KR20140001879A - Ｃ형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 테트라시클릭 인돌 유도체 - Google Patents

Ｃ형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 테트라시클릭 인돌 유도체 Download PDF

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밴더팰레 비. 샹카
쥐. 네어 아닐쿠마
레이 천
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웨헝 쟝
카르틱 엠. 키르티카
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원성 위
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 테트라시클릭 인돌 유도체, 그의 제약상 허용되는 염 및 제약 조성물을 제공한다. C형 간염 바이러스 (HCV) 감염을 치료하기 위한 이러한 유도체의 용도가 또한 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00670

상기 식에서, A, A', G, R1, R15, U, V, V', W, W', X, X', Y, Y'는 본 발명에 정의된 바와 같다.

Description

Ｃ형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 테트라시클릭 인돌 유도체 {TETRACYCLIC INDOLE DERIVATIVES FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS INFECTION}
본 발명은 신규 테트라시클릭 인돌 유도체, 하나 이상의 테트라시클릭 인돌 유도체를 포함하는 조성물, 및 환자에서 HCV 감염을 치료하거나 예방하기 위한 상기 테트라시클릭 인돌 유도체의 사용 방법에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스 (HCV)는 주요 인간 병원체이다. 상당한 비율의 이들 HCV-감염된 개체에서 중증 진행성 간 질환, 예를 들어 간경변증 및 간세포 암종 (종종 치명적임)이 발생한다. HCV는 비-A형, 비-B형 간염 (NANBH)에서, 특히 혈액-연관 NANBH (BB-NANBH)에서 주요 병원체로서 연루되어 온 (+)-센스 단일-가닥 외피보유 RNA 바이러스이다 (국제 공보 번호 WO 89/04669 및 유럽 특허 공보 번호 EP 381 216 참조). NANBH는 다른 유형의 바이러스-유발 간 질환, 예컨대 A형 간염 바이러스 (HAV), B형 간염 바이러스 (HBV), 델타 간염 바이러스 (HDV), 시토메갈로바이러스 (CMV) 및 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 뿐만 아니라 다른 형태의 간 질환, 예컨대 알콜중독 및 원발성 담즙성 간경변증과 구별된다.
HCV의 지속성 감염이 만성 간염과 관련되며, 이에 따라 HCV 복제의 억제가 간세포 암종의 예방을 위한 실용적 전략이라는 것은 널리 확립되어 있다. HCV 감염에 대한 현재 요법은 α-인터페론 단독요법, 및 α-인터페론 및 리바비린을 포함하는 조합 요법을 포함한다. 이들 요법은 만성 HCV 감염을 앓는 일부 환자에서 효과적인 것으로 나타났으나, 부족한 효능 및 불리한 부작용을 경험하였고, 현재 HCV 관련 장애의 치료 또는 예방에 유용한 HCV 복제 억제제의 발견에 관한 노력이 진행되고 있다.
HCV의 치료에 대한 현재의 연구 노력은 안티센스 올리고뉴클레오티드, 유리 담즙산 (예컨대, 우르소데옥시콜산 및 케노데옥시콜산) 및 접합된 담즙산 (예컨대, 타우로우르소데옥시콜산)의 사용을 포함한다. 포스포노포름산 에스테르가 또한 HCV를 비롯한 다양한 바이러스 감염의 치료에 잠재적으로 유용한 것으로 제안되어 왔다. 그러나, 백신 개발은 높은 정도의 바이러스 균주 이종성 및 면역 회피, 및 동일한 접종물의 사용에도 불구하고 재감염에 대한 보호의 부족에 의해 방해받아 왔다.
이러한 치료 장애물을 감안하여, 특정 바이러스 표적에 대해 지정된 소분자 억제제의 개발이 항-HCV 연구의 주요 초점이 되었다. 결합된 리간드가 있는, 및 없는, NS3 프로테아제, NS3 RNA 헬리카제, NS5A 및 NS5B 폴리머라제에 대한 결정 구조의 결정은 특이적 억제제의 합리적 설계에 유용한 중요한 구조적 통찰을 제공하였다.
최근의 관심은 HCV NS5A의 억제제의 확인에 집중되었다. HCV NS5A는 규정된 효소적 기능이 결핍된 447개 아미노산 인단백질이다. 이는 인산화 상태에 따라 겔 상에서 56kd 및 58kd 밴드로 진행된다 (문헌 [Tanji, et al. J. Virol. 69:3980-3986 (1995)]). HCV NS5A는 복제 복합체에 존재하여, RNA의 복제로부터 감염성 바이러스의 생성으로 전환시키는 것에 대한 원인이 될 수 있다 (문헌 [Huang, Y, et al., Virology 364:1-9 (2007)]).
멀티시클릭 HCV NS5A 억제제가 보고된 바 있다. 미국 특허 공보 US20080311075, US20080044379, US20080050336, US20080044380, US20090202483 및 US2009020478을 참조한다. 융합된 트리시클릭 모이어티를 갖는 HCV NS5A 억제제가 국제 특허 공보 번호 WO 10/065681, WO 10/065668, 및 WO 10/065674에 개시되어 있다.
다른 HCV NS5A 억제제, 및 HCV 감염된 인간에서 바이러스 로드를 감소시키기 위한 그의 용도가 미국 특허 공보 번호 US20060276511에 기재되어 있다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
A 및 A'는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기는 아릴 기에 임의로 융합될 수 있고; 여기서 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기는 1개 이상의 고리 탄소 원자 상에서 R13으로 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있고, 이에 따라 동일한 고리 상의 임의의 2개의 R13 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 융합된, 가교된 또는 스피로시클릭 3 내지 6-원 시클로알킬 기 또는 융합된, 가교된 또는 스피로시클릭 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있고, 여기서 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 N(R4), S, O 및 Si(R16)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 함유하고;
G는 -C(R3)2-O-, -C(R3)2-N(R5)-, -C(O)-O-, -C(O)-N(R5)-, -C(O)-C(R3)2-, -C(R3)2-C(O)-, -C(=NR5)-N(R5)-, -C(R3)2-SO2-, -SO2-C(R3)2-, -SO2N(R5)-, -C(R3)2-C(R3)2-, -C(R14)=C(R14)- 및 -C(R14)=N-으로부터 선택되고;
U는 N 및 C(R2)로부터 선택되고;
V 및 V'는 각각 독립적으로 N 및 C(R15)로부터 선택되고;
W 및 W'는 각각 독립적으로 N 및 C(R1)로부터 선택되고;
X 및 X'는 각각 독립적으로 N 및 C(R10)으로부터 선택되고;
Y 및 Y'는 각각 독립적으로 N 및 C(R10)으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-C6 알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, 할로, -OH, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬 및 -O-(C1-C6 할로알킬)로부터 선택되고;
각 경우의 R2는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, -O-(C1-C6 할로알킬); 할로, -OH, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 경우의 R3은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-(3 내지 6-원 시클로알킬), 3 내지 6-원 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 9 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 및 벤질로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 기, 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 상기 9 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 기, 또는 상기 벤질 기의 페닐 모이어티는, 동일하거나 상이할 수 있으며 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), 할로, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬) 및 -CN으로부터 선택되는 3개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R3 기는 이들이 부착되어 있는 공통 탄소 원자와 함께 연결되어 카르보닐 기, 3 내지 6-원 스피로시클릭 시클로알킬 기 또는 3 내지 6-원 스피로시클릭 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
각 경우의 R4는 독립적으로 -[C(R7)2]qN(R6)2, -C(O)R11, -C(O)-[C(R7)2]qN(R6)2, -C(O)-[C(R7)2]q-R11, -C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)-R11, -C(O)[C(R7)2]qN(R6)SO2-R11, -C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)O-R11, -C(O)-[C(R7)2]qC(O)O-R11 및 -알킬렌-N(R6)-[C(R7)2]q-N(R6)-C(O)O-R11로부터 선택되고;
각 경우의 R5는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), 3 내지 6-원 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 및 벤질로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 기, 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 또는 상기 벤질 기의 페닐 모이어티는, 동일하거나 상이할 수 있으며 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), 할로, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬) 및 -CN으로부터 선택되는 3개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있고;
각 경우의 R6은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴 및 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 3 내지 6-원 시클로알킬 기, 상기 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기, 상기 아릴 기 및 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기는 2개 이하의 R8 기로 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 2개의 R6 기는 이들이 부착되어 있는 공통 질소 원자와 함께 연결되어 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
각 경우의 R7은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -알킬렌-O-(C1-C6 알킬), 3 내지 6-원 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴 및 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 3 내지 6-원 시클로알킬 기, 상기 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기, 상기 아릴 기 및 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기는 3개 이하의 R8 기로 임의로 치환될 수 있고;
각 경우의 R8은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로, -C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, -OH, -C(O)NH-(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 및 -NHC(O)-(C1-C6 알킬)로부터 선택되고;
각 경우의 R9는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴 및 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 경우의 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로, -OH, -O-(C1-C6 알킬) 및 -CN으로부터 선택되고;
각 경우의 R11은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬 및 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
각 경우의 R12는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴 및 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 경우의 R13은 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, -CN, -OR9, -N(R9)2, -C(O)R12, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, -NHC(O)R12, -NHC(O)NHR9, -NHC(O)OR9, -OC(O)R12, -SR9 및 -S(O)2R12로부터 선택되고, 여기서 2개의 R12 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 임의로 연결되어 3 내지 6-원 시클로알킬 기 또는 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
각 경우의 R14는 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), 3 내지 6-원 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 및 벤질로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 기, 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 또는 상기 벤질 기의 페닐 모이어티는, 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬) 및 -O-(C1-C6 할로알킬)로부터 선택되는 3개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있고;
각 경우의 R15는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, 할로, -OH, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬 및 -O-(C1-C6 할로알킬)로부터 선택되고;
각 경우의 R16은 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬 및 3 내지 6-원 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 공통 규소 원자에 부착되어 있는 2개의 R16 기는 연결되어 -(CH2)4- 또는 -(CH2)5- 기를 형성할 수 있고;
각 경우의 q는 독립적으로 0 내지 4 범위의 정수이고,
단, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00002
Figure pct00003
이외의 것이다.
화학식 I의 화합물 (또한 본원에서 "테트라시클릭 인돌 유도체"로 지칭됨) 및 그의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 환자에서 HCV 바이러스 복제 또는 레플리콘 활성을 억제하고, HCV 감염을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다. 임의의 특정 이론에 얽매이지 않으면서, 테트라시클릭 인돌 유도체가 HCV NS5A를 억제함으로써 HCV 바이러스 복제를 억제하는 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명은 환자에게 유효량의 하나 이상의 테트라시클릭 인돌 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 세부사항은 하기 이어지는 상세한 설명에 제시된다.
이제, 예시적 방법 및 재료를 기재하지만, 본원에 기재된 것과 유사한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있다. 본 발명의 다른 실시양태, 측면 및 특징은 추가로 기재되거나, 하기 설명, 실시예 및 첨부된 특허청구범위로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 신규 테트라시클릭 인돌 유도체, 하나 이상의 테트라시클릭 인돌 유도체를 포함하는 조성물, 및 환자에서 HCV 감염을 치료하거나 예방하기 위한 상기 테트라시클릭 인돌 유도체의 사용 방법에 관한 것이다.
정의 및 약어
본원에 사용된 용어는 그의 통상적인 의미를 가지며, 이러한 용어의 의미는 그의 각각의 경우에서 독립적이다. 그럼에도 불구하고, 달리 명시된 곳을 제외하고, 하기 정의가 명세서 및 특허청구범위 전반에 걸쳐 적용된다. 화학 명칭, 일반 명칭 및 화학 구조는 상호교환가능하게 사용되어 동일한 구조를 기재할 수 있다. 화학적 화합물이 화학 구조 및 화학 명칭을 둘 다 사용하여 언급되고 구조와 명칭 사이에 모호성이 존재하면, 구조가 우세하다. 달리 나타내지 않는 한, 이러한 정의는 용어가 그 자체로 사용되는지 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는지의 여부에 관계없이 적용된다. 따라서, "알킬"의 정의는 "알킬" 뿐만 아니라 "히드록시알킬", "할로알킬", "-O-알킬" 등의 "알킬" 부분에도 적용된다.
본원 및 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 하기 용어는, 달리 나타내지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
"환자"는 인간 또는 비-인간 포유동물이다. 한 실시양태에서, 환자는 인간이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 침팬지이다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 장애를 앓는 환자에게 투여시 바람직한 치료, 개선, 억제 또는 예방 효과를 생성하는데 효과적인 테트라시클릭 인돌 유도체 및/또는 추가 치료제, 또는 그의 조성물의 양을 지칭한다. 본 발명의 조합 요법에서, 유효량은 각각의 개별 작용제, 또는 투여되는 모든 작용제의 양이 함께 효과적이지만 조합물의 성분 작용제가 개별적으로 유효량으로 존재할 수는 없는 전체로서의 조합을 지칭한다.
HCV 바이러스 감염 또는 HCV-바이러스 관련 장애와 관련하여 본원에 사용된 용어 "예방하는"은 HCV 감염의 가능성을 감소시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 함유한다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C6 알킬) 또는 약 1 내지 약 4개의 탄소 원자 (C1-C4 알킬)를 함유한다. 알킬 기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 네오헥실을 포함한다. 알킬 기는 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이한 것일 수 있는 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 독립적으로 할로, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시아노, 히드록시, -O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, 알킬티오, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(시클로알킬), -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-시클로알킬, -C(O)OH 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 선형이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 분지형이다. 달리 나타내지 않는 한, 알킬 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알케닐 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 함유한다. 한 실시양태에서, 알케닐 기는 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 알케닐 기는 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐 기의 비제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다. 알케닐 기는 비치환될 수 있거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 독립적으로 할로, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시아노, 히드록시, -O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, 알킬티오, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(시클로알킬), -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-시클로알킬, -C(O)OH 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 용어 "C2-C6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 알케닐 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알키닐 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 함유한다. 한 실시양태에서, 알키닐 기는 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 알키닐 기는 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유한다. 알키닐 기의 비제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. 알키닐 기는 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 독립적으로 할로, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시아노, 히드록시, -O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, 알킬티오, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(시클로알킬), -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-시클로알킬, -C(O)OH 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 용어 "C2-C6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 알키닐 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 알킬렌 기의 비제한적 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)- 및 -CH2CH(CH3)CH2-를 포함한다. 한 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 분지형이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 선형이다. 한 실시양태에서, 알킬렌 기는 -CH2이다-. 용어 "C1-C6 알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은, 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 한 실시양태에서, 아릴 기는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 함유한다. 아릴 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 하기 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, 아릴 기는 시클로알킬 또는 시클로알카노일 기에 임의로 융합될 수 있다. 아릴 기의 비제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 한 실시양태에서, 아릴 기는 페닐이다. 달리 나타내지 않는 한, 아릴 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "아릴렌"은 아릴 기의 고리 탄소로부터 수소 원자의 제거에 의해 상기 정의된 바와 같은 아릴 기로부터 유도된 2가 기를 지칭한다. 아릴렌 기는 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계로부터 유도될 수 있다. 한 실시양태에서, 아릴렌 기는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 아릴렌 기는 나프틸렌 기이다. 또 다른 실시양태에서, 아릴렌 기는 페닐렌 기이다. 아릴렌 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 하기 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있다. 아릴렌 기는 2가이고, 아릴렌 기 상의 이용가능한 결합은 아릴렌 기에 접하는 각각의 기에 연결될 수 있다. 예를 들어, 기 "A-아릴렌-B" (여기서, 아릴렌 기는
Figure pct00004
임)는
Figure pct00005
둘 모두를 나타내는 것으로 이해한다.
한 실시양태에서, 아릴렌 기는 시클로알킬 또는 시클로알카노일 기에 임의로 융합될 수 있다. 아릴렌 기의 비제한적 예는 페닐렌 및 나프탈렌을 포함한다. 한 실시양태에서, 아릴렌 기는 비치환된다. 또 다른 실시양태에서, 아릴렌 기는
Figure pct00006
이다.
달리 나타내지 않는 한, 아릴렌 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 고리 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 한 실시양태에서, 시클로알킬은 약 5 내지 약 10개의 고리 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 약 3 내지 약 7개의 고리 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 함유한다. 용어 "시클로알킬"은 또한 아릴 (예를 들어, 벤젠) 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 포함한다. 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 멀티시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐 및 아다만틸을 포함한다. 시클로알킬 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 하기 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, 시클로알킬 기는 비치환된다. 용어 "3 내지 6-원 시클로알킬"은 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 시클로알킬 기는 비치환된다. 시클로알킬 기의 고리 탄소 원자는 카르보닐 기로서 관능화될 수 있다. 이러한 시클로알킬 기 (또한 본원에서 "시클로알카노일" 기로서 지칭됨)의 예시적 예는 시클로부타노일:
Figure pct00007
을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알케닐"은 약 4 내지 약 10개의 고리 탄소 원자를 포함하고 1개 이상의 고리내 이중 결합을 함유하는 비-방향족 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 한 실시양태에서, 시클로알케닐은 약 4 내지 약 7개의 고리 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알케닐은 5 또는 6개의 고리 원자를 함유한다. 모노시클릭 시클로알케닐의 비제한적 예는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵타-1,3-디에닐 등을 포함한다. 시클로알케닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 하기 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있다. 시클로알킬 기의 고리 탄소 원자는 카르보닐 기로서 관능화될 수 있다. 한 실시양태에서, 시클로알케닐 기는 시클로펜테닐이다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알케닐 기는 시클로헥세닐이다. 용어 "4 내지 6-원 시클로알케닐"은 4 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알케닐 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 시클로알케닐 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 3개의 F 원자로 치환된다. 할로알킬 기의 비제한적 예는 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl 및 -CCl3을 포함한다. 용어 "C1-C6 할로알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개 이상이 -OH 기로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 히드록시알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 히드록시알킬 기의 비제한적 예는 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 및 -CH2CH(OH)CH3을 포함한다. 용어 "C1-C6 히드록시알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은, 약 5 내지 약 14개의 고리 원자를 포함하며 상기 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 O, N 또는 S이고 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 모노시클릭이고, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비시클릭이고, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로아릴 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 하기 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "고리계 치환기"에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기는 고리 탄소 원자를 통해 연결되고, 헤테로아릴의 임의의 질소 원자는 상응하는 N-옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 벤젠 고리에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 포함한다. 헤테로아릴의 비제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈 (N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등, 및 그의 모든 이성질체 형태를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 부분 포화 헤테로아릴 모이어티, 예컨대 예를 들어, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴 등을 지칭한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5-원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 9 또는 10-원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 9-원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로아릴 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴렌"은 헤테로아릴 기의 고리 탄소 또는 고리 헤테로원자로부터 수소 원자의 제거에 의해 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기로부터 유도된 2가 기를 지칭한다. 헤테로아릴렌 기는, 약 5 내지 약 14개의 고리 원자를 포함하며 상기 고리 원자 중 1 내지 4개는 각각 독립적으로 O, N 또는 S이고 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계로부터 유도될 수 있다. 헤테로아릴렌 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 하기 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "고리계 치환기"에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴렌 기는 고리 탄소 원자를 통해 또는 개방 원자가를 갖는 질소 원자에 의해 연결되고, 헤테로아릴렌의 임의의 질소 원자는 상응하는 N-옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 용어 "헤테로아릴렌"은 또한 벤젠 고리에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴렌 기를 포함한다. 헤테로아릴렌의 비제한적 예는 피리딜렌, 피라지닐렌, 푸라닐렌, 티에닐렌, 피리미디닐렌, 피리도닐렌 (N-치환된 피리도닐로부터 유도된 것 포함), 이속사졸릴렌, 이소티아졸릴렌, 옥사졸릴렌, 옥사디아졸릴렌, 티아졸릴렌, 피라졸릴렌, 티오페닐렌, 푸라자닐렌, 피롤릴렌, 트리아졸릴렌, 1,2,4-티아디아졸릴렌, 피라지닐렌, 피리다지닐렌, 퀴녹살리닐렌, 프탈라지닐렌, 옥신돌릴렌, 이미다조[1,2-a]피리디닐렌, 이미다조[2,1-b]티아졸릴렌, 벤조푸라자닐렌, 인돌릴렌, 아자인돌릴렌, 벤즈이미다졸릴렌, 벤조티에닐렌, 퀴놀리닐렌, 이미다졸릴렌, 벤즈이미다졸릴렌, 티에노피리딜렌, 퀴나졸리닐렌, 티에노피리미딜렌, 피롤로피리딜렌, 이미다조피리딜렌, 이소퀴놀리닐렌, 벤조아자인돌릴렌, 1,2,4-트리아지닐렌, 벤조티아졸릴렌 등, 및 그의 모든 이성질체 형태를 포함한다. 용어 "헤테로아릴렌"은 또한 부분 포화 헤테로아릴렌 모이어티, 예컨대, 예를 들어, 테트라히드로이소퀴놀릴렌 및 테트라히드로퀴놀릴렌 등을 지칭한다. 헤테로아릴렌 기는 2가이고, 헤테로아릴렌 고리 상의 이용가능한 결합은 헤테로아릴렌 기에 접하는 각각의 기에 연결될 수 있다. 예를 들어, 기 "A-헤테로아릴렌-B" (여기서, 헤테로아릴렌 기는
Figure pct00008
임)는
Figure pct00009
둘 모두를 나타내는 것으로 이해한다.
한 실시양태에서, 헤테로아릴렌 기는 모노시클릭 헤테로아릴렌 기 또는 비시클릭 헤테로아릴렌 기이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴렌 기는 모노시클릭 헤테로아릴렌 기이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴렌 기는 비시클릭 헤테로아릴렌 기이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴렌 기는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴렌 기는 모노시클릭이고, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴렌 기는 비시클릭이고, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴렌 기는 5-원 모노시클릭 헤테로아릴렌이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴렌 기는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴렌이다. 또 다른 실시양태에서, 비시클릭 헤테로아릴렌 기는 벤젠 고리에 융합된 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴렌 기를 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로아릴렌 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은, 3 내지 약 11개의 고리 원자를 포함하며 상기 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 O, S, N 또는 Si이고 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 비-방향족 포화 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 헤테로시클로알킬 기는 고리 탄소, 고리 규소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 연결될 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이고, 약 3 내지 약 7개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이고, 약 4 내지 약 7개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 비시클릭이고, 약 7 내지 약 11개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이고, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 한 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 비시클릭이다. 고리계에 존재하는 어떠한 인접한 산소 및/또는 황 원자도 없다. 헤테로시클로알킬 고리 내의 임의의 -NH 기는, 예를 들어 -N(BOC), -N(Cbz), -N(Tos) 기 등으로서 보호되어 존재할 수 있고; 이러한 보호된 헤테로시클로알킬 기는 본 발명의 일부로 간주한다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 또한 아릴 (예를 들어, 벤젠) 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬 기를 포함한다. 헤테로시클로알킬 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 하기 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "고리계 치환기"에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬 고리의 비제한적 예는 옥세타닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 델타-락탐, 델타-락톤, 실라시클로펜탄, 실라피롤리딘 등, 및 그의 모든 이성질체를 포함한다. 실릴-함유 헤테로시클로알킬 기의 비제한적인 예시적 예는
Figure pct00010
을 포함한다.
헤테로시클로알킬 기의 고리 탄소 원자는 카르보닐 기로서 관능화될 수 있다. 이러한 헤테로시클로알킬 기의 예시적 예는
Figure pct00011
이다.
한 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 5-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이다. 용어 "3 내지 6-원 모노시클릭 시클로알킬"은 3 내지 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기를 지칭한다. 용어 "4 내지 6-원 모노시클릭 시클로알킬"은 4 내지 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기를 지칭한다. 용어 "7 내지 11-원 비시클릭 헤테로시클로알킬"은 7 내지 11개의 고리 원자를 갖는 비시클릭 헤테로시클로알킬 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로시클로알킬 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알케닐"은 4 내지 10개의 고리 원자 및 1개 이상의 고리내 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬 기를 지칭한다. 헤테로시클로알케닐 기는 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 통해 연결될 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로시클로알케닐 기는 4 내지 6개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알케닐 기는 모노시클릭이고, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알케닐 기는 비시클릭이다. 헤테로시클로알케닐 기는 1개 이상의 고리계 치환기 (여기서, "고리계 치환기"는 상기 정의된 바와 같음)에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알케닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클로알케닐 기의 비제한적 예는 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐, 1,2-디히드로피리디닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 1,4,5,6-테트라히드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 디히드로푸라닐, 플루오로-치환된 디히드로푸라닐, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵테닐, 디히드로티오페닐, 디히드로티오피라닐 등을 포함한다. 헤테로시클로알케닐 기의 고리 탄소 원자는 카르보닐 기로서 관능화될 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로시클로알케닐 기는 5-원 헤테로시클로알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알케닐 기는 6-원 헤테로시클로알케닐이다. 용어 "4 내지 6-원 헤테로시클로알케닐"은 4 내지 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클로알케닐 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로시클로알케닐 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "고리계 치환기"는, 예를 들어 고리계 상의 이용가능한 수소를 대체하는, 방향족 또는 비-방향족 고리계에 부착된 치환기를 지칭한다. 고리계 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -알킬렌-아릴, -아릴렌-알킬, -알킬렌-헤테로아릴, -알케닐렌-헤테로아릴, -알키닐렌-헤테로아릴, -OH, 히드록시알킬, 할로알킬, -O-알킬, -O-할로알킬, -알킬렌-O-알킬, -O-아릴, -O-알킬렌-아릴, 아실, -C(O)-아릴, 할로, -NO2, -CN, -SF5, -C(O)OH, -C(O)O-알킬, -C(O)O-아릴, -C(O)O-알킬렌-아릴, -S(O)-알킬, -S(O)2-알킬, -S(O)-아릴, -S(O)2-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-헤테로아릴, -S-알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-알킬렌-아릴, -S-알킬렌-헤테로아릴, -S(O)2-알킬렌-아릴, -S(O)2-알킬렌-헤테로아릴, -Si(알킬)2, -Si(아릴)2, -Si(헤테로아릴)2, -Si(알킬)(아릴), -Si(알킬)(시클로알킬), -Si(알킬)(헤테로아릴), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-시클로알킬, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(알킬), -N(Y1)(Y2), -알킬렌-N(Y1)(Y2), -C(O)N(Y1)(Y2) 및 -S(O)2N(Y1)(Y2) (여기서, Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 -알킬렌-아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다. "고리계 치환기"는 또한, 고리계 상에서 2개의 인접한 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소 (각각의 탄소 상에 1개의 H)를 동시에 대체하는 단일 모이어티를 의미할 수 있다. 이러한 모이어티의 예는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH3)2- 등일 수 있고, 이는 예를 들어
Figure pct00012
와 같은 모이어티를 형성한다.
본원에 사용된 용어 "실릴알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개 이상이 -Si(Rx)3 기 (여기서, 각 경우의 Rx는 독립적으로 C1-C6 알킬, 페닐 또는 3 내지 6-원 시클로알킬 기임)로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 실릴알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 실릴알킬 기는 -Si(CH3)3 모이어티를 함유한다. 실릴알킬 기의 비제한적 예는 -CH2-Si(CH3)3 및 -CH2CH2-Si(CH3)3을 포함한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가, 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않으며 치환이 안정한 화합물을 생성한다는 조건 하에, 표시된 기로부터 선택된 기로 대체되는 것을 의미한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터의 유용한 순도 등급으로의 단리에 견디고 효능 있는 치료제로 제제화되기에 충분히 견고한 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 정제된 형태인"은 합성 과정 (예를 들어, 반응 혼합물로부터), 천연 공급원 또는 그의 조합으로부터 화합물을 단리한 후의 화합물의 물리적 상태를 지칭한다. 용어 "실질적으로 정제된 형태인"은 또한 본원에 기재되거나 당업자에게 널리 공지된 정제 과정 또는 과정들 (예를 들어, 크로마토그래피, 재결정화 등)로부터 화합물을 수득한 후의, 본원에 기재되거나 당업자에게 널리 공지되어 있는 표준 분석 기술에 의해 특성화가능하도록 충분한 순도를 갖는 화합물의 물리적 상태를 지칭한다.
또한, 본원의 문맥, 반응식, 실시예 및 표에서 원자가를 충족하지 않은 임의의 탄소 뿐만 아니라 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)를 갖는 것으로 간주된다는 것에 주목해야 한다.
화합물에서 관능기를 "보호된" 것으로 일컫는 경우에, 이는 상기 기가 화합물이 반응에 적용될 때 보호된 부위에서 원치 않는 부반응을 배제하기 위해 변형된 형태로 있음을 의미한다. 적합한 보호기는 당업자에 의해, 뿐만 아니라 표준 교과서, 예컨대 예를 들어, 문헌 [T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York]을 참조함으로써 인식될 것이다.
임의의 치환기 또는 가변기 (예를 들어, 알킬, R6, Ra 등)가 임의의 구성성분에서 또는 화학식 I에서 1회 초과로 발생하는 경우, 달리 나타내지 않는 한 각각의 경우에 대한 그의 정의는 그 밖의 모든 경우에서의 그의 정의와 독립적이다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 특정 양의 특정 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 전구약물에 대한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다. 용어 "전구약물"은 생체내에서 변형되어 테트라시클릭 인돌 유도체 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 화합물 (예를 들어, 약물 전구체)을 의미한다. 변형은 다양한 메카니즘에 의해 (예를 들어, 대사 또는 화학적 과정에 의해), 예컨대, 예를 들어 혈액 중에서의 가수분해를 통해 발생할 수 있다.
예를 들어, 테트라시클릭 인돌 유도체 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카르복실산 관능기를 함유하는 경우, 전구약물은 산 기의 수소 원자를 예를 들어 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예컨대, β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬 등과 같은 기로 대체함으로써 형성되는 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 테트라시클릭 인돌 유도체가 알콜 관능기를 함유하는 경우, 전구약물은 알콜 기의 수소 원자를 예를 들어 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알킬, α-아미노(C1-C4)알킬렌 아릴, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실 (여기서, 각각의 α-아미노아실 기는 독립적으로 자연 발생 L-아미노산, -P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실 기의 제거로부터 생성된 라디칼)로부터 선택됨) 등과 같은 기로 대체함으로써 형성될 수 있다.
테트라시클릭 인돌 유도체가 아민 관능기를 포함하는 경우, 전구약물은 아민 기의 수소 원자를 예를 들어 R-카르보닐-, RO-카르보닐-, NRR'-카르보닐- (여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7) 시클로알킬, 벤질, 천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY1 (여기서, Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질임), -C(OY2)Y3 (여기서, Y2는 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 (C1-C6)알킬; 카르복시 (C1-C6)알킬; 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬임); -C(Y4)Y5 (여기서, Y4는 H 또는 메틸이고, Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노 모르폴리노; 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일임)) 등과 같은 기로 대체함으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르는 하기 기: (1) 히드록실 화합물의 히드록시 기의 에스테르화에 의해 수득된 카르복실산 에스테르 (여기서, 에스테르 기의 카르복실산 부분의 비-카르보닐 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, sec-부틸 또는 n-부틸), 알콕시알킬 (예를 들어, 메톡시메틸), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페녹시메틸), 아릴 (예를 들어 할로겐, C1 - 4알킬, -O-(C1 - 4알킬) 또는 아미노로 임의로 치환된, 예를 들어 페닐)로부터 선택됨); (2) 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬- 또는 아르알킬술포닐 (예를 들어, 메탄술포닐); (3) 아미노산 에스테르 (예를 들어, L-발릴 또는 L-이소류실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르를 포함한다. 포스페이트 에스테르는, 예를 들어 C1 -20 알콜 또는 그의 반응성 유도체에 의해, 또는 2,3-디 (C6 -24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라, 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명이 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합물을 의미한다. 상기 물리적 회합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에 용매화물은 단리가능할 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 물인 용매화물이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조는 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어 문헌 [M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]에는 에틸 아세테이트에서의 뿐만 아니라 물로부터의 항진균 플루코나졸의 용매화물의 제조가 기재되어 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조가 문헌 [E. C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTechours., 5(1), article 12 (2004)]; 및 [A. L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기재되어 있다. 전형적인 비제한적 방법은 실온보다 더 높은 온도에서 바람직한 양의 바람직한 용매 (유기용매 또는 물, 또는 이들의 혼합물) 중에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 결정이 형성되기에 충분한 속도로 용액을 냉각시킨 다음, 이를 표준 방법에 의해 단리하는 것을 포함한다. 분석 기술, 예를 들어 IR 분광분석법은 결정 내의 용매 (또는 물)의 존재를 용매화물 (또는 수화물)로서 나타낸다.
테트라시클릭 인돌 유도체는, 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원에서 테트라시클릭 인돌 유도체의 언급은 달리 나타내지 않는 한 그의 염의 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산을 사용하여 형성된 산성 염, 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기를 사용하여 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 테트라시클릭 인돌 유도체가 피리딘 또는 이미다졸 (이에 제한되지는 않음)과 같은 염기성 모이어티, 및 카르복실산 (이에 제한되지는 않음)과 같은 산성 모이어티를 둘 다 함유하는 경우, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있고, 본원에 사용된 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 한 실시양태에서, 염은 제약상 허용되는 (즉, 비독성, 생리학상 허용되는) 염이다. 또 다른 실시양태에서, 염은 제약상 허용되는 염 이외의 것이다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어 염을 침전시키는 것과 같은 매질 또는 수성 매질 중에서 테트라시클릭 인돌 유도체와 소정량, 예컨대 동등량의 산 또는 염기를 반응시킨 후 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (또한 토실레이트로 공지됨) 등을 포함한다. 추가로, 일반적으로 염기성 제약 화합물로부터 제약상 유용한 염을 형성하는데 적합한 것으로 간주되는 산은, 예를 들어 문헌 [P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH]; [S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19]; [P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217]; [Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York]; 및 [The Orange Book (미국 식품 의약품국 (워싱턴 D.C.) 웹사이트에서 이용가능)]에서 논의된다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 디시클로헥실아민, t-부틸 아민, 콜린과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 작용제, 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예를 들어 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등에 의해 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 범주 내의 제약상 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.
부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 그의 물리적 화학적 차이에 기초하여 그의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과 반응시켜 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체들을 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 입체화학적으로 순수한 화합물을 또한 키랄 출발 물질을 사용하여 또는 염 분할 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 또한, 테트라시클릭 인돌 유도체 중 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로서 고려된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 크로마토그래피 기술을 이용하여 직접적으로 분리될 수 있다.
또한, 테트라시클릭 인돌 유도체가 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 형태가 본 발명의 범주 내에 포함되는 것이 가능하다. 예를 들어 화합물의 모든 케토-에놀 및 이민-엔아민 형태는 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등) (상기 화합물의 염, 용매화물, 수화물, 에스테르 및 전구약물, 뿐만 아니라 상기 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르의 것 포함), 예컨대 다양한 치환기들 상의 비대칭 탄소로 인하여 존재할 수 있는 것들, 예를 들어 거울상이성질체 형태 (비대칭 탄소의 부재시에도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다. 테트라시클릭 인돌 유도체가 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다, 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 다른 이성질체가 실질적으로 없을 수 있거나, 또는 예를 들어 라세미체로서 또는 모든 다른 입체이성질체 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같이 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 위치 이성질체, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물에서, 원자는 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나 또는 원자 중 1종 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인위적으로 풍부화될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 다양한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소를 풍부화시키는 것은 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 동위원소적으로-풍부화된 화학식 I의 화합물은 당업자에게 널리 공지되어 있는 통상의 기술에 의해, 또는 동위원소적으로-풍부화된 적절한 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조할 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수소 원자 중 1개 이상이 중수소로 대체된다.
테트라시클릭 인돌 유도체, 및 테트라시클릭 인돌 유도체의 염, 용매화물, 수화물, 에스테르 및 전구약물의 다형체 형태가 본 발명에 포함되도록 의도된다.
하기 약어가 이하에 사용되며, 하기 의미를 갖는다: Ac는 아실이고; AcCl은 아세틸 클로라이드이고; AcOH 또는 HOAc는 아세트산이고; Amphos는 (4-(N,N)-디메틸아미노페닐)-디-tert부틸포스핀이고; Aq는 수성이고; BF3·OEt2는 삼플루오린화붕소 에테레이트이고; BOC 또는 Boc는 tert-부틸옥시카르보닐이고; Boc2O는 Boc 무수물이고; Boc-Pro-OH는 Boc 보호된 프롤린이고; L-Boc-Val-OH는 Boc 보호된 L-발린이고; BOP는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트이고; n-BuLi는 n-부틸리튬이고; CBZ 또는 Cbz 카르보벤족시이고; DCM은 디클로로메탄이고; DDQ는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논이고; 데스-마르틴(Dess-Martin) 시약은 1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온이고; DIPEA는 디이소프로필에틸아민이고; DME는 디메톡시에탄이고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고; dppf는 디페닐포스피노페로센이고; DMSO는 디메틸술폭시드이고; EtMgBr은 에틸마그네슘 브로마이드이고; EtOAc는 에틸 아세테이트이고; Et2O는 디에틸 에테르이고; Et3N 또는 NEt3은 트리에틸아민이고; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고; HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이고; HRMS는 고해상도 질량 분광측정법이고; KOAc는 아세트산칼륨이고; LCMS는 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법이고; LiHMDS는 리튬 헥사메틸디실라지드이고; LRMS는 저해상도 질량 분광측정법이고; MeI는 아이오도메탄이고; MeOH는 메탄올이고; NBS는 N-브로모숙신이미드이고; NH4OAc는 아세트산암모늄이고; NMM은 N-메틸모르폴린이고; Pd/C는 탄소상 팔라듐이고; Pd(PPh3)4는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이고; PdCl2(dppf)2는 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로 팔라듐(II)이고; PdCl2(dppf)2·CH2Cl2는 디클로로메탄과의 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로 팔라듐(II) 복합체이고; 피나콜2B2는 비스(피나콜레이토)디보론이고; PPTS는 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트이고; RPLC는 역상 액체 크로마토그래피이고; 셀렉트-F는 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스-(테트라플루오로보레이트)이고; SEM-Cl은 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드이고; TBAF는 테트라부틸암모늄 플루오라이드이고; TBDMSCl은 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드이고; TFA는 트리플루오로아세트산이고; Tf2O는 트리플산 무수물이고; THF는 테트라히드로푸란이고; TLC는 박층 크로마토그래피이고; TosCl은 p-톨루엔술포닐 클로라이드이다.
화학식 I의 화합물
본 발명은 하기 화학식 I의 테트라시클릭 인돌 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00013
상기 식에서, A, A', G, R1, U, V, V', W, W', X, X', Y 및 Y'는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, A 및 A'는 각각 5-원 헤테로시클로알킬 기이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 A'는 각각 6-원 헤테로시클로알킬 기이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00014
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00015
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00016
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00017
이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00018
이고, 여기서 각 경우의 R13은 독립적으로 H, CH3, 또는 F이다.
한 실시양태에서, 각 경우의 R4는 독립적으로 -C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)O-R11이다.
또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R4는 독립적으로
Figure pct00019
이고, 여기서 Rb는 H, 알킬, 할로알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, Ra는 알킬, 할로알킬, 실릴알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬 또는 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R4는 독립적으로
Figure pct00020
이고, 여기서 Ra는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, -CH2CH2Si(CH3)3, -CH2CH2CF3, 피라닐, 벤질 또는 페닐이고, Rb는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R4는 독립적으로 -C(O)CH(알킬)-NHC(O)O알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R4는 독립적으로
Figure pct00021
이다.
한 실시양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00022
로부터 선택되고, R4는
Figure pct00023
이고, 여기서 Rb는 H, 알킬, 할로알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, Ra는 알킬, 할로알킬, 실릴알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬 또는 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00024
로부터 선택되고, R4는
Figure pct00025
이고, 여기서 Ra는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, -CH2CH2Si(CH3)3, -CH2CH2CF3, 피라닐, 벤질 또는 페닐이고, R1은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00026
로부터 선택되고, R4는
Figure pct00027
이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00028
로부터 선택되고, R4는
Figure pct00029
이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 A'는 각각
Figure pct00030
이고, 여기서 각 경우의 R13은 독립적으로 H, CH3, 또는 F이고; R4는
Figure pct00031
이다.
한 실시양태에서, G는 -C(R3)2-O-이다.
또 다른 실시양태에서, G는 -C(R14)=N-이다.
또 다른 실시양태에서, G는 -C(R3)2-C(R3)2- 또는 -C(R14)=C(R14)-이다.
또 다른 실시양태에서, G는 -C(R3)2-C(R3)2- 또는 -C(R14)=C(R14)-이다.
한 실시양태에서, G는 -C(R3)2-O-이고, 각 경우의 R3은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴 및 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 및 상기 페닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-O-C1-C6 알킬 및 -O-C1-C6 할로알킬로부터 선택되는 2개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, G는 -C(R3)2-O-이고, 여기서 한 경우의 R3은 H이고, 다른 경우의 R3은 C1-C6 알킬, 시클로알킬 및 페닐로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-O-C1-C6 알킬 및 -O-C1-C6 할로알킬로부터 선택되는 2개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, G는 -C(R3)2-O-이고, 각 경우의 R3은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 1'-메틸시클로프로필, 메틸렌시클로프로필, 페닐, 피리딜, 및 피리미딜로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 피리딜 및 피리미디닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 F, Cl, -CN, CH3, CF3, OCF3 및 OCH2CH2OCH3으로부터 선택되는 2개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, G는 -CH(R3)-O-이고, 여기서 R3은 C1-C6 알킬, 페닐, 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 및 9 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 기, 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 및 상기 9 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 기는 C1-C6 알킬 기로 임의로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, G는 -CH(R3)-O-이고, 여기서 R3은 메틸, 페닐, 5-메틸-티오펜-2-일 및 벤조티오펜-2-일로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, G는 -C(R3)2-O-이고, 여기서 한 경우의 R3은 H이고, 다른 경우의 R3은 페닐, 메틸, 티오페닐 또는 벤조티오페닐로부터 선택되고, 여기서 상기 벤조티오페닐은 C1-C6 알킬, 시클로알킬 및 페닐로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 페닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-O-C1-C6 알킬 및 -O-C1-C6 할로알킬로부터 선택되는 2개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, G는 -C(R3)2-O-이고, 각 경우의 R3은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 1'-메틸시클로프로필, 메틸렌시클로프로필, 페닐, 피리딜, 및 피리미딜로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 피리딜 및 피리미디닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 F, Cl, -CN, CH3, CF3, OCF3 및 OCH2CH2OCH3으로부터 선택되는 2개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, G는 -C(R3)2-O-이고, 여기서 한 경우의 R3은 H이고, 다른 경우의 R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 1'-메틸시클로프로필, 메틸렌시클로프로필, 페닐, 피리딜, 및 피리미딜로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 피리딜 및 피리미디닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 F, Cl, -CN, CH3, CF3, OCF3 및 OCH2CH2OCH3으로부터 선택되는 2개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, G는 -C(R3)2-O-이고, 여기서 R3 기는 둘 다 이들이 부착되어 있는 공통 탄소 원자와 함께 연결되어 카르보닐 기, 3 내지 6-원 스피로시클릭 시클로알킬 기 또는 3 내지 6-원 스피로시클릭 헤테로시클로알킬 기를 형성한다.
