JP5932929B2 - Ｃ型肝炎ウイルス複製の阻害剤 - Google Patents

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Description

本開示は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）複製の阻害剤として有用な抗ウイルス化合物に
関する。該化合物は、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ（非構造５Ａ(ｎｏｎ−ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ
５Ａ)）タンパク質に対し作用することが予想されている。また、かかる化合物を含んで
なる組成物、ＨＣＶ感染症を治療するため及び／又はＨＣＶ感染症の可能性若しくは症状
の重篤度を低減するためのかかる化合物の使用、ＮＳ５Ａ非構造タンパク質の機能を阻害
する方法、及びＨＣＶウイルス複製及び／又はウイルス産生を阻害する方法も提供する。
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症は、感染個体の相当数において、肝硬変及び肝細胞
癌などの慢性肝疾患をもたらす重要な健康上の問題である。現在のＨＣＶ感染症の治療法
には、組換えインターフェロン−αを単独で又はヌクレオシド類似体リバビリンと組合せ
て用いる免疫療法が含まれる。
メタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３、アミノ酸残基１−
１８０）、ヘリカーゼ（ＮＳ３、完全長）、ＮＳ３プロテアーゼコファクター（ＮＳ４Ａ
）、膜タンパク質（ＮＳ４Ｂ）、亜鉛金属タンパク質（ＮＳ５Ａ）、及びＲＮＡ依存ＲＮ
Ａポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）を含む、ウイルスにコードされたいくつかの酵素が、治療的
介入のための推定上の標的である。
治療的介入のための１つの特定された標的は、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ非構造タンパク質であ
り、これは、例えば、ターン（Ｓｅｎｇ−Ｌａｉ Ｔａｎ）及びカッツェ（Ｍｉｃｈａｅ
ｌ Ｇ．Ｋａｔｚｅ）著、「Ｈｏｗ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｃｏｕｎｔ
ｅｒａｃｔｓ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ：Ｔｈｅ Ｊｕｒｙ
Ｉｓ Ｓｔｉｌｌ Ｏｕｔ ｏｎ ＮＳ５Ａ（Ｃ型肝炎ウイルスはいかにしてインターフ
ェロン応答を打ち消すか：ＮＳ５Ａについてはまだ結論は出ていない）、ＶＩＲＯＬＯＧ
Ｙ」、２００１年、第２８４巻、ｐ．１−１２；及びパーク（Ｋｙｕ−Ｊｉｎ Ｐａｒｋ
）ら著、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ ＮＳ５Ａ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｍｏｄｕ
ｌａｔｅｓ ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｋｉｎａｓｅ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｉｎ
ｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｔｕｍｏｒ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃ
ｅｐｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｆａｃｔｏｒ ２（Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ５Ａタン
パク質は腫瘍壊死因子受容体関連因子２との相互作用を介してｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナー
ゼを調節する）、Ｊ．ＢＩＯ．ＣＨＥＭ．」、２００３年、第２７８巻、第３３号、ｐ．
３０７１１に記載されている。非構造タンパク質であるＮＳ５Ａは、ウイルス複製及び集
合に不可欠な成分である。既知のリン酸化部位付近でのＮＳ５Ａにおける突然変異は、細
胞培養系における高レベルの複製能に影響を及ぼすことが可能であり、ウイルス複製効率
におけるＮＳ５Ａリン酸化の重要な役割が示唆される。ＮＳ５Ａのリン酸化の阻害剤は、
ウイルスＲＮＡ複製の低減をもたらし得る。
ＮＳ５Ａは、３つの別々のドメインへ組織された亜鉛金属タンパク質である。ＮＳ５Ａ
は、Ｎ末端両親媒性α−ヘリックスアンカーを介してＲＮＡ合成の膜結合部位に局在する
。ドメインＩの結晶構造は、ＮＳ５Ａが、単量体の境界面に局在する推定上の大きいＲＮ
Ａ結合溝をもつ二量体として存在し得ることを証明している。テリングイセン（Ｔｉｍｏ
ｔｈｙ Ｌ．Ｔｅｌｌｉｎｇｈｕｉｓｅｎ）ら著、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ
ｚｉｎｃ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ａｎ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｃｏｍ
ｐｏｎｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒａｌ ｒｅｐｌｉｃａｓ
ｅ（Ｃ型肝炎ウイルスレプリカーゼの必須成分である亜鉛結合ドメインの構造）、ＮＡＴ
ＵＲＥ」、２００５年、第４３５巻、第７０４０号、ｐ．３７４。ラブ（Ｒｏｂｅｒｔ
Ａ．Ｌｏｖｅ）ら著、「Ｃｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａ Ｎｏｖｅｌ
Ｄｉｍｅｒｉｃ Ｆｏｒｍ ｏｆ ＮＳ５Ａ Ｄｏｍａｉｎ Ｉ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｆｒ
ｏｍ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ（Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ５ＡドメインＩタ
ンパク質の新規な二量体型の結晶構造）、Ｊ．ＶＩＲＯＬＯＧＹ」、２００９年、第８９
巻、第３号、ｐ．４３９５−４０３。ＮＳ５ＡとＲＮＡとの相互作用は、ＲＮＡ複製にお
けるこのタンパク質の機能に極めて重要であると考えられる。ドメインＩＩ又はＩＩＩに
ついては、まだ何ら構造上の詳細は得られていない。最近の遺伝学的マッピングにより、
ドメインＩＩのいくつかの残基はＲＮＡ複製に不可欠であるが、ドメインＩＩの多くの部
位及びドメインＩＩＩの全ては必須ではないことを示している。テリングイセン（Ｔｉｍ
ｏｔｈｙ Ｌ．Ｔｅｌｌｉｎｇｈｕｉｓｅｎ）ら著、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ
ｏｆ Ｒｅｓｉｄｕｅｓ Ｒｅｑｕｉｅｄ ｆｏｒ ＲＮＡ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ
ｉｎ Ｄｏｍａｉｎｓ ＩＩ ａｎｄ ＩＩＩ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ
Ｖｉｒｕｓ ＮＳ５Ａ Ｐｒｏｔｅｉｎ（Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ５Ａタンパク質のドメ
インＩＩ及びＩＩＩにおけるＲＮＡ複製に必須な残基の同定）、Ｊ．ＶＩＲＯＬＯＧＹ」
、２００８年、ｐ．１０７３。ドメインＩＩＩ内に構築された突然変異は、結果としてＲ
ＮＡ複製を維持し得るが、細胞培養では感染性ウイルスのタイターが低くなることから、
ＮＳ５Ａの第２の別の役割がＲＮＡ複製後に生じていることを証明するものである。テリ
ングイセン（Ｔｉｍｏｔｈｙ Ｌ．Ｔｅｌｌｉｎｇｈｕｉｓｅｎ）ら著、「Ｒｅｇｕｌａ
ｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｉｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｖｉ
ａ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＮＳ５Ａ Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＮＳ
５Ａタンパク質のリン酸化によるＣ型肝炎ウイルス粒子産生の調節）ＰＬＯＳＰＡＴＨＯ
ＧＥＮＳ」、２００８年、第４巻、第３号、ｐ．ｅ１００００３２；アッペル（Ｎｉｃｏ
ｌｅ Ａｐｐｅｌ）ら著、「Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｈｅｐａ
ｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｎｏｎｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ ５Ａ：Ｐ
ｏｔｅｎｔｉａｌ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ
ａｔｉｏｎ ｉｎ ＲＮＡ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔ
ｉｏｎ ｏｆ ａ Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ Ｆｌｅｘｉｂｌｅ Ｄｏｍａｉｎ（Ｃ型肝
炎ウイルス非構造タンパク質５Ａの突然変異解析：ＲＮＡ複製における差次的リン酸化の
潜在的役割及び遺伝的にフレキシブルなドメインの同定）、Ｊ．ＶＩＲＯＬＯＧＹ」、２
００５年、第７９巻、第５号、ｐ．３１８７。ＮＳ５Ａは、他の非構造タンパク質と異な
り、トランス相補性であることが可能であり、ウイルスレプリカーゼ以外の機能と一致す
る。ＮＳ５Ａと多くの宿主シグナリング経路との相互作用が記載されてきており（ゲイル
（Ｍｉｃｈａｅｌ Ｊ．Ｇａｌｅ）ら著、「Ｅｖｉｄｅｎｃｅ Ｔｈａｔ Ｈｅｐａｔｉ
ｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｉｓ
Ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＰＫＲ Ｐ
ｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ ｂｙ ｔｈｅ Ｎｏｎｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ５Ａ Ｐｒ
ｏｔｅｉｎ（インターフェロンに対するＣ型肝炎ウイルスの抵抗性は非構造５Ａタンパク
質によるＰＫＲタンパク質キナーゼの抑制によって媒介される）、ＶＩＲＯＬＯＧＹ」、
１９９７年、第２３０巻、ｐ．２１７；マクドナルド（Ａｎｄｒｅｗ Ｍａｃｄｏｎａｌ
ｄ）及びハリス（Ｍａｒｋ Ｈａｒｒｉｓ）著、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ
ＮＳ５Ａ：ｔａｌｅｓ ｏｆ ａ ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ ｐｒｏｔｅｉｎ（Ｃ型肝
炎ウイルスＮＳ５Ａ：相手を選ばないタンパク質の話）、Ｊ．ＧＥＮ．ＶＩＲＯＬＯＧＹ
」、２００４年、第８５巻、ｐ．２４８５）は、このタンパク質が宿主の細胞環境をウイ
ルスに好適な状態に修飾し得ること、この事象が複製複合体から解離された形態のＮＳ５
Ａを必要としてもよいことを示唆している。
ＨＣＶ感染症の治療のための有効な治療法を開発することには、長年にわたる明確な要
望がある。とりわけ、ＨＣＶ感染患者の治療に有用な化合物、及びＨＣＶウイルス複製を
選択的に阻害する化合物を開発する必要がある。
発明の要旨
本開示は、式（Ｉ）の新規な化合物及び／又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶
媒和物、プロドラッグ、又は異性体に関する。これらの化合物は、化合物又はその薬学的
に許容される塩（適切な場合には）のいずれかとして、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）ＮＳ
５Ａ（非構造５Ａ）タンパク質の阻害において、ＨＣＶ感染症の１つ以上の症状の予防又
は治療、ＨＣＶウイルス複製及び／又はＨＣＶウイルス産生の阻害において、及び／又は
医薬組成物成分として有用である。医薬組成物成分としては、これらの化合物は、かかる
化合物の水和物及び溶媒和物の記載を包含するものであり、その塩は主要な有効治療剤で
あってもよく、かつ、適切な場合には、他のＨＣＶ抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節剤
、抗生物質、又はワクチンを包含するがこれに限定されない、別の治療剤と組合せてもよ
い。
さらに具体的には、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 0005932929
［式中、
Figure 0005932929
は、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし４個のヘテロ原子を含有
し、かつｕ個の置換基Ｒ１によりＣ又はＮ原子上で置換される、９員の二環式アリール環
系からなる群より選択され、
各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ３ａ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）０−６Ｃ
（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＳＲ３ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３
ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ、−（ＣＨ２）０−６Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＳＯ２Ｒ
３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ
Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８炭素環（こ
れは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有する）、及びフェ
ニルからなる群より選択され、かつＣ１−６アルキル、Ｃ３−８炭素環、及びフェニルは
、独立して水素、ハロゲン、−ＯＲ３ａ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３
ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３
ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＳＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ、
−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−
Ｓ−Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択される０ないし
３個の置換基で置換され、
ｕは、０ないし４であり、
各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、かつ
各Ｒ３ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルから
なる群より選択され；
Figure 0005932929
は、以下からなる群より選択される基であり：
（ａ）−Ｃ≡Ｃ−及び
（ｂ）以下からなる群より選択されるアリール環系Ｂ’：
（ｉ）５ないし７員の単環式環系、及び
（ｉｉ）８ないし１０員の二環式環系、
かつ、該アリール環系Ｂ’は、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される
０ないし４個のヘテロ原子を含有し、かつｖ個の置換基Ｒ２によりＣ又はＮ原子上で置換
され、
各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ４ａ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−
Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯＲ
４、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ４ａ
）ＳＯ２Ｒ４ａ、−ＳＲ４ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ４ａ、Ｃ１−６アルキ
ル（これは、０ないし４個のＲ４で置換される）、及びＣ３−８シクロアルキル（これは
、０ないし４個のＲ４で置換される）からなる群より選択され、
ｖは、０ないし４であり、
各Ｒ４は、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアル
キルからなる群より選択され；
各Ｒ４ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルか
らなる群より選択され；
Ｒ１及びＲ２は、
Figure 0005932929
と一緒になって、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１又は２個のヘテロ
原子を含有する５ないし９員の炭素環式環を形成してもよく；
各Ｄは、独立して、以下からなる群より選択される基であり：
（ａ）単結合、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、
（ｃ）−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、及び
（ｄ）５ないし６員のアリール環系Ｄ’（これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群
より選択される０ないし４個のヘテロ原子を含有し、かつ０ないし２個の置換基Ｒ５によ
りＣ又はＮ原子上で置換される）、
各Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６
、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−ＮＣＯ２Ｒ６、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６
）２、Ｃ１−６アルキル（これは、０ないし３個のＲ６で置換される）、及びＣ３−８シ
クロアルキル（これは、０ないし３個のＲ６で置換される）からなる群より選択され、か
つ
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルから
なる群より選択され；
各Ｅは、独立して以下からなる群より選択される基であり：
（ａ）単結合、
（ｂ）−（Ｃ（Ｒ７）２）０−２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ０−１−、及び
（ｃ）以下からなる群より選択されるピロリジニル誘導体：
Figure 0005932929
Ｉは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−から選択される二
価基であり、
Ｊは、３ないし７員の炭素環、及び５若しくは６員のアリール環（これらは、独立
してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし４個のヘテロ原子を含有し、かつ
置換基Ｒ９によりＣ若しくはＮ原子上で置換される）から選択される縮合環系であり、
各Ｒ８ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、及びＣ
１−６アルキルからなる群より選択されるか、又は、２つのＲ８ａが一緒になって、オキ
ソを形成してもよく、
各Ｒ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、及びＣ
１−６アルキルからなる群より選択されるか、又は、２つのＲ８ｂが一緒になって、オキ
ソを形成してもよく、
各Ｒ８ｃは、独立して、水素及びＣ１−６アルキルからなる群より選択され、
或いは、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、及びＲ８ｃから選択される任意の２つの基が一緒になっ
て、スピロ二環式又は架橋二環式の環を形成してもよく；
各Ｒ９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキ
ル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−
６アルキルからなる群より選択され、
各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びフェニルからなる群より選択さ
れ、かつＣ１−６アルキル及びフェニルは、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル
、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される０な
いし３個の置換基で置換され；かつ
各Ｇは、独立して、以下からなる群より選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）−ＯＲ１０ａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒ１０ａ、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
（ｆ）−ＳＲ１０ａ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０ａ、
（ｉ）−Ｎ（Ｒ１０）２、
（ｊ）−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０ａ、
（ｋ）−ＮＣＯ２Ｒ１０ａ、
（ｌ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
（ｍ）０ないし４個の置換基Ｒ１１を有するＣ１−６アルキル、
各Ｒ１１は、独立して、以下からなる群より選択され：
（ｉ） −ＯＨ、
（ｉｉ） −Ｎ（Ｒ１０）２、
（ｉｉｉ） ＝ＮＲ１０、
（ｉｖ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ） −Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（ｖｉ） −Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉｉ） −ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉｉｉ）３ないし８員の炭素環［これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる
群より選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有し、かつ０ないし３個の置換基Ｒ１２
をＮ若しくはＣ原子上に有し、かつ各Ｒ１２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６ア
ルキル（これは、Ｒ１０から選択される０ないし３個の置換基を有する）、−Ｏ−Ｃ１−
６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１０ａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ
Ｏ２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｓ（
Ｏ２）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０ａ、−ＮＣＯ２Ｒ１０ａ、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ１０）２、及び−Ｎ（Ｒ１０）２からなる群より選択されるか、又は２つのＲ１２が
一緒になってオキソを形成する］、及び
（ｉｘ）５又は６員のアリール［これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群よ
り選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有し、かつ０ないし３個の置換基Ｒ１３をＮ
若しくはＣ原子上に有し、かつ各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキ
ル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び３ないし８員の炭素環（これは、独立してＮ、Ｏ、及
びＳからなる群より選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有する）からなる群より選
択される］、
（ｎ）３ないし８員の炭素環（これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択さ
れる０ないし３個のヘテロ原子を含有し、かつ０ないし３個の置換基Ｒ１０をＮ若しくは
Ｃ原子上に有する）；及び
（ｏ）以下からなる群より選択されるアリール環系Ｇ’であり：
（ｉ）５ないし７員の単環式環系、及び
（ｉｉ）８ないし１０員の二環式環系、
かつ、該アリール環系Ｇ’は、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される
０ないし４個のヘテロ原子を含有し、かつ０ないし３個の置換基Ｒ１０によりＣ又はＮ原
子上で置換され、
各Ｒ１０は、独立して、以下からなる群より選択され：
（ｉ） 水素、
（ｉｉ） −ＣＮ、
（ｉｉｉ） Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ） −Ｏ−Ｃ０−６アルキル、
（ｖ） −Ｓ−Ｃ０−６アルキル、
（ｖｉ） Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｒ１４、
（ｖｉｉ） −Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、
（ｖｉｉｉ）−ＣＯ２Ｒ１４、
（ｉｘ） −ＳＯ２Ｒ１４、
（ｘ） −Ｎ（Ｒ１４）２、
（ｘｉ） −Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１４、
（ｘｉｉ） −ＮＣＯ２Ｒ１４、
（ｘｉｉｉ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、及び
（ｘｉｖ） ３ないし８員の炭素環（これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる
群より選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有する）、
或いは、２つのＲ１０が、一緒になって、オキソを形成してもよく；
各Ｒ１０ａは、独立して、以下からなる群より選択され：
（ｉ） 水素、
（ｉｉ） −ＣＮ、
（ｉｉｉ） Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ） Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｒ１４、
（ｖ） −Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、
（ｖｉ） −ＣＯ２Ｒ１４、
（ｖｉｉ） −ＳＯ２Ｒ１４、
（ｘ） −Ｎ（Ｒ１４）２、
（ｘｉ） −Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１４、
（ｘｉｉ） −ＮＣＯ２Ｒ１４、
（ｘｉｉｉ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、及び
（ｘｉｖ） ３ないし８員の炭素環（これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる
群より選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有する）、
また、２つのＲ１０又はＲ１０ａ基は、それらが結合するＮと一緒になって環を形成
してもよく、該環は、０ないし３個の置換基Ｒ１４で置換されていてもよく；かつ
各Ｒ１４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−（Ｃ
Ｈ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル及びフェニルからなる群より選択される］
の化合物、及び／又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物、及びかかる医薬組成物を調製す
る方法も包含する。本発明はさらに、ＨＣＶ感染症の可能性若しくは重篤度を、治療若し
くは低減するための方法、ＮＳ５Ａタンパク質の機能を阻害する方法、及びＨＣＶウイル
ス複製及び／又はウイルス産生を阻害する方法も包含する。
本発明の別の実施態様、態様、及び特徴は、以下の記載、実施例、及び添付のクレーム
においてさらに記載されるか、又はそれらから明らかになるであろう。
発明の詳細な記載
本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩を包含する。式（
Ｉ）の化合物は、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤である。
本発明の第１の実施態様は、式（Ｉ）：
Figure 0005932929
［式中、
Figure 0005932929
は、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし４個のヘテロ原子を含有
し、かつｕ個の置換基Ｒ１によりＣ又はＮ原子上で置換される、９員の二環式アリール環
系からなる群より選択され、
各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ３ａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ
Ｏ２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＳＲ３ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ２）
Ｒ３ａ、−（ＣＨ２）０−６Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＳＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３
ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯＲ３ａ、−Ｎ（
Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８炭素環（これは、Ｎ、Ｏ、
及びＳから選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有する）、及びフェニルからなる群
より選択され、かつ
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８炭素環、及びフェニルは、独立して水素、ハロゲン、−ＯＲ
３ａ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（
Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ
３ａ）ＳＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ
）、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群よ
り選択される０ないし３個の置換基で置換され、
ｕは、０ないし４であり、
各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、かつ
各Ｒ３ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルから
なる群より選択され；
Figure 0005932929
は、以下からなる群より選択される基であり：
（ａ）−Ｃ≡Ｃ−、及び
（ｂ）以下からなる群より選択されるアリール環系Ｂ’：
（ｉ）５ないし７員の単環式環系、及び
（ｉｉ）８ないし１０員の二環式環系、
かつ、該アリール環系Ｂ’は、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される
０ないし４個のヘテロ原子を含有し、かつｖ個の置換基Ｒ２によりＣ又はＮ原子上で置換
され、
各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ４ａ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４ａ）
ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＳＯ２Ｒ４ａ、−
ＳＲ４ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ４ａ、Ｃ１−６アルキル（これは、０ない
し４個のＲ４で置換される）、及びＣ３−８シクロアルキル（これは、０ないし４個のＲ
４で置換される）からなる群より選択され、
ｖは、０ないし４であり、
各Ｒ４は、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアル
キルからなる群より選択され；
各Ｒ４ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルか
らなる群より選択され；
Ｒ１及びＲ２は、
Figure 0005932929
と一緒になって、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１又は２個のヘテロ
原子を含有する５ないし９員の炭素環式環を形成してもよく；
各Ｄは、独立して、以下からなる群より選択される基であり：
（ａ）単結合、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、
（ｃ）−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、及び
（ｄ）５ないし６員のアリール環系Ｄ’（これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群
より選択される０ないし４個のヘテロ原子を含有し、かつ０ないし２個の置換基Ｒ５によ
りＣ又はＮ原子上で置換される）、
各Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６
、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−ＮＣＯ２Ｒ６、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６
）２、Ｃ１−６アルキル（これは、０ないし３個のＲ６で置換される）、及びＣ３−８シ
クロアルキル（これは、０ないし３個のＲ６で置換される）からなる群より選択され、か
つ
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルから
なる群より選択され；
各Ｅは、独立して以下からなる群より選択される基であり：
（ａ）単結合、
（ｂ）−（Ｃ（Ｒ７）２）０−２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ０−１−、及び
（ｃ）以下からなる群より選択されるピロリジニル誘導体：
Figure 0005932929
Ｉは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−から選択される二
価基であり、
Ｊは、３ないし７員の炭素環、及び５若しくは６員のアリール環（これらは、独立
してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし４個のヘテロ原子を含有し、かつ
置換基Ｒ９によりＣ若しくはＮ原子上で置換される）から選択される縮合環系であり、
各Ｒ８ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、及びＣ
１−６アルキルからなる群より選択されるか、又は、２つのＲ８ａが一緒になって、オキ
ソを形成してもよく、
各Ｒ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、及びＣ
１−６アルキルからなる群より選択されるか、又は、２つのＲ８ｂが一緒になって、オキ
ソを形成してもよく、
各Ｒ８ｃは、独立して、水素及びＣ１−６アルキルからなる群より選択され、
或いは、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、及びＲ８ｃから選択される任意の２つの基が一緒になっ
て、スピロ二環式又は架橋二環式の環を形成してもよく；
各Ｒ９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキ
ル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−
６アルキルからなる群より選択され、
各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びフェニルからなる群より選択さ
れ、かつＣ１−６アルキル及びフェニルは、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル
、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される０な
いし３個の置換基で置換され；かつ
各Ｇは、独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）−ＯＲ１０ａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒ１０ａ、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
（ｆ）−ＳＲ１０ａ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０ａ、
（ｉ）−Ｎ（Ｒ１０）２、
（ｊ）−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０ａ、
（ｋ）−ＮＣＯ２Ｒ１０ａ、
（ｌ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
（ｍ）０ないし４個の置換基Ｒ１１を有するＣ１−６アルキル、
からなる群より選択され、
各Ｒ１１は、独立して、以下からなる群より選択され：
（ｉ） −ＯＨ、
（ｉｉ） −Ｎ（Ｒ１０）２、
（ｉｉｉ） ＝ＮＲ１０、
（ｉｖ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ） −Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（ｖｉ） −Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉｉ） −ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉｉｉ）３ないし８員の炭素環［これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる
群より選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有し、かつ０ないし３個の置換基Ｒ１２
をＮ若しくはＣ原子上に有し、かつ各Ｒ１２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６ア
ルキル（これは、Ｒ１０から選択される０ないし３個の置換基を有する）、−Ｏ−Ｃ１−
６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１０ａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ
Ｏ２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｓ（
Ｏ２）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０ａ、−ＮＣＯ２Ｒ１０ａ、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ１０）２、及び−Ｎ（Ｒ１０）２からなる群より選択されるか、又は２つのＲ１２が
一緒になってオキソを形成する］、及び
（ｉｘ）５又は６員のアリール［これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群よ
り選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有し、かつ０ないし３個の置換基Ｒ１３をＮ
若しくはＣ原子上に有し、かつ各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキ
ル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び３ないし８員の炭素環（これは、独立してＮ、Ｏ、及
びＳからなる群より選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有する）からなる群より選
択される］、
（ｎ）３ないし８員の炭素環（これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択さ
れる０ないし３個のヘテロ原子を含有し、かつ０ないし３個の置換基Ｒ１０をＮ若しくは
Ｃ原子上に有する）；及び
（ｏ）以下からなる群より選択されるアリール環系Ｇ’であり：
（ｉ）５ないし７員の単環式環系、及び
（ｉｉ）８ないし１０員の二環式環系、
かつ、該アリール環系Ｇ’は、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される
０ないし４個のヘテロ原子を含有し、かつ０ないし３個の置換基Ｒ１０によりＣ又はＮ原
子上で置換され、
各Ｒ１０は、独立して、以下からなる群より選択され：
（ｉ） 水素、
（ｉｉ） −ＣＮ、
（ｉｉｉ） Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ） −Ｏ−Ｃ０−６アルキル、
（ｖ） −Ｓ−Ｃ０−６アルキル、
（ｖｉ） Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｒ１４、
（ｖｉｉ） −Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、
（ｖｉｉｉ）−ＣＯ２Ｒ１４、
（ｉｘ） −ＳＯ２Ｒ１４、
（ｘ） −Ｎ（Ｒ１４）２、
（ｘｉ） −Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１４、
（ｘｉｉ） −ＮＣＯ２Ｒ１４、
（ｘｉｉｉ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、及び
（ｘｉｖ） ３ないし８員の炭素環（これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる
群より選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有する）、
或いは、２つのＲ１０が、一緒になって、オキソを形成してもよく；
各Ｒ１０ａは、独立して、以下からなる群より選択され：
（ｉ） 水素、
（ｉｉ） −ＣＮ、
（ｉｉｉ） Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ） Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｒ１４、
（ｖ） −Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、
（ｖｉ） −ＣＯ２Ｒ１４、
（ｖｉｉ） −ＳＯ２Ｒ１４、
（ｘ） −Ｎ（Ｒ１４）２、
（ｘｉ） −Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１４、
（ｘｉｉ） −ＮＣＯ２Ｒ１４、
（ｘｉｉｉ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、及び
（ｘｉｖ） ３ないし８員の炭素環（これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる
群より選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有する）、
また、２つのＲ１０又はＲ１０ａ基は、それらが結合するＮと一緒になって環を形成
してもよく、該環は、０ないし３個の置換基Ｒ１４で置換されていてもよく；かつ
各Ｒ１４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−（Ｃ
Ｈ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル及びフェニルからなる群より選択される］
の化合物、及び／又はその薬学的に許容される塩に関する。この実施態様において、他の
全ての基は、上記の一般式において提示した通りである。
本発明の第２の実施態様においては、
Figure 0005932929
は、
Figure 0005932929
からなる群より選択され、ここで、Ｘは、独立して、ＣＲ１及びＮからなる群より選択さ
れ、
Figure 0005932929
は、
Figure 0005932929
からなる群より選択され、各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ３ａ、−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＳＲ３ａ、−Ｓ（Ｏ）
Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ、−（ＣＨ２）０−６Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＳＯ
２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３ａ）
ＣＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８炭素環
（これは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有する）、及び
フェニルからなる群より選択され、かつＣ１−６アルキル、Ｃ３−８炭素環、及びフェニ
ルは、独立して水素、ハロゲン、−ＯＲ３ａ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｓ（Ｏ）
Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＳＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３
ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
、及び−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される０ないし３個の置換基で置換さ
れ、各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、かつ各Ｒ３ａは、独立して、水素
、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択される。この実施
態様の全ての態様において、他の全ての基は、上記の一般式において、又は上記第１の実
施態様において提示した通りである。
本発明の第２の実施態様の第１の態様においては、
Figure 0005932929
は、
Figure 0005932929
からなる群より選択され、ここで、
Figure 0005932929
は、０ないし３個のさらなるＲ１（これらは上記に提示した通りである）で置換される。
第２の実施態様の第２の態様においては、
Figure 0005932929
は、
Figure 0005932929
からなる群より選択され、ここで、
Figure 0005932929
は、０ないし３個のさらなるＲ１（これらは上記に提示した通りである）で置換される。
この態様の好ましい例においては、
Figure 0005932929
は、
Figure 0005932929
であり、ここで、
Figure 0005932929
は、０ないし３個のさらなるＲ１（これらは上記に提示した通りである）で置換される。
第２の実施態様の第３の態様においては、
Figure 0005932929
は、
Figure 0005932929
からなる群より選択され、ここで、
Figure 0005932929
は、０ないし３個のさらなるＲ１（これらは上記に提示した通りである）で置換される。
この態様の好ましい例においては、
Figure 0005932929
は、
Figure 0005932929
であり、ここで、
Figure 0005932929
は、０ないし３個のさらなるＲ１（これらは上記に提示した通りである）で置換される。
第２の実施態様のさらなる態様においては、各Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、及び
Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される。特に、各Ｒ１は、水素、フッ素、及び−Ｃ
Ｎからなる群より選択される。
本発明の第３の実施態様においては、
Figure 0005932929
は、−Ｃ≡Ｃ−、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル、１，２，４−トリア
ジニル、ピリダジニル、チアジル、及び、９員の二環式環系（これは、独立してＮ、Ｏ、
及びＳからなる群より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する）からなる群より
選択され、ｖは、０ないし４であり、各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ４ａ
、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４
ａ）ＣＯ２Ｒ４ａ、−ＳＲ４ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ
）ＳＯ２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）、
Ｃ１−６アルキル（これは、０ないし４個のＲ４で置換される）、及びＣ３−８シクロア
ルキル（これは、０ないし４個のＲ４で置換される）からなる群より選択され、各Ｒ４は
、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群
より選択され、かつ各Ｒ４ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シク
ロアルキルからなる群より選択される。この実施態様の特定の態様においては、
Figure 0005932929
は、フェニルであり、ｖは、０ないし２であり、かつ各Ｒ２は、独立して、フッ素、塩素
、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、及び−ＣＮからなる群より選択される。この実施態様
の全ての態様において、他の全ての基は、上記の一般式において、及び／又は第１若しく
は第２の実施態様において提示した通りである。
本発明の第４の実施態様においては、
Figure 0005932929
は、１つの置換基Ｒ１及び１つの置換基Ｒ２と一緒になって：
Figure 0005932929
からなる群より選択される基によって表わされ、ここで、Ｗは、−（ＣＨ２）１−３−、
−（ＣＨ２）０−２ＮＨ（ＣＨ２）０−２−、−（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｃ１−６アルキル
）（ＣＨ２）０−２−、−（ＣＨ２）０−２Ｏ（ＣＨ２）０−２−、及び−（ＣＨ２）０
−２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２−からなる群より選択され、ここで、Ｗは、０ないし４個
のＲＷで置換され、ここで、各ＲＷは、独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロ
