜１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．８８〜１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．７４〜１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｓ、９Ｈ）、１．４０〜１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．２２〜１．１４（ｍ、２Ｈ）、０．７２（ｔ、３Ｈ）、０．２３（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５９（Ｍ＋Ｎａ）＋

３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン

ＴＨＦ（７ｍｌ）中３−フルオロ−２−ヨード−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、１．８６４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で−３０℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（１．３９８ｍｌ、２．８０ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。混合物を、−３０℃で１５分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（７ｍｌ）中４−クロロベンズアルデヒド（１．０４８ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を−３０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に緩徐に温めた後、一晩撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４０ｍｌ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１２０ｇカラム、イソ−ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（７０２ｍｇ、１．４７２ｍｍｏｌ、収率７９％）を淡黄色の泡として得た。

生物学的アッセイ
９６ウェルプレート結合アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用したＭＤＭ２−ｐ５３相互作用
ＥＬＩＳＡアッセイを、２００μＬ／ウェルの１μｇｍＬ^−１ビオチン化ＩＰ３ペプチドとプレインキュベートしたストレプトアビジンコーティングプレートで行った。プレートをＰＢＳで洗浄した後、プレートはＭＤＭ２結合にすぐに使用することができた。

９６ウェルプレートにアリコートしたＤＭＳＯ中の化合物および対照溶液を、２．５〜５ｖ／ｖ％の最終ＤＭＳＯ濃度中、インビトロ翻訳ＭＤＭ２の最適化濃度の１９０μＬのアリコートと室温（例えば、２０℃）で２０分間プレインキュベートした後に、ＭＤＭ２−化合物混合物をｂ−ＩＰ３ストレプトアビジンプレートに移し、４℃で９０分間インキュベートした。ＰＢＳで３回洗浄して結合していないＭＤＭ２を除去した後、各ウェルを、一次マウスモノクローナル抗ＭＤＭ２抗体（Ａｂ−５、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、使用した抗体原液に応じて１／１００００または１／２００希釈で使用）のＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０非イオン性洗剤）緩衝溶液と２０℃で１時間インキュベートし、その後、ＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎで３回洗浄した後に、ヤギ−抗マウス西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）コンジュゲート二次抗体（抗体原液に応じて１／２００００または１／２０００で使用）のＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ緩衝溶液と２０℃で４５分間インキュベートした。結合していない二次抗体をＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎで３回洗浄することによって除去した。結合したＨＲＰ活性を、定量化可能な光シグナルを発生させるためのジアシルヒドラジド基質であるルミノールの酸化を使用した増強化学発光（ＥＣＬ^（商標）、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって測定した。所与の濃度でのＭＤＭ２阻害パーセンテージを、［１−（化合物で処理した試料中で検出されたＲＬＵ−ＲＬＵ陰性ＤＭＳＯ対照）÷（ＤＭＳＯ陽性および陰性対照のＲＬＵ）］×１００として、または（化合物で処理した試料中で検出されたＲＬＵ÷ＤＭＳＯ対照のＲＬＵ）×１００として算出する。ＩＣ_５０を、濃度に対するＭＤＭ２阻害％のプロットを使用して算出し、２つまたは３つの独立した実験の平均である。

ウエスタンブロット分析
ＳＪＳＡ細胞を、０．５％ＤＭＳＯ中５、１０、および２０μＭの化合物で６時間処理した。細胞を、０．５％ＤＭＳＯのみの対照と一緒に、氷冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、タンパク質抽出物を、高分子量ＤＮＡを分解して試料の粘度を低減するための２×５秒間の超音波処理（Ｓｏｎｉｐｒｅｐ １５０ＭＥ）を行って、細胞をＳＤＳ緩衝液（６２．５ｍＭトリス（ｐＨ６．８）、２％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、１０％グリセロール）中に溶解させることによって調製した。試料のタンパク質濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡアッセイシステム（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を使用して推定し、５０μｇアリコートのタンパク質を、標準のＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）およびウエスタン免疫ブロッティング手技を使用して分析した。β−メルカプトエタノール（５％）およびブロモフェノールブルー（０．０５％）を添加し、試料を５分間沸騰させ、その後、短時間遠心分離した後に、プレキャスト４〜２０％勾配トリス−グリシン緩衝ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）上に装填した。分子量標準（ＳｅｅＢｌｕｅ^（商標）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を全てのゲルに含め、電気泳動をＮｏｖｅｘ ＸＬ ｔａｎｋ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で９０分間にわたって１８０ボルトで行った。分離したタンパク質を、ＢｉｏＲａｄ電気泳動タンク、ならびに２５ｍＭトリス、１９０ｍＭグリシン、および２０％メタノール転写緩衝液を使用して、３０ボルトで、または２時間にわたって７０ボルトで、ゲルからＨｙｂｏｎｄ Ｃニトロセルロース膜（Ａｍｅｒｓｈａｍ）上に一晩電気泳動転写した。転写したタンパク質の免疫検出に使用した一次抗体は、１：１０００のマウスモノクローナルＮＣＬ−ｐ５３ＤＯ−７（Ｎｏｖｏｃａｓｔｒａ）、１：５００のＭＤＭ２（Ａｂ−１、クローンＩＦ２）（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）、１：１００のＷＡＦ１（Ａｂ−１、クローン４Ｄ１０）（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）、１：１０００のＡｃｔｉｎ（ＡＣ４０）（Ｓｉｇｍａ）であった。使用した二次抗体は、１：１０００のペルオキシダーゼコンジュゲート親和性精製ヤギ抗マウス（Ｄａｋｏ）であった。タンパク質の検出および可視化を、青色感受性オートラジオグラフィフィルム（Ｓｕｐｅｒ ＲＸ、Ｆｕｊｉ）への曝露による光検出を用いた増強化学発光（ＥＣＬ^（商標）、Ａｍｅｒｓｈａｍ）によって行った。