한 실시양태에서, G는 -C(R14)=N-이고, 여기서 R14는 H, C1-C6 알킬, 시클로알킬 및 페닐로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-O-C1-C6 알킬 및 -O-C1-C6 할로알킬로부터 선택되는 2개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, 각 경우의 R3은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 1'-메틸시클로프로필, 메틸렌시클로프로필, 페닐, 피리딜, 및 피리미딜로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 피리딜 및 피리미디닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 F, Cl, -CN, CH3, CF3, OCF3 및 OCH2CH2OCH3으로부터 선택되는 2개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R3 기는 이들이 부착되어 있는 공통 탄소 원자와 함께 연결되어 카르보닐 기, 3 내지 6-원 스피로시클릭 시클로알킬 기 또는 3 내지 6-원 스피로시클릭 헤테로시클로알킬 기를 형성한다.
한 실시양태에서, U는 C(R2)이다.
또 다른 실시양태에서, U는 CH이다.
또 다른 실시양태에서, U는 CF이다.
한 실시양태에서, V는 C(R15)이다.
또 다른 실시양태에서, V는 CH이다.
또 다른 실시양태에서, V는 CF이다.
또 다른 실시양태에서, V는 N이다.
한 실시양태에서, V'는 C(R15)이다.
또 다른 실시양태에서, V'는 CH이다.
또 다른 실시양태에서, V'는 CF이다.
또 다른 실시양태에서, V'는 N이다.
또 다른 실시양태에서, V 및 V'는 각각 CH이다.
한 실시양태에서, W는 C(R15)이다.
또 다른 실시양태에서, W는 CH이다.
또 다른 실시양태에서, W는 CF이다.
또 다른 실시양태에서, W는 N이다.
한 실시양태에서, W'는 C(R15)이다.
또 다른 실시양태에서, W'는 CH이다.
또 다른 실시양태에서, W'는 CF이다.
또 다른 실시양태에서, W'는 N이다.
또 다른 실시양태에서, W 및 W'는 각각 CH이다.
추가 실시양태에서, V, V' W 및 W'는 각각 CH이다.
한 실시양태에서, R1은 부재한다.
또 다른 실시양태에서, R1은 F이다.
한 실시양태에서, 각 경우의 R3은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 1'-메틸시클로프로필, 메틸렌시클로프로필, 페닐, 피리딜, 및 피리미딜로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 피리딜 및 피리미디닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 F, Cl, -CN, CH3, CF3, OCF3 및 OCH2CH2OCH3으로부터 선택되는 2개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R3 기는 이들이 부착되어 있는 공통 탄소 원자와 함께 연결되어 카르보닐 기, 3 내지 6-원 스피로시클릭 시클로알킬 기 또는 3 내지 6-원 스피로시클릭 헤테로시클로알킬 기를 형성한다.
한 실시양태에서, 각 경우의 R10은 독립적으로 H 또는 F이다.
또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R10은 H이다.
한 실시양태에서, 기
Figure pct00032
는 구조
Figure pct00033
를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 기
Figure pct00034
는 구조
Figure pct00035
를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 기
Figure pct00036
는 구조
Figure pct00037
를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 기
Figure pct00038
는 구조
Figure pct00039
를 갖는다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대한 가변기 A, A', G, R1, U, V, V', W, W', X, X', Y 및 Y'는 서로 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실질적으로 정제된 형태이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 Ia를 갖는다.
<화학식 Ia>
Figure pct00040
상기 식에서,
A 및 A'는 각각 독립적으로 5-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 5-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기는 1개 이상의 고리 탄소 원자 상에서 R13으로 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있고, 이에 따라 동일한 고리 상의 임의의 2개의 R13 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 융합된, 가교된 또는 스피로시클릭 3 내지 6-원 시클로알킬 기 또는 융합된, 가교된 또는 스피로시클릭 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있고, 여기서 상기 5-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 N(R4) 및 Si(R16)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 함유하고;
G는 -C(R3)2-, -C(R3)2-O-, -C(R14)=N-, -C(R3)2-C(R3)2- 및 -C(R14)=C(R14)-로부터 선택되고;
V 및 V'는 각각 독립적으로 N 및 C(R15)로부터 선택되고;
R1은 R1이 부착되어 있는 페닐 고리 상의 임의적인 고리 치환기를 나타내고, 여기서 상기 치환기는 C1-C6 알킬 및 할로로부터 선택되고;
각 경우의 R2는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, -O-(C1-C6 할로알킬); 할로, -OH, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고
각 경우의 R3은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), 3 내지 6-원 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 및 벤질로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 기, 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 또는 상기 벤질 기의 페닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-O-C1-C6 알킬 및 -O-(C1-C6 할로알킬)로부터 선택되는 3개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있고;
각 경우의 R4는 독립적으로 -C(O)-[C(R7)2]N(R6)C(O)O-R11이고;
각 경우의 R6은 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각 경우의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴 및 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 3 내지 6-원 시클로알킬 기, 상기 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기, 상기 아릴 기 및 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기는 3개 이하의 R8 기로 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있고;
각 경우의 R8은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로, -C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, -OH, -C(O)NH-(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 및 -NHC(O)-(C1-C6 알킬)로부터 선택되고;
각 경우의 R10은 독립적으로 H 및 할로로부터 선택되고;
각 경우의 R11은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
각 경우의 R13은 독립적으로 H 및 할로로부터 선택되고, 여기서 2개의 R13 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 임의로 연결되어 3 내지 6-원 시클로알킬 기 또는 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
각 경우의 R14는 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-O-C1-C6 알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 및 벤질로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 기, 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 또는 상기 벤질 기의 페닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-O-C1-C6 알킬 및 -O-C1-C6 할로알킬로부터 선택되는 3개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있고;
각 경우의 R15는 독립적으로 H 및 할로로부터 선택되고;
각 경우의 R16은 독립적으로 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 한 실시양태에서, A 및 A'는 각각 5-원 모노시클릭 헤테로아릴 기이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, A 및 A'는 각각 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00041
로부터 선택된다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00042
로부터 선택된다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00043
로부터 선택된다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 한 실시양태에서, A 및 A'는 각각
Figure pct00044
이고, 여기서 각 경우의 Z는 독립적으로 -Si(R13)2-, -C(R13)2- 또는 -S-이고, 각 경우의 R13은 독립적으로 H, Me, F이거나, 또는 2개의 R13 기는 Z와 함께 조합되어 스피로시클릭 3 내지 6-원 시클로알킬 기 또는 스피로시클릭 3 내지 6-원 실릴-함유 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00045
이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00046
이고, 여기서 각 경우의 R13은 독립적으로 H, CH3, 또는 F이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 한 실시양태에서, 각 경우의 R4는 독립적으로 -C(O)C(R7)2NHC(O)O-R11 또는 -C(O)C(R7)2N(R6)2이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R4는 독립적으로 -C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)O-R11이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R4는 독립적으로 -C(O)CH(알킬)-NHC(O)O알킬, C(O)CH(시클로알킬)-NHC(O)O알킬, C(O)CH(헤테로시클로알킬)-NHC(O)O알킬, C(O)CH(아릴)-NHC(O)O알킬 또는 C(O)CH(아릴)-N(알킬)2이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R4는 독립적으로
Figure pct00047
이고, 여기서 Rb는 H, 알킬, 할로알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, Ra는 알킬, 할로알킬, 실릴알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬 또는 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R4는 독립적으로
Figure pct00048
이고, 여기서 Ra는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, -CH2CH2Si(CH3)3, -CH2CH2CF3, 피라닐, 벤질 또는 페닐이고, Rb는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R4는 독립적으로 -C(O)CH(알킬)-NHC(O)O알킬이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R4는 독립적으로
Figure pct00049
이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 한 실시양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00050
로부터 선택되고, R4는
Figure pct00051
이고, 여기서 R1은 H, 알킬, 할로알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, Ra는 알킬, 할로알킬, 실릴알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬 또는 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00052
로부터 선택되고, R4는
Figure pct00053
이고, 여기서 Ra는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, -CH2CH2Si(CH3)3, -CH2CH2CF3, 피라닐, 벤질 또는 페닐이고, R1은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00054
로부터 선택되고, R4는
Figure pct00055
이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00056
로부터 선택되고, R4는
Figure pct00057
이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, A 및 A'는 각각
Figure pct00058
이고, 여기서 각 경우의 R13은 독립적으로 H, CH3, 또는 F이고; R4는
Figure pct00059
이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 한 실시양태에서, G는 -C(R3)2-O-이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, G는 -C(R14)=N-이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, G는 -C(R3)2-C(R3)2-, -C(R14)=C(R14)-이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, G는 -C(R3)2-C(R3)2-, -C(R14)=C(R14)-이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 한 실시양태에서, G는 -C(R3)2-O-이고, 각 경우의 R3은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 시클로알킬 및 페닐로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-O-C1-C6 알킬 및 -O-C1-C6 할로알킬로부터 선택되는 2개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, G는 -C(R3)2-O-이고, 여기서 한 경우의 R3은 H이고, 다른 경우의 R3은 C1-C6 알킬, 시클로알킬 및 페닐로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-O-C1-C6 알킬 및 -O-C1-C6 할로알킬로부터 선택되는 2개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 한 실시양태에서, G는 -C(R3)2-O-이고, 각 경우의 R3은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 1'-메틸시클로프로필, 메틸렌시클로프로필, 페닐, 피리딜, 및 피리미딜로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 피리딜 및 피리미디닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 F, Cl, -CN, CH3, CF3, OCF3 및 OCH2CH2OCH3으로부터 선택되는 2개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, G는 -C(R3)2-O-이고, 여기서 한 경우의 R3은 H이고, 다른 경우의 R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 1'-메틸시클로프로필, 메틸렌시클로프로필, 페닐, 피리딜, 및 피리미딜로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 피리딜 및 피리미디닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 F, Cl, -CN, CH3, CF3, OCF3 및 OCH2CH2OCH3으로부터 선택되는 2개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 한 실시양태에서, G는 -C(R14)=N-이고, 여기서 R14는 H, C1-C6 알킬, 시클로알킬 및 페닐로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-O-C1-C6 알킬 및 -O-C1-C6 할로알킬로부터 선택되는 2개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 한 실시양태에서, U는 C(R2)이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, U는 CH이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, U는 CF이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 한 실시양태에서, V는 C(R15)이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, V는 CH이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, V는 N이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 한 실시양태에서, V'는 C(R15)이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, V'는 CH이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, V'는 N이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, V 및 V'는 각각 CH이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 한 실시양태에서, R1은 부재한다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, R1은 F이다.
한 실시양태에서, 각 경우의 R3은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 1'-메틸시클로프로필, 메틸렌시클로프로필, 페닐, 피리딜, 및 피리미딜로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 피리딜 및 피리미디닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 F, Cl, -CN, CH3, CF3, OCF3 및 OCH2CH2OCH3으로부터 선택되는 2개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 한 실시양태에서, 각 경우의 R10은 독립적으로 H 또는 F이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R10은 H이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 한 실시양태에서, 기
Figure pct00060
는
구조
Figure pct00061
를 갖는다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, 기
Figure pct00062
는
구조
Figure pct00063
를 갖는다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, 기
Figure pct00064
는 구조
Figure pct00065
를 갖는다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물에 대한 가변기 A, A', G, R1, R2, R10, R15, U, V 및 V'는 서로 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 실질적으로 정제된 형태이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 Ib를 갖는다.
<화학식 Ib>
Figure pct00066
상기 식에서,
R2는 H 또는 F이고;
각 경우의 R3은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 9 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬렌, -O-(C1-C6 할로알킬); -(C1-C6 알킬렌)C(=O)NH-알킬, -(C1-C6 알킬렌)아릴, 및 -(C1-C6 알킬렌)헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 기, 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 상기 9 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 기, 또는 상기 벤질 기의 페닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-O-C1-C6 알킬 및 -O-(C1-C6 할로알킬)로부터 선택되는 3개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있고;
각 경우의 R4는 독립적으로 -C(O)O-(C1-C6 알킬), -C(O)-CH(R7)N(R6)2 및 -C(O)-CH(R7)C(O)O-R11로부터 선택되고;
각 경우의 R6은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
각 경우의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, 페닐, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 및 3 내지 6-원 시클로알킬로부터 선택되고;
각 경우의 R11은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
각 경우의 R13a는 독립적으로 H, Me 또는 F이거나; 또는 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 2개의 R13a 기는 이들이 부착되어 있는 공통 탄소 원자와 함께 조합되어 스피로시클릭 3 내지 6-원 시클로알킬 기를 형성하고;
각 경우의 R13b는 독립적으로 H이거나, 또는 동일한 고리에 부착되어 있는 하나의 또는 둘 모두의 R13b 기 및 R13a 기는 이들이 부착되어 있는 고리 탄소 원자와 함께 조합되어 융합된 3 내지 6-원 시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
R15는 H, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 벤질, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬렌, -O-(C1-C6 할로알킬), -(C1-C6 알킬렌)C(=O)NH-알킬, -(C1-C6 알킬렌)아릴, 및 -(C1-C6 알킬렌)헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기를 나타내고, 여기서 상기 아릴 기, 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 또는 상기 벤질 기의 페닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-O-C1-C6 알킬 및 -O-(C1-C6 할로알킬)로부터 선택되는 3개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 Ib의 화합물에 대한 한 실시양태에서, R2는 H이다.
화학식 Ib의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, R2는 F이다.
화학식 Ib의 화합물에 대한 한 실시양태에서, 한 경우의 R3은 H이고, 다른 경우의 R3은 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 1'-메틸시클로프로필, 메틸렌시클로프로필, 페닐, 피리딜, 및 피리미딜로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 피리딜 및 피리미디닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 F, Cl, -CN, CH3, CF3, OCF3, OCH2CH2OCH3으로부터 선택되는 2개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 Ib의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 2개의 R3 기는 이들이 부착되어 있는 공통 탄소 원자와 함께 연결되어 카르보닐 기, 3 내지 6-원 스피로시클릭 시클로알킬 기 또는 3 내지 6-원 스피로시클릭 헤테로시클로알킬 기를 형성한다.
화학식 Ib의 화합물에 대한 한 실시양태에서, 각 경우의 R3은 C1-C6 알킬이다.
화학식 Ib의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, 한 경우의 R3은 H이다.
화학식 Ib의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, 한 경우의 R3은 H이고, 다른 경우의 R3은 메틸, 페닐, 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 또는 9-원 비시클릭 헤테로아릴이다.
화학식 Ib의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, 한 경우의 R3은 H이고, 다른 경우의 R3은 페닐, 메틸,
Figure pct00067
이다.
화학식 Ib의 화합물에 대한 한 실시양태에서, 각 경우의 R4는 -C(O)CH(R7)NHC(O)OR11이다.
화학식 Ib의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R4는 -C(O)CH(R7)NHC(O)OR11이고, 각 경우의 R11은 메틸이다.
화학식 Ib의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R4는 -C(O)CH(R7)NHC(O)OR11이고; 각 경우의 R7은 이소프로필, 벤질, 시클로프로필 또는 테트라히드로피라닐이고; 각 경우의 R11은 메틸이다.
화학식 Ib의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R4는 -C(O)CH(R7)NHC(O)OR11이고; 각 경우의 R7은 이소프로필 또는 테트라히드로피라닐이고; 각 경우의 R11은 메틸이다.
화학식 Ib의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R4는 -C(O)CH(R7)NHC(O)OR11이고; 각 경우의 R7은 이소프로필이고; 각 경우의 R11은 메틸이다.
화학식 Ib의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R4는 -C(O)CH(R7)NHC(O)OR11이고; 각 경우의 R7은 테트라히드로피라닐이고; 각 경우의 R11은 메틸이다.
화학식 Ib의 화합물에 대한 한 실시양태에서, 각 경우의 R13a는 독립적으로 H, 또는 F이다.
화학식 Ib의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 2개의 R13a 기는 이들이 부착되어 있는 공통 탄소 원자와 함께 조합되어 스피로시클릭 3 내지 6-원 시클로알킬 기를 형성한다.
화학식 Ib의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 2개의 R13a 기는 이들이 부착되어 있는 공통 탄소 원자와 함께 조합되어 스피로시클릭 시클로프로필 기를 형성한다.
화학식 Ib의 화합물에 대한 한 실시양태에서, 각 경우의 R13b는 H이다.
화학식 Ib의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, 동일한 고리에 부착되어 있는 하나의 또는 둘 모두의 R13b 기 및 R13a 기는 이들이 부착되어 있는 고리 탄소 원자와 함께 조합되어 융합된 3 내지 6-원 시클로알킬 기를 형성할 수 있다.
화학식 Ib의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, 동일한 고리에 부착되어 있는 하나의 또는 둘 모두의 R13b 기 및 R13a 기는 이들이 부착되어 있는 고리 탄소 원자와 함께 조합되어 융합된 3 내지 6-원 시클로프로필 기를 형성할 수 있다.
화학식 Ib의 화합물에 대한 한 실시양태에서, 각 경우의 R15는 독립적으로 H 및 F로부터 선택된다.
화학식 Ib의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R15는 H이다.
화학식 Ib의 화합물에 대한 한 실시양태에서, 각 경우의 R2, R13 및 R15는 독립적으로 H 및 F로부터 선택된다.
화학식 Ib의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R2, R13 및 R15는 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고, 한 경우의 R3은 H이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ib의 화합물에 대한 가변기 R2, R3, R13 및 R15는 서로 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 화합물은 실질적으로 정제된 형태이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 Ic를 갖는다.
<화학식 Ic>
Figure pct00068
상기 식에서,
Ry는 이소프로필 또는 테트라히드로피라닐이고;
Rz는 이소프로필 또는 테트라히드로피라닐이고;
R2는 H 또는 할로이고;
R3은 3 내지 6-원 시클로알킬 또는 페닐로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-O-C1-C6 알킬 및 -O-C1-C6 할로알킬로부터 선택되는 2개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있고;
각 경우의 R13은 독립적으로 H 및 할로로부터 선택되고;
각 경우의 R15는 독립적으로 H 및 할로로부터 선택된다.
화학식 Ic의 화합물에 대한 한 실시양태에서, R3은 페닐이고, 여기서 상기 페닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 F, Cl, -CN, CH3, CF3, OCF3, OCH2CH2OCH3으로부터 선택되는 2개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 Ic의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, R3은 시클로프로필이다.
화학식 Ic의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, R2 및 R15는 각각 독립적으로 H 또는 F이다.
화학식 Ic의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R13은 독립적으로 H 또는 F이다.
화학식 Ic의 화합물에 대한 한 실시양태에서, R3은 페닐이고; 각 경우의 R13은 독립적으로 H 또는 F이고; R2 및 R15는 각각 독립적으로 H 또는 F이고, 여기서 상기 페닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 F, Cl, -CN, CH3, CF3, OCF3, OCH2CH2OCH3으로부터 선택되는 2개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 Ic의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, R3은 시클로프로필이고; 각 경우의 R13은 독립적으로 H 또는 F이고; R2 및 R15는 각각 독립적으로 H 또는 F이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 Id를 갖는다.
<화학식 Id>
Figure pct00069
상기 식에서,
R30은 C1-C6 알킬, 아릴, 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 또는 9-원 비시클릭 헤테로아릴이고;
Rw는 H이거나, 또는 Rw 및 Rx는 이들이 부착되어 있는 고리 탄소 원자와 함께 조합되어 융합된 3 내지 6-원 시클로알킬 기를 형성하고;
Rx는 H 또는 F이거나, 또는 Rw 및 Rx는 이들이 부착되어 있는 고리 탄소 원자와 함께 조합되어 융합된 3 내지 6-원 시클로알킬 기를 형성하고;
Ry는 H이거나, 또는 Ry 및 Rz는 이들이 부착되어 있는 고리 탄소 원자와 함께 조합되어 융합된 3 내지 6-원 시클로알킬 기를 형성하고;
Rz는 H 또는 F이거나, 또는 Ry 및 Rz는 이들이 부착되어 있는 고리 탄소 원자와 함께 조합되어 융합된 3 내지 6-원 시클로알킬 기를 형성한다.
화학식 Id의 화합물에 대한 한 실시양태에서, R30은 페닐, 메틸,
Figure pct00070
이다.
화학식 Id의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, Rw 및 Rx는 이들이 부착되어 있는 고리 탄소 원자와 함께 조합되어 융합된 시클로프로필 기를 형성한다.
화학식 Id의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, Ry 및 Rz는 이들이 부착되어 있는 고리 탄소 원자와 함께 조합되어 융합된 시클로프로필 기를 형성한다.
화학식 Id의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, Ry 및 Rz는 이들이 부착되어 있는 고리 탄소 원자와 함께 조합되어 융합된 시클로프로필 기를 형성하고, Rw 및 Rx는 이들이 부착되어 있는 고리 탄소 원자와 함께 조합되어 융합된 시클로프로필 기를 형성한다.
화학식 Id의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, Rw, Rx, 및 Ry는 각각 H이고, Rz는 F이다.
화학식 Id의 화합물에 대한 또 다른 실시양태에서, Rw 및 Rx는 이들이 부착되어 있는 고리 탄소 원자와 함께 조합되어 융합된 시클로프로필 기를 형성하고; Ry는 H이고, Rz는 F이다.
화학식 Id의 화합물에 대한 한 실시양태에서, 가변기 R30, Rw, Rx, Ry, 및 Rz는 서로 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 화합물은 실질적으로 정제된 형태이다.
본 발명의 다른 실시양태는 다음을 포함한다:
(a) 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(b) (a)에 있어서, HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
(c) (b)에 있어서, HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 제약 조성물.
(d) (i) 화학식 I의 화합물, 및 (ii) HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제인 제약 조합물이며, 여기서 화학식 I의 화합물 및 제2 치료제는 각각 이들 조합물이 HCV 복제의 억제 또는 HCV 감염의 치료 및/또는 HCV 감염의 가능성 또는 그의 증상의 중증도의 감소에 효과적이도록 하는 양으로 사용되는 것인 제약 조합물.
(e) (d)에 있어서, HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 조합물.
(f) HCV 복제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV 복제를 억제하는 방법.
(g) HCV 감염의 치료 및/또는 HCV 감염의 가능성 또는 그의 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV 감염을 치료하고/거나 HCV 감염의 가능성 또는 그의 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
(h) (g)에 있어서, 화학식 I의 화합물을 HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 제2 치료제와 조합하여 투여하는 방법.
(i) (h)에 있어서, HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 방법.
(j) HCV 복제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b) 또는 (c)의 제약 조성물 또는 (d) 또는 (e)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV 복제를 억제하는 방법.
(k) HCV 감염의 치료 및/또는 HCV 감염의 가능성 또는 그의 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b) 또는 (c)의 제약 조성물 또는 (d) 또는 (e)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV 감염을 치료하고/거나 HCV 감염의 가능성 또는 그의 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
본 발명은 또한 (i) (a) 의약, (b) HCV 복제의 억제 또는 (c) HCV 감염의 치료 및/또는 HCV 감염의 가능성 또는 그의 증상의 중증도의 감소에 사용하기 위한, (ii) 이를 위한 의약으로서 사용하기 위한, 또는 (iii) 이를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다. 이러한 용도에서, 본 발명의 화합물은 임의로 HCV 항바이러스제, 항감염제 및 면역조절제로부터 선택된 하나 이상의 제2 치료제와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 (i) HCV 복제의 억제 또는 (ii) HCV 감염의 치료 및/또는 HCV 감염의 가능성 또는 그의 증상의 중증도의 감소를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 상기 (a)-(k)에 제시된 제약 조성물, 조합물 및 방법, 및 상기 문단에 제시된 용도를 포함하고, 여기서 그에 사용된 본 발명의 화합물은 상기 기재된 화합물의 실시양태, 측면, 부류, 하위 부류 또는 특징 중 하나의 화합물이다. 이들 모든 실시양태에서, 화합물은 임의로 적절한 경우에 제약상 허용되는 염 또는 수화물 형태로 사용될 수 있다.
상기 (a) 내지 (k)로서 제공된 조성물 및 방법의 실시양태는 실시양태들의 조합으로부터 생긴 실시양태들을 비롯하여 화합물의 모든 실시양태를 포함하는 것으로 이해되어야 함이 추가로 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물은 본원에서 화학 구조 및/또는 화학 명칭에 의해 지칭될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 구조 및 명칭이 둘 다 제공되고 화학 구조와 상응하는 화학 명칭 사이에 불일치가 존재하는 것이 발견되는 경우, 화학 구조가 우세할 것임을 이해한다.
화학식 I의 화합물의 비제한적 예는 하기 실시예 섹션의 표 1 및 2에 제시된 바와 같은 (i) 화합물 1-1542를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법
화학식 I의 화합물은 공지되어 있거나 용이하게 제조되는 출발 물질로부터 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 방법은 하기 실시예에 제시되고, 하기 반응식 1 내지 5로 일반화된다. 대안적 합성 경로 및 유사 구조는 유기 합성 분야의 당업자에게 명백할 것이다.
반응식 1은 화학식 I의 화합물에 상응하는 화학식 G8의 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 보여주며, 여기서 B는 페닐이고, 기 -U-V-W-는 -C(R2)=CH-N-이다.
<반응식 1>
Figure pct00071
상기 식에서, Q 및 Q'는 각각 독립적으로 할로, 히드록시 또는 보호된 히드록시, 예컨대 메톡시 또는 벤질옥시이고; M, M', M"는 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 또는 보호된 히드록시, 트리플레이트, 보론산 또는 보론산 에스테르이고; K는 인돌 질소에 대한 결합을 형성할 수 있는 기를 나타낸다. 유기 합성 분야의 당업자는 G가 단일 또는 다중 원자 가교인 경우에 K가 가교의 모든 원자, 및 인돌의 질소에 대한 결합을 형성할 수 있는 반응성 기를 함유해야 한다는 것을 인식할 것이다. 질소에 결합을 형성할 수 있는 반응성 기의 예는 유기 합성 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있고, 비제한적인 예는 알킬 할라이드, 비닐 할라이드, 알데히드 기 또는 이웃자리 디할라이드를 포함한다. Z는 유기 화학 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있는 적절한 아릴 커플링 파트너를 나타낸다. 아릴 커플링 파트너의 예는 다른 파트너가 아릴보론 또는 아릴스탄난 유도체인 경우에 할라이드 및 트리플레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 G8의 테트라시클릭 화합물은 화학식 G6의 적합하게 치환된 인돌 유도체로부터 제조될 수 있다. 화학식 G6의 인돌 유도체를 고리화시켜 화학식 G7의 테트라시클릭 화합물을 제공한다. 화학식 G6의 인돌 유도체는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예시적 예에서, 화학식 G6의 화합물은, 화학식 G1의 히드라지드를 화학식 G2의 케톤을 사용하여 탈수시킴으로써 화학식 G3의 히드라존을 제공하고, 이어서 이를 강산, 예컨대 PPA 또는 루이스 산, 예컨대 염화알루미늄의 존재 하에 고리화시켜 화학식 G4의 히드록실-치환 인돌 화합물을 제공함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 화학식 G4의 화합물을 화학식 R3-CHO의 알데히드와 반응시켜 화학식 G8의 고리화된 화합물 (여기서, G는 -CHR3-O-임)을 제공할 수 있다.
화학식 G7의 화합물은, 예를 들어 화학식 G6의 커플링 파트너를 사용하여 화학식 G5의 인돌의 2-위치를 아릴화시켜 제조될 수 있다. 이어서, Y 및 K'를 반응시켜 화학식 G7의 화합물을 고리화시킴으로써 화학식 G8의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 범주를 제공하기 위해 필요에 따라 고리화 전에 화학식 G4 및 G7의 화합물에서 추가로 관능기를 조작할 수 있음이 유기 합성 분야의 당업자에게 명백할 것이다.
반응식 2는 화학식 I의 화합물에 상응하는 화학식 G12의 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 보여주며, 여기서 B는 페닐이고; X 및 X'는 각각 CH 이고; Y 및 Y'는 각각 N이고; 기 -U-V-W-는 -C(R2)=CH-N-이다.
<반응식 2>
Figure pct00072
상기 식에서, D 및 D'는 각각 독립적으로 C(R13)2, N(R4), S, O 또는 Si(R16)2이고; M 및 M'는 각각 독립적으로 할로, 트리플레이트, 보론산 또는 보론산 에스테르이고; PG는 보호기, 예컨대 Boc 또는 4-메톡시벤질이고; R4는 -C(O)R11, -C(O)-[C(R7)2]qN(R6)2, -C(O)-[C(R7)2]q-R11, -C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)-R11, -C(O)[C(R7)2]qN(R6)SO2-R11, -C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)O-R11 또는 -C(O)-[C(R7)2]qC(O)O-R11이고; G, R1, R2 및 R15는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의되어 있다.
반응식 3은 화학식 I의 화합물에 상응하는 화학식 G16의 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 보여주며, 여기서 B는 페닐이고; X 및 X'는 각각 CH 이고; Y 및 Y'는 각각 N이고; 기 -U-V-W-는 -N=CH-N-이다.
<반응식 3>
Figure pct00073
상기 식에서, Z 및 Z'는 각각 독립적으로 C(R13)2, N(R4), S, O 또는 Si(R16)2이고; M 및 M'는 각각 독립적으로 할로, 트리플레이트, 보론산 또는 보론산 에스테르이고; X는 할로이고; R4는 -C(O)R11, -C(O)-[C(R7)2]qN(R6)2, -C(O)-[C(R7)2]q-R11, -C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)-R11, -C(O)[C(R7)2]qN(R6)SO2-R11, -C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)O-R11 또는 -C(O)-[C(R7)2]qC(O)O-R11이고; K, Q 및 Q'는 반응식 1과 관련하여 상기 정의되어 있고; G, R2 및 R15는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의되어 있다.
화학식 G12의 2-아미노 아닐린 유도체를 화학식 G13의 아실 할라이드와 반응시켜 화학식 G14의 2-치환된 벤즈이미다졸 화합물을 제공할 수 있다. G6에서 G8로의 전환에 대해 반응식 1에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 화학식 G14의 화합물을 고리화시키고 유도체화하여 화학식 G15의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 반응식 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 화학식 G16 화합물로의 진행을 위해 화학식 G15의 화합물을 사용할 수 있다.
반응식 4는 화학식 I의 화합물에 상응하는 화학식 G20의 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 보여주며, 여기서 B는 피리딜이고; X 및 X'는 각각 CH이고; Y 및 Y'는 각각 N이고; 기 -U-V-W-는 -C(R2)=CH-N-이다.
<반응식 4>
Figure pct00074
상기 식에서, Z 및 Z'는 각각 독립적으로 C(R13)2, N(R4), S, O 또는 Si(R16)2이고; M 및 M'는 각각 독립적으로 할로, 트리플레이트, 보론산 또는 보론산 에스테르이고; R4는 -C(O)R11, -C(O)-[C(R7)2]qN(R6)2, -C(O)-[C(R7)2]q-R11, -C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)-R11, -C(O)[C(R7)2]qN(R6)SO2-R11, -C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)O-R11 또는 -C(O)-[C(R7)2]qC(O)O-R11이고; G, R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의되어 있다.
G3에서 G8로의 전환에 대해 반응식 1에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 화학식 G17의 피리딜 히드라존을 화학식 G19의 테트라시클릭 화합물로 전환시킬 수 있다. 이어서, 반응식 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 G20의 화합물로의 진행을 위해 화학식 G19의 화합물을 사용할 수 있다.
반응식 5는 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체인 화학식 G24의 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 보여주며, 여기서 X 및 X'는 각각 CH이고, Y 및 Y'는 각각 N이다.
<반응식 5>
Figure pct00075
상기 식에서, Z 또는 Z'는 C(R13)2, N(R4), S, O 또는 Si(R16)2이고; X는 할로 또는 트리플레이트이고; PG는 아미노 보호기, 예컨대 Boc 또는 4-메톡시벤질이다.
화학식 G21의 적절하게 관능화된 알데히드를 글리옥살 및 암모니아와 반응시켜 화학식 G22의 치환된 이미다졸을 제공할 수 있다. 후속으로, 화학식 G22의 화합물을 선택적으로 모노-할로겐화시켜 화학식 G24의 모노-할로겐화 이미다졸 화합물을 제공할 수 있다. 다르게는, 후속으로 화학식 G24의 화합물을 디-할로겐화시켜 화학식 G23의 화합물을 제공하고, 이를 선택적으로 환원시켜 화학식 G24의 모노-할로겐화 이미다졸 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 1-5에서 고려되는 화학식 I의 화합물의 일부에서, 아미노산 (예컨대, 프롤린, 4-(R)-플루오로프롤린, 4-(S)-플루오로프롤린, 4,4-디플루오로프롤린, 4,4-디메틸실릴프롤린, 아자-비시클로[2.2.1]헵탄 카르복실산, 아자-비시클로[2.2.2]옥탄 카르복실산, (S)-2-피페리딘 카르복실산, 발린, 알라닌, 노르발린 등 (이에 제한되지는 않음))이 구조의 일부로서 혼입된다. 이러한 아미노산-유도된 중간체의 제조에 대한 방법은 유기 화학 문헌 뿐만 아니라 US 2009/0068140 (Banchard, 2009년 3월 9일 공개)에 기재되어 있다.
유기 합성 분야의 당업자는 화학식 I의 화합물에 함유된 융합된 트리시클릭 코어의 합성이 특정 관능기의 보호 (즉, 특정 반응 조건과의 화학적 상용성의 목적을 위한 유도체화)를 필요로 할 수 있음을 인식할 것이다. 이들 화합물의 다양한 관능기에 적합한 보호기 및 그의 도입 및 제거 방법은 유기 화학 분야의 당업계에 널리 공지되어 있다. 이러한 여러 방법의 개요는 문헌 [Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York, (1999)]에서 찾아볼 수 있다.
유기 합성 분야의 당업자는 또한 부속 치환기의 선택에 따라 화학식 I의 융합된 테트라시클릭 코어의 합성을 위한 하나의 경로가 보다 바람직할 수 있음을 인식할 것이다. 추가로, 당업자는 일부 경우에서 관능기 비상용성을 회피하기 위해 반응의 순서가 본원에 제시된 것과 상이할 수 있으며, 그에 따라 합성 경로를 수정할 수 있음을 인식할 것이다.
유기 합성 분야의 당업자는 화학식 I의 특정한 융합된 테트라시클릭 코어의 합성이 아미드 결합의 구성을 필요로 하는 것을 인식할 것이다. 이러한 아미드 결합의 제조에 유용한 방법은 반응성 카르복시 유도체 (예를 들어, 승온에서 산 할라이드, 또는 에스테르)의 사용, 또는 산과 아민 함유 커플링 시약 (예를 들어, HOBt, EDCI, DCC, HATU, PyBrop)의 사용을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물의 융합된 테트라시클릭 고리계의 제조에 유용한 멀티시클릭 중간체의 제조는 문헌 ["Comprehensive Heterocyclic Chemistry" editions I, II and III, published by Elsevier and edited by A.R. Katritzky & R. JK Taylor]와 같은 개요서 및 문헌에 기재되어 있다. 필요한 치환 패턴의 조작이 또한 문헌 ["Comprehensive Organic Chemistry" published by Elsevier and edited by DH R. Barton and W. D. Ollis]; ["Comprehensive Organic Functional Group Transformations" edited by edited by A.R. Katritzky & R. JK Taylor] 및 ["Comprehensive Organic Transformation" published by Wily-CVH and edited by R. C. Larock]와 같은 개요서에 요약된 바와 같이 이용가능한 화학 문헌에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 규소 원자를 함유할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명에서 고려되는 화합물은 일반적으로 카르바-유사 방법론을 이용하여 제조될 수 있다. 규소 함유 화합물의 합성에 대한 최근 검토는 문헌 ["Silicon Chemistry: from Atom to Extended Systems", Ed P. Jutzi & U. Schubet; ISBN 978-3-527-30647-3]에서 찾아볼 수 있다. 아미노산을 함유하는 실릴의 제조가 기재된 바 있다. 문헌 [Bolm et al., Angew. Chem. Int Ed., 39:2289 (2000)]을 참조한다. 개선된 세포 업데이트의 설명 (문헌 [Giralt, J. Am. Chem. Soc., 128:8479 (2006)]) 및 실릴 함유 화합물의 감소된 대사 과정 (문헌 [Johansson et al., Drug Metabolism & Disposition, 38:73 (2009)])이 기재된 바 있다.
사용된 출발 물질, 및 상기 반응식 1-5에 제시된 방법을 이용하여 제조된 중간체는 원하는 경우에 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 통상의 기술을 이용하여 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 종래 수단을 이용하여 특성화될 수 있다.
테트라시클릭 인돌 유도체의 용도
테트라시클릭 인돌 유도체는 환자에서 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 인간 및 수의학 의약에 유용하다. 한 실시양태에서, 테트라시클릭 인돌 유도체는 바이러스 복제의 억제제일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 테트라시클릭 인돌 유도체는 HCV 복제의 억제제일 수 있다. 따라서, 테트라시클릭 인돌 유도체는 바이러스 감염, 예컨대 HCV의 치료에 유용하다. 본 발명에 따르면, 테트라시클릭 인돌 유도체는 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 유효량의 하나 이상의 테트라시클릭 인돌 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
플라비비리다에(Flaviviridae) 바이러스의 치료 또는 예방
테트라시클릭 인돌 유도체는 바이러스의 플라비비리다에 과에 의해 유발된 바이러스 감염을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 방법을 이용하여 치료 또는 예방될 수 있는 플라비비리다에 감염의 예는 뎅기열, 일본 뇌염, 키아사누르 삼림병, 머레이 밸리 뇌염, 세인트 루이스 뇌염, 진드기-매개 뇌염, 웨스트 나일 뇌염, 황열 및 C형 간염 바이러스 (HCV) 감염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 치료되는 플라비비리다에 감염은 C형 간염 바이러스 감염이다.
HCV 감염의 치료 또는 예방
테트라시클릭 인돌 유도체는 세포-기반 시스템에서 HCV (예를 들어, HCV NS5A)를 억제하고, HCV 감염을 치료하고/거나 HCV 감염의 가능성 또는 그의 증상의 중증도를 감소시키고, HCV 바이러스 복제 및/또는 HCV 바이러스 생산을 억제하는데 유용하다. 예를 들어, 테트라시클릭 인돌 유도체는 수혈, 체액의 교환, 교상, 우발적인 주사침 찔림, 또는 수술 또는 다른 의학 절차 도중 환자 혈액에 대한 노출과 같은 수단에 의해 HCV에 대한 과거 노출이 의심된 후에 HCV에 의한 감염을 치료하는데 유용하다.
한 실시양태에서, C형 간염 감염은 급성 C형 간염이다. 또 다른 실시양태에서, C형 간염 감염은 만성 C형 간염이다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 유효량의 하나 이상의 테트라시클릭 인돌 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 구체적 실시양태에서, 투여된 양은 환자에서 HCV에 의한 감염을 치료하거나 예방하는데 효과적이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 투여된 양은 환자에서 HCV 바이러스 복제 및/또는 바이러스 생산을 억제하는데 효과적이다.
테트라시클릭 인돌 유도체는 또한 항바이러스 화합물에 대한 스크리닝 검정의 준비 및 실행에 유용하다. 예를 들어, 테트라시클릭 인돌 유도체는 보다 강력한 항바이러스 화합물에 대한 우수한 스크리닝 도구인, NS5A 내에 돌연변이를 보유하는 저항성 HCV 레플리콘 세포주를 확인하는데 유용하다. 또한, 테트라시클릭 인돌 유도체는 HCV 레플리카제에 대한 다른 항바이러스제의 결합 부위를 확립하거나 결정하는데 유용하다.
본 발명의 조성물 및 조합물은 임의의 HCV 유전자형과 관련된 감염을 앓는 환자를 치료하는데 유용할 수 있다. HCV 유형 및 하위유형은 문헌 [Holland et al., Pathology, 30(2):192-195 (1998)]에 기재된 바와 같이 그의 항원성, 바이러스혈증의 수준, 유발된 질환의 중증도 및 인터페론 요법에 대한 반응에서 상이할 수 있다. 문헌 [Simmonds et al., J Gen Virol, 74(Pt11):2391-2399 (1993)]에 제시된 명명법이 널리 이용되고, 분리주를 1 내지 6의 여섯 가지 주요 유전자형으로 분류하고 있으며, 이는 2개 이상의 관련 하위유형, 예를 들어 1a 및 1b를 갖는다. 추가의 유전자형 7-10 및 11이 제안되었지만, 이러한 분류의 근거가 되는 계통발생학적 근거가 의심스러우며, 이에 따라 유전자형 7, 8, 9 및 11 분리주는 유형 6으로 재할당되고, 유전자형 10 분리주는 유형 3으로 재할당되었다 (문헌 [Lamballerie et al., J Gen Virol, 78(Pt1):45-51 (1997)] 참조). 주요 유전자형은 NS-5 영역에서 서열분석되는 경우에 55 내지 72% (평균 64.5%)의 서열 유사성을 갖고, 유전자형 내의 하위유형은 75% 내지 86% 유사성 (평균 80%)을 갖는 것으로 정의되었다 (문헌 [Simmonds et al., J Gen Virol, 75(Pt 5):1053-1061 (1994)] 참조).
조합 요법
또 다른 실시양태에서, HCV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 방법은 테트라시클릭 인돌 유도체가 아닌 하나 이상의 추가 치료제의 투여를 추가로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 추가 치료제는 항바이러스제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 면역조절제, 예컨대 면역억제제이다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 (i) 하나 이상의 테트라시클릭 인돌 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (ii) 테트라시클릭 인돌 유도체 이외의 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 투여된 양은 함께 바이러스 감염을 치료하거나 예방하는데 효과적인 것인, 환자에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
환자에게 본 발명의 조합 요법을 투여하는 경우, 조합물 내의 치료제, 또는 활성제를 포함하는 제약 조성물 또는 조성물들은 임의의 순서로, 예컨대, 예를 들어 순차적으로, 공동으로, 함께, 동시에 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조합 요법에서 각종 활성제의 양은 상이한 양 (상이한 투여량) 또는 동일한 양 (동일한 투여량)일 수 있다. 따라서, 비제한적인 예시 목적을 위해, 테트라시클릭 인돌 유도체 및 추가 치료제는 단일 투여 단위 (예를 들어, 캡슐, 정제 등)에서 고정된 양 (투여량)으로 존재할 수 있다.