アルキルから選択され；かつＶは、−Ｃ（Ｏ）−及び−ＣＨ２−からなる群より選択され
、かつ、Ｖが、−ＣＨ２−である場合、Ｖは、０ないし２個のＲｖで置換され、ここで、
各Ｒｖは、独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択
される。この実施態様の第１の態様においては、
Figure 0005932929
は、１つの置換基Ｒ１及び１つの置換基Ｒ２と一緒になって：
Figure 0005932929
からなる群より選択される基によって表わされる。この実施態様及びこの実施態様の第１
の態様の、特定の例においては、Ｗは、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル
）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−
ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２
Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ
Ｈ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＨ２ＣＨ２−からなる
群より選択される。この実施態様の全ての態様において、他の全ての基は、上記の一般式
において提示した通りである。
本発明の第５の実施態様においては、各Ｄは、独立して、単結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５
）−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、
Figure 0005932929
からなる群より選択され、ここで、Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−Ｃ
Ｎ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、
−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−ＮＣＯ２Ｒ
６、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−６アルキル（これは、０ないし３個の置換基Ｒ６
で置換される）、及びＣ３−８シクロアルキル（これは、０ないし３個の置換基Ｒ６で置
換される）からなる群より選択され、かつ各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル
、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択される。この実施態様の特定の態様に
おいては、各Ｄは、独立して、
Figure 0005932929
からなる群より選択される。この実施態様においては、他の全ての基は、上記の一般式に
おいて、及び／又は第１ないし第４の実施態様において提示した通りである。
本発明の第６の実施態様においては、各Ｅは、独立して、単結合、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ
）−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ
３）ＨＮ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ
（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−
、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＮ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−
Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
Figure 0005932929
からなる群より選択され、ここで、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの１つは、−ＯＨ又はフッ素である
。この実施態様の第１の態様において、各Ｅは、独立して、単結合
Figure 0005932929
からなる群より選択され、ここでＲ８ａ及びＲ８ｂの１つは、−ＯＨ又はフッ素である。
この実施態様の全ての態様において、他の全ての基は、上記の一般式において、及び／又
は第１ないし第５の実施態様において提示した通りである。
ある実施態様においては、隣接するＤ及びＥ基は、各々、単結合となるよう選択しても
よい。かかる実施態様においては、Ｄ及びＥが一緒になって１つの単結合となり、他の全
ての基は、上記の一般式において、及び／又は第１、第２、第３、及び第４の実施態様に
おいて提示した通りである。すなわち、Ｄは、単結合であり、かつ隣接するＥは、単結合
であり、
Figure 0005932929
は、１つの単結合によって直接Ｇに結合する。
本発明の第７の実施態様においては、各Ｇは、独立して、以下からなる群より選択され
：
（ａ）０ないし４個の置換基Ｒ１１を有するＣ１−６アルキル、
（ｂ）３ないし８員の炭素環（これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択さ
れる０ないし３個のヘテロ原子を含有し、かつ０ないし３個の置換基Ｒ１０をＮ若しくは
Ｃ原子上に有する）；及び
（ｃ）以下からなる群より選択されるアリール環系Ｇ’であって：
（ｉ）５ないし７員の単環式環系、及び
（ｉｉ）８ないし１０員の二環式環系、
かつ、該アリール環系Ｇ’は、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される
０ないし４個のヘテロ原子を含有し、かつ０ないし３個の置換基Ｒ１０によりＣ又はＮ原
子上で置換される。第７の実施態様の全ての態様において、Ｇは、安定な化合物をもたら
すよう選択される。この第７の実施態様の全ての態様において、他の全ての基は、上記の
一般式において、及び／又は第１ないし第６の実施態様において提示された通りである。
第８の実施態様においては、各Ｇは、独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）１ないし３個の置換基Ｒ１１を有するＣ１−５アルキル、
各Ｒ１１は、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＣＨ３Ｈ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ
（ＣＨ２ＣＨ３）２、＝ＮＨ、＝ＮＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）
ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）
ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサシクロペンチル、及びオ
キサシクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピロリルからなる群よ
り選択され、ここで、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、ピロ
リジニル、ピペリジニル、オキサシクロペンチル、及びオキサシクロヘキシルは、０ない
し２個の置換基Ｒ１２によりＮ又はＣ原子上で置換され、かつ各Ｒ１２は、独立して、水
素、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ
１−６アルキルからなる群より選択され；かつ
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピロリルは、０ないし３個の置換基Ｒ１
３によりＮ又はＣ原子上で置換され、かつ各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１
−６アルキル、及び３ないし８員のシクロアルキル（これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳか
らなる群より選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有する）からなる群より選択され
、
（ｄ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、
ピロリジニル、ピペリジニル、オキサシクロペンチル、及びオキサシクロヘキシル（これ
らは、０ないし３個の置換基Ｒ１０をＮ又はＣ原子上に有し、かつＲ１０は、独立して、
水素、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｓ−
Ｃ１−６アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択される）、及び
（ｅ）アリール環系Ｇ’［これは、フェニル、ピリジニル、及び９員の二環式環系（独
立してＮ及びＯからなる群より選択される０ないし２個のヘテロ原子を含有する）からな
る群より選択される］
からなる群より選択される。
第８の実施態様の第１の態様においては、Ｇは、独立して、１ないし２個の置換基Ｒ１
１を有するＣ１−４アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒ１１は、それぞれ独立
して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＣＨ３Ｈ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサシクロペンチル、オキサシクロヘキシ
ル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピロリルからなる群より選択される。第
８の実施態様の全ての態様において、Ｇは、安定な化合物をもたらすよう選択される。第
８の実施態様の全ての態様において、他の全ての基は、上記の一般式において、及び／又
は第１ないし第６の実施態様において提示された通りである。
本発明の第９の実施態様においては、
Figure 0005932929
は、
Figure 0005932929
からなる群より選択され、ここで、
各Ｘは、独立して、ＣＲ１及びＮからなる群より選択され、
Figure 0005932929
は、
Figure 0005932929
からなる群より選択され、
各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ３ａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ
２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＳＲ３ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ
３ａ、−（ＣＨ２）０−６Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＳＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ
）ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３
ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８炭素環（これは、Ｎ、Ｏ、及び
Ｓから選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有する）、及びフェニルからなる群より
選択され、かつ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８炭素環、及びフェニルは、独立して水素、
ハロゲン、−ＯＲ３ａ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ
３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ２）
Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＳＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１−６ア
ルキルからなる群より選択される０ないし３個の置換基で置換され、
各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及
びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、かつ
各Ｒ３ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからな
る群より選択され；
Figure 0005932929
は、−Ｃ≡Ｃ−、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル、１，２，４−トリア
ジニル、ピリダジニル、チアジル、及び、９員の二環式環系（これは、独立してＮ、Ｏ、
及びＳからなる群より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する）からなる群より
選択され、
ｖは、０ないし４であり、
各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ４ａ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯ２Ｒ４ａ、−ＳＲ４ａ、−
Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＳＯ２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ
Ｏ２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）、Ｃ１−６アルキル（これは、０ない
し４個のＲ４で置換される）、及びＣ３−８シクロアルキル（これは、０ないし４個のＲ
４で置換される）からなる群より選択され、
各Ｒ４は、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキル
からなる群より選択され、かつ
各Ｒ４ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからな
る群より選択され；
ここで、各Ｄは、単結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、
Figure 0005932929
からなる群より選択され、ここで、
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−
Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−ＮＣＯ２Ｒ６、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２
、Ｃ１−６アルキル（これは、０ないし３個の置換基Ｒ６で置換される）、及びＣ３−８
シクロアルキル（これは、０ないし３個の置換基Ｒ６で置換される）からなる群より選択
され、かつ
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからな
る群より選択され；
各Ｅは、独立して、単結合、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）
−、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＮ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
（ＣＨ３）２ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨ
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−
、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＮ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−
Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
Figure 0005932929
からなる群より選択され、ここで、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの１つは、−ＯＨ又はフッ素であり
；
ここで各Ｇは、独立して以下からなる群より選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）１ないし３個の置換基Ｒ１１を有するＣ１−５アルキル、
各Ｒ１１は、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＣＨ３Ｈ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−
Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、＝ＮＨ、＝ＮＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ
）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ
）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサシクロペンチル、及び
オキサシクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピロリルからなる群
より選択され、ここで、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、ピ
ロリジニル、ピペリジニル、オキサシクロペンチル、及びオキサシクロヘキシルは、０な
いし２個の置換基Ｒ１２によりＮ又はＣ原子上で置換され、かつ各Ｒ１２は、独立して、
水素、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｓ−
Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され；かつ
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピロリルは、０ないし３個の置換基Ｒ
１３によりＮ又はＣ原子上で置換され、かつ各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ
１−６アルキル、及び３ないし８員のシクロアルキル（これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳ
からなる群より選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有する）からなる群より選択さ
れ、
（ｄ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、
ピロリジニル、ピペリジニル、オキサシクロペンチル、及びオキサシクロヘキシル（これ
らは、０ないし３個の置換基Ｒ１０をＮ又はＣ原子上に有し、かつＲ１０は、独立して、
水素、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｓ−
Ｃ１−６アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択される）、及び
（ｅ）アリール環系Ｇ’［これは、フェニル、ピリジニル、及び９員の二環式環系（独
立してＮ及びＯからなる群より選択される０ないし２個のヘテロ原子を含有する）からな
る群より選択される］。この実施態様の全ての態様において、他の全ての基は、上記の一
般式において提示された通りである。
本発明の第１０の実施態様においては、
Figure 0005932929
は、
Figure 0005932929
からなる群より選択され、ここで、
Figure 0005932929
は、０ないし３個のさらなるＲ１により置換され；
Figure 0005932929
は、フェニルであり；ｖは、０ないし２であり；各Ｒ２は、独立して、フッ素、塩素、−
ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、及び−ＣＮからなる群より選択され；各Ｄは、独立して、
Figure 0005932929
からなる群より選択され；各Ｅは、独立して、単結合、
Figure 0005932929
からなる群より選択され、ここで、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの１つは、−ＯＨ又はフッ素であり
；
かつ、各Ｇは、独立して、１ないし２個の置換基Ｒ１１を有するＣ１−４アルキルからな
る群より選択され、ここで、各Ｒ１１は、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＣＨ３Ｈ、
−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル
、オキサシクロペンチル、オキサシクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル
、及びピロリルからなる群より選択される。この実施態様の全ての態様において、他の全
ての基は、上記の一般式において、又は第８の実施態様において提示された通りである。
本発明の第１１の実施態様においては、構造式（Ｉ）を有する化合物は、構造式（Ｉａ
）：
Figure 0005932929
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、
Figure 0005932929
は、ｕ個の置換基Ｒ１により置換され、かつＹは、Ｏ及びＮＲ１からなる群より選択され
る。この実施態様の全ての態様において、他の全ての基は、上記の一般式において、又は
第１ないし第１０のいずれか１つの実施態様において提示された通りである。
本発明の第１２の実施態様においては、構造式（Ｉａ）を有する化合物は、構造式（Ｉ
ｂ）：
Figure 0005932929
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、
Figure 0005932929
は、ｕ個の置換基Ｒ１により置換され、かつＹは、Ｏ及びＮＲ１からなる群より選択され
る。この実施態様の特定の態様においては、
Figure 0005932929
は、ｕ個の置換基Ｒ１により置換され、Ｙは、Ｏであり、かつＧの例は共に、
Figure 0005932929
である。この実施態様の全ての態様において、他の全ての基は、上記の一般式において、
又は第１１の実施態様において提示された通りである。
本発明の第１３の実施態様においては、構造式（Ｉａ）を有する化合物は、構造式（
Ｉｂ）：
Figure 0005932929
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記の
Figure 0005932929
は、ｕ個の置換基Ｒ１により置換され、かつ前記の
Figure 0005932929
及び前記の
Figure 0005932929
は、１つの置換基Ｒ１及び１つの置換基Ｒ２と一緒になって、
Figure 0005932929
からなる群より選択される基によって表わされる。この実施態様の特定の態様においては
、
Figure 0005932929
及び前記の
Figure 0005932929
は、１つの置換基Ｒ１及び１つの置換基Ｒ２と一緒になって、
Figure 0005932929
によって表わされ、ここで、Ｖは、−ＣＨ２−であり、Ｗは、−（ＣＨ２）０−２Ｏ（Ｃ
Ｈ２）０−２−であり、Ｒ１は、フッ素であり、かつＧの例は共に、
Figure 0005932929
である。この実施態様の全ての態様において、他の全ての基は、上記の一般式において、
又は第１１の実施態様において提示された通りである。
本発明の第１４の実施態様においては、
Figure 0005932929
は、１つの置換基Ｒ１及び１つの置換基Ｒ２と一緒になって：
Figure 0005932929
からなる群より選択される基によって表わされ、ここで、
Ｗは、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）０−２ＮＨ（ＣＨ２）０−２−、−（ＣＨ
２）０−２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（ＣＨ２）０−２−、−（ＣＨ２）０−２Ｏ（ＣＨ２
）０−２−、及び−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２−からなる群より選択さ
れ、ここで、Ｗは、０ないし４個のＲＷで置換され、ここで、ＲＷは、独立して、Ｃ１−
６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択され；かつ
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−及び−ＣＨ２−からなる群より選択され、かつ、Ｖが、−ＣＨ２−
である場合、Ｖは、０ないし２個のＲｖで置換され、ここで、各Ｒｖは、独立して、Ｃ１
−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２
Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３、−Ｎ
（Ｒ３ａ）２、−（ＣＨ２）０−６Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（
Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８炭素環（これは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０ないし３
個のヘテロ原子を含有する）、及びフェニルからなる群より選択され、かつＣ１−６アル
キル、Ｃ３−８炭素環、及びフェニルは、独立して水素、ハロゲン、−ＯＲ３ａ、−ＣＮ
、−ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ
２Ｒ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＳＯ２
Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）、Ｃ１−６
アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択さ
れる０ないし３個の置換基で置換され、
各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、かつ
各Ｒ３ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルから
なる群より選択され；
各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ４ａ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯ２Ｒ４ａ、−ＳＲ４ａ、−
Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＳＯ２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ
Ｏ２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）、Ｃ１−６アルキル（これは、０ない
し４個のＲ４で置換される）、及びＣ３−８シクロアルキル（これは、０ないし４個のＲ
４で置換される）からなる群より選択され、
各Ｒ４は、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキ
ルからなる群より選択され、かつ
各Ｒ４ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルから
なる群より選択され；
ここで、各Ｄは、独立して、単結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、
Figure 0005932929
からなる群より選択され、ここで、
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−
Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−ＮＣＯ２Ｒ６、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２
、Ｃ１−６アルキル（これは、０ないし３個の置換基Ｒ６で置換される）、及びＣ３−８
シクロアルキル（これは、０ないし３個の置換基Ｒ６で置換される）からなる群より選択
され、かつ
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからな
る群より選択され；
ここで、各Ｅは、独立して、単結合、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）
Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＮ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）
−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
Ｈ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＮＨＣ（
Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＮ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣ（Ｏ）
Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
Figure 0005932929
からなる群より選択され、ここで、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの１つは、−ＯＨ又はフッ素であり
；
ここで各Ｇは、独立して以下からなる群より選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）１ないし３個の置換基Ｒ１１を有するＣ１−５アルキル、
各Ｒ１１は、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＣＨ３Ｈ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ
（ＣＨ２ＣＨ３）２、＝ＮＨ、＝ＮＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）
ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）
ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサシクロペンチル、及びオ
キサシクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピロリルからなる群よ
り選択され、ここで、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、ピ
ロリジニル、ピペリジニル、オキサシクロペンチル、及びオキサシクロヘキシルは、０な
いし２個の置換基Ｒ１２によりＮ又はＣ原子上で置換され、かつ各Ｒ１２は、独立して、
水素、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｓ−
Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され；かつ
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピロリルは、０ないし３個の置換基Ｒ
１３によりＮ又はＣ原子上で置換され、かつ各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ
１−６アルキル、及び３ないし８員のシクロアルキル（これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳ
からなる群より選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有する）からなる群より選択さ
れ、
（ｄ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、
ピロリジニル、ピペリジニル、オキサシクロペンチル、及びオキサシクロヘキシル（これ
らは、０ないし３個の置換基Ｒ１０をＮ又はＣ原子上に有し、かつＲ１０は、独立して、
水素、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｓ−
Ｃ１−６アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択される）、及び
（ｅ）アリール環系Ｇ’［これは、フェニル、ピリジニル、及び９員の二環式環系（独
立してＮ及びＯからなる群より選択される０ないし２個のヘテロ原子を含有する）からな
る群より選択される］。この実施態様の全ての態様において、他の全ての基は、上記の一
般式において提示された通りである。
本発明の別の実施態様においては、本発明の化合物は、以下に示した実施例１ないし２
１５に示した例示的な化学種、又はその薬学的に許容される塩から選択される。
本発明の別の実施態様においては、式（Ｉ）の化合物について、
変数である：
Figure 0005932929
Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｕ、ｖ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｉ
、Ｊ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ
１４、Ｗ、Ｒｗ、Ｖ、及びＲｖは、互いに独立して選択される。
本発明の他の実施態様は、以下を包含する：
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含んでなる、医薬組
成物。
（ｂ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、及び抗感染剤からなる群より選択される、第
２の治療剤をさらに含んでなる、（ａ）の医薬組成物。
（ｃ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメ
ラーゼ阻害剤からなる群より選択される抗ウイルス剤である、（ｂ）の医薬組成物。
（ｄ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物と、（ｉｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、及び抗
感染剤からなる群より選択される第２の治療剤との、薬学的組合せであり；ここで、式（
Ｉ）の化合物及び第２の治療剤は、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ活性を阻害するため、又はＨＣＶ感
染症を治療するため及び／又はＨＶＣ感染症の可能性若しくは症状の重篤度を低減するた
め、或いはＨＣＶウイルス複製及び／又はＨＣＶウイルス産生を細胞ベースの系において
阻害するために、この組合せが有効となる量で使用される。
（ｅ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメ
ラーゼ阻害剤からなる群より選択される抗ウイルス剤である、（ｄ）の組合せ。
（ｆ）式（Ｉ）の化合物の有効量を、処置を要する患者に投与することを含んでなる、
ＨＣＶ ＮＳ５Ａ活性を患者において阻害する方法。
（ｇ）式（Ｉ）の化合物の有効量を、処置を要する患者に投与することを含んでなる、
患者においてＨＣＶ感染症を治療する、及び／又は、ＨＣＶ感染症の可能性若しくは症状
の重篤度を低減する方法。
（ｈ）式（Ｉ）の化合物が、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、及び抗感染剤からなる
群より選択される少なくとも１つの第２の治療剤の有効量と組合せて投与される、（ｇ）
の方法。
（ｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラ
ーゼ阻害剤からなる群より選択される抗ウイルス剤である、（ｈ）の方法。
（ｊ）式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与することを含んでなる、ＨＣＶウイルス
複製及び／又はＨＣＶウイルス産生を、細胞ベースの系において阻害する方法。
（ｋ）式（Ｉ）の化合物が、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、及び抗感染剤からなる
群より選択される、少なくとも１つの第２の治療剤の有効量と組合せて投与される、（ｊ
）の方法。
（ｌ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメ
ラーゼ阻害剤からなる群より選択される抗ウイルス剤である、（ｋ）の方法。
（ｍ）（ａ）、（ｂ）、若しくは（ｃ）の医薬組成物か、又は、（ｄ）若しくは（ｅ）
の組合せを、処置を要する患者に投与することを含んでなる、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ活性を患
者において阻害する方法。
（ｎ）（ａ）、（ｂ）、若しくは（ｃ）の医薬組成物か、又は、（ｄ）若しくは（ｅ）
の組合せを、処置を要する患者に投与することを含んでなる、患者においてＨＣＶ感染症
を治療する、及び／又は、ＨＣＶ感染症の可能性若しくは症状の重篤度を低減する方法。
（ｏ）（ａ）、（ｂ）、若しくは（ｃ）の医薬組成物か、又は、（ｄ）若しくは（ｅ）
の組合せを、処置を要する患者に投与することを含んでなる、ＨＣＶウイルス複製及び／
又はＨＣＶウイルス産生を、細胞ベースの系において阻害する方法。
上記に提示された化合物及び塩の実施態様においては、そのような組合せが安定な化合
物又は塩を提供しかつその実施態様の記載と一致する範囲内で、各実施態様を１つ以上の
別の実施態様と組合せてもよいことが理解されるべきである。さらに、上記の（ａ）ない
し（ｏ）として提供された組成物及び方法の実施態様は、実施態様の組合せからもたらさ
される実施態様を含め、化合物及び／又は塩の全ての実施態様を含むことが理解されるべ
きである。
本発明はまた、（ａ）ＨＣＶ ＮＳ５Ａ活性を阻害すること、又は（ｂ）ＨＣＶ感染症
を治療すること及び／又はＨＣＶ感染症の可能性若しくは症状の重篤度を低減すること、
又は（ｃ）ＨＣＶウイルス複製及び／又はＨＣＶウイルス産生を細胞ベースの系において
阻害すること、又は（ｄ）薬剤における使用における、（ｉ）使用、（ｉｉ）そのための
医薬としての使用、又は（ｉｉｉ）そのための医薬の調製における使用のための、本発明
の化合物も包含する。これらの使用においては、本発明の化合物は、任意選択で、ＨＣＶ
抗ウイルス剤、抗感染剤、及び免疫調節剤から選択される１つ以上の第２の治療剤と組合
せて用いてもよい。
本発明のさらなる実施態様は、上記の（ａ）−（ｏ）に示した医薬組成物、組合せ、及
び方法、直前の段落において示した使用を包含し、ここで、それに用いた本発明の化合物
は、上記記載の化合物の実施態様、態様、クラス、サブクラス、又は特徴のうちの１つの
化合物である。これらの実施態様の全てにおいて、化合物は薬学的に許容される塩の形態
で使用してもよく、又は適宜に、溶媒和物若しくは水和物の形態で存在してもよい。
本明細書で用いる場合、全ての範囲は包括的なものであり、かつ、必ずしも明確に示さ
れてはいないが、かかる範囲内に全てのサブレンジが包含される。さらに、用語「又は」
は、本明細書で用いるとき、適宜に組合せてもよい変数を示す；すなわち、用語「又は」
は、列記された各変数を個別に、また同様にそれらの組合せも包含する。
本明細書で用いる場合、用語「アルキル」は、特定の範囲内の数の炭素原子を有する任
意の直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。したがって、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（又
は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、全てのヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体、
並びにｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、及びｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチ
ル、及びメチルを指す。別の例としては、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓ
ｅｃ−、及びｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル、及びメチルを指す。「
Ｃ０」と表示されている場合は、水素を指し；したがって、例えば、「Ｃ０−６アルキル
」（又は「Ｃ０−Ｃ６アルキル」）は、全てのヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異
性体、並びにｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、及びｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル
、エチル、メチル、及び水素を指す。アルキル基は、明示されている場合は置換されてい
てもよい。
用語「ハロゲン化された」は、水素原子がハロゲンによって置換されている基又は分子
を指す。同様に、用語「ハロアルキル」は、ハロゲン化されたアルキル基を指す。用語「
ハロゲン」（又は「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素の原子を指し（これに
代えて、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードとも称される）、好ましくはフッ素を指
す。
用語「アルコキシ」は、「アルキル−Ｏ−」基を指し、ここで、アルキルは上記に定義
された通りである。アルコキシ基は、明示されている場合は置換されていてもよい。
用語「シクロアルキル」は、特定の範囲内の数の炭素原子を有するアルカン又はアルケ
ンの任意の環式の環を指す。したがって、例えば、「Ｃ３−８シクロアルキル」（又は「
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを指す。用語「シクロアルコキシ」
は、「シクロアルキル−Ｏ−」基を指し、ここで、シクロアルキルは、上記に定義された
通りである。シクロアルキル基は、明示されている場合は置換されていてもよい。
用語「アリール」（又は「アリール環系」）は、芳香族単−及び多−炭素環式又は複素
環式環系を指し、ここで、多環系中の個々の炭素環式環は、縮合されているか、又は単結
合により互いに結合されている。本明細書で用いるとき、用語アリールは、独立してＮ、
Ｏ、及びＳから選択される０ないし４個のヘテロ原子（非炭素原子）を含む、芳香族単−
及び多−炭素環式環系を包含する。適切なアリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニ
レニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピロリル、並びに以下に議論されたものを包含
する。アリール基は、明示されている場合は置換されていてもよい。アリール環系は、適
切な場合には、特定の環原子が結合する変数についての表示を含んでもよい。別に明示さ
れない限り、アリール環系上の置換基は、かかる結合が結果として安定な環系の生成をも
たらす限り、任意の環原子に結合し得る。
用語「炭素環」（及びその変形、例えば「炭素環式」）は、本明細書で用いるとき、別
に明示されない限り、（ｉ）Ｃ５ないしＣ７単環式の、飽和若しくは不飽和環、又は（ｉ
ｉ）Ｃ８ないしＣ１０二環式の、飽和若しくは不飽和環系を指す。（ｉｉ）における各環
は、独立しているか、又は他の環に縮合されるかのいずれかであり、かつ各環は、飽和又
は不飽和である。炭素環基は、明示されている場合は置換されていてもよい。炭素環が、
独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する場合、炭素環は
また、以下に定義される通りの「複素環」と称されてもよい。炭素環は、結果として安定
な化合物をもたらす任意の炭素又は窒素原子上において、分子の残りに結合してもよい。
縮合二環式炭素環は、炭素環のサブセットである；すなわち、用語「縮合二環式炭素環」
は、一般に、Ｃ８ないしＣ１０二環式環系を指し、ここで、各環は、飽和又は不飽和であ
り、かつ２つの隣接する炭素原子は、環系中の各々の環によって共有されている。双方の
環が飽和されている縮合二環式炭素環は、飽和二環式環系である。飽和炭素環式環はまた
、シクロアルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロブチルなどとも称される。一方又
は双方の環が不飽和である縮合二環式炭素環は、不飽和二環式環系である。炭素環式環系
は、適切な場合には、特定の環原子が結合する変数の表示を含んでもよい。別に明示され
ない限り、環系上の置換基は、かかる結合が結果として安定な環系の生成をもたらす限り
、任意の環原子に結合し得る。
別に明示されない限り、用語「複素環」（及びその変形、例えば「複素環式」又は「ヘ
テロシクリル」）は、広義には、（ｉ）安定な５ないし７員の飽和若しくは不飽和単環式
環、又は（ｉｉ）安定な８ないし１０員の二環式環系を指し、ここで、（ｉｉ）における
各環は、独立しているか、又は他の環（又は複数の環）に縮合されるかのいずれかであり
、かつ各環は、飽和又は不飽和であり、かつ単環式環又は二環式環系は、独立してＮ、Ｏ
、及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子（例えば１ないし６個のヘテロ原子、又は
１ないし４個のヘテロ原子）と、残りの数の炭素原子（単環式環は、典型的には少なくと
も１個の炭素原子を含有し、かつ二環式環は、典型的には少なくとも２個の炭素原子を含
有する）とを含み；かつ、ここで任意の１個以上の窒素及び硫黄ヘテロ原子は、酸化され
ていてもよく、かつ任意の１個以上の窒素ヘテロ原子は、四級化されていてもよい。別段
の定めがない限り、複素環式環は、結合が結果として安定な構造の生成をもたらす限り、
任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合してもよい。複素環式基は、明示されている
場合は置換されていてもよく、別に指定しない限り、置換基は、結果として安定な化学構
造をもたらす限り、ヘテロ原子であろうと炭素原子であろうと、環中の任意の原子に結合
してもよい。代表的な例には、ピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピ
ロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、及びテ
トラヒドロフリル（又はテトラヒドロフラニル）が含まれる。特にそうではないと述べな
い限り、「ヘテロアリール環系」は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１ないし４
個のヘテロ原子（非炭素原子）を含む、上記に定義された通りのアリール環系を指す。置
換された複素芳香族環が少なくとも１個の窒素原子を含有する場合（例えば、ピリジン）
、かかる置換は、結果としてＮ−オキシド生成をもたらすものであってもよい。複素芳香
族環の代表的な例には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル
、チエニル（又はチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルが含まれる。二環式複素環の代表的な例
には、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル
、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソ
クロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソ
キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオ
キシニル、及びベンゾ−１，３−ジオキソリルが含まれる。
別に具体的にただ「置換された」とさえ指定しない限り、アルキル、シクロアルキル、
及びアリール基は、置換されていない。置換された場合には、好ましい置換基は、ハロ、
Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＯ２
、オキソ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロ
アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（
Ｏ）０−２−、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（
Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）
−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−
Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（
Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル
）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、
ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、及びハロ−ヘテロシクロアルキルが
含まれるが、これに限定されない。
特にそうではないと述べない限り、本明細書で引用された全ての範囲は、包括的なもの
である。例えば、「０ないし３個のヘテロ原子」を含有すると記載されたヘテロアリール
環は、該環が０、１、２、又は３個のヘテロ原子を含有し得ることを意味する。また、本
明細書で引用された任意の範囲は、その範囲内に、その範囲内の全てのサブレンジを包含
することも理解されるべきである。ヘテロ原子Ｎ及びＳの酸化型もまた、本発明の範囲内
に含まれる。
任意の変数（例えば、Ｒ１又はＲ３）が、任意の構成要素において、又は式（Ｉ）にお
いて、又は本発明の化合物を記述しかつ記載する任意の他の式において、２回以上出現す
る場合、その出現ごとの定義は、他の出現ごとにおけるその定義とは無関係である。また
、置換基及び／又は変数の組合せは、かかる組合せが結果として安定な化合物をもたらす
場合にのみ許容される。
特にそうではないと述べない限り、指名された置換基による置換は、かかる置換が化学
的に可能であり、かつ結果として安定な化合物をもたらす限り、任意の原子上において許
容される。「安定な」化合物は、調製及び単離が可能であり、かつ本明細書に記載された
目的（例えば、患者への治療的又は予防的投与）のために化合物を使用させるのに充分な
時間にわたり、本質的に変わらないまま残るか又は残るようにさせ得る構造及び特性を有
する化合物である。
本明細書で用いる場合、用語「化合物」は、かかる化学物質の水和物及び溶媒和物を含
め、一般式（Ｉ）によって記載される全ての形態の化学物質を包含することが意図されて
いる。
一般式（Ｉ）の化合物においては、原子はその天然の同位体存在度を呈してもよく、或
いは１つ以上の原子を、同じ原子番号をもつが、原子質量又は質量数が自然界で主として
見られる原子質量又は質量数とは異なる、特定の同位体で人為的に増やしてもよい。本発
明は、一般式（Ｉ）の化合物の全ての適切な同位体変形物を包含するものとする。例えば
、水素（Ｈ）の異なる同位体型は、プロチウム（１Ｈ）及びジュウテリウム（２Ｈ又はＤ
）を包含する。プロチウムは、自然界で見られる主な水素同位体である。ジュウテリウム
を強化することで、インビボの半減期が増大されるか、又は必要投与量が低減されるなど
の、ある種の治療上の利点を得るようにしてもよく、或いは生物試料のキャラクタリゼー
ションのための標準として有用な化合物を提供してもよい。一般式（Ｉ）の範囲内で同位
体を強化された化合物は、適切に同位体強化された試薬及び／又は中間体を使用して、当
業者に周知の通常の技術によるか、又は本明細書のスキーム及び実施例に記載されたもの
に類似のプロセスにより、過度の実験を伴わずに調製し得る。
置換基及び置換パターンの選択の結果として、本発明の化合物のあるものは、不斉中心