プロトコルＡ：ＳＪＳＡ−１およびＳＮ４０Ｒ２アッセイ
試験したＭＤＭ２増幅細胞株は、ｐ５３野生型および突然変異骨肉腫の同質遺伝子的に一致した対（それぞれＳＪＳＡ−１およびＳＮ４０Ｒ２）であった。全ての細胞培養物を、１０％ウシ胎仔血清を補充したＲＰＭＩ １６４０培地（Ｇｉｂｃｏ，Ｐａｉｓｌｅｙ，ＵＫ）で増殖させ、定期的に試験し、マイコプラズマ感染に対して陰性であることを確認した。細胞の増殖およびその阻害を、以前に概説されたスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）法を使用して測定した。１００μＬの３×１０^４／ｍＬおよび２×１０^４／ｍＬ ＳＪＳＡ−１およびＳＮ４０Ｒ２細胞、それぞれ、を９６ウェル組織培養プレートに播種し、５％ＣＯ２加湿インキュベーター内で、３７℃で２４時間インキュベートし、その後、培地を、様々なＭＤＭ２−ｐ５３アンタゴニスト濃度を含む１００μｌの試験培地と交換し、さらに７２時間インキュベートして細胞を増殖させた後に、２５μＬの５０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を添加して、細胞を４℃で１時間固定した。ＴＣＡを蒸留水で洗い流し、１００μＬのＳＲＢ色素（１％酢酸中０．４ｗ／ｖ％）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｐｏｏｌｅ，Ｄｏｒｓｅｔ）をプレートの各ウェルに添加した。ＳＲＢ色素と室温で３０分間インキュベートした後、プレートを１％酢酸で洗浄し、放置して乾燥させた。その後、ウェル中の細胞の数の尺度であるＳＲＢ染色タンパク質を、１００μＬの１０ｍｍトリス−ＨＣｌ（ｐＨ１０．５）中に再懸濁させ、λ＝５７０ｎｍでの吸光度を、ＦｌｕｏＳｔａｒ Ｏｍｅｇａプレートリーダーを使用して、各ウェル中で測定した。ＧＩ_５０を、Ｐｒｉｓｍ ｖ４．０統計ソフトウェアを使用したデータの非線形回帰分析によって算出した。

プロトコルＢ：ＳＪＳＡ−１およびＳＮ４０Ｒ２アッセイ
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存アッセイは、代謝的に活性な細胞の存在を知らせる、存在するＡＴＰの定量に基づいて培養物中の生存細胞の数を決定するための均一方法である。ＳＪＳＡ−１およびＳＮ４０Ｒ２の両方を、１０％ＦＢＳ（ＰＡＡ番号Ａ１５−２０４）および１０Ｕ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ １６４０（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、番号６１８７０）中で増殖させた。７５μＬ中２０００個の細胞を９６ウェルプレートの各ウェルに播種し、５％ＣＯ２加湿インキュベーター内に３７℃で２４時間放置した。その後、ＤＭＳＯ中の様々なＭＤＭ２−ｐ５３アンタゴニスト濃度を細胞に添加して、０．３％の最終ＤＭＳＯ濃度にし、さらに７２時間インキュベートして細胞を増殖させた。１００μＬのＣＴＧ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、番号Ｇ７５７３）を全てのウェルに添加し、発光をＴｏｐＣｏｕｎｔで測定した。ＥＣ_５０値を、ＸＬｆｉｔをＡｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅ（ＩＤＢＳ、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ）と併せて使用して、シグモイド４パラメータ曲線当てはめから決定した。