한 실시양태에서, 하나 이상의 테트라시클릭 인돌 유도체는 추가 치료제(들)가 그의 예방적 또는 치료적 효과를 발휘하는 시간 동안 투여되거나, 또는 그 반대로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 테트라시클릭 인돌 유도체 및 추가 치료제(들)는 이러한 작용제가 바이러스 감염을 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 일반적으로 사용되는 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 테트라시클릭 인돌 유도체 및 추가 치료제(들)는 이러한 작용제가 바이러스 감염을 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 일반적으로 사용되는 용량보다 낮은 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 테트라시클릭 인돌 유도체 및 추가 치료제(들)는 상승작용적으로 작용하고, 이러한 작용제가 바이러스 감염을 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 일반적으로 사용되는 용량보다 낮은 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 하나 이상의 테트라시클릭 인돌 유도체 및 추가 치료제(들)는 동일한 조성물 내에 존재한다. 한 실시양태에서, 이 조성물은 경구 투여에 적합하다. 또 다른 실시양태에서, 이 조성물은 정맥내 투여에 적합하다. 또 다른 실시양태에서, 이 조성물은 피하 투여에 적합하다. 또 다른 실시양태에서, 이 조성물은 비경구 투여에 적합하다.
본 발명의 조합 요법을 이용하여 치료 또는 예방할 수 있는 바이러스 감염 및 바이러스-관련 장애는 상기 열거한 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 바이러스 감염은 HCV 감염이다.
하나 이상의 테트라시클릭 인돌 유도체 및 추가 치료제(들)는 상가적으로 또는 상승작용적으로 작용할 수 있다. 상승작용적 조합은 하나 이상의 작용제의 보다 적은 투여량의 사용 및/또는 조합 요법의 하나 이상의 작용제의 덜 빈번한 투여를 가능하게 할 수 있다. 하나 이상의 작용제의 보다 적은 투여량 또는 덜 빈번한 투여는 요법의 효능을 감소시키지 않으면서 요법의 독성을 낮출 수 있다.
한 실시양태에서, 하나 이상의 테트라시클릭 인돌 유도체 및 추가 치료제(들)의 투여는 이들 작용제에 대한 바이러스 감염의 내성을 억제할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 추가 치료제의 비제한적 예는 인터페론, 면역조절제, 바이러스 복제 억제제, 안티센스 작용제, 치료 백신, 바이러스 폴리머라제 억제제, 뉴클레오시드 억제제, 바이러스 프로테아제 억제제, 바이러스 헬리카제 억제제, 비리온 생산 억제제, 바이러스 진입 억제제, 바이러스 조립 억제제, 항체 요법 (모노클로날 또는 폴리클로날), 및 RNA-의존성 폴리머라제-관련 장애를 치료하는데 유용한 임의의 작용제를 포함한다.
한 실시양태에서, 추가 치료제는 바이러스 프로테아제 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 바이러스 복제 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 HCV NS3 프로테아제 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 HCV NS5B 폴리머라제 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 뉴클레오시드 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 인터페론이다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 HCV 레플리카제 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 안티센스 작용제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 치료 백신이다.
추가 실시양태에서, 추가 치료제는 비리온 생성 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 항체 요법이다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 HCV NS2 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 HCV NS4A 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 HCV NS4B 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 HCV NS5A 억제제이다
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 HCV NS3 헬리카제 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 HCV IRES 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 HCV p7 억제제이다.
추가 실시양태에서, 추가 치료제는 HCV 진입 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 HCV 조립 억제제이다.
한 실시양태에서, 추가 치료제는 바이러스 프로테아제 억제제 및 바이러스 폴리머라제 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 바이러스 프로테아제 억제제 및 면역조절제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 폴리머라제 억제제 및 면역조절제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 바이러스 프로테아제 억제제 및 뉴클레오시드를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 면역조절제 및 뉴클레오시드를 포함한다.
한 실시양태에서, 추가 치료제는 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV 폴리머라제 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 뉴클레오시드 및 HCV NS5A 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 바이러스 프로테아제 억제제, 면역조절제 및 뉴클레오시드를 포함한다.
추가 실시양태에서, 추가 치료제는 바이러스 프로테아제 억제제, 바이러스 폴리머라제 억제제 및 면역조절제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 리바비린이다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 HCV 폴리머라제 억제제는 VP-19744 (와이어쓰(Wyeth)/비로파마(ViroPharma)), PSI-7851 (파마셋(Pharmasset)), RG7128 (로슈(Roche)/파마셋), PSI-938 (파마셋), PSI-7977 (파마셋), PF-868554/필리부비르 (화이자(Pfizer)), VCH-759 (비로켐 파마(ViroChem Pharma)), HCV-796 (와이어쓰/비로파마), IDX-184 (이데닉스(Idenix)), IDX-375 (이데닉스), NM-283 (이데닉스/노파르티스(Novartis)), R-1626 (로슈), MK-0608 (이시스(Isis)/머크(Merck)), INX-8014 (인히비텍스(Inhibitex)), INX-8018 (인히비텍스), INX-189 (인히비텍스), GS 9190 (길리아드(Gilead)), A-848837 (애보트(Abbott)), ABT-333 (애보트), ABT-072 (애보트), A-837093 (애보트), BI-207127 (베링거-잉겔하임(Boehringer-Ingelheim)), BILB-1941 (베링거-잉겔하임), MK-3281 (머크), VCH222 (비로켐), VCH916 (비로켐), VCH716 (비로켐), GSK-71185 (글락소 스미스클라인(Glaxo SmithKline)), ANA598 (아나디스(Anadys)), GSK-625433 (글락소 스미스클라인), XTL-2125 (XTL 바이오파마슈티칼스(XTL Biopharmaceuticals)), 및 문헌 [Ni et al., Current Opinion in Drug Discovery and Development, 7(4):446 (2004)]; [Tan et al., Nature Reviews, 1:867 (2002)]; 및 [Beaulieu et al., Current Opinion in Investigational Drugs, 5:838 (2004)]에 개시되어 있는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 다른 HCV 폴리머라제 억제제는 국제 공보 번호 WO 08/082484, WO 08/082488, WO 08/083351, WO 08/136815, WO 09/032116, WO 09/032123, WO 09/032124 및 WO 09/032125에 개시되어 있는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 인터페론은 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파콘-1 및 PEG-인터페론 알파 접합체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "PEG-인터페론 알파 접합체"는 PEG 분자에 공유적으로 부착된 인터페론 알파 분자이다. 예시적인 PEG-인터페론 알파 접합체는 PEG화 인터페론 알파-2a (예를 들어, 상표명 페가시스(Pegasys)™ 하에 시판됨) 형태의 인터페론 알파-2a (로페론(Roferon)™, 호프만 라-로슈(Hoffman La-Roche), 뉴저지주 너틀리), PEG화 인터페론 알파-2b (예를 들어, 쉐링-플라우 코포레이션(Schering-Plough Corporation)으로부터 상표명 PEG-인트론™ 하에 시판됨) 형태의 인터페론 알파-2b (인트론(Intron)™, 쉐링-플라우 코포레이션), 인터페론 알파-2b-XL (예를 들어, 상표명 PEG-인트론™ 하에 시판됨), 인터페론 알파-2c (베로포르 알파(Berofor Alpha)™, 베링거 잉겔하임, 독일 잉겔하임), PEG-인터페론 람다 (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb) 및 지모제네틱스(ZymoGenetics)), 인터페론 알파-2b 알파 융합 폴리펩티드, 인간 혈액 단백질 알부민과 융합된 인터페론 (알부페론(Albuferon)™, 휴먼 게놈 사이언시스(Human Genome Sciences)), 오메가 인터페론 (인타르시아(Intarcia)), 록테론 제어 방출 인터페론 (바이오렉스(Biolex)/옥토플러스(OctoPlus)), 바이오메드-510(Biomed-510) (오메가 인터페론), Peg-IL-29 (지모제네틱스), 록테론(Locteron) CR (옥토플러스), IFN-α-2b-XL (플라멜 테크놀로지스(Flamel Technologies)), 및 자연 발생 인터페론 알파 (인퍼젠(Infergen)™, 암젠(Amgen), 캘리포니아주 싸우전드 오크스)의 컨센서스 서열의 결정에 의해 정의된 바와 같은 컨센서스 인터페론을 포함한다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 항체 요법제는 IL-10에 특이적인 항체 (예컨대, US 특허 공보 번호 US2005/0101770에 개시된 것들, 인간화 12G8, 인간 IL-10에 대한 인간화 모노클로날 항체, 인간화 12G8 경쇄 및 중쇄를 코딩하는 핵산을 함유하는 플라스미드 (각각 기탁 번호 PTA-5923 및 PTA-5922로서 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (ATCC)에 기탁되어 있음) 등)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 바이러스 프로테아제 억제제의 예는 HCV 프로테아제 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 HCV 프로테아제 억제제는 미국 특허 번호 7,494,988, 7,485,625, 7,449,447, 7,442,695, 7,425,576, 7,342,041, 7,253,160, 7,244,721, 7,205,330, 7,192,957, 7,186,747, 7,173,057, 7,169,760, 7,012,066, 6,914,122, 6,911,428, 6,894,072, 6,846,802, 6,838,475, 6,800,434, 6,767,991, 5,017,380, 4,933,443, 4,812,561 및 4,634,697; 미국 특허 공보 번호 US20020068702, US20020160962, US20050119168, US20050176648, US20050209164, US20050249702 및 US20070042968; 및 국제 공보 번호 WO 03/006490, WO 03/087092, WO 04/092161 및 WO 08/124148에 개시된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 추가의 HCV 프로테아제 억제제는 SCH503034 (보세프레비르(Boceprevir), 쉐링-플라우), SCH900518 (쉐링-플라우), VX-950 (텔라프레비르(Telaprevir), 버텍스), VX-500 (버텍스), VX-813 (버텍스), VBY-376 (비로베이(Virobay)), MK-7009 (머크), MK-5172 (머크), BI-201335 (베링거 잉겔하임), TMC-435 (메디비르(Medivir)/티보텍(Tibotec)), ABT-450 (애보트), TMC-435350 (메디비르), ITMN-191/R7227 (인터뮨(InterMune)/로슈), EA-058 (애보트/에난타(Enanta)), EA-063 (애보트/에난타), GS-9132 (길리아드/아킬리온(Achillion)), ACH-1095 (길리아드/아킬리온), IDX-136 (이데닉스), IDX-316 (이데닉스), ITMN-8356 (인터뮨), ITMN-8347 (인터뮨), ITMN-8096 (인터뮨), ITMN-7587 (인터뮨), BMS-650032 (브리스톨-마이어스 스큅), VX-985 (버텍스) 및 PHX1766 (페노믹스(Phenomix))를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 HCV 프로테아제 억제제의 추가의 예는 문헌 [Landro et al., Biochemistry, 36(31):9340-9348 (1997)]; [Ingallinella et al., Biochemistry, 37(25):8906-8914 (1998)]; [Llinas-Brunet et al., Bioorg Med Chem Lett, 8(13):1713-1718 (1998)]; [Martin et al., Biochemistry, 37(33):11459-11468 (1998)]; [Dimasi et al., J Virol, 71(10):7461-7469 (1997)]; [Martin et al., Protein Eng, 10(5):607-614 (1997)]; [Elzouki et al., J Hepat, 27(1):42-48 (1997)]; [BioWorld Today, 9(217):4 (November 10, 1998)]; 미국 특허 공보 번호 US2005/0249702 및 US 2007/0274951; 및 국제 공보 번호 WO 98/14181, WO 98/17679, WO 98/17679, WO 98/22496 및 WO 99/07734 및 WO 05/087731에 개시된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발병의 조성물 및 방법에 유용한 HCV 프로테아제 억제제의 추가의 예는 하기 화합물:
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 바이러스 복제 억제제는 HCV 레플리카제 억제제, IRES 억제제, NS4A 억제제, NS3 헬리카제 억제제, NS5A 억제제, NS5B 억제제, 리바비린, AZD-2836 (아스트라 제네카(Astra Zeneca)), BMS-790052 (브리스톨-마이어스 스큅, 문헌 [Gao　et al., Nature, 465:96-100 (2010)] 참조), 비라미딘, A-831 (애로우 테라퓨틱스(Arrow Therapeutics)); 안티센스 작용제 또는 치료 백신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 HCV NS4A 억제제는 미국 특허 번호 7,476,686 및 7,273,885; 미국 특허 공보 번호 US20090022688; 및 국제 공보 번호 WO 2006/019831 및 WO 2006/019832에 개시된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 추가의 HCV NS4A 억제제는 AZD2836 (아스트라 제네카) 및 ACH-806 (아킬리온 파마슈티칼스, 코네티컷주 뉴 헤이븐)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 HCV 레플리카제 억제제는 미국 특허 공보 번호 US20090081636에 개시된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 치료 백신은 IC41 (인터셀 노파르티스(Intercell Novartis)), CSL123 (키론(Chiron)/CSL), GI 5005 (글로브이뮨(Globeimmune)), TG-4040 (트랜스진(Transgene)), GNI-103 (젠이뮨(GENimmune)), 헤파박스 C (비렉스 메디칼(ViRex Medical), 크론백(ChronVac)-C (이노비오(Inovio)/트리펩(Tripep)), 페비프로TM(PeviPROTM) (페비온 바이오텍트(Pevion Biotect)), HCV/MF59 (키론/노파르티스) 및 시바시르 (NABI)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용할 수 있는 부가적인 추가 치료제의 예는 리토나비르(Ritonavir) (애보트), TT033 (베니테크(Benitec)/타세레 바이오(Tacere Bio)/화이자), 시르나(Sirna)-034 (시르나 테라퓨틱스(Sirna Therapeutics)), GNI-104 (젠이뮨), GI-5005 (글로브이뮨), IDX-102 (이데닉스), 레보비린(Levovirin)™ (ICN 파마슈티칼스, 캘리포니아주 코스타 메사); 휴맥스(Humax) (젠맙(Genmab)), ITX-2155 (이트렉스(Ithrex)/노파르티스), PRO 206 (프로제닉스), 헤파시드(HepaCide)-I (나노비로시즈(NanoVirocides)), MX3235 (미제닉스(Migenix)), SCY-635 (사이넥시스(Scynexis)); KPE02003002 (케민 파마(Kemin Pharma)), 레녹타(Lenocta) (비오퀘스트 파마슈티칼스(VioQuest Pharmaceuticals)), IET - 인터페론 증강 요법 (트랜지션 테라퓨틱스(Transition Therapeutics)), 자닥신(Zadaxin) (사이클론 파마(SciClone Pharma)), VP 50406™ (비로파마, 인코포레이티드, 펜실베니아주 엑스톤); 타리바비린(Taribavirin) (발레안트 파마슈티칼스(Valeant Pharmaceuticals)); 니타족사니드(Nitazoxanide) (로마크(Romark)); 데비오(Debio) 025 (데비오팜(Debiopharm)); GS-9450 (길리아드); PF-4878691 (화이자); ANA773 (아나디스); SCV-07 (사이클론 파마슈티칼스); NIM-881 (노파르티스); ISIS 14803™ (ISIS 파마슈티칼스, 캘리포니아주 칼스배드); 헵타자임(Heptazyme)™ (리보자임 파마슈티칼스(Ribozyme Pharmaceuticals), 콜로라도주 볼더); 티모신(Thymosin)™ (사이클론 파마슈티칼스, 캘리포니아주 산 마테오); 맥사민(Maxamine)™ (맥심 파마슈티칼스(Maxim Pharmaceuticals), 캘리포니아주 샌디에고); NKB-122 (젠켄 바이오사이언스 인크.(JenKen Bioscience Inc.), 노스 캐롤라이나); 알리니아(Alinia) (로마크 래보러토리즈(Romark Laboratories)), INFORM-1 (R7128 및 ITMN-191의 조합물); 및 미코페놀레이트 모페틸 (호프만-라로슈, 뉴저지주 너틀리)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
HCV 감염의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 조합 요법에 사용되는 기타 작용제의 용량 및 투여 요법은 포장 삽입물에서의 승인된 용량 및 투여 요법; 환자의 연령, 성별 및 전반적 건강; 및 바이러스 감염 또는 관련 질환 또는 장애의 유형 및 중증도를 고려하여 담당 임상의에 의해 결정될 수 있다. 조합되어 투여되는 경우, 테트라시클릭 인돌 유도체(들) 및 다른 작용제(들)는 동시에 (즉, 동일한 조성물로, 또는 별도의 조성물로 하나의 투여 직후에 다른 것을 투여함) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이는 조합물의 성분들이 상이한 투여 스케줄로 제공되는 경우, 예를 들어 하나의 성분은 1일 1회 투여되고 또 다른 성분은 6시간마다 투여되는 경우, 또는 바람직한 제약 조성물이 상이한 경우, 예를 들어, 하나는 정제이고 하나는 캡슐인 경우에 특히 유용하다. 따라서, 별도의 투여량 형태를 포함하는 키트가 유리하다.
일반적으로, 하나 이상의 테트라시클릭 인돌 유도체(들) 단독의 또는 조합 요법으로서 투여되는 경우의 총 1일 투여량은, 1일 당 약 1 내지 약 2500 mg 범위일 수 있으나, 요법의 표적, 환자 및 투여 경로에 따라 반드시 변화가 발생할 것이다. 한 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2 내지 4회의 분할 용량으로 투여되는 약 10 내지 약 1000 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2 내지 4회의 분할 용량으로 투여되는 약 1 내지 약 500 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2 내지 4회의 분할 용량으로 투여되는 약 1 내지 약 100 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2 내지 4회의 분할 용량으로 투여되는 약 1 내지 약 50 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2 내지 4회의 분할 용량으로 투여되는 약 500 내지 약 1500 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2 내지 4회의 분할 용량으로 투여되는 약 500 내지 약 1000 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2 내지 4회의 분할 용량으로 투여되는 약 100 내지 약 500 mg/일이다.
한 실시양태에서, 추가 치료제가 인트론-A 인터페론 알파 2b (쉐링-플라우 코포레이션으로부터 상업적으로 입수가능함)인 경우, 이 작용제는 1차 치료를 위해 24주 또는 48주 동안 3MIU(12 mcg)/0.5mL/TIW로 피하 주사에 의해 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제가 PEG-인트론 인터페론 알파 2b PEG화 (쉐링-플라우 코포레이션으로부터 상업적으로 입수가능함)인 경우, 이 작용제는 적어도 24주 동안 40 내지 150 mcg/주의 범위 내에서 1.5 mcg/kg/주로 피하 주사에 의해 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제가 로페론 A 인터페론 알파 2a (호프만-라 로슈로부터 상업적으로 입수가능함)인 경우, 이 작용제는 적어도 48 내지 52주 동안 3MIU(11.1 mcg/mL)/TIW로, 또는 다르게는 12주 동안 6MIU/TIW에 이어서 36주 동안 3MIU/TIW로 피하 또는 근육내 주사에 의해 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제가 페가수스(PEGASUS) 인터페론 알파 2a PEG화 (호프만-라 로슈로부터 상업적으로 입수가능함)인 경우, 이 작용제는 적어도 24주 동안 주 1회 180 mcg/1mL 또는 180 mcg/0.5mL로 피하 주사에 의해 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제가 인퍼젠 인터페론 알파콘-1 (암젠으로부터 상업적으로 입수가능함)인 경우, 이 작용제는 1차 치료를 위해 24주 동안 9 mcg/TIW로, 및 비-반응성 또는 재발 치료를 위해 24주 동안 15 mcg/TIW 이하로 피하 주사에 의해 투여된다.
추가 실시양태에서, 추가 치료제가 리바비린 (쉐링-플라우로부터 레베톨(REBETOL) 리바비린으로서, 또는 호프만-라 로슈로부터 코페구스(COPEGUS) 리바비린으로서 상업적으로 입수가능함)인 경우, 이 작용제는 적어도 24주 동안 약 600 내지 약 1400 mg/일의 1일 투여량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 인터페론, 면역조절제, 바이러스 복제 억제제, 안티센스 작용제, 치료 백신, 바이러스 폴리머라제 억제제, 뉴클레오시드 억제제, 바이러스 프로테아제 억제제, 바이러스 헬리카제 억제제, 바이러스 폴리머라제 억제제, 비리온 생산 억제제, 바이러스 진입 억제제, 바이러스 조립 억제제, 항체 요법 (모노클로날 또는 폴리클로날), 및 RNA-의존성 폴리머라제-관련 장애의 치료에 유용한 임의의 작용제로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, HCV 복제 억제제, 뉴클레오시드, 인터페론, PEG화 인터페론 및 리바비린으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제와 함께 투여된다. 조합 요법은 이러한 추가 치료제의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 HCV 프로테아제 억제제, 인터페론, PEG화 인터페론 및 리바비린으로부터 선택된 하나의 추가 치료제와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 HCV 프로테아제 억제제, HCV 복제 억제제, 뉴클레오시드, 인터페론, PEG화 인터페론 및 리바비린으로부터 선택된 2종의 추가 치료제와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 HCV 프로테아제 억제제 및 리바비린과 함께 투여된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 PEG화 인터페론 및 리바비린과 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 HCV 프로테아제 억제제, HCV 복제 억제제, 뉴클레오시드, 인터페론, PEG화 인터페론 및 리바비린으로부터 선택된 3종의 추가 치료제와 함께 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 HCV 폴리머라제 억제제, 바이러스 프로테아제 억제제, 인터페론 및 바이러스 복제 억제제로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제와 함께 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 HCV 폴리머라제 억제제, 바이러스 프로테아제 억제제, 인터페론 및 바이러스 복제 억제제로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제와 함께 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 HCV 폴리머라제 억제제, 바이러스 프로테아제 억제제, 인터페론 및 리바비린으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제와 함께 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 HCV 폴리머라제 억제제, 바이러스 프로테아제 억제제, 인터페론 및 바이러스 복제 억제제로부터 선택된 하나 추가 치료제와 함께 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 리바비린과 함께 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 HCV 폴리머라제 억제제, 바이러스 프로테아제 억제제, 인터페론 및 바이러스 복제 억제제로부터 선택된 2종의 추가 치료제와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 리바비린, 인터페론 및 또 다른 치료제와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 리바비린, 인터페론 및 또 다른 치료제와 함께 투여되며, 여기서 추가 치료제는 HCV 폴리머라제 억제제, 바이러스 프로테아제 억제제 및 바이러스 복제 억제제로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 리바비린, 인터페론 및 바이러스 프로테아제 억제제와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 리바비린, 인터페론 및 HCV 프로테아제 억제제와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 리바비린, 인터페론, 및 보세프레비르 또는 텔라프레비르와 함께 투여된다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 리바비린, 인터페론 및 HCV 폴리머라제 억제제와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 PEG화-인터페론 알파 및 리바비린과 함께 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 HCV 프로테아제 억제제, HCV NS5A 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3종의 추가 치료제와 함께 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 MK-5172와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 MK-7009와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 보세프레비르와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 텔라프레비르와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 PSI-938과 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 PSI-7977과 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 RG-7128과 함께 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 (i) PSI-7977, PSI-938, RG-7128로부터 선택된 화합물; 및 (ii) 보세프레비르, 텔라프레비르, MK-7009 및 MK-5172로부터 선택된 화합물과 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 PSI-7977 및 MK-5172와 함께 투여된다.
조성물 및 투여
테트라시클릭 인돌 유도체는 그의 활성으로 인해 수의학 및 인간 의약에 유용하다. 상기 기재된 바와 같이, 테트라시클릭 인돌 유도체는 HCV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 HCV 감염을 치료하거나 예방하는데 유용하다.
환자에 투여되는 경우, 테트라시클릭 인돌 유도체는 제약상 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물의 성분으로서 투여될 수 있다. 본 발명은 유효량의 하나 이상의 테트라시클릭 인돌 유도체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 제약 조성물 및 방법에서, 활성 성분은 전형적으로, 의도된 투여 형태, 즉 경구 정제, 캡슐 (고체-충전, 반-고체 충전 또는 액체 충전), 구성용 분말, 경구 겔, 엘릭시르, 분산성 과립, 시럽, 현탁액 등과 관련하여 적합하게 선택되고 통상의 제약 실무에 부합하는 적합한 담체 물질과 혼합되어 투여될 것이다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 임의의 제약상 허용되는 경구 비-독성 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 활석, 만니톨, 에틸 알콜 (액체 형태) 등과 조합될 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카쉐 및 좌제를 포함한다. 분말 및 정제는 약 0.5 내지 약 95 퍼센트의 본 발명의 조성물로 구성될 수 있다. 정제, 분말, 카쉐 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 이용될 수 있다.
더욱이, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스를 포함한다. 윤활제 중에서, 이러한 투여 형태에 사용하기 위해 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 언급할 수 있다. 붕해제는 전분, 메틸셀룰로스, 구아 검 등을 포함한다. 적절한 경우에는 감미제 및 향미제 및 보존제가 또한 포함될 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하고, 비경구 주사를 위해 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함할 수 있다.
액체 형태 제제는 또한 비내 투여를 위한 용액을 포함할 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제는 불활성 압축 기체와 같은 제약상 허용되는 담체와 조합될 수 있는 용액 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.
좌제를 제조하는 경우에는, 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저 용융 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반에 의해서와 같이 그 안에 균질하게 분산시킨다. 이어서, 이와 같이 용융된 균질한 혼합물을 편리한 크기의 주형 내로 붓고, 냉각시킴으로써 고형화시킨다.
추가로, 본 발명의 조성물은 성분 또는 활성 성분 중 임의의 하나 이상의 속도 제어 방출을 제공하여 치료 효과, 즉 항바이러스 활성 등을 최적화하기 위해 지속 방출 형태로 제제화될 수 있다. 지속 방출을 위한 적합한 투여 형태는 붕해 속도가 변하는 층을 함유하는 다층 정제, 또는 활성 성분으로 채워지고 정제 형태로 성형된 제어 방출 중합체 매트릭스, 또는 이러한 채워지거나 캡슐화된 다공성 중합체 매트릭스를 함유하는 캡슐을 포함한다.
한 실시양태에서, 하나 이상의 테트라시클릭 인돌 유도체는 경구로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 테트라시클릭 인돌 유도체는 정맥내로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 테트라시클릭 인돌 유도체는 국소로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 테트라시클릭 인돌 유도체는 설하로 투여된다.
한 실시양태에서, 하나 이상의 테트라시클릭 인돌 유도체를 포함하는 제약 제제는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 유효량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 분할된다.
조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조될 수 있으며, 본 발명의 조성물은 한 실시양태에서 중량 또는 부피를 기준으로 약 0.1% 내지 약 99%의 테트라시클릭 인돌 유도체(들)를 함유할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 한 실시양태에서 중량 또는 부피를 기준으로 약 1% 내지 약 70% 또는 약 5% 내지 약 60%의 테트라시클릭 인돌 유도체(들)를 함유할 수 있다.
제제의 단위 용량 중 테트라시클릭 인돌 유도체의 양은 약 1 mg 내지 약 2500 mg에서 달라질 수 있거나 조절될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 양은 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 1 mg 내지 약 500 mg, 1 mg 내지 약 100 mg, 및 1 mg 내지 약 100 mg이다.
편의상, 총 1일 투여량은 원하는 경우에 하루 동안에 일부씩 나누어 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 1일 투여량은 한번에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 총 1일 투여량은 24시간의 기간에 걸쳐 2개의 분할 용량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 총 1일 투여량은 24시간의 기간에 걸쳐 3개의 분할 용량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 총 1일 투여량은 24시간의 기간에 걸쳐 4개의 분할 용량으로 투여된다.
테트라시클릭 인돌 유도체의 투여량 및 투여 빈도는 환자의 연령, 상태 및 사이즈, 뿐만 아니라 치료될 증상의 중증도를 고려하여 담당 임상의의 판단에 따라 조절될 것이다. 일반적으로, 테트라시클릭 인돌 유도체의 총 1일 투여량은 1일 당 약 0.1 내지 약 2000 mg 범위이지만, 요법의 표적, 환자 및 투여 경로에 따라 반드시 변화가 발생할 것이다. 한 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2 내지 4회의 분할 용량으로 투여되는 약 1 내지 약 200 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2 내지 4회의 분할 용량으로 투여되는 약 10 내지 약 2000 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2 내지 4회의 분할 용량으로 투여되는 약 100 내지 약 2000 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2 내지 4회의 분할 용량으로 투여되는 약 500 내지 약 2000 mg/일이다.
본 발명의 조성물은 상기 본원에 열거된 것들로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 (i) 하나 이상의 테트라시클릭 인돌 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염; (ii) 테트라시클릭 인돌 유도체가 아닌 하나 이상의 추가 치료제; 및 (iii) 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 조성물 중의 양은 함께 HCV 감염을 치료하는데 효과적인 것인 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 제약상 허용되는 담체, 및 HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 제약상 허용되는 담체, 및 각각 HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2종의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 제공한다.
키트
한 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 테트라시클릭 인돌 유도체 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 소정량의 하나 이상의 테트라시클릭 인돌 유도체 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물, 및 소정량의 하나 이상의 상기 열거된 추가 치료제를 포함하며, 여기서 2종 이상의 활성 성분의 양이 바람직한 치료 효과를 일으키는 것인 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 테트라시클릭 인돌 유도체 및 하나 이상의 추가 치료제는 동일한 용기에 제공된다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 테트라시클릭 인돌 유도체 및 하나 이상의 추가 치료제는 별도의 용기에 제공된다.
실시예
일반적 방법
상업적으로 입수가능한 용매, 시약 및 중간체는 입수한 그대로 사용하였다. 상업적으로 입수가능하지 않은 시약 및 중간체는 하기 기재된 방식으로 제조하였다. 기록된 경우, 1H NMR 스펙트럼은 배리안(Varian) VNMR 시스템 400 (400 MHz) 또는 브루커 아반스(Bruker Avance) 500 (500 MHz) 상에서 수득하였고, 공명은 Me4Si로부터의 ppm 다운필드와 양성자 수, 다중도 및 괄호안에 나타낸 헤르츠 단위의 커플링 상수로 기록하였다. LC/MS 데이터가 제시되는 경우, 분석은 애질런트(Agilent) 6110A MSD 또는 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems) API-100 질량 분광측정계 및 시마즈(Shimadzu) SCL-10A LC 칼럼 (올테크(Alltech) 백금 C18 칼럼, 3 마이크로미터, 33mm x 7mm ID; 전형적인 구배 유동: 0분 - 10% CH3CN, 5분 - 95% CH3CN, 5-7분 - 95% CH3CN, 7분 - 중지)을 이용하여 수행하였다. 체류 시간 및 관찰된 모 이온을 제시하였다. 크로마토그래피는 길슨(Gilson), ISCO 또는 바이오타지(Biotage)에 의해 제조된 부분 자동화 시스템을 이용하여 수행하였다. 달리 나타내지 않는 한, 크로마토그래피는 100% 헥산에서 100% 에틸 아세테이트까지의 헥산/에틸 아세테이트의 구배 용리를 이용하여 수행하였다.
실시예 1
화합물 Int-1a의 제조
Figure pct00079
실온에서 1M 수성 NaOH 용액 (86 mL) 중 L-발린 (10.0 g, 85.3 mmol)의 용액에 고체 탄산나트륨 (4.60 g, 43.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ (빙조)로 냉각시킨 다음, 메틸 클로로포르메이트 (7.20 mL, 93.6 mmol)를 20 분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 추가로 4 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (100 mL)로 희석하고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 진한 염산 (18 mL, 216 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-1a (13.5 g, 90%)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
다음의 중간체는 L-발린 또는 L-트레오닌을 이소프로필 클로로포르메이트, 2-메톡시에틸 클로로포르메이트 또는 1-메틸시클로프로필 히드록시숙신이미드 각각과 상기와 같이 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure pct00080
실시예 2
중간체 화합물 Int-2a의 제조
Figure pct00081
0℃에서 물 (60 mL) 중 D-페닐글리신 (10.0 g, 66.1 mmol) 및 NaOH (21.2 g, 265 mmol)의 용액에 메틸 클로로포르메이트 (10.2 mL, 133 mmol)를 20 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반되도록 한 다음, 진한 염산 (25 mL, 300 mmol)을 사용하여 산성화시켰다. 산성 용액을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-2a (12.6 g, 91%)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
다음의 중간체는 상기 기재된 방법을 이용하여 글리신, L-알라닌 및 4-F 페닐글리신 각각을 메틸 클로로포르메이트 (알드리치 인크.(Aldrich Inc.))와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure pct00082
실시예 3
중간체 화합물 Int-3a의 제조
Figure pct00083
메탄올 (80 mL) 및 1 N HCl (60 mL)의 혼합물 중 D-페닐글리신 (20.0 g, 132 mmol), 37% 수성 포름알데히드 (66 mL, 814 mmol) 및 탄소 상 5 % Pd (8.0 g, mmol)의 용액을 수소화 진탕기에 넣고, 35-40 psi 수소의 분위기 하에 4 시간 동안 진탕시켰다. 이어서, 반응물을 질소로 플러싱하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-3a (29.7 g, 정량적)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 3A
Figure pct00084
0℃에서 MeOH (20 mL) 중 (R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세트산 (Int 3b)의 용액에 나트륨 시아노보로히드라이드를 약 20 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10 분 동안 교반되도록 한 다음, 아세트알데히드를 시린지를 통해 약 10 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반되도록 한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 12 시간 후, LC-MS에서 Int-3b가 소멸된 것으로 나타났고, 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 물 (3 mL)로 조심스럽게 처리하고, 이어서 진한 HCl을 약 40 분에 걸쳐 첨가하였다 (pH 약 2.0). 냉각조를 제거하고, 혼합물을 약 15 시간 동안 정치하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 Int-3c를 수득하였다.
중간체 Int-3d를 R-페닐 글리신으로부터 상기 절차를 이용하여 제조할 수 있다.
Figure pct00085
실시예 4
중간체 화합물 Int-4f의 제조
Figure pct00086
단계 A - 화합물 Int-4b의 제조
-20℃에서 THF (100 mL) 중 메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-(디메톡시포스포릴) 아세테이트 (10.0 g, 30.2 mmol, 문헌 [Hamada et al., Organic Letters; English, 20:4664-4667 (2009)]에 기재된 바와 같이 제조)의 용액에 테트라메틸구아니딘 (4.20 mL, 33.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 1 시간 동안 교반되도록 한 다음, THF (5 mL) 중 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (4a) (3.1 mL, 33.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 약 15 시간 동안 교반되도록 하였다. EtOAc (200 mL)를 첨가하고, 유기 혼합물을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 용리액으로서의 0→35% EtOAc/헥산을 이용하는 이스코(ISCO) 330 g 레디-셉(Redi-Sep) 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-4b를 백색 고체 (615 mg, 45%)로서 수득하였다.
Figure pct00087
단계 B - 화합물 Int-4c의 제조
N2로 사전에 퍼징한 메탄올 (160 mL) 중 Int-4b (2.43 g, 7.96 mmol)의 용액에 (-)-1,2-비스((2S,5S)-2,5-디메틸포스폴라노) 에탄 (시클로옥타디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트 (487 mg, 0.880 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 파르(Parr) 진탕기 장치에서 50 psi의 H2에서 18 시간 동안 진탕시켰다. 수소를 배기시킨 후, 현탁액을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-4c를 백색 고체 (1.30 g, 53%)로서 수득하였다.
Figure pct00088
단계 C - 화합물 Int-4d의 제조
질소 하에 무수 에탄올 (20 mL) 중 탄소 상 50% 팔라듐 (10% 습윤, 200 mg)의 현탁액에 Int-4c (1.06 g, 3.45 mmol)를 첨가하였다. 교반하면서, 용액을 진공 하에 30초 동안 둔 다음, 수소 기체 풍선에 2 시간 동안 개방하였다. 수소를 배기시킨 후, 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 에탄올 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-4d를 무색 오일 (585 mg, 98%)로서 수득하였다.
Figure pct00089
단계 D - 화합물 Int-4e의 제조
CH2Cl2 (6 mL) 중 화합물 Int-4d (585 mg, 3.37 mmol) 및 트리에틸아민 (0.710 mL, 5.09 mmol)의 용액에 메틸 클로로포르메이트 (0.290 mL, 3.76 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 15 시간 동안 교반되도록 한 다음, 물 (15 mL)을 첨가하고, 수성 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 용리액으로서의 0→3% MeOH/CH2Cl2를 이용하는 이스코 24 g 레디-셉 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-4e를 무색 오일 (600 mg, 77%)로서 수득하였다.
Figure pct00090
단계 E - 화합물 Int-4f의 제조
THF (5 mL) 중 화합물 Int-4e (600 mg, 2.59 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 수산화리튬 1수화물 (218 mg, 5.19 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 한 다음, 진공 하에 그의 원래 부피 절반으로 농축시켰다. 이어서, 농축 혼합물을 6N HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc (7 ⅹ 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-4f를 회백색 고체 (485 mg, 86%)로서 수득하였다.
Figure pct00091
실시예 5
중간체 화합물 Int-5f의 제조
Figure pct00092
단계 A - 화합물 Int-5a의 제조
-20℃에서 THF (5 mL) 중 메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-(디메톡시포스포릴) 아세테이트 (1.50 g, 4.52 mmol)의 용액에 테트라메틸구아니딘 (625 μL, 4.98 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 1 시간 동안 교반되도록 한 다음, THF (2 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (992 mg, 4.97 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 약 15 시간 동안 교반되도록 하였다. EtOAc (90 mL)를 첨가하고, 유기 혼합물을 물 (3 x 20 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 용리액으로서의 0→35% EtOAc/헥산을 이용하는 이스코 40 g 레디-셉 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-5a를 백색 반고체 (1.1 g, 61%)로서 수득하였다.
Figure pct00093
단계 B - 화합물 Int-5b의 제조
N2로 사전에 퍼징한 메탄올 (90 mL) 중 Int-5a (1.30 g, 3.21 mmol)의 용액에 (-)-1,2-비스((2S,5S)-2,5-디메틸포스폴라노) 에탄(시클로옥타디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트 (197 mg, 0.354 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 파르 진탕기 장치에서 50 psi의 H2에서 18 시간 동안 진탕시켰다. 수소를 배기시킨 후, 현탁액을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-5b를 무색 오일 (1.00 g, 77%)로서 수득하였다.
Figure pct00094
단계 C - 화합물 Int-5c의 제조
질소 하에 무수 에탄올 (20 mL) 중 탄소 상 50% 팔라듐 (10% 습윤, 250 mg)의 용액에 Int-5b (1.00 g, 2.46 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 배기시키고, 이어서 수소-충전 풍선을 이용하여 H2 분위기 하에 두고, 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 수소를 배기시키고, 생성된 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 에탄올 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 여과물 및 에탄올 세척물을 합하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-5c를 무색 오일 (670 mg, 정량적)로서 수득하였다.
Figure pct00095
단계 D - 화합물 Int-5d의 제조
CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 Int-5c (670 mg, 2.46 mmol) 및 트리에틸아민 (0.520 mL, 3.73 mmol)의 용액에 메틸 클로로포르메이트 (0.210 mL, 2.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 15 시간 동안 교반되도록 하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 수성 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 용리액으로서의 0→3% MeOH/CH2Cl2를 이용하는 이스코 24 g 레디-셉 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-5d를 회백색 고체 (515 mg, 63%)로서 수득하였다.
Figure pct00096
단계 E - 화합물 Int-5e의 제조
화합물 Int-5d (300 mg, 0.908 mmol)를 TFA (2 mL) 및 CH2Cl2 (10 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반되도록 한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2 (10 mL) 중 트리에틸아민 (0.760 mL, 5.45 mmol)에 이어서 아세트산 무수물 (0.086 mL, 0.915 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 15 시간 동안 교반되도록 한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 용리액으로서의 0→4% MeOH/CH2Cl2를 이용하는 이스코 12 g 레디-셉 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-5e를 무색 오일 (247 mg, 99%)로서 수득하였다.
Figure pct00097
단계 F - 화합물 Int-5f의 제조
THF (3 mL) 중 화합물 Int-5e (247 mg, 2.59 mmol)의 용액에 물 (3 mL) 중 수산화리튬 1수화물 (77 mg, 1.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 15 시간 동안 교반되도록 한 다음, 진공 하에 그의 원래 부피 50%로 농축시켰다. 이어서, 농축 용액을 1N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, EtOAc (7 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO2 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-5f를 회백색 고체 (106 mg, 45%)로서 수득하였다.
Figure pct00098
실시예 6
중간체 화합물 Int-6f의 제조
Figure pct00099
단계 A - 화합물 Int-6c의 제조
Figure pct00100
벤젠 (600 mL) 중 D-(+)-α-메틸벤질 아민 Int-6a (50.0 g, 0.412 mol), 에틸 글리옥실레이트 (81.5 mL, 톨루엔 중 50%, 0.412 mol) 및 PPTS (0.50 g, 2.00 mmol)의 교반 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치 중에서 환류 하에 가열하고, 반응물로부터 더 이상의 물 (약 8 mL)이 공비되지 않을 때까지 (약 4 시간) 환류 하에 유지되도록 하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-6b를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00101
-78℃에서 메틸렌 클로라이드 (600 mL) 중 조 Int-6b의 교반 용액에 10 분 간격으로 다음을 첨가하였다: TFA (31.0 mL, 0.416 mol), 삼플루오린화붕소 에테레이트 (51.3 mL, 0.416 mol) 및 새로이 증류된 시클로펜타디엔 (32.7 g, 0.494 mol). 시클로펜타디엔 첨가 후 2 분 미만에 반응 혼합물에서 농후한 갈색 물질이 형성되었고, 이를 -78℃에서 6 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 자체적으로 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 15 시간 동안 교반하였다. 생성된 암갈색 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 (약 900 mL)으로 켄칭하고, 30 분 동안 교반되도록 하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 메틸렌 클로라이드 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl (2 x 75 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 8 x 18 cm, 용리액으로서 10% → 25% 에틸 아세테이트/헥산)를 이용하여 정제함으로써 엔도 Int-6c (10.9 g, 9%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00102
엑소 Int-6c (84.3 g, 74%)를 또한 갈색 오일로서 수집하였다.
