PT1910338E - Compostos heterotetracíclicos como miméticos de tpo - Google Patents

Compostos heterotetracíclicos como miméticos de tpo Download PDF

Info

Publication number
PT1910338E
PT1910338E PT06787581T PT06787581T PT1910338E PT 1910338 E PT1910338 E PT 1910338E PT 06787581 T PT06787581 T PT 06787581T PT 06787581 T PT06787581 T PT 06787581T PT 1910338 E PT1910338 E PT 1910338E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
alkyl
halo
substituted
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
PT06787581T
Other languages
English (en)
Inventor
Phillip Alper
Thomas Marsilje
Arnab Chatterjee
Lu Wenshuo
Daniel Mutnick
Michael J Roberts
Yun He
Original Assignee
Irm Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Irm Llc filed Critical Irm Llc
Publication of PT1910338E publication Critical patent/PT1910338E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J7/00—Chemical treatment or coating of shaped articles made of macromolecular substances
    • C08J7/04—Coating
    • C08J7/042—Coating with two or more layers, where at least one layer of a composition contains a polymer binder
    • C08J7/0423—Coating with two or more layers, where at least one layer of a composition contains a polymer binder with at least one layer of inorganic material and at least one layer of a composition containing a polymer binder
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2369/00—Characterised by the use of polycarbonates; Derivatives of polycarbonates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Compostos heterotetracíclicos como miméticos de TPO"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona compostos, composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e estes compostos para o tratamento ou a prevenção de doenças ou distúrbios associados à actividade anormal ou desregulada da TPO, particularmente doenças ou distúrbios que envolvam trombocitopenia.
ANTERIORIDADE
Os megacariócitos são células derivadas de medula óssea, que são responsáveis pela produção das plaquetas sanguíneas em circulação. A trombopoietina (TPO), uma citoquina hematopoiética, suporta o processo de proliferação celular e diferenciação de células estaminais hematopoiéticas e é necessária para a regulação dos megacariócitos.
Os novos compostos da presente invenção, como miméticos de TPO, são úteis no tratamento de doenças ou condições que antecipem e/ou resultem numa diminuição de sangue ou de plaquetas sanguíneas, incluindo, mas não se lhes limitando, radioterapia, quimioterapia, imunoterapia, cancros, infecções víricas e transplantes como os transplantes de medula óssea e de células estaminais.
Em WOOl/39773 descrevem-se miméticos de TPO que são baseados numa estrutura heterocíclica que contém azoto tricíclico. Em W02004/054515 descrevem-se miméticos de TPO que são compostos heterocíclicos que contêm azoto bicíclico.
SDMÁRIO DA INVENÇÃO
Num aspecto, a presente invenção proporciona compostos de fórmula I: 2 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
em que: η é seleccionado entre 0, 1, 2 e 3; m é seleccionado entre 0 e 1; Y é seleccionado entre CR9Ri0, NR9, O e S(0)2; em que R9 e Rio são seleccionados independentemente entre hidrogénio e alquilo Ci_6;