抗増殖活性
細胞増殖の阻害を、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅアッセイ（Ｎｏｃｉａｒｉ，Ｍ．Ｍ，Ｓｈａｌｅｖ，Ａ．，Ｂｅｎｉａｓ，Ｐ．，Ｒｕｓｓｏ，Ｃ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ １９９８，２１３，１５７−１６７）を使用して測定する。この方法は、レサズリンをその蛍光生成物レゾルフィンに還元する生存細胞の能力に基づく。各増殖アッセイについて、細胞を、９６ウェルプレートにプレーティングし、１６時間回復させた後に、阻害剤化合物（０．１ｖ／ｖ％ＤＭＳＯ中）をさらに７２時間にわたって添加する。インキュベーション期間の終わりに、１０ｖ／ｖ％Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅを添加し、さらに６時間インキュベートした後に、５３５ｎＭ ｅｘ／５９０ｎＭ ｅｍで蛍光生成物を決定する。本発明の化合物の抗増殖作用を、例えば、ＤＳＭＺ、ＥＣＡＣＣ、またはＡＴＣＣから入手可能ながん細胞株の増殖を阻害する化合物の能力を測定することによって決定することができる。

結果
表３：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸についての本明細書に記載のアッセイから得られた生物学的データ

１つより多くのデータ点を得た場合、上記の表は、これらのデータ点の平均（例えば、幾何平均または算術平均）を示す。

言うまでもなく、本発明がほんの一例として記載されている上述の実施形態の詳細に限定されるようには意図されていないことが理解されよう。

細胞増殖のための組み合わせプロトコル
抗がん剤（化合物ＩＩ）と組み合わせた式（１^ｏ）の化合物（化合物１）の効果を、以下の技法を使用して評価することができる。ヒト細胞株（例えば、ＳＪＳＡ−１）由来の細胞を、それぞれ、２．５×１０^３、６．０×１０^３、または４．０×１０^３細胞／ウェルの濃度で、９６ウェル組織培養プレートに播種した。細胞を２４〜４８時間回復させた後に、化合物（複数可）またはビヒクル対照（０．３５〜０．５％ＤＭＳＯ）を以下のように添加した。

化合物を７２〜９６時間にわたって同時に添加した。化合物を合計７２〜９６時間インキュベートした後、細胞を氷冷１０ｗ／ｖ％トリクロロ酢酸で１時間にわたって氷上に固定し、その後、プレート洗浄機（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ Ｗｅｌｌｗａｓｈ Ａｓｃｅｎｔ）を使用してｄＨ_２０で４回洗浄し、風乾した。その後、細胞を、室温で２０分間にわたって１％酢酸中０．４ｗ／ｖ％スルホローダミンＢ（Ｓｉｇｍａ）で染色し、その後、１ｖ／ｖ％酢酸で４回洗浄し、風乾した後に、１０ｍＭトリス緩衝液を添加して、色素を可溶化した。比色分析生成物を、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ^２プレートリーダー（１４２０ ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ ｃｏｕｎｔｅｒ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）でＡｂｓ４９０ｎｍまたはＡｂｓ５７０ｎｍで読み取ることによって定量した。様々な用量の化合物Ｉの存在下での化合物ＩＩのＩＣ_５０を決定した。ＩＣ_５０が有効用量以下の化合物Ｉの存在下で下方推移したときに、相乗作用を決定した。化合物ＩＩおよび化合物Ｉへの応答が相まって、個別に２つの化合物の合計に相当する効果をもたらしたときに、相加作用を決定した。アンタゴニスト効果を、ＩＣ_５０を上方推移させるもの、すなわち、２つの化合物への応答が個別に２つの化合物の効果の合計未満である場合のものと定義した。

薬学的製剤実施例
（ｉ）錠剤製剤
式（１^ｏ）の化合物を含む錠剤組成物を、適切な量の化合物（例えば、５０〜２５０ｍｇ）を適切な希釈剤、崩壊剤、圧縮剤、および／または流動促進剤と混合することによって調製する。１つの可能な錠剤は、５０ｍｇの化合物を、希釈剤として１９７ｍｇのラクトース（ＢＰ）、および滑沢剤として３ｍｇのステアリン酸マグネシウムとともに含み、既知の様式で圧縮して錠剤を形成する。圧縮された錠剤を、任意にフィルムコーティングすることができる。

（ｉｉ）カプセル製剤
カプセル製剤を、１００〜２５０ｍｇの式（１^ｏ）の化合物を当量のラクトースと混合し、結果として得られた混合物を標準の硬ゼラチンカプセルに充填することによって調製する。適切な崩壊剤および／または流動促進剤を、必要に応じて、適切な量で含めることができる。

（ｉｉｉ）注入用製剤Ｉ
注射による投与用の非経口組成物を、１０％プロピレングリコールを含有する水中に式（１^ｏ）の化合物（例えば、塩形態）を溶解させて、１．５重量％の濃度の活性化合物を得ることによって調製することができる。その後、溶液を等張化し、濾過または最終滅菌によって滅菌し、アンプルまたはバイアルまたはプレフィルドシリンジに充填し、密封する。

（ｉｖ）注入用製剤ＩＩ
注射用の非経口組成物を、水中に式（１^ｏ）の化合物（例えば、塩形態）（２ｍｇ／ｍＬ）およびマンニトール（５０ｍｇ／ｍＬ）を溶解させ、溶液を滅菌濾過または最終滅菌し、密封可能な１ｍＬのバイアルまたはアンプルまたはプレフィルドシリンジに充填することによって調製する。