を有してもよく、かつ立体異性体の混合物として、又は個々のジアステレオマーとして、
又はエナンチオマーとして存在し得る。これらの化合物の全ての異性体型は、単離されて
いようが混合物の状態であろうが、本発明の範囲内にある。
当業者に認識されるように、本発明の化合物のあるものは、互変異性体として存在し得
る。本発明では、式（Ｉ）の化合物についての記載は、化合物自体について、又はその互
変異性体自体のいずれか１つについて、又は２つ以上の互変異性体の混合物についての記
載である。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与してもよい。用語「薬学的に許
容される塩」は、親化合物の有効性を有し、かつ生物学的にも、又は他の面でも、望まし
くないものではない（例えば、その受容者に対し、毒性でもなければ、他の面で有害でも
ない）塩を指す。適切な塩は、酸付加塩を包含し、これは、例えば、本発明の化合物の溶
液を、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、又は安息香酸などといった薬学的に許容さ
れる酸の溶液と混合することにより生成してもよい。本発明の化合物の多くは、酸性の部
分をもち、その場合、適切な薬学的に許容されるその塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナ
トリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム
塩）、及び適切な有機リガンドを用いて生成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩を
包含し得る。また、酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合には、薬学的に許
容されるエステルを用いて、化合物の溶解性又は加水分解特性を修飾してもよい。
本発明の化合物について、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与するこ
と」）は、化合物又は化合物のプロドラッグを、治療を要する個体へ与えることを意味す
る。本発明の化合物又はそのプロドラッグが、１つ以上の他の活性薬剤（例えば、ＨＣＶ
感染症の治療に有用な抗ウイルス剤）と組合せて与えられる場合、「投与」及びその変形
は、それぞれ、化合物又はその塩（又は水和物）と他の薬剤との、同時の、及び連続した
投与を包含するものと理解される。
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、特定の成分を含んでなる生成物、並びに、
特定の成分の組合せから、結果として直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含するこ
とが意図される。
「薬学的に許容される」により、医薬組成物の成分が、互いに適合性であり、かつその
受容者に対し有害であってはならないことが意味される。
用語「患者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」（これに代えて本明細書では「患者（ｐａｔｉｅｎｔ
）」とも称する）は、本明細書で用いるとき、治療、観察、又は実験の対象となっている
動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。
用語「有効量」は、本明細書で用いるとき、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家に
よって求められている、組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する
活性化合物又は医薬の量を意味する。１つの実施態様においては、有効量は、治療されて
いる疾患又は病状の１つ以上の症状を緩和するための「治療有効量」である。別の実施態
様においては、有効量は、疾患又は病状の１つ以上の症状の重篤度又は可能性を軽減する
ための「予防有効量」である。別の実施態様においては、有効量は、ＨＣＶウイルス複製
及び／又はＨＣＶウイルス産生を阻害するための「治療有効量」である。この用語はまた
、本明細書においては、ＨＣＶ ＮＳ５Ａを阻害し、それにより求められている応答を誘
発するのに充分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）も包含する。活性化合物
（すなわち、活性成分）が塩として投与される場合、活性成分の量についての記載は、該
化合物の遊離酸又は遊離塩基型に対するものである。
クレームに記載された化合物は、レプリコンアッセイ試験において阻害を引き起こすも
のと理解される。したがって、本明細書に記載された化合物は、ＨＣＶ複製、特にＮＳ５
Ａタンパク質を阻害するのに有用である。本明細書に記載された化合物には、ＨＣＶ感染
症の１つ以上の症状の予防又は治療、ＨＣＶウイルス複製及び／又はＨＣＶウイルス産生
の阻害を含め、及び／又は医薬組成物の成分として様々な用途がある。
本発明の化合物は、抗ウイルス化合物のスクリーニングアッセイの調製及び実施におい
て有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス化合物のための優れた
スクリーニングツールである、突然変異をＮＳ５Ａ内に収容する抵抗性ＨＣＶレプリコン
細胞系を同定するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、他の抗ウイルス剤のＨＣ
Ｖレプリカーゼに対する結合部位の確定又は決定において有用である。
ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質を阻害すること、ＨＣＶ感染症を治療すること及び／又は
ＨＣＶ感染症の可能性又は症状の重篤度を低減すること、及びＨＣＶウイルス複製及び／
又はＨＣＶウイルス産生を阻害するという目的のためには、本発明の化合物は、塩又は水
和物の形態であってもよいが、活性薬剤と該薬剤の作用部位との接触をもたらす手段によ
って投与し得る。それらは、医薬品に関する使用に利用し得る１つ以上の通常の手段によ
り、個別の治療剤として、又は治療剤を組合せて投与してもよい。それらは単独で投与し
得るが、典型的には、選ばれた投与経路及び標準的薬学のプラクティスに基づき選択され
た、薬学的担体とともに投与される。本発明の化合物は、例えば、１つ以上の以下の経路
：経口的、非経口的（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、又は輸液法を包含する）
、吸入により（例えば、スプレー型）、又は経直腸により、当該化合物の有効量と、通常
の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、及びビヒクルとを含有する、医薬組
成物の単位剤形の形態で投与してもよい。経口投与に適した液体製剤（例えば、懸濁液、
シロップ、エリキシルなど）は、当該技術分野において既知の技術に従って調製してよく
、水、グリコール、油、アルコールなどの任意の通常の媒体を使用し得る。経口投与に適
した固形製剤（例えば、粉末、ピル、カプセル、及び錠剤）は、当該技術分野において既
知の技術に従って調製してよく、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤など
の固形の賦形剤を使用し得る。非経口用組成物は、当該技術分野において既知の技術に従
って調製してよく、典型的には無菌水を担体として、また任意で他の成分、例えば溶解補
助剤を使用する。注射用の溶液は、当該技術分野において既知の技術に従って調製してよ
く、ここで、担体は、食塩水、グルコース溶液、又は食塩水とグルコースとの混合物を含
有する溶液を含んでなる。本発明の医薬組成物の調製における使用に適した方法について
の、また前記組成物における使用に適した成分についてのさらなる手引きは、「Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ（レミントンの薬学）」、第１８版、（
ジェナーロ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ）編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、
１９９０年）に提示されている。
本発明の化合物は、経口的に、１日当たり、哺乳類（例えば、ヒト）の体重当たり、０
．００１ないし１０００ｍｇ／ｋｇの用量範囲で、１回量又は分割量で投与し得る。１回
の用量範囲は、経口的に、１回量又は分割量で、１日当たり、体重当たり、０．０１ない
し５００ｍｇ／ｋｇである。別の用量範囲は、経口的に、１回量又は分割量で、１日当た
り、体重当たり、０．１ないし１００ｍｇ／ｋｇである。経口投与用には、当該組成物を
、１．０ないし５００ｍｇの活性成分、特に、治療されるべき患者への投与量の対症調節
のため、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５
０、３００、４００、及び５００ｍｇの活性成分を含有する、錠剤又はカプセルの形態で
提供し得る。任意の特定の患者のための、具体的な用量レベル及び投薬頻度は異なっても
よく、使用する特定の化合物の活性、代謝安定性、及び該化合物の活性の長さ、年齢、体
重、全身の健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排出速度、薬剤の組合せ、特定の症
状の重篤度、及び受容者の受けている療法を包含する多様な因子に依存するであろう。
上記に示したように、本発明はまた、本発明の化合物を１つ以上の治療剤と組合せて用
いて、ＨＣＶレプリコン活性を阻害し、ＨＣＶウイルス複製及び／又はＨＣＶウイルス産
生を阻害し、ＨＣＶ感染症を治療し、及び／又はＨＣＶ感染症の可能性又は症状の重篤度
を低減する方法、並びに、本発明の化合物と、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、及び抗
感染剤からなる群より選択される１つ以上の治療剤とを含んでなる医薬組成物にも関係す
る。ＨＣＶに対し活性をもつかかる治療剤は、これに限定されないが、リバビリン、レボ
ビリン、ビラミジン、チモシンアルファ−１、Ｒ７０２５（強化されたインターフェロン
（Ｒｏｃｈｅ））、インターフェロン−β、インターフェロン−α、ペグ化インターフェ
ロン−α（ペグインターフェロン−α）、インターフェロン−αとリバビリンとの組合せ
、ペグインターフェロン−αとリバビリンとの組合せ、インターフェロン−αとレボビリ
ンとの組合せ、及び、ペグインターフェロン−αとレボビリンとの組合せを包含する。ペ
グインターフェロン−αとリバビロンとの組合せは、ＨＣＶ治療のための現在の標準治療
を代表するものである。本発明の１つ以上の化合物と、ＨＣＶ治療のための標準治療、ペ
グ化インターフェロン及びリバビロンとの組合せは、本発明により包含されるものとして
特に考慮される。インターフェロン−αは、これに限定されないが、組換えインターフェ
ロン−α２ａ（例えば、ロフェロン（ＲＯＦＥＲＯＮ）（登録商標）インターフェロン）
、ペグ化インターフェロン−α２ａ（ペガシス（ＰＥＧＡＳＹＳ）（登録商標））、イン
ターフェロン−α２ｂ（例えば、イントロン（ＩＮＴＲＯＮ）−Ａ（登録商標）インター
フェロン）、ペグ化インターフェロン−α２ｂ（ペグイントロン（ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ）
（登録商標））、組換えコンセンサスインターフェロン（例えば、インターフェロン−ア
ルファｃｏｎ−１）、アルブフェロン（ヒト血清アルブミンに結合されたインターフェロ
ン−α（ヒューマン・ゲノム・サイエンシズ（Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅｓ））、及び精製されたインターフェロン−α生成物を包含する。アムジェン（Ａｍｇ
ｅｎ）の組換えコンセンサスインターフェロンは、商品名インフェルゲン（ＩＮＦＥＲＧ
ＥＮ）（登録商標）を有する。レボビリンは、リバビリンのＬ−エナンチオマーであり、
リバビリンと同様の免疫調節活性を示すことが示されてきた。ビラミジンは、国際特許出
願公開 ＷＯ ０１／６０３７９に開示されたリバビリンの類似体に相当する。本発明の
方法により、組合せの個々の成分は、治療のコースの間の異なる時間に別々に、又は組合
せた形態で、分割又は一括して同時に投与してもよい。
リバビリン、レボビリン、及びビラミジンは、細胞内酵素、イノシン一リン酸脱水素酵
素（ＩＭＰＤＨ）の阻害を介して、グアニンヌクレオチドの細胞内プールを調節すること
により、その抗ＨＣＶ効果を及ぼし得る。ＩＭＰＤＨは、ドゥノボ（ｄｅ ｎｏｖｏ）の
グアニンヌクレオチド生合成における、生合成経路の律速酵素である。リバビリンは、細
胞内で容易にリン酸化され、かつその一リン酸誘導体はＩＭＰＤＨの阻害剤である。した
がって、ＩＭＰＤＨの阻害は、ＨＣＶ複製の阻害剤発見のための、別の有用な標的を意味
する。それ故、本発明の化合物はまた、ＩＭＰＤＨの阻害剤、例えば、国際特許出願公開
ＷＯ ９７／４１２１１、ＷＯ ０１／００６２２、及びＷＯ ００／２５７８０に開
示されているもの；又は、ミコフェノール酸モフェチルと組合せて投与してもよい。アリ
ソン（Ａｎｔｈｏｎｙ Ｃ．Ａｌｌｉｓｏｎ）及びユーギ（Ｅｌｓｉｅ Ｍ．Ｅｕｇｕｉ
）、「Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ａｎｔｉ−Ｒｈｅｕ
ｍｅｔｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ Ｍｏｆｅｔｉ
ｌ（ミコフェノール酸モフェチルの免疫抑制及び他の抗リウマチ活性）、ＡＧＥＮＴＳ
ＡＣＴＩＯＮ」、１９９３年、第４４巻（付録）、ｐ．１６５参照。
ＨＣＶ感染症の治療用には、本発明の化合物はまた、抗ウイルス剤 ポリメラーゼ阻害
Ｒ７１２８（ロシュ（Ｒｏｃｈｅ））と組合せて投与してもよい。
本発明の化合物はまた、ＨＣＶ感染症の治療のため、ハリー・オークル（Ｒｏｇｅｒｓ
Ｅ．Ｈａｒｒｙ−Ｏ’Ｋｕｒｕ）ら著、「Ａ Ｓｈｏｒｔ，Ｆｌｅｘｉｂｌｅ Ｒｏｕｔ
ｅ ｔｏ ２’−Ｃ−Ｂｒａｎｃｈｅｄ Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ（２’−Ｃ−
分枝リボヌクレオシドへの短いフレキシブルな経路）、Ｊ．ＯＲＧ．ＣＨＥＭ．」、１９
９７年、第６２巻、ｐ．１７５４−５９；ウォルフェ（Ｍｉｃｈａｅｌ Ｓ．Ｗｏｌｆｅ
）及びハリー−オークル（Ｒｏｇｅｒｓ Ｅ．Ｈａｒｒｙ−Ｏ’Ｋｕｒｕ）著、「Ａ Ｃ
ｏｎｓｉｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ２’−Ｃ−Ｍｅｔｈｙｌｒｉｂｏｎｕｃｌｅ
ｏｓｉｄｅｓ（２’−Ｃ−メチルリボヌクレオシドの簡明な合成）、ＴＥＴ．ＬＥＴＴ．
」、１９９５年、第３６巻、ｐ．７６１１−１４；米国特許第３，４８０，６１３号；及
び、国際特許出願公開 ＷＯ ０１／９０１２１、ＷＯ ０１／９２２８２、ＷＯ ０２
／３２９２０、ＷＯ ０４／００２９９９、ＷＯ ０４／００３０００、及びＷＯ ０４
／００２４２２（これらの各々の内容は、その全てが本明細書に援用される）に開示され
た、抗ウイルス剤 ２’−Ｃ−分枝リボヌクレオシドと併用してもよい。かかる２’−Ｃ
−分枝リボヌクレオシドは、これに限定されないが、２’−Ｃ−メチル−シチジン、２’
−Ｃ−メチル−ウリジン、２’−Ｃ−メチル−アデノシン、２’−Ｃ−メチル−グアノシ
ン、及び９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリン、
及び、リボースＣ−２’、Ｃ−３’、及びＣ−５’ヒドロキシルの、対応するアミノ酸エ
ステル、及び、５’−ホスファート誘導体の、対応する置換されていてもよい環式１，３
−プロパンジオールエステルを包含する。
ＨＣＶ感染症の治療用には、本発明の化合物はまた、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアー
ゼの阻害剤である薬剤と組合せて投与してもよい。ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは
、不可欠のウイルス酵素であり、かつＨＣＶ複製の阻害のための優れた標的であると記載
されてきた。ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の、代表的な基質及び非基質ベースの阻
害剤は、国際特許出願公開 ＷＯ ９８／２２４９６、ＷＯ ９８／４６６３０、ＷＯ
９９／０７７３３、ＷＯ ９９／０７７３４、ＷＯ ９９／３８８８８、ＷＯ ９９／５
０２３０、ＷＯ ９９／６４４４２、ＷＯ ００／０９５４３、ＷＯ ００／５９９２９
、ＷＯ ０２／４８１１６、ＷＯ ０２／４８１７２、ＷＯ ２００８／０５７２０８、
及びＷＯ ２００８／０５７２０９において、英国特許第ＧＢ ２ ３３７ ２６２号に
おいて、及び米国特許第６，３２３，１８０、７，４７０，６６４、及び７，０１２，０
６６号において、及びアラサパン（Ａｓｈｏｋ Ａｒａｓａｐｐａｎ）ら著、「Ｄｉｓｃ
ｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｎａｒｌａｐｒｅｖｉｒ（ＳＣＨ ９００５１８）：Ａ Ｐｏｔｅｎ
ｔ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ＨＣＶ ＮＳ３ Ｓｅｒｉｎｅ Ｐｒｏｔｅ
ａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ナルラプレビル（ＳＣＨ ９００５１８）の発見：強力な
第２世代のＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤）、ＡＣＳ ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．Ｌ
ＥＴＴ．」、ＤＯＩ：１０．１０２１／ｍ１９０００２７６（２０１０年２月１５日）に
開示されている。
本発明の化合物はまた、ＨＣＶ感染症の治療用に、抗ＨＣＶ特性をもつヌクレシド、例
えば、国際特許出願公開 ＷＯ ０２／５１４２５、ＷＯ ０１／７９２４６、ＷＯ ０
２／３２９２０、ＷＯ ０２／４８１６５、及びＷＯ ２００５／００３１４７（Ｒ１６
５６、（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジン（第７
７頁に化合物３−６として示されている）を包含する）；ＷＯ ０１／６８６６３；ＷＯ
９９／４３６９１；ＷＯ ０２／１８４０４、及びＷＯ ２００６／０２１３４１、及
び米国特許出願公開 ＵＳ ２００５／００３８２４０（４’−アジドヌクレオシド、例
えばＲ１６２６、４’−アジドシチジンを包含する）；米国特許出願公開 ＵＳ ２００
２／００１９３６３、ＵＳ ２００３／０２３６２１６、ＵＳ ２００４／０００６００
７、ＵＳ ２００４／００６３６５８、及びＵＳ ２００４／０１１０７１７；米国特許
第７，１０５，４９９、７，１２５，８５５、７，２０２，２２４号；及び国際特許出願
公開 ＷＯ ０２／１００４１５、ＷＯ ０３／０２６５８９、ＷＯ ０３／０２６６７
５、ＷＯ０３／０９３２９０、ＷＯ ０４／０１１４７８、ＷＯ ０４／０１３３００、
及びＷＯ０４／０２８４８１（これらの各々の内容は、その全てが本明細書に援用される
）に、開示されたものと併用してもよい。
ＨＣＶ感染症の治療用には、本発明の化合物はまた、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの
阻害剤である薬剤と組合せて投与してもよい。そのような、併用療法として使用してもよ
いＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は、これに限定されないが、国際特許出願公開
ＷＯ ０２／０５７２８７、ＷＯ ０２／０５７４２５、ＷＯ ０３／０６８２４４、Ｗ
Ｏ２００４／０００８５８、ＷＯ ０４／００３１３８、及びＷＯ ２００４／００７５
１２；米国特許第６，７７７，３９２、７，１０５，４９９、７，１２５，８５５、７，
２０２，２２４号、及び米国特許出願公開 ＵＳ ２００４／００６７９０１及びＵＳ
２００４／０１１０７１７（これらの各々の内容は、その全てが本明細書に援用される）
に開示されたものを包含する。別の、かかるＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、これに限定さ
れないが、バロピシタビン（ＮＭ−２８３；イデニクス（Ｉｄｅｎｉｘ）、及び２’−Ｆ
−２’−ベータ−メチルシチジンを包含する（ＷＯ ２００５／００３１４７も参照）。
１つの実施態様においては、本ＨＣＶ阻害剤と併用して使用される、ヌクレオシドＨＣ
Ｖ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は、以下の化合物から選択される：４−アミノ−７−（
２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン；４−メチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノ
シル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−ジチルアミノ−７−（２−Ｃ−メ
チル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−シクロ
プロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−ヒドロキシメチ
ル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−
７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン；４−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β
−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸；４
−アミノ−５−ブロモ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ
−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−フルオ
ロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン；２，４−ジアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボ
フラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−シクロプロピ
ルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン；２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−エ
チル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ
−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン；７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；２−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ，
２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４（３Ｈ）−オン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボ
フラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−デオキ
シ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン；４−アミノ−２−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ
−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−
Ｃ−メチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４
−アミノ−７−（２，４−ジ−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−２−Ｃ−メ
チル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；及び対応す
る５’−トリホスファート；又はその薬学的に許容される塩。
本発明の化合物はまた、ＨＣＶ感染症の治療用に、ＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシ
ド阻害剤、例えば、米国特許出願公開 ＵＳ ２００６／０１００２６２、及びＵＳ ２
００９−００４８２３９；国際特許出願公開 ＷＯ ０１／７７０９１；ＷＯ ０１／４
７８８３、ＷＯ ０２／０４４２５；ＷＯ ０２／０６２４６；ＷＯ ０２／２０４９７
；ＷＯ ２００５／０１６９２７（特に、ＪＴＫ００３）、ＷＯ ２００４／０４１２０
１、ＷＯ ２００６／０６６０７９、 ＷＯ ２００６／０６６０８０、ＷＯ ２００８
／０７５１０３、ＷＯ ２００９／０１０７８３、及びＷＯ ２００９／０１０７８５（
これらの各々の内容は、その全てが本明細書に援用される）に開示されたものと組合せて
もよい。
１つの実施態様においては、本発明のＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤と組合せて使用される非
ヌクレオシドＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は、以下の化合物から選択される：１
４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７
，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボ
ン酸；１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，
８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン
酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−５
，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１
−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；メ
チル（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル
］アミノ｝スルホニル）アセタート；（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６
−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジア
ゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）酢酸；１４−シクロヘキシル−
Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−
テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミ
ド；３−クロロ−１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−
オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾ
シン１１−カルボン酸；Ｎ’−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジ
ヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル）−Ｎ
，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミニウムビス（トリフルオロアセタート）；１４−
シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオ
キサゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−メチル−７−オキソ−５，
６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−
カルボン酸；１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−７−オキソ−５，６，
７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カル
ボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ
−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾ
ジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［３−（ジメチルアミノ）
プロピル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，
５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−７−オキソ−６−（
２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−
ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（２
−モルホリン−４−イルエチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ
［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル
−６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ
インドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロ
ヘキシル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−オキソ−５，６，７，８−テ
トラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１
４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−６−（２−
ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］
［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；１４−シクロヘキシル−６−［２
−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１
１−カルボキサミド；１４−シクロペンチル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジ
アゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロイ
ンドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；６−アリル−１
４−シクロヘキシル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−
ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロペンチル−６−［２
−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］
［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（
ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２
，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１３−シクロヘキシル−５−メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロフロ［３’，２’：６，７］［１，４］ジアゾシノ［１，８−
ａ］インドール−１０−カルボン酸；１５−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−
ａ］［２，６］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸；１５−シクロヘキシル−８−オキ
ソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジ
アゾニン−１２−カルボン酸；１３−シクロヘキシル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−
５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸；及びそ
の薬学的に許容される塩。
ＨＣＶレプリコン及び本化合物のＮＳ５Ａ阻害活性は、当該技術分野において周知のア
ッセイを用いて試験し得る。ＨＣＶ阻害剤、例えば本明細書の実施例に記載されたものは
、遺伝子型１ｂ、２ａ、及び１ａレプリコンアッセイにおいて、約１ｐＭないし約１μＭ
の活性を有する。アッセイは、レプリコンを収容する細胞系を、阻害剤の存在下、設定さ
れた期間インキュベートすること、及びＨＣＶレプリコン複製に対する阻害剤の効果を、
レプリコンＲＮＡレベルを定量することにより直接的に、又はルシフェラーゼ若しくはβ
−ラクタマーゼなどの同時エンコードされた受容体酵素の酵素活性を測定することにより
間接的に、のいずれかで測定することにより実施される。一連のかかる測定を、種々の阻
害剤濃度において実施することにより、阻害剤の有効阻害濃度（ＥＣ５０又はＥＣ９０）
が測定される。ブロリジク（Ｊａｎ Ｍ．Ｖｒｏｌｉｊｋ）ら著、「Ａ ｒｅｐｌｉｃｏ
ｎｓ−ｂａｓｅｄ ｂｉｏａｓｓａｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ
ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅ
ｐａｔｉｔｉｓ Ｃ（慢性Ｃ型肝炎患者におけるインターフェロン測定のためのレプリコ
ンベースのバイオアッセイ）、Ｊ．ＶＩＲＯＬＯＧＩＣＡＬ ＭＥＴＨＯＤＳ」、２００
３年、第１１０巻、ｐ．２０１参照。かかるアッセイはまた、ハイスループット・スクリ
ーニングのための自動化されたフォーマットで実施してもよい。ザック（Ｐａｕｌ Ｚｕ
ｃｋ）ら著、「Ａ ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ β−ｌａｃｔａｍａｓｅ ｒｅｐｏｒｔｅｒ
ｇｅｎｅ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎ
ｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏ
ｎ（Ｃ型肝炎ウイルス複製の阻害剤の同定のための、細胞ベースのβ−ラクタマーゼレポ
ータ遺伝子アッセイ）、ＡＮＡＬＹＴＩＣＡＬ ＢＩＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ」、２００４
年、第３３４巻、ｐ．３４４参照。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスも包含する。本発明の化合物は、
以下の反応スキーム及び実施例、又はそれらの変法に従い、容易に入手可能な出発物質、
試薬、及び通常の合成法を使用して、容易に調製し得る。これらの反応においては、さら
に詳しくは言及しないが、それ自体が当業者には公知の変形を利用することも可能である
。さらに、本発明の化合物を調製するための別の方法は、以下の反応スキーム及び実施例
を鑑みれば、当業者には容易に明らかとなるであろう。別に示さない限り、全ての変数は
、上記に定義した通りである。以下の反応スキーム及び実施例は、本発明及びその実施を
例示するためのものにすぎない。
一般スキーム
スキームＡ−１
Figure 0005932929
４−アザインドールコアを含有する類似体の合成は、適宜に保護された２−アミノ−５
−ニトロピリジン２から出発し、これを次に、得られた遊離アミノ基をＮａＮＯ２及びＳ
ｎＣｌ２の作用によりそのヒドラジンに変換する目的で、接触水素化により還元し得る。
得られたピリジルヒドラジンをケトンと縮合させてよく、次にフィッシャー（Ｆｉｓｈｅ
ｒ）のインドール環化条件に置いて、インドール６を得る。酸性下でのアセチル基の脱保
護は、強酸を使用することにより達成可能であり、ジアミンを遊離し、これを、さらに反
応性のあるアニリン窒素上で、ＨＡＴＵなどの標準的なカップリング剤を用いて選択的に
カップリングし得る。次に、アミノピリジン基を、アミド結合形成試薬の存在下、塩化ア
セチル又はカルボン酸などの試薬でアシル化し得る。
スキームＡ−２
Figure 0005932929
２−ブロモ−３−アミノピリジンを、標準的なソノガシラ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）
カップリング法を用いて、末端置換アルキンへカップリングさせることができ、これによ
り、中間体５が得られ、これはＴＦＡＡに媒介される環化を受けることができ、これによ
り、４−アザインドール化合物６が得られる。ＨＣｌ水溶液などの強酸により保護基を除
去してよく、得られたアミンを、適宜置換されたカルボン酸と、ＨＡＴＵなどのアミド結
合形成試薬とを用いてアシル化し得る。
スキームＢ
Figure 0005932929
６−アザインドールコアを含有する骨格Ｂの合成は、４−メチルピリジン類似体２の、
ＢｕＬｉなどの強塩基を用いたメタレーション、及び得られたアニオンを３のようなアシ
ル化剤でクエンチすることにより達成し得る。中間体４は、ＨＢｒのような強酸の作用に
より一括して脱保護することができ、これにより、ジアミノアザインドール構造５が得ら
れる。双方のアミノ基は、適宜置換されたカルボン酸と、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成
試薬とを用いてアシル化し得る。化合物６は、Ｃ−３インドール位において、ＮＣＳなど
の求電子試薬でさらに官能基化し得る。
スキームＣ
Figure 0005932929
ヨードアミノピリジン２を、標準的なソノガシラカップリング法を用いて、末端置換ア
ルキンへカップリングさせることができ、これにより、中間体５が得られ、これは、ＫＯ
ｔＢｕなどの試薬を用いて、塩基に媒介される環化を受け得て、７−アザインドール化合
物４が得られる。ＨＣｌ水溶液などの強酸により保護基を除去し得て、得られたアミンを
、適宜置換されたカルボン酸と、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬とを用いてアシル化
し得る。次に化合物６を、水素及び触媒を用いて還元し、次いでカルボン酸とＨＡＴＵと
を用いて２回目のカップリングを行ない、８を得る。ＮＣＳなどの求電子試薬で８を処理
して、所望の化合物を得る。
スキームＤ
Figure 0005932929
Ｄシリーズの化合物は、三フッ化ホウ素エーテラートなどのルイス酸の存在下で、ジカ
ルボニル中間体２を２−アミノピリミジン誘導体と反応させることで合成し得る。得られ
た複素環は、第三級アミン塩基の存在下で、プロリンなどのアミノ酸のブロモケトン類似
体を用いてアルキル化し得る。ニトロ基は還元可能であり、得られたアニリンを、適宜置
換されたカルボン酸と、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬とを用いてアシル化すること
ができ、これにより、最終生成物を得る。
スキームＥ−１
Figure 0005932929
骨格Ｅ−１は、ポリリン酸などの脱水剤の存在下で、１のような安息香酸誘導体をフェ
ニレンジアミン対応物２と縮合させることで調製し得る。得られたアニリンは、適宜置換
されたカルボン酸、例えばＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンと、アミド結合形成試薬、例えばＨ
ＡＴＵとを用いてアシル化することができ、次に酸性条件下で置いて、Ｂｏｃ基を除去し
得る。化合物４は、適宜置換されたカルボン酸と、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬と
を用いて、再度カップリングし得る。５におけるニトロ基を、接触水素化条件下で還元す
ることができ、得られたアニリンを種々のアミンとさらにカップリングして、目的化合物
を得る。
スキームＥ−２
Figure 0005932929
骨格Ｅ−２は、安息香酸誘導体を、フェニレンジアミン類似体、及びＨＡＴＵなどのア
ミド結合形成試薬と反応させることにより調製することができ、これにより、アミド３を
得て、これをＨＯＡｃなどの試薬と共に加熱することで脱水環化し得る。得られたアニリ
ンを、適宜置換されたカルボン酸と、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬とを用いて、ア
シル化することができ、これにより、中間体５を得る。ニトロ基を、接触水素化の条件下
で還元し、得られたアニリンを、適宜置換された塩化スルホニルと第三級アミン塩基とを
用いてスルホニル化することができ、これにより、目的化合物を得る。
スキームＦ
Figure 0005932929
骨格Ｆは、ポリリン酸などの脱水剤の存在下で、１のような安息香酸誘導体をアミノフ
ェノール対応物２と縮合させることにより調製し得る。得られたアニリンを、適宜置換さ
れたカルボン酸、例えばＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンと、アミド結合形成試薬、例えばＨＡ
ＴＵとを用いてアシル化することができ、次に酸性条件下に置いて、Ｂｏｃ基を除去し得
る。化合物４は、適宜置換されたカルボン酸と、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬とを
用いて、再度カップリングし得る。
スキームＧ−１
Figure 0005932929
ベンゾフラン構造Ｇをもつ化合物は、第三級アミン塩基の存在下で、適宜置換されたサ
リチルアルデヒドを４−ニトロベンジルブロミドなどのハロゲン化ベンジルと反応させる
ことにより調製することができ、これにより、エーテル２を得る。ベンジリックエーテル
を、ＤＢＵなどの塩基で処理し、高温に加熱して、ベンゾフラン３への環化を達成し得る
。３のニトロ基を、接触水素化の条件下で還元してよく、得られたアニリンを種々のカル
ボン酸とカップリングさせて、目的化合物Ｇ−１を得る。
スキームＧ−２
Figure 0005932929
ベンゾフラン構造Ｇをもつ、異なって置換された化合物（Ｒ、Ｒ’）については、適宜
置換されたブロモサリチルアルデヒドを、第三級アミン塩基の存在下で、４−ニトロベン
ジルブロミドなどのハロゲン化ベンジルと反応させることにより、その化合物の修飾をす
ることができ、これにより、エーテル２を得る。ベンジリックエーテルを、ＤＢＵなどの
塩基で処理し、高温に加熱して、ベンゾフラン３への環化を達成し得る。臭化アリールを
、ＬＨＭＤＳ及びパラジウム触媒との反応により、アリールアミンへ変換することができ
、これにより、４を得て、これを適宜置換されたカルボン酸へカップリングすることがで
き、これにより、５を得る。５のニトロ基を、接触水素化条件下で還元してよく、得られ
たアニリンを第２のカルボン酸類似体とカップリングさせることができ、これにより、目
的化合物Ｇ−２を得る。
スキームＨ
Figure 0005932929
適宜置換されたアミノピリミジンは、４’−ニトロ−２−ブロモベンゾフェノンなどの
適宜置換されたケトンを用いてアシル化した後に、ＭｅＯＨなどの溶媒、及びＨＢｒなど
の酸供給源中で加熱することにより脱水環化し得る。得られた複素環式ニトロ化合物を、
ＳｎＣｌ２などの試薬で還元することにより、芳香族アミンへ変換し得る。最終化合物Ｈ
は、４を、適宜置換されたカルボン酸、及びアミド結合形成試薬、例えばＨＡＴＵと反応
させることによって得られる。
スキームＩ
Figure 0005932929
スキームＩの化合物は、適宜置換されたアミノピリジンを、４’−ニトロ−２−ブロモ
ベンゾフェノンと、アセトンなどの溶媒中で加熱することにより反応させること、次にメ
タノール及び、ＨＢｒなどの酸供給源を用いた脱水環化反応を行なうことにより調製し得
る。得られた複素環式ニトロ化合物３は、ＳｎＣｌ２などの試薬を用いて還元することで
、芳香族アミンへ変換し得る。最終化合物は、４を、適宜置換されたカルボン酸及び、Ｈ
ＡＴＵなどのアミド結合形成試薬と反応させることにより得られる。
スキームＪ
Figure 0005932929
スキームＪの化合物は、インドールボロン酸を、標準的なスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）の条
件下、適宜置換された２−ブロモインドール、例えば２、とカップリングさせることで調
製し得る。保護基は、ＨＣｌで除去してよく、４のニトロ基を、接触水素化条件下で還元
し得る。最後から２番目のジアミンを、適宜置換されたカルボン酸及び、ＢＯＰなどのア
ミド結合形成試薬を用いてカップリングさせることができ、これにより、目的の中心骨格
をもつ化合物を得る。
スキームＫ−１
Figure 0005932929
インドールコア骨格Ｋをもつ化合物の合成は、アリールヒドラジン及びケトン、例えば
２へ向かって出発する、標準的なフィッシャーのインドール合成プロトコールを用いて調
製し得る。臭化アリールの、アリールアミン４への変換は、ＬＨＭＤＳを用いたＰｄ触媒
反応により行ない得る。ニトロ基は還元可能であり、ジアミンを、適宜置換されたカルボ
ン酸及び、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬を用いてカップリングさせることができ、
これにより、目的の骨格をもつ化合物を得る。
スキームＫ−２
Figure 0005932929
別の方法では、インドールＫは、適宜に保護及び置換されたアミノインドール３から出
発して調製し得る。リチオ化及びボロナートエステルを用いたクエンチングにより、キー
中間体４を得、これを適宜置換されたアリール又はハロゲン化ヘテロアリールへカップリ
ングさせることができ、これにより、目的物５を得る。Ｂｏｃ基は、酸で除去することが
でき、得られたアニリンを、適宜置換されたカルボン酸及び、ＨＡＴＵなどのアミド結合
形成試薬を用いてカップリングさせてよい。７のニトロ基は、還元可能であり、第２のア
ミドカップリング反応によりカップリングさせることができ、これにより、所望の化合物
を得る。
スキームＬ
Figure 0005932929
四環式インドール骨格Ｌは、上記スキームに概説した通りに調製し得る。カルボン酸誘
導体２を、ＰＰＡを用いて環化することで、ケトン３を得ることができ、これは、適宜置
換されたフェニルヒドラジンを用いたフィッシャーインドール反応を受けて、４が得られ
る。アセトアミド基を、酸性条件下で脱保護することができ、得られたアリールアミンを
、適宜置換されたカルボン酸及び、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬を用いてカップリ
ングさせて、目的骨格をもつ化合物を得る。
スキームＭ−１
Figure 0005932929
骨格Ｍ−１化合物は、標準的なアミド結合形成法を用いて、プロリン２をアミノケトン
１へカップリングさせることにより調製可能であり、これにより３が得られ、これを高温
で酢酸アンモニウムと共に加熱することで環化し得る。中間体４は、例えば、標準的なス
ズキ型の条件を用いて、インドールボロン酸にカップリングさせてよい。Ｂｏｃ基は、酸
で除去してよく、得られたアニリンを、適宜置換されたカルボン酸及び、ＨＡＴＵなどの
アミド結合形成試薬を用いてカップリングさせることができる。ピロリジン保護基は、水
素化条件下で除去することができ、これにより、得られたアミンを、第２のアミドカップ
リング反応によりカップリングさせて、所望の化合物を得る。
スキームＭ−２
Figure 0005932929
骨格Ｍ−２化合物は、プロリン１を４−エチニルベンゼンのアニオンと反応させること
により調製可能であり、中間体ケトン２を得て、これを、ヒドラジンを用いて環化し得る
。中間体３は、例えば、標準的なスズキ型の条件を用いて、インドールボロン酸にカップ
リングさせることができる。Ｂｏｃ基は、酸で除去することができ、得られたアニリンを
、適宜置換されたカルボン酸及び、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬を用いてカップリ
ングさせてよい。ピロリジン保護基は、水素化条件下で除去してよく、得られたアミンを
、第２のアミドカップリング反応によりカップリングさせて、所望の化合物を得る。
スキームＭ−３
Figure 0005932929
骨格Ｍのチアゾール類似体は、Ｚ−プロリンチオアミド２をアルファ−ブロモアセトフ
ェノンと環化縮合反応することにより調製し得る。生成物３は、スキームＭ−２に記載さ
れたものと同様の方法論を用いて、最終化合物へ加工し得る。
スキームＭ−４
Figure 0005932929
骨格Ｍのイミダゾール類似体は、Ｚ−プロリンブロモメチルケトン１を芳香族アミジン
誘導体と環化縮合反応することにより調製し得る。生成物３は、スキームＭ−２に記載さ
れたものと同様の方法論を用いて、最終化合物へ加工し得る。
スキームＭ−５
Figure 0005932929
異性体型イミダゾールは、アンモニアの存在下で、保護されたアミノ酸アルデヒド、例
えば１、及びグリオキサールから出発して調製し得る。得られたイミダゾール２を、ＮＢ
Ｓでハロゲン化し、これに、官能基化されたインドールボロナートエステル、例えば４と
のＰｄ触媒クロスカップリング反応を続けてよい。脱保護、還元、及び適宜置換されたカ
ルボン酸とアミド結合形成試薬、例えばＨＡＴＵとを用いたカップリングにより、中間体
８が得られる。第２の脱保護／アミドカップリング法により、目的のＭ−５骨格が得られ
る。
スキームＭ−６
Figure 0005932929
オキサジアゾール化合物は、インドールヒドラドン２から出発し、Ｚ−プロリンなどの
アミノ酸へカップリングさせて調製し得る。中間体３の脱水環化は、ＴＰＰ／ヨウ素など
の試薬を用いて行うことができ、これにより、所望のオキサジアゾールを得て、これをイ
ンドール窒素上で、Ｂｏｃ無水物によって保護し得る。ボロン酸官能基の導入により、置
換されたハロゲン化アリール７とのカップリングに向けて化合物６を活性化し、中間体８
を得る。ｃｂｚ及びＢｏｃ基の除去により、最後から２番目の構造１０が得られ、これを
適宜置換されたカルボン酸及びアミド結合形成試薬を用いてカップリングしてよく、目的
のＭ−６を得る。
スキームＭ−７
Figure 0005932929
骨格Ｍのオキサジアゾール類似体は、ジアシルヒドラジン２の環化縮合反応により調製
し得る。スキームＭ−１に記載されたものと同様の方法論を用いて、複素環式ボロン酸へ
カップリングさせることで、目的化合物が得られる。
スキームＭ−８
Figure 0005932929
ベンゾフラン化合物を含有する２個のイミダゾールは、アンモニアの存在下で、保護さ
れたアミノ酸アルデヒド、例えば２、及びグリオキサールから出発して調製し得る。得ら
れたイミダゾール３を、ＮＢＳでハロゲン化し、最終的に中間体５を得ることができ、こ
れを、官能基化されたボロナートエステル、例えば１１へカップリングさせることができ
、これにより、１２を得る。脱保護、及び適宜置換されたカルボン酸とアミド結合形成試
薬、例えばＨＡＴＵとを用いたカップリングにより、目的のＭ−８骨格が得られる。
スキームＭ−９
Figure 0005932929
ベンゾフランの別の合成は、ベンゾフラン１から出発し、これをボロナートエステル２
へ変換することができ、次にこれを適宜置換されたハロゲン化アリールへカップリングさ
せて、５を得ることにより実現し得る。続いて中間体５を、官能基化されたボロナートエ
ステルへ変換し得て、スキームＭ−８に記載されたものと同様の方法で、最終生成物へ変
換することができる。
スキームＭ−１０
Figure 0005932929
ベンゾオキサゾール３は、ポリリン酸の存在下で、適切な置換安息香酸及びアミノフェ
ノール、例えば２、から出発して調製し得る。かかる生成物は、標準的な方法を用いて、
対応するボロナートエステルへ変換し得る。続いて中間体４を、Ｐｄ（ＩＩ）触媒の存在
下で、ハロゲン化複素環化合物へカップリングさせることができ、これにより、化合物５
を得る。脱保護及び、適宜置換されたカルボン酸及びアミド結合形成試薬、例えばＨＡＴ
Ｕを用いたカップリングにより、目的のＭ−１０骨格が得られる。
スキームＮ−１
Figure 0005932929
スキームＮ−１の化合物は、ヒドラジン１を、マイクロ波反応器内で、極性非プロトン
性溶媒、例えばＮＭＰ中で、ケトン２と共に加熱することにより調製し得る。インドール
アセトアミド３を、ＨＣｌなどの強酸で脱保護し得る。得られたアリールアミンを、適宜