Ri é seleccionado entre hidrogénio, halo, ciano, nitro, NR9Ri0, alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, alcoxi Ci_6 halo-substituido, alquilo Ci_6 halo-substituido, cicloalquilo C3_i2 e heterocicloalquilo C3-8; em que R9 e Rio são seleccionados independentemente entre hidrogénio e alquilo Ci_6; R2 e R3 são seleccionados independentemente entre halo, ciano, alquilo C1-6, alcenilo C2-6, alcinilo C2-6, alquilo C1-6 halo-substituido, arilo Cê-io, heteroarilo C1-10, heterocicloalquilo C3-8 e cicloalquilo C3_i2; em que qualquer alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo de R2 ou R3 é opcionalmente substituído por 1 a 3 radicais independentemente seleccionados entre halo, alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6j cianoalquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci-e, alquilo C1-6 halo-substituido, alcoxi C1-6 halo-substituido, -NR12R13, -XOR13, -S(0)2Ri3, cicloalquilo C3_i2, heterocicloalquilo C3_8/ arilo C6-10 e heteroarilo C1-10; em que X é uma ligação ou um alquileno Ci_6 e Ri2 e Ri3 são seleccionados independentemente entre alquilo Ci_6, cianoalquilo Ci_6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-substituido e alcoxi Ci_6 halo-substituido; em que quaisquer substituintes arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo de R2 e R3 são ainda opcionalmente substituídos com 1 a 3 radicais independentemente seleccionados entre halo, alquilo Ci_6j alcoxi C1-6, cianoalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-substituido e alcoxi Ci_6 halo-substituido; 3 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ R.4 é seleccionado entre hidrogénio, halo, ciano, nitro, XNR9R10, OXNR9R10, alquilo Cm, alcoxi Cm, alcoxi Cm halo-substituido, alquilo Cm halo-substituído, cicloalquilo C3-12, heterocicloalquilo C3_8, arilo C6no e heteroarilo Ci_i0; em que X é uma ligação ou um alquileno Ci_6 e Rg e Rio são seleccionados independentemente entre hidrogénio e alquilo Ci_6; r5, R6 e R7 são seleccionados independentemente entre hidrogénio, alquilo Ci_6, heterocicloalquilo C3_8, heteroarilo Ci-iOf arilo Cê-io/ 0S(0)2Riif NRuS (O) 2R14, NRnC(0)Ri4, NRnC (O) NR11R14, NRnC (O) C (O) OR14, NRnC (O) OR14, OC (O)NR11R14-, C (O) OR11, C (O) R15, NR11R14, NR11R15 e C (O) NR11R14; em que Rn e R14 são seleccionados independentemente entre hidrogénio, alquilo Ci-6, alquilo Cm halo-substituido, alcoxi Cm, cianoalquilo Ci_6, hidroxialquilo Cm e alquilo Ci_6 substituído com NRgRi0; R15 é heterocicloalquilo C3_8 opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais alquilo Cm," em que qualquer arilo, heterocicloalquilo ou heteroarilo de R5, R6 e R7 pode ser opcionalmente ainda substituído com 1 a 3 radicais independentemente seleccionados entre halo, alquilo Cm, alcoxi Cm, cianoalquilo Cm, hidroxialquilo Cm, alquilo Cm halo-substituído, alcoxi Cm halo-substituído, 0S(0)2Rn, NRuS(0)2Ri4, NRuC(0)Ri4, NRnC (0)NRhRi4, NRnC (O) C (O) Rí4, NRnC(0)0Ri4, OC (O) NRnRi4_, C(0)0Rn, C(0)Ri5, NRnRi4, NRnRis e C (0)NRnRi4; em que Rn, R14 e R15 são como definido anteriormente; R8 é seleccionado entre hidrogénio, halo, ciano, alcoxi Cm, alquilo Ci-δ halo-substituído, alcoxi Cm halo-substituído e alquilo C ι-g e os derivados N-óxido, derivados pró-fármaco, derivados protegidos, estereoisómeros individuais e misturas desses estereoisómeros e os sais e solvatos (e.g. hidratos) farmaceuticamente aceitáveis desses compostos.
Num segundo aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que contém um composto de fórmula I, estereoisómeros individuais e misturas desses estereoisómeros; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em mistura com um ou mais excipientes adequados. 4 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Num terceiro aspecto, a presente invenção proporciona um composto como aqui divulgado para utilização em terapia, em que o composto é para o tratamento de uma doença num animal no qual (a) niveis aumentados de plaquetas sanguíneas podem inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia da doença ou condição ou (b) niveis diminuídos de plaquetas sanguíneas contribuem para a patologia e/ou sintomatologia da doença ou condição.