Figure pct00103
단계 B - 화합물 Int-6d의 제조에 대한 대표적인 실시예
EtOH/EtOAc (150 mL)의 1:2 혼합물 중 엑소-Int-6c (15.8 g, 0.582 mol) 및 10% Pd/C (4.07 g, 50% 습윤)의 혼합물을 파르 수소화 장치에서 H2의 분위기 (50 psi) 하에 23 시간 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물 (10.8 g)의 1H NMR 분석에서 약간의 방향족 공명 존재하는 것으로 나타났다. 10% Pd/C (2.0 g)를 사용하여 수소화 절차를 반복함으로써 Int-6d (10.0 g, 정량적)를 갈색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00104
단계 C - 화합물 Int-6e의 제조
0℃에서 THF (600 mL) 중 Int-6d (36.6 g, 0.236 mol) 및 포화 수성 Na2CO3 (300 mL)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (59.0 g, 0.270 mol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 6 시간에 걸쳐 교반하면서 천천히 실온으로 가온되도록 하고, 이어서 추가로 68 시간 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (250 mL) 및 물 (250 mL)로 희석하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl (2 x 75 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 용리액으로서의 10→20% 에틸 아세테이트/헥산을 이용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 16 x 10 cm)를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-6e (49.0 g, 84%)를 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00105
단계 D - 화합물 2.2.1 비시클릭 산 중간체 Int-6f의 제조
1:1 THF/물 (600 mL) 중 Int-6e (49.0 g, 0.182 mmol)의 교반 혼합물에 LiOH·H2O (15.3 g, 0.364 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 이 온도에서 47 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고 수득한 잔류물을 CH2Cl2 (200 mL)로 희석한 다음, 2N HCl로 pH 약 4로 산성화시켰다. 산성 용액을 CH2Cl2 (4 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-6f, (1R,3S,4S)-N-Boc-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산 (41.2 g, 93%)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00106
실시예 7
중간체 화합물 Int-7h의 제조
Figure pct00107
단계 A - 화합물 Int-7b의 제조
Figure pct00108
오버헤드 교반기 및 N2 유입구가 구비된 2 L, 3구 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (250 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (130 mL, 0.26 mol)의 용액을 채웠다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (30 mL) 중 DMSO (20 mL, 0.28 mol)의 용액을 적가하였다. 30 분 후, 디클로로메탄 (200 mL) 중 (S)-N-Boc-프롤린올, Int-7a (40 g, 0.20 mol)의 용액을 적가하였다. 30 분 후, 트리에틸아민 (140 mL, 1.00 mol)을 용액에 첨가하고, 플라스크를 빙수조로 옮기고, 추가로 30 분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석하고, H2O, 1M HCl, 포화 NaHCO3, 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 (S)-2-포르밀-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, Int-7b (40 g)를 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B - 화합물 Int-7c의 제조
Figure pct00109
(S)-Boc-프롤리날, Int-7b (조 물질, 80g, 0.4 mol)에 MeOH 중 암모니아의 용액 (7 N 암모니아/MeOH 150 mL 및 MeOH 200 mL로부터 제조, 1.05 mol, 260 mol%)을 첨가하였다. 내부 온도가 약 30℃로 상승하는 발열이 나타났다. 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반되도록 한 다음, 글리옥살 (76 g, 0.52 mol, 130 mol%)을 5 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였고, 이 때 내부 온도가 약 60℃로 상승하였으며, 이어서 1 시간 후에 실온으로 되돌아왔다. 반응물을 추가로 15 시간 동안 교반되도록 하고, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 (1 L)으로 희석하고, 물 (0.5 L)을 첨가하고, 유기 상을 물 (0.25 L)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 따뜻한 에틸 아세테이트 (약 100 mL) 및 헥산 (100 mL)을 사용하여 슬러리로 만들고, 이어서 냉각시키고, 여과하였다. 수득한 고체를 30%에틸 아세테이트/헥산으로 세척하여 화합물 Int-7c (66.2g, 70% 수율)를 수득하였다.
단계 C - 화합물 Int-7d의 제조
Figure pct00110
N-브로모숙신이미드 (838.4 mg, 4.71 mmol)를 이미다졸 Int-7c (1.06 g, 4.50 mmol)의 냉각된 (얼음/물) CH2Cl2 (20 mL)용액에 조금씩 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 75 분 동안 교반되도록 하고, 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 수득한 잔류물을 실리카-겔 RPLC (아세토니트릴/ 물/ 0.1% TFA)을 이용하여 정제함으로써 모노 브로마이드를 (브로민화에 걸친) 그의 디브로모 유사체 및 출발 물질로부터 분리하였다. RPLC 용리물을 과량의 NH3/MeOH로 중화시키고, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 수득한 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하고, 수성 층을 물로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-7d를 백색 고체 (374 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00111
단계 D - 대안적 Int-7d의 합성
Figure pct00112
THF (2000 mL) 중 Int-7b (140 g, 0.59 mol)의 현탁액에 N-브로모숙신이미드 (200 g, 1.1 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 기체 하에 실온에서 약 15 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하고 수득한 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 용리액)를 이용하여 정제함으로써 목적 디브로모 화합물 Int-7e 230 g을 수득하였다.
Figure pct00113
Figure pct00114
EtOH/H2O (1:1 비율, 3000 mL) 중 Int-7e (230 g, 0.58 mol)의 현탁액에 Na2SO3 (733 g, 5.8 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 온화한 환류 하에 약 15 시간 동안 교반되도록 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 진공 하에 반고체로 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 목적 화합물 Int-7d를 수득하였다.
Figure pct00115
단계 E - 화합물 Int-7f의 제조
Figure pct00116
화합물 Int-7e (2.63 g, 5.0 mmol)를 THF (30 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, n-BuLi (헥산 중 1M, 2.2 mL, 5.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 20 분 동안 교반되도록 하였다. N-플루오로디벤젠술폰아미드 (1.6 mL, 5.0 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 반응물을 수성 NH4Cl로 켄칭한 다음, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (구배 에틸 아세테이트:석유 에테르 (0→20% 에틸 아세테이트))를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-7f를 수득하였다. (63 % 수율).
Figure pct00117
단계 F - 화합물 Int-7g의 제조
Figure pct00118
중간체 7d (2.51 g, 7.94 mmol, 1.0 당량)를 CH2Cl2 20 mL 중에 용해시키고, 생성된 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 약 15 시간 동안 교반되도록 하고, 반응물을 헥산 (15 mL)으로 희석하고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. CH2Cl2 및 톨루엔을 첨가하고, 용액을 진공 하에 재농축시켰다. 잉여 TFA가 제거될 때까지 이 단계를 반복하여 고체를 수득하였고, 이를 진공 하에 1 시간 동안 건조시켜 고체 Int-7g 3.5 g을 수득하였다.
Figure pct00119
단계 G - 화합물 Int-7h의 제조
Figure pct00120
Int-7g (3.01g, 6.78 mmol, 1.0 당량) 및 Int-1a (1.202 g, 6.86 mmol, 1.01 당량)를 교반용 막대가 구비된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. DMF를 첨가하고, 플라스크를 진공 라인에 연결하였다. 플라스크를 진공 및 N2에 2회 순환시키고, 이어서 얼음-메탄올 조에서 10 분 동안 냉각시켰다. HATU (2.75 g, 7.23 mmol, 1.07 당량)를 첨가하고, 이어서 디이소프로필에틸 아민 (2.80 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 20 분 동안 교반되도록 하였다. 추가의 디이소프로필에틸 아민 (2.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 분 동안 교반되도록 한 다음, 물 (1.5 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (100 mL) 및 Et2O (100 mL)로 희석한 다음, 물 (6 x 15 mL) 및 염수 (2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 투명한 오일 2.23 g을 수득하였다. 수득한 잔류물을 80 g 이스코 골드 SiO2 카트리지를 이용하는 크로마토그래피에 의해 이동상으로서 0.5%→2.5% MeOH/CH2Cl2 구배를 사용하여 정제하였다. 주 피크를 수집하여 Int-7h 1.28 g를 백색 발포체로서 수득하였다. 이 물질을 80 g 이스코 골드 SiO2 카트리지 상에서 sgc에 의해 (EtOAc 중 5% 메탄올)/헥산의 45%→65% 구배를 사용하여 추가로 정제하였다. 트리에틸아민 1 부피%를 MeOH/EtOAc 용액에 첨가하였다. 분획을 하네시안(Hanessian) 염색을 이용하여 TLC를 통해 검정하였다. (하네시안 염색에 대한 보다 많은 정보에 대해서는 하기 실시예 13 참조) 주 피크를 생성물로서 수집하여 Int-7h 1.18 g을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00121
실시예 7B
중간체 화합물 Int-7i의 제조
Figure pct00122
N-Moc-(S)-테트라히드로피라닐 글리신 (Int-4f) (252 mg, 1.160 mmol), Int-7g (354 mg, 1.225 mmol), DMF (6 mL), 및 DIPEA (0.7 mL, 4.01 mmol)를 교반용 막대가 구비된 40 mL 스크류 마개 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 넣고, 바이알의 마개를 막았다. 바이알을 얼음-메탄올 조에서 10 분 동안 냉각시켰다. HATU (445 mg, 1.215 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -15℃에서 교반 하에 정치하였다. 3 시간 후, 조 온도는 10℃였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 수성 염화암모늄으로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 중력 여과하고, MgSO4로 건조시키고, 다시 여과하였다. 용매를 회전증발기 상에서 감압 하에 증발시켜 투명한 오일-(458 mg)을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 MeOH(NH3)/CH2Cl2 구배 (0→5%)를 사용하여 이스코 24 g SiO2 골드 카트리지 상에서 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-7h를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00123
Figure pct00124
N-Moc (S)-테트라히드로피라닐 글리신 Int-4f (236 mg, 1.086 mmol) 및 Int-10g (333 mg, 1.085 mmol), DMF (5 mL), 및 DIPEA (0.6 mL, 3.44 mmol)를 교반용 막대가 구비된 40 mL 스크류 마개 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 넣고, 바이알의 마개를 막았다. 바이알을 얼음-메탄올 조에서 15 분 동안 냉각시켰다. HATU (418 mg, 1.141 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -15℃에서 교반 하에 정치하였다. 3 시간 후, 조 온도는 10℃였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 중력 여과하고, MgSO4로 건조시키고, 다시 여과하였다. 용매를 회전증발기 상에서 감압 하에 증발시켜 투명한 오일을 수득하였다. 조 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 주말에 걸쳐 실온에서 교반 하에 정치하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 40 g SiO2 골드 카트리지 상에서 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 칼럼을 먼저 0%→50% EtOAc 포함/헥산 구배로 (실수로) 용리하고, 이어서 5% (MeOH/(1%NH□(수성)))/CH2Cl2로 플러싱하였다. 분획을 합하여 불순한 생성물 0.50 g을 투명한 오일로서 수득하였다.
불순한 생성물을 이동상으로서 0%→5% MeOH/CH2Cl2 구배를 사용하여 이스코 24 g SiO2 골드 카트리지 상에서 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-7i를 투명한 오일-(0.306g)로서 수득하였다. 샘플을 중수소화 메탄올 중에 용해시킨 경우, 백색 고체가 플라스크 중에 형성되었다.
Figure pct00125
실시예 8
중간체 화합물 Int-8h의 제조
Figure pct00126
단계 A - 화합물 Int-8b의 제조
Figure pct00127
THF (50 mL) 중 Int-8a (11.0 g, 42.6 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 냉각된 용액에 EtMgBr (82 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 냉각조를 제거하고, 생성된 반응물을 실온에서 6 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 3 N HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-8b (7.5 g, 50% 수율)를 수득하였다.
단계 B - 화합물 Int-8c의 제조
Figure pct00128
Int-8b (7.5 g, 21.3 mmol)를 디클로로메탄 100 mL 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. TFA (100 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 2 시간에 걸쳐 교반되도록 하였다. 용매를 제거하고, 수득한 잔류물을 EtOAc 중에 재용해시킨 다음, 포화 중탄산염 용액에 이어서 염수로 세척하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-8c를 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C - 화합물 Int-8d의 제조
Figure pct00129
THF (30 mL) 중 화합물 Int-8c(4.2 g, 33 mmol)의 용액에 Et3N (4.1 g, 49 mmol)에 이어서 트리틸 클로라이드 (8.7 g, 40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-8d (8.7 g, 71% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00130
단계 D - 화합물 Int-8e의 제조
Figure pct00131
THF (30 mL) 중 화합물 Int-8d (3.6 g, 10.0 mmol)의 용액에 0℃에서 LiHMDS (11.0 mmol)에 이어서 NBS (1.8 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 한 다음, 3 N HCl을 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-8e (1.98 g, 44% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00132
단계 E - 화합물 Int-8f의 제조
Figure pct00133
THF (30 mL) 중 화합물 Int-8e (3.6 g, 10.0 mmol)의 용액에 LiHMDS (11.0 mmol)에 이어서 NBS (1.8 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 한 다음, 3 N HCl을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 Int-8f (1.98 g, 44% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00134
단계 F - 화합물 Int-8g의 제조
Figure pct00135
클로로포름 (30 mL) 중 화합물 Int-8f (3.9 g, 10 mmol)의 용액에 NBS (1.76 g, 10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-8g (2.2 g, 47% 수율)을 수득하였다.
단계 G - 화합물 Int-8h의 제조
Figure pct00136
디클로로메탄 (10 mL) 중 화합물 Int-8g (1.28 g, 2.7 mmol)의 용액에 TFA (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 후속 반응 직접에 사용하였다. 수득한 잔류물을 THF (20 mL) 및 Et3N (5 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액에 BOC 무수물 (590 mg, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-8h (600 mg, 67% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00137
실시예 9
중간체 화합물 Int-9g의 제조
Figure pct00138
단계 A - 화합물 Int-9b의 제조
Figure pct00139
빙수조에서 THF (500 mL) 및 Et3N (20 mL) 중 화합물 Int-9a (50 g, 0.2 mol)의 용액에 이소프로필 클로로포르메이트 (25 g, 0.22 mol)를 적가하였다. 이어서, 생성된 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 1 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 에테르 중 CH2N2 (0.22 mol)의 용액을 N2 기체 발생이 나타나지 않을 때까지 천천히 첨가하였다. 아세트산 (4 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 실리카 겔 (Pet 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써, 화합물 Int-9b (38 g, 70% 수율)를 수득하였다.
단계 B - 화합물 Int-9c의 제조
Figure pct00140
HOAc (20 mL) 중 Int-9b (38 g, 0.14 mol)의 용액에 수성 HBr 용액 (11.2 g, 0.14 mol)을 적가하였다. 10 분 후, 혼합물을 수성 NaHCO3 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 생성물 Int-9c (30 g, 68% 수율)를 수득하였다.
단계 C - 화합물 Int-9e의 제조
Figure pct00141
DMF (70 mL) 중 Int-9c (10 g, 32 mmol) 및 화합물 9d (8.4 g, 64 mmol)의 용액에 K2CO3 (18 g, 126 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 약 15 시간 동안 교반되도록 하였다. 용매를 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 (디클로로메탄: MeOH = 20:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 Int-9e를 수득하였다. (6 g, 59% 수율).
단계 D - 화합물 Int-9f의 제조
Figure pct00142
THF (40 mL) 중 Int-9e (4 g, 14.7 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (6.6 g, 60 % 함량, 16.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반되도록 한 다음 0℃로 냉각시키고, SEM-Cl (2.4 g, 14.7 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 (디클로로메탄: MeOH =20:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 Int-9f를 수득하였다. (2 g, 34 % 수율).
단계 E - 화합물 Int-9g의 제조
Figure pct00143
THF (20 mL) 중 Int-9f (2 g, 5 mmol)의 용액에 n-BuLi (2.5 mL, 6.3 mmol)를 N2 보호 하에 -78℃ (조)에서 적가하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 30 분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, THF (10 mL) 중 NBS (0.89 g, 5 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반되도록 한 다음, 수성 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 (용리액으로서 석유 에테르:EA=3:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-9g (400 mg, 16.5% 수율)을 수득하였다.
실시예 10
중간체 화합물 Int-10f의 제조
Figure pct00144
단계 A - 화합물 Int-10b의 제조
(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산 (Int-10a, 20 g, 85.75 mmol)을 무수 THF 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. BH3·THF (THF 중 1M, 171 mL, 171 mmol)를 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 용액을 실온으로 서서히 가온하고, 실온에서 약 15 시간 동안 교반되도록 하였다. MeOH를 버블이 더 이상 발생되지 않을 때까지 첨가하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (330g, 헥산 중 0% → 60% EtOAc)를 이용하여 정제함으로써, 화합물 Int-10b (15.1 g, 80.3%)를 수득하였다.
단계 B - 화합물 Int-10c의 제조
건조 1000 mL 둥근 바닥 플라스크에 옥살릴 클로라이드 (7.50 mL, 88.9 mmol) 및 건조 디클로로메탄 (250 mL)을 첨가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 (20 mL) 중 DMSO (6.80 mL, 95.8 mmol)를 적가하였다. 용액을 -78℃에서 30 분 동안 교반되도록 하였다. 디클로로메탄 (50 mL) 중 Int-10b (15.0 g, 68.4 mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 30 분 동안 교반되도록 한 후, TEA (38.1 mL, 273.6 mmol)을 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 30 분 동안, 그리고 0℃에서 1 시간 동안 교반되도록 하였다. 용액을 디클로로메탄 (300 mL)으로 희석하고, 물, 1N HCl, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 이것을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 진공 하에 1 시간 동안 건조시켜 화합물 Int-10c를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C - 화합물 Int-10d의 제조
1000 mL 둥근 바닥 플라스크에 Int-10c 및 NH3 (MeOH 중 7N, 150 mL)을 첨가하였다. 글리옥살 (15 mL, 물 중 40%, 131 mmol)을 천천히 첨가하였다. 용액을 실온에서 약 15 시간 동안 교반되도록 하였다. 추가의 글리옥살 (5 mL, 44 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가로 24 시간 동안 교반되도록 하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (240g, 디클로로메탄 중 0% → 5% MeOH, 0.1% NH3·H2O 함유)를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-10d (8.5 g, 2로부터 48.7%)를 수득하였다.
단계 D - 화합물 Int-10e의 제조
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 Int-10d (8.5 g, 33.3 mmol) 및 CH3CN (250 mL)을 를 첨가하였다. 추가량의 CH3CN을 첨가하여 투명한 용액을 형성하였다. NBS (11.3 g, 63.3 mmol)를 한 번에 첨가하고, 용액을 실온에서 약 15 시간 동안 교반되도록 하였다. CH3CN을 진공 하에 제거하고, 디클로로메탄 (50 mL)을 교반하면서 첨가하였다. 고체를 여과하고, 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 여과물을 진공 하에 약 30 mL로 농축시키고, 다시 여과하였다. 여과물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120g, 헥산 중 20% → 80% EtOAc)를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-10e (11.88 g, 86.4%)를 수득하였다.
단계 E - 화합물 Int-10f의 제조
1000 mL 둥근 바닥 플라스크에 Int-10d (11.88 g, 28.76 mmol), 아황산나트륨 (Na2SO3, 36.0 g, 288 mmol), EtOH (270 mL) 및 물 (130 mL)을 첨가하였다. 용액을 환류 하에 약 15 시간 동안 교반되도록 하였다. 추가량의 Na2SO3 (10 g, 79 mmol)을 첨가하고, 용액을 환류 하에 추가로 24 시간 동안 교반되도록 하였다. 냉각시킨 후, 고체를 여과하고, EtOAc로 3회 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 EtOAc (300 mL) 및 물 (200 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (240g, 헥산 중 0% → 33% EtOAc)를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-10f (5.12 g, 53.3%)를 수득하였다.
실시예 11
중간체 화합물 Int-11c의 제조
Figure pct00145
단계 A - 화합물 Int-11b의 제조
Figure pct00146
알데히드 Int-11a를 실시예 10에 기재된 방법을 이용하여 상업적으로 입수가능한 알콜로부터 제조하였다.
플라스크에 알데히드 Int-11a (82g, 0.35 mol)를 채우고, 2.33 N 암모니아/MeOH 용액 (600 mL, 4.0 당량, 200ml 7N 암모니아/MeOH (400 mL MeOH로 희석)로부터 제조)을 적당히 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 반응물을 35℃로 가열하고, 이 온도에서 2 시간 동안 교반되도록 하고, 상기 시간 후에 물 중 40 중량% 글리옥살의 용액 (80 mL, 2.0 당량)을 약 15 분에 걸쳐 적가하였다. 추가로 2 시간 동안 교반한 후, 7N 암모니아/MeOH의 용액 (100 mL, 2.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 35℃에서 1 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 추가의 글리옥살 (40 mL, 1.0 당량)을 5 분에 걸쳐 적가하고, 생성된 반응물을 35℃에서 1 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 약 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 7N 암모니아/MeOH (50 mL, 1.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 35℃로 재가열하고, 이 온도에서 1 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 추가량의 글리옥살 (20 mL, 0.5 당량)을 첨가하고, 생성된 반응물을 35℃에서 1 시간 동안 교반되도록 한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 디클로로메탄 및 물 (2 L, 1:1)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 1L의 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 갈색 발포체 잔류물을 짧은 실리카 겔 칼럼을 통해 통과시켜 추가로 정제함으로써 화합물 Int-11b (60g, 62%)를 수득하였다.
단계 B - 화합물 Int-11c의 제조
Figure pct00147
Int-11c를 실시예 10에 기재된 방법을 이용하여 Int-11b로부터 제조하였다.
중간체 화합물 Int-11d, Int-11e 및 Int-11f를 실시예 10 및 실시예 11에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
Figure pct00148
실시예 12
중간체 화합물 Int-12i의 제조
Figure pct00149
단계 A - 화합물 Int-12b의 제조
Figure pct00150
-78℃에서 교반되는 건조 THF (1 L) 중 화합물 Int-12a (60 g, 0.24 mol)의 용액에 리튬 헥사메틸디실라지드 (82 g, 0.49 mol, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반되도록 한 후, 건조 THF (100 mL) 중에 용해시킨 아이오도메탄 (66 g, 0.46 mol)을 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 15 분 동안, 그리고 25℃에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-12b (18.3 g, 27% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00151
단계 B - 화합물 Int-12c의 제조
Figure pct00152
디클로로메탄 (150 mL) 중 화합물 Int-12b (18.3 g, 60 mmol)의 용액에 TFA (15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반되도록 하였다. 용매를 제거하여 화합물 Int-12c (11.2 g, 100% 수율)를 수득하였다.
단계 C - 화합물 Int-12d의 제조
Figure pct00153
THF 중 LiAIH4 (16.2 g, 0.44 mol) 및 화합물 Int-12c (11.2 g, 54.8 mmol)의 현탁액 (200 mL)을 환류 하에 8 시간 동안 교반되도록 하였다. 물 17 mL, 10% 수성 NaOH 17 mL 및 물 51 mL를 연속하여 첨가하고 여과한 후, 여과물를 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-12d (6.7 g, 94% 수율)를 수득하였다.
단계 D - 화합물 Int-12e의 제조
Figure pct00154
화합물 Int-12D를 THF 중에 용해시키고, Et3N, (Boc)2O를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-12e (14 g, 100% 수율)를 수득하였다.
단계 E - 화합물 Int-12f의 제조
Figure pct00155
디클로로메탄 중 화합물 Int-12e (14g, 65.4 mmol)의 용액에 데스-마르틴 시약 (41.6 g, 98.1 mol)을 첨가하였다. 실온에서 약 15 시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-12f (7 g, 47% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00156
단계 F - 화합물 Int-12g의 제조
Figure pct00157
글리옥살 (물 중 40% 1.75 mL)을 11 분에 걸쳐 메탄올 중 NH4OH (26 mL) 및 화합물 Int-12f (6.1 g, 28.8 mmol)의 용액에 적가하고, 실온에서 19 시간 동안 교반되도록 하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-12g (3 g, 39% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00158
단계 G - 화합물 Int-12h의 제조
Figure pct00159
무수 THF (80 mL) 중 화합물 Int-12g (2.2 g, 8.3 mmol), N-브로모숙신이미드 (2.66 g, 14.9 mmol)의 혼합물을 환류 하에 약 15 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-12h (2.0 g, 57% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00160
단계 H - 화합물 Int-12i의 제조
Figure pct00161
H2O/EtOH (40 mL /20 mL) 중 화합물 Int-12h (1.9 g, 4.5 mmol)의 용액에 Na2SO3 (5.6 g, 4.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 15 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-12i (0.75 g, 48% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00162
실시예 12A
중간체 화합물 Int-12o의 제조
Figure pct00163
단계 A
산 Int-12j (22.7 g, 100 mmol)를 1000 mL 플라스크에서 건조 THF (400 ml)중에 용해시키고 빙수조를 이용하여 냉각시켰다. 보란 테트라히드로푸란 착체 (THF 중 1.0 M, 200 ml, 200 mmol)를 첨가 깔때기를 통해 80 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 1 시간 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 약 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올을 첨가 깔때기를 통해 적가하고 (약 100 ml), 이어서 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 300 g 이스코 실리카 칼럼/ 콤비-플래쉬(Combi-Flash) Rf 시스템 상에서 헥산 중 0→70% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제함으로써 알콜 Int-12k를 무색 오일 (18.2 g, 85%)로서 수득하였다.
단계 B
옥살릴 클로라이드 (14.08 g, 111 mmol)를 1000 mL 플라스크에서 메틸렌 클로라이드 (340 ml)중에 용해시키고, 질소 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다. DMSO (9.33 g, 119 mmol)를 시린지를 통해 10 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 45 분 동안 교반되도록 한 후, 메틸렌 클로라이드 (50 ml) 중 알콜 Int-12k (15.2 g, 85 mmol)를 천천히 첨가하고, -78℃에서 질소 하에 45 분 동안 교반한 다음, 트리에틸아민 (34.5 g, 341 mmol)을 첨가하였다. 이어서, -78℃에서 40 분 후에 반응물을 0℃로 가온하고, 0℃에서 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 500 mL를 첨가한 후, 유기 용액을 물, 1N HCl 용액 (300 ml), 및 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 알데히드 Int-12l을 무색 오일 (18.14 g, 약 100%)로서 수득하였다. 이 조 생성물을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.
단계 C
알데히드 Int-12l (18.14 g, 86 mmol)을 메탄올 (37 ml) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 RT 수조로 냉각시켰다. 이어서, 메탄올 중 7N 암모니아 용액 (31.9 ml, 223 mmol)을 15 분에 걸쳐 첨가 깔때기을 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반되도록 한 후, 글리옥살의 40% 수용액 (16.2 g, 112 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 15 시간 동안 교반되도록 한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 220 g 이스코 실리카 칼럼/콤비-플래쉬 Rf 시스템 (디클로로메탄 중 0→7% 메탄올 용리액)을 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-12m을 미황색 고체 (10.8 g, 51.5%)로서 수득하였다.
단계 D
중간체 Int-12m (10.81 g, 43.4 mmol)을 250 mL 플라스크에서 THF (200 ml)중에 용해시키고, NBS (15.43 g, 87 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4.5 시간 동안 교반되도록 하고, 반고체로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 ml) 중에 용해시키고, 염수 (3X100 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 디클로로메탄으로부터의 결정화를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-12n을 백색 고체 (7.68 g, 43.5%)로서 수득하였다. 모액으로부터의 혼합물을 용리액으로서의 헥산 중 0→70% 에틸 아세테이트를 이용하는 220 g 이스코 실리카 칼럼/콤비-플래쉬 Rf 시스템을 이용하여 정제함으로써 Int-12n의 제2 배치를 연한 고체 (7.73g, 43.8)로서 수득하였다.
단계 E
중간체 Int-12n (14.4 g, 35.4 mmol)을 메탄올 (45 ml) 및 물 (16 ml) 중에 용해시키고, 수조에 두었다. 이어서, EDTA (10.34 g, 35.3 mmol)에 이어서 메탄올 중 7N 암모니아 (20.21 ml, 141 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 아연 분말 (2.314 g, 45.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 교반되도록 하였다. 이어서, 6 시간 후에 반응물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 재용해시키고, 물 (2x50 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비-플래쉬 Rf 시스템을 이용하여 80 g 실리카 칼럼 상에서 헥산 중 0→70% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제함으로써, Int-12o를 백색 고체 (7.56 g, 65%)로서 수득하였다.
실시예 13
중간체 화합물 Int-13d 및 Int-13e의 제조
Figure pct00164
단계 A - 화합물 Int - 13c의 제조
기계식 교반기, 온도 탐침, 첨가 깔때기 및 N2 유입구가 구비된 5 L- 3구 둥근 바닥 플라스크에 숄코프(Schollkopf) 키랄 보조제-(Int-13a, 200 g, 1.09 mol, 1.0 당량), 비스(클로로메틸) 디메틸실란 (Int-13b, 256 g, 1.63 mol, 1.5 당량), 및 THF (2 L, 알드리치 무수)를 채웠다. 플라스크를 드라이 아이스/ 2-프로판올 조에서 내부 온도가 -75℃에 도달할 때까지 냉각시켰다. n-부틸리튬 (알드리치, 헥산 중 2.5 M, 478 mL, 1.19 mol, 1.09 당량)을 내부 반응 온도를 -67℃ 내지 -76℃로 유지하면서 적하 깔때기를 통해 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 오렌지색-적색 용액을 약 15 시간 동안 실온으로 서서히 가온되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 물 500 mL로 켄칭하였다. 디에틸 에테르 (2L)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디에틸 에테르 1 L로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 오일 480 g을 수득하였다. 이 물질을 약 15 시간 동안 진공 하에 정치하여 오일 420 g을 수득하였다. 조 생성물을 두 배치로 분할하고, 1.6 kg 플래쉬 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 칼럼을 헥산 중 0→4% Et2O의 구배로 용리시켰다. 생성물 분획을 진공 하에 조 온도에서 또는 40℃ 미만에서 농축시켜 Int-13c 190 g-(60%수율)을 수득하였다.
단계 B - 화합물 Int-13d의 제조
기계식 교반기, 첨가 깔때기, 온도 탐침, 외부 수조 및 N2 유입구가 구비된 5 L, 3구 둥근 바닥 플라스크에 화합물 Int-13c (196 g, 0.643 mol, 1.0 당량) 및 메탄올 (1.5 L)을 채웠다. 수성 HCl (10 부피% 500 mL)을 실온에서 30 분에 걸쳐 첨가하였고, 이때 온화한 발열이 관찰되었다. 온도는 37℃로 상승한 후, 다시 떨어졌다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반되도록 하고, TLC 및 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 오일로 농축시켰다. 추가의 메탄올 (3 x 200 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 진공 다시 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 하우스 진공 하에 약 15 시간 동안 건조시켰다. 이어서, 조 생성물을 CH2Cl2 (750 mL) 및 Et2O (1250 mL) 중에 용해시키고, 아이오딘화나트륨 (96.4 g, 0.643 mol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 디이소프로필에틸아민 (336 mL, 1.929 mol, 3.0 당량)을 교반하면서 25 분에 걸쳐 천천히 첨가하였고, 이에 따라 온도가 35℃로 상승한 후, 다시 실온으로 감소하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 하였으며, 그 후 분취액의 MS는 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 추가로 2 시간 동안 교반되도록 한 다음, Boc-무수물 (281 g, 1.286 mol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 교반되도록 하였다. 2 일 후, 반응 혼합물을 EtOAc (2 L) 및 물 (1 L)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc 500 mL로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (500 mL) 및 염수 (500 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일 (380 g)을 수득하였다. 조 생성물을 편의상 180 g의 두 부분으로 분할하고, 각각의 부분을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 조 생성물 180 g 부분에 대한 칼럼 조건은 다음과 같다. 조 생성물 180 그램 샘플을 191 g SiO2 카트리지 상에 로딩하고, 1.5 kg SiO2 칼럼에 의해 정제하였다. 칼럼을 이동상으로서 0%→20% EtOAc/헥산 구배를 사용하여 용리함으로써, 순수한 Int-13d 52 g, 및 소량의 Boc-발린 불순물을 함유하는 Int-13d의 추가의 분획을 수득하였다. 두 칼럼로부터의 불순한 분획을 다시 합하고, 재정제하였다. 크로마토그래피 후, 화합물 Int-13d를 오일로서 수득하였으며, 이는 정치시에 백색 고체로 고형화되었다 (128 g, 3 단계에 걸쳐 65 % 수율).
Sept C - 화합물 Int-13e의 제조
Figure pct00165
메탄올 (100 mL) 및 1.0 M 수성 KOH 용액 (48 mL, 48 mmol) 중 Int-13d (8.5 g, 31.1 mmol)의 용액을 실온에서 약 15 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 1.0 M 수성 HCl 용액 48 mL를 사용하여 pH 약 5로 중화시키고, 진공 하에 부분적으로 농축시켰다. 이어서, 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 용액을 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-13e를 겔 (7.74 g, 96%)로서 수득하였다.
주: 상기 반응을 하네시안 염색을 이용하여 TLC에 의해 모니터링하였다. 가시화 염료를 제조하기 위해, H2O 450 mL, 몰리브데넘산암모늄 25 g, 황산세륨 5 g, 및 진한 HCl 또는 진한 H2SO4 50 mL를 합하였다.
실시예 14
중간체 화합물 Int-14d의 제조
Figure pct00166
단계 A - 화합물 Int-14a의 제조
0℃의 THF (400 mL) 중 카르복실산 Int-13e (20 g, 77 mmol)의 혼합물에 0℃에서 THF 중 1M BH3 (0.17 L)을 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 약 15 시간 동안 교반하였다. 버블링이 중지될 때까지 MeOH (약 75 mL)를 첨가하여 반응물을 조심스럽게 켄칭하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 이에 따라 수득한 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-14d (18 g, 99%)를 투명한 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00167
단계 B - 화합물 Int-14b의 제조
교반용 막대가 구비된 건조 2구 플라스크에 옥살릴 클로라이드 (8.2 mL, 96 mmol) 및 CH2Cl2 (280 mL)를 첨가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 이에 따라 CH2Cl2 (22 mL) 중 DMSO (7.4 mL, 0.10 mol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반되도록 하였다. CH2Cl2 (60 mL) 중 단계 A로부터의 알콜 Int-14a (18 g, 74 mmol)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 30 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 추가로 30 분 동안 교반되도록 하고, 이에 따라 Et3N (42 mL, 0.30 mol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반되도록 하고, 0℃로 가온하고, 추가로 1.5 시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (400 mL)로 희석하고, 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 포화 수성 NH4Cl (2 x 100 mL) 및 염수 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-14b, 18 g (99%)을 투명한 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C - 화합물 Int-14c의 제조
단계 B로부터의 알데히드 Int-14b (18 g, 74 mmol)가 채워진 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 MeOH (37 mL) 중 MeOH 중 7N NH3 용액 (28 mL, 0.19 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반되도록 하고, 이에 따라 글리옥살의 용액 (14 g, 96 mmol)을 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 100% CH2Cl2 → 97.5% CH2Cl2/2.5% MeOH의 구배를 사용하는 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-14c, 9.9 g (48%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00168
단계 D - 화합물 Int-14d의 제조
0℃에서 CH2Cl2 (5 mL) 중 단계 C로부터의 이미다졸 Int-14c (1.0 g, 3.6 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (10 mL) 중 NBS (0.44 g, 2.5 mmol)를 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 90 분 동안 교반되도록 하고, 이에 따라 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 수득한 조 잔류물을 CHCl3 (10 mL)과 물 (3 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물 (3 x 3 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 100% 헥산 → 65% 헥산/35% EtOAc의 구배를 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (80g)를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-14d, (0.35 g, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00169
실시예 15
중간체 화합물 Int-15c의 제조
Figure pct00170
단계 A - 화합물 Int-15a의 제조
Figure pct00171
-78℃에서 THF 40 mL 중 디클로로지르코노센 (Cp2ZrCl2) (4.2 g, 14.2 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 18 mL, 28.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 1 시간 동안 교반되도록 한 다음, THF 17 mL 중 디페닐디알릴실란 (2 g, 14.2 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1 시간 동안 그리고 25℃에서 18 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, THF 20 mL 중 아이오딘 (9 g, 35.5 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 10% 수성 H2SO4로 켄칭하고, 유기 상을 에테르로 추출하였다. 유기 용액을 포화 수성 NaHCO3 용액, 염수 용액으로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 여과한 후, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 이스코 120 g 칼럼 (헥산)을 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-15a, 2.75 g (49%)을 수득하였다.
Figure pct00172
단계 B - 화합물 Int-15b의 제조
Figure pct00173
THF (8 mL) 중 (2R)-(-)-2,5-디히드로-3,6-디메톡시-2-이소프로필피라진 (0.61 g, 4.36 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 1.8 mL, 4.58 mmol)를 첨가하였다. 0.3 시간 동안 교반되도록 한 후, THF 2 mL 중 화합물 Int-15a (2.75 g, 6.98 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 온도에서 4 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액에 의해 켄칭하고, 유기 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 용액으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 이스코 40 g 칼럼 (구배: 헥산 중 0% → 2.5% 에테르)을 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-15b, 783 mg (44%)을 수득하였다.
Figure pct00174
단계 C - 화합물 Int-15c의 제조
MeOH (9 mL) 중 화합물 Int-15b (780 mg, 1.92 mmol)의 용액에 0℃에서 10% 수성 HCl (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 18 시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 진공 하에 재농축시켰다 (MeOH로 2회). 생성된 백색 발포체를 에테르 (6 mL) 및 CH2Cl2 (9 mL) 중에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (1 mL, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 18 시간 동안 교반되도록 한 후, 디-t-부틸 디카르보네이트 (922 mg, 4.22 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 2 일 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 냉수에 첨가하고, 유기 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 용액으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 수득한 잔류물을 MeOH (8 mL) 중에 용해시키고, 수성 1 M KOH 용액 (3.3 mL, 3.3 mmol)으로 처리하였다. 0℃에서 25℃까지 교반되도록 한 후, 반응 혼합물을 10% 수성 HCl을 사용하여 산성화시키고, 유기 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 용액으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-15c를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 16
중간체 화합물 Int-16e의 제조
Figure pct00175
단계 A - 화합물 Int-16b의 제조
1000 mL 불꽃 건조된 플라스크에 1,1-디클로로실로란 (Int-16a, 28.09 g, 181.1 mmol), 브로모클로로메탄 (23.5 mL, 362.2 mmol), 및 무수 THF (400 mL)를 첨가하였다. 용액을 -70℃로 냉각시킨 다음, n-BuLi (헥산 중 2.5M, 145 mL, 362 mmol)를 1 시간의 기간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 반응물을 -70에서 -60℃까지 20 분 동안 교반되도록 한 다음, 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 포화 NH4Cl 용액 (200 mL) 및 Et2O (200 mL)를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 Et2O (100 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 SiO2 크로마토그래피 (240 g, 헥산을 사용하여 용리함)를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-16b (17.2 g, 51.9%)를 수득하였다.
단계 B - 화합물 Int-16c의 제조
500 mL 불꽃 건조된 플라스크에 (R)-2-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진 (10.0 g, 54.3 mmol) 및 무수 THF (200 mL)를 첨가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi (헥산 중 2.5M, 24.0 mL, 59.7 mmol)를 적가하였다. 용액을 -78℃에서 30 분 동안 교반되도록 한 후, 화합물 Int-16b (무수 THF 5 mL 중)를 적가하였다. 용액을 -78℃에서 1 시간 동안 교반되도록 한 후, 이것을 2 시간 이내에 실온으로 가온되도록 하였다. 물 (100 mL) 및 Et2O (150 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 Et2O (100 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 SiO2 크로마토그래피 (40 g, 헥산 중 Et2O: 0% → 3%를 사용하여 용리함)를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-16c (10.43 g, 58.0%)를 수득하였다.
단계 C - 화합물 Int-16d의 제조
500 mL 플라스크에 화합물 Int-16c (11.5 g, 34.8 mmol) 및 MeOH (80 mL)를 첨가하였다. 10% HCl (20 mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 MeOH 20 mL 중에 용해시키고, 다시 농축시켜 물 및 HCl을 제거하였다. 이 과정을 3회 반복하였다. 수득한 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 및 Et2O (70 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (15.4 mL, 86.9 mmol) 및 NaI (5.2 g, 34.75 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 약 15 시간 동안 교반되도록 하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (18.9 g, 86.9 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반되도록 하였다. 물 (100 mL) 및 EtOAc (100 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 SiO2 크로마토그래피 (220g, 헥산/EtOAC: 0% → 20%)를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-16d (7.9 g, 75.9%)를 수득하였다.
단계 D - 화합물 Int-16e의 제조
화합물 Int-16d (7.9 g, 26.4 mmol)를 MeOH (100 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. KOH (물 중 1M, 39.6 mL, 39.6 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 2 시간 동안, 이어서 실온에서 3 시간 동안 교반되도록 하였다. HCl (2 N, 20 mL)을 첨가한 다음, 추가의 HCl을 천천히 첨가하여 용액을 pH 4로 조정하였다. 산성화된 용액을 진공 하에 농축시키고, 수득한 잔류물에 물 (150 mL) 및 EtOAc (200 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 진공 하에 48 시간 동안 건조시켜 화합물 Int-16e (7.45 g, 99%)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 17
중간체 화합물 Int-17c 및 Int-17d의 제조
단계 A - 화합물 Int-17b의 제조
Figure pct00176
500 mL 플라스크에 Int-17a (25.0 g, 130 mmol), 건조 디클로로메탄 (250 mL) 및 DIPEA (25.37 g, 195 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (13.27g, 169 mmol, 건조 디클로로메탄 30 mL 중)를 적가하였다. 생성된 반응물을 0℃에서 1 시간 동안, 이어서 실온에서 약 15 시간 동안 교반되도록 하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (330g, 헥산 중 0% → 50% EtOAc)를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-17b (22.58 g, 74.5%)를 수득하였다.
단계 B - 화합물 Int-17c의 제조
Figure pct00177
500 mL 플라스크에 Int-17b (21.45 g, 92.05 mmol) 및 건조 디클로로메탄 (200 mL)을 첨가하였다. 이것을 0℃로 냉각시키고, 삼염화알루미늄 (AlCl3, 36.82 g, 276.2 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 0℃에서 30 분 동안 용액을 교반되도록 한 후, 이를 진공 하에 농축시켰다. 수득한 반고체 잔류물을 140℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이것을 80℃로 냉각시킨 후, 물 (10 mL)을 적가하였다. 이어서, 이것을 0℃로 냉각시키고, EtOAc (300 mL) 및 물 (200 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 모든 고체가 용해될 때까지 0℃에서 교반되도록 하였다. 추가량의 EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (330g, 헥산 중 0% → 10% EtOAc)를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-17c (18.76 g, 87%)를 수득하였다.
단계 C - 화합물 Int-17d의 제조
Figure pct00178
화합물 Int-17d를 화합물 Int-17c의 합성에 대해 상기 기재된 방법을 이용하면서 단계 A에서 화합물 Int-17a를 2-브로모페놀로 대체하여 제조하였다.
실시예 18
중간체 화합물 Int-18c의 제조
Figure pct00179
단계 A - 화합물 Int-18b의 제조
Figure pct00180
불활성 분위기 하에 0℃에서 메틸렌 클로라이드 (400 mL) 중 (3-메틸옥세탄-3-일)메탄올 (Int-18a, 10.0 g, 97.9 mmol)의 교반 용액에 실리카 겔 (20 g)을 첨가하였다. 이어서, PCC (29.5 g, 137 mmol)를 2 분의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 용액을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 6.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트:실리카 겔의 혼합물 (1:1, 총 400 g)을 통해 여과하고, 셀라이트:실리카 겔을 메틸렌 클로라이드 (4 L)로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 합하고, 진공 하에 농축시켜 메틸렌 클로라이드 중 투명한 용액 (48.5 중량%)으로서 Int-18b 4.98 g (51%)을 수득하였다.