置換されたカルボン酸及び、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬を用いてカップリングさ
せてよく、目的の骨格の化合物を得る。
スキームＮ−２
Figure 0005932929
ヨードアニリン１を、標準的なソノガシラカップリング法を用いて、末端置換アルキン
へカップリングさせることができ、これにより、中間体２を得、これは臭化インジウムな
どの試薬を用いた環化を受けて、インドール化合物３を得る。ＨＣｌ水溶液などの強酸に
より保護基を除去するこができ、得られたアミンを、適宜置換されたカルボン酸と、ＨＡ
ＴＵなどのアミド結合形成試薬とを用いてアシル化し得る。次いで、化合物５を、水素及
び触媒を用いて還元することができ、次にカルボン酸及びＨＡＴＵを用いて２回目のカッ
プリングを行ない得て、所望の化合物を得る。
スキームＮ−３
Figure 0005932929
スキームＮ−２をわずかに変更して、ヨードアニリン１を、標準的なソノガシラカップ
リング法を用いて、末端置換アルキンへカップリングさせることができ、中間体２を得、
これは塩化パラジウム／塩化第二鉄などの試薬を用いた環化を受けることができ、これに
より、インドール化合物３を得る。化合物３を、次にＨ２を用いて還元してよく、かつＨ
Ｃｌ水溶液などの強酸により保護基を除去することができ、得られたアミンを、適宜置換
されたカルボン酸と、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬とを用いてアシル化し得る。
スキームＯ
Figure 0005932929
骨格Ｏは、保護されたプロリン化合物（例えばＣｂｚ）を、フェニレンジアミン類似体
及びアミド結合形成試薬、例えばＨＡＴＵと反応させることにより調製可能であり、これ
により、アミド３を得て、これをＨＯＡｃなどの試薬と共に加熱することにより脱水環化
し得る。得られたベンゾイミダゾールを、標準的なスズキ条件を用いて、インドールボロ
ン酸誘導体へカップリングすることができ、これにより、５を得る。酸を用いたＢｏｃ基
の除去により、７を得て、これを適宜置換されたカルボン酸、例えばＢｏｃ−Ｌ−プロリ
ンと、アミド結合形成試薬、例えばＨＡＴＵとを用いてアシル化することができ、これに
より、中間体７を得る。Ｃｂｚ基は、接触水素化条件下で還元可能であり、Ｂｏｃ基は酸
で脱保護することができ、これにより、最後から２番目の化合物９を得る。９とカルボン
酸との間のアミド結合形成により、目的化合物が得られる。
スキームＰ−１
Figure 0005932929
複素環は、Ｎ−ハロスクシンイミドなどの、求電子試薬の作用により、Ｃ−３において
ハロゲン化することができ、これにより、目的のＰ−１を得る。
スキームＰ−２
Figure 0005932929
複素環を、求電子フッ素化剤、例えばセレクトフルオール（ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ）
、の作用により、Ｃ−３においてフッ素化してよく、目的のＰ−１を得る。
スキームＰ−３
Figure 0005932929
Ｃ−３ハロゲン化化合物を、ＣｕＣＮなどのシアン化剤により、対応するシアノ類似体
へ変換し得る。
スキームＰ−４
Figure 0005932929
スキームＰ−４の化合物を、アシル化インドールにより、グリニャール試薬及び塩化亜
鉛を用いて官能基化し得る。
スキームＰ−５
Figure 0005932929
スキームＰ−５の化合物は、エチルマグネシウムブロミドなどの塩基を用いてインドー
ルを脱プロトン化すること、及び得られた中間体をイソシアン酸クロロスルホニルで処理
することにより、官能基化し得る。別法として、インドール３を、ヴィルスマイヤー−ハ
ック（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ）条件を用いて調製することができ、次にこれを
保護し、かつスズキ条件下でカップリングさせて、中間体５を得てもよい。アルデヒドは
、カルボン酸生成のための標準的な方法論を用いて酸化し得る。インドールカルボン酸６
は、ＨＡＴＵなどの試薬を用いてアミンへカップリングして７を得てもよく、これをニト
ロ基の還元、Ｂｏｃ基の脱保護、及びアニリンの、適宜置換されたカルボン酸及び、ＨＡ
ＴＵなどのアミド結合形成試薬に対するカップリングにより、さらに官能基化することが
できる。
スキームＰ−６
Figure 0005932929
Ｃ−３ハロゲン化化合物は、標準的なスズキ条件を用いて、多様なアルキル及びアリー
ルボロン酸へカップリングすることができる。
スキームＱ
Figure 0005932929
スキームＱの化合物は、ラクタム１から出発して調製し得る。エチルクロロホルマート
と反応させ、生成物を、炭酸アンモニウムなどの穏やかな塩基で処理することで、中間体
３を得て、これを、対応するビニルトリフラート４へ変換することにより、カップリング
に向けて活性化し得る。ソノガシラカップリングにより、化合物５を得て、これを鉄及び
塩化アンモニウムで還元して、アニリン６を得てよい。インドールを脱保護し、アニリン
を、適宜置換されたカルボン酸及び、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬に対しカップリ
ングさせて、所望の目的物を得る。
スキームＲ
Figure 0005932929
スキームＫ−１からのアニリンを、適宜置換されたカルボン酸及びカップリング剤を用
いたアミドカップリングすることにより、中間体２を得てよく、これを次に、Ｐｄ触媒ク
ロスカップリング反応にすることができ、これにより、最終目的物Ｒを得る。
スキームＳ
Figure 0005932929
スキームＳの化合物は、標準的なスズキ条件下で、５などの、適宜置換された２−ブロ
モベンゾオキサゾールとインドールボロン酸をカップリングさせることで調製し得る。６
のニトロ基は、接触水素化条件下で還元してよく、保護基をＨＣｌで除去することができ
る。最後から２番目のジアミンを、適宜置換されたカルボン酸及び、ＢＯＰなどのアミド
結合形成試薬を用いてカップリングさせることができ、これにより、目的の中心骨格を得
る。
スキームＴ
Figure 0005932929
スキームＴの化合物は、確立されたフィッシャーのインドール条件を用いて、適宜置換
されたフェノール３及び、４などのヒドラジン試薬から出発して調製し得る。次に、標準
的な条件を用いて、インドールの３位を官能基化するか、又はインドールのＮＨをＣ−２
芳香族環上へ環化することができ、これにより、四環式化合物８を得て、これを次に、標
準的な方法を用いて、対応するボロナートエステルに変換し得る。次に中間体９を、Ｐｄ
（ＩＩ）触媒の存在下で、複素環ハロゲン化物へカップリングすることができ、これによ
り、化合物１０を得る。脱保護及び、適宜置換されたカルボン酸及びアミド結合形成試薬
、例えばＨＡＴＵを用いたカップリングにより、目的のＴ骨格が得られる。
以下の実施例は、本発明及びその実施を例示するためのものにすぎない。実施例は、本
発明の範囲及び精神を限定するものと理解されるべきではない。
Figure 0005932929
Figure 0005932929
Figure 0005932929
Figure 0005932929
実施例
実施例１− Ｎ−｛４−［５−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジ
ン−２−イル］フェニル｝−１−（フェニルアセチル）−Ｌ−プロリンアミド
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
ピリジン ２００ｍＬ中の、２−アミノ−５−ニトロピリジン（２５．０ｇ、０．１８
ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ ０．５ｇの懸濁液に、Ａｃ２Ｏ（３７ｇ、０．３６ｍｏｌ）を、
０℃で滴下添加した。混合物を，室温で５時間攪拌した。揮発性物質を、真空中で除去し
た。残渣を、ＥｔＯＡｃで洗浄して、灰白色の固体を得た（２８ｇ、８６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１８２．
工程２
Figure 0005932929
ＭｅＯＨ ３００ｍＬ中の、２−アセトアミド−５−ニトロピリジン（２８ｇ、０．１
５ｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（２．８ｇ）の不均一な混合物を、５０ｐｓｉのＨ２中
で６時間攪拌した。混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）を通してろ過し、真空中で濃縮
して、固体（２０．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１５２．
工程３
Figure 0005932929
ＮａＮＯ２（５．４ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）を、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）中
の２−アセトアミド−５−アミノピリジン（９．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で
徐々に添加し、４５分間攪拌した。６Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）中のＳｎＣｌ２（４
０．５ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を１６時間攪拌しながら、徐々
に室温に温めさせた。反応混合物を、４０パーセントＫＯＨ水溶液で塩基性化し、ＥｔＯ
Ａｃ（３ｘ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して
、所望の化合物（３．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１６７．
工程４
Figure 0005932929
ＥｔＯＨ ８ｍＬ中の、工程３からの生成物（３．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＮ−（
４−アセチルフェニル）アセトアミド（３．５４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＥＡ
で希釈して、ｐＨを約９．５に調整した。得られた反応混合物を、３時間還流した。溶媒
を真空中で除去し、得られた残渣を５％クエン酸水溶液で処理して、沈殿を生成した。沈
殿をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥させた（３．２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２６．
工程５
Figure 0005932929
上記の工程４からの生成物（０．６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）とＰＰＡ（５ｍＬ）との混合
物を、Ｎ２下、９０℃で７５分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を氷水に注入し、
混合物の温度を室温以下に維持しながら、固体ＮａＯＨで中和した。ｉｓｏ−プロパノー
ル及びＤＣＭ（１：３）の溶液を添加して、有機物質を取出した。合わせた有機相を食塩
水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによ
り精製して、固体（２８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３０９．
工程６
Figure 0005932929
３Ｎ ＨＣｌ １０ｍＬ中の、４−アザインドール（２８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の
混合物を、２時間還流した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＨＰＬＣにより精製して、
固体（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２５．
工程７
Figure 0005932929
ＣＨ３ＣＮ １ｍＬ中の、工程６からの生成物（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、酸（２
３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に
、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩
攪拌した。反応終了後、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した（１０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４０．
工程８
Figure 0005932929
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の、工程７からの生成物（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ
）及びＴＥＡ（３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で攪拌した。塩化アセチル（
２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を室温で０．５時間攪拌し
た。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（５ｍ
ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８２．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．２５（
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４〜７．８９（ｍ，４Ｈ），７．２６〜７．３２（
ｍ，５Ｈ），７．００〜７．０２（ｍ，２Ｈ），４．６３〜４．６４（ｍ，１Ｈ），３．
７２〜３．８４（ｍ，４Ｈ），２．１８〜２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０７〜２．１０（
ｍ，５Ｈ）．
実施例２−３
実施例２及び３の化合物は、工程６の中間体７から出発して、同様の方法で調製した。
Figure 0005932929
実施例４− ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−ブロモ
−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝ピロリジ
ン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバマート
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
ＮＢＳ（１４．９ｇ、８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中
の化合物３−アミノピリジン（１４．９ｇ、８４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で分割添加し
、反応を室温で３時間攪拌した。混合物を氷水（２５０ｍＬ）に注入し、３０分間攪拌し
た。沈殿を収集し、乾燥させて固体（７．０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２５０．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．２８（
ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，
２Ｈ）．
工程２
Figure 0005932929
４−エチルアセトアニリドを、実施例１、工程１に示したものと同様の方法を用いて調
製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１６０．
工程３
Figure 0005932929
Ｅｔ３Ｎ（１５０ｍＬ）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物中の、３−アミノ−２，６−
ジブロモピリジン（９．４１ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、４−エチニルアセトアニリド（４
．７７ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．３１ｇ、１．９ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ＣｕＩ（０．７１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加した。得られた
混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し
た（８．５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３１．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．５９（
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ
）．
工程４
Figure 0005932929
１，４−ジオキサン ５０ｍＬ中の、工程３からの生成物（８．５ｇ、２５．７ｍｍｏ
ｌ）及びピリジン（４．０ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＦＡＡ（１０．８
ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、次に１００℃で一晩加熱した。
混合物を冷却し、水 ２００ｍＬに注入し、沈殿をろ過し、水で洗浄し、次いで乾燥させ
て、固体（１．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３１．
工程５
Figure 0005932929
反応は、実施例１、工程６に記載したものと同様に実施した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２８８．
工程６
Figure 0005932929
ＣＨ３ＣＮ １ｍＬ中の、工程５からの生成物（０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−
Ｐｈｇ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍ
ｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混
合物を、室温で一晩攪拌し、濃縮し、ＲＰＬＣにより精製して、所望の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６１９．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ４００）δ：７．
８５〜７．７７（ｍ，５Ｈ），７．４３〜７．３６（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ）
，５．５０（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ１Ｈ），３．９３（ｔ，１Ｈ）
，２．１０〜１．８７（ｍ，４Ｈ）１．４１（ｓ，９Ｈ）．
実施例５− （２Ｓ）−Ｎ−｛３−クロロ−２−［４−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニル
アセチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２
，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキ
サミド
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
ＴＨＦ ５０ｍＬ中の、２−アミノ−４−メチル−５−ニトロピリジン（４．１５ｇ、
２７ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）の不均一な混合物を、５０ｐｓｉのＨ
２中で３時間攪拌した。混合物を、セライトを通してろ過し、濃縮して、黄色の固体（３
．２０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１２４．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．３８（
ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），１
．９６（ｓ，３Ｈ）．
工程２
Figure 0005932929
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、工程１からのジアミン（３．２０ｇ、２６ｍｍｏｌ）、Ｔ
ＥＡ（５．２５ｇ、５２ｍｍｏｌ）、及び触媒量のＤＭＡＰの混合物を、５−１０℃で攪
拌し、次いで塩化ピバロイル（３．７４ｇ、３１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物
を、室温で５時間攪拌し、５％クエン酸溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた
有機抽出物を、水及び食塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮
して、残渣を得た。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して
、所望の生成物 ７．４ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９２．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７７
（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），
２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３０〜１．３２（ｍ，１８Ｈ）．
工程３
Figure 0005932929
ＰｈＭｅ ５０ｍＬ中の４−ニトロ安息香酸（１２ｇ、７２ｍｍｏｌ）の冷却された溶
液に、ＳＯＣｌ２ ２０ｍＬを滴下添加した。添加後、懸濁液を４時間加熱還流した。溶
媒を除去し、残渣をＰｈＭｅ ５０ｍＬと共沸して、粗酸塩化物 １４．５ｇを得た。Ｄ
ＣＭ １００ｍＬ中の、ＴＥＡ（１０１ｇ、１００ｍｍｏｌ）、触媒量のＤＭＡＰ及びＮ
，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（５．３ｇ、８７ｍｍｏｌ）の溶液に、新たにＤＣＭ
１００ｍＬ中に調製した酸塩化物 １４．５ｇを滴下添加した。得られた混合物を、室
温で５時間攪拌し、次に５％クエン酸溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽
出物を、水及び食塩水で連続的に洗浄し、乾燥及びろ過し、ろ液を濃縮して残渣を得た。
残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ワインレブアミド
７．０ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１１．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２５
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ
，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．
工程４
Figure 0005932929
ＴＨＦ中の、上記のニトロ化合物及び１０％ Ｐｄ／Ｃの不均一な混合物を、標準温度
及び圧力において、Ｈ２のバルーンを用いて３時間攪拌した。混合物を、セライトを通し
てろ過し、濃縮して黄色の固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１８１．
工程５
Figure 0005932929
工程４からの生成物を、工程２に記載した条件を用いてピバロイル化した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６５．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６６
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ
，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）．
工程６
Figure 0005932929
ＴＨＦ １５ｍＬ中の上記の工程２から単離された化合物（２．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ
）の溶液を、−４０℃未満に冷却した。ヘキサン中のｔ−ＢｕＬｉ（１５ｍＬ、２．５Ｍ
３７．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた溶液を−４０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ
１０ｍＬ中の工程５からの化合物（２．２ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し
、得られた溶液をこの温度で３０分間攪拌を継続した後、室温に温め、再度３０分間攪拌
した。５％クエン酸水溶液を添加して、反応物をクエンチし、これをＤＣＭ（ｘ３）で抽
出し、合わせた有機層を、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で
濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体（０．４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９５．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８５
（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０３〜８．０５（ｍ
，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），４．２０（
ｓ，２Ｈ），１．３３〜１．２９（ｍ，２７Ｈ）．
工程７
Figure 0005932929
３３％ ＨＢｒ水溶液（１５ｍＬ）中の工程６からの生成物（４００ｍｇ、０．８ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、一晩還流した。冷却後、混合物を真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰ
ＬＣにより精製して、固体（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２５．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．０４（
ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６
．７１（ｓ，１Ｈ）．
工程８
Figure 0005932929
工程７からの生成物を、実施例１に示したものと同様の方法で、２当量のＨＡＴＵ及び
ＤＩＥＡを使用して、２当量のＮ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリンへカップリングさせ
た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６８７．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．４９〜
８．５７（ｍ，１Ｈ），７．３８〜７．４５（ｍ，２Ｈ），７．７２〜７．８０（ｍ，２
Ｈ），５．１５〜５．２０（ｍ，４Ｈ），４．４２〜４．５０（ｍ，２Ｈ），３．５７〜
２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３１〜２．４２（ｍ，４Ｈ），１．８９〜２．１５（ｍ，６
Ｈ）．
工程９
Figure 0005932929
無水ＴＨＦ ２ｍＬ中の工程８からの生成物（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に
、ＮＣＳ（２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３０分
間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物 ５ｍ
ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６８９．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５３（
ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２０〜７．２３（ｍ，１０Ｈ），４．５３〜４．５
９（ｍ，２Ｈ），３．６４〜３．７９（ｍ，８Ｈ），１．９８〜２．２５（ｍ，８Ｈ）．
実施例６− （２Ｓ）−Ｎ−｛３−クロロ−２−［４−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニル
アセチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２
，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキ
サミド
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
２−アミノ−５−ニトロピリジン（７．００ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を、Ｈ２ＳＯ４（
２Ｍ、１００ｍＬ）中に溶解した。ヨウ化カリウム（４．２８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、室
温で攪拌しながら分割添加した。溶液を、還流下に１００℃で加熱した。ヨウ化カリウム
（８．００ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を、水溶液（２０ｍＬ）として１時間にわたり滴下添
加した。褐色の溶液が得られ、固体ヨウ素を還流凝縮器内で収集した。還流状態での加熱
を３０分間継続し、混合物を室温に冷却した。固体ＮａＨＣＯ３の注意深い添加により、
混合物をｐＨ７に調整した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０
ｍＬ）を添加した。固体チオ硫酸ナトリウムを、ヨウ素の呈色が消えるまで、激しく攪拌
しながら添加した。相当量の黄色がかった固体が溶液の外に残され、これをろ過により収
集し、水で洗浄し、乾燥させて黄色の固体（１０．５ｇ）を得た。ＣＨ２Ｃｌ２分画を、
シリコン処理濾紙を通してろ過し、蒸発させて、黄色の固体（２．４ｇ）を得た。固体を
合わせ、所望のヨードピリジン（１２．７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６６．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．８９（
ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｓ，１Ｈ）．
工程２
Figure 0005932929
Ｅｔ３Ｎ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）中の、ヨウ化物（１．０５ｇ、４．８ｍｍ
ｏｌ）、４−エチニルアセトアニリド（６３６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰ
ｈ３）２Ｃｌ２（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、室温で１７時間攪拌し
た。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．９ｇ
）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９７．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１０．１１
（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），
２．０１（ｓ，３Ｈ）．
工程３
Figure 0005932929
ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＤＭＦ（６ｍＬ）中の工程２からの生成物（７３０ｍｇ、２．５
ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（５８０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得ら
れた混合物を、７０℃で６時間加熱した。溶媒を除去し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（５
ｍＬ）を添加し、得られた沈殿をろ過して、所望の生成物を黄色の固体（６８０ｍｇ）と
して得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９７．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１０．１１
（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），２．
０２（ｓ，３Ｈ）．
工程４
Figure 0005932929
アセチル基の除去のための合成法は、実施例１、工程６で使用したものと同様であった
。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２８５．
工程５
Figure 0005932929
工程４で調製されたアニリンへプロリン類似体をカップリングするために用いた合成法
は、実施例１、工程７で使用したものと同様であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７０．
工程６
Figure 0005932929
ＭｅＯＨ ５ｍＬ中の、工程６からの生成物（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び１０
％ Ｐｄ／Ｃの不均一な混合物を、１０ｐｓｉのＨ２中で３時間攪拌した。混合物を、セ
ライトを通してろ過し、真空中で濃縮して、黄色の固体（１７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４０．
工程７
Figure 0005932929
工程６からの生成物を、実施例１に示したものと同様の方法で、１当量のＨＡＴＵ及び
ＤＩＥＡを用いて、１当量のＮ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリンへカップリングした。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６５５．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．２６（
ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．３０〜７．５１（ｍ，３Ｈ），７．１８〜７．
２７（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．５１〜４．５６（ｍ，２Ｈ），３．６１
〜３．７６（ｍ，８Ｈ），１．９５〜２．１５（ｍ，８Ｈ）．
工程８
Figure 0005932929
無水ＴＨＦ ４ｍＬ中の工程７からの生成物（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に
、ＮＣＳ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３０分間
攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６９０．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．２９（
ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８１〜７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６６〜７．
６９（ｍ，２Ｈ），７．１８〜７．２９（ｍ，１０Ｈ），４．５２〜４．５５（ｍ，２Ｈ
），３．６２〜３．７８（ｍ，８Ｈ），１．９０〜２．２９（ｍ，８Ｈ）．
実施例７− Ｎ−［４−（３−オキソ−７−｛２−オキソ−２−［（２Ｓ）−１−（フェ
ニルアセチル）ピロリジン−２−イル］エチル｝−３，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−
ａ］ピラジン−２−イル）フェニル］−１−（フェニルアセチル）−Ｌ−プロリンアミド
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
ＤＭＳＯ １００ｍｌ中の４−ニトロアセトフェノン（２０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の攪
拌された溶液に、４８％ ＨＢｒ水溶液（４２ｍＬ、３６３ｍｍｏｌ）を徐々に添加した
。溶液をオープンフラスコ内で、５５℃で攪拌し、反応をＴＬＣで追跡した。出発物質が
消費された時点で、溶液を氷に注入した。固体生成物をろ過し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５上
で、室温で真空乾燥させた。
工程２
Figure 0005932929
アリールグリオキサール水和物（５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍ
ｌ）中の複素環式アミン（２．７７３ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のスラリーへ、一度に添加
した。得られた懸濁液を、新たに蒸留されたＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ １滴で処理し、ほとんど
のアミンが使い果たされるまで攪拌した。反応生成物を、濃稠な、濃い色の反応混合物の
ろ過により、水和物として単離した。濃縮によって得られた残渣を、冷却させ、吸引ろ過
し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物（４ｇ）を得た
。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２５６．
工程３
Figure 0005932929
無水エーテル（６０ｍＬ）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＮ−保護プロリン（１０ｇ、４
２．８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、−２５℃で攪拌した。この溶液に、ＴＥＡ（４２．８
ｍｏｌ、４．０８ｍｌ）及びエチルクロロホルマート（４２．８ｍｍｏｌ、２．６４．１
４ｍｌ）を添加した。溶液をさらに３０分間攪拌し、次に温度を−１０℃に達するように
し、エーテル中のジアゾメタン（２−３当量）を滴下添加した。懸濁液を、さらに３時間
攪拌し、室温に達するようにした。トリエチルアミン塩酸塩を次にろ別し、ろ液をその元
の体積の半分まで蒸発させた。得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）及
び食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得て、こ
れをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２５８．
工程４
Figure 0005932929
氷酢酸（２５ｍｌ）中のａ−ジアゾケトン（２ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、
攪拌しながら、４８％ ＨＢｒ（２．８ｍＬ）を滴下して処理した。１時間攪拌した後、
反応混合物をＤＣＭで抽出し、水で洗浄した。溶媒の蒸発と、エーテル／石油エーテルか
らの結晶化により、純粋な生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１０．
工程５
Figure 0005932929
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、工程４からの生成物（４２０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び工
程２からの複素環（３４７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、室温でＥｔ３Ｎ（０．３ｍＬ）
と共に一晩攪拌した。反応の完了時に、混合物を濃縮し、残渣をＲＰＬＣにより精製して
、生成物（３００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８６．
工程６
Figure 0005932929
無水ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の工程５からの生成物（１８０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）
の溶液を、塩化第一スズ二水和物（４１８．６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）へ添加し、混合
物を７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷／水（５０ｍｌ）に注入し
、飽和ＮａＯＨ（１００ｍｌ）の添加によりｐＨを強アルカリ性にした後、ＥｔＯＡｃ（
２ｘ）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、ろ過
し、濃縮して、粗生成物（１５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ＋）４５６．
工程７
Figure 0005932929
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の、工程６からの生成物（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、
Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリン（４６．０８ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰ
ＥＡ（５０．１ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間攪拌し、次にＨＡ
ＴＵ（７４．８６ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温で一晩
攪拌し、濃縮し、残渣をＲＰＬＣにより精製して、所望の化合物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），８．８４−８．８６（ｍ，２Ｈ）
，７．７９−８．０３（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．３１（ｍ，１２Ｈ），４．４１〜４
．６３（ｍ，２Ｈ），３．５２〜３．８０（ｍ，１２Ｈ），２．２６〜２．１２（ｍ，２
Ｈ），１．８７〜１．７５（ｍ，６Ｈ）．
実施例８− （２Ｓ）−１−（シクロブチルカルボニル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［（２
Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミ
ノ）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−カルボキサミ
ド
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
ｐ−アミノ安息香酸（０．２００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びニトロフェニレンジアミ
ン（０．２２１ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、ＰＰＡ（３０ｍＬ）へ添加した。混合物を、
２１０℃で２０分間攪拌した。次にこれを氷水に注入し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食
塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、所望の化合物 ２００ｍ
ｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ：２５５（Ｍ＋１）．
工程２
Figure 0005932929
上記の工程１からの化合物（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン（１
．５２ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．８ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（
１．２７ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を、
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に取り、室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＤ
ＣＭ／水で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カ
ラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／１００：１）により精製して、所望の化合物 １．２ｇを得た
。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．１９（ｍ，３Ｈ），
７．７９−７．７６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，１Ｈ），
４．４１−４．２９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，２Ｈ），
２．１８−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
工程３
Figure 0005932929
工程２からの化合物（０．６００ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（１０
ｍＬ）中で、室温で１時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去した。得られた化合物を、高真空
下に乾燥させて、所望の化合物 ３７０ｍｇを得た。
工程４
Figure 0005932929
工程３からの生成物（０．３７０ｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−カルボン
酸（０．１５７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、及
びＤＩＰＥＡ（０．８１４ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に取り、室
温で一晩攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ／水で抽出した。有機層を食
塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／１００
：１）により精製して、所望の化合物 ３００ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δｐｐｍ：０．８８３（ｓ，１Ｈ），０．８７−０．８５（ｄ
，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１８（ｍ，１Ｈ），
８．１７−８．１０（ｍ，３Ｈ），７．９８−７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），
７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５１（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．７
６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１９（
ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，２Ｈ）．
工程５
Figure 0005932929
工程４からの生成物（０．３００ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）
中に取り、Ｐｄ／Ｃ（０．０７ｇ）をＮ２下で添加した。反応物を、Ｈ２下、室温で一晩
攪拌した。Ｐｄ／Ｃを、セライトを通してろ別し、ろ液を減圧下で濃縮して、所望の化合
物２３４ｍｇを得た。
工程６
Figure 0005932929
工程５からの生成物（０．３７０ｇ、粗生成物）、Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン（０．１５７
ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（
０．８１４ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に取り、室温で一晩攪拌し
た。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ／水で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、
乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／１００：１）により精
製して、目的化合物 ３００ｍｇを得た。
工程７
Figure 0005932929
工程６からの生成物（０．６００ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（１５
ｍＬ）中で、室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。化合物を高真空下で乾燥さ
せて、３７０ｍｇの所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：９．３９（ｓ，１Ｈ），９．１８−８．８２（ｍ，２Ｈ）
，８．３９−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．
１０（ｍ，２Ｈ），８．０９−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．７２（ｍ，１Ｈ）
，７．７１−７．６５（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．８４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
，３．５１−３．３４（ｍ，８Ｈ），２．４９−２．３８（ｍ，４Ｈ）．
工程８
Figure 0005932929
工程７からの生成物（０．１００ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、シクロブタンカルボン酸
（０．０１８ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１１６ｇ、０．３０５ｍｍｏ
ｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０５９ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に
取り、室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ／水で抽出した。有
機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣ精製に
より精製して、最終生成物 １２ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４１