（ｖ）注入用製剤ＩＩＩ
注射または注入による静脈内送達用の製剤を、水中に式（１^ｏ）の化合物（例えば、塩形態）を２０ｍｇ／ｍＬで溶解させ、その後、等張性を調整することによって調製することができる。その後、バイアルを密封し、オートクレーブ処理によって滅菌するか、またはアンプルもしくはバイアルもしくはプレフィルドシリンジに充填し、濾過によって滅菌し、密封する。

（ｖｉ）注入用製剤ＩＶ
注射または注入による静脈内送達用の製剤を、緩衝液（例えば、０．２Ｍ酢酸、ｐＨ４．６）を含有する水中に式（１^ｏ）の化合物（例えば、塩形態）を２０ｍｇ／ｍＬで溶解させることによって調製することができる。その後、バイアル、アンプル、またはプレフィルドシリンジを密封し、オートクレーブ処理によって滅菌するか、または濾過によって滅菌し、密封する。

（ｖｉｉ）皮下または筋肉内注射製剤
皮下または筋肉内投与用の組成物を、式（１^ｏ）の化合物を医薬品等級のトウモロコシ油と混合して、５〜５０ｍｇ／ｍＬの濃度を得ることによって調製する。組成物を滅菌し、好適な容器に充填する。

（ｖｉｉｉ）凍結乾燥製剤Ｉ
製剤化された式（１^ｏ）の化合物のアリコートを５０ｍＬのバイアルに入れ、凍結乾燥させる。凍結乾燥中、組成物を、一段階凍結プロトコルを使用して（−４５℃）で凍結させる。アニーリングのために温度を−１０℃に上げ、その後、凍結のために−４５℃に下げ、続いて、＋２５℃でおよそ３４００分間一次乾燥させた後、温度が５０℃になった場合、ステップを増加させて二次乾燥させる。一次乾燥および二次乾燥中の圧力を、８０ミリトルに設定する。一次乾燥および二次乾燥中の圧力を、８０ミリトルに設定する。

（ｉｘ）凍結乾燥製剤ＩＩ
本明細書で定義される製剤化された式（１^ｏ）の化合物またはその塩のアリコートを５０ｍＬのバイアルに入れ、凍結乾燥させる。凍結乾燥中、組成物を、一段階凍結プロトコルを使用して（−４５℃）で凍結させる。アニーリングのために温度を−１０℃に上げ、その後、凍結のために−４５℃に下げ、続いて、＋２５℃でおよそ３４００分間一次乾燥させた後、温度が５０℃になった場合、ステップを増加させて二次乾燥させる。一次乾燥および二次乾燥中の圧力を、８０ミリトルに設定する。一次乾燥および二次乾燥中の圧力を、８０ミリトルに設定する。

（ｘ）静脈内投与に使用するための凍結乾燥製剤ＩＩＩ
緩衝水溶液を、式Ｉの化合物を緩衝液中に溶解させることによって調製する。緩衝溶液を濾過して粒子状物質を除去した後に容器（１型ガラスバイアル等）に充填し、その後、（例えば、Ｆｌｕｏｒｏｔｅｃ栓を用いて）部分的に密封する。化合物および製剤が十分に安定している場合、製剤を、オートクレーブ処理によって１２１℃で好適な時間滅菌する。製剤がオートクレーブ処理に対して安定していない場合、製剤を、好適なフィルターを使用して滅菌し、滅菌条件下で滅菌バイアルに充填することができる。溶液を好適なサイクルを使用して凍結乾燥させる。凍結乾燥サイクルの完了時に、バイアルに窒素を戻し充填して大気圧にし、栓をし、（例えば、アルミニウム圧着により）固定する。静脈内投与の場合、凍結乾燥させた固体を、０．９％生理食塩水または５％デキストロース等の薬学的に許容される希釈剤で再構成することができる。溶液を、そのままの状態で投薬することができるか、または、投与前に、注入バッグ（０．９％生理食塩水または５％デキストロース等の薬学的に許容される希釈剤を含有する）中にさらに希釈することができる。

（ｘｉｉ）瓶中の粉末
経口投与用の組成物を、瓶またはバイアルに式（１^ｏ）の化合物を充填することによって調製する。その後、組成物を、好適な希釈剤、例えば、水、果汁、またはＯｒａＳｗｅｅｔもしくはＳｙｒｓｐｅｎｄ等の市販のビヒクルで再構成する。再構成された溶液を、投与用の投薬カップまたは経口シリンジに分注することができる。

Claims (63)

1. 式（１^ｏ）の１−メトキシイソインドリン、
   

   

   またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは塩を調製するためのプロセスであって、
   前記プロセスが、式（２^ｏ）の化合物を取り込むことであって、
   

   