Figure pct00181
단계 B - 화합물 Int-18c의 제조
Figure pct00182
불활성 분위기 하에 0℃의 메틸렌 클로라이드 (9 mL) 중 트리페닐포스파이트 (5.10 mL, 19.5 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 브로민 (1.00 mL, 19.5 mmol)을 적가하였다. 이어서, 메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 화합물 Int-18b (1.00 g, 9.99 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 반응물을 0℃에서 40 분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 헥산 (10 mL)으로 희석하고, 용액을 실리카 겔의 플러그 (4 g)를 통해 통과시켰다. 고체를 MTBE (20 mL)로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 합하고, 진공 하에 약 10 mL로 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/펜탄)를 사용하여 정제함으로써 화합물 Int-18c를 투명한 무색 오일 1.06 g (44%)으로서 수득하였다.
Figure pct00183
실시예 19
중간체 화합물 Int-19e의 제조
Figure pct00184
단계 A - 화합물 Int-19a의 제조
Figure pct00185
AcOH 및 EtOH (1:10, 100 mL) 중 Int-17d (4.2 g, 20 mmol) 및 4-브로모페닐 히드라진 히드로클로라이드 (4.4 g, 20 mmol)의 혼합물을 환류 하에 가열하고, 이 온도에서 6 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜, 화합물 Int-19a를 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (9.2 g).
Figure pct00186
단계 B - 화합물 Int-19b의 제조
Figure pct00187
PPA 중 Int-19a (9.2 g)의 혼합물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음 물에 부었다. 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-19b (4.8 g)를 수득하였다.
Figure pct00188
단계 C - 화합물 Int-19c의 제조
Figure pct00189
DMSO/CH3CN (1:1, 24 mL) 중 Int-19b (6 g, 16.3 mmol)의 용액에 셀렉트-F (5.8 g, 16.3 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반되도록 한 다음, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 HPLC를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-19c를 고체 (1.0 g)로서 수득하였다.
Figure pct00190
단계 D - 화합물 Int-19d의 제조
Figure pct00191
무수 에탄올 910 mL 및 빙초산 100 mL 중 Int-17c (51.6 g, 221 mmol, 1.0 당량)의 현탁액을 40℃로 가열하고, 4-클로로페닐 히드라진 히드로클로라이드 (41.66 g/232 mmol/1.05 당량)를 교반하면서 조금씩 첨가하고, 이어서 3 옹스트롬 분자체 (23 g) 및 추가의 아세트산 (350 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 두고, 70℃로 가열하고, 이 온도에서 4 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 교반하지 않으면서 N2 하에 약 15 시간 동안 정치하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 톨루엔 (230 mL) 및 무수 에탄올 (100 mL)에 녹였다. 이어서, 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 무수 에탄올 (400 mL)로 희석하고, 생성된 용액을 54℃ 수조에서 45 분 동안 정치하고, 이어서 교반 하에 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 수집된 고체를 무수 에탄올 30 mL 및 헥산 75 mL로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 화합물 Int-19d를 회백색 고체 (50.2 g (63%))로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00192
단계 E - 화합물 Int-19e의 제조
Figure pct00193
폴리인산 (111.8 g) 및 크실렌 (260 mL)을 1 리터 3구 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 N2 유입구에 연결되고 기계식 교반기가 구비된 100℃ 오일조에 넣었다. PPA/크실렌 혼합물을 30 분 동안 교반되도록 하여 내부 온도가 100℃까지 되도록 하였다. 이어서, 화합물 Int-19d를 10 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응물을 N2 분위기 하에 두고, 마개를 막고, 100℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 110℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 플라스크를 오일조에서 꺼내고 15 분 동안 냉각되도록 하였다. 얼음 (750 mL)을 교반하면서 반응 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 약 15 분 후, 반응 혼합물을 부흐너 깔때기에서 섬유유리 여과지를 통해 흡인 여과하고, 오렌지색 고체를 수집하였다. 수집된 고체를 EtOAc 중에 용해시키고, 생성된 자주색 용액을 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 5%→25% EtOAc/헥산 구배를 사용하는 345 g SiO2 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-19e (11.22 g)를 황색 고체 (47%)로서 수득하였다.
다음의 2-아릴 인돌 중간체를 상기 기재된 방법을 이용하면서 적절한 반응물로 대체하여 제조할 수 있다:
Figure pct00194
실시예 19a
중간체 화합물 Int-19i의 제조
Figure pct00195
단계 A - 화합물 Int-19f의 제조
EtOH (400 mL) 중 Int-17d (14.0 g, 65.1 mmol), (4-클로로페닐)히드라진 (23.3g, 130 mmol)의 용액에 빙초산 (40 mL)을 첨가하였다. 반응물을 90℃로 가열하고, 이 온도에서 약 15 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 진공 하에 15 분 동안 건조시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 (600 mL)으로 희석하고, 생성된 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반되도록 하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 디클로로메탄으로 5회 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, MeOH (100 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 15 분 동안 교반되도록 하고, 여과하였다. 고체를 진공 하에 2 시간 동안 건조시켜 화합물 Int-19f (17.9 g, 81.0%)를 수득하였다.
단계 B - 화합물 Int-19g의 제조
기계식 교반기가 구비된 250 mL 3구 플라스크에 폴리인산 (PPA, 100g)을 첨가하였다. PPA를 110℃로 가열하고, Int-19f (10.3 g, 30.3 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물은 서서히 암녹색이 되었다. 반응 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 냉각시킨 후, 분쇄된 얼음을 교반하면서 암녹색이 사라질 때까지 천천히 첨가하였다. 물을 첨가하고, 현탁액을 1000 mL 비크로 옮겼다. 현탁액을 10 분 동안 교반되도록 하고, 여과하였다. 고체를 물 (100 mL)로 3외 세척하고, 진공 하에 60℃에서 약 15 시간 동안 건조시켜 화합물 Int-19g (9.72 g, 99.4%)을 수득하였다.
단계 C - 화합물 Int-19h의 제조
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 Int-19g (2.62 g, 8.12 mmol), DMSO (15 mL), 및 MeCN (15 mL)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 셀렉트-F (2.3 g, 6.5 mmol)를 3번에 나누어 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반되도록 하고, 이어서 1 시간 이내에 실온까지 서서히 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 MeOH 20 mL로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 약 20 mL로 농축시키고, C18 크로마토그래피 (150g, 물 중 50% → 100% MeCN, 0.05% TFA 함유)를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-19h (964 mg, 35%)를 수득하였다.
단계 D - 화합물 Int-19i의 제조
Int-19h (2.05 g, 6.02 mmol), DMF (120 mL), Cs2CO3 (10.0 g, 31.0 mmol), 및 디브로모에탄 (5.2 mL, 60.2 mmol)의 용액을 100℃로 가열하고, 이 온도에서 약 15 시간 동안 교반되도록 하였다. 추가의 디브로모에탄 (4.0 ml, 46 mmol) 및 Cs2CO3 (3.0 g, 9.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 8 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (200 mL) 및 EtOAc (250 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 (2 x 100 mL) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0% → 50% EtOAc)를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-19i (1.24 g, 56.2%)를 수득하였다.
실시예 20
화합물 37의 제조
Figure pct00196
단계 A - 화합물 Int-20a의 제조
40 mL 바이알에 Int-19i (329 mg, 0.898 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (228 mg, 0.898 mmol), Pd(dppf)2Cl2·디클로로메탄 (146 mg, 0.18 mmol), 및 KOAc (264 mg, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 탈기하고, N2로 재충전하고, 마개를 막았다. 디옥산을 시린지를 통해 첨가하고, 용액을 90℃에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. (2S,4R)-tert-부틸-2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 프랄린 (300 mg, 0.90 mmol), Pd(dppf)2Cl2·디클로로메탄 (83 mg, 0.1 mmol), 및 K2CO3 (1M, 3.3 mL, 3.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 5 mL로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc 3 mL로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (24 g, 헥산 중 15% → 70% EtOAc)를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-20a (387 mg, 79.7%)를 수득하였다.
단계 B - 화합물 Int-20b의 제조
40 mL 바이알에 Int-20a (182 mg, 0.336 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (89.7 mg, 0.353 mmol), Pd2(dba)3·CHCl3 (35 mg, 0.034 mmol), X-phos (32 mg, 0.067 mmol), 및 KOAc (98 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 탈기하고, N2로 재충전하고, 마개를 막았다. 디옥산을 시린지를 통해 첨가하고, 용액을 120℃에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. (S)-tert-부틸-2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (116.9 mg, 0.37 mmol), Pd(dppf)2Cl2·디클로로메탄 (28 mg, 0.034 mmol), 및 K2CO3 (1M, 1.0 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 약 15 시간 동안 교반되도록 한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 수성 층을 분리하고, EtOAc 5 mL로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (43 g, A: 디클로로메탄; B: EtOAc 중 10% MeOH: A/B: 0% → 80%)를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-20b (191 mg, 89.9%)를 수득하였다.
단계 C - 화합물 Int-20c의 제조
40 mL 바이알에 Int-20a (190 mg, 0.256 mmol), MeOH (2 mL), 및 HCl (디옥산 중 4M, 6 mL, 24 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 한 다음, 진공 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 진공 하에 30 분 동안 건조시켜 화합물 Int-20c를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 D - 화합물 37의 제조
40 mL 바이알에 Int-20c (약 0.256 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (90.0 mg, 0.512 mmol), HATU (214 mg, 0.56 mmol), 및 DMF (3 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, DIPEA (0.32 ml, 1.79 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2 시간 동안 교반되도록 한 다음, 물 (0.2 mL)로 희석하고, 생성된 용액을 C18 칼럼 (43 g, 0.05% TFA를 함유하는 물 중 10% → 60% CH3CN)을 이용하여 정제함으로써 화합물 37 (46 mg, Int-20b로부터 21.4%)을 수득하였다.
Figure pct00197
본 발명의 다음의 화합물을 실시예 20에 기재된 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
실시예 21
중간체 화합물 Int-21a의 제조
20 mL 마이크로웨이브 바이알에 Int-19h (1.16 g, 3.41 mmol), 무수 톨루엔 (15 mL), 시클로프로판-카르복스알데히드 (1.28 mL, 17.1 mmol), 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (65 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 마개를 막아 밀봉한 다음, 마이크로웨이브 반응기에 넣고 3 시간 동안 170℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 디클로로메탄 (40 mL) 중에 용해시키고, 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (80 g, 헥산)를 사용하여 정제함으로써 화합물 Int-21a (778 mg, 58.1%)를 수득하였다.
실시예 22
중간체 화합물 Int-22c의 제조
Figure pct00202
단계 A - 화합물 Int-22a의 제조
Figure pct00203
Int-19b (5.82 g, 0.016 mmol)를 디클로로메탄 (50 mL) 및 THF (50 mL) 중에 용해시키고, 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 실온에서 교반되도록 하였다. 생성된 용액을 빙수조에서 30 분 동안 냉각시킨 후, NCS (2.13 g, 0.016 mmol)를 교반 반응 혼합물에 약 10 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안, 이어서 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 갈색 반고체를 수득하였으며, 이를 디클로로메탄 (약 300 mL) 중에 용해시켰다. 유기 용액을 물 (1 x 약 200 mL), 10% (w/v) 수성 티오황산나트륨 (1 x 약 200 mL), 및 염수 (1 x 약 200 mL)로 순차적으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (330 g 텔레다인-이스코 레디셉® 실리카 칼럼, 200 mL/분으로 12 칼럼 부피에 걸쳐 0→30% EtOAc/헥산)를 이용하여 정제함으로써 Int-22a 2.97 g (47% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00204
단계 B - 화합물 Int-22b의 제조
Figure pct00205
20-mL 마이크로웨이브 튜브에서, Int-22a (1.075 g, 2.68 mmol)를 건조 톨루엔 (13 mL) 중에 용해시켰다. 시클로프로판카르복스알데히드 (1.0 mL, 0.94 g, 13.4 mmol), p-톨루엔술포닐 클로라이드 (51 mg, 0.27 mmol), 및 교반용 자석 막대를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 170℃ (마이크로웨이브)에서 교반하면서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 튜브를 열고, 추가 분취량의 각각의 시클로프로판카르복스알데히드 (1.0 mL, 0.94 g, 13.4 mmol) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (51 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 다시 밀봉하고, 반응물을 다시 170℃에서 4 시간 동안 마이크로웨이브 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜, 갈색 고체 잔류물을 수득하였다. 갈색 고체 잔류물을 EtOAc (약 100 mL)를 사용하여 실리카 겔 (19 g) 상에 흡착시킨 다음, 용매를 증발시키고, 이어서 100 g 바이오타지® KP-Sil SNAP 카트리지 상에 로딩하였다. 85 mL/분으로 13 칼럼 부피에 걸쳐 100% 헥산으로 용리시켜 Int-22b 600 mg (50% 수율)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00206
실시예 23
화합물 23A의 제조
Figure pct00207
단계 A - 화합물 Int-23a의 제조
Figure pct00208
DMF 15 mL 중 화합물 Int-19b (1.1 g, 3 mmol), (디브로모메틸)벤젠 (2.25 g, 9 mmol) 및 K2CO3 (1.2 g, 9 mmol)의 혼합물을 100℃로 가열하고, 이 온도에서 3 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 용해시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-23a (380 mg, 28 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00209
단계 B - 화합물 Int-23b의 제조
Figure pct00210
1,4-디옥산 중 Int-23a (456 mg, 1.0 mmol)의 용액에 비스 피나콜 보레이트 (2.2 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.04 mmol) 및 KOAc (4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 두고, 110℃로 가열하고, 이 온도에서 3 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-23b (590 mg, 87 % 수율)를 수득하였다.
Figure pct00211
단계 C - 화합물 Int-23c의 제조
Figure pct00212
THF/H2O (10:1, 33 mL) 중 Int-23b (550 mg, 1.0 mmol), tert-부틸 2-(2-브로모-1H-이미다졸-5-일) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (200 mg), Na2CO3 (3 mmol)의 현탁액을 N2 하에서 약 15 시간 동안 환류 하에 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 물 (50 mL)로 세척하고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-23c (160 mg)를 수득하였다.
Figure pct00213
단계 D - 화합물 Int-23d의 제조
Figure pct00214
Int-23c (0.10 g, 0.13 mmol)를 HCl/CH3OH (5 mL, 3M)에 첨가하고, 생성된 반응물을 실온에서 약 3 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-23d를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00215
단계 E - 화합물 23A의 제조
Figure pct00216
CH3CN (1 mL) 중 Int-23d (56.8 mg, 0.10 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (35.0 mg, 0.20 mmol) 및 DIPEA (0.8 mmol)의 용액에 BOP (98 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 교반되도록 하고, LC/MS를 이용하여 모니터링하였다. LC/MS에서 출발 물질이 소모된 것으로 나타난 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 HPLC를 이용하여 정제함으로써 화합물 A를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00217
부분입체이성질체를 키랄 SFC 칼럼 상에서 분리하였다:
이성질체 A:
Figure pct00218
이성질체 B:
Figure pct00219
하기 표에 도시된 본 발명의 화합물을, 실시예 23에 기재된 방법을 이용하면서 단계 A에서 적절한 디브로모톨루엔 유도체로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
실시예 24
화합물 16의 제조
Figure pct00223
단계 A - 화합물 Int-24b의 제조
Figure pct00224
-78℃에서 THF 11 mL 중 화합물 Int-24a (1.48 g, 3.76 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 1.66 mL, 4.14 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30 분 동안 교반되도록 한 다음, THF 2 mL 중 2-클로로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (1.1 g, 7.52 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반되도록 한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 염수 용액으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 이스코 80 g 칼럼 (헥산 → 50% EtOAc-헥산, 구배)을 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-24b, 503 mg (35%)을 수득하였다.
Figure pct00225
단계 B - 화합물 Int-24d의 제조
Figure pct00226
DMF (2 mL) 중 화합물 Int-24b (97 mg, 0.25 mmol) 및 Int-6f (91 mg, 0.38 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (163 mg, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 40℃로 가열하고, 이 온도에서 1 시간 동안 교반되도록 하고, 이어서 25℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 유기 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 이스코 24 g 칼럼 (구배: 헥산 → 헥산 중 40% EtOAc)을 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-24c, 135 mg (91%)을 수득하였다.
단계 C - 화합물 Int-24d의 제조
Figure pct00227
o-크실렌 (2 mL) 중 화합물 Int-24c (135 mg, 0.23 mmol)의 용액에 아세트산암모늄 (107 mg, 1.38 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응물을 140℃에서 3 시간 동안 교반되도록 하였다. 25℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 용액에 첨가하고, 유기 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 이스코 24 g 칼럼 (구배: 헥산 → 헥산 중 50% EtOAc)을 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-24d, 84 mg (64%)을 수득하였다.
Figure pct00228
단계 D - 화합물 Int-24g의 제조
Figure pct00229
1,4-디옥산 (2 mL) 중 화합물 Int-24d (81 mg, 0.14 mmol), 비스-피나콜레이토디보란 (53 mg, 0.21 mmol), PdCl2(dppf)2 CH2Cl2 착체 (11.5 mg, 0.014 mmol)의 용액에 아세트산칼륨 (41 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 탈기하고, 100℃에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 25℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-24f를 수득하였으며, 이를 Int-7d (66 mg, 0.21 mmol), 및 PdCl2(dppf)2 CH2Cl2 착체 (11.5 mg, 0.014 mmol)와 합하고, 1,4-디옥산 (2 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 수성 2 M Na2CO3 용액 (0.21 mL, 0.42 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 탈기하고, 100℃에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 25℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 이스코 24 g 칼럼 (구배: 헥산 중 0% → 100% EtOAc)을 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-24g (40 mg, 39%)을 수득하였다.
Figure pct00230
단계 E - 화합물 Int-24h의 제조
Figure pct00231
디클로로메탄 (2 mL) 중 화합물 Int-24g (40 mg, 0.054 mmol)의 0℃ 용액에 TFA (0.4 mL)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반되도록 한 다음, 25℃로 가온하고, 추가로 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 MeOH (2 mL) 중에 용해시키고, 이어서 디옥산 중 4N HCl (0.3 mL)을 첨가하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-24h를 그의 HCl 염 (40 mg)으로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00232
단계 F - 화합물 16의 제조
Figure pct00233
DMF (1.5 mL) 중 화합물 Int-24h (41 mg, 0.068 mmol), 화합물 Int-1a (36 mg, 0.20 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (83 μL, 0.48 mmol)의 -30℃ 용액에 HATU (103 mg, 0.27mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 -30℃에서 0℃까지 교반되도록 하고, 추가로 2 시간 동안 0℃에서 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 냉수의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 길슨 HPLC (CH3CN-H2O, 0.1% TFA)를 이용하여 정제함으로써 화합물 16을 수득하였다. 화합물 16을 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4N HCl (0.3 mL)로 처리하고, 이어서 진공 하에 농축시켜 화합물 16의 HCl 염을 부분입체이성질체의 약 1:1 혼합물, 16 mg (28%)로서 수득하였다.
부분입체이성질체를 키랄 OD (룩스(Lux) 셀룰로스-1) 반정제용 칼럼 (20% EtOH-헥산, 0.1% DEA)을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 분리하여 화합물 16A (체류 시간: 44 분), 6 mg, 및 화합물 37B (체류 시간: 66 분), 3 mg을 수득하였다.
실시예 25
화합물 17의 제조
Figure pct00234
단계 A - 화합물 Int-25a의 제조
Figure pct00235
화합물 Int-25a를 실시예 24, 단계 B에 기재된 방법을 이용하여 화합물 Int-24b로부터 제조하였다 (100%).
단계 B - 화합물 Int-25b의 제조
Figure pct00236
화합물 Int-25b를 실시예 24, 단계 C에 기재된 방법을 이용하여 화합물 Int-25a로부터 제조하였다 (수율 45%).
단계 C - 화합물 Int-25d의 제조
Figure pct00238
화합물 Int-25d를 실시예 24, 단계 D에 기재된 방법을 이용하여 화합물 Int-25b로부터 제조하였다 (수율 44%).
Figure pct00239
단계 D - 화합물 Int-25e의 제조
Figure pct00240
화합물 Int-25e를 실시예 24, 단계 E에 기재된 방법을 이용하여 화합물 Int-25d로부터 제조하였다 (수율 100%).
단계 E - 화합물 17의 제조
Figure pct00241
화합물 17 (HCl 염)을 실시예 24, 단계 F에 기재된 방법을 이용하여 화합물 Int-25e로부터 제조하였다 (수율 50%).
부분입체이성질체를 키랄 룩스 C-2 반정제용 칼럼 (50% EtOH-헥산, 0.1% DEA)을 이용하여 키랄 HPLC에 의해 분리하여 화합물 17A (체류 시간: 45 분) 및 화합물 17B (체류 시간: 59 분)를 수득하였다.
실시예 26
화합물 23의 제조
Figure pct00242
단계 A - 화합물 Int-26a의 제조
Figure pct00243
화합물 Int-26a를 실시예 24, 단계 B에 기재된 방법을 이용하여 화합물 Int-24b로부터 제조하였다 (87%).
단계 B - 화합물 Int-26b의 제조
Figure pct00244
화합물 Int-26b를 실시예 24, 단계 C에 기재된 방법을 이용하여 화합물 Int-26a로부터 제조하였다 (72%).
Figure pct00245
단계 C - 화합물 Int-26d의 제조
Figure pct00246
1,4-디옥산 (3 mL) 중 화합물 Int-26b (243 mg, 0.42 mmol), 비스-피나콜레이토 디보란 (127 mg, 0.50 mmol), PdCl2(dppf)2 CH2Cl2 착체 (34 mg, 0.042 mmol)의 용액에 아세트산칼륨 (83 mg, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 100℃에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 25℃로 냉각시킨 후, Int-7d (265 mg, 0.84 mmol), PdCl2(dppf)2 CH2Cl2 착체 (34 mg, 0.042 mmol), 및 K2CO3 (IN 수용액, 1.2 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 90℃에서 18 시간 동안 교반되도록 하였다. 25℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 정제용 TLC (CH2Cl2 중 5% MeOH)를 이용하여 정제함으로써 Int-26d, 146 mg (47%)을 수득하였다.
Figure pct00247
단계 D - 화합물 Int-26e의 제조
Figure pct00248
화합물 Int-26e를 실시예 24, 단계 E에 기재된 방법을 이용하여 Int-26d로부터 제조하였다 (100%).
Figure pct00249
단계 E - 화합물 23의 제조
Figure pct00250
화합물 23 (HCl 염)을 실시예 24, 단계 F에 기재된 방법을 이용하여 화합물 Int-26e로부터 제조하였다 (53%).
부분입체이성질체를 키랄 룩스 C-2 반정제용 칼럼 (50% EtOH-헥산, 0.1% DEA)을 이용하여 키랄 HPLC에 의해 분리하여 화합물 23A (체류 시간: 16 분) 및 화합물 23B (체류 시간: 27 분)를 수득하였다.
실시예 27
화합물 26의 제조
Figure pct00251
단계 A - 화합물 Int-27a의 제조
Figure pct00252
화합물 Int-27a를 실시예 24, 단계 B에 기재된 방법을 이용하여 화합물 Int-24b로부터 제조하였다 (85%).
단계 B - 화합물 Int-27b의 제조
Figure pct00253
화합물 Int-27b를 실시예 24, 단계 C에 기재된 방법을 이용하여 화합물 Int-27a로부터 제조하였다 (75%).
Figure pct00254
단계 C - 화합물 Int-27d의 제조
Figure pct00255
화합물 Int-27d를 실시예 24, 단계 D에 기재된 방법을 이용하여 화합물 Int-27b로부터 제조하였다 (40%).
Figure pct00256
단계 D - 화합물 Int-27e의 제조
Figure pct00257
화합물 Int-27e를 실시예 24, 단계 E에 기재된 방법을 이용하여 화합물 Int-27d로부터 제조하였다 (100%).
Figure pct00258
단계 E - 화합물 26의 제조
Figure pct00259
화합물 26 (HCl 염)을 실시예 24, 단계 F에 기재된 방법을 이용하여 화합물 Int-27e로부터 제조하였다 (50%).
부분입체이성질체를 키랄 룩스 C-2 반정제용 칼럼 (35% EtOH-헥산, 0.1% DEA)을 이용하여 키랄 HPLC에 의해 분리하여 화합물 26A (체류 시간: 38 분) 및 화합물 26B (체류 시간: 50 분)를 수득하였다.
실시예 28
화합물 240의 제조
Figure pct00260
단계 A - 화합물 Int-28c의 제조
Figure pct00261
H2O 28 mL 및 DME 140 mL 중 Int-28a (13.2 g, 46mM), Int-28b (9.0g, 38 mM), Pd(PPh3)4 (4.4 g, 3.8 mM), K2CO3 (13.1g, 95 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하였다. 반응물을 환류 하에 3 시간 동안 교반되도록 하였다. 추가 분량의 보론산 (0.5 당량), Pd(PPh3)4 (0.01 당량)를 첨가하고, 반응물을 환류 하에 추가로 4 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 작은 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 플래쉬 LC (0%→10% EtOAc/헥산)를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-28c (14.5 g)를 수득하였다.
Figure pct00262
단계 B - 화합물 Int-28d의 제조
Figure pct00263
CH2Cl2 (8 mL) 중 화합물 Int-28c (2 g, 5 mM)의 현탁액에 TFA (4 mL)를 적가하고, 반응물을 실온에서 14 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 THF (25 mL), 에탄올 (6 mL) 및 물 (2.5 mL)의 용매 혼합물 중에 현탁시켰다. Zn 분진 (3.25 g, 50 mmol) 및 NH4C1 (1.3 g, 25 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류 하에 1 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 작은 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-28d (1.9 g)를 수득하였다.
Figure pct00264
단계 C - 화합물 Int-28e의 제조
Figure pct00265
DMSO (5 mL)/ 아세토니트릴 (5 mL) 중 Int-28d (1 g, 3.6 mM)의 현탁액에 셀렉트-F (1.53 g, 4.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30 분 동안 교반되도록 한 다음, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 아세트산 무수물 (4 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 용액 및 물로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 EtOAc (10 mL) 중에 현탁시켰다. 생성된 현탁액에 디옥산 중 4M HCl (4 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 헥산으로 세척한 다음, 에탄올로부터 재결정화하여 화합물 Int-28e (200 mg)를 수득하였다.
Figure pct00266
단계 D - 화합물 Int-28f의 제조
Figure pct00267
CH2Cl2 (5 mL) 중 Int-28e (200 mg, 0.63 mM)의 0℃ 현탁액에 0℃에서 CH2Cl2 중 BBr3의 1M 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반되도록 한 다음, 추가의 CH2Cl2 중 BBr3의 1M 용액 5 mL를 첨가하고, 반응물을 40℃로 가열하고, 이 온도에서 5 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 생성된 용액을 NaHCO3 용액 및 NaOH 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 후속적으로 이를 0℃에서 냉각시킨 CH2Cl2 (5 mL) 중에 현탁시켰다. 이 용액에 Et3N (0.6 mL) 및 Tf2O (0.5 mL)를 첨가하고, 생성된 반응물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 10 % 시트르산으로 켄칭하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 디옥산 (8 mL) 중에 현탁시키고, 생성된 용액에 비스-피나콜레이토디보란 (265 mg), PdCl2(dppf)2 CH2Cl2 착체 (26 mg) 및 아세트산칼륨 (206 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 질소로 퍼징하고, 100℃에서 1.6 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 플래쉬 LC (0→100 % EtOAc-Hex)를 이용하여 정제함으로써 화합물 Int-28f (100 mg)를 수득하였다.
단계 E - 화합물 240의 제조
Figure pct00268
화합물 240을 실시예 20에 기재된 방법을 이용하여 화합물 Int-28f로부터 제조하였다.
실시예 29
중간체 화합물 Int-29a의 제조
Figure pct00269
CH2Cl2 (3 mL) 중 화합물 Int-28d (0.51 g, 1.87 mmol)의 현탁액에 시클로프로필 무수물 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 한 다음, 디옥산 중 4M HCl의 용액 (3 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 Int-29a (590 mg)를 수득하였다.
Figure pct00270
실시예 30
Figure pct00271
단계 A
상업적으로 입수가능한 페놀 Int-30a (125.g, 73.3 mmol), 히드라진 Int-30b (13.1 g, 73.3 mmol) 및 메탄올 (200 mg)을 500 mL 플라스크에 채웠다. 상기 현탁액에 아세트산칼륨 (14.5 g, 148 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류 하에 교반되도록 하였다. 3 시간 후, 반응물을 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올 (50 ml) 및 물 (2x50 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 히드라존 Int-30c를 약간 오렌지색 고체 (18.5 g, 50%)로서 수득하였다.
단계 B
Int-30c (18.5 g, 62.7 mmol) 및 폴리인산 (50 g)을 기계식 교반기가 구비된 250 mL 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 30 분 동안 교반되도록 하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 얼음 및 물을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2x100 ml)로 세척한 다음, 에틸 아세테이트 (200 ml) 중에 용해시키고, 물 (2x200 ml)로 다시 세척하였다. 이어서, 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 인돌 Int-30d를 고체 (17 g, 98%)로서 수득하였다.
단계 C
인돌 Int-30d (18.3 g, 65.8 mmol), 탄산세슘 분말 (356.6 g, 117 mmol), 및 DMSO (100 ml)를 500 mL 플라스크에 채웠다. 생성된 현탁액에 디아이오도메탄 (134.4 g, 36 mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 15 시간 동안 교반되도록 하고, 물 (300 ml)로 처리하고, 여과하였다. 고체를 헥산 중 0→20% 에틸 아세테이트의 구배를 이용하는 120 g 실리카 칼럼/콤비-플래쉬 Rf 시스템을 이용하여 정제함으로써 Int-30e를 백색 고체 (8.5 g, 45%)로서 수득하였다.
단계 D
Int-30e (2.4 g, 8.27 mmol), NBS (1.47 g, 8.27 mmol), 및 THF (50 ml)를 100 mL 플라스크에 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 5 시간 후, 반응물을 진공 하에 반고체로 농축시키고, 잔류물을 물 (100 ml)로 처리하고, 실온에서 약 15 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (3X20 ml)로 세척하고, 건조시켜 인돌 Int-30f를 연한 고체 (2.7 g, 88%)로서 수득하였다.
실시예 31
화합물 1525 및 화합물 1541의 제조
Figure pct00272
단계 A
35 mL 마이크로웨이브 반응 튜브에 Int-30f (500 mg, 1.36 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (95 mg, 0.135 mmol), 아이오딘화구리 (258 mg, 1.355 mmol), 및 DMF (10 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 탈기하고, 100℃로 가열하고, 이어서 Int-31a를 시린지를 통해 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 추가로 6 시간 동안 질소 하에 교반되도록 하였다. 냉각시킨 후, 용액을 에틸 아세테이트 10 mL로 희석하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 40 g 실리카 칼럼/콤비-플라스크 Rf 시스템 (용리액: 헥산 중 0→15% 에틸 아세테이트)을 이용하여 정제함으로써 Int-31b를 왁스 (370 mg, 65%)로서 수득하였다.
단계 B
Int-31b (120 mg, 0.286 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (152 mg, 0.6 mmol), 아세트산칼륨 (280 mg, 2.86 mmol), Pd2(dba)3-CHCl3 (59.1 mg, 0.057 mmol), X-PHOS (54.4 mg, 0.114 mmol), 및 디옥산 (4 ml)을 35 mL 마이크로웨이브 반응 튜브에 첨가하였다. 밀봉된 혼합물을 탈기하고, 110℃에서 질소 분위기 하에 8 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물에 브로마이드 Int-7h (246 mg, 0.658 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (46.7 mg, 0.0057 mmol), 탄산나트륨의 1.5 M 수용액 (1.9 ml, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기하고, 95℃에서 질소 분위기 하에 6 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 길슨 역상 크로마토그래피 (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 물 중 10→80% 아세토니트릴)를 이용하여 정제함으로써 화합물 1525를 왁스 (68 mg, 20%)로서 수득하였다.
Figure pct00273
단계 C
화합물 1525 (16 mg, 0.014 mmol) 및 활성탄 상 10% 팔라듐 (5 mg, 4.7 μM)을 250 mL 압력 용기에서 메탄올 8 mL에 첨가하고, 반응물을 파르 수소화 장치를 이용하여 실온에서 35 psi 수소 분위기 하에 6 시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 화합물 1541을 고체 (15 mg, 93%)로서 수득하였다.
Figure pct00274
실시예 32
화합물 752의 제조
Figure pct00275
둥근 바닥 플라스크에 Int-32a (89 mg, 0.14 mmol), (R)-2-(디에틸아미노)-2-페닐아세트산 히드로클로라이드 (66 mg, 0.32 mmol), HATU (58 mg, 0.153 mmol) 및 DMF 2 mL를 채우고, 화합물 752의 단계 D에서와 같은 캡핑 절차를 이용하여 표제 화합물 752 50 mg (34%)을 수득하였다.
Figure pct00276
실시예 33
화합물 1359의 제조
Figure pct00277
단계 A
Cs2CO3 (48.5g, 150 mmol) 및 디브로모에탄 (28g, 150mmol)을 DMSO (100 mL) 중 Int-19g (9.6g, 30mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 약 15 시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (약 200 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물 및 EtOAc 세척물을 염수 (1 x 80 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조된 층을 증발시키고, 고체 잔류물 고체를 메틸렌 클로라이드로 연화처리하고, 여과하여 Int-33a의 제1 수확물을 회백색 고체 (4.33g)로서 수득하였다. 여과물을 Hex/EtOAc (0 → 10%, 이어서 20%)로 용리시키면서 실리카 겔 330g 칼럼 상에서 칼럼 크로마토그래피을 사용하여 정제함으로써 Int-33a의 제2 수확물을 회백색 고체 (2.5g, 수율 62.3%)로서 수득하였다.
단계 B
Int-33a (6.4g)를 CO2 하에 SFC (키랄 AD, 30% MeOH/AcCN (2:1)) 상에서 분해하여, Int-33a' (약 3g) 및 Int-33a" (약 2.8g)을 수득하였다.
단계 C
Int-33a" (0.51 g, 1.463 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 0.446 g, 1.755 mmol), KOAc (0.431 g, 4.40 mmol) 및 PdCl2(dppf)2 (0.107 g, 0.146 mmol)를 마이크로웨이브 튜브에 첨가하였다. 플라스크를 N2로 플러싱한 후, 디옥산 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 4 시간 동안 교반되도록 하였다. 조 Int-33b를 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 D
Int-7d (0.51 g, 1.61 mmol), PdCl2(dppf)2 (0.107 g, 0.146 mmol) 및 K2CO3 (1 N 수성, 5 ml)을 상기 언급된 Int-33b의 반응 혼합물에 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 탈기하고, 약 15 시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, EtOAc (30mL)를 첨가하고, 이것을 염수 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 이스코 칼럼 (40 g) 상에서 Hex:EtOAc 0% → 70%로 용리시키면서 정제하여 Int-33c (350 mg, 45%)를 수득하였다.
단계 E
Int-33c (160mg, 0.317 mmol), Pd2(dba)3 (44mg, 0.048 mmol), X-phos (45.3mg, 0.095 mmol), KOAc (93mg, 0.950 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (88 mg, 0.349 mmol) 및 디옥산 (3 mL)을 25 mL 밀봉된 튜브에 첨가하였다. 튜브를 진공 하에 탈기한 후, 이어서 N2로 3회 플러싱하였다. 혼합물을 120℃에서 약 15 시간 동안 교반되도록 하였다. LC-MS에서 반응이 완료된 것으로 나타났고, 조 생성물 Int-33d를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 F
Int-33d (131 mg, 0.392mmol), PdCl2(dppf)2 (26 mg, 0.036mmol) 및 1M K2CO3 (약 3 mL)을 Int-7e의 상기 언급된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 교반되도록 하였다. 냉각시킨 후, 수성 층을 분리하고, EtOAc 10 mL로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 SiO2 크로마토그래피 (24 g, 용매 A: DCM; 용매 B: 0→50%)를 이용하여 정제함으로써 Int-33e를 목적 생성물 (95 mg, 37%)로서 수득하였다.
단계 G
Int-33e (95 mg)를 디옥산 (10 mL) 중에서 교반되도록 하였다. HCl (디옥산 중 4N, 3 mL)을 첨가하고, 이것을 실온에서 1.5 시간 동안 교반되도록 하였다. 용매를 제거하고, 추가 정제 없이 Int-33f를 단리하였다 (95 mg, 100%).
단계 H
Int-33f (50 mg, 0.075 mmol)를 DMF (1.5 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. HATU (68.2 mg, 0.179 mmol) 화합물 10A (34.1 mg, 0.157 mmol)를 첨가하고, 이어서 휘니그 염기 (0.062 mL, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 45 분 동안 교반되도록 하였다. 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 RP_HPLC (AcCN/H2O, 0→80%)를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물 1359 11 45 mg (52.4%)을 수득하였다.
실시예 34
화합물 851의 제조
Figure pct00278
단계 A
DMF (10ml) 중 Int-34a (0.3g, 0.773 mmol), 탄산세슘 (0.755g, 2.318mmol) 및 (1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (0.386g, 1.7mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 튜브 중에서 합하고, 40℃에서 가열하였다. 4 시간 후, TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 EtOAc (30ml)로 희석하고, 물 (3x20ml), 염수(1x20ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 Int-34b를 적색 오일로서 수득하였다. Int-34b를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B
Int-34b (0.59g, 0.766mmol), 아세트산암모늄 (1.182g, 15.33mmol) 및 크실렌 (15ml)을 마이크로웨이브 튜브에 채우고, 120℃ (오일조)에서 4 시간 동안 가열하였다. (주: 이 반응은 쉴드 보호 하에 흄-후드에서 수행되어야 함). 반응물을 냉각시킨 다음, EtOAc (25ml) 및 물 (25ml)로 희석하였다. 유기 층을 물 (2x20ml), 염수 (1x20ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 Int-34c를 수득하였으며, 이를 이스코 크로마토그래피 시스템 상에서 5%MeOH/CH2Cl2를 사용하여 정제하였다. 관련 분획을 수집하고 농축시켜, Int-34c를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 C
Int-34c로부터 상기와 같이 화합물 851에 대한 것과 같은 표준 캡핑 절차를 이용하였다 (41%).
실시예 35
중간체 화합물 Int-35e의 제조
Figure pct00279
단계 A
인돌 페놀 Int-19-g (10.0 g, 31.0 mmol), 탄산세슘 (40.g, 123 mmol), 및 DMSO (77 ml)를 교반용 막대가 구비된 500 mL 둥근 바닥 압력 플라스크에 첨가하였다. 1,1-디클로로프로판 (10.09 g, 89 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, N2를 반응 혼합물에 취입시키고, 플라스크의 마개를 막았다. 플라스크를 90℃ 오일조에 넣고, 이어서 110℃로 가열하였다. 110℃에서 약 16 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 추가의 1,1-디클로로프로판 (4 g, 35 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 분위기로 만들고, 110℃로 재가열하였다. 4.5 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 300 mL에 부었다. EtOAc (500 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및염수로 세척하고, 중력 여과하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 농축시켜 황갈색 고체 11.62 g을 수득하였다. 조 생성물 Int-35a를 CH2Cl2 중에 용해시키고, 실리카 겔 (62 g)을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 함유하는 실리카 겔을 헥산으로 패킹된 실리카 겔 칼럼 (262 g) 상에 건도 로딩하였다. 칼럼을 EtOAc/헥산 구배 (0%→1.5%)로 용리시켰다. 제1 주 피크를 생성물로서 수집하여 Int-35a를 회백색 고체 (3.11 g)로서 수득하였다.
Figure pct00280
단계 B
Figure pct00281
Int-35a (1.59 g, 4.38 mmol), PdCl2(dppf) (0.493 g, 0.674 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.08 g, 4.26 mmol), 및 아세트산칼륨 (1.49 g, 15.18 mmol)을 교반용 막대가 구비된 20 mL 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 바이알을 진공 및 질소에 5회 순환시켰다. 디옥산 (16 ml)을 시린지를 통해 첨가하고, 바이알을 진공 및 질소에 추가로 3회 순환시켰다. 바이알을 예열된 반응 블록에 넣고, 반응 혼합물을 85℃에서 교반 하에 두었다. 2.5 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물 및 염수, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 세척하고, MgSO4로 건조시키고 다시 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 Int-35b를 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 80 g 이스코 골드 SiO2 카트리지 상에서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상으로서 MeOH/ CH2Cl2 구배 (0%→5%)을 사용하여 추가로 정제함으로써, Int-35b (1.29 g)를 회백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00282
단계 C
Figure pct00283
Int-35b (0.66 g, 1.611 mmol), Int-10f (0.658 g, 1.682 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.120 g, 0.164 mmol)을 교반용 막대가 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 격막으로 막고, 바늘 및 배관을 통해 진공 라인에 연결하고, 진공 및 질소에 5회 순환시켰다. 디옥산 (8 ml)을 시린지를 통해 첨가하고, 플라스크를 진공 및 질소에 추가로 3회 순환시켰다. 수성 2.0 M 탄산칼륨 (2.8 ml, 5.60 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 진공 및 질소에 5회 순환시키고, 플라스크를 가열 블록 중에서 85℃에서 가열하였다. 16.5 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 중력 여과하고, MgSO4로 건조시키고, 다시 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 Int-35c (1.16 g)를 갈색 발포체로서 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 MeOH/CH2Cl2 (0%→5%) 구배를 사용하여 이스코 80 g SiO2 골드 카트리지 상에서 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하였다. 주 피크를 생성물로서 단리하여 Int-35c (0.41 g)를 황갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00284
단계 D
Figure pct00285
X-Phos (0.1 16 g, 0.243 mmol), Pd2(dba)3 클로로포름 부가물 (0.110 g, 0.106 mmol), 비스-(피나콜레이토)디보론 (0.175 g, 0.689 mmol), 및 아세트산칼륨 (0.254 g, 2.59 mmol)을 교반용 막대가 구비된 5 mL 마이크로웨이브 튜브에 첨가하였다. 튜브의 마개를 막고, 바늘 및 배관을 통해 진공 라인에 연결하였다. 튜브를 진공 및 질소에 5회 순환시켰다. 디옥산 (0.3 mL)을 시린지를 통해 첨가하고, 튜브를 진공 및 질소에 5회 순환시켰다. 5 분 후, 디옥산 2.2 mL 중 Int-35c (0.44 g, 0.741 mmol)의 용액을 시린지를 통해 첨가하였다. 튜브를 진공 및 질소에 추가로 5회 순환시키고, 튜브를 120℃에서 가열 블록에 넣었다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 E
Figure pct00286
PdCl2(dppf) (81 mg, 0.111 mmol) 및 Int-7d (246 mg, 0.777 mmol)를 교반용 막대가 구비된 5 mL 마이크로웨이브 튜브에 첨가하였다. 튜브의 마개를 막고 바늘 및 배관을 통해 진공 라인에 연결하였다. 튜브를 진공 및 질소에 5회 순환시켰다. 조 Int-35c를 시린지를 통해 스즈끼 반응을 함유하는 튜브에 첨가하였다. 튜브를 진공 및 질소에 3회 순환시켰다. 수성 2.0 M 탄산칼륨 (1.480 ml, 2.96 mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 튜브를 진공 및 질소에 추가로 3회 순환시켰다. 튜브를 85℃ 가열 블록에 넣고, 교반 하에 약 15 시간 동안 두었다. 약 16 시간 후, 반응물을 냉각시키고, 수성 층을 피펫을 통해 제거하였다. 나머지 유기 층을 DMF 1.5 mL 및 물 0.3 mL로 희석하였다. 생성된 물질을 마이크로미터 시린지 필터를 통해 통과시키고, 동시에 이를 이스코 골드 C-18 카트리지 상에 직접 주입하였다. 카트리지는 물 중 15% 아세토니트릴로 조건화하였다. TFA (0.1%)를 이동상의 각각의 성분에 첨가하였다. 칼럼을 아세토니트릴/물 구배 (15%→90%)로 용리시키고, 주 피크가 용리되는 동안 45% 아세토니트릴에서 등용매로 유지하였다. Int-35d를 회백색 고체 (262 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00287
단계 F
Figure pct00288
Int-35d (257 mg, 0.323 mmol) 및 메탄올 (15 ml)을 교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 디옥산 중 HCl (4.0 M) (5 ml, 20.00 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 약 45 분 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. Int-35e를 유색 고체 (Int-5060)로서 수득하였다.