（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ
），７．７３−７．６７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．５１（ｄ，Ｊ＝
３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．８２（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３
．４６（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．４６（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．２
９（ｍ，６Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，４Ｈ）．
実施例９−１５
実施例９−１５の化合物は、実施例８に類似した方法で調製した。
Figure 0005932929
Figure 0005932929
実施例１６− ベンジル（２Ｓ）−２−｛［４−（４−｛［（４−メチルフェニル）スル
ホニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］カルバモイル｝ピ
ロリジン−１−カルボキシラート
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
ＤＭＦ中のＮ−Ｂｏｃ−ｐ−アミノ安息香酸（１．８６ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）の溶液
に、３−ニトロフェニレンジアミン（１．０ｇ、６．５３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．
８７５ｇ、６．５３６ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２．５ｇ、９．８０４ｍｍｏｌ）を添
加し、反応物を室温で一晩攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭで希釈
した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、カラムに
より精製して、化合物 ４００ｍｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ：２７３（Ｍ＋１）．
工程２
Figure 0005932929
上記の工程１からの化合物（０．６００ｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（０
．１５８ｇ、１．６０９ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ（９．３ｍＬ）中に取った。反応物を、
１２０℃で一晩攪拌し、室温に冷却し、氷水に注入した。水層をＤＣＭで抽出した。有機
層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、所望の化合物 １
２０ｍｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ：２５５（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．４４（ｓ，１Ｈ）
，８．９５−９．０１（ｍ，２Ｈ），８．８１−８．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）
，８．２２−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．２７（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，
２Ｈ）．
工程３
Figure 0005932929
ＤＭＦ中のアニリン（０．２００ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−プ
ロリン（０．１８６ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３０２ｇ、２．３６１
ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（０．３２９ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を
一晩攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭで希釈した。有機層を食塩水
で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、カラムにより精製して、所望の
生成物 １５０ｍｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．７０−８．７３（ｍ
，２Ｈ），８．４０−８．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．８７−７．８９（ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５３（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８０（ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．６９−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５６−３
．６０（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．４３（ｍ，９Ｈ）．
工程４
Figure 0005932929
上記の工程３からの化合物（０．２００ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ
（１０ｍｇ）をアルゴン下で添加し、反応物をＨ２中で２時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃをろ別
し、ＭｅＯＨで数回洗浄した。溶媒を蒸発させて、所望の化合物 １８０ｍｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：９．５１（ｓ，１Ｈ），
７．９５−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．４
８（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．２５−
４．４２（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．６７（ｍ，２Ｈ），１．７９−２．２０（ｍ，４
Ｈ），１．１７−１．４１（ｍ，９Ｈ）．
工程５
Figure 0005932929
ＴＨＦ中の上記の工程４からの化合物（０．１９６ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の溶液に
、ＴＥＡ（０．０７０ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）、及び４−メチルベンゼン−１−スルホ
ニルクロリド（０．０８８ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下添加した。反応物を
一晩攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭで希釈し、食塩水で洗浄した。有機
層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣで精製して、
所望の化合物 １１０ｍｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ：５７６（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９８−８．００（ｄ
，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８−７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６
６−７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１１Ｈ），７．
１９−７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．
３６−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３５（
ｍ，４Ｈ），１．８９−２．１１（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
工程６
Figure 0005932929
上記の工程５からの生成物（０．１８０ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＨＣ
ｌ（５．０ｍＬ）中で、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、高真空下で乾燥
させた。これを、さらに精製することなく、直接使用した。残渣を、ＤＭＦ中に取り、安
息香酸（０．０４２ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２０ｇ、２．５０４
ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（０．１４３ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を
、室温で一晩攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭで希釈した。有機層
を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、カラムにより精製して
、最終生成物 ４０ｍｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ：５８０（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９２−７．９４（ｄ
，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．６８（ｍ，１４Ｈ），６．８１−６．８３（
ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．６５−４．７９（ｍ，１Ｈ），
３．５２−３．８９（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３
Ｈ），１．９３−２．２３（ｍ，３Ｈ）．
実施例１７− （２Ｓ）−１−（３−フェニルプロパノイル）−Ｎ−｛４−［５−（｛［
（２Ｓ）−１−（３−フェニルプロパノイル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミ
ノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝ピロリジン−２−カルボキサ
ミド
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
ｐ−アミノ安息香酸（１．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジアミノフェノール（
１．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で合わせ、ＰＰＡ １２ｍＬで処理した。得
られた溶液を、２００℃で３０分間加熱した。黒色の溶液を氷上に注入し、得られた黄色
の固体を収集した（１．１２ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．２−１０．５（ｓ，２Ｈ），８．１０−８．２０（
ｍ，４Ｈ），７．１０−７．８０（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ：２２６（Ｍ＋１）．
工程２
Figure 0005932929
上記の工程１からの生成物（０．１００ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−プロ
リン（０．０９８ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１３５ｇ、０．３５５ｍｍ
ｏｌ）、ＴＥＡ（０．１００ｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に取り
、室温で一晩攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、調製用ＴＬＣにより精製して、所望の化合物 １００ｍｇ
を得た。
ＭＳｍ／ｚ：６２０（Ｍ＋１）．
工程３
Figure 0005932929
上記の工程２からの生成物（０．１００ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＨＣ
ｌ（３．０ｍＬ）中で、室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。化合物を高真空
下で乾燥させて、所望の化合物 ８０ｍｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋１）．
工程４
Figure 0005932929
工程３からの化合物（０．０８０ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、３−フェニルプロパン酸
（０．０８６ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２１８ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ
）、ＤＩＰＥＡ（０．１４６ｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に取り、
室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ／水で抽出した。有機層を
食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣ精製により精
製して、目的生成物 １０８ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．２−１０．５（ｓ，２Ｈ），８．１０−８．２０（
ｍ，３Ｈ），７．１０−７．８０（ｍ，１４Ｈ），４．３７−４．５５（ｍ，２Ｈ），３
．３２−３．５８（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．８５（ｍ，７Ｈ），１．８０−２．４（
ｍ，９Ｈ）．
実施例１８− （２Ｓ）−１−（３−フェニルプロパノイル）−Ｎ−｛４−［５−（｛［
（２Ｓ）−１−（３−フェニルプロパノイル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミ
ノ）−１−ベンゾフラン−２−イル］フェニル｝ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−ニトロサリチルアルデヒド（１．０ｇ、５．
９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ニトロベンジルブロミド（１．３３ｇ、６．１５ｍｍｏｌ
）、及びＤＩＰＥＡ（１．２５ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で２
時間還流した。反応物を冷却し、固体をろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、高真空で乾燥させて
、所望の化合物を得た。
ＭＳｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋１）．
工程２
Figure 0005932929
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の、工程１からの目的化合物（１．５ｇ、４．９６ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（０．９ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１０
０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却し、得られた固体をろ別し、ＥｔＯＨで充分に洗
浄して、所望の化合物 ９２７ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．３９（ｄ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３０−８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．
２１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．７８−７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．７０（ｓ，１Ｈ）．
工程３
Figure 0005932929
１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）中の上記の工程２からの生成物（０．０５０ｇ、０
．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．８ｍＬ）、Ｆｅ（０．０５４ｇ）、及びＨＣｌ（
１．１μＬ）を添加した。反応物を、１１０℃で３時間加熱した。次いで、固体をろ別し
、有機層を濃縮して、所望の化合物 ４０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０１−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．９６（
ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，
１Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ：２２５（Ｍ＋１）．
工程４
Figure 0005932929
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の上記の工程３からの生成物（０．０２０ｇ、０．０８９ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン（０．０４２ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰ
ＥＡ（０．０３５ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌し、
次にＨＡＴＵ（０．１０１ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩攪拌し、食
塩水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃
縮して、所望の化合物 ３０ｍｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ：６１９（Ｍ＋１）．
工程５
Figure 0005932929
工程４からの生成物（０．７０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（２０ｍ
Ｌ）中で１時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去して、所望のプロリン化合物を得て、こ
れをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。３−フェニルプロパン酸（０．
４２８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に取り、プロリン化合物（０．
５００ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（（０．９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）と反応さ
せた。反応物を室温で５分間攪拌し、次にＨＡＴＵ（１．０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添
加した。反応物を一晩攪拌し、食塩水へ注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥さ
せ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物 ３０ｍｇを得た
。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８５−９．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７
．８６（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７
．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．３１（ｍ，９Ｈ），６．９０−６
．９９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．７１−４．８２（ｍ
，２Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．９
５−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．４３（ｍ
，４Ｈ），１．８７−２．１４（ｍ，４Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ：６８３（Ｍ＋１）．
実施例１９− Ｎ−｛２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−１−ベンゾフラン−５
−イル｝−１−｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フ
ェニルアセチル｝−Ｌ−プロリンアミド
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
Ｋ２ＣＯ３（６８ｇ、０．４９７ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のブロモサリチ
ルアルデヒド（５０ｇ、０．２４８ｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で
１時間攪拌し、次にこれに、化合物４−ニトロベンジルブロミド（５４ｇ、０．２５ｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、ろ過し、ろ液を水に注入し、ＥｔＯＡｃ
（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。生成物をジオキサンから再
結晶化して、白色固体（５０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝４Ｈ），
７．５１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．３
６（ｍ，６Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ）
，３．３４（ｓ，２Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，６Ｈ），１．８６−１．８８（ｍ，
１Ｈ），１．４１（ｄ，１８Ｈ）
工程２
Figure 0005932929
ＤＢＵ（９ｍＬ、６１．５８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７０ｍＬ）中の工程１からの
生成物（１０ｇ、２９．８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、１時間加熱
還流し、冷却し、ろ過した。フィルターケークをＥｔＯＡｃで洗浄し、空気中で乾燥させ
て、黄色の固体（６．５ｇ）を得た。
工程３
Figure 0005932929
ＰｔＢｕ３（１．９３ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の、工程
２からの生成物（２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２９ｇ、０．３
２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で添加した。次に、ＬｉＨＭＤＳ（１８．９ｍｌ、１８．
９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。得られた溶液を、３時間加熱還流し、次いで室温に
冷却した。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ＝１に調整し、次に０．５時間攪拌
した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ＝８〜９に塩基性化し、Ｅｔ
ＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥及び濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨか
ら再結晶化して、生成物を褐色の固体として得た。
工程４
Figure 0005932929
工程３からの生成物（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｒ−Ｂｏｃ−Ｐｈｇ−Ｌ−Ｐｒｏ−
ＯＨ（６６０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（４００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、及びＤＭ
Ｆ（３０ｍｌ）の混合物を、室温で３０分間攪拌し、次にこれにＨＡＴＵ（１．１３ｇ、
３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、水で
希釈し、ろ過した。ケークを水で洗浄し、乾燥させ；固体を精製することなく、次の工程
に使用した。
工程５
Figure 0005932929
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の工程４からの生成物（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ラネー
Ｎｉ（０．２ｍｇ）を触媒として用いて水素化した。Ｈ２雰囲気下、室温で一晩攪拌した
後、反応スラリーを、セライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、所望の化合物
０．３３ｇを得た。
工程６
Figure 0005932929
Ａｃ２Ｏ（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の工程５からのアニ
リン（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。得られた溶液を、室温
で一晩攪拌し、濃縮し、残渣をＲＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：７．９５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．６５−７．７４
（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ），７．４０−７．４３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．３０−７．３４
（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．６４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），
４．５６−４．５９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．９３−．３．９９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），
３．２７−３．４２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．０２−３．１７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２），
１．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．９８−１．９５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．２２（
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ３）．
実施例２０−３６
実施例２０−３６の化合物は、実施例１８又は実施例１９のいずれかに記載したものと
同様の方法で調製した。
Figure 0005932929
Figure 0005932929
Figure 0005932929
実施例３７− （２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−Ｎ−｛４−［６−（｛［（２Ｓ）
−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）イミダゾ［１
，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェニル｝ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
ＥｔＯＨ ４０ｍＬ中の、ピリミジン（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１５ｍ
ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３０ｐｓｉ下で１時間水素化した。次に混合物をろ過
し、ろ液を次いで濃縮して生成物（２００ｍｇ）を得た。残渣を、ＴＨＦ ２０ｍＬ中に
溶解し、ＣｂｚＣｌ（３７５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びピリジン（１ｍｌ）を添加し
た。混合物を室温で１時間攪拌し、次に混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２
ｘ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の化合物を白色粉末（３３０ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２４５．
工程２
Figure 0005932929
アセトン ４０ｍＬ中の、上記の工程１からの生成物（２４４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ
）及び２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン（２４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の
溶液を、加熱還流して、６時間攪拌した。次に、混合物を室温に冷却し、ろ過し、次いで
ろ液をＭｅＯＨ ３０ｍｌ中に溶解し、ＨＢｒ ０．５ｍｌを添加し、混合物をさらに３
時間加熱還流した；その後、混合物を真空中で濃縮して、生成物を淡黄色の粉末（１２０
ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９０．
工程３
Figure 0005932929
ＣＨ３ＯＨ １０ｍＬ中に溶解された、上記の工程２からの生成物（５０ｍｇ、０．１
２８ｍｍｏｌ）に、ＳｎＣｌ２（１４４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合
物を室温で３０分間攪拌し、次に３時間加熱還流した。ＭｅＯＨを真空中で除去し、残渣
を精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）、所望の化合物（３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６０．
工程４
Figure 0005932929
工程３からの化合物（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ ５ｍｌ中に溶解し、
ＨＢｒ（１．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を加熱還流し、６時間攪拌し、冷却し、濃
縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液及び水（３０ｍＬ）、
及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮により、所望
の化合物を褐色の固体（１６ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２６．
工程５
Figure 0005932929
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の、上記の工程４からのジアミン生成物（１６ｍｇ、０．０７
１ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリン（４０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）
、ＤＩＰＥＡ（３６．９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間攪拌し、
次にＨＡＴＵ（５４ｍｇ、０．１４２ｍｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌
し、次に混合物を濃縮し、残渣を精製して、化合物（１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６５７．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：９．４５（
ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６１〜７．４８（ｍ，
４Ｈ），７．３４〜７．２１（ｍ，１０Ｈ），４．６０〜４．５２（ｍ，２Ｈ），３．８
３〜３．６９（ｍ，８Ｈ），２．２４〜１．９７（ｍ，８Ｈ）．
実施例３８− （２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−Ｎ−｛４−［６−（｛［（２Ｓ）
−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）イミダゾ［１
，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
アセトン １００ｍＬ中の、２−アミノ−５−ニトロピリジン（１．３９ｇ、１０ｍｍ
ｏｌ）及びｐ−ニトロ−アルファ−ブロモアセトフェノン（２．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）
を含有する混合物を、１２時間加熱還流した。固体をろ過により収集し、次いでＭｅＯＨ
２０ｍＬ中に溶解し、極微量のＨＢｒで処理した。混合物を、還流状態で１時間攪拌し
、冷却し、固体をろ過により収集して、所望の生成物（１．４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２
Figure 0005932929
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の上記の工程１からの生成物（０．７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の
懸濁液に、Ｐｄ／Ｃ（２０％） ０．１ｇを添加し、懸濁液を２５ｐｓｉのＨ２下、室温
で攪拌した。ろ過の後、ろ液を真空中で濃縮して、所望の化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３
Figure 0005932929
ＭｅＣＮ １０ｍＬ中の、上記の工程２からのジアミン（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、
Ｎ−フェニルアセチルプロリン（１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴ
Ｕ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し
、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：９．３（ｓ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），７．５−７．
１（ｍ，１６Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，８Ｈ），２
．３−１．８（ｍ，８Ｈ）．
実施例３９− （２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−１Ｈ，１’Ｈ−２，２’−ビインドール−
５，５’−ジイルビス［１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド］
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
１，２−ジクロロエタン ２００ｍｌ中のラクタム（１０．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）の懸
濁液に、ＰＯＢｒ３（１５．３ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合
物を、９０℃の油浴中で還流温度にて、０．５時間加熱した（反応物は多量の沈殿を形成
したが、加熱マントルが穏やかな加熱を提供し、かつ沈殿が黒ずむのを避けたことから、
油浴は加熱マントル上が好ましい）。反応物を、還流温度をわずかに下回る温度に冷却し
、イミダゾール（４．５７ｇ、６２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた粘着性の懸濁
液を、油浴中で、還流温度でさらに２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷水 １０
０ｍＬを添加した。固体ＮａＨＣＯ３（約５０ｇ）を、さらなるガス発生がなくなるまで
混合物に添加した。懸濁液を、ＤＣＭ（４ｘ）で抽出し、合わせたＤＣＭ抽出物を、食塩
水 ３００ｍＬで洗浄した。ＤＣＭ抽出物を、シリカゲルを通してろ過し、濃縮乾燥させ
て、粗生成物を得た。粗生成物を、クロロホルムから再結晶化して、所望の化合物 ５．
４１ｇを白色固体として得た。ろ液を濃縮乾燥させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、さらなる所望の生成物 ２．
６ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２４２．
工程２
Figure 0005932929
ジオキサン−Ｈ２Ｏ（５：１） ５ｍＬ中の、上記の工程１からの化合物（６０２．６
ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、インドールボロン酸（１．０３４ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、Ｐ
ｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５３０ｍｇ、
５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で一晩加熱還流した。反応完了時に、混合物
を水に注入し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を
精製して、所望の生成物である化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９３．
工程３
Figure 0005932929
工程２からの生成物（６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（３０ｍＬ、ＭｅＯＨ
中３Ｍ）に添加した。混合物を室温で２−３時間攪拌した。反応の完了時に、混合物を濃
縮して、粗生成物（４００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９３．
工程４
Figure 0005932929
工程３からの生成物（４００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｐ
ｄ／Ｃ（１００ｍｇ、２０％）で処理した。次に混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で一晩攪
拌した。反応完了時に、Ｐｄ／Ｃをろ別し、得られた溶液を濃縮して、粗生成物（３００
ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６３．
工程５
Figure 0005932929
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の工程４からの生成物（１３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＲＣ
ＯＯＨ（２５６．６０８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３９０ｍｇ、１．５ｍｍ
ｏｌ）を含有する溶液を、室温で５分間攪拌し、次にＨＡＴＵ（４１８ｍｇ、１．１ｍｍ
ｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了時、混合物を濃縮
し、残渣を精製して、所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．１５−７．７５（ｍ，１８Ｈ），４．５１−４．５９
（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．８０（ｍ，１０Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９７−
２．３０（ｍ，８Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６９３．
実施例４０− ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｈ，１’Ｈ−２，２’−ビインドール−５，５
’−ジイルビス｛カルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（１Ｒ）−２−オ
キソ−１−フェニルエタン−２，１−ジイル］｝）ビスカルバマート
Figure 0005932929
この化合物は、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｒ−Ｐｈｇ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨを使用し、実施例３９、工
程５と同様の方法を用いて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：６．７８−７．７８（ｍ，１８Ｈ），５．４９（ｍ，２Ｈ
），４．５５−４．５８（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．９７（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ
，３Ｈ），１．８７−２．１４（ｍ，８Ｈ），１．４０（ｓ，１８Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：９２４．
実施例４１− ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［（２Ｓ
）−２−（｛２−［４−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−イ
ル］カルボニル｝アミノ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルバモイル）ピ
ロリジン−１−イル］エチル｝カルバマート
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
酢酸（１９．５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１４．５ｍＬ）中の４−ブロモフェニルヒドラジ
ン（２．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロアセトフェノン（１．６６ｇ、
１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５時間還流し、水（３５ｍＬ）を添加した。得
られた混合物をさらに１時間攪拌し、得られた固体をろ過し、水で洗浄して、所望の化合
物 ３．１ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．２１−８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．
０１−８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．２０−７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）
．
工程２
Figure 0005932929
上記の工程１からの生成物（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、ＰＰＡ（２０ｍＬ）に添
加し、混合物を８０℃で１時間攪拌した後、氷浴中で冷却し、水／ＥｔＯＡｃ（６０／２
０ｍＬ）で希釈し、さらに１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、洗浄して、目
的生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．２８−８．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．
９７−７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．
３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
，７．０２（ｓ，１Ｈ）．
工程３
Figure 0005932929
オーブン乾燥させアルゴン冷却した丸底フラスコに、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、工程
２からのインドール（２．０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３ ０．０５
当量を装入した。ヘキサン中のトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１０ｗｔ％）の溶液
（１．９３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を、続いてヘキサメチルジシラザンリチウム（ＴＨ
Ｆ中１．０Ｍ）（１８．９ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加した。暗色の溶液を、一晩加
熱還流し、次に室温に冷却した。この混合物を、氷冷した１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液（７０
ｍＬ）に注入し、激しく攪拌した。ヘキサンを添加し、攪拌を３０分間継続した。沈殿を
ろ過し、冷水 ２０ｍＬで、次にＴＨＦ：ヘキサン（５：９５）溶液 ２０ｍＬで洗浄し
た。沈殿をＭｅＯＨ ２００ｍＬで洗浄し、ろ液を濃縮して、所望の化合物 １．５ｇを
得た。
ＭＳｍ／ｚ：２５４（Ｍ＋１）．
工程４
Figure 0005932929
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の上記の工程３からの生成物（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）
の溶液に、Ｒ−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｐｈｇ−Ｓ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１．４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、
ＨＡＴＵ（３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し
た。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸留し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で洗
浄した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精
製して、所望の化合物（１．８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８４．
工程５
Figure 0005932929
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の工程４からの化合物（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶
液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｈ２雰囲気下で
、室温で１時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を真空中で濃縮して、所望の化合物（２３
０ｍｇ）を黄色の油として得て、これを次の工程に直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５４．
工程６
Figure 0005932929
アセトニトリル（３ｍＬ）中の上記の工程５からの化合物（１００ｍｇ、０．１８ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリン（４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）
、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４６ｍｇ、０．３６ｍ
ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、残渣をＲＰＬＣにより精製し
て、生成物（６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６２（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），７．８
４（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．０９（ｍ，１５Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．６７
（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．５１（ｍ，２Ｈ），３．８２−３
．４８（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．７２（ｍ，８Ｈ），１．４
３（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：７６９．
実施例４２− （２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−Ｎ−｛２−［５−（｛［（２Ｓ）
−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−イン
ドール−２−イル］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
５−ニトロインドール（５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（８．６ｇ、１５４ｍｍｏｌ