Num quarto aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula I no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição num animal no qual niveis diminuídos de plaquetas sanguíneas contribuem para a patologia e/ou sintomatologia da doença ou condição. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições "Alquilo" como um grupo e como um elemento estrutural de outros grupos, por exemplo alquilo e alcoxi halo-substituídos, pode ser de cadeia linear ou ramificada. Alcoxi Ci_4 inclui metoxi, etoxi e semelhantes. Alquilo halo-substituído inclui trifluorometilo, pentafluoroetilo e semelhantes. "Arilo" significa uma estrutura de anel aromático bicíclico fundido ou monocíclico contendo um anel de seis a dez átomos de carbono. Por exemplo, arilo pode ser fenilo ou naftilo, preferivelmente fenilo. "Arileno" significa um radical bivalente derivado de um grupo arilo. "Heteroarilo" é como definido anteriormente para arilo, em que um ou mais dos membros do anel é um heteroátomo. Por exemplo heteroarilo Ci-io inclui piridilo, indoílo, indazoílo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1,3]dioxole, imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc. "Cicloalquilo" significa uma estrutura de anel policíclico em ponte, bicíclico fundido ou monocíclico saturado, contendo o número indicado de átomos do anel. Por 5 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ exemplo, cicloalquilo C3-io inclui ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, etc. "Heterocicloalquilo" significa cicloalquilo, como definido no presente pedido, desde que um ou mais dos carbonos indicados do anel, sejam substituídos por um grupo seleccionado entre -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- ou -S(0)2-, em que R é hidrogénio, alquilo Ci_4 ou um grupo de protecção de azoto. Por exemplo, heterocicloalquilo C3_s como utilizado no presente pedido para descrever os compostos da invenção inclui morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, l,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo, etc. "Halogéneo" (ou halo) representa preferivelmente cloro ou fluor, mas pode ser também bromo ou iodo. "Trombopoietina (TPO)" é também conhecida na especialidade como ligando c-Mpl, ligando mpl, megapoietina e factor de desenvolvimento e crescimento magacariócito. "Tratar", "o tratamento" e "tratamento" refere-se a um método de aliviar ou diminuir a doença e/ou os seus sintomas correspondentes.
Descrição das Concretizações Preferidas A presente invenção proporciona compostos, composições e compostos para o tratamento de trombocitopenia. A trombocitopenia pode ser amplamente interpretada como qualquer decréscimo do número de plaquetas sanguíneas abaixo do que é considerado normal ou desejado para um indivíduo saudável.
Numa concretização, com referência aos compostos de fórmula I, n é seleccionado entre 0, 1 e 2; Y é seleccionado entre CRgRio, O e S(0)2; em que Rg e Rio são seleccionados independentemente entre hidrogénio e alquilo Ci-6;
Ri é seleccionado entre hidrogénio, alquilo Ci-6 e alquilo Ci-6 halo-substituído; R2 é seleccionado entre halo, arilo C6-ku alquilo Ci-6 e alcenilo C2-6; em que qualquer arilo de R2 é opcionalmente 6 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ substituído por 1 a 3 radicais independentemente seleccionados entre halo, alquilo Ci_6 e alcoxi Ci-6; R3 é seleccionado entre halo, hidroxi, ciano, alquilo Ci_6, alcenilo C2-6, alquilo Ci_6 halo-substituído, arilo Cõ-io e heteroarilo Ci_i0; em que qualquer arilo ou heteroarilo de R3 é opcionalmente substituído por 1 a 3 radicais independentemente seleccionados entre halo, alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6, cianoalquilo Ci-6, alquilo Ci-6 halo-substituído, alcoxi C i-6 halo-substituído, -NR12Ri3, -XORi3, -S(0)2Ri3 e heterocicloalquilo C3_8; em que X é uma ligação ou um alquileno Ci-6 e Ri2 e Ri3 são seleccionados independentemente entre hidrogénio e alquilo Ci-6,’ R4 é seleccionado entre hidrogénio e halo;
Rs é seleccionado entre hidrogénio e alquilo C1-6; R6 é seleccionado entre heteroarilo C1-10, 0S(0)2Rn, NRuS(0)2Ri4, NRuC(0)Ri4, NRnC (O) ORí4, C(0)0Rn, Ris, NRnR14 e C(0)NRnR14; em que Rn e Ri4 são seleccionados independentemente entre hidrogénio, alquilo Ci_6, hidroxialquilo C1-6 e alquilo Ci_6 halo-substituído; Rn é heterocicloalquilo C3_8 opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais alquilo Ci_6; R7 é seleccionado entre hidrogénio, hidroxilo, NRn S(0)2Ri4 e NR11R14; em que Rn e R14 são como definido anteriormente e R8 é seleccionado entre hidrogénio e alquilo Ci_6.