Figure pct00289
생성물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 36
화합물 814, 1450, 및 1451의 제조
Figure pct00290
아미노산 Int-4f (44.6 mg, 0.205 mmol), 및 Int-35e (57 mg, 0.082 mmol)를 함유하는 용액, 아세토니트릴 (410 μl), THF (410 μl), 및 DIPEA (71.6 μl, 0.410 mmol)를 교반용 막대가 구비된 1 드램 바이알에 첨가하였다. 프로필포스폰산 무수물 (일명 T3P) (164 μl, 0.246 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반되도록 하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 갈색 오일로 농축시켰다. 이어서, 수성 층을 2.0 M 탄산칼륨으로 염기성화시키고, EtOAc 및 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 여과하고, MgSO4로 건조시키고, 다시 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 이스코 4 g SiO2 카트리지 상에서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상으로서 MeOH/CH2Cl2 구배를 사용하여 정제함으로써 회백색 고체 화합물 814를 수득하였다.
Figure pct00291
Figure pct00292
화합물 814 (에틸 위치에서의 이성질체 혼합물)를 이동상으로서 헥산 중 30% 에탄올을 사용하여 키랄셀 OD 칼럼 상에서 분리하였다. 디에틸 아민 (0.1 부피%)을 이동상의 각각의 성분에 첨가하였다. 2개의 피크를 단리하였고, 이는 LC/MS에서 894.4에서 분자 이온을 함유하였다.
Figure pct00293
피크 A = 화합물 1450; 피크 B = 화합물 1451.
실시예 37
Figure pct00294
Int-35b (113 mg, 0.276 mmol), Int-7b (103 mg, 0.238 mmol), 및 PdCl2(dppf) (26 mg, 0.036 mmol)을 교반용 막대가 구비된 2 mL 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 실시예 35, 단계 C에 대한 절차를 이용하여 Int-37a 129 mg을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00295
Figure pct00296
X-Phos (30 mg, 0.063 mmol), Pd2(dba)3 (31 mg, 0.034 mmol), 비스(피나콜레이토)-디보론 (47mg, 0.185 mmol), 및 아세트산칼륨 (65 mg, 0.662 mmol)을 교반용 막대가 구비된 2 mL 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 바이알의 마개를 막고, 바늘 및 배관을 통해 진공 라인에 연결하였다. 바이알을 진공 및 질소에 5회 순환시켰다. 디옥산 (800 μl) 중 Int-37a (125 mg, 0.197 mmol)의 용액을 시린지를 통해 첨가하고, 바이알을 하우스 진공 및 질소에 5회 순환시켰다. 바이알을 예열된 반응 블록에 넣고, 반응 혼합물을 120℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 실온에서 교반 하에 약 15 시간 동안 두었다. 중간체 화합물 Int-37b를 함유하는 조 반응 혼합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 38
화합물 1453의 제조
Figure pct00297
Int-37b 조 반응 혼합물을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 Int-7i (0.063 g, 0.145 mmol) 및 PdCl2(dppf) (17 mg, 0.023 mmol)을 채웠다. 다시 바이알의 마개를 막고, 시린지 바늘 및 배관을 통해 진공 라인에 연결하였다. 실시예 35, 단계 C에 대한 절차를 이용하여 화합물 1453을 황갈색 고체-(43 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00298
실시예 39
화합물 1452의 제조
Figure pct00299
Int-7i (0.070 g, 0.169 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.024 g, 0.033 mmol)을 교반용 막대가 구비된 2 mL 마이크로웨이브 튜브에 첨가하였다. 바이알의 마개를 막고 바늘 및 배관을 통해 진공 라인에 연결하였다. 바이알을 진공 및 질소에 5회 순환시켰다. 디옥산 (0.9 mL) 중 화합물 1453 (0.135 g, 0.185 mmol)의 용액을 시린지를 통해 반응 바이알에 첨가하였다. 실시예 35, 단계 C에 대한 절차를 이용하여 화합물 1452를 황갈색 고체-(49 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00300
실시예 40
화합물 751의 제조
Figure pct00301
단계 A
실시예 35, 단계 B에 기재된 방법을 이용하여, Int-10a (0.34 g, 0.83 mmol)를 갈색 고체로서의 Int-40a (0.24 g, 40% 수율)로 전환시켰다.
Figure pct00302
단계 B
실시예 35, 단계 F에 기재된 방법을 이용하여, Int-40a (78 mg, 0.11 mmol)를 디히드로클로라이드 염으로서의 Int-40b 72 mg (99%)으로 전환시켰다.
Figure pct00303
단계 C
실시예 36, 단계 A에 기재된 방법을 이용하여, Int-40b (72 mg, 0.11 mmol)를 Int-2b (49 mg, 0.23 mmol)로 처리하여 화합물 751 (80 mg, 75% 수율)을 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure pct00304
실시예 41
화합물 1491의 제조
Figure pct00305
단계 A
20-mL 바이오타지® 마이크로웨이브 튜브에서, 시클로프로필아세트알데히드 (2.0 g, 24 mmol)를 톨루엔 (10 mL) 중에 용해시켜, 우윳빛 혼합물을 수득하였다. Int-22a (1.78 g, 4.43 mmol)를 첨가하고, 생성된 적갈색 현탁액을 실온에서 10 분 동안 교반되도록 하였다. p-톨루엔술포닐 클로라이드 (85 mg, 0.443 mmol) 및 톨루엔 (2 mL)을 첨가하고, 튜브를 질소로 플러싱하였다. 밀봉된 반응물을 가열하고, 마이크로웨이브 조건 (바이오타지® 개시제 8, 반응 온도 = 170℃; 총 가열 시간 = 12 시간) 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 (조 온도 약 50-60℃) 하에 농축시킨 다음, EtOAc (2 x 100 mL)와 함께 공증발시켜, 암갈색 반고체를 조 생성물로서 수득하였다. 조 생성물을 6.0 g 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 200 g 레디셉® 골드 실리카 겔 칼럼; 용리액: 0→30% EtOAc/헥산 구배, 150 mL/분의)를 이용하여 정제함으로써 Int-41a를 밝은 오렌지색-황색 고체 (710 mg, 34% 수율)로서 수득하였다.
단계 B
125-mL 둥근 바닥 플라스크에서, Int-41a (0.707 g, 1.51 mmol), 비스(피나콜레이토)-디보론 (0.806 g, 3.18 mmol), (dppf)PdCl2·CH2Cl2 (111 mg, 0.151 mmol) 및 KOAc (445 mg, 4.54 mmol)를 혼합하였다. 교반용 자석 막대를 첨가하고, 플라스크를 밀봉하고, 교대로 배기하고 질소로 재충전하였다 (5x). 건조 디옥산 (7.5 mL)을 첨가하고, 플라스크를 예열된 90℃ 오일조에 담궜다. 1.5 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (약 100 mL)로 희석하고, 염수 (약 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 (수조 온도 약 50-60℃) 하에 농축시켜 암갈색 반고체를 조 생성물로서 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 120 g 레디셉® 골드 실리카 겔 칼럼; 용리액: 0→70% EtOAc/헥산 구배, 85 mL/분)를 이용하여 정제함으로써 Int-41b를 베이지색 고체 (630 mg, 74% 수율)로서 수득하였다.
단계 C
125-mL 둥근 바닥 플라스크에서, Int-41b (618 mg, 1.10 mmol), 브로모-이미다졸 Int-7d (731 mg, 2.31 mmol), (dppf)PdCl2·CH2Cl2 (81 mg, 0.110 mmol)를 혼합하였다. 교반용 자석 막대를 첨가하고, 플라스크를 고무 격막으로 밀봉하였다. 플라스크를 교대로 배기시키고 질소로 재충전하였다 (5x). 디옥산 (11 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반되도록 한 후, 수성 탄산칼륨 용액 (5.5 mL, 1 M 수성, 5.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 18 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (약 100 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 EtOAc (약 50 mL) 및 물 (약 50 mL)이 들은 분리 깔때기에 부었다. 유기 층을 염수 (약 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 오렌지색-갈색을 조 생성물로서 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 80 g 레디셉® 골드 실리카 겔 칼럼; 0→100% EtOAc-헥산 구배, 60 mL/분)를 이용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 수집하고, 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (길슨®; 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) 150 x 21.20 mm x 5 μm 칼럼; 용리액: 10→70% MeCN/물 (+0.1% TFA) 구배, 20 분에 걸침)를 이용하여 재정제함으로써, Int-41c를 베이지색 고체 (467 mg, 54% 수율)로서 수득하였다.
단계 D
50-mL 둥근 바닥 플라스크에서, Int-41c (41 1 mg, 0.527 mmol)를 메탄올 (5.0 mL) 중에 용해시키고, 염화수소 용액 (1.5 mL, 디옥산 중 4 M) (1.8 g, 6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 Int-41d를 베이지색 (396 mg, 정량적 수율)로서 수득하였다.
단계 E
Int-4f (85 mg, 0.392 mmol)를 예비-타르 처리된 바이알 내로 칭량하고, 건조 DMF (4 x 500 μL)의 보조 하에 Int-41d (142 mg, 0.196 mmol)가 들은 50-mL 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 디이소프로필아민 (200 μL, 148 mg, 1.15 mmol)을 시린지에 의해 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 1 분 동안 교반되도록 하였고, 상기 시간 동안 모든 고체가 용해되었다. 플라스크를 빙수조에서 약 10 분 동안 냉각시켰다. 고체 HATU (157 mg, 0.412 mmol)를 0℃에서 한 번에 첨가하였으나, 냉각조의 제거에 따라 서서히 실온으로 가온되었다. 24 시간 후, 메탄올 (2 mL), 물 (0.2 mL) 및 탄산칼륨 (135 mg, 0.980 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (약 50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 유기 층을 감압 하에 농축시켜 밝은 갈색 고체를 조 생성물로서 수득하였다. 역상 크로마토그래피 (길슨®; 페노메넥스® 제미니 150 x 21.20 mm x 5 μm 칼럼; 10→70% MeCN/물 (+0.1% TFA) 구배, 15 분에 걸침)에 의해 추가로 정제하여, 화합물 1491을 베이지색 고체 (164 mg, 86% 수율)로서 수득하였다.
실시예 42
화합물 1490의 제조
Figure pct00306
50-mL 둥근 바닥 플라스크에서, Int-41d (196 mg, 0.270 mmol) 및 Int-1a (95 mg, 0.540 mmol)를 혼합하였다. 교반용 자석 막대를 첨가하고, 고체를 건조 DMF (2.7 mL) 중에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민 (283 μL, 209 mg, 1.62 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 (빙수조), 이어서 15 분 동안 교반하였다. 고체 HATU (216 mg, 0.567 mmol)를 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 24 시간 동안 교반되도록 하였다. 메탄올 (2 mL), 물 (0.2 mL) 및 탄산칼륨 (187 mg, 1.35 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반되도록 하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (약 50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 밝은 갈색 고체를 조 생성물로서 수득하였다. 조 생성물을 직접 역상 크로마토그래피 (길슨®; 페노메넥스® 제미니 150 x 21.20 mm x 5 μm 칼럼; 10→70% MeCN/물 (+0.1% TFA) 구배, 15 분에 걸침)에 의해 정제하여 화합물 1490을 베이지색 고체 (151 mg, 63% 수율)로서 수득하였다.
실시예 43
화합물 1499의 제조
Figure pct00307
5-mL 바이오타지® 마이크로웨이브 튜브에서, 화합물 1490 (128 mg, 0.143 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (73 mg, 0.286 mmol), Pd2(dba)3·CHCl3 (15 mg, 0.014 mmol) 및 X-Phos (14 mg, 0.029 mmol)를 혼합하였다. 교반용 자석 막대를 첨가하고, 튜브를 교대로 배기시키고 질소로 재충전하였다 (5x). 건조 디옥산 (1.0 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 예열된 120℃ 오일조에 담궜다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc (약 50 mL)로 희석하고, 염수 (약 25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 오렌지색-적색을 조 생성물로서 수득하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피 (길슨®; 페노메넥스® 제미니 150 x 21.20 mm x 5 μm 칼럼; 10→70% MeCN/물 (+0.1% TFA) 구배, 15 분에 걸침)를 이용하여 정제함으로써 화합물 1499를 베이지색 고체 (75 mg, 61% 수율)로서 수득하였다.
실시예 44
화합물 1500의 제조
Figure pct00308
실시예 43에 기재된 방법을 이용하여, 화합물 1491을 화합물 1500으로 변형시키고, 조 생성물을 직접 역상 크로마토그래피 (길슨®; 페노메넥스® 제미니 150 x 21.20 mm x 5 μm 칼럼; 10→70% MeCN/물 (+0.1% TFA) 구배, 15 분에 걸침)에 의해 정제하여 화합물 1500을 베이지색 고체 (89 mg, 64% 수율)로서 수득하였다.
실시예 45
Int-45a 및 Int-45b의 제조
Figure pct00309
Int-23a의 키랄 SFC 분리 (키랄 AD, 30% MeOH/AcCN (2:1), CO2 하)에 의해 화합물 Int-45a 및 Int-45b를 수득하였다.
실시예 46
화합물 728의 제조
Figure pct00310
단계 A
N2 하에 교반용 막대가 구비된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 디브로모인돌 Int-45a (3 g, 6.6 mmol)에 이어서 비스(피나콜레이토)디보론 (3.7 g, 14.5 mmol), KOAc (1.9 g, 20 mmol), 및 PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 (1.6 g, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 디옥산 (약 45 mL)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 하우스 진공 하에 6회 탈기하고 각각의 배기 후에 N2를 충전하였다. 반응 플라스크를 환류 응축기에 부착하고, 혼합물을 90℃로 가열하였다. 5 시간 후, LC-MS에 의해 혼합물을 완전한 것으로 간주하고, 조 비스보로네이트를 그대로 사용하였다.
상기 조 비스보로네이트가 들은 냉각된 플라스크에 브로모 이미다졸 Int-4f (4.6 g, 14.5 mmol), PdCl2dppf·CH2Cl2 (1.6 g, 1.98 mmol), 및 1 M K2CO3 (약 20 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 N2로 플러싱하고, 마개를 막고, 95℃로 가열하였다. 95℃에서 12 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 75 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 100% CH2Cl2 → 92/8 % CH2Cl2/MeOH의 구배를 사용하는 RS 이스코 골드 220 gm 칼럼을 이용하여 정제함으로써 Int-46a를 갈색 고체 2.0 (39%)으로서 수득하였다.
Figure pct00311
단계 B
N2 하에 CH2Cl2 (1.5 mL) 중 Int-46a (0.11 g, 0.14 mmol)의 용액에 과량의 TFA (1 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 이어서 디옥산 중 4.0 M HCl 약 2-3 mL에 녹이고, 농축 건조시켜 Int-46b (75 mg, 99% 수율)를 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure pct00312
단계 C
-15℃에서 1.5 mL DMF (1.5 mL) 중 Int-46b (75 mg, 0.13 mmol)의 용액에 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 Int-4f (60 mg, 0.28 mmol) 및 HATU (0.105 g, 0.277 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 약 15 분 동안 교반되도록 하고, 이에 따라 DIPEA (0.17 mL, 0.925 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -15℃에서 90 분 동안 교반되도록 하고, 이에 따라 H2O (3 mL) 및 EtOAc (15 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 H2O (3 X 3 mL), 염수 (3 x 3 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 구배: 0% ACN → 90% ACN/10% 물 (둘 다 0.1% TFA 함유)을 사용하여 C18 칼럼을 이용하는 역상 HPLC (길슨)에 의해 정제하여, HCl로 처리한 후, 표제 화합물 728 120 mg (87%)을 담황색 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure pct00313
실시예 47
화합물 538의 제조
Figure pct00314
단계 A
Int-46a의 제조에 대한 절차를 이용하여, Int-45b (2.5 g, 5.5 mmol)를 갈색 고체로서의 Int-47a 2.5 g (56%)으로 전환시켰다.
Figure pct00315
단계 B
Int-46b의 제조에 대한 절차를 이용하여, Int-47a (0.10 g, 0.14 mmol)를 히드로클로라이드 염으로서의 Int-47b 98 mg (99%)으로 전환시켰다.
Figure pct00316
단계 C
실시예 46, 단계 C에 기재된 방법을 이용하여, Int-47b (98 mg, 0.14 mmol)를 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 Int-4f (65 mg, 0.30 mmol)로 처리하여, HCl로 처리한 후, 화합물 538 39 mg (26%)을 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure pct00317
실시예 48
화합물 725의 제조
Figure pct00318
단계 A
실시예 46, 단계 C에 대한 절차에 따라, Int-47b (75 mg, 0.13 mmol)를 (R)-2-(디에틸아미노)-2-페닐아세트산 히드로클로라이드 Int-2c (68 mg, 0.28 mmol)로 처리하여, 표제 화합물 725 0.12 g (83%)을 수득하였다.
Figure pct00319
실시예 49
Figure pct00320
Int-49의 키랄 SFC 분리 (키랄 AD, 30% MeOH/AcCN (2:1), CO2 하)에 의해 화합물 Int-49a 및 Int-49b를 수득하였다.
광학 회전: Int-49b [알파]D 23 -362.4°
실시예 50
화합물 758의 제조
Figure pct00321
단계 A
Int-46a의 제조에 대한 절차를 이용하여, Int-49a (1.0g, 2.4 mmol)를 갈색 고체로서의 Int-50a 0.73 g (49%)으로 전환시켰다.
Figure pct00322
단계 B
Int-50a (0.25 g, 0.44 mmol) 및 교반용 막대가 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (1 mL)를 첨가하여 황색의 불균질 혼합물을 수득하였다. 디옥산 중 4 N HCl (약 1 mL)을 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 Et2O (4 x 4 mL)로 연화처리하고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 두어, 담황색 고체의 Int-50b (206 mg, 99%)를 수득하였다.
Figure pct00323
이 물질을 임의의 추가 특성화 또는 정제 없이 사용하였다.
단계 C
-10℃ (얼음/아세톤)에서 DMF (2.5 mL) 중 Int-50b (0.24 g, 0.44 mmol)의 용액에 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 Int-2d (85 mg, 0.49 mmol), HATU (0.18 g, 0.49 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.23 mL, 1.3 mmol)를 적가하여, 오렌지색의 균질한 용액을 수득하였다. 생성된 용액을 -10℃에서 1 시간 동안 교반되도록 하고, 이에 따라 반응 혼합물을 물 (1.5 mL) 및 EtOAc (4 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 4 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 층을 염수 (1 x 3 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오렌지색/갈색 반고체를 고진공 하에 두어, 황색 반고체를 수득하였다. 조 물질을 CH2Cl2 (2 mL)에 녹이고, 40 g 실리카 골드 칼럼 상에 로딩하였다. 100% CH2Cl2 → 85% CH2Cl2/15% MeOH의 구배를 대략 35 분에 걸쳐 진행시켰다. 수집된 주 분획을 감압 하에 농축시켜 Int-50c 0.27 g (95%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00324
단계 D
교반용 막대가 들은 20 mL 압력 튜브에 디옥산 (4 mL) 중 Int-50c (0.30 g, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 비스(피나콜레이토)디보론 (0.13 g, 0.53 mmol), KOAc (0.14 g, 1.4 mmol), 및 Pd2(dba)3·CHCl3 (75 mg, 0.07 mmol), 및 X-phos (69 mg, 0.14 mmol)를 튜브에 첨가하여 불균질 혼합물을 수득하였다. 반응 혼합물을 하우스 진공 하에 탈기하고 N2 5회 충전하였다. 튜브의 마개를 막고, 반응물을 120℃로 가열하였다. 4 시간 후, LC-MS (M+H 716.2)에서 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조 보로네이트를 함유하는 냉각된 압력 튜브에 브로모 이미다졸 Int-2a (0.18 g, 0.58 mmol), PdCl2dppf·CH2Cl2 (79 mg, 0.096 mmol), 및 1 M K2CO3 (1.4 mL)을 첨가하였다. 튜브를 N2로 플러싱하고, 마개를 막고, 95℃로 12 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 75 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 100% CH2Cl2 → 90/10 % CH2Cl2 MeOH의 구배를 사용하는 RS 이스코 골드 40 gm 칼럼을 이용하여 정제함으로써 Int-50d 0.16 (37%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00325
단계 E
Int-3b의 제조에 대한 절차를 이용하여, Int-50d (71 mg, 0.086 mmol)를 히드로클로라이드 염으로서의 유리 디아민 71 mg (99%)으로 전환시켰다.
Figure pct00326
실시예 45, 단계 C의 절차를 이용하여, 디아민 중간체 Int-50d' (71 mg, 0.086 mmol)을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 Int-4f (20 mg, 0.094 mmol)로 처리하여, HCl로 처리한 후, 화합물 758 70 mg (82%)을 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure pct00327
화합물 734의 제조
Figure pct00328
실시예 7, 단계 A-E에 기재된 방법을 이용하여, 화합물 Int-49b를 화합물 734로 전환시켰다.
Figure pct00329
실시예 51
화합물 760의 제조
Figure pct00330
단계 A
실시예 50에 기재된 방법을 이용하여, 초기 보로네이트 형성 후에 Int-50a (0.40 g, 0.71 mmol)를 Int-7b (0.32 g, 0.85 mmol)로 처리하여 Int-51a 0.27 g (44%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00331
단계 B
실시예 5o에 기재된 방법을 이용하여, Int-51a (86 mg, 0.10 mmol)를 히드로클로라이드 염으로서의 Int-51b 86 mg (99%)으로 전환시켰다.
Figure pct00332
단계 C
실시예 50의 절차를 이용하여, Int-51b (86 mg, 0.10 mmol)를 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 Int-4f (25 mg, 0.12 mmol)로 처리하여, HCl로 처리한 후, 화합물 760 65 mg (62%)을 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure pct00333
화합물 731의 제조
Figure pct00334
유사한 절차로, Int-50a를 화합물 731로 전환시켰다.
Figure pct00335
실시예 52
화합물 762의 제조
Figure pct00336
실시예 50에 기재된 방법을 이용하여, Int-51b (86 mg, 0.10 mmol)를 (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산 Int-1e (22 mg, 0.12 mmol)로 처리하여, HCl 처리 후에, 화합물 762 70 mg (69%)를 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure pct00337
실시예 53
화합물 732의 제조
Figure pct00338
실시예 50과 유사한 절차로, (R)-2-(디에틸아미노)-2-페닐아세트산 히드로클로라이드 Int-2c를 사용하여, Int-49b를 화합물 732로 전환시켰다.
Figure pct00339
실시예 54
화합물 1178 및 화합물 1179의 제조
Figure pct00340
단계 A
Int-54a (Int-19i로부터 제조, 800 mg, 1.87 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (474 mg, 1.87 mmol), PdCl2 (dppf)2 (273 mg, 0.37 mmol), 및 KOAc (549 mg, 5.6 mmol)를 100 mL 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 N2로 플러싱한 후, 건조 디옥산 (18 mL)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 냉각시킨 후, Int-10f (624 mg, 1.87 mmol), PdCl2(dppf)2 (136 mg, 0.19 mmol) 및 1M K2CO3 용액 (1M, 5.6 mL, 5.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 교반되도록 하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc 10 mL로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카-겔 크로마토그래피 (80 g, 용리액: 헥산 중 EtOAc: 0% → 80%)를 이용하여 정제함으로써 Int-54b (791 mg, 70.3%)를 수득하였다.
단계 B
Int-54b (791 mg, 1.31 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (333 mg, 1.31 mmol), Pd2(dba)3 (120 mg, 0.13 mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 (125 mg, 0.262) 및 KOAc (386 mg, 3.93 mmol)를 100 mL 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 N2로 플러싱한 후, 디옥산 (13 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 냉각시킨 후, 화합물 Int-10f (438 mg, 1.31 mmol), PdCl2 (dppf)2 (96 mg, 0.13 mmol) 및 1M K2CO3 용액 (1M, 3.9 mL, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 추가로 4 시간 동안 교반되도록 하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc 10 mL를 사용하여 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카-겔 크로마토그래피 (40 g, 용리액: CH2Cl2 중 EtOAC (10% MeOH): 0% → 80%)를 이용하여 정제함으로써 Int-54c (364 mg, 33.8%)를 수득하였다.
단계 C
Int-54c를 50 mL 플라스크에 채우고, MeOH (0.5 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, HCl (디옥산 중 4M, 6.6 mL, 26.4 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 교반되도록 하였다. 1 시간 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 Int-54d (364 mg, 100%)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 D
Int-54d (364 mg, 0.443 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (155 mg 0.886 mmol), HATU (337 mg, 0.886 mmol), 및 DMF (4.5 mL)를 40 mL 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DIPEA (0.55 mL, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후, 물 (0.7 mL) 및 TFA (0.7 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 용액을 실온에서 추가로 30 분 동안 교반한 후, 오일로 농축시켰다. 용액을 C18 칼럼 (80 g, CH3CN/물 10% → 70%, 0.05% TFA 함유)을 이용하여 정제함으로써 Int-54e (312 mg, 60.5%)를 수득하였다.
단계 E
Int-54e를 키랄 SFC (키라셀 AS-H, 20x250 mm, 용리액: 40% MeOH (0.2% DEA)/CO2, 50 mL/분)로 분리하여, 이성질체 A (화합물 1178, 제1 피크, 110 mg, 35.2%) 및 B (화합물 1179, 제2 피크, 108 mg, 34.6%)를 수득하였다.
다음의 화합물을 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00341
실시예 55
화합물 1353의 제조
Figure pct00342
단계 A
실시예 50 단계 A에 기재된 방법을 이용하여, Int-5a (1.0 g, 2.4 mmol)를 보로네이트로 전환시키고, Int-7d (0.92 g, 2.9 mmol)로 처리하여 Int-55a 0.92 g (67%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00343
단계 B
실시예 50에 기재된 방법을 이용하여, Int-55a (0.70 g, 0.1.2 mmol)를 중간체 보로네이트로 전환시키고, 이어서 Int-7d (0.53 g, 1.5 mmol)로 처리하여, Int-55b 0.25 g (25%)을 수득하였다.
Figure pct00344
단계 C
실시예 50에 기재된 방법을 이용하여, Int-55b (0.25 g, 0.31 mmol)를 히드로클로라이드 염으로서의 Int-55c 0.23 g (99%)으로 전환시켰다.
Figure pct00345
단계 D 화합물 1353의 제조
실시예 50 단계 E의 절차를 사용하여, Int-55c (23 mg, 0.31 mmol)를 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 Int-1a (0.11 g, 0.65 mmol)로 처리하여 화합물 1353 0.19 g (66%)을 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure pct00346
실시예 56
중간체 화합물 Int-56b의 제조
Figure pct00347
500-mL 둥근 바닥 플라스크에 트리페닐 포스파이트 (31 mL, 37 g, 120 mmol), 디클로로메탄 (250 mL)을 채우고, -50 내지 -60℃에서 유지되는 드라이 아이스-아세톤 조에서 15 분 동안 냉각시켰다. 브로민 (6.2 mL, 19 g, 120 mmol)을 15 분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 트리에틸아민 (19 mL, 13 g, 132 mmol) 및 3,5-디메톡시벤즈알데히드 (Int-56a; 10.0 g, 60.2 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 1 시간 동안 교반되도록 하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 추가로 18 시간 동안 교반되도록 하였고, 이에 따라 온도가 실온에 도달하였다. 반응 혼합물을 감압 (수조 온도 약 50-60℃) 하에 회전 증발에 의해 농축시켜, 조 생성물로서 암갈색의 점성 액체를 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc (약 100 mL)에 녹이고, 여과하였다. 여과물을 감압 (수조 온도 약 50-60℃) 하에 농축시켜 암갈색의 조 Int-56b를 점성 액체로서 수득하였다. Int-56b를 재-평형화된 330 g 레디셉® 골드 실리카 겔 칼럼 상에 직접 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피 (이스코®; 용리액: 0→5% EtOAc/헥산 구배, → 5→70% EtOAc/ 헥산)를 이용하여 정제함으로써 Int-56b를 백색 고체 (12.8 g, 68% 수율)로서 수득하였다.
동일한 방식으로, 다음의 1,1-디브로모 중간체를 상응하는 알데히드로부터 제조하였다.
Figure pct00348
실시예 57
화합물 1286의 제조
Figure pct00349
단계 A
Int-19g (10.0 g, 31 mmol), NCS (4.14 g, 31 mmol), 디클로로메탄 (300 ml), 및 THF (300 ml)를 1 L 플라스크에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안, 이어서 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 반고체로 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (150 ml) 중에 현탁시키고, 여과하였다. 고체를 디클로로메탄 (2x15 ml)으로 세척하고, 건조시켜 Int-57a를 고체 (6.4 g, 58%)로서 수득하였다.
단계 B
Int-57a (1.0 g, 2.8 mmol), 3-메톡시벤즈알데히드 (0.572 g, 0.58 mmol), p-톨루엔술폰산 (0.0053 g, 0.28 mmol), 및 o-크실렌 (10 ml)을 35 mL 압력 용기에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 170℃에서 쉴드 보호 하에 약 15 시간 동안 교반되도록 하고, 실온으로 냉각시키고, 80 g 실리카 칼럼/ 콤비-플래쉬 Rf 시스템 (용리액: 헥산 용리액 중 0→5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 Int-57b를 겔 (0.2 g, 15%)로서 수득하였다.
단계 C
Int-57b (200 mg, 0.421 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (118 mg, 0.421 mmol), 아세트산칼륨 (207 mg, 2.1 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (34.4 mg, 0.042 mmol), 및 디옥산 (5 ml)을 35 mL 마이크로웨이브 반응 튜브에 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 탈기하고, 95℃ 에서 질소 분위기 하에 4 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물에 브로마이드 Int-7d (160 mg, 0.505 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (34.4 mg, 0.042 mmol), 탄산나트륨의 1.5 M 수용액 (1.4 ml, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기하고, 95℃에서 질소 분위기 하에 6 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 콤비-플래쉬 Rf 시스템 상에서 12 g 실리카 칼럼 (헥산 용리액 중 0→60% 에틸 아세테이트)을 이용하여 정제함으로써, Int-57c를 왁스 (114 mg, 43%)로서 수득하였다.
단계 D
Int-57c (65 mg, 0.103 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (57.5 mg, 0.226 mmol), 아세트산칼륨 (101 mg, 1.03 mmol), Pd2(dba)3-CHCl3 (21.3 mg, 0.02 mmol), X-PHOS (19.6 mg, 0.04 mmol), 및 디옥산 (3 ml)을 35 mL 마이크로웨이브 반응 튜브에 첨가하였다. 밀봉된 혼합물을 탈기하고, 110℃에서 질소 분위기 하에 8 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물에 브로마이드 27 (85 mg, 0.258 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (16.8 mg, 0.02 mmol), 탄산나트륨의 1.5 M 수용액 (0.7 ml, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기하고, 95℃에서 질소 분위기 하에 6 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 4 g 실리카 칼럼/ 콤비-플래쉬 Rf 시스템 (헥산 용리액 중 0→100% 에틸 아세테이트)을 이용하여 정제함으로써, Int-57d를 고체 (39 mg, 47%)로서 수득하였다.
단계 E
Int-57d (39 mg, 0.048 mmol), TFA (1 ml) 및 디클로로메탄 (1 ml)을 25 mL 플라스크에 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (2 ml) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4.0 M HCl 용액 (0.4 mmol) 0.1 mL로 처리하고, 진공 하에 다시 농축시켜, Int-57e를 백색 고체로서 수득하였다. 이 조 생성물을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.
단계 F
디아민 Int-57e, 발린-MOC 산 Int-1a (14.3 mg, 0.081 mmol), 및 DMF (1 ml)를 50 mL 플라스크에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 이 냉각된 용액에 HATU (30 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1 시간의 기간에 걸쳐 동안 교반되도록 하고, 물 (3 방울)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피 (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 물 중 0→90% 아세토니트릴)를 이용하여 정제함으로써 화합물 1286을 왁스 (13 mg, 31%)로서 수득하였다.
Figure pct00350
실시예 58
화합물 1198 및 화합물 1199의 제조
Figure pct00351
화합물 1198 (20 mg, 0.020 mmol), 트리메틸보록신 (7.67 mg, 0.061 mmol), Pd2(dba)3 (3.73 mg, 4.07 μmol), 및 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 (3.88 mg, 8.14 μmol)을 50 mL 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 N2로 플로싱한 후, 1,4-디옥산 (204 μl) 및 K2CO3 (61.1 μl, 0.061 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 교반되도록 하였다. 냉각시킨 후, 수성 층을 분리하고, EtOAc 5 mL로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 용액을 농축시키고, SiO2 크로마토그래피 (24 g, CH2Cl2 중 MeOH (용리액: 10% 진한 MeOH/NH3·H2O), 0% → 80%)를 이용하여 정제함으로써 화합물 1199 (15 mg, 77%)를 수득하였다.
다음의 화합물을 상기 실시예에 기재된 방법을 이용하여 제조하였다:
Figure pct00352
실시예 59
화합물 1014의 제조
Figure pct00353
단계 A
250-mL 둥근 바닥 플라스크에서, Int-19b (2.006 g, 5.47 mmol)를 DMSO (22 mL) 중에 용해시켰다. 순수한 디브로마이드 Int-56c (1.710 g, 6.01 mmol)를 첨가하고, 이어서 고체 탄산세슘 (5.34 g, 16.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 예열된 90℃ 오일조에 담그고, 18 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (약 100 mL)에 부었으며, 이에 따라 황갈색 고체가 침전되었다. 수성 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (약 50 mL)로 세척한 다음, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황갈색-갈색 고체를 조 생성물로서 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 220 g 레디셉® 골드 실리카 겔 칼럼; 용리액: 0→30% EtOAc/헥산 구배)를 이용하여 정제함으로써 Int-59a를 연황색 고체 (683 mg, 26% 수율)로서 수득하였다.
단계 B
교반 막대가 들어 있는 20-mL 바이오타지® 마이크로웨이브 튜브에 Int-59a (670 mg, 1.37 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (695 mg, 2.74 mmol), (dppf)PdCl2·CH2Cl2 (68 mg, 0.083 mmol) 및 아세트산칼륨 (403 mg, 4.11 mmol)을 첨가하였다. 튜브를 교대로 배기시키고 질소로 5회 재충전하였다. 디옥산 (14 mL)을 첨가하고, 튜브를 예열된 90℃ 오일조에 담궜다. 1.5 시간 후, 이어서 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (약 20 mL)로 희석하고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 패드를 EtOAc (약 50 mL)로 헹구고, 합한 여과물을 염수 (약 25 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 밝은 갈색 고체를 조 생성물로서 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 40 g 레디셉® 골드 실리카 겔 칼럼; 용리액 0→50% EtOAc/헥산 구배)를 이용하여 정제함으로써 Int-59b를 베이지색 고체 (705 mg, 88% 수율)로서 수득하였다.
단계 C
20-mL 바이오타지® 마이크로웨이브 튜브에 교반용 막대, Int-59b (700 mg, 1.20 mmol), 브로모이미다졸 Int-7d (834 mg, 2.64 mmol), 및 (dppf)PdCl2·CH2Cl2 (49 mg, 0.060 mmol)를 채웠다. 튜브를 교대로 배기시키고 질소로 재충전하였다 (5x). 디옥산 (8 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 수성 탄산칼륨 용액 (6 mL, 1 M 수성, 6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 예열된 90℃ 오일조에 담궜다. 18 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (약 50 mL)로 희석하고, 폴리에틸렌 필터 프릿을 통해 여과하고, 여과물을 염수 (약 25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 오렌지색-갈색 고체를 조 생성물로서 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 120 g 레디셉® 골드 실리카 겔 칼럼; 용리액 0→10% MeOH/CH2Cl2 구배)를 이용하여 정제함으로써 Int-59c를 베이지색 고체 (719 mg, 75% 수율)로서 수득하였다.
단계 D
5-mL 바이오타지® 마이크로웨이브 튜브에 교반용 막대, Int-59c (130 mg, 0.162 mmol), (dba)3Pd2·CHCl3 (25 mg, 0.024 mmol) 및 X-Phos (23 mg, 0.049 mmol)를 채웠다. 튜브를 밀봉하고, 교대로 배기시키고 질소로 재충전하였다 (5x). 디옥산 (1.6 mL) 중에 용해시킨 5-메틸티에닐-2-보로네이트 (36 mg, 0.16 mmol), 및 탄산칼륨 (0.8 mL, 1 M 수성; 0.8 mmol)을 시린지에 의해 첨가하였다. 튜브를 예열된 120℃ 오일조에 담그고, 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (약 50 mL)로 희석하고, 여과하고, 염수 (약 25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 금색빛 황색 고체로서 수득하였다. 역상 크로마토그래피 (길슨®; 페노메넥스® 제미니 150 x 21.20 mm x 5 μm 칼럼; 10→70% MeCN/물 (+0.1% TFA) 구배, 20 분에 걸침)에 의해 추가로 정제하여, Int-59d를 베이지색 고체 (26 mg, 19% 수율)로서 수득하였다.
단계 E
50-mL 둥근 바닥 플라스크에서, Int-59d (20 mg, 0.03 mmol)를 메탄올 (500 μl) 중에 용해시키고, HCl 용액 (60 μl, 디옥산 중 4 M, 0.240 mmol)을 첨가하였다. 투명한 연황색 빛깔의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 Int-59e를 베이지색 고체 (15.6 mg, 83% 수율)로서 수득하였다.
단계 F
50-mL 둥근 바닥 플라스크에서, Int-59e (16 mg, 0.019 mmol) 및 Int-1a (7 mg, 0.040 mmol)를 DMF (200 μL) 중에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민 (20 μL, 15 mg, 0.118 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 빙수조에서 15 분 동안 냉각시켰다. 고체 HATU (15 mg, 0.039 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응물을 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 3 시간 후, 반응물을 직접 역상 크로마토그래피 (길슨®; 페노메넥스® 제미니 150 x 21.20 mm x 5 μm 칼럼; 10→70% MeCN/물 (+0.1% TFA) 구배, 분에 걸침)에 의해 정제하여 화합물 1014를 베이지색 고체 (12 mg, 62% 수율)로서 수득하였다.
실시예 60
화합물 1005의 제조
Figure pct00354
단계 A
교반용 자석 막대가 구비된 5-mL 바이오타지® 마이크로웨이브 튜브에 Int-59c (254 mg, 0.317 mmol), 페닐보론산 (77 mg, 0.634 mmol), Pd2(dba)3·CHCl3 (66 mg, 0.063 mmol) 및 X-Phos (61 mg, 0.127 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 빌봉하고, 교대로 배기시키고 질소로 재충전하였다 (5x). 디옥산 (3 mL) 및 탄산칼륨 (0.78 mL, 1 M 수성; 0.78 mmol)을 첨가하고, 반응물을 예열된 110℃ 오일조에 담궜다. 22 시간 후, 반응물을 냉각되도록 하고, EtOAc (약 30 mL)로 희석하고, 물 (약 20 mL) 및 염수 (약 20 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 40 g 레디셉® 골드 실리카 겔 칼럼; 용리액 0→10% MeOH/CH2Cl2 구배)를 이용하여 정제함으로써 Int-60a (134 mg, 50% 수율)를 연황색-오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 B
125-mL 둥근 바닥 플라스크에서, Int-60a (100 mg, 0.118 mmol)를 메탄올 (1.2 mL) 중에 용해시켰다. 염화수소 용액 (0.300 mL, 디옥산 중 4 M, 1.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반되도록 하였다. 17 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 금색-갈색 고체를 수득하였으며, 이를 진공 오븐 (하우스 진공, 약 60℃)에서 20 시간 동안 건조시켜 Int-60b를 금색 갈색 고체 (99 mg, 정량적 수율)로서 수득하였다.
단계 C
교반용 막대가 구비된 50-mL 플라스크에 Int-60b (39 mg, 0.047 mmol) 및 Int-1a (17 mg, 0.094 mmol), 및 건조 DMF (472 μL)를 첨가하였다. 디이소프로필에틸아민 (41 μL, 31 mg, 0.236 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 빙수조에서 0℃로 냉각시켰다. 약 15 분 후, 고체 HATU (40 mg, 0.104 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 교반되도록 하였다. 2 시간 후, 반응물을 물 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였고, 이에 따라 베이지색 고체가 침전되었다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물 (약 50 mL)로 추가 세척하였다. 고체를 EtOAc (약 100 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 염수 (약 25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 베이지색 조 생성물을 수득하였다. 역상 C18 크로마토그래피 (길슨®, 페노메넥스® 제미니 C18 5 μm 150 x 21.20 mm 칼럼, 용리액: 10→70% MeCN/물 + 0.1% TFA, 20 분에 걸침, 20 mL/분)에 의해 추가로 정제하여, 화합물 1005를 베이지색 고체 (28.4 mg, 63% 수율)로서 수득하였다.
실시예 61
화합물 1166, 1171 및 1173의 제조
Figure pct00355
단계 A
화합물 Int-61a (150 mg, 0.179 mmol, 실시예 59와 유사한 경로에 의해 제조), 비페닐-4-일보론산 (35.4 mg, 0.179 mmol), Pd2(dba)3 (18.5 mg, 0.018 mmol), 및 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 (17 mg, 0.036 mmol)을 40 mL 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 진공 하에 두고, N2로 충전하였다. 이 과정을 1회 반복하였다. 디옥산 (1.8 mL) 및 K2CO3 (1M, 0.9 mL, 0.9 mmol)을 첨가하고, 밀봉된 플라스크를 110℃에서 교반되도록 하였다. 3 시간 후, 반응물을 냉각시키고, 수성 층을 분리하고, EtOAc 3 mL로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카-겔 크로마토그래피 (용리액: CH2Cl2 중 EtOAC (10% MeOH): 0% → 80%)에 의해 추가로 정제하여, 화합물 Int-61a (137 mg, 80%)를 수득하였다.