）、ＮＨ４Ｃｌ（１６．５ｇ、３０９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）、及び水（２０
ｍＬ）の混合物を、Ｎ２保護下で２時間還流した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ
液を濃縮し、水中に溶解した。混合物をＮａ２ＣＯ３で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回
抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して、生
成物（３．６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１３３．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．５５
（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ
），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｔ，Ｊ＝２．０
Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ）．
工程２
Figure 0005932929
５−アミノインドール（２０ｇ、７６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９．２ｇ、３８ｍｍｏｌ
）、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）、及びＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）の混合物を、０℃に冷却し、
Ｂｏｃ２Ｏ（１３２ｇ、３０４ｍｍｏｌ）を混合物に徐々に添加した。反応混合物を室温
に温め、週末の間攪拌した。混合物を水に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機相
を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解
し、ＰＥに注入し、ろ過した。固体をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１
）により精製して、生成物（２３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ
，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，１８Ｈ）
．
工程３
Figure 0005932929
上記の工程２からの生成物（５．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、（ｉＰｒＯ）３Ｂ（１７
．５ｍＬ、９２．８ｍｍｏｌ）、及び無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物を、０℃に冷却
し、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の、ｎＢｕＬｉ及びｉＰｒ２ＮＨから調製、約１１６ｍｍｏｌ）を
、０℃で徐々に混合物に添加した。混合物を室温に温め、２時間攪拌した。混合物を、１
Ｎ ＨＣｌの添加によりクエンチしてｐＨ＝３とし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機
相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラ
フィー（ＰＥ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／１→純粋なＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン＝
１０／１→純粋なアセトン）により精製して、生成物（２．８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．８４
（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ
，９Ｈ）．
工程４
Figure 0005932929
ピリミジン化合物（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉末（５６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）
、ＮＨ４Ｃｌ（１．０７ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）の
混合物を、Ｎ２下で一晩還流した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、水
中に溶解した。混合物をＮａ２ＣＯ３で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わ
せた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して、生成物（１２０ｍ
ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１３０．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．９９（
ｓ，２Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ）．
工程５
Figure 0005932929
工程４からのピリミジン（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、工程３からのインドール
ボロン酸（２９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６ｍｇ、０．
０７７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２４４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）
、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下で一晩還流した。混合物を水に注入し、ＣＨ
２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を調
製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２／１）で精製して、生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２６．
工程６
Figure 0005932929
上記の工程５からの化合物の混合物を、氷浴中で冷却された、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ溶液
（４Ｍ）に添加した。混合物を室温に温め、一晩攪拌した。混合物を濃縮し、水中に溶解
し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濃縮した。残渣を、さらに精製することなく、次の工程に直
接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２６
工程７
Figure 0005932929
上記の工程６の生成物（０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリン（
５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ）、及びＤＭＦ（３ｍＬ）に、
ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合
物をＲＰＬＣにより精製して、生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６５６．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．４
２（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ
），７．３４−７．２７（ｍ，１１Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ），６．５８（
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５３（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．５８（
ｍ，８Ｈ），２．３０−１．９４（ｍ，８Ｈ）．
実施例４３−８７
実施例４３−８７の化合物は、実施例４１又は実施例４２のいずれかに記載したものと
同様の方法で調製した。
Figure 0005932929
Figure 0005932929
Figure 0005932929
Figure 0005932929
Figure 0005932929
Figure 0005932929
Figure 0005932929
実施例８８− （２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−５，６，７，１２−テトラヒドロベンゾ［
６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］インドール−３，９−ジイルビス［１−（フェニル
アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド］
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
ＨＮＯ３（４ｍＬ）及びＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）の混合物に、上記のカルボン酸（２ｇ、
１０．４ｍｍｏｌ）を、０℃で徐々に添加した。混合物を、０℃下で３０分間攪拌した。
得られた溶液を、Ｈ２Ｏ ２０ｍＬに０℃で注入し、沈殿をろ過して、化合物（２ｇ）を
黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３８．
工程２
Figure 0005932929
ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＡｃ２Ｏ（３ｍＬ）の混合物に、工程１からのニトロ化合物
（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混
合物をＨ２下で６時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を真空中で濃縮して、所望の化合物
（１ｇ）を褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３６．
工程３
Figure 0005932929
上記の工程２からの化合物（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＰＰＡ（６ｍＬ）に
、１００℃で徐々に添加した。混合物を３時間攪拌した。冷却後、得られた溶液を水と氷
との混合物 ４０ｍＬに注入し、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮して、環式生成物（７
０ｍｇ）を褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１８．
工程４
Figure 0005932929
１０％ ＨＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の工程３からのケトン（１４０ｍｇ、０．
６５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−アセトアミドフェニルヒドラジン（１４４ｍｇ、０．７２
ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流状態で４時間攪拌した。冷却後、得られた溶液を真
空中で濃縮し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を真空中で濃縮して、所
望の化合物（２００ｍｇ）を褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４８．
工程５
Figure 0005932929
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の上記の工程４からの生成物（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ
）の溶液に、６Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流状態で一
晩攪拌し、冷却し、得られた溶液を濃縮し、次にシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、所望の化合物（１５０ｍｇ）
を褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６４
工程６
Figure 0005932929
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の工程５からのアニリン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液
に、プロリン類似体（７０ｍｇ、０．３ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏ
ｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩攪拌した
。得られた溶液を、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（１０ｍｇ）を褐色の固
体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ：７．６２−７．２０（ｍ，１６Ｈ），４．５８−４．５４（ｍ，２Ｈ
），３．７９−３．６０（ｍ，６Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），
２．２６−１．９４（ｍ，８Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６９４．
実施例８９−９８
実施例８９−９８の化合物は、実施例８８に記載したものと同様の方法で調製した。
Figure 0005932929
実施例９９− ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（５−｛４−［５−
（｛［（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−
２−フェニルアセチル｝ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インドー
ル−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−
２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバマート
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
ＨＡＴＵ（２０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１５６ｍＬ）中の、アミノケト
ン（１２ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）及びＬ−Ｃｂｚ−Ｐｒｏ（１２．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）
の不均一な混合物に添加した。混合物を氷水浴中で冷却し、直後にＤＩＰＥＡ（２７ｍＬ
、１５５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。塩基の添加後、冷却浴を除去し、反応混合物をさら
に５０分間攪拌した。揮発性化合物を除去し、得られた粗固体に水（１２５ｍＬ）を添加
して、約１時間攪拌した。灰白色の固体をろ過し、多量の水で洗浄し、真空中で乾燥させ
て、所望の化合物を白色固体（２０．６８ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４６．
工程２
Figure 0005932929
キシレン（１５５ｍＬ）中の、上記の工程１からの生成物（１２．８ｇ、３１．１２ｍ
ｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（１２．０ｇ、１５５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中で、
１６０℃で２時間加熱した。揮発性成分を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間
で注意深く分配し、ここで、二相系を振盪した後に充分量の飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加
して、水相のｐＨをやや塩基性とした。層を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出した
。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、黄色の固体
を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２６．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１
−７．５２（ｍ，９Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．１２〜５．２０（ｍ，２Ｈ），５
．００〜５．０１（ｍ，１Ｈ），３．５０〜３．５２（ｍ，２Ｈ），２．９６〜２．９７
（ｍ，１Ｈ），１．９７〜２．１７（ｍ，３Ｈ）．
工程３
Figure 0005932929
上記の工程２からの生成物（３２７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、実施例４２からのイン
ドールボロン酸（２９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６ｍｇ
、０．０７７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２４４ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ），ＴＨＦ（２０
ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下で一晩還流した。混合物を水に注入し
、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して、所
望の化合物を得て、これを次の工程に直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６７８．
工程４
Figure 0005932929
ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（５Ｎ）中の工程３からの生成物の溶液を、３時間攪拌した。真空
中で濃縮して、粗生成物を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｅ （Ｍ＋Ｈ＋）：４７８．
工程５
Figure 0005932929
この反応は、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨと上記の工程４からの生成物との間で、工程１
に記載された標準的なＨＡＴＵ媒介カップリング法を用いて行なった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：８０８．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．９５（
ｂｓ，１Ｈ），６．８２〜７．５６（ｍ，１７Ｈ），６．５０〜６．６２（ｍ，１Ｈ），
５．７４（ｂｓ，１Ｈ），５．３８〜５．３９（ｍ，１Ｈ），４．９１〜５．０８（ｍ，
２Ｈ），４．６６（ｂｓ，１Ｈ），３．７９（ｂｓ，１Ｈ），３．４０〜３．５４（ｍ，
２Ｈ），３．１９（ｂｓ，１Ｈ），１．９３〜２．２５（ｍ，４Ｈ），１．７５〜１．８
８（ｍ，４Ｈ），１．３５〜１．３２（ｍ，９Ｈ）．
工程６
Figure 0005932929
ＡｃＯＨ ２０ｍＬ中の工程５からの生成物（２２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に
、４８％ ＨＢｒ ３ｍＬを添加した。溶液を、８０℃で６時間加熱した。揮発性物質を
真空中で除去し、残渣をＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（３：１）中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３
及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、固体を得て、これを次の工程に直接
使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４１．
工程７
Figure 0005932929
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の、ＨＡＴＵ（０．６ｍｍｏｌ）、上記の工程６からのジアミン
（１３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＲ−Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（１２９ｍｇ、０．６ｍｍｏ
ｌ）の冷却された溶液を、ＤＩＰＥＡ（２．４ｍｍｏｌ）を１３分間にわたり滴下添加し
て処理した。塩基の添加後、冷却浴を除去し、反応混合物をさらに３０分間攪拌した。揮
発性成分を真空中で除去し；得られた粗固体に水を添加して、約１時間攪拌した。灰白色
の固体をろ過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、所望の化合物を白色固体として得た
。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：９０８．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．６６〜
７．８４（ｍ，６Ｈ），７．２８〜７．４０（ｍ，１２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５
．４０〜５．４５（ｍ，２Ｈ），５．１８〜５．２０（ｍ，１Ｈ），３．７０〜４．０２
（ｍ，４Ｈ），１．８０〜２．１２（ｍ，８Ｈ），１．３５〜１．３７（ｍ，１８Ｈ）．
実施例１００−１１６
実施例１００−１１６の化合物は、実施例９９に記載したものと同様の方法で調製した
。
Figure 0005932929
Figure 0005932929
Figure 0005932929
実施例１１７− プロパン−２−イル［（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−｛（
２Ｓ）−２−［３−（４−｛５−［（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−フェニル−２−
｛［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝アセチル］ピロリジン−２−イ
ル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−イル］ピロリジン−１−イル｝エチル］カルバマート
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、４−ブロモフェニルアセチレン（５．０ｇ、２７．６ｍｍ
ｏｌ）の０℃の溶液を、ＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３Ｍ、９．８４ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ
）の溶液で処理した。１０分後、冷却浴を除去し、混合物を室温で３時間攪拌した。反応
混合物を次に０℃に冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＺ−プロリンのワインレブアミド（
６．１０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）へ添加した。反応混合物を室温で４８時間温めた。反応
混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈した。水相をＥｔＯＡ
ｃ（２ｘ）で逆抽出し、合わせた有機層を洗浄し（Ｈ２Ｏ、食塩水）、乾燥させ（Ｎａ２
ＳＯ４）、ろ過した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１−４：１
）により精製して、生成物（７．０ｇ）をクリーム色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７〜７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１０〜７．３０
（ｍ，７Ｈ），４．９８〜５．３２（ｍ，２Ｈ），４．３２〜４．４７（ｍ，１Ｈ），３
．４５〜３．６１（ｍ，２Ｈ），２．１５〜２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０３〜２．１２
（ｍ，１Ｈ），１．７６〜１９３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４
１３．
工程２
Figure 0005932929
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の、工程１からの生成物（７．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びヒド
ラジン水和物（８５％、１．６ｍＬ）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。反応混合
物を冷却し、濃縮して、所望の生成物（６．７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２６．
工程３
Figure 0005932929
上記の工程２からの生成物（０．７７ｍｍｏｌ）、実施例４２からのインドールボロン
酸（２９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６ｍｇ、０．０７７
ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２４４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、及び
Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下に一晩還流した。混合物を水に注入し、ＣＨ２Ｃｌ
２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して、所望の化合物を得て、これを次の工
程に直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６７８．
工程４
Figure 0005932929
上記の工程３からの生成物の溶液（３３９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ ３ｍＬ
中に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ ３ｍＬの添加の後、反応混合物を室温に温め、３
時間攪拌した。溶媒の除去により、所望の化合物が油として残され、これを次の反応に直
接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７８．
工程５
Figure 0005932929
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、ＰｙＢＯＰ（０．３ｍｍｏｌ）、上記の工程４からのアミン（
１３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（６２ｍｇ、０．３
ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、Ｎ−メチルモルホリン（１．２ｍｍｏｌ）で処理した。反
応混合物を３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（５ｘ）で洗浄した。有機相を乾燥さ
せ、濃縮し、次にＲＰＬＣによりクロマトグラフ処理して、所望の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６７５．
工程６
Figure 0005932929
工程５からの生成物（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中に溶解し、２０
％ Ｐｄ（ＯＨ）２ ２０ｍｇで処理し、次に４５ｐｓｉで４時間水素化した。セライト
を通したろ過により触媒を除去し、ろ液を蒸発させて所望の生成物を残した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４１．
工程７
Figure 0005932929
上記の工程６からの生成物の溶液を、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中に溶解
した。反応混合物を３時間攪拌した後、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を油として得て
、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４１．
工程８
Figure 0005932929
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、ＰｙＢＯＰ（０．６ｍｍｏｌ）、上記の工程７からのジアミン
（１３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＲ−ｉ−Ｐｒｏｃ−Ｐｈｇ−ＯＨ（１２５ｍｇ、
０．６ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、Ｎ−メチルモルホリン（２．４ｍｍｏｌ）で処理し
た。反応混合物を３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ ２０ｍＬで希釈し、水（５ｘ）で洗浄した
。有機相を乾燥させ、濃縮し、次にＲＰＬＣによりクロマトグラフ処理して、所望の化合
物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．７０〜７．８０（ｍ，４Ｈ），７．０５〜７．５５（
ｍ，１４Ｈ），６．８０〜７．００（ｍ，１Ｈ），５．１０〜５．５０（ｍ，３Ｈ），４
．４０〜４．６５（ｍ，２Ｈ），３．２５〜４．００（ｍ，４Ｈ），１．７０〜２．４０
（ｍ，９Ｈ），１．０５〜１．２０（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）
：８８０．
実施例１１８− プロパン−２−イル［（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−｛（
２Ｓ）−２−［５−（４−｛５−［（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−フェニル−２−
｛［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝アセチル］ピロリジン−２−イ
ル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝フェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝エチル］カルバマート
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中のエチルクロロホルマート（１２ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を、
化合物Ｚ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１３．８ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（７．７１ｍＬ、５
５．５ｍｍｏｌ）の、冷却された溶液（−５℃）に滴下添加した。得られたスラリーを、
−５℃で２０分間攪拌した後、飽和ＮＨ４ＯＨ（１５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１
８時間攪拌し、揮発性物質を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）中に溶解した。不
溶性の白色沈殿をろ別し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）ですすいだ。有機層をＮａ２ＳＯ４
上で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（１３．５ｇ）を灰白色のアモルファス
固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２４９．
工程２
Figure 0005932929
ローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ）試薬（１６．１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を、ＰｈＭ
ｅ（２００ｍＬ）中のアミド（１８ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）の攪拌されたスラリーに、室
温で添加した。反応混合物を１００℃で３時間加熱した後、溶媒を除去した。残渣を、フ
ラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：０−２０：１）により精
製して、生成物（１８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６５．
工程３
Figure 0005932929
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の、工程２からのチオアミド（１０．０ｇ、３７．８ｍｍｏ
ｌ）及びブロモアセトフェノン（１０．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で
１５０分間加熱した。反応混合物を冷却及び濃縮し、残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー
により精製して、生成物（１１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４４．
工程４
Figure 0005932929
上記の工程３からの生成物を、実施例１１７、工程４−８に記載したものと同様の方法
を用いて、最終化合物へ変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．００〜８．１０（ｍ，１９Ｈ），５．４０〜５．６０
（ｍ，３Ｈ），４．５０〜４．７０（ｍ，１Ｈ），３．４５〜４．１０（ｍ，４Ｈ），３
．３５〜３．４０（ｍ，１Ｈ），１．８０〜２．６（ｍ，９Ｈ），１．０５〜１．３０（
ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：８９７．
実施例１１９− プロパン−２−イル［（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−｛（
２Ｓ）−２−［２−（４−｛５−［（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−フェニル−２−
｛［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝アセチル］ピロリジン−２−イ
ル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝エチル］カルバマート
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモベンゾニトリル（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）
の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２Ｎ、１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、室温で添加し、混合
物を１時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌでクエンチした後、反応混合物を５時間加熱還流した
。沈殿をろ過により収集し、次いで真空乾燥させて、所望の化合物（１．９ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６２（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）６．４３（ｂｒ，３Ｈ）．
工程２
Figure 0005932929
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＣｂｚ−Ｐｒｏ−ＯＨ（２．９９８６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ
）の溶液に、ＴＥＡ（１．７ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−２５℃に冷
却し、エチルクロロホルマート（１．６ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた
溶液を、室温で１時間攪拌した。沈殿をろ過により除去し、ろ液を精製することなく次の
工程に使用した。０．５Ｍ ジアゾメタンの溶液を、上記の反応混合物に添加した。試料
を、−１０℃で１時間攪拌した。反応混合物をその元の体積の半分まで濃縮し、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３（５０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。粗
生成物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ４０ｇ、
０−５０％ 酢酸エチル（ヘキサン中））により精製して、ジアゾケトン（２．２９ｇ）
を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２（ｍ，５Ｈ）５．１３（ｍ，２Ｈ），４．６１
（ｍ，１Ｈ），３．８１，４．０３，４．１７（ｓ，ＡＢカルテット，２Ｈ，Ｊ＝４．０
Ｈｚ），３．５８（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０９，２．１７−２．３８（２，ｂｒｍ
，４Ｈ）．
無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中のＮ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリンジア
ゾケトン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中のＨＢｒの飽和溶
液を、Ｎ２発生が終わるまで添加した。溶液を約２５℃で約１時間攪拌し、次に飽和Ｎａ
ＨＣＯ３、水、及び食塩水で洗浄した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより、ペンタン中の４０％ 酢酸エチルで溶出して精製し、ブロモケトン（０．４９
ｇ）を透明な油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；アミド回転異性体のシス−トランス混合物）δ：７．３５（
ｍ，５Ｈ），５．２８（ｔ，１Ｈ），５．１７（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３
．５８（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．３０（ｂｒｍ，４Ｈ）．
工程３
Figure 0005932929
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、ブロモケトン（３．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びアミジン
（１．９７ｇ、１０ｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添
加し、懸濁液を還流状態で１２時間攪拌した。反応物を冷却し、濃縮し、クロマトグラフ
処理して、化合物７（０．４２５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２６，４２８．
工程４
Figure 0005932929
上記の工程３からの生成物を、実施例１１７、工程４−８に記載したものと同様の方法
を用いて、最終化合物へ変換し得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．７−８．０（ｍ，５Ｈ），７．３−７．５（ｍ，１０
Ｈ），６．９−７．１（ｍ，３Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１０Ｈ），５．４−
５．６（ｍ，２Ｈ），５．２−５．３（ｍ，１Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），４．５−４．
７（ｍ，１０Ｈ），４．０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．１−３．３（ｍ，１Ｈ），２．３−２．５（ｍ，１Ｈ），１．８−２．
２（ｍ，１Ｈ），１．１−１．４（ｍ，１２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：８８０．
実施例１２０− １−［（２Ｒ）−２−フェニル−２−｛［（プロパン−２−イルオキシ
）カルボニル］アミノ｝アセチル］−Ｎ−｛４−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ
）−２−フェニル−２−｛［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝アセチ
ル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−ベンゾフラン−２
−イル］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
グリオキサール（２．０ｍＬ（水中４０％））を、ＮＨ４ＯＨ（３２ｍＬ）及び（Ｓ）
−Ｂｏｃ−プロリナール（８．５６４ｇ、４２．９８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ溶液に滴下
添加し、次いで全体を室温で１９時間攪拌した。揮発性成分を真空中で除去し、残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）及び、それに続く再結晶化（酢
酸エチル）により精製して、化合物を白色の飛散性固体（４．４３ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．６８／１１．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９４（
ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３
．３５−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．２３−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．３９／１．１５
（ｓ，９Ｈ）．
工程２
Figure 0005932929
ＮＢＳ（８３８．４ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を、イミダゾール（１．０６ｇ、４．５
０ｍｍｏｌ）の、冷却された（氷／水）ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、１５分間にわ
たり非連続的に添加した。反応混合物を７５分間攪拌し、濃縮した。粗生成物を、ＲＰＬ
Ｃにより精製して、一臭化物をその二臭類似体及び出発物質から分離した。ＨＰＬＣ溶出
液を、過剰のＮＨ３／ＭｅＯＨで中和し、揮発性成分を真空中で除去した。残渣を、ＣＨ
２Ｃｌ２と水との間で分配し、水層を水で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、化合物を白色固体（３７４ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），
４．７０（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ；水のシグナルにオーバーラップ），２．２
５−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．３９／１．１７（ｓ，３．８Ｈ＋５．２Ｈ）．
工程３
Figure 0005932929
ジオキサン（５００ｍＬ）中の、実施例１９、工程１からのベンゾフラン（１５ｇ、０
．０５ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２５．４ｇ、０．１ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄ
ｐｐｆ）Ｃｌ２（１ｇ）、ＫＯＡｃ（０．１ｍｏｌ）の混合物を、還流状態で、Ｎ２雰囲
気下で２時間攪拌した。反応混合物の濃縮により、残渣が残され、これをクロマトグラフ
処理して、所望の化合物（１２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｓ，
１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ
），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ）．
工程４
Figure 0005932929
この反応は、実施例１１７に記載したものと同様の方法で行なった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７５．
工程５
Figure 0005932929
工程４からの生成物（４７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ中に溶解し、１０％
Ｐｄ／Ｃ ２０ｍｇで処理し、次に５時間にわたり水素化した。セライトを通したろ過
により触媒を除去し、ろ液を蒸発させて所望の生成物を残した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４５．
工程６
Figure 0005932929
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の、ＨＡＴＵ（１．０ｍｍｏｌ）、上記の工程５からのアミン
（４４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（２１５ｍｇ、１
．０ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合
物を３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（５ｘ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃
縮し、次にシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によりクロマトグラフ処理して
、所望の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６４２．
工程７
Figure 0005932929
上記の工程６からの生成物の溶液を、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中に溶解
した。反応混合物を３時間攪拌した後、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を油として得て
、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４２．
工程８
Figure 0005932929
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、ＢＯＰ試薬（２２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、上記工程７から
のジアミン（１１２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＲ−ｉ−Ｐｒｏｃ−Ｐｈｇ−ＯＨ（
１２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、Ｎ−メチルモルホリン（２．４ｍｍｏ
ｌ）で処理した。反応混合物を３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ ２０ｍＬで希釈し、水（５ｘ
）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、次にＲＰＬＣによりクロマトグラフ処理して
、所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：６．８−７．９（ｍ，１９Ｈ），５．１−５．５（ｍ，３
Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），３．５−４．０４（ｍ，２Ｈ），１．６−２．５（ｍ，９Ｈ
），０．９−１．３（ｍ，１２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：８８０．
実施例１２１− プロパン−２−イル｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（５−｛２−［
４−（アセチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝
カルバマート
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
ＤＭＦ ６０ｍＬ中の、５−カルボキシインドール（３２．２ｇ、０．２ｍｏｌ）、Ｎ
ａＨＣＯ３（５３．３６ｇ、０．６４ｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１２２．２２ｇ、０．８
６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２日間攪拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、有機層を
ビカルボナート溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、５−（メトキシカルボニル）インド
ールを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．４４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６
８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７〜７．４７（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１７６．
工程２
Figure 0005932929
エタノール（２００ｍＬ）中の、エステル（２８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＮＨ２Ｎ
Ｈ２（８５％、５０ｍＬ）の混合物を、４８時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残
渣をカラムクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、化合物（２
５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．２７（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．０