Noutra concretização, n é seleccionado entre 0 e 1 e Y é seleccionado entre CRgRio, O e S(0)2; em que Rg e Rn são seleccionados independentemente entre hidrogénio e metilo.
Noutra concretização, Ri é seleccionado entre hidrogénio e trifluorometilo e R2 é seleccionado entre hidrogénio, bromo, cloro, iodo, alilo, trifluorometilo e fenilo opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais independentemente seleccionados entre metilo e etilo.
Noutra concretização, R3 é seleccionado entre hidrogénio, bromo, cloro, ciano, trifluorometilo, alilo, pirimidinilo, piridinilo, piperidinilo, benzoxazolilo, tiazolilo e fenilo; 7 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ em que os referidos pirimidinilo, tiazolilo e fenilo são opcionalmente substituídos por 1 a 3 radicais independentemente seleccionados entre cloro, fluor, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, t-butilo, isopropoxi, propoxi, metoxi, dimetilamino, metoximetilo, hidroxilo, ciclo-hexilo, piridinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, morfolino, dietilamino, pirazinilo, piperidinilo, fenilo, trifluorometilo, hexanilo e cianometilo.
Noutra concretização, R4 é seleccionado entre hidrogénio, fluoro e bromo.
Noutra concretização, R5 e R8 são ambos hidrogénio.
Noutra concretização, Rô é seleccionado entre amino, ureido, hidroxiacetilamino, carboxilo, metoxicarbonilo, metoxicarbonilamino, 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, tetrazolilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, metilcarbonilamino, morfolinocarbonilo, metilpiperazinilcarbonilo, ciano, tetrazolilo, aminocarbonilo, metilsulfonilamino, metilsulf onilaminocarbonilo, t-butoxicarbonilamino, hidroxi-carbonilmetilamino, hidroximetilcarbonilamino, oxalilamino e trifluorometilsulfoniloxi.
Noutra concretização, R7 é seleccionado entre hidrogénio, hidroxilo, metilcarbonilamino, amino e aminocarbonilo.
Noutra concretização estão os compostos especificados nos Exemplos e Tabelas, infra.
Farmacologia e Utilidade A trombocitopenia pode ser amplamente interpretada como qualquer diminuição no número de plaquetas sanguíneas abaixo do que é considerado normal ou desejado para um indivíduo saudável. A trombocitopenia é conhecida por ter muitos factores causais, incluindo mas não se lhes limitando, radioterapia, quimioterapia, imunoterapia, púrpura trombocitopénica imune, síndrome mielodisplásica (SMD), anemia aplástica, LMA, LMC, infecções víricas (incluindo mas não se lhes limitando; VHI, hepatite C, parvovírus) doença hepática, mieloablação, transplante de medula óssea, transplante de células estaminais, transplante de células estaminais de sangue periférico, defeito de células progenitoras, 8 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ polimorfismos em células estaminais e células progenitoras, defeitos nas TPO, neutropenia, mobilização de células dendriticas, proliferação, activação ou diferenciação. A TPO tem um valor terapêutico importante no tratamento de pacientes com contagem de plaquetas reduzida. Em particular, pacientes com diversos tipos de cancro sofrem trombocitopenias devido a quimioterapia mielossupressora ou radioterapia, que podem causar um aumento no risco de sangramento e frequentemente limitam a dose de agentes quimioterapêuticos que podem ser dados para receber quimioterapia intensiva ou transplante de medula óssea.
Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de trombocitopenia, independentemente do factor ou factores que causam a condição. Os compostos da presente invenção são também úteis no tratamento da trombocitopenia quando o factor ou factores causais da condição são desconhecidos ou ainda não foram identificados. Os compostos da presente invenção são úteis sempre que é antecipada uma diminuição de sangue ou de plaquetas sanguíneas incluindo, mas não se lhes limitando, cirurgia de transplante, cirurgia, anestesia antes do nascimento de uma criança e protecção do intestino.
Como as plaquetas (trombócitos) são necessárias para a coagulação do sangue e quando os seus números são muito baixos um paciente está em risco de morte por hemorragia catastrófica, os miméticos de TPO da invenção têm uma aplicação útil no tratamento de vários distúrbios hematológicos, por exemplo, doenças principalmente devidas a defeitos de plaquetas.
Administração e Composições farmacêuticas
Em geral, os compostos da invenção serão administrados em quantidades terapeuticamente eficazes através de qualquer dos modos normais e aceitáveis conhecidas na especialidade, tanto isoladamente como em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente, dependendo da gravidade da doença, da idade e da saúde relativa do indivíduo, da potência do composto utilizado e de outros factores. Em geral, indica-se que são obtidos resultados satisfatórios sistemicamente em doses diárias de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg de peso corporal. Uma 9 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ dose diária indicada no maior mamífero, e.g., seres humanos, está no intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg, convenientemente administradas, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes por dia, ou na forma de libertação prolongada (retard). As formas de dosagem unitária adequadas para administração oral compreendem aproximadamente 1 a 50mg de ingrediente activo.
Os compostos da invenção podem ser administrados na forma de composições farmacêuticas, por qualquer via convencional, em particular por via entérica, e.g., por via oral, e.g., na forma de comprimidos ou cápsulas, ou por via parentérica, e.g., na forma de soluções ou suspensões injectáveis, topicamente, e.g., na forma de loções, géis, pomadas ou cremes, ou numa forma nasal ou de supositório. As composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, em associação com pelo menos um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável pode ser fabricado de uma forma convencional por métodos de mistura, granulação ou revestimento. Por exemplo, as composições orais podem ser comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente activo juntamente com a) diluentes, e.g., lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, e.g., sílica, talco, ácido esteárico, o seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também c) ligantes, e.g., silicato de alumínio e magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, e.g., amidos, agar, ácido algínico ou o seu sal de sódio, ou misturas efervescentes e/ou e) absorventes, corantes, aromas e edulcorantes. As composições injectáveis podem ser soluções ou suspensões isotónicas aquosas e os supositórios podem ser preparados a partir de emulsões ou suspensões de gordura. As composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, como agentes preservantes, estabilizantes, molhantes ou emulsionantes, promotores de solução, sais para a regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. Formulações adequadas para aplicações transdérmicas incluem uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção com um transportador. Um transportador pode incluir solventes farmacologicamente 10 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ aceitáveis absorvíveis para ajudar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, os dispositivos transdérmicos são na forma de uma banda compreendendo um membro de apoio, um reservatório contendo o composto opcionalmente com transportadores, opcionalmente uma barreira de controlo de velocidade para entregar o composto à pele do hospedeiro a uma velocidade controlada e predeterminada ao longo de um período prolongado de tempo e meios para fixar o dispositivo à pele. Podem também ser utilizadas formulações transdérmicas de matrizes. Formulações adequadas para aplicação tópica, e.g., para a pele e para os olhos, são preferivelmente soluções aquosas, pomadas, cremes ou géis bem conhecidos na especialidade. Estes podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes de reforço da tonicidade, tampões e conservantes.