단계 B 내지 D를 실시예 50에 기재된 방법을 이용하여 수행하였다.
다음의 화합물을 상기 실시예에 기재된 방법을 이용하여 제조하였다:
Figure pct00356
실시예 62
화합물 1528의 제조
Figure pct00357
단계 A
250 mL 플라스크에 Int-19g (5.0 g, 15.5 mmol), 디브로마이드 Int-56h (5.8 g, 80% 순도, 15.5 mmol), 탄산세슘 (25.3 g, 77 mmol), 및 아세토니트릴 (50 ml)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 60℃에서 약 15 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (200 ml)를 첨가하고, 유기 층을 물 (2x150 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 120 g 실리카 칼럼/ 콤비-플래쉬 Rf 시스템 (용리액: 헥산 중 0→10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 Int-62a를 백색 고체 (3.7 g, 52%)로서 수득하였다.
단계 B
중간체 Int-62a (500 mg, 1.09 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (304 mg, 1.2 mmol), 아세트산칼륨 (535 mg, 5.45 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (89 mg, 0.109 mmol), 및 디옥산 (8 ml)을 35 mL 마이크로웨이브 반응 튜브에 첨가하였다. 밀봉된 혼합물을 탈기하고, 95℃에서 질소 분위기 하에 4 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물에 브로마이드 Int-12o (429 mg, 1.31 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (89 mg, 0.109 mmol), 탄산나트륨의 1.5 M 수용액 (3.6 ml, 5.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기하고, 95℃에서 질소 분위기 하에 6 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 40 g 사전 패킹된 실리카 겔 칼럼/ 콤비-플래쉬 Rf 시스템 (용리액: 헥산 중 0→90% 에틸 아세테이트)에 의해 추가로 정제하여, Int-62b를 왁스 (530 mg, 78%)로서 수득하였다.
단계 C
Int-62b (130 mg, 0.207 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (58 mg, 0.23 mmol), 아세트산칼륨 (102 mg, 1.04 mmol), Pd2(dba)3-CHCl3 (21.5 mg, 0.02 mmol), X-PHOS (19.8 mg, 0.04 mmol), 및 디옥산 (2 ml)을 35 mL 마이크로웨이브 반응 튜브에 첨가하였다. 밀봉된 혼합물을 탈기하고, 110℃에서 질소 분위기 하에 8 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물에 브로마이드 Int-7b (78 mg, 0.21 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (14.2 mg, 0.02 mmol), 탄산나트륨의 1.5 M 수용액 (0.6 ml, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기하고, 95℃에서 질소 분위기 하에 6 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켜, 조 생성물을 수득하였다. 4 g 실리카 겔 사전 패킹된 칼럼/ 콤비-플래쉬 Rf 시스템 (용리액: 헥산 중 0→100% 에틸 아세테이트) 상에서 추가로 정제하여, Int-62c를 고체 (105 mg, 68%)로서 수득하였다.
단계 D
Int-62c (98 mg, 0.11 mmol), TFA (1 ml) 및 디클로로메탄 (1 ml)을 25 mL 플라스크에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (2 ml) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4.0 M (0.4 mmol) HCl 용액 0.1 mL로 처리하고, 진공 하에 다시 농축시켜, Int-62d를 고체 (99 mg, 100%)로서 수득하였다.
단계 E
Int-62d (30 mg, 0.034 mmol), 산 Int-1a (6.5 mg, 0.04 mmol), 및 DMF (1 ml)를 25 mL 플라스크에 첨가하고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 냉각된 용액에 HATU (13 mg, 0.034 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 교반되도록 하였다. 1 시간 후, 물 (3 방울)을 첨가하고, 반응물을 직접 역상 크로마토그래피 (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 물 중 10→80% 아세토니트릴)를 이용하여 정제함으로써 화합물 1528을 백색 고체 (5 mg, 13%)로서 수득하였다.
Figure pct00358
실시예 63
화합물 1496의 제조
Figure pct00359
단계 A
교반용 막대가 구비된 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 디브로모인돌 Int-19b (4.41 g, 12.02 mmol), Int-56c (4.47 g, 14.4 mmol)를 첨가하고, 건조 DMSO (50 mL) 중에 용해시켰다. 고체 탄산세슘 (20 g, 61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 14 시간 동안 교반되도록 하였다. 물 (약 150 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였고, 이에 따라 베이지색 고체가 침전되었다. 현탁액을 EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (약 250 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 밝은 오렌지색-갈색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (10.0 g) 상에 흡착시킨 후, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 330 g 레디셉® 골드 실리카 겔 칼럼; 용리액: 0→10% EtOAc/헥산 구배)를 이용하여 추가로 정제함으로써, Int-63a를 밝은 갈색 고체 (2.77 g, 46% 수율)로서 수득하였다.
단계 B
교반용 막대가 구비된 125-mL 둥근 바닥 플라스크에 Int-63a (1.46 g, 2.90 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.55 g, 6.09 mmol), (dppf)PdCl2·CH2Cl2 (106 mg, 0.145 mmol) 및 KOAc (854 mg, 8.71 mmol)를 채웠다. 반응물을 밀봉하고, 교대로 배기시키고 질소로 재충전하였다 (5x). 건조 디옥산 (19 mL)을 첨가하고, 플라스크를 예열된 90℃ 오일조에 담궜다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 폴리에틸렌 프릿을 통해 여과하고, 염수 (약 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 암갈색 반고체로서 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 220 g 레디셉® 골드 실리카 겔 칼럼; 용리액: 0→30% EtOAc/헥산 구배)를 이용하여 정제함으로써 Int-63b (1.09 g, 63% 수율)를 수득하였다.
단계 C
교반용 막대가 구비된 125-mL 둥근 바닥 플라스크에 Int-63b (707 mg, 1.184 mmol), 브로모이미다졸 Int-7d (786 mg, 2.49 mmol), (dppf)PdCl2·CH2Cl2 (87 mg, 0.118 mmol)를 채웠다. 플라스크를 교대로 배기시키고 질소로 재충전하였다 (5x). 디옥산 (12 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 수성 탄산칼륨 용액 (6 mL, 1 M 수성, 6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2.5 시간 동안 교반되도록 하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc (약 50 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 EtOAc (약 50 mL) 및 물 (약 50 mL)이 들은 분리 깔때기에 부었다. 유기 층을 염수 (약 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 오렌지색-갈색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 120 g 레디셉® 골드 실리카 겔 칼럼; 용리액: 0→100% {10% MeOH/EtOAc}-헥산 구배)를 이용하여 추가로 정제함으로써 Int-63c를 밝은 갈색 고체 (644 mg, 67% 수율)로서 수득하였다.
단계 D
50-mL 둥근 바닥 플라스크에서, Int-63c (633 mg, 0.776 mmol)를 메탄올 (8.0 mL) 중에 용해시키고, 염화수소 용액 (2.0 mL, 디옥산 중 4 M) (2.4 g, 8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 Int-63d를 베이지색 고체 (572 mg, 97% 수율)로서 수득하였다.
단계 E
Int-4f (57 mg, 0.263 mmol)를 건조 DMF (1.3 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 고체 Int-63d (100 mg, 0.131 mmol)를 함유하는 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μL, 104 mg, 0.802 mmol)을 첨가하고, 플라스크의 벽에 더 이상의 고체가 부착되지 않을 때까지 혼합물을 초음파처리에 의해 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 (빙수조) 약 15 분 동안 교반되도록 하였다. 고체 HATU (110 mg, 0.289 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 교반되도록 하였다. 1.5 시간 후, 반응물을 메탄올 (1 mL)로 희석하고, 물 (약 0.1 mL) 및 고체 탄산칼륨 (36 mg, 0.263 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 24 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc (약 100 mL)와 염수 (약 25 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 제2 분량의 EtOAc (약 25 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (약 25 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 직접 역상 크로마토그래피 (길슨®; 페노메넥스 제미니 150 x 21.20 mm x 5 μm 칼럼; 용리액: 0→70% MeCN/물 (+0.1% TFA) 구배, 15 분에 걸침)에 의해 정제하여, 표적 생성물 화합물 1496을 백색 고체 (84 mg, 63% 수율)로서 수득하였다.
실시예 64
화합물 1002, 1024, 및 1025의 제조
Figure pct00360
단계 A
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 Int-19b (3 g, 8.2 mmol) 및 DMSO (35 mL)를 채웠다. 1,1-디브로마이드 Int-56g (2.5 g, 8.1 mmol) 및 탄산세슘 (8.0 g, 25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 교반하면서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (약 300 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (약 250 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 8.5 g 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 300 g 레디셉® 골드 실리카 겔 칼럼; 용리액: 0→50% EtOAc/헥산 구배)를 이용하여 추가로 정제함으로써, Int-64a (751 mg, 18% 수율)를 수득하였다.
단계 B
20-mL 바이오타지® 마이크로웨이브 튜브에 Int-64a (276 mg, 0.535 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (220 mg, 0.866 mmol), (dppf)PdCl2·CH2Cl2 (34 mg, 0.042 mmol) 및 KOAc (122 mg, 1.24 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 교대로 배기시키고 질소로 재충전하였다 (5x). 건조 디옥산 (3.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 균질성이 달성될 때까지 (< 1 분) 교반되도록 하였다. 튜브를 예열된 90℃ 오일조에 담그고, 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (약 10 mL)로 희석하고, 세척하면서 (EtOAc) 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 합한 여과물을 염수 (약 25 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 오렌지색-갈색 고체로서 수득하였다. 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 40 g 레디셉® 골드 실리카 겔 칼럼; 용리액: 0→30% EtOAc/헥산 구배)에 의해 추가로 정제하여, Int-64b를 회백색 고체 (127 mg, 39% 수율)로서 수득하였다.
단계 C
20-mL 바이오타지® 마이크로웨이브 튜브에서, Int-64b (122 mg, 0.200 mmol), 브로모이미다졸 Int-7d (133 mg, 0.420 mmol), 및 (dppf)PdCl2·CH2Cl2 (16 mg, 0.020 mmol)를 혼합하였다. 튜브를 밀봉하고, 교대로 배기시키고 질소로 재충전하였다 (5x). 디옥산 (2 mL) 및 탄산칼륨 (0.60 mL, 1 M 수성; 0.60 mmol)을 첨가하고, 반응물을 예열된 90℃ 오일조에 담궜다. 17 시간 후, 반응 혼합물을 냉각되도록 하고, EtOAc (약 100 mL)로 희석하고, 염수 (약 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 밝은 갈색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 24 g 레디셉 골드 실리카 겔 칼럼; 용리액: 0→60% MeOH/CH2Cl2 구배)를 이용하여 정제함으로써 Int-64c를 베이지색 고체 (111 mg, 67% 수율)로서 수득하였다.
단계 D
50-mL 둥근 바닥 플라스크에서 Int-64d (101 mg, 0.122 mmol)를 메탄올 (2.0 mL) 중에 용해시키고, HCl 용액 (300 μL, 디옥산 중 4 M, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 연황색 용액을 실온에서 23 시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켜 중간체 900D (100 mg, 약 100% 수율)를 연황색 분말로서 수득하였다.
단계 E
50-mL 플라스크에 Int-64d (55 mg, 0.072 mmol) 및 Int-1a (25 mg, 0.143 mmol)를 채우고, 건조 DMF (716 μL) 중에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민 (61 μL, 46 mg, 0.358 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 빙수조에서 0℃로 냉각시켰다. 약 15 분 후, 고체 HATU (57 mg, 0.150 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 3 시간 후, 물 (20 mL)의 첨가에 의해 반응물을 켄칭하였고, 이에 따라 베이지색 고체가 침전되었다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 다시 물 (약 50 mL)로 세척하였다. 고체를 EtOAc (약 100 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 염수 (약 25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 역상 C18 크로마토그래피 (길슨®, 페노메넥스 제미니 C18 5 μm 150 x 21.20 mm 칼럼, 용리액: 10→70% MeCN/물 + 0.1% TFA)에 의해 추가로 정제하여, 화합물 1002를 베이지색 고체 (26 mg, 39% 수율)로서 수득하였다.
단계 F: HPLC에 의한 이성질체 분리.
화합물 1002 (48.8 mg)를 무수 EtOH (1.0 mL) 중에 용해시키고, 용액을 와트만(Whatman) 푸라디스크(Puradisc) 13 mm 시린지 필터를 통해 여과하였다. 샘플을 페노메넥스 룩스 셀룰로스-2 (5 μm, 150 x 21.20 mm) 반-정제용 칼럼; 검출 파장 = 350 nm 상에 주입하였다. 50% EtOH/헥산 (10 mL/분)으로 용리하여 제1 피크 (t = 0.5 분 내지 t = 35 분에 용리)를 얻었고, 이를 수집하고, 농축시켜 화합물 1024 (15 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다. 10 mL의 유량을 유지하면서 용리액 용매 극성을 t = 120 분에 60% EtOH/헥산으로 증가시켰다. 제2 성분 (t = 125 분 내지 t = 185 분)을 수집하고, 농축시켜 화합물 1025 (15 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 65
화합물 1019의 제조
Figure pct00361
단계 A
250-mL 둥근 바닥 플라스크에서, 2-(히드록시페닐)인돌 Int-19g (3.03 g, 9.4 mmol) 및 gem-디브로마이드 Int-56g (8.7 g, 28 mmol)을 혼합하고, 건조 DMSO (94 mL) 중에 용해시켰다. 고체 탄산세슘 (21 g, 66 mmol) 및 교반용 자석 막대를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 21 시간 동안 교반되도록 하였다. 물 (약 500 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였고, 이에 따라 베이지색 고체가 침전되었다. 현탁액을 EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (약 250 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 어두운 오렌지색-갈색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (10 g) 상에 흡착시킨 다음, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 120 g 레디셉® 골드 실리카 겔 칼럼; 용리액 0→50% EtOAc/헥산 구배)를 이용하여 정제함으로써 Int-65a를 밝은 갈색 고체 (1.80 g, 41% 수율)로서 수득하였다.
단계 B
125-mL 둥근 바닥 플라스크에서, Int-65a (2.644 g, 6.18 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.57 g, 6.18 mmol), (dppf)PdCl2·CH2Cl2 (138 mg, 0.168 mmol) 및 KOAc (1.65 g, 16.85 mmol)를 혼합하였다. 반응물을 교대로 배기시키고 질소로 재충전하고 (5x), 이어서 건조 디옥산 (38 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 예열된 90℃ 오일조에 담그고, 반응 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (약 300 mL)로 희석하고, 염수 (약 200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 암황색 고체를 수득하였으며, 이를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 120 g 레디셉® 골드 실리카 겔 칼럼; 용리액: 0→50% EtOAc 헥산 구배)를 이용하여 정제함으로써 Int-65b를 황색 고체 (1.99 g, 68% 수율)로서 수득하였다.
단계 C
125-mL 둥근 바닥 플라스크에서, 보로네이트 Int-65b (1.14 g, 2.21 mmol), 브로모이미다졸 Int-7d (750 mg, 2.37 mmol), (dppi)PdCl2·CH2Cl2 (90 mg, 0.110 mmol)를 혼합하였다. 플라스크를 교대로 배기시키고 질소로 재충전하고 (5x), 건조 디옥산 (15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반되도록 한 다음, 수성 탄산칼륨 용액 (11 mL, 1 M 수성, 11 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 예열된 90℃ 오일조에 담그고, 90℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (약 100 mL)로 희석하고, 생성된 용액을 여과하고, 염수 (약 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 오렌지색-갈색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 220 g 레디셉® 골드 실리카 겔 칼럼; 용리액: 0→100% EtOAc/헥산)를 이용하여 정제함으로써 Int-65c를 금빛 황색 고체 (1.06 g, 76% 수율)로서 수득하였다.
단계 D
150-mL 둥근 바닥 플라스크에서, 기질 Int-65c (754 mg, 1.202 mmol)를 메탄올 (12 mL) 중에 용해시키고, HCl 용액 (3 mL, 디옥산 중 4 M, 12 mmol)을 첨가하였다. 투명한 연황색 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 회전 증발에 의해 농축시켜, 중간체 Int-65d를 연황색 고체 (728 mg, 정량적 수율)로서 수득하였다.
단계 E
50-mL 둥근 바닥 플라스크에서, Int-65d (719 mg, 1.20 mmol) 및 Int-1a (231 mg, 1.318 mmol)를 건조 DMF (12 mL) 중에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민 (1.0 mL, 774 mg, 5.99 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃ (빙수조)로 냉각시켰다. 15 분 후, 고체 HATU (684 mg, 1.80 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반되도록 하였다. 물 (약 20 mL)을 첨가하고, 침전된 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 수집된 고체를 물 (약 5 mL)로 세척하고, 공기 건조시켰다. 후속적으로, 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 40 g 레디셉® 골드 실리카 겔 칼럼; 용리액: 0→10% MeOH/CH2Cl2 구배)를 이용하여 정제하였다. 모든 생성물-함유 분획을 수집하고, 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 80 g 레디셉® 골드 실리카 겔 칼럼; 용리액: 0→3.5% MeOH/CH2Cl2 구배)를 이용하여 재정제함으로써, Int-65e (286 mg, 35% 수율)를 수득하였다.
단계 F
50-mL 둥근 바닥 플라스크에서, Int-65e (285 mg, 0.417 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (127 mg, 0.500 mmol), Pd2(dba)3·CHCl3 (43 mg, 0.042 mmol), X-Phos (40 mg, 0.083 mmol) 및 KOAc (123 mg, 1.25 mmol)를 혼합하였다. 플라스크를 교대로 배기시키고 질소로 재충전하였다 (5x). 디옥산 (3 mL)을 첨가하고, 반응물을 120℃에서 1.5 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 실온으로 천천히 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (약 100 mL)로 희석하고, 염수 (약 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 오렌지색 고체를 조 생성물로서 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 40 g 레디셉® 골드 실리카 겔 칼럼; 용리액: 0→9% MeOH/CH2Cl2 구배)를 이용하여 정제함으로써 Int-65f를 오렌지색-황색 발포성 고체 (253 mg, 78% 수율)로서 수득하였다.
단계 G
5-mL 바이오타지® 마이크로웨이브 튜브에서, Int-65f (123 mg, 0.159 mmol), 브로모이미다졸 Int-10f (64 mg, 0.190 mmol), (dppf)PdCl2·CH2Cl2 (13 mg, 0.016 mmol)를 혼합하였다. 튜브를 교대로 배기시키고 질소로 재충전하고 (5x), 건조 디옥산 (1.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 이어서, 수성 탄산칼륨 용액 (0.800 mL, 1 M 수성, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 튜브를 예열된 90℃ 오일조에 담그고, 반응물을 16 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (약 50 mL)로 희석하고, 폴리에틸렌 필터 프릿을 통해 여과하였다. 여과물을 염수 (약 25 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 밝은 갈색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 24 g 레디셉® 골드 실리카 겔 칼럼; 용리액: 0→9% MeOH/CH2Cl2 구배)를 이용하여 정제함으로써 Int-65g을 베이지색 고체 (92 mg, 64% 수율)로서 수득하였다.
단계 H:
50-mL 둥근 바닥 플라스크에서, Int-65g (73 mg, 0.081 mmol)을 메탄올 (0.8 mL) 중에 용해시키고, 염화수소 용액 (200 μL, 디옥산 중 4 M) (240 mg, 0.800 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 Int-65h를 베이지색 고체 (77 mg, 정량적 수율)로서 수득하였다.
단계 I:
50-mL 둥근 바닥 플라스크에서, Int-65h (73 mg, 0.080 mmol) 및 Int-1a (17 mg, 0.096 mmol)를 혼합하고, 건조 DMF (1 mL)을 첨가하였다. 디이소프로필에틸아민 (70 μL, 53 mg, 0.412 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃ (빙수조)로 냉각시켰다. 15 분 후, 고체 HATU (46 mg, 0.120 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반되도록 하였다. 물 (약 20 mL)을 첨가하고, 침전된 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 수집된 고체를 물 (약 5 mL)로 세척하고, 가볍게 공기건조시키고, DMF (약 1 mL) 중에 용해시키고, 역상 C18 크로마토그래피 (길슨®, 페노메넥스® 제미니 C18 5 μm 150 x 21.20 mm 칼럼, 용리액: 10→70% MeCN/물 + 0.1% TFA)를 이용하여 정제함으로써 화합물 1019 (21 mg, 28% 수율)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
실시예 66
화합물 1033의 제조
Figure pct00362
단계 A
200-mL 배-형상의 플라스크에 Int-19c (1.64 g, 4.26 mmol), Int-56g (2.64 g, 8.52 mmol), DMSO (17 mL)를 채우고, 균질해질 때까지 교반하였다. 고체 탄산세슘 (10 g, 66 mmol)을 첨가하고, 플라스크에 응축기를 장착하고, 이어서 예열된 100℃ 오일조에 담궜다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 물 (약 400 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 150 mL, 1 x 300 mL)로 추출하였다. 수성 층을 염수 (약 200 mL)로 희석하고, EtOAc (약 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (약 100 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 오렌지색-적색 반고체를 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (10.0 g) 상에 흡착시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 220 g 레디셉® 골드 실리카 겔 칼럼; 용리액: 0→40% EtOAc/헥산 구배)를 이용하여 정제함으로써 Int-66a (1.09 g, 48% 수율)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 B
125-mL 둥근 바닥 플라스크에서, Int-66a (1.03 mg, 1.93 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.08 g, 4.25 mmol), (dppf)PdCl2·CH2Cl2 (158 mg, 0.193 mmol) 및 KOAc (569 mg, 5.80 mmol)를 혼합하였다. 튜브를 밀봉하고, 교대로 배기시키고 질소로 재충전하고 (5x), 건조 디옥산 (13 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 예열된 90℃ 오일조에 담그고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 여과하고, 염수 (약 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 밝은 갈색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 120 g 레디셉® 골드 실리카 겔 칼럼; 용리액: 0→40% EtOAc/헥산 구배)를 이용하여 정제함으로써 Int-66b를 어두운 베이지색 (1.00 g, 83% 수율)으로서 수득하였다.
단계 C
125-mL 둥근 바닥 플라스크에 중간체 Int-66b (992 mg, 1.58 mmol), 브로모이미다졸 Int-7d (1100 mg, 3.48 mmol), 및 (dppf)PdCl2 CH2Cl2 (129 mg, 0.158 mmol)를 채웠다. 플라스크를 밀봉하고, 교대로 배기시키고 질소로 재충전하였다 (5x). 디옥산 (11 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반되도록 하였다. 수성 탄산칼륨 용액 (5 mL, 1 M 수성, 5 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 예열된 90℃ 오일조에 담궜다. 22 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (약 100 mL)로 희석하고, 생성된 용액을 염수 (약 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 밝은 갈색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 80 g 레디셉® 골드 실리카 겔 칼럼; 용리액: 0→6% MeOH/CH2Cl2 구배)를 이용하여 정제함으로써 Int-66c를 오렌지색-황색 고체 (867 mg, 65% 수율)로서 수득하였다.
단계 D
100-mL 둥근 바닥 플라스크에서, Int-66c (690 mg, 0.816 mmol)를 메탄올 (8 mL) 중에 용해시키고, 염화수소 용액 (2 mL, 디옥산 중 4 M) (2.4 g, 8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 Int-66d를 베이지색 고체 (648 mg, 정량적 수율)로서 수득하였다.
단계 E
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 Int-66d (200 mg, 0.253 mmol) 및 Int-1a (97 mg, 0.556 mmol) 및 건조 DMF (2.5 mL)를 채웠다. 디이소프로필에틸아민 (265 μL, 196 mg, 1.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃ (빙수조)로 냉각시켰다. 15 분 후, 고체 HATU (240 mg, 0.632 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10 시간 동안 교반되도록 하였다. 물 (20 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 크림색 현탁액을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (약 25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 담황색-갈색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피 (길슨®; 페노메넥스® 제미니 150 x 21.20 mm x 5 μm 칼럼; 용리액: 10→70% MeCN/물 (+0.1% TFA) 구배)를 이용하여 정제함으로써, 화합물 1033을 베이지색 고체 (79 mg, 33% 수율)로서 수득하였다.
실시예 67
화합물 1038의 제조
Figure pct00363
단계 A
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 Int-65f (1.51 g, 1.95 mmol), 브로모이미다졸 Int-7d (739 mg, 2.34 mmol), (dppf)PdCl2·CH2Cl2 (143 mg, 0.195 mmol)를 채웠다. 플라스크를 교대로 배기시키고 질소로 재충전하고 (5x), 건조 디옥산 (19 mL)을 첨가하였다. 5 분 후, 수성 탄산칼륨 용액 (10 mL, 1 M 수성, 10 mmol)을 첨가하고, 반응물을 예열된 90℃ 오일조에 담궜다. 10 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (약 100 mL) 및 물 (약 50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수 (약 50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 회전 증발에 의해 농축시켜, 오렌지색-갈색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 220 g 레디셉® 골드 실리카 겔 칼럼; 용리액: 0→100% EtOAc/헥산 구배)를 이용하여 정제함으로써 Int-67a를 금빛 황색 고체 (1.23 g, 71% 수율)로서 수득하였다.
단계 B
50-mL 둥근 바닥 플라스크에서, Int-67a (1.222 g, 1.381 mmol)를 메탄올 (14 mL) 중에 용해시키고, 염화수소 용액 (3.5 mL, 디옥산 중 4 M) (4.20 g, 14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 9 시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켜 Int-67b를 베이지색 고체 (1.222 g, 99% 수율)로서 수득하였다.
단계 C
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 Int-67b (155 mg, 0.73 mmol), Int-4f (45 mg, 0.208 mmol)를 채우고, 고체를 건조 DMF (1.7 mL) 중 디이소프로필에틸아민 (151 μL, 112 mg, 0.867 mmol)의 용액 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 (빙수조) 냉각시키고, 15 분 동안 교반하였다. 고체 HATU (99 mg, 0.260 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 메탄올 (1 mL) 및 TFA (56 μL)를 실온에서 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 물 (20 mL) 및 수성 중탄산나트륨 용액 (약 10 mL)을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 약 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (약 25 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 밝은 갈색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 직접 역상 크로마토그래피 (길슨®; 페노메넥스 제미니 150 x 21.20 mm x 5 μm 칼럼; 실행 1: 용리액: 10→70% MeCN/물 (+0.1% TFA) 구배; 실행 2: 10→60% MeCN/물 (+0.1% TFA) 구배)에 의해 정제하여 화합물 1038을 베이지색 고체 (80 mg, 47% 수율)로서 수득하였다.
실시예 68
화합물 1048의 제조
Figure pct00364
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 Int-64d (167 mg, 0.216 mmol), Int-4f (103 mg, 0.475 mmol)를 채우고, 고체를 건조 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 디이소프로필에틸아민 (226 μL, (167 mg, 1.30 mmol)을 0℃ (빙수조)에서 반응물에 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 고체 HATU (204 mg, 0.537 mmol)를 한 번에 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반되도록 하였다. 메탄올 (1 mL) 및 트리플루오로아세트산 (200 μL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반되도록 하였다. 물 (20 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (약 50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 밝은 오렌지색-황색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 직접 역상 크로마토그래피 (길슨®; 페노메넥스 제미니 150 x 21.20 mm x 5 μm 칼럼; 용리액: 10→60% MeCN/물 (+0.1% TFA))에 의해 정제하여, 화합물 1048을 베이지색 고체 (135 mg, 61% 수율)로서 수득하였다.
실시예 69
화합물 1488의 제조
Figure pct00365
단계 A
20-mL 바이오타지® 마이크로웨이브 바이알에 Int-64b (392 mg, 0.643 mmol), 브로모이미다졸 Int-10f (451 mg, 1.35 mmol), 및 (dppf)PdCl2·CH2Cl2 (47 mg, 0.064 mmol)를 채웠다. 플라스크를 교대로 배기시키고 질소로 재충전하고 (5x), 건조 디옥산 (6.5 mL)을 첨가하고, 격렬히 교반하였다. 5 분 후, 수성 탄산칼륨 용액 (3 mL, 1 M 수성, 3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 예열된 90℃ 오일조에 담궜다. 18 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (약 100 mL)로 희석하고, 물을 첨가하였다. 반응물을 EtOAc (약 50 mL)로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (약 50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 오렌지색-갈색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 40 g 레디셉® 골드 실리카 겔 칼럼; 용리액: 0→100% EtOAc/헥산 구배)를 이용하여 정제함으로써 Int-69a를 금빛 황색 고체 (409 mg, 74% 수율)로서 수득하였다.
단계 B
50-mL 둥근 바닥 플라스크에서, Int-69a (375 mg, 0.434 mmol)를 메탄올 (4.5 mL) 중에 용해시키고, 염화수소 용액 (1.0 mL, 디옥산 중 4 M) (1.2 g, 4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 Int-69b를 베이지색 고체 (344 mg, 98% 수율)로서 수득하였다.
단계 C
Int-4f (99 mg, 0.454 mmol)를 예비-타르 처리된 바이알 내로 칭량하고, DMF 용매 (4 x 500 μL)를 사용하여 Int-69b (167 mg, 0.206 mmol)가 들은 50-mL 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 디이소프로필에틸아민 (220 μL, 163 mg, 1.26 mmol)을 시린지에 의해 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 1 분 동안 교반되도록 하였고, 상기 시간 동안 모든 고체가 용해되었다. 플라스크를 빙수조에서 약 15 분 동안 냉각시키고, 고체 HATU (196 mg, 0.516 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 0℃에서 1.5 시간 후, 메탄올 (1 mL) 및 TFA (190 μL)를 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 물 (약 20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 약 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (약 50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 밝은 오렌지색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 직접 역상 크로마토그래피 (길슨®; 페노메넥스 제미니 150 x 21.20 mm x 5 μm 칼럼; 용리액: 0→60% MeCN/물 (+0.1% TFA) 구배, 15 분에 걸침)에 의해 정제하였다. 용리된 주요 성분은 화합물 1488 및 그의 TFA 부가물이었다. 최종 생성물의 총 수율은 146 mg, 67% 수율이었다.
실시예 70:
화합물 1492의 제조
Figure pct00366
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 Int-64d (183 mg, 0.237 mmol) 및 (R)-N,N-디에틸페닐글리신 히드로클로라이드 (127 mg, 0.520 mmol)를 채우고, 고체를 건조 DMF (2.5 mL) 중에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민 (400 μL, 296 mg, 2.29 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃ (빙수조)로 냉각시키고, 15 분 동안 교반하였다. 고체 HATU (225 mg, 0.591 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 1 시간 후, 메탄올 (1 mL) 및 트리플루오로아세트산 (365 μL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (약 50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 밝은 오렌지색-황색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 직접 역상 크로마토그래피 (길슨®; 페노메넥스 제미니 150 x 21.20 mm x 5 μm 칼럼; 용리액: 10→60% MeCN/물 (+0.1% TFA) 구배, 15 분에 걸침)에 의해 정제하여, 화합물 1492 및 그의 TFA 부가물을 함유하는 분획을 수득하였다. 상기와 같이 TFA-부가물 분획을 메탄올로 재처리하여, 추가량의 목적 화합물을 수득하였다. 화합물 1492의 총 수율은 201 mg, 74% 수율이었다.
실시예 71
화합물 1044의 제조
Figure pct00367
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 Int-67b (123 mg, 0.138 mmol) 및 (R)-N,N-디에틸페닐글리신 히드로클로라이드 (40 mg, 0.165 mmol)를 채우고, 고체를 건조 DMF (1.4 mL) 중 디이소프로필에틸아민 (240 μL, 178 mg, 1.375 mmol)의 용액 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃ (빙수조)로 냉각시키고, 15 분 동안 교반하였다. 고체 HATU (78 mg, 0.206 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 갈색의 점성 오일을 수득하였으며, 이를 역상 크로마토그래피 (길슨®; 페노메넥스® 제미니 150 x 21.20 mm x 5 μm C-18 칼럼; 실행 1: 450 μL 주입량; 10→70% MeCN/물 (+0.1% TFA) 구배, 15 분에 걸침. 실행 2: 600 μL 주입량; 10→60% MeCN/물 (+0.1% TFA) 구배, 20 분에 걸침)를 이용하여 정제함으로써 화합물 1044를 베이지색 고체 (88 mg, 66% 수율)로서 수득하였다.
실시예 72
화합물 1039의 제조
Figure pct00368
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 Int-67b (104 mg, 0.116 mmol), Int-1e (27 mg, 0.140 mmol) 및 건조 DMF (1 mL) 중 디이소프로필에틸아민 (102 μL, 75 mg, 0.581 mmol)의 용액을 채웠다. 반응 혼합물을 0℃ (빙수조)로 냉각시키고, 15 분 동안 교반하였다. 고체 HATU (66 mg, 0.174 mmol)를 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반되도록 하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 메탄올 (1 mL) 및 TFA (56 μL)를 실온에서 순차적으로 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 물 (20 mL)에 이어서 수성 중탄산나트륨 용액 (약 10 mL)을 첨가하였다. 반응물을 EtOAc (2 x 약 50 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (약 25 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 밝은 갈색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 직접 역상 크로마토그래피 (길슨®; 페노메넥스® 제미니 150 x 21.20 mm x 5 μm 칼럼; 실행 1: 10→70% MeCN/물 (+0.1% TFA) 구배, 20 분에 걸침. 실행 2: 10→60% MeCN/물 (+0.1% TFA) 구배, 20 분에 걸침)에 의해 정제하여 화합물 1039를 베이지색 고체 (65 mg, 82% 수율)로서 수득하였다.
실시예 73
화합물 959, 950 및 951의 제조
Figure pct00369
단계 A
Int-22a (1g, 2.8 mmol), 2-메틸 티오펜카르복스알데히드 (1.06g, 8.4 mmol) 및 p-토실 클로라이드를 톨루엔 (10 mL) 중에 용해시키고, 압력 튜브 중에서 150℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 조 물질을 EtOAc: Hex (0% → 5%)로 용리시키면서 이스코 실리카 겔 칼럼 (사전-패킹됨, 80 g)을 이용하여 정제함으로써, Int-73a (500 mg, 38%)를 수득하였다.
단계 B
Int-73a (0.5 g, 1.08 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.3 g, 1.2 mmol), KOAc (316 mg, 3.2 mmol) 및 PdCl2(dppf)2 (88 mg g, 0.11 mmol)를 마이크로웨이브 튜브에 첨가하였다. 플라스크를 N2로 플러싱한 후, 디옥산 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 1 시간 동안 교반되도록 하였다. Int-73b를 함유하는 조 반응물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C
Int-73b가 채워진 반응 플라스크에 Int-10f (430 mg, 1.3 mmol), PdCl2(dppf)2 (88 mg, 0.11 mmol) 및 K2CO3 (1 N 수성, 3.23 ml)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 탈기하고, 90℃에서 약 15 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, EtOAc (100mL)를 첨가하고, 층을 분리하고, 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 반고체를 수득하였다. 조 생성물을 이스코 칼럼 (사전-패킹된 실리카 겔, 40 g) 상에서 Hex:EtOAc 0% → 70% 구배로 용리시키면서 정제하여 생성물 Int-73c 650 mg (94%)을 수득하였다.
단계 D
Int-73c (640 mg, 1.0 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (508 mg, 2 mmol), Pd2dba3 (155 mg, 0.15 mmol), X-Phos (143 mg, 0.3 mmol) 및 KOAc (491 mg, 5 mmol)를 20 mL 마이크로웨이브 튜브에 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 탈기하고, 반응물을 117℃에서 8 시간 동안 교반되도록 하였다. 이 반응 혼합물에 Int-10f (259 mg, 0.78 mmol), PdCl2(dppf)2 (106 mg, 0.13 mmol) 및 K2CO3 (1 N 수성, 1.9 ml)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 탈기된하고, 추가로 24 시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, EtOAc (100mL)를 첨가하고, 층을 분리하고, 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 고체를 수득하였다. 조 물질을 이스코 칼럼 (사전-패킹된 실리카 겔, 24 g) 상에서 DCM: DCM/MeOH/NH3·MeOH (90: 10: 1) 0% → 80%로 용리시키면서 정제하여 생성물 Int-73d 130 mg (24%)을 수득하였다.
단계 E
Int-73d (145 mg, 0.18 mmol)를 디옥산 (2 mL) 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중 4N, 0.9 mL)을 실온에서 첨가하였다. 1.5 시간 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 추가 정제 없이 생성물 Int-73e를 단리하였다 (123 mg, 100%).
단계 F
Int-73e (123 mg, 0.18 mmol)를 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. HATU(154 mg, 0.41 mmol), Int-1a (71.1 mg, 0.41 mmol)를 첨가하고, 이어서 휘니그 염기 (0.19 mL, 1.06 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1.5 시간 후, 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 NaCl로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 고체를 수득하였다. DCM 및 EtOAC/MeOH/NH3·H2O (90: 10: 1) 0% → 80%로 용리시키면서 실리카-겔 크로마토그래피 (사전-패킹된 칼럼, 23 g)에 의해 추가로 정제하여 화합물 959 103 mg (62%)을 수득하였다.
화합물 950 및 951
화합물 959의 부분입체이성질체 (103 mg)를 AS-H 칼럼 (50% MeOH (0.2% DEA)/CO2, 50 ml/분, 100 bar) 상에서 키랄 SFC 분리에 의해 분리하여 이성질체 A 화합물 950 (27 mg, 35%) 및 이성질체 B 화합물 951 (28 mg)을 수득하였다.
실시예 74
화합물 1464의 제조
Figure pct00370
단계 A
2-클로로티오펜-알데히드로부터 제조한 2-클로로-5-디클로로메틸티오펜 (5 g, 13.62 mmol), 및 Cs2CO3 (19.97 g, 61.3 mmol)을 플라스크에 채우고, DMSO (50 mL) 중에 용해시켰다. Int-19b (5.49 g, 27.2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃로 가열하였다. 1 시간 후, 반응물을 여과하고, 여과물을 수성 NaCl로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 반고체를 수득하였다. 조 물질을 Hex 중 EtOAc (0% → 5%)로 용리시키면서 실리카 겔 (220 g 칼럼) 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 Int-74a (1.35g, 20%)를 수득하였다.
단계 B
Int-74a (1.53 g, 3.09 mmol), 디피나콜레이토보란 (1.8 g, 7.1 mmol), KOAc(1.52 g, 15.44 mmol) 및 PdCl2(dppf)2 (0.504 g, 0.62 mmol)를 마이크로웨이브 튜브에 충전하였다. 플라스크를 N2로 플러싱한 후, 디옥산 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 4 시간 동안 교반되도록 하였다. 조 반응물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 이것을 수성 NaCl로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 Hex 중 EtOAc (0% → 20%) 용리액을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 Int-74b (990 mg, 54%)를 수득하였다.
단계 C
Int-74b (990 mg, 1.68 mmol), Int-10f (1.35 g, 4.03 mmol), PdCl2(dppf)2 (0.274 g, 0.342 mmol) 및 K2CO3 (1N 수성, 8.4 ml)을 20 mL 마이크로웨이브 튜브에 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 질소로 탈기하고, 100℃에서 약 15 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, EtOAc (100mL)를 첨가하고, 반응물을 염수 (100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 이스코 실리카-겔 칼럼 (40 g) 상에서 EtOAc/Hex (0% → 70%) 용리액을 사용하여 정제함으로써 생성물 Int-74c 500 mg (33%)을 수득하였다.
Int-74c (504 mg)를 OD-H 칼럼 (IPA (0.05% DEA)/CO2) 상에서 SFC 키랄 분리 처리하여, 이성질체 Int-74c' 및 Int-74c" (176 mg, 35%)를 수득하였다.
단계 D
Int-74c" (176 mg)를 디옥산 (10 mL) 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중 4N, 0.53 mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 1.5 시간 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 추가 정제 없이 Int-74d를 단리하였다 (167 mg, 100%).
단계 E
Int-74d (부분입체이성질체 B, 167 mg, 0.21 mmol)를 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. HATU (169 mg, 0.44 mmol), Int-10f (74.1 mg, 0.423 mmol)를 첨가하고, 이어서 휘니그 염기 (0.22 mL, 1.27 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 교반되도록 하였다. 1.5 시간 후, 물을 첨가하고, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 수성 NaCl로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 고체를 수득하였다. DCM 및 EtOAC/MeOH/NH3 (90: 10: 1 - 0% → 100%) 용리액을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 (23 g)에 의해 정제하여 표제 화합물 970 (140 mg, 69.1%)을 수득하였다.
화합물 1464 (부분입체이성질체 B).
화합물 970 (60 mg, 0.063 mmol), 시클로프로필보론산 (81 mg, 0.94 mmol), Pd2dba3 (6.5 mg, 6.26 μmol), X-Phos (5.97 mg, 0.013 mmol) 및 K2CO3 (1 N 수성, 188 μl)을 20 mL 마이크로웨이브 튜브에 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 질소로 탈기하였다. 반응물을 110℃에서 5 시간 동안 교반되도록 하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 DCM → EtOAc/MeOH/NH3·H2O (100: 10: 1 - 0% → 90%) 용리액을 사용하여 정제함으로써 화합물 1464 (40 mg, 62%)를 수득하였다.
실시예 75
화합물 1459의 제조
Figure pct00371
단계 A
-20℃에서 CH2Cl2 (40 mL) 중 4-메틸-2-티아졸-2-카르복스알데히드 (2.0g, 15.73mmol)의 용액에 피리딘(0.254ml, 3.15mmol)을 첨가하고, 이어서 PCl5 (6.55g, 31.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 30 분 동안 교반되도록 하였다. NaHCO3 (13.2g, 10당량)을 고체로서 반응 혼합물에 첨가하였다. 추가로 30 분 동안 교반한 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 2 X 25 mL CH2Cl2로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이것을 CH2Cl2 중에 재용해시키고, 실리카-겔의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고 건조시켜 Int-75a를 갈색 오일 (32%)로서 수득하였다.
단계 B
응축기가 구비된 50mL 둥근 바닥 플라스크에서 디브로모 인돌 (Int-19b, 0.5g, 1.362mmol), 2-(디클로로메틸)-4-메틸티아졸 (Int-75a, 0.496g, 2.72mmol) 및 탄산세슘 (0.976g, 3.00mmol)을 아세토니트릴 (10ml) 중에서 합하고, 55℃에서 15 시간 동안 가열하였다. TLC 분석에서 출발 물질이 소모된 것으로 나타났다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 (3X20ml), 염수 (1x20ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 반고체 조 물질을 수득하였다. 이것을 에테르와 함께 교반되도록 하고, 여과하여 Int-75b를 황색 고체로서 수득하였다. 여과물을 농축시키고, 이스코 실리카-겔 칼럼을 이용하여 정제하였다. 4의 합한 수율은 0.32g (49%)이었다.