６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１７６．
工程３
Figure 0005932929
上記の工程３からの生成物を、標準的なＨＡＴＵアミド結合形成法を用いてカップリン
グさせた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０７．
工程４
Figure 0005932929
ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中の、上記の工程３からの生成物（１００ｇ、０．２５ｍｏ
ｌ）、ＰＰｈ３（９８．４ｇ、０．３７５ｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９６．７ｇ、０．
７５ｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、Ｃ２Ｃｌ６（８２．８ｇ、０．３５ｍｏｌ）を添加し
た。反応物を、室温で１．５時間攪拌し、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで分
配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で再抽出し、合わせた有機層を真空中で
除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、
化合物４（５５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８９
工程５
Figure 0005932929
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３０．７ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ ５
０ｍＬ中の、インドール（５５．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．０ｇ）、及び
ＤＩＰＥＡ（１８．３ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下添加した。反応物を室
温で一晩攪拌した後、これを濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）により精
製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８９．
工程６
Figure 0005932929
工程５からの化合物インドール（９７７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、（ｉＰｒＯ）３Ｂ（３．
０ｇ、１６ｍｍｏｌ）、及び無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物を、０℃に冷却した。Ｌ
ＤＡ（ＴＨＦ中の、ｎＢｕＬｉ及びｉＰｒ２ＮＨから調製、約８ｍｍｏｌ）を、徐々に添
加し、混合物を室温に２時間温めた。混合物を、１Ｎ ＨＣｌの添加によりクエンチして
ｐＨ＝３とし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥さ
せ、ろ過した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ＝１／１→純粋
なＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン＝１０／１→純粋なアセトン）により精製して
、生成物８（０．５ｇ）を得た。
工程７
Figure 0005932929
工程６からの生成物（０．３８ｍｍｏｌ）、実施例４２からのインドールボロン酸（１
４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏ
ｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、及びＨ２
Ｏ（１ｍＬ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で一晩還流した。混合物を水に注入し、ＣＨ２Ｃ
ｌ２で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、所望の化合物を
得て、これを次の工程に直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６２２．
工程８
Figure 0005932929
工程７からの生成物（０．１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中に溶解し、２０％ Ｐｄ（Ｏ
Ｈ）２ ２０ｍｇで処理し、次に４５ｐｓｉで４時間水素化した。セライトを通したろ過
により、触媒を除去し、ろ液を蒸発させ、次いでＤＣＭ １ｍＬ中に溶解し、次にＴＦＡ
１ｍＬで処理した。２時間攪拌した後、混合物を蒸発させ、残渣をさらに精製すること
なく次の反応に直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８８．
工程９
Figure 0005932929
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、ＰｙＢＯＰ（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、上記の工程８から
のアミン（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＲ−ｉ−Ｐｒｏｃ−Ｐｈｇ−ＯＨ（２１ｍ
ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、Ｎ−メチルモルホリン（０．６ｍｍｏｌ）で処
理した。反応混合物を３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（５回）で洗浄した。有機
相を乾燥させ、濃縮し、次にＲＰＬＣによりクロマトグラフ処理して、所望の化合物を得
た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ７．９０〜８．３５（ｍ，１Ｈ），７．７０〜７．８５（
ｍ，２Ｈ），７．６０〜７．７０（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．５２（ｍ，７Ｈ），６．
５５〜７．２０（ｍ，１Ｈ），５．５０〜５．６０（ｍ，１Ｈ），５．３０〜５．５０（
ｍ，１Ｈ），４．７５〜４．８５（ｍ，１Ｈ），３．７０〜４．１０（ｍ，１Ｈ），３．
３５〜３．５０（ｍ，１Ｈ），１．９５〜２．５０（ｍ，７Ｈ），１．１０〜１．３０（
ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６０７．
実施例１２２− （２Ｓ）−１（フェニルアセチル）−Ｎ−｛３−［５−（｛［（２Ｓ）
−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−イン
ドール−２−イル］フェニル｝ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
ＮＭＰ（５ｍｌ）中の、ヒドラジン（１ｇ、５ｍｍｏｌ）及び３−アセチルアセトアニ
リド（０．８８ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波下で、１５０℃で１０分間加熱し
た。溶液を水に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、次に真空中で濃縮した。残渣をＲＰＬＣにより精製して、所望の化合物
を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２
Figure 0005932929
ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、５ｍＬ）に、上記の工程１からの生成物（３００ｍｇ、１ｍｍｏ
ｌ）を添加し、混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を冷却及び濃縮し、残渣をＲＰ
ＬＣにより精製して、化合物（２００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３
Figure 0005932929
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の上記の工程２からの化合物（３５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）
の溶液に、Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリン（１５ｍｇ、０．０６７３ｍｍｏｌ）、
ＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５６ｍｇ、０．１４８ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩攪拌し、濃縮し、残渣をＲＰＬＣにより精製して、所
望の生成物（１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６５４．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０（ｍ
，１Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），７．６−７．１（ｍ，１４Ｈ），６．７（ｍ，１Ｈ），
４．６（ｍ，２Ｈ），３．９−３．５（ｍ，９Ｈ），２．４−１．７（ｍ，８Ｈ）．
実施例１２３− （２Ｓ）−１（フェニルアセチル）−Ｎ−｛４−［６−（｛［（２Ｓ）
−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−イン
ドール−２−イル］フェニル｝ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の４−エチニルアニリン（１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の攪拌された
溶液に、塩化アセチル（０．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．７ｇ、１７ｍｍｏｌ
）を添加した。混合物を３時間攪拌した。得られた溶液を水、１Ｎ ＨＣｌ、及び食塩水
で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、所望の生成物（９００ｍｇ）を得て、これを精
製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１６０．
工程２
Figure 0005932929
無水ＴＨＦ（６ｍｌ）中の４−エチニルアセトアニリド（８００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ
）の攪拌された溶液に、化合物２（０．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ）
３（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＴＥ
Ａ（２ｍＬ）を添加した。混合物を光から保護し、室温で一晩攪拌した。得られた溶液を
真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭで洗浄して、所望の化合物（３００ｍｇ）を黄色の固体と
して得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９６．
工程３
Figure 0005932929
トルエン（２ｍｌ）中の上記の工程２からの化合物（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）
の攪拌された溶液に、ＩｎＢｒ３（２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を
、還流状態で３時間攪拌した。得られた溶液を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わ
せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望のインドール（１７
０ｍｇ）を褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９６．
工程４
Figure 0005932929
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の上記の工程３からの生成物（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）
の攪拌された溶液に、３Ｎ ＨＣｌ（１ｍｇ）を添加した。混合物を、還流状態で一晩攪
拌した。得られた溶液を真空中で濃縮して、所望のアニリン（８０ｍｇ）を褐色の固体と
して得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２５４．
工程５
Figure 0005932929
アセトニトリル（５ｍＬ）中の工程４からのアニリン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の
溶液に、Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリン（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ
（１６７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添
加した。混合物を一晩攪拌した。得られた溶液を、ＲＰＬＣにより精製して、所望の化合
物（４０ｍｇ）を褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６９．
工程６
Figure 0005932929
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のニトロ化合物（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／
Ｃ（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｈ２雰囲気下で１時間攪拌した
。Ｈ２をＮ２で置き換えた後、Ｐｄ／Ｃをろ別し、ろ液を真空下で蒸発させて、所望のア
ミノインドール（４０ｍｇ）を褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３９．
工程７
Figure 0005932929
アセトニトリル（５ｍＬ）中の上記の工程６からの生成物（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ
）の溶液に、Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリン（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡ
ＴＵ（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添
加した。混合物を一晩攪拌した。得られた溶液を、ＲＰＬＣにより精製して、所望の化合
物（１５ｍｇ）を褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，
２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３０−７
．２８（ｍ，１０Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．６３−４．
５０（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６０（ｍ，８Ｈ），２．２３−１．９２（ｍ，８Ｈ）
．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６５４．
実施例１２４− （２Ｓ）−１（フェニルアセチル）−Ｎ−｛３−［６−（｛［（２Ｓ）
−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−イン
ドール−２−イル］フェニル｝ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
ＤＣＭ ４０ｍＬ中の、３−エチニルアニリン（１．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＥｔ
３Ｎ １．５ｍＬの溶液に、塩化アセチル（１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応
混合物を室温で１時間攪拌した。この後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍ
Ｌ）で抽出し、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥させ、真空中で濃縮して、３−エチニルアセトアニリド（１．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１６０．
工程２
Figure 0005932929
３−ニトロアニリン（６．９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、エタノール １５０ｍＬ中に
溶解し、塩化ヨウ素（８．１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、室
温で４時間攪拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出
し、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた
。真空中で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４０：１
→２０：１）により精製して、所望の生成物（８．９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６５．
工程３
Figure 0005932929
３−エチニルアセトアニリド（４８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び２−ヨード−５−ニトロ
アニリン（８００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、ＰｄＣｌ
２（ＰＰｈ３）２（１０５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２８．５ｍｇ、０．１
５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）を順次添加した。反応混合物をＮ２により保護し、室
温で一晩攪拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｘ２ｍＬ）で抽出
し、水（４０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた
。真空中で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１
→２０：１）で精製して、所望の生成物（６２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９６．
工程４
Figure 0005932929
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の工程３からの生成物（２９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に
、ＰｄＣｌ２（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＦｅＣｌ３（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ
）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発させ
、残渣をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、水（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し
、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、残渣を調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ
／ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、所望の生成物（２４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９６．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：０．１２（
ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５〜７．９４（ｍ，６Ｈ）
，７．０３（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．
工程５
Figure 0005932929
ＥｔＯＨ ４０ｍＬ中の、工程４からの生成物（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｐ
ｄ／Ｃ（１０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｈ２保護下で１時間攪拌した。次
いで混合物をろ過し、次にろ液を濃縮して、生成物（１６０ｍｇ）を得た。残渣を３Ｎ
ＨＣｌ（２０ｍＬ）中に溶解し、混合物を８０℃で１時間攪拌した。これを室温に冷却し
、真空中で濃縮し、残渣を精製して、所望の化合物（１２０ｍｇ）を褐色の固体として得
た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ＋）：２２４
工程６
Figure 0005932929
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の、化合物１０（５０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェ
ニルアセチル−Ｌ−プロリン（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８８ｍｇ
、０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間攪拌し、次にＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．５
４ｍｍｏｌ）をこれに添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了時に、混合物
を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、所望の
目的物（７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６５４１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ７．９５（ｄ
，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６〜７．２１（ｍ，１３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，３Ｈ
），２．０２〜２．３１（ｍ，８Ｈ）．
実施例１２５− ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−２−｛（２Ｓ）−２−［（２−｛２−［
（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フ
ェニルアセチル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−１
Ｈ−インドール−５−イル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−１−
フェニルエチル］カルバマート
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の、４−ブロモ−１，２−フェニレンジアミン（３．１ｇ、
１６ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（４．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３ｍｌ）の混
合物を、室温で５分間攪拌し、次にＨＡＴＵ（６ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物
を室温で一晩攪拌した。反応の完了時に、混合物を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）で洗
浄し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１→５
０：１）により精製して、所望の化合物（５．０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：（４１８，４２０）．
工程２
Figure 0005932929
工程１からの生成物（５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、酢酸 ５０ｍＬ中に溶解した。反応
混合物を、１００℃で４時間攪拌した。混合物を冷却し、酢酸を真空中で除去した。残渣
をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５０：１→１００：１）により精製
して、所望の化合物（３．８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：（４００，４０２）．
工程３
Figure 0005932929
ＴＨＦ ３０ｍＬ中の、工程３からの生成物（１．２ｇ、３ｍｍｏｌ）、１，５−ビス
−Ｂｏｃ−５−アミノインドール−２−ボロン酸（１．２ｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰ
ｈ３）４（２４０ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（１ｇ、９ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）の
懸濁液を、Ｎ２保護下、７５℃で一晩還流して反応させた。混合物をろ過し、ろ液を水
５０ｍＬで洗浄し、ＥｔＯＡｃ １００ｍＬで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた
。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２５０：１→２
００：１）により、所望の化合物（５００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６５２
工程４
Figure 0005932929
工程３からの生成物（５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（２０ｍＬ
）中で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を高真空下で乾燥させた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５２．
工程５
Figure 0005932929
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の、工程４からのアニリン（４５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（
Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃプロリン（２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ）の混
合物を、室温で１０分間攪拌し、ＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。
混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／
ＭｅＯＨ＝２５０：１→２００：１）により精製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６４９．
工程６
Figure 0005932929
工程５からの生成物（２９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、酢酸 ５ｍＬ中に溶解し、
ＨＢｒ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０〜８０℃に加熱し、４時間攪拌した。混
合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液及び水（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、所望の化合物を褐色の固体（１６０ｍｇ）として得た
。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１５．
工程７
Figure 0005932929
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の、工程６からの生成物（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）
、（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｐｈｇ（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４
ｍＬ）の混合物を、室温で１０分間攪拌し、次いでＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏ
ｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次に濃縮し、残渣をＲＰＬＣにより精製し
て、所望の化合物（５４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：８８２．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９６〜
７．６９（ｍ，４Ｈ），７．４９〜６．８４（ｍ，１３Ｈ），５．５０〜５．４０（ｍ，
２Ｈ），４．０６〜３．９４（ｍ，２Ｈ），２．２７〜１．８８（ｍ，８Ｈ），１．３７
（ｓ，１８Ｈ）．
実施例１２６− （２Ｓ）−Ｎ−｛４−［３−ブロモ−５−（｛［（２Ｓ）−１−（フェ
ニルアセチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−
イル］フェニル｝−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005932929
ＴＨＦ ５ｍＬ中のインドール（１当量）の溶液に、ＮＢＳ（２７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ
）を室温で添加し、混合物を１時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣をＲＰＬＣにより精製
して、目的ハロゲン化化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９−７．５（ｍ，５Ｈ），７．４−７．０（ｍ，１２
Ｈ），５．２−４．９（ｍ，２Ｈ），４．４（ｍ，２Ｈ），３．８−３．５（ｍ，６Ｈ）
，２．５−１．８（ｍ，８Ｈ）．
実施例１２７− ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（｛２−［４−（
アセチルアミノ）フェニル］−３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルバモイ
ル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバマート
Figure 0005932929
アセトニトリル／ＤＭＳＯ（５ｍｌ、１：１）中のインドール（１当量）の溶液に、セ
レクトフルオール（１当量）を０℃で添加した。混合物を室温で３３時間攪拌した後、こ
れを濃縮し、残渣をＲＰＬＣにより精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９−７．８（ｍ，３Ｈ），７．８−７．７（ｍ，２Ｈ
），７．５−７．３（ｍ，６Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），５．５（ｓ，１Ｈ），４．６−
４．５（ｍ，２Ｈ），４．０−３．９（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，
１Ｈ），２．４−２．３（ｍ，１Ｈ），２．２−２．１（ｍ，７Ｈ），２．１−２．０（
ｍ，３Ｈ），２．０−１．９（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２８−１５４
実施例１２８−１５４の化合物は、実施例１２６又は実施例１２７のいずれかに記載さ
れたものと同様の方法で、インドール又はベンゾフラン化合物の直接ハロゲン化により調
製し得る。
Figure 0005932929
Figure 0005932929
Figure 0005932929
Figure 0005932929
実施例１５５− （２Ｓ）−Ｎ−｛４−［３−シアノ−５−（｛［（２Ｓ）−１−（フェ
ニルアセチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−
イル］フェニル｝−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005932929
実施例１２６からのブロモ化合物（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（５０ｍ
ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を、Ｎ２保護下で一晩還流した。
混合物をＲＰＬＣにより精製して、生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６７９．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７３
−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．０４（ｍ，
６Ｈ），４．６３−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．８１
−３．５９（ｍ，４Ｈ），２．４８−１．９７（ｍ，８Ｈ）．
実施例１５６− （２Ｓ）−Ｎ−｛４−［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−
（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ
）−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル｝−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−
２−カルボキサミド
Figure 0005932929
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のインドール（５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の攪拌され
た溶液に、ＺｎＣｌ２（５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、次にＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中
３．０Ｍ、０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、室温で１０分
間攪拌し、次に氷浴で０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中の塩化ピバロイル
（１４ｍｇ）の溶液を、混合物に添加した。反応混合物を室温に温めさせ、一晩攪拌した
。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機
層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、ＲＰＬＣにより
精製して、生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：７３８．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．６９−
７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，１
２Ｈ），４．５５−４．５２（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．５９（ｍ，８Ｈ），２．２６
−１．９４（ｍ，８Ｈ）．
実施例１５７− ５−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル
］カルボニル｝アミノ）−２−［４−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）ピロリ
ジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサ
ミド
Figure 0005932929
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のインドール（６５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＭｇＢ
ｒ（２ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。これに、イソシ
アン酸クロロスルホニル（１４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間
攪拌した。次に、ＤＭＦ（１４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を上記の混合物に添加し、攪拌を２
０分間継続した。ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、１ｍＬ）の添加後、得られた溶液を５分間加熱
還流した。真空中で濃縮し、残渣をＲＰＬＣにより精製して、生成物（６７ｍｇ）を得た
。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０（ｓ，１Ｈ），７．６（ｍ，４Ｈ），７．１−７．
４（ｍ，１２Ｈ），４．５（ｍ，４Ｈ），３．５−３．７（ｍ，８Ｈ），２．５−２．０
（ｍ，６Ｈ）．
実施例１５８− ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（｛４−［５−（
｛［（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２
−フェニルアセチル｝ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−（シクロプロ
ピルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル｝カルバモイル）ピロリジ
ン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバマート
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
ＤＣＥ（１Ｌ）中のＰＯＢｒ３（１１３．２ｇ、０．４ｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１
４．６ｇ、０．２ｍｏｌ）を、氷浴下で滴下添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。
これに、ニトロ化合物（１７．８ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加し、混合物を還流状態で４時
間攪拌した。沈殿をろ過により収集し、次に水及びＭｅＯＨで洗浄した。固体を真空中で
乾燥させて、所望の化合物（１３．５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１３．６（ｓ，１Ｈ），９．８（ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ
，１Ｈ），８．１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）
．
工程２
Figure 0005932929
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の工程１からのアルデヒド（１３．５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の
溶液に、ＤＭＡＰ（０．６ｇ、０．００５ｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０．１ｇ、０．１ｍｏｌ
）、及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（２１．８ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪
拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合
物（１４．７ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８（ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ），８．１（ｄ
，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）
．
工程３
Figure 0005932929
スズキカップリング法は、実施例１１７、工程３に記載したものと同様であった。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４
Figure 0005932929
ｐＨ３．５のリン酸緩衝液（２４ｍＬ）及びｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中の工程３から
の化合物（２．４ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−２−ブテン（１０ｍＬ）及び
塩素酸ナトリウム（０．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間攪
拌し、次にＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、無水Ｍ
ｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望のカルボン酸（２．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５
Figure 0005932929
ＤＣＭ中の、工程４からの化合物（１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（１ｍｍｏｌ
）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪
拌した。濃縮し、残渣をＲＰＬＣにより精製して、所望の化合物（０．８ｍｍｏｌ）を得
た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６
Figure 0005932929
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の工程５からのアミド（０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ
（１００ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２下、室温で１時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃをろ過によ
り除去し、ろ液を濃縮して、所望の化合物（０．７ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７
Figure 0005932929
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の工程６からの化合物（０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍ
Ｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮し、残渣を精製することなく次
の工程に使用した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程８
Figure 0005932929
カップリング法は、実施例７２、工程７で使用したものと同様であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：６．９−７．９（ｍ，１７Ｈ），５．２−５．５（ｍ，２
Ｈ），４．４−４．５（ｍ，２Ｈ），３．５−３．９（ｍ，３Ｈ），２．７−２．８（ｍ
，１Ｈ），１．７−２．２（ｍ，８Ｈ），１．４（ｓ，１８Ｈ），１．２（ｍ，１Ｈ），
０．４−０．８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：９６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５９− ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（｛４−［５−（
｛［（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２
−フェニルアセチル｝ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−（４−メトキ
シフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル｝カルバモイル）ピロリジン−１
−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバマート
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
ＮＢＳ（１０３ｍｇ、０．５７６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ ２０ｍＬ中のインドール（
５１０ｍｇ、０．５７６９ｍｍｏｌ）の溶液に分割添加し、混合物を室温で１時間攪拌し
、次いで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（５００ｍｇ）を
得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：９６２．
工程２
Figure 0005932929
ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の、上記の工程１からの生成物（１００ｍ
ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−フェニルボロン酸（２４ｍｇ、０．１５５８
ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．６ｍｇ、０．０１０４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２Ｃ
Ｏ３（３．３ｍｇ、０．０３１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、一晩加熱還流
した。混合物を冷却し、濃縮し、次に残渣をＲＰＬＣにより精製して、所望の生成物（３
０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．７１〜７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４２〜７．２６（
ｍ，１６Ｈ），６．９６〜６．９２（ｍ，３Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．５３〜４
．５０（ｍ，２Ｈ），３．９２〜３．８１（ｍ，５Ｈ），２．０８〜１．８４（ｍ，８Ｈ
），１．４２〜１．３２（ｍ，１８Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：９９１．
実施例１６０−１７７
実施例１６０−１７７の化合物は、実施例１５５−１５９に記載したものと同様の方法
で調製した。
Figure 0005932929
Figure 0005932929
Figure 0005932929
実施例１７８− ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（｛２−［３−（
アセチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルバ
モイル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバマート
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
エチルカルボノクロリダート（３ｍＬ）を、ニトロラクタム（２．０ｇ、１１．２ｍｍ
ｏｌ）に添加し、混合物を３時間攪拌した後、濃縮して粗生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２５．
粗生成物を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解し、次に（ＮＨ４）２ＣＯ３（１．５ｇ）を添
加し、混合物を一晩攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣を氷水に注入し、ＤＣＭで抽出し
、有機物質を乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに
より精製して、所望の化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２５１．
工程２
Figure 0005932929
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の、トリフラート（３８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（プ
ロパ−２−イニル）アセトアミド（９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３ｍＬ）の
混合物を、室温で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグ
ラフィーにより精製して、目的化合物である化合物（２５４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３０．
工程３
Figure 0005932929
無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の上記の工程２からのニトロ化合物（１６５ｍｇ、０．５０
ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ粉末（２８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（５３５
ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２時間攪拌し、冷却し、氷／水（
５０ｍｌ）に注入した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせ、
食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物（１５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）３００．
工程４
Figure 0005932929