   式中、ｃｙｃが、フェニルまたは複素環式基Ｈｅｔであり、前記複素環式基Ｈｅｔが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、もしくはピリダジニル、またはそのＮ−オキシドであり、
   Ｒ^１が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_２−４アルキニル、−Ｏ_０，１−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｖ−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｘ）_２、−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｒ^ｘ、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）_ｄ−複素環式基、および−Ｓ（Ｏ）_ｄ−Ｎ（Ｒ^８）_２から選択され、ｃｙｃがＨｅｔである場合、Ｒ^１が炭素原子に結合しており、
   Ｒ^２が、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｕ−ＣＯ_２Ｒ^１０から選択され、式中、Ｒ^１０が、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルケネイル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキルから選択され、
   Ｒ^４およびＲ^５が、独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、およびハロＣ_１−４アルコキシから選択され、
   Ｑが、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、および−ＯＴｆから選択され、
   Ｒ^６およびＲ^７が、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−ＣＯＯＣ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−ＮＲ^ｘＣＯＲ^ｙ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｏ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ_２−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択され、前記シクロアルキル、前記シクロアルケニル、または前記複素環式基が、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含むか、または
   Ｑが−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^６Ｒ^７である場合、前記Ｒ^６基および前記Ｒ^７基が連結して、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができ、前記複素環式基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、前記Ｃ_３−６シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリル基が、１つ以上のＲ^ｚ基によって任意に置換されてもよく、
   Ｒ^８が、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｋ−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｃ_３−８シクロアルキル、および−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｃ_３−８シクロアルケニルから選択され、
   Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択されるか、または
   前記Ｒ^ｘ基および前記Ｒ^ｙ基が連結して、それらが結合している炭素原子または窒素原子と一緒に、３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に任意に縮合され得るＣ_３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成することができるか、または
   炭素原子上にある場合、前記Ｒ^ｘ基および前記Ｒ^ｙ基が一緒に連結して、＝ＣＨ_２基を形成することができ、Ｒ^ｚが、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）_ｅ（Ｃ_１−４アルキル）_２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８シクロアルケニルから選択され、Ｒ^７がピリジンである場合、Ｒ^ｚが−ＮＨ_２以外であり、
   ａ、ｊ、ｄ、ｅ、ｎ、ｒ、およびｐが、独立して、０、１、および２から選択され、
   ｋおよびｍが、独立して、１および２から選択され、
   ｕが、０、１、２、および３から選択され、
   ｖおよびｗが、独立して、０および１から選択される、取り込むことと、
   式（２^ｏ）の前記化合物を塩基の存在下でメチル化剤と反応させることと、を含む、プロセス。
2. 式（１^ｏ）の前記化合物が、式（１）の化合物、
   

   

   またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは塩であり、
   式（２^ｏ）の前記化合物が、式（２）の化合物である、請求項１に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
   

   
3. Ｒ^１がｐ−Ｃｌであり、ｎが１である、請求項２に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
4. Ｒ^５がｐ−Ｃｌであり、ｍが１である、請求項２または３に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
5. Ｒ^４が４−Ｆであり、ａが１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
6. Ｑが−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^６Ｒ^７である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
7. 任意の段階で、式１の前記化合物が分解されて式（１^ｏ’）の立体異性体の割合を増加させるさらなるステップを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
   

   
8. 式（１^ｏ）の前記化合物が、例えば、結晶化またはクロマトグラフィー（例えば、超臨界流体クロマトグラフィー）によって分解される、請求項７に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
9. （２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３’）、
   

   

   またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセスであって、
   前記プロセスが、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のプロセスを含む、プロセス。
10. （２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、
    

    

    またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
    （ｉ）式（４）の化合物を取り込むステップであって、
    

    

    式中、Ｒ^１０が、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルケネイル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキルから選択される、取り込むステップと、
    式（４）の前記化合物を塩基の存在下でメチル化剤と反応させて、式（５）の化合物を得るステップと、
    

    

    （ｉｉ）その後、Ｒ^１０基を水素に変換して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）、
    

    

    またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を得る脱エステル化ステップと、
    （ｉｉｉ）任意に、式（３）の前記化合物が分解されて、式（３’）の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、
    

    

    またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である立体異性体の割合を増加させるさらなるステップと、を含む、プロセス。
11. 式（４）の前記化合物が、式（６）の化合物を取り込むことと、
    

    

    式（６）の前記化合物を式（７）のアミンとカップリングすることとによって調製される、請求項１０に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
    

    
12. 式（７）のアミンを調製するためのプロセスであって、
    

    

    前記プロセスが、式（１２）のアルデヒドから出発し、
    

    

    前記プロセスが、
    （ｉ）式（１２）の前記アルデヒドをＨ_２ＮＢｏｃおよびＰｈＳＯ_２Ｎａと反応させて、式（１３）の化合物を得るステップと、
    

    

    （ｉｉ）式（１３）の前記化合物を塩基の存在下で脱離反応させて、式（１４）のイミンを得るステップと、
    

    

    （ｉｉｉ）イミン（１４）とプロパン−２−アールとの間で（Ｓ）−プロリンによって触媒されるイミノ−アルドール反応を起こして、式（１５）のアルデヒドを得るステップと、
    