Os compostos da invenção podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas). Os compostos miméticos de TPO da invenção actual são também úteis na acção sobre as células para a sobrevivência ou proliferação em combinação com outros agentes conhecidos por actuarem sobre as células para a sobrevivência ou proliferação. Esses agentes incluem mas não estão limitados a: G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, Gro-beta, IL-11, SCF, ligante FLT3, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, Progenipoietina, NESP, SD-01 ou IL-5 ou um derivado biologicamente activo de quaisquer dos agentes acima mencionados.
As células dendríticas humanas têm mostrado expressar o receptor de TPO e a TPO é uma potente mobilizadora de células dendríticas. Os compostos miméticos de TPO da invenção actual são também úteis como um adjuvante de vacinas na medida em que aumentam a actividade e a mobilidade das células dendríticas. Os compostos farmaceuticamente activos da presente invenção são úteis como um adjuvante imunológico, administrado em combinação com uma vacina e/ou imunomodulador entregue por via oral, transdérmica ou subcutânea, aumentando a actividade e mobilidade das células dendríticas.
Sabe-se que a TPO possui vários efeitos, incluindo efeitos anti-apoptóticos/de sobrevivência em megacariócitos, plaquetas e células estaminais e efeitos proliferativos em 11 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ células estaminais e células megacariocíticas. Assim, a TPO e/ou miméticos de TPO da invenção, aumentam efectivamente o número de células progenitoras e estaminais para que haja efeitos sinergisticos quando a TPO é utilizada em combinação com outras citoquinas que induzem a diferenciação.
Quando os compostos da invenção são administrados em combinação com outras terapias, as dosagens dos compostos co-administrados variam naturalmente, dependendo do tipo de co-fármaco empregue, no fármaco específico empregue, da condição a ser tratada e assim por diante. A invenção também proporciona combinações farmacêuticas, e.g. um kit, compreendendo a) um primeiro agente que é um composto da invenção como aqui divulgado, na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável e b) pelo menos um co-agente. O kit pode compreender instruções para a sua administração.
Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ou semelhantes aos aqui utilizados destinam-se a abranger a administração dos agentes terapêuticos seleccionados para um único paciente e destinam-se a incluir os regimes de tratamento em que os agentes não são necessariamente administrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo. O termo "combinação farmacêutica" como aqui utilizado significa um produto que resulta da mistura ou da combinação de mais do que um ingrediente activo e inclui combinações fixas e não fixas dos ingredientes activos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes activos, e.g., um composto de Fórmula I e um co-agente, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. O termo "combinação não fixa" significa que os ingredientes activos, e.g., um composto de Fórmula I e um co-agente, são ambos administrados a um paciente como entidades separadas simultaneamente, concomitantemente ou sequencialmente, sem limites de tempo específicos, em que esta administração proporciona níveis terapeuticamente eficazes dos 2 compostos no corpo do paciente. O último também se aplica à terapia com cocktails, 12 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ por exemplo, a administração de 3 ou mais ingredientes activos.
Processos para a Produção de compostos da invenção
Os compostos da presente invenção podem ser produzidos por um dos seguintes processos. Nas reacções descritas, pode ser necessário proteger grupos funcionais reactivos, por exemplo, grupos hidroxilo, amino, imino, tio ou carboxilo, onde estes são desejados no produto final, para evitar a sua participação indesejada nas reacções. Podem ser utilizados grupos de protecção convencionais de acordo com práticas padrão, veja-se por exemplo, T.W. Greene e P.G.M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
Os compostos de Fórmula I podem ser preparados procedendo como no seguinte esquema reaccional I:
Esquema Reaccional I
em que n, m, Y e Ri a R8 são como definidos no Sumário da
Invenção. Um composto de Fórmula I pode ser sintetizado pela reacção de um composto de Fórmula 2 com um composto de Fórmula 3 na presença de um ácido de Lewis adequado (por exemplo, cloreto de zinco e semelhantes) ou ácido prótico (por exemplo, HC1 e semelhantes) e um solvente adequado (por exemplo, ácido acético, etanol, etc.). A reacção prossegue num intervalo de temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 120°C e pode demorar até aproximadamente 24 horas para ser concluída.