단계 C
중간체 Int-75b (0.095g, 0.2mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.106g, 0.419mmol), 아세트산칼륨 (0.117g, 1.197mmol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (0.065g, 0.08mmol) 및 디옥산 (2.0ml)을 마이크로웨이브 튜브 중에서 합하고, 밀봉하고, 질소로 퍼징하였다 (3 x). 반응물을 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. TLC에서 반응이 완결된 것으로 나타났다. Int-75c를 함유하는 반응 혼합물을 추가의 후처리 없이 사용하였다.
단계 D
마이크로웨이브 튜브 중 상기 반응 혼합물 (중간체 Int-75c, 0.114g, 0.2mmol)에 N-Boc프롤린 이미다졸 브로마이드 (Int-7d, 0.139g, 0.44mmol), PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (0.033g, 0.04mmol) 및 탄산칼륨 (1M 수용액 1.199ml, 1.199mmol)을 첨가하였다. 밀봉하고, 질소로 퍼징하였다 (3 x). 반응물을 90℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc (25ml) 및 물 (20ml)로 희석하여 후처리하였다. 생성된 혼합물을 10 분 동안 격렬히 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 분배하였다. 유기부를 물 (3x15ml) 및 염수(1x15ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 5%MeOH/CH2Cl2를 사용하는 정제용 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 목적 생성물 Int-75d (79%)를 수득하였다.
단계 E
트리플루오로아세트산 (0.25ml, 3.24mmol)을 ℃에서 중간체 Int-75d에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 디옥산 중 4M HCl (1.44mmol) 0.36ml로 처리하였다. 10 분 동안 교반한 후, 잉여 산 및 용매를 제거하고, 생성물 Int-75e를 약 15 시간 동안 건조시켰다.
화합물 1459의 제조
DMF (1.4ml) 중 중간체 Int-75e (0.035g, 0.045mmol)의 용액에 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일) 아세트산 (0.022g, 0.1mmol), HATU(0.038g, 0.1mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -15℃로 냉각시키고, 휘니그 염기 (0.051ml, 0.363mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -15℃에서 1.5 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 물 (20ml)로 켄칭하였다. 생성물을 EtOAC (3x20ml)로 추출하였다. 유기부를 물 (3x20ml), 염수 (1x20ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 0% → 90% CH3CN (0.1% TFA 함유) 및 물 (0.1% TFA 함유)의 구배 용리를 사용하는 길슨 역상 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시킨 다음, 에테르 중 2M HCl 0.3ml로 처리하였다. 용매를 제거하고, 샘플을 약 15 시간 동안 건조시켜, 화합물 1459를 오렌지색 갈색 고체 (32%)로서 수득하였다.
실시예 76
중간체 화합물 Int-76d의 제조
Figure pct00372
단계 A - Int-76a의 제조
0℃에서 티오닐 클로라이드 (20 ml, 274 mmol) 및 DMF (0.7 ml)의 냉각된 혼합물에, 벤조티오펜 2-카르복스알데히드 (4.7 g, 29.0 mmol)를 3번에 나누어 첨가하고, 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 약 15 시간 동안 가온되도록 하였다. 혼합물을 얼음 및 수성 1N 탄산수소나트륨에 부은 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜, Int-76a (6.1 g, 28.1 mmol, 97 % 수율)를 수득하였다.
단계 B - 화합물 Int-76b의 제조
DMSO (22 ml) 중 Int-19g (4.5 g, 13.95 mmol), Int-76a (6.06 g, 27.9 mmol), 및 탄산세슘 (18.18 g, 55.8 mmol)을 80℃에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 냉수에 첨가하고, 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하여 고체 1.55 g을 수득하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 1:1 MeOH-MC와 함께 교반하여, 조 고체 물질을 수득하였고, 이를 실리카-겔 크로마토그래피 (사전-패킹된 바이오타지 칼럼, 80g 고체 로딩, 용리액: 100% Hex → 15% EtOAc/Hex)를 이용하여 추가로 정제함으로써 목적 생성물 Int-76b (650 mg, 수율 33.8%)를 수득하였다.
단계 C - Int-76c의 제조
1,4-디옥산 (3 ml) 중 Int76b (0.418 g, 0.90 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.25 g, 0.99 mmol), KOAc (0.176 g, 1.80 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (0.066 g, 0.09 mmol)의 혼합물을 탈기하고 (N2 플러싱에 의해), 100℃로 가열하였다. 4 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, Int-10f (329 mg, 0.99 mmol), Pd(dppf)Cl2 (66 mg, 0.09 mmol) 및 1N K2CO3 (1.8 ml, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 이스코 80 g 골드 칼럼 (용리액: CH2Cl2-5%MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 Int-76c (503 mg, 0.785 mmol, 88 % 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00373
단계 D - Int-76d의 제조
1,4-디옥산 (3.5 ml) 중 Int-76c (0.292 g, 0.455 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.127 g, 0.50 mmol), KOAc (0.089 g, 0.91 mmol), X-Phos (0.043 g, 0.091 mmol), 및 Pd2dba3 (0.047 g, 0.046 mmol)의 혼합물을 탈기하고 (N2 플러싱에 의해), 100℃로 가열하였다. 18 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 조 혼합물을 Int-7d (160 mg, 0.51 mmol), Pd(dppf)Cl2 (34 mg, 0.046 mmol) 및 1N K2CO3 (0.92 ml, 0.92 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 탈기하고, 100℃에서 6 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc 중에 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 이스코 40 g 골드 칼럼 (용리액: Hex-EtOAc 100:1 → 85:15 구배) 상에서 정제하여 Int-76d (225 mg, 58 % 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00374
실시예 77
화합물 792, 422 및 423의 제조
Figure pct00375
단계 A
트리플루오로아세트산 (1 ml, 12.98 mmol)을 CH2Cl2 (3 ml) 중 Int-76d (0.171 g, 0.203 mmol)의 냉각된 0℃의 교반 용액에 첨가하였다. 5 분 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고 추가로 90 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 이어서 에테르 중 2N HCl로 처리하였다. 이어서, 메탄올 용액을 농축 건조시켜, Int-77a (0.145 g, 0.203 mmol, 100 % 수율)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00376
단계 B
둥근 플라스크에 Int-77a (145 mg, 0.203 mmol), DMF (1.5 ml) 및 Int-4a (88 mg, 0.406 mmol)를 채우고, -15℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.248 ml, 1.42 mmol) 및 HATU (154 mg, 0.406 mmol)를 첨가하였다. 10 분 후, 반응물을 0℃로 가온되도록 하였다. 3 시간 후, 반응물을 물 0.5 mL로 켄칭하고, 혼합물을 여과하고, 길슨 HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA)에 의해 정제하여 화합물 792 (106 mg, 41 % 수율)를 부분입체이성질체 혼합물 (약 1:1)로서 수득하였다.
화합물 792의 부분입체이성질체를 SFC로 분리하여 순수한 부분입체이성질체 화합물 422 및 화합물 423을 수득하였다.
Figure pct00377
SFC 분리 조건:
기기: 타르(Thar) 80 SFC; 칼럼: 키랄셀 OJ, 20μm, 다이셀 케미칼 인더스트리즈, 리미티드(Daicel Chemical Industries, Ltd) 250x30mm I.D. 이동상: A: 초임계 CO2, B: ETOH (0.2% DEA 함유), A:B = 45:55, 80ml/분; 칼럼 온도: 38℃.
실시예 78
중간체 화합물 Int-78a의 제조
Figure pct00378
Int-78a (248 mg, 0.288 mmol, 62 % 수율)를 실시예 50에 기재된 방법을 이용하여 Int-76c (343 mg, 0.47 mmol)로부터 제조하였다.
Figure pct00379
실시예 79
화합물 791, 703 및 704의 제조
Figure pct00380
단계 A
화합물 Int-79a (211 mg, 0.29 mmol, 100% 조 수율)를 Int-78a (248 mg, 0.29 mmol)로부터 실시예 77 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00381
단계 B
화합물 791 (112 mg, 0.087 mmol, 44% 수율)을 Int-79a (147 mg, 0.20 mmol)로부터 실시예 77, 단계 B에 기재된 방법을 이용하여 제조하였다. SFC 분리에 의해 순수한 부분입체이성질체 화합물 703 및 화합물 704를 수득하였다.
Figure pct00382
SFC 분리 조건: (타르 80 SFC, 키랄 팩 AS, 20μm, 다이셀 케미칼 인더스트리즈, 리미티드 250x30mm I.D.
이동상: A: 초임계 CO2, B: ETOH (0.2% DEA 함유), A:B = 60:40, 80ml/분.
실시예 80
화합물 789의 제조
Figure pct00383
화합물 789 (106 mg, 0.084 mmol, 41% 수율)를 실시예 77, 단계 B에 기재된 방법을 이용하여 Int-77a (145 mg, 0.203 mmol)로부터 Int-1a를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00384
실시예 81
중간체 화합물 Int-81d의 제조
Figure pct00385
단계 A
n-BuLi (5.79 ml, 14.47 mmol)를 THF (24 ml) 중 7-브로모-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진 (Int-81a, 3 g, 13.15 mmol)의 냉각된 -78℃의 교반 용액에 첨가하였다. -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, DMF (2.037 ml, 26.3 mmol)를 적가하고, 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 반응물을 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압하에 여과하여 Int-81b (2.32 g, 13.09 mmol, 100 % 수율)를 녹색 고체로서 수득하였다.
단계 B
0.2-0.5 mL 마이크로웨이브 튜브에 Int-22a (1g, 2.491 mmol), Int-81b (1.12 g, 6.32 mmol), p-TsCl (0.142 g, 0.747 mmol) 및 톨루엔 (8 ml)을 채웠다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 170℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 이스코 24 g 골드 칼럼 (용리액: 100% Hex → 50% EA/Hex 구배) 상에서 정제하여 Int-81c (190 mg, 0.339 mmol, 13.61 % 수율)를 수득하였다.
단계 C
1,4-디옥산 (5 ml) 중 Int-81c (350 mg, 0.624 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (349 mg, 1.373 mmol), KOAc (245 mg, 2.497 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (45.7 mg, 0.062 mmol)의 혼합물을 탈기하고 (N2 플러싱에 의해), 100℃로 가열하였다. 18 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 Int-10f (438 mg, 1.310 mmol), 1N K2CO3 (2.5 ml, 2.5 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (45.7 mg, 0.062 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 탈기하고, 100℃로 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 중에 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (이스코 40g 골드, 용리액: Hex-EtOAc 100:0 → 85:15)를 이용하여 정제함으로써, Int-81d (233 mg, 0.256 mmol, 41.1 % 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00386
실시예 82
화합물 793의 제조
Figure pct00387
단계 A
화합물 Int-82a를 실시예 77, 단계 A에 기재된 방법을 이용하여 Int-81d (100 mg, 0.11 mmol)로부터 제조하였다 (86 mg, 0.11 mmol, 100% 수율).
Figure pct00388
단계 B
화합물 793을 실시예 77, 단계 B에 기재된 방법을 이용하여 Int-82a (86 mg, 0.11 mmol)로부터 제조하였다 (63 mg, 0.050 mmol, 46% 수율).
Figure pct00389
실시예 83
화합물 794의 제조
Figure pct00390
1,4-디옥산 (1 ml) 중 X-Phos (4.27 mg, 8.95 μmol), 화합물 793 (56 mg, 0.045 mmol), Pd2dba3 (4.63 mg, 4.47 μmol), KOAc (10.98 mg, 0.112 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (17.04 mg, 0.067 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 100℃로 약 15 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 조 반응 혼합물을 길슨 HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA)에 의해 정제하여 화합물 794 (30.5 mg, 0.025 mmol, 56% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00391
실시예 84
화합물 1051, 1061 및 1062의 제조
Figure pct00392
단계 A
20-mL 마이크로웨이브 튜브에 Int-22a (1.0 g, 2.5 mmol), 3-페닐프로판알 (3.3 mL, 3.3 g, 25 mmol) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (48 mg, 0.25 mmol) 및 톨루엔 (8 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 가열하고, 마이크로웨이브 하에 170℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 0→15% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, Int-84a를 황색 오일 (901 mg, 70% 수율)로서 수득하였다.
단계 B
20-mL 마이크로웨이브 튜브에 Int-84a (901 mg, 1.74 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.1 g, 4.4 mmol), (dppf)PdCl2·CH2Cl2 (142 mg, 0.17 mmol) 및 KOAc (512 mg, 5.22 mmol)를 채웠다. 디옥산 (10 mL)을 첨가하고, 밀봉된 반응물을 건조 질소로 탈기하였다. 반응물을 90℃에서 2 시간 동안 교반되도록 한 다음, 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기 상을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 0→20% EtOAc/헥산)를 이용하여 정제함으로써 Int-84b (1.3 g)를 수득하였다.
단계 C
20-mL 마이크로웨이브 튜브에 Int-84b (572 mg, 0.93 mmol), Int-10f (687 mg, 2.05 mmol), 및 (dppf)PdCl2·CH2Cl2 (38 mg, 0.047 mmol)를 채웠다. 튜브를 밀봉하고, 디옥산 (8 mL)을 첨가하고, 질소로 탈기하고, 수성 탄산칼륨 (6 mL, 1 M, 6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc (10% MeOH 함유):헥산 10:90 → 90:10)를 이용하여 정제함으로써 Int-84c (580 mg, 72% 수율)를 수득하였다.
단계 D
125-mL 둥근 바닥 플라스크에 Int-84c (411 mg, 0.47 mmol) 및 메탄올 (9 mL)을 채웠다. HCl (9.4 mL, 디에틸 에테르 중 2 M, 19 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 약 15 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 Int-84d (384 mg, 정량적 수율)를 수득하였다.
단계 E
125-mL 둥근 바닥 플라스크에서, Int-84d (382 mg, 0.52 mmol) 및 Int-1a (228 mg, 1.3 mmol)를 DMF (7.5 mL) 중에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (0.63 mL, 0.47 g, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 15 분 동안 교반되도록 하였다. HATU (395 mg, 1.04 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안, 이어서 실온에서 2.5 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집한 다음, 메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중에 용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 역상 C18 크로마토그래피 (길슨, 0→90% CH3CN (+ 0.1% TFA)- 물 (+ 0.1% TFA), 15 분에 걸침)을 이용하여 정제함으로써 화합물 1051을 황색 발포체 (199 mg, 39% 수율)로서 수득하였다.
단계 F
화합물 1051 (247 mg, 0.251 mmol)을 메탄올 (13 mL) 중에 용해시키고, 팔라듐 (268 mg, 탄소 상 10 중량%, 50 중량% 물 함유)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 71 시간 동안 수소화시켰고, 상기 시점에 LC/MS 분석에서 목적 생성물 및 출발 혼합물의 4:1 혼합물이 나타났다. 수소화를 추가로 92 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 촉매를 메탄올 (약 100 mL)로 헹구었다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 (15 mL) 상에 흡착시키고, 이어서 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0→10% MeOH (+1% NH4OH)/CH2Cl2)를 이용하여 정제함으로써 Int-85e (164 mg, 69% 수율)를 수득하였다.
단계 G
Int-85e의 이성질체를 HPLC로 분리하였다. Int-85e (164 mg)를 무수 EtOH (6.0 mL) 중에 용해시키고, 용액을 여과하였다. 샘플을 4개의 동일한 분량으로 나누고, 이들 각각을 페노메넥스 룩스 셀룰로스-2 (5 μm, 150 x 21.20 mm) 반-정제용 칼럼; 검출 파장 = 350 nm 상에 주입하였다. 159 분 동안 10 mL/분의 25% EtOH/헥산을 사용한 초기 용리로 화합물 1061 (tR = 83 분; 62 mg)을 수득하였다. 용매 극성을 35% EtOH/헥산으로 증가시키고, 10 mL/분으로 추가 용리하여 화합물 1062 (tR = 163 분; 72 mg)를 수득하였다.
실시예 85
화합물 1049, 1054, 1059 및 1060의 제조
Figure pct00393
단계 A
20-mL 마이크로웨이브 튜브에서, Int-84b (229 mg, 0.37 mmol), Int-7d (261 mg, 0.82 mmol), 및 (dppf)PdCl2·CH2Cl2 (15 mg, 0.019 mmol)를 합하였다. 튜브를 밀봉하고, 배기시키고, 질소 분위기 하에 두었다. 디옥산 (4 mL) 및 수성 탄산칼륨 (3 mL, 1 M, 3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 약 15 시간 동안 교반되도록 한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0→100% EtOAc (10% MeOH 함유)- 헥산)를 이용하여 정제함으로써 Int-85a (212 mg, 69% 수율)를 수득하였다.
단계 B
125-mL 둥근 바닥 플라스크에서, Int-85a (456 mg, 0.55 mmol)를 메탄올 (11 mL) 중에 용해시켰다. HCl (5.5 mL, 디에틸 에테르 중 2 M, 11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 약 15 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 Int-85b (425 mg, 정량적 수율)를 수득하였다.
단계 C
125-mL 둥근 바닥 플라스크에서, Int-85b (439 mg, 0.62 mmol) 및 Int-1a (274 mg, 1.56 mmol)를 DMF (8 mL) 중에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (0.76 mL, 0.56 g, 4.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 15 분 동안 교반되도록 하였다. HATU (475 mg, 1.24 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안, 이어서 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집한 다음, EtOAc (200 mL) 중에 용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 역상 C18 크로마토그래피 (길슨, 0→90% CH3CN (+ 0.1% TFA)- 물 (+ 0.1% TFA), 15 분에 걸침)를 이용하여 정제함으로써 화합물 1049를 황색 발포체 (362 mg, 62% 수율)로서 수득하였다.
단계 D
화합물 1049 (362 mg, 0.383 mmol)를 메탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, 팔라듐 (163 mg, 탄소 상 10 중량%, 50 중량% 물 함유)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 71 시간 동안 수소화시켰고, 상기 시점에 LCMS 분석에서 단지 미량의 잔류 출발 물질이 나타났다. 반응 혼합물을 여과하고, 촉매를 메탄올 (약 100 mL)로 헹구었다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 (15 mL) 상에 흡착시키고, 이어서 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0→10% MeOH (+1% NH4OH)/CH2Cl2)를 이용하여 정제함으로써 화합물 1054 (231 mg, 66% 수율)를 수득하였다.
단계 E
화합물 1054를 포함하는 이성질체를 HPLC로 분리하였다. 화합물 1054 (222 mg)를 무수 EtOH (6.0 mL) 중에 용해시키고, 용액을 여과하였다. 샘플을 2개의 동일한 분량으로 나누고, 이들 각각을 페노메넥스 룩스 셀룰로스-2 (5 μm, 150 x 21.20 mm) 반-정제용 칼럼; 검출 파장 = 350 nm 상에 주입하였다. 10 mL/분의 45% EtOH/헥산 (+ 0.1% 디에틸아민)으로 용리시켜 분획 A: 화합물 1059 (tR = 32 분, 91 mg) 및 분획 B: 화합물 1060 (tR = 97 분, 68 mg)을 수득하였다.
실시예 86
화합물 1100의 제조
Figure pct00394
단계 A
20-mL 마이크로웨이브 튜브에 Int-22a (1.0 g, 2.8 mmol), 3-(3'-메톡시페닐)프로판알 (2.3 g, 14 mmol), p-톨루엔술포닐 클로라이드 (53 mg, 0.280 mmol)를 채우고, 톨루엔 (9 mL) 중에 용해시켰다. 튜브를 밀봉하고, 170℃에서 교반하면서 마이크로웨이브 하에 가열하였다. 12 시간 후, 반응물을 진공 하에 부분적으로 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (20 mL) 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 0→10% EtOAc: 헥산)를 이용하여 정제함으로써 Int-86a (1.39 g, 99% 수율)를 수득하였다.
단계 B
20-mL 마이크로웨이브 튜브를 Int-86a (1.39 g, 2.76 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (772 mg, 3.04 mmol), (dppf)PdCl2·CH2Cl2 (202 mg, 0.276 mmol) 및 KOAc (813 mg, 8.29 mmol)로 채웠다. 튜브를 밀봉하고, 배기시키고, 질소 분위기 하에 두었다. 디옥산 (11 mL)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 2 시간 동안 교반되도록 한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. EtOAc (40 mL) 및 물 (40 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액 0→30% EtOAc/헥산)를 이용하여 정제함으로써 Int-86b (1.07 g, 70% 수율)를 수득하였다.
단계 C
20-mL 마이크로웨이브 튜브에 Int-86b (500 mg, 0.91 mmol), Int-7h (373 mg, 0.999 mmol), 및 (dppf)PdCl2·CH2Cl2 (67 mg, 0.091 mmol)를 채웠다. 튜브를 밀봉하고, 배기시키고, 질소 분위기 하에 두었다. 디옥산 (9 mL) 및 수성 탄산칼륨 (2.7 mL, 1 M, 2.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 약 15 시간 동안 교반되도록 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 0→100% EtOAc/헥산)를 이용하여 정제함으로써 Int-86c (385 mg, 59% 수율)를 수득하였다.
단계 D
20-mL 마이크로웨이브 튜브에서, Int-86c (380 mg, 0.530 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (336 mg, 1.3 mmol), (dba)3Pd2·CHCl3 (55 mg, 0.053 mmol), X-Phos (51 mg, 0.106 mmol) 및 KOAc (156 mg, 1.61 mmol)를 합하였다. 튜브를 밀봉하고, 배기시키고, 질소 분위기 하에 두었다. 디옥산 (5.3 mL)을 첨가하고, 반응물을 120℃에서 1 시간 동안 교반되도록 한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 0→100% EtOAc/헥산)를 이용하여 정제함으로써 Int-86d (382 mg, 93% 수율)를 수득하였다.
단계 E
20-mL 마이크로웨이브 튜브에서, Int-86d (302 mg, 0.391 mmol), Int-7d (124 mg, 0.391 mmol), 및 (dppf)PdCl2·CH2Cl2 (32 mg, 0.039 mmol)를 합하였다. 튜브를 밀봉하고, 배기시키고, 질소 분위기 하에 두었다. 디옥산 (8 mL) 및 수성 탄산칼륨 (1.2 mL, 1 M, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 약 15 시간 동안 교반되도록 한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 0→100% EtOAc (10% MeOH를 함유)- 헥산)를 이용하여 정제함으로써 Int-86e (78 mg, 22% 수율)를 수득하였다.
단계 F
125-mL 둥근 바닥 플라스크에 Int-86e (81 mg, 0.092 mmol) 및 메탄올 (2 mL)을 채웠다. HCl (0.84 mL, 디에틸 에테르 중 2 M, 1.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 약 15 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 Int-86f (109 mg, 정량적 수율)를 수득하였다.
단계 G
25-mL 둥근 바닥 플라스크에 Int-1e (53 mg, 0.067 mmol), Int-86f (15.5 mg, 0.081 mmol) 및 DMF (1 mL)를 채웠다. 디이소프로필에틸아민 (82 uL, 61 mg, 0.472 mmol)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 15 분 동안 교반하고, HATU (395 mg, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안, 이어서 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 추가의 디이소프로필에틸아민 (20 uL, 2 당량)을 첨가하고, 추가로 1 시간 동안 반응이 진행되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 (30 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 역상 C18 크로마토그래피 (길슨, 0→90% CH3CN (+ 0.1% TFA)- 물 (+ 0.1% TFA), 15 분에 걸침)를 이용하여 정제함으로써 화합물 1100을 황색 고체 (31 mg, 48% 수율)로서 수득하였다.
실시예 87
화합물 1099의 제조
Figure pct00395
25-mL 둥근 바닥 플라스크에 Int-86f (53 mg, 0.067 mmol), Int-4f (18 mg, 0.081 mmol), DMF (1 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (82 uL, 61 mg, 0.47 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 15 분 동안 교반되도록 하였다. HATU (26 mg, 0.067 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반되도록 한 다음, 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 추가의 Int-4f (8.8 mg, 0.6 당량), HATU (5 mg, 0.2 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (20 uL, 2 당량)을 첨가하고, 추가로 1 시간 동안 반응이 진행되도록 하였다. 반응물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 (30 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 C18 크로마토그래피 (길슨, 0→90% CH3CN (+ 0.1% TFA)- 물 (+ 0.1% TFA), 15 분에 걸침)를 이용하여 정제함으로써 화합물 1099를 황색 고체 (28 mg, 43% 수율)로서 수득하였다.
실시예 88
화합물 1502 및 1505의 제조
Figure pct00396
실시예 57, 단계 E에 기재된 방법을 이용하여, 화합물 793 (Int-14d 및 Int-19j로부터 상기 실시예 57에서와 같이 제조) (38 mg, 0.039 mmol) 및 Int-1a (7.5 mg, 0.04 mmol)로부터 이성질체 화합물 1502 및 1505 (19 mg, 46% 수율)를 수득하였다.
실시예 89
세포-기반 HCV 레플리콘 검정
본 발명의 선택된 화합물의 세포-기반 항-HCV 활성을 측정하기 위해, 레플리콘 세포를 시험 화합물의 존재 하에 96-웰 콜라겐 I-코팅된 눈크(Nunc) 플레이트에서 5000개 세포/웰로 시딩하였다. 다양한 농도의 시험 화합물 (전형적으로 10개의 연속 2배 희석물)을 250 μM 내지 1 μM 범위의 출발 농도로 검정 혼합물에 첨가하였다. 검정 배지 중 DMSO의 최종 농도는 0.5%였고, 태아 소 혈청은 5%였다. 3일째에 1x 세포 용해 완충제 (암비온(Ambion) cat #8721)를 첨가하여 세포를 수확하였다. 레플리콘 RNA 수준을 실시간 PCR (택맨(Taqman) 검정)을 이용하여 측정하였다. 앰플리콘을 5B에 위치시켰다. PCR 프라이머는 5B.2F, ATGGACAGGCGCCCTGA (서열 1); 5B.2R, TTGATGGGCAGCTTGGTTTC (서열 2)였고; 프로브 서열은 FAM-표지된 CACGCCATGCGCTGCGG (서열 3)였다. GAPDH RNA를 내인성 대조군으로서 이용하였고, 제조업체 (PE 어플라이드 바이오시스템(PE Applied Biosystem))에 의해 권장되는 프라이머 및 VIC-표지된 프로브를 사용하여 NS5B (멀티플렉스 PCR)와 동일한 반응으로 증폭시켰다. 실시간 RT-PCR 반응을 하기 프로그램을 이용하는 ABI 프리즘(PRISM) 7900HT 서열 검출 시스템 상에서 진행시켰다: 48℃ (30분 동안), 95℃ (10분 동안), 40 사이클의 95℃ (15초 동안), 60℃ (1분 동안). ΔCT 값 (CT5B-CTGAPDH)을 시험 화합물의 농도에 대해 플롯팅하고, XLfit4 (MDL)를 이용하여 S자형 용량-반응 모델에 대입하였다. EC50을 산출된 기준선에 대해 ΔCT=1을 달성하는데 필요한 억제제의 농도로서 정의하고; EC90을 상기 기준선에 대해 ΔCT=3.2를 달성하는데 필요한 억제제의 농도로서 정의하였다. 대안적으로, 레플리콘 RNA의 절대량을 정량화하기 위해, 택맨 검정에 레플리콘 RNA의 연속 희석된 T7 전사체를 포함시킴으로써 표준 곡선을 확립하였다. 모든 택맨 시약은 PE 어플라이드 바이오시스템즈(PE Applied Biosystems)로부터 입수하였다. 이러한 검정 절차는, 예를 들어 문헌 [Malcolm et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50: 1013-1020 (2006)]에 상세하게 기재되어 있다.
상기 방법을 이용하여 HCV 레플리콘 검정 EC90 데이터를 본 발명의 선택된 화합물에 대해 계산하고, 바로 아래의 표 및 실시예 89의 표 2에 제공하였다.
Figure pct00397
Figure pct00398
실시예 90
본 발명의 추가의 화합물
본 발명의 추가의 예시적 화합물을 하기 표 2에 제시하였다. 표 2에 도시된 선택된 화합물에 대해 제공된 레플리콘 데이터는 실시예 89에 기재된 방법을 이용하여 생성하였다.
<표 1>
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
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Figure pct00653
Figure pct00654
Figure pct00655
Figure pct00656
Figure pct00657
본 발명은 본 발명의 몇몇 측면의 예시로서 의도되는 실시예에 개시된 구체적인 실시양태에 의해 제한되지 않으며, 기능상으로 동등한 임의의 실시양태가 본 발명의 범주 내에 포함된다. 사실상, 본원에 제시되고 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형은 당업자에게 명백하게 될 것이며, 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함되도록 의도된다.
수많은 참고문헌이 본원에서 인용되었으며, 그 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> Rosenblum, Stuart B Kozlowski, Joseph A Coburn, Craig A Shankar, Bandarpalle B Nair, Anilkumar G Chen, Lei Dwyer, Michael P Keerkitar,Kartik M Kim, Seong Heon Lavey, Brian J Rizvi, Razia Selyutin, Oleg B Tong, Ling Wong, Michael K C Yang, De-Yi Yu, Wensheng Zeng, Qingbei Zhou, Guowei Wu, Hao Hu, Bin Zhong, Bin Sun, Fei <120> TETRACYCLIC INDOLE DERIVATIVES AND METHODS OF USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES <130> IN2010.7164 PCT <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5B.2F Primer <400> 1 atggacaggc gccctga 17 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5B.2R Primer <400> 2 ttgatgggca gcttggtttc 20 <210> 3 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> FAM labeled probe <400> 3 cacgccatgc gctgcgg 17

Claims (22)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00658

    상기 식에서,
    A 및 A'는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기는 아릴 기에 임의로 융합될 수 있고; 여기서 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기는 1개 이상의 고리 탄소 원자 상에서 R13으로 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있고, 이에 따라 동일한 고리 상의 임의의 2개의 R13 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 융합된, 가교된 또는 스피로시클릭 3 내지 6-원 시클로알킬 기 또는 융합된, 가교된 또는 스피로시클릭 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있고, 여기서 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 N(R4), S, O 및 Si(R16)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 함유하고;
    G는 -C(R3)2-O-, -C(R3)2-N(R5)-, -C(O)-O-, -C(O)-N(R5)-, -C(O)-C(R3)2-, -C(R3)2-C(O)-, -C(=NR5)-N(R5)-, -C(R3)2-SO2-, -SO2-C(R3)2-, -SO2N(R5)-, -C(R3)2-C(R3)2-, -C(R14)=C(R14)- 및 -C(R14)=N-으로부터 선택되고;
    U는 N 및 C(R2)로부터 선택되고;
    V 및 V'는 각각 독립적으로 N 및 C(R15)로부터 선택되고;
    W 및 W'는 각각 독립적으로 N 및 C(R1)로부터 선택되고;
    X 및 X'는 각각 독립적으로 N 및 C(R10)으로부터 선택되고;
    Y 및 Y'는 각각 독립적으로 N 및 C(R10)으로부터 선택되고;
    R1은 H, C1-C6 알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, 할로, -OH, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬 및 -O-(C1-C6 할로알킬)로부터 선택되고;
    각 경우의 R2는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, -O-(C1-C6 할로알킬); 할로, -OH, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각 경우의 R3은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-(3 내지 6-원 시클로알킬), 3 내지 6-원 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 9 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 및 벤질로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 기, 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 상기 9 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 기, 또는 상기 벤질 기의 페닐 모이어티는, 동일하거나 상이할 수 있으며 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), 할로, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬) 및 -CN으로부터 선택되는 3개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R3 기는 이들이 부착되어 있는 공통 탄소 원자와 함께 연결되어 카르보닐 기, 3 내지 6-원 스피로시클릭 시클로알킬 기 또는 3 내지 6-원 스피로시클릭 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
    각 경우의 R4는 독립적으로 -[C(R7)2]qN(R6)2, -C(O)R11, -C(O)-[C(R7)2]qN(R6)2, -C(O)-[C(R7)2]q-R11, -C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)-R11, -C(O)[C(R7)2]qN(R6)SO2-R11, -C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)O-R11, -C(O)-[C(R7)2]qC(O)O-R11 및 -알킬렌-N(R6)-[C(R7)2]q-N(R6)-C(O)O-R11로부터 선택되고;
    각 경우의 R5는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), 3 내지 6-원 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 및 벤질로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 기, 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 또는 상기 벤질 기의 페닐 모이어티는, 동일하거나 상이할 수 있으며 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), 할로, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬) 및 -CN으로부터 선택되는 3개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있고;
    각 경우의 R6은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴 및 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 3 내지 6-원 시클로알킬 기, 상기 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기, 상기 아릴 기 및 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기는 2개 이하의 R8 기로 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 2개의 R6 기는 이들이 부착되어 있는 공통 질소 원자와 함께 연결되어 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
    각 경우의 R7은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -알킬렌-O-(C1-C6 알킬), 3 내지 6-원 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴 및 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 3 내지 6-원 시클로알킬 기, 상기 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기, 상기 아릴 기 및 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기는 3개 이하의 R8 기로 임의로 치환될 수 있고;
    각 경우의 R8은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로, -C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, -OH, -C(O)NH-(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 및 -NHC(O)-(C1-C6 알킬)로부터 선택되고;
    각 경우의 R9는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴 및 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각 경우의 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로, -OH, -O-(C1-C6 알킬) 및 -CN으로부터 선택되고;
    각 경우의 R11은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬 및 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
    각 경우의 R12는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴 및 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각 경우의 R13은 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, -CN, -OR9, -N(R9)2, -C(O)R12, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, -NHC(O)R12, -NHC(O)NHR9, -NHC(O)OR9, -OC(O)R12, -SR9 및 -S(O)2R12로부터 선택되고, 여기서 2개의 R12 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 임의로 연결되어 3 내지 6-원 시클로알킬 기 또는 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
    각 경우의 R14는 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), 3 내지 6-원 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 및 벤질로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 기, 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 또는 상기 벤질 기의 페닐 모이어티는, 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬) 및 -O-(C1-C6 할로알킬)로부터 선택되는 3개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있고;
    각 경우의 R15는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, 할로, -OH, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬 및 -O-(C1-C6 할로알킬)로부터 선택되고;
    각 경우의 R16은 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬 및 3 내지 6-원 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 공통 규소 원자에 부착되어 있는 2개의 R16 기는 연결되어 -(CH2)4- 또는 -(CH2)5- 기를 형성할 수 있고;
    각 경우의 q는 독립적으로 0 내지 4 범위의 정수이고,
    단, 화학식 I의 화합물은
    Figure pct00659
    이외의 것이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00660

    상기 식에서,
    A 및 A'는 각각 독립적으로 5-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 5-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기는 1개 이상의 고리 탄소 원자 상에서 R13으로 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있고, 이에 따라 동일한 고리 상의 임의의 2개의 R13 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 융합된, 가교된 또는 스피로시클릭 3 내지 6-원 시클로알킬 기 또는 융합된, 가교된 또는 스피로시클릭 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있고, 여기서 상기 5-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 N(R4) 및 Si(R16)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 함유하고;
    G는 -C(R3)2-O-, 또는 -C(R3)2-C(R3)2-로부터 선택되고;
    R1은 R1이 부착되어 있는 페닐 고리 상의 임의적인 고리 치환기를 나타내고, 여기서 상기 치환기는 C1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬 및 할로로부터 선택되고;
    각 경우의 R2는 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 벤질, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬렌, -O-(C1-C6 할로알킬); -(C1-C6 알킬렌)C(=O)NH-알킬, -(C1-C6 알킬렌)아릴, 및 -(C1-C6 알킬렌)헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 기, 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 또는 상기 벤질 기의 페닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-O-C1-C6 알킬 및 -O-(C1-C6 할로알킬)로부터 선택되는 3개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있고;
    각 경우의 R3은 독립적으로 H, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 9 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴, 벤질, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬렌, -O-(C1-C6 할로알킬); -(C1-C6 알킬렌)C(=O)NH-알킬, -(C1-C6 알킬렌)아릴, 및 -(C1-C6 알킬렌)헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 기, 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 상기 9 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 기, 또는 상기 벤질 기의 페닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-O-C1-C6 알킬 및 -O-(C1-C6 할로알킬)로부터 선택되는 3개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있고;
    각 경우의 R4는 독립적으로 -C(O)-[C(R7)2]N(R6)C(O)O-R11이고;
    각 경우의 R6은 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    각 경우의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴 및 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 3 내지 6-원 시클로알킬 기, 상기 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기, 상기 아릴 기 및 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기는 3개 이하의 R8 기로 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있고;
    각 경우의 R8은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로, -C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, -OH, -C(O)NH-(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 및 -NHC(O)-(C1-C6 알킬)로부터 선택되고;
    각 경우의 R10은 독립적으로 H 및 할로로부터 선택되고;
    각 경우의 R11은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
    각 경우의 R13은 독립적으로 H 및 할로로부터 선택되고, 여기서 2개의 R13 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 임의로 연결되어 3 내지 6-원 시클로알킬 기 또는 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
    각 경우의 R14는 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 벤질, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬렌, -O-(C1-C6 할로알킬); -(C1-C6 알킬렌)C(=O)NH-알킬, -(C1-C6 알킬렌)아릴, 및 -(C1-C6 알킬렌)헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 기, 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 또는 상기 벤질 기의 페닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-O-C1-C6 알킬 및 -O-(C1-C6 할로알킬)로부터 선택되는 3개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있고;
    각 경우의 R15는 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 벤질, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬렌, -O-(C1-C6 할로알킬); -(C1-C6 알킬렌)C(=O)NH-알킬, -(C1-C6 알킬렌)아릴, 및 -(C1-C6 알킬렌)헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 기, 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 또는 상기 벤질 기의 페닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-O-C1-C6 알킬 및 -O-(C1-C6 할로알킬)로부터 선택되는 3개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있고;
    각 경우의 R16은 독립적으로 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 기
    Figure pct00661
    가 구조
    Figure pct00662
    를 갖는 것인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 기
    Figure pct00663
    가 구조
    Figure pct00664
    를 갖는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A 및 A'가 각각 독립적으로
    Figure pct00665
    로부터 선택된 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, A 및 A'가 각각 독립적으로
    Figure pct00666
    로부터 선택된 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A 및 A'가 각각
    Figure pct00667
    이고,
    여기서 각 경우의 Z가 독립적으로 -Si(R13)2-, -C(R13)2- 또는 -S-이고,
    각 경우의 R13이 독립적으로 H, Me, F이거나, 또는 2개의 R13 기가 Z와 함께 조합되어 스피로시클릭 3 내지 6-원 시클로알킬 기 또는 스피로시클릭 3 내지 6-원 실릴-함유 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있는 것인
    화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 각 경우의 R4가 독립적으로 -C(O)C(R7)2NHC(O)O-R11 또는 -C(O)C(R7)2N(R6)2인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 각 경우의 R4가 독립적으로 -C(O)CH(알킬)-NHC(O)O알킬, C(O)CH(시클로알킬)-NHC(O)O알킬, C(O)CH(헤테로시클로알킬)-NHC(O)O알킬, C(O)CH(아릴)-NHC(O)O알킬 또는 C(O)CH(아릴)-N(알킬)2인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ib>
    Figure pct00668

    상기 식에서,
    R2는 H 또는 F이고;
    각 경우의 R3은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 9 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬렌, -O-(C1-C6 할로알킬); -(C1-C6 알킬렌)C(=O)NH-알킬, -(C1-C6 알킬렌)아릴, 및 -(C1-C6 알킬렌)헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 기, 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 상기 9 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 기, 또는 상기 벤질 기의 페닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-O-C1-C6 알킬 및 -O-(C1-C6 할로알킬)로부터 선택되는 3개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있고;
    각 경우의 R4는 독립적으로 -C(O)O-(C1-C6 알킬), -C(O)-CH(R7)N(R6)2 및 -C(O)-CH(R7)C(O)O-R11로부터 선택되고;
    각 경우의 R6은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    각 경우의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, 페닐, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 및 3 내지 6-원 시클로알킬로부터 선택되고;
    각 경우의 R11은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
    각 경우의 R13a는 독립적으로 H, Me 또는 F이거나; 또는 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 2개의 R13a 기는 이들이 부착되어 있는 공통 탄소 원자와 함께 조합되어 스피로시클릭 3 내지 6-원 시클로알킬 기를 형성하고;
    각 경우의 R13b는 독립적으로 H이거나, 또는 동일한 고리에 부착되어 있는 하나의 또는 둘 모두의 R13b 기 및 R13a 기는 이들이 부착되어 있는 고리 탄소 원자와 함께 조합되어 융합된 3 내지 6-원 시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
    R15는 H, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 3 내지 6-원 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 벤질, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬렌, -O-(C1-C6 할로알킬), -(C1-C6 알킬렌)C(=O)NH-알킬, -(C1-C6 알킬렌)아릴, 및 -(C1-C6 알킬렌)헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기를 나타내고, 여기서 상기 아릴 기, 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 또는 상기 벤질 기의 페닐 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-O-C1-C6 알킬 및 -O-(C1-C6 할로알킬)로부터 선택되는 3개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있다.
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Id>
    Figure pct00669

    상기 식에서,
    R30은 C1-C6 알킬, 아릴, 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 또는 9-원 비시클릭 헤테로아릴이고;
    Rw는 H이거나, 또는 Rw 및 Rx는 이들이 부착되어 있는 고리 탄소 원자와 함께 조합되어 융합된 3 내지 6-원 시클로알킬 기를 형성하고;
    Rx는 H 또는 F이거나, 또는 Rw 및 Rx는 이들이 부착되어 있는 고리 탄소 원자와 함께 조합되어 융합된 3 내지 6-원 시클로알킬 기를 형성하고;
    Ry는 H이거나, 또는 Ry 및 Rz는 이들이 부착되어 있는 고리 탄소 원자와 함께 조합되어 융합된 3 내지 6-원 시클로알킬 기를 형성하고;
    Rz는 H 또는 F이거나, 또는 Ry 및 Rz는 이들이 부착되어 있는 고리 탄소 원자와 함께 조합되어 융합된 3 내지 6-원 시클로알킬 기를 형성한다.
  12. 상기 명세서의 표 1 또는 표 2의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, HCV 프로테아제 억제제, HCV NS5A 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 제3 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  16. HCV 복제의 억제 또는 HCV에 의한 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 HCV 복제를 억제하거나 또는 HCV에 의한 감염을 치료하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  17. HCV에 감염된 환자에서 HCV에 의한 감염을 치료하는데 효과적인 양의 (i) 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 (ii) 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, HCV에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 환자에게 PEG화-인터페론 알파 및 HCV 프로테아제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 환자에게 리바비린을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  20. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 환자에게 HCV 프로테아제 억제제, HCV NS5A 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3종의 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 1 내지 3종의 추가 치료제가 MK-5172를 포함하는 것인 방법.
  22. 제21항 또는 제22항에 있어서, 1 내지 3종의 추가 치료제가 PSI-7977을 포함하는 것인 방법.
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