    

    （ｉｉｉ）アルデヒド（１５）を酸化させて、酸（１６）を得るステップと、
    

    

    （ｉｉｉ）酸（１６）を変換して、エステル（１７）を得るステップと、
    

    

    （ｉｖ）その後、Ｂｏｃ保護基を除去して、式（７）の前記アミンを得るステップと、を含む、プロセス。
13. 前記塩基が、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＴＭＰ、ＬｉＯｔＢｕ、またはＫＯｔＢｕから選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
14. 前記塩基が、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ_２ＰＯ_４、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン，Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン（すなわち、プロトンスポンジ）、ＫＨＭＤＳ、ルチジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、およびＮ−メチルモルホリンから選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
15. 前記メチル化剤が、ＭｅＩ、Ｍｅ_２ＳＯ_４、Ｍｅ_３ＯＢＦ_４、ＭｅＯＴｆ，（ＭｅＯ）_２ＣＨＢＦ_４、およびフルオロスルホン酸メチルから選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
16. 前記メチル化剤が、ＭｅＩ、Ｍｅ_２ＳＯ_４、Ｍｅ_３ＯＢＦ_４、ＭｅＯＴｆ、および（ＭｅＯ）_２ＣＨＢＦ_４から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
17. 前記メチル化剤が、ＭｅＯＴｆおよびフルオロスルホン酸メチルから選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
18. 前記メチル化剤と反応させる前記ステップが、有機溶媒、例えば、非プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジクロロメタン、またはそれらの混合物中で行われる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
19. 前記メチル化剤と反応させる前記ステップが、エーテル性溶媒、例えば、ＴＨＦ中で行われる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
20. −前記塩基が、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、およびＫＯＨから選択され、
    −前記メチル化剤が、ＭｅＩおよびＭｅ_２ＳＯ_４から選択され、
    −前記メチル化剤と反応させる前記ステップが、有機溶媒、例えば、非プロトン性溶媒、例えば、アセトン、ＤＭＦ、ジクロロメタン、またはそれらの混合物中で行われる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
21. −前記塩基が、Ｃｓ_２ＣＯ_３であり、
    −前記メチル化剤が、ＭｅＩであり、
    −前記メチル化と反応させる前記ステップが、有機溶媒、例えば、非プロトン性溶媒、例えば、アセトン、ジクロロメタン、またはそれらの混合物中で行われる、請求項２０に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
22. −前記塩基が、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン，Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン（すなわち、プロトンスポンジ）、ルチジン、および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンから選択され、
    −前記メチル化剤が、Ｍｅ_３ＯＢＦ_４、ＭｅＯＴｆ、および（ＭｅＯ）_２ＣＨＢＦ_４から選択され、
    −前記メチル化剤と反応させる前記ステップが、有機溶媒、例えば、非プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、またはそれらの混合物中で行われる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
23. −前記塩基が、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン，Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン（すなわち、プロトンスポンジ）であり、
    −前記メチル化剤が、Ｍｅ_３ＯＢＦ_４であり、
    −前記メチル化剤と反応させる前記ステップが、有機溶媒、例えば、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で行われる、請求項２２に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
24. −前記塩基が、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＴＭＰ、ＬｉＯｔＢｕ、またはＫＯｔＢｕから選択され、
    −前記メチル化剤が、ＭｅＯＴｆおよびフルオロスルホン酸メチルから選択され、
    −前記メチル化剤と反応させる前記ステップが、エーテル性溶媒中で行われる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
25. （ｉ）前記塩基が式（２^ｏ）の前記化合物と前記メチル化剤との混合物に添加されるか、または
    （ｉｉ）前記メチル化剤が式（２^ｏ）の前記化合物と前記塩基との混合物に添加されるかのいずれかである、請求項１〜１１または１３〜２４のいずれか一項に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
26. 前記塩基が、式（２^ｏ）の前記化合物と前記メチル化剤との混合物に添加される、請求項１〜１１または１３〜２５のいずれか一項に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
27. 前記メチル化剤と反応させる前記ステップが、０℃未満、−１０℃未満、−２０℃未満、−３０℃未満、−４０℃未満、または−５０℃未満の温度、好ましくは−５０℃〜−７０℃の温度で行われる、請求項１〜１１または１３〜２６のいずれか一項に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
28. （２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）、
    

    

    またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセスであって、
    前記プロセスが、式（４’）の化合物であって、
    

    

    式中、Ｒ^１０が、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキルから選択される、化合物を脱エステル化して、
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を得るステップと、
    任意に、式（３）の前記化合物が分解されて、式（３’）の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、
    

    

    またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である立体異性体の割合を増加させるさらなるステップと、を含む、プロセス。
29. Ｒ^１０が、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３およびフェニル、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３から選択される、請求項２８に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
30. 式（４’）の前記化合物が、式（４）の化合物を取り込むことであって、
    