Exemplos detalhados da síntese de um composto de Fórmula I podem ser encontrados nos exemplos, infra. 13 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Processos Adicionais para o Fabrico de Compostos da Invenção
Um composto da invenção pode ser preparado como um sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável por reacção da forma de base livre do composto com um ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção pode ser preparado por reacção da forma de ácido livre do composto com uma base orgânica ou inorgânica farmaceuticamente aceitável.
Alternativamente, as formas de sal dos compostos da invenção podem ser preparadas utilizando sais dos materiais de partida ou dos intermediários.
As formas de ácido livre ou de base livre dos compostos da invenção podem ser preparadas a partir das formas correspondentes do sal de adição de base ou do sal de adição de ácido, respectivamente. Por exemplo, um composto da invenção na forma de sal de adição de ácido pode ser convertido na correspondente base livre por tratamento com uma base adequada (e.g., solução de hidróxido de amónio, hidróxido de sódio e semelhantes) . Um composto da invenção na forma de sal de adição de base pode ser convertido no ácido livre correspondente por tratamento com um ácido adequado (e.g., ácido clorídrico, etc.).
Os compostos da invenção na forma não oxidada podem ser preparados a partir de N-óxidos dos compostos da invenção por tratamento com um agente redutor (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenilfosfina, boro-hidreto de litio, boro-hidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo ou semelhantes) num solvente orgânico inerte adequado (e.g. acetonitrilo, etanol, dioxano aquoso, ou semelhantes) de 0 a 80°C.
Os derivados pró-fármacos dos compostos da invenção podem ser preparados por métodos conhecidos dos peritos na especialidade (e.g., para mais detalhes veja-se Saulnier et ai., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, podem ser preparados pró-fármacos apropriados por reacção de um composto da invenção não derivatizado com um agente adequado de carbamilação (e.g., 14 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ 1,1-aciloxialquilcarbanocloridato, carbonato de para-nitrofenilo, ou semelhantes).
Os derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser feitos por meios conhecidos dos peritos na especialidade. Uma descrição detalhada das técnicas aplicáveis à criação de grupos de protecção e da sua remoção pode ser encontrada em T.W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a edição, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Os compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados, ou formados durante o processo da invenção, na forma de solvatos (e.g., hidratos). Os hidratos dos compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados por recristalização a partir de uma mistura de solventes aquoso/orgânico, utilizando solventes orgânicos como dioxina, tetra-hidrofurano ou metanol.
Os compostos da invenção podem ser preparados na forma dos seus estereoisómeros individuais por reacção de uma mistura racémica do composto com um agente de resolução opticamente activo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separando os diastereoisómeros e recuperando os enantiómeros opticamente puros. Embora a resolução dos enantiómeros possa ser efectuada utilizando derivados diastereoisoméricos covalentes dos compostos da invenção são preferidos, os complexos dissociáveis (e.g., sais diastereoisoméricos cristalinos). Os diastereómeros possuem propriedades físicas diferentes (e.g., pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reactividade, etc.) e podem ser facilmente separados aproveitando essas diferenças. Os diastereómeros podem ser separados por cromatografia, ou preferivelmente, por técnicas de separação/resolução com base nas diferenças de solubilidade. O enantiómero opticamente puro é então recuperado, juntamente com o agente de resolução, por qualquer meio prático que não resulte em racemização. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisómeros de compostos a partir de sua mistura racémica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981. 15 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Em resumo, os compostos de fórmula I podem ser feitos por um processo, que envolve: (a) o do esquema reaccional I e (b) opcionalmente a conversão de um composto da invenção num sal farmaceuticamente aceitável