無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の工程３からのアニリン（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）
の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時
間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、
有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物（１１
３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ＋）２２８．
工程５
Figure 0005932929
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の、インドール（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｒ−Ｂｏｃ−
Ｐｈｇ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１５ｍｇ、
１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間攪拌し、次にＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５
ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次に濃縮した。残渣を、Ｒ
ＰＬＣにより精製して、所望の化合物（１１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：１．３７（ｓ，９Ｈ），１．９６〜２．１４（ｍ，７Ｈ）
，３．９２〜３．９４（ｍ，２Ｈ），４．５１〜４．５４（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｓ，
１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．２０〜７．４３（ｍ，７Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ
）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ＋）５７６．
実施例１７９− Ｎ−｛４−［５−（フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル
］フェニル｝−１−（フェニルアセチル）−Ｌ−プロリンアミド
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、実施例４１からのインドール（１．６ｍｇ、５．５７５ｍｍ
ｏｌ）、１−フェニルアセチルピロリジン−２−カルボン酸（１．３ｇ、５．５７５ｍｍ
ｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４５ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間攪
拌し、次いでＨＡＴＵ（２．５４ｇ、６．６８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で
一晩攪拌し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し
て、所望の生成物（２．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０４．
工程２
Figure 0005932929
アセトニトリル ０．５ｍＬ中の、上記の工程１からの生成物（１８ｍｇ、０．０３５
８３ｍｍｏｌ）、フラン−２−ボロン酸（６ｍｇ、０．０５３７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐ
Ｐｈ３）２Ｃｌ２（１．４ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（７．６ｍｇ、０．０７１６６ｍｍｏｌ
）、及びＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）の懸濁液を、Ｎ２保護下に、マイクロ波反応器内で、１
５０℃で１０分間加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、ＤＣＭ １０ｍＬで洗浄した。溶
媒を除去し、残渣をＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．７９〜７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６７〜７．６２（
ｍ，３Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３７〜７．２２（ｍ，６Ｈ），６．７８〜６．
７５（ｍ，２Ｈ），４．５７〜４．５５（ｍ，１Ｈ），３．７８〜３．６１（ｍ，４Ｈ）
，２．２４〜１．９９（ｍ，４Ｈ）．
実施例１８０−１８９ｂ
実施例１８０−１８９ｂの化合物を、実施例１７９に記載したものと同様の方法で調製
した。
Figure 0005932929
Figure 0005932929
Figure 0005932929
実施例１８９ｂ（別法： メチル［（２Ｓ）−１｛（２Ｓ）−２−［５−（１２−フルオ
ロ−１０−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］
−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝イ
ンドロ［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾオキサジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−
２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバ
マート
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
ＤＣＭ ５００ｍＬ中の、化合物３−ブロモフェノール（５１ｇ、０．３ｍｏｌ）及び
Ｅｔ３Ｎ（３６ｇ、０．３６ｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（２６ｇ、０．３３ｍｏｌ
）を、氷水浴中で滴下添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を、１Ｎ Ｈ
Ｃｌ、飽和Ｎａ２ＣＯ３、及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃
縮して、油（６２ｇ）を得た。
工程２
Figure 0005932929
ＡｌＣ３（４０ｇ、０．３ｍｏｌ）を、工程１からの生成物（２１．５ｇ、０．１ｍｏ
ｌ）へ、氷水浴中で徐々に添加した。混合物を、１４０℃で２時間攪拌した。６０−７０
℃に冷却後、混合物を氷水に徐々に注入した。得られた溶液を、ＤＣＭで抽出した。合わ
せた有機相を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を
、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（１４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１４．
工程３
Figure 0005932929
ＡｃＯＨ及びＥｔＯＨ（１：１０、１００ｍＬ）中の、工程２から得られたケトン（４
．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及び４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（４．４ｇ、２０ｍ
ｍｏｌ）の混合物を、６時間加熱還流した。溶媒を真空中で除去して、固体（粗生成物、
９．２ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８３．
工程４
Figure 0005932929
ＰＰＡ中の工程３からの生成物（９．２ｇ）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。室
温に冷却後、混合物を氷水に注入した。得られた溶液を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有
機相を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、カラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、所望のインドール（４．８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６８．
工程５
Figure 0005932929
ＤＭＳＯ／ＣＨ３ＣＮ（１：１、２４ｍＬ）中の工程４からのインドール（６ｇ、１６
．３ｍｍｏｌ）の混合物に、セレクトフルオール（登録商標）（５．８ｇ、１６．３ｍｍ
ｏｌ）を、室温で分割して添加した。混合物を、室温でさらに１時間攪拌し、混合物をＨ
ＰＬＣにより精製して、固体（１．０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８６．
工程６
Figure 0005932929
ＤＭＦ（３２．５ｍＬ）中の、工程５からの生成物（６５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）
、ＣＨ２Ｂｒ２（１．５ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．７ｍ
ｍｏｌ）の混合物を、８０℃で５時間攪拌した。次に混合物を真空中で蒸発させた。残渣
を、ＥＡ及び水で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮
して、固体を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した（６１０ｍｇ
）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９６．
工程７
Figure 0005932929
１，４−ジオキサン中の工程６からの生成物（１ｍｍｏｌ）の溶液に、ビスピナコール
ボラート（１．１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２ｍｍｏｌ）、及び
ＫＯＡｃ（２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下に攪拌し、１１０℃で３時間加
熱した。その後、溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９２．
工程８
Figure 0005932929
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１、３３ｍＬ）中の、上記からのボロナート（２ｍｍｏｌ）、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピロリジン−１−
カルボキシラート（２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ）、Ｎａ２
ＣＯ３（３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２保護下、７５℃で一晩還流した。混合物を冷却及
びろ過し、次にろ液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、残渣をカラム
クロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：７１０．
工程９
Figure 0005932929
上記からの保護されたプロリン（１．３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ
、３Ｍ）に添加した。混合物を室温で２−３時間攪拌した後、混合物を濃縮して、粗生成
物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１０
工程１０
Figure 0005932929
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の、工程９からの粗生成物（１．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２
−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル酪酸（２．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ
（８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＯＰ（２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、
室温で攪拌した。ＬＣＭＳが、出発物質が消費されたことを示した後、混合物をろ過し、
ろ液をＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：８２５．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ７．８３−
７．８５（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），７．４６−７．
４８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），５．２０−５．２２
（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．０９（ｍ，２Ｈ），３
．８６−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，６Ｈ），２．５０−２．５２（ｍ，２Ｈ
），１．９６−２．２０（ｍ，８Ｈ），０．９０−０．９８（ｍ，１２Ｈ）．
実施例１９０： （２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルア
セチル］−Ｎ−（２−｛５−［（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）
−２−フェニルアセチル］ピロリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１，３−ベン
ゾオキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキ
サミド
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
ＤＣＭ １Ｌ中のイミダゾール（１３．６ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液に、ＢｒＣＮ（７
．４ｇ、６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間加熱還流した。混合物を室温に冷却
し、白色沈殿をろ過により除去し、ろ液を１００ｍＬに濃縮し、次に０℃で２日間冷却し
た。結晶化した固体をろ過し、冷ＤＣＭで洗浄し、次に真空中で乾燥させて、所望の生成
物（８．８ｇ）を白色固体として得た。
工程２
Figure 0005932929
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の、工程１からの生成物（８．３６ｇ、５４．２ｍｍｏｌ
）及び２−アミノ−４−ニトロフェノール（８．７４ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）を含有する
溶液を、Ｎ２下で１４時間還流した。混合物を室温に冷却し、ろ過し、沈殿をＴＨＦ（冷
）で洗浄し、次に真空中で乾燥させて、所望の生成物（９．０ｇ）を黄色の固体として得
た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１８０．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．８５〜
７．９６（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３
Figure 0005932929
アセトニトリル（３００ｍＬ）中の工程２からの生成物（３．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）
の懸濁液に、ＣｕＢｒ２（８．９６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液は暗緑色になり
、亜硝酸ｔ−ブチル（４．１２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、室温で５分間にわたり添加し、そ
こで混合物を４５℃で２時間加熱した。反応混合物を水（８００ｍＬ）及びＤＣＭ（８０
０ｍＬ）に注入し、相を分離した。水相をＤＣＭ（３ｘ８００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製し
て、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２４３／２４５．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８
．７１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．
２Ｈｚ，１Ｈ）．
工程４
Figure 0005932929
ジオキサン−Ｈ２Ｏ（５：１、５ｍＬ）中の、上記の工程３からの化合物（６０３ｍｇ
、２．５ｍｍｏｌ）、実施例４２からのインドールボロン酸（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏ
ｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５３
０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、一晩加熱還流した。反応の完了
時に、混合物を水に注入し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃
縮し、残渣を精製して、所望の生成物である化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５９６．
工程５
Figure 0005932929
工程４からの生成物（５９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｐｄ
／Ｃ（１００ｍｇ、２０％）で処理した。次に混合物を、Ｈ２雰囲気下で、室温で一晩攪
拌した。反応の完了時に、Ｐｄ／Ｃをろ別し、得られた溶液を濃縮して、粗生成物を得た
。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６５．
この物質を、３Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）で覆い、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸
発させ、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６５．
工程６
Figure 0005932929
化合物は、実施例４０に記載されたものと同様の方法を用いて、工程５からの生成物
２６５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）から出発してカップリングした。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ
），７．３０〜７．７０（ｍ，１５Ｈ），５．３０〜５．３５（ｍ，２Ｈ），４．５１〜
４．６０（ｍ，２Ｈ），３．８５〜３．９５（ｍ，２Ｈ），３．１５〜３．２５（ｍ，２
Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ），１．８０〜２．３０（ｍ，８Ｈ）
．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：７８１．
実施例１９１： １−［（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル］−
Ｎ−｛２−［４−（５−｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フ
ェニルアセチル］ピロリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）
フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−Ｌ−プロリンアミド
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
ＤＣＭ １００ｍＬ中の、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ（１４．９ｇ、０．０６ｍｏｌ）及
びＴＥＡ（８．０８ｇ、０．０８ｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルクロロホルマート（８
．０５ｇ、０．０６６ｍｏｌ）を、０℃で滴下添加した。添加後、溶液を１時間攪拌し続
け、その後ヒドラジド（１３．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１時間
攪拌し続けた。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＨから再結晶化して、白色固体（
２２．１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．４７（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），７．
８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１
〜７．６１（ｍ，５Ｈ），４．９１〜５．１４（ｍ，２Ｈ），４．２６〜４．３５（ｍ，
１Ｈ），３．３０〜３．４（ｍ，２Ｈ），１．９５〜２．１９（ｓ，４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９４．
工程２
Figure 0005932929
ＭｅＣＮ ２０ｍＬ中の、工程１からの生成物（２．１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩ
ＰＥＡ（２．３ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（１．７１ｇ、６．５ｍｍｏｌ
）の溶液に、ヘキサクロロエタン（１．４１ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を
室温で１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製して
、白色固体（１．７５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９４．
工程３
Figure 0005932929
上記の工程２からの生成物（４９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、実施例４２からのインド
ールボロン酸（３７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０
．１０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３１８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）
、及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下で一晩還流した。混合物を水に注入し、ＣＨ
２Ｃｌ２で抽出物した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して、所望の
化合物を得て、これを次の工程に直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６８０．
工程４
Figure 0005932929
実施例９９、工程４−７に記載の方法に従い、上記の工程３からのオキサジアゾールを
、所望の生成物へ変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６６〜７．６８（ｍ，４Ｈ），７
．５５〜７．５８（ｍ，６Ｈ），７．３８〜７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２２〜７．２４
（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．３７〜５．３９（ｍ
，２Ｈ），４．５２〜４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１２〜４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９
４〜３．９６（ｍ，１Ｈ），３．１０〜３．４１（ｍ，８Ｈ），２．７２〜２．７６（ｍ
，２Ｈ），１．８４〜２．２４（ｍ，８Ｈ），１．３４〜１．４１（ｍ，６Ｈ），１．１
６〜１．１９（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：８２１．
実施例１９２： メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［４−（５−｛２−［
（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシ−カルボニル）アミノ］−３−メチルブタ
ノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１−ベンゾフラン
−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３
−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバマート
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
オーバーヘッドスターラー及びＮ２入口を具備した２Ｌの３口丸底フラスコに、ＤＣＭ
（２５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１３０ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）の溶液を装入した。
溶液を−７８℃に冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２０ｍＬ、０．２８ｍｏｌ
）の溶液を滴下添加した。３０分後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−プ
ロリノール（４０ｇ、０．２０ｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。３０分後、ＴＥＡ（１４
０ｍＬ、１．００ｍｏｌ）を溶液に添加し、フラスコを氷／水浴に移し、さらに３０分間
攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、１Ｍ ＨＣｌ、飽和Ｎ
ａＨＣＯ３、及び食塩水で連続的に洗浄した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ
過し、濃縮して、粗（Ｓ）−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル（４０ｇ）を油として得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程２
Figure 0005932929
グリオキサール（水中４０％を２．０ｍＬ）を、ＮＨ４ＯＨ（３２ｍＬ）及び（Ｓ）−
Ｂｏｃ−プロリナール（８．５６４ｇ、４２．９８ｍｍｏｌ）の、メタノール溶液に、１
１分間かけて滴下添加し、室温で１９時間攪拌した。揮発性成分を真空中で除去し、残渣
をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）及び、それに続く再結晶化（
ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の化合物を白色の飛散性固体（４．４３ｇ）として得
た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．６８，１１．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９４（
ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３
．３５−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．２３−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．３９／１．１５
（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３８．
工程３
Figure 0005932929
ＴＨＦ（２０００ｍｌ）中の工程２からの化合物（１４０ｇ、０．５９ｍｏｌ）の懸濁
液に、ＮＢＳ（２００ｇ、１．１ｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２保護下で、室温で攪
拌した後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、
所望のジブロモ化合物 ２３０ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９６．
工程４
Figure 0005932929
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０００ｍｌ）中の工程３からの化合物（２３０ｇ、０．５８ｍｏ
ｌ）の懸濁液に、Ｎａ２ＳＯ３（７３３ｇ、５．８ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物
を、還流下に一晩攪拌した。室温に冷却後、混合物をＤＣＭにより抽出し、真空中で濃縮
した。得られた残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、所望のブ
ロモイミダゾールの目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１７．
工程５
Figure 0005932929
ＣＣｌ４（５００ｍＬ）中のエチル４−ブロモフェニルアセタート（５０ｇ、２０５．
８ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ＮＢＳ（３８ｇ、２１４．７ｍｍｏｌ）を、次に４８
％ ＨＢｒ水溶液（４滴）を添加した。添加後、溶液をアルゴン下、８０℃で一晩攪拌し
た。反応物を室温に冷却し、ろ過し、濃縮した。得られた油を、次の工程に直接使用した
。
工程６
Figure 0005932929
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の工程５からの化合物（２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、５−
ブロモサリチルアルデヒド（１．２１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２ｇ、
１２．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２保護下に添加した。得られた懸濁液を、１６０℃で５時間攪
拌し、次に冷却し、水で処理した。得られた沈殿をろ過し、フィルターケークを真空中で
乾燥させて、所望の化合物を得て、これを直接次の工程に使用した。
工程７
Figure 0005932929
ジオキサン（１００ｍＬ）中の、上記の工程６からの生成物（４．４３ｇ、１２．５８
ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．３１ｇ、３２．７２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯ
Ｋ（３．７２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９２１ｍｇ、１．
２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２下に４時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残渣をＨ２
ＯとＤＣＭとの間で分配し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー
により精製して、所望の化合物（５ｇ）を得た。
工程８
Figure 0005932929
工程４からの生成物（５ｍｍｏｌ）、工程７からのボロナートエステル（２ｍｍｏｌ）
、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（６３６
ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１、３３ｍＬ）中、Ｎ２保護下
で一晩還流した。混合物を冷却及びろ過し、ろ液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ
（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を
濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８：１→５：１）によ
り精製して、所望の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：６４１）．
工程９
Figure 0005932929
工程８からの生成物（１．３ｍｍｏｌ）を、３Ｍ ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）に
添加し、混合物を室温で２ないし３時間攪拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をさらに精
製することなく次の工程に直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４１．
工程１０
Figure 0005932929
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、工程９からの生成物（１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｍｏｃ−Ｌ−バリン
（２．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ）の混合物に、ＢＯＰ試薬（２．２ｍ
ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶液を直接、ＲＰＬ
Ｃにかけ、所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．７−８．１（ｍ，１０Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），５
．３（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），４．１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９
（ｍ，２Ｈ），３．７（ｍ，６Ｈ），２．６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０−２
．４（ｍ，８Ｈ），１．３−１．４（ｍ，２Ｈ），０．９−１．０（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：７８０．
実施例１９３−２０２
実施例１９３−２０２の化合物は、実施例１９２に記載したものと同様の方法で調製し
た。
Figure 0005932929
Figure 0005932929
実施例２０３： メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［３−フルオロ−４−
（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３
−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１−
ベンゾフラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１
−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバマート
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−ブロモベンゾフラン（３．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）の、
−７８℃に冷却された溶液に、Ｎ２下で保護されたＬＤＡ（ＴＨＦ（約３０ｍｍｏｌ）中
の、ｎ−ＢｕＬｉ及びｉＰｒ２ＮＨから調製）を徐々に添加した。混合物を同じ温度で３
０分間攪拌し、次にトリイソプロピルボラート（５．６４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を混合物に
添加した。混合物を室温に温めさせ、２時間攪拌した。混合物を次に１Ｈ ＨＣｌでクエ
ンチしてｐＨ＝３とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて乾燥させ、ろ過した。
ろ液を濃縮して、所望の生成物（４．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２４１．
工程２
Figure 0005932929
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１００ｍＬ）中の、工程１からのボロン酸（１．４４ｍｇ、
６．０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ヨードブロモベンゼン（１．８ｇ、６．０ｍｍｏ
ｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６００ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（９５４ｍｇ、９．０ｍｍ
ｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２保護下、７５℃で一晩還流した。混合物を冷却し、ろ過した。ろ
液を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー
（ＰＥ／ＥＡ＝８：１→５：１）により精製して、所望の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７０．
工程３
Figure 0005932929
工程２からの生成物（１．８５ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液、ビス（ピナコラト）ジボロン
（２．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０ｍｇ）、及びＫＯＡ
ｃ（０．９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中に溶解し、反応
混合物を１１０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲルで、ＰＥで
溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体（１．９５
ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６５．
工程４
Figure 0005932929
実施例１９２からのブロモイミダゾール（５ｍｍｏｌ）、工程３からのボロナートエス
テル（２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＮ
ａ２ＣＯ３（６３６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１、３３ｍ
Ｌ）中、Ｎ２保護下で一晩還流した。混合物を冷却及びろ過し、ろ液を水（５０ｍＬ）で
洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させた。溶液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡ
ｃ＝８：１）により精製して、所望の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６８３．
工程５
Figure 0005932929
工程４からの生成物（６８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、３Ｍ ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（
１０ｍＬ）で処理し、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を
さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８３．
工程６
Figure 0005932929
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、工程５からの生成物（４８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｍ
ｏｃ−Ｌ−バリン（２．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ）の混合物に、ＢＯ
Ｐ試薬（９７７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間
攪拌した。溶液を直接、ＲＰＬＣにかけ、所望の化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ
）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８０（ｍ，５Ｈ）
，７．７２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），５．２７−５．２２（ｍ，
２Ｈ），４．２２（ｄ，２Ｈ），４．０９（ｄ，２Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，２Ｈ
），３．６４（ｓ，６Ｈ），２．５５−２．０２（ｍ，１０Ｈ），０．９２（ｄ，６Ｈ）
，０．８８（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：７９７．
実施例２０４−２１２
実施例２０４−２１２の化合物を、実施例２０３に記載されたものと同様の方法で調製
した。
Figure 0005932929
Figure 0005932929
実施例２１３： メチル｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−｛５−［４−（５−｛２−［
（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２［（メトキシ−カルボニル）アミノ］−２−フェニルアセ
チル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，３−ベンゾオキ
サゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イ
ル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバマート
Figure 0005932929
工程１
Figure 0005932929
４−ブロモ安息香酸（２０ｇ、０．１ｍｏｌ）及び２−アミノ−４−ブロモフェノール
（１８．８ｇ、０．１ｍｏｌ）を、ポリリン酸（２５０ｍＬ）に添加し、混合物を１４０
℃で９０分間攪拌した。氷浴中で冷却した後、反応混合物を水（４０００ｍＬ）で希釈し
、ＮａＯＨで中和した。得られた固体をろ過し、乾燥させて、所望のベンゾオキサゾール
を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５４
工程２
Figure 0005932929
ジオキサン（３００ｍｌ）中の、上記の工程１からの生成物（１０．６ｇ、３０ｍｍｏ
ｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３０．３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７．６
ｇ、７８ｍｍｏｌ）、及び、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の懸
濁液を、Ｎ２保護下、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却及び濃縮し、次にシリ
カゲル上でクロマトグラフ処理して、生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６６．
工程３
Figure 0005932929
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３６ｍｌ）中の、工程２からの生成物（１．２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）
、実施例１９２からのブロモイミダゾール（２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１
．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）
の懸濁液を、Ｎ２保護下、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上
でのクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６６６．
工程４
Figure 0005932929
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の工程３からの生成物（４００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ
）の溶液を、室温で３時間攪拌し、次に濃縮し、高真空下で乾燥させて、所望の生成物を
得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６６．
工程５
Figure 0005932929
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、工程４からの生成物（２３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｍ
ｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ（１．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の混合物に、ＢＯ
Ｐ試薬（４８８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪
拌した後、溶液を直接、ＲＰＬＣにかけ、所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ
），８．０（ｍ，３Ｈ），７．９（ｍ，３Ｈ），７．５−７．４（ｍ，１０Ｈ），５．５
（ｓ，２Ｈ），５．３（ｍ，２Ｈ），４．１−４．０（ｍ，２Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝２
．８Ｈｚ，６Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．３−３．１（ｍ，１Ｈ），２．５−２．３
（ｍ，２Ｈ），２．２−２．１（ｍ，４Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：７８０．
実施例２１４−２１５
実施例２１４−２１５の化合物は、実施例２１３に記載したものと同様の方法で調製し
た。
Figure 0005932929
実施例２１６−２２７
実施例２１６−２２７の化合物は、実施例１８９ｂ（別法）に記載したものと同様の方
法で調製した。
Figure 0005932929
Figure 0005932929
Figure 0005932929
実施例２２８−化合物の阻害活性の測定
化合物による阻害の測定は、ＨＣＶレプリコン系を用いて実施した。異なるＨＣＶ遺伝
子型又は突然変異をコードするいくつかの異なるレプリコンを使用した、さらに、効力の
測定は、異なる測定法及び異なるプレーティングフォーマットを含む、種々のフォーマッ
トのレプリコンアッセイを用いて行なった。ブロリジク（Ｊａｎ Ｍ．Ｖｒｏｌｉｊｋ）
ら著、「Ａ ｒｅｐｌｉｃｏｎｓ−ｂａｓｅｄ ｂｉｏａｓｓａｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍ
ｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉ
ｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ（慢性Ｃ型肝炎患者におけるインターフ
ェロン測定のためのレプリコンベースのバイオアッセイ）、Ｊ．ＶＩＲＯＬＯＧＩＣＡＬ
ＭＥＴＨＯＤＳ」、２００３年、第１１０巻、ｐ．２０１；キャロル（Ｓｔｅｖｅｎ
Ｓ．Ｃａｒｒｏｌｌ）ら著、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ
Ｖｉｒｕｓ ＲＮＡ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ ２’−Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｎｕｃ
ｌｅｏｓｉｄｅ Ａｎａｌｏｇｓ（２’−修飾ヌクレオシド類似体によるＣ型肝炎ウイル
スＲＮＡ複製の阻害）、Ｊ．ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ」、２００３年
、第２７８巻、第１４号、ｐ．１１９７９参照。しかしながら、基本原理は、これらの測
定法の全てに共通であり、以下に概説される。
安定な、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼをコードするレプリコン収容細胞系を
用い、それ故、アッセイに先立ち、全ての細胞系がＧ４１８の選択下に維持された。場合
によっては、細胞系は、ルシフェラーゼ：Ｎｅｏｒ融合物（Ｎｅｏｒ ｆｕｓｉｏｎ）を
コードし、ＲＮＡコピー数の測定により直接的に、又はルシフェラーゼ活性の測定により
間接的に、のいずれかでアッセイし得た。
アッセイを開始するためには、レプリコン細胞を、Ｇ４１８の不存在下に、試験化合物
の一連の希釈物の存在下でプレートした。典型的にはアッセイは、マニュアル操作用には
９６ウェルプレートフォーマットで、自動化されたアッセイでは３８４ウェルプレートで
実施した。レプリコン細胞及び化合物は、２４ないし７２時間インキュベートした。アッ
セイの最後に、細胞を培地及び化合物から洗い流し、次に溶解した。ルシフェラーゼ活性
は、通常のルシフェラーゼアッセイを用いて測定した。ＥＣ５０測定は、データを４パラ
メータフィット関数により、ＤＭＳＯコントロールのパーセントとして計算した。
以下の活性表は、遺伝子型１ｂに対して観察された活性を例示する、代表的なデータを
提供する。
Figure 0005932929
上記に議論した、及び他の、特徴及び機能の様々なもの、又はその変形が、望ましくは
多くの他の異なる系又は適用へ組合わされてよいことが理解されよう。また、現在では予
知されないか又は予期されないその代替、修飾、変形、又は改善は、これらもまた以下の
クレームによって包含されることが意図されており、引き続き当業者により行なわれてよ
いことが理解されよう。

Claims (4)

  1. 以下の構造を有する化合物。
    Figure 0005932929
  2. 以下の構造を有する化合物の薬学的に許容される塩。
    Figure 0005932929
  3. 以下の構造を有する化合物。
    Figure 0005932929
  4. 以下の構造を有する化合物の薬学的に許容される塩。
    Figure 0005932929
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