    

    式中、Ｒ^１０が、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルケネイル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキルから選択される、取り込むことと、式（４）の前記化合物を塩基の存在下でメチル化剤と反応させることとによって調製される、請求項２８または２９に記載の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
31. −前記塩基が、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＴＭＰ、ＬｉＯｔＢｕ、またはＫＯｔＢｕから選択され、
    −前記メチル化剤が、ＭｅＯＴｆおよびフルオロスルホン酸メチルから選択され、
    −前記メチル化剤と反応させる前記ステップが、エーテル性溶媒中で行われる、請求項３０に記載の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
32. 前記塩基が、式（４’）の前記化合物と前記メチル化剤との混合物に添加される、請求項３０または３１に記載の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
33. 前記塩基が、式（２^ｏ）の前記化合物と前記メチル化剤との混合物に添加される、請求項１〜１１および１３〜３２のいずれか一項に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
34. 前記メチル化剤と反応させる前記ステップが、０℃未満、−１０℃未満、−２０℃未満、−３０℃未満、−４０℃未満、または−５０℃未満の温度、好ましくは−５０℃〜−７０℃の温度で行われる、請求項１〜１１および１３〜３２のいずれか一項に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
35. 式（４）の前記化合物が、式（６）の化合物を取り込むことと、
    

    

    式（６）の前記化合物を式（７）のアミンとカップリングすることとによって調製される、請求項３０〜３４のいずれか一項に記載の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
    

    
36. 式（７）の前記化合物が、請求項１２に記載のプロセスによって調製される、請求項３５に記載の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
37. 式（６）の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、式（６’）の化合物を取り込むことと、
    

    

    キラル非ラセミ塩基を使用して式（６’）の前記化合物を分解することと、を含む、プロセス。
38. 前記キラル非ラセミ塩基が、アミン、例えば、ビス［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミンである、請求項３７に記載の式（６）の化合物を調製するためのプロセス。
39. 式（６）の前記化合物が、請求項３７または３８に記載のプロセスによって調製される、請求項３５または３６に記載の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
40. 式（６’）の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、式（２８）の化合物を取り込むことであって、
    

    

    式中、Ｒ^１１が、水素、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルケネイル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、およびフェニル）である、取り込むことと、式（２８）の前記化合物を塩基の存在下で式（２９）の化合物と反応させることであって、
    

    

    式中、Ｘが、−ＯＣ_１−４アルキル（例えば、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、ハロゲン（例えば、−Ｃｌ）、−Ｎ（ＯＣＨ_３）ＣＨ_３、−ＯＣ_１−４ハロアルキル（例えば、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３）、２−チオピリジン、または２−ピロリル）である、反応させることと、
    その後、ケイ素保護基を除去することによって前記−ＯＳｉ（Ｃ_１−_４アルキル）_３基を−ＯＨ基に変換することと、Ｒ^１１が水素以外である場合、脱エステル化してＲ^１１を水素に変換することと、を含む、プロセス。
41. Ｒ^１１が水素であり、前記塩基が、式（６’）の前記化合物に対して１を超える当量で、例えば、１．５を超える当量、１．７を超える当量、１．８を超える当量、または１．９を超える当量で、例えば、２当量で添加される、請求項４０に記載の式（６’）の化合物を調製するためのプロセス。
42. 前記塩基が、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、ＬＴＭＰ、ＢｕＬｉ、ＨｅｘＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、またはｔＢｕＬｉ、例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、Ｈｅｘ−Ｌｉ、またはｓｅｃ−ＢｕＬｉである、請求項４０または４１に記載の式（６’）の化合物を調製するためのプロセス。
43. 式（６’）の前記化合物を塩基で処理する前記ステップが、式（６’）の前記化合物を前記塩基の溶液に添加することによって行われる、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の式（６’）の化合物を調製するためのプロセス。
44. 前記−ＯＳｉ（Ｃ_１−_４）_３基を−ＯＨ基に変換する前記ステップが、酸、例えば、ＨＣｌ、ＴＦＡ、Ｈ_３ＰＯ_４、またはＨ_２ＳＯ_４、例えば、Ｈ_３ＰＯ_４を使用して行われる、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の式（６’）の化合物を調製するためのプロセス。
45. 式（６’）の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、式（３０）の化合物を取り込むことと、
    

    

    式（３０）の前記化合物を酸化剤、例えば、ＫＭｎＯ_４で処理することと、その後、ケイ素保護基を除去することによって前記−ＯＳｉ（Ｃ_１−_４）_３基を−ＯＨ基に変換することと、を含む、プロセス。
46. 式（３０）の前記化合物が、
    （ｉ）式（２８）の化合物を取り込むことであって、
    

    

    式中、Ｒ^１１が、水素、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルケネイル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、およびフェニル）である、取り込むことと、
    式（６’）の前記化合物を塩基で処理することと、その後、式（３１）の化合物を添加することとによって、または
    

    

    （ｉｉ）式（２８）の化合物を取り込むことであって、
    

    

    式中、Ｒ^１１が、水素、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルケネイル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、およびフェニル）である、取り込むことと、
    式（２８）の前記化合物を塩基の存在下でヨウ素と反応させて、式（３２）の化合物を得ることと、
    

    

    式（３２）の前記化合物を塩基で処理することと、その後、式（３１）の前記化合物を添加することとによって、のいずれかで調製される、請求項４５に記載の式（６’）の化合物を調製するためのプロセス。
    

    
47. 式（６’）の前記化合物が、請求項４０〜４６のいずれか一項に従って調製される、請求項３７に記載の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
48. 式（２８）の前記化合物が、式（３３）の化合物を、
    

    

    （Ｃ_１−４アキル（ａｋｙｌ））_３Ｓｉ−Ｔと反応させることであって、式中、Ｔが、Ｃｌまたは−ＯＴｆであり、Ｒ^１１が、水素、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルケネイル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、およびフェニル）である、反応させることと、
    Ｒ^１１が水素以外である場合、任意に、脱エステル化してＲ^１１を水素に変換することと、によって調製される、請求項４７に記載の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
49. 式（３３）の前記化合物が、式（３４）の化合物と式（３５）の化合物を塩基の存在下で反応させることであって、
    

    

    式中、Ｒ^１１が、水素、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルケネイル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、およびフェニル）である、反応させることと、
    Ｒ^１１が水素以外である場合、任意に、脱エステル化してＲ^１１を水素に変換することと、を含むプロセスによって調製される、請求項４８に記載の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
50. 前記塩基が、ＨｅｘＬｉまたはＢｕＬｉである、請求項４９に記載の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
51. 前記塩基が、式（３４）の前記化合物と式（３５）の前記化合物との混合物に添加される、請求項４９または５０に記載の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
52. （２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）、
    

    

    またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセスであって、
    前記プロセスが、任意の順序で、
    （ｉ）式（４’’）の化合物を脱エステル化するステップであって、
    

    

    式中、Ｒ^１０が、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７ハロアルキル、トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_５−２０アリール、およびＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキルから選択される、脱エステル化するステップと、
    （ｉｉ）−Ｓｉ（Ｃ_１−４アルキル）_３保護基をアルコールから除去して、
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を得るステップと、
    任意に、式（３）の前記化合物が分解されて、式（３’）の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、
    

    

    またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である立体異性体の割合を増加させるさらなるステップと、を含む、プロセス。
53. Ｒ^１０が−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３である、請求項５２に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
54. 前記プロセスが、前記１−メトキシイソインドリンが薬学的に許容される塩に変換される追加のステップを含む、請求項１〜１１、１３〜３６、３９、または４７〜５３のいずれか一項に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
55. 前記プロセスが、前記２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸が薬学的に許容される塩に変換される追加のステップを含む、請求項１〜１１、１３〜３６、３９、または４７〜５３のいずれか一項に記載の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
56. 前記薬学的に許容される塩が、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩である、請求項５４または５５に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
57. （ａ）回折角１５．１、１５．５、１５．８、および２２．３度２θ（±０．２度２θ）のピークを特徴とするＸ線粉末回折パターン、または
    （ｂ）３．９９、５．６２、５．７１、および５．８７Åの面間隔を有する、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸の結晶形態。
58. （ａ）回折角１１．３、１５．１、１５．５、１５．８、１７．２、２０．８、２２．３、および２８．６度２θ（±０．２度２θ）のピークを特徴とするＸ線粉末回折パターン、または
    （ｂ）３．１２、３．９９、４．２７、５．１７、５．６２、５．７１、５．８７、および７．８５Åの面間隔を有する、請求項６０に記載の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸の結晶形態。
59. 本明細書の表１に記載される、回折角（２θ）での主ピークの存在を特徴とするＸ線粉末回折パターン、面間隔（ｄ）、および強度を有する、請求項５７または５８に記載の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸の結晶形態。
60. 図１に示されるＸ線粉末回折パターンの回折角と同じ回折角でピークを呈するＸ線粉末回折パターンを有し、好ましくは、前記ピークが、図１におけるピークと同じ相対強度を有する、請求項５７〜５９のいずれか一項に記載の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸の結晶形態。
61. 実質的に図１に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項５７〜６０のいずれか一項に記載の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸の結晶形態。
62. ＤＳＣに供されたときに２６６〜２６７℃（例えば、２６６．６１℃）で発熱ピークを呈する、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸の結晶形態。
63. 請求項１０で定義される化合物（５）、請求項２８で定義される（４’）、請求項５２で定義される（４’’）、本明細書で定義される（１８）、本明細書で定義される（１９）、本明細書で定義される（２１）、本明細書で定義される（２２）、本明細書で定義される（２３）、本明細書で定義される（２４）、本明細書で定義される（２５）、本明細書で定義される（２６ａ）もしくは（２６ｂ）、または本明細書で定義される（２７）である、化合物。
    
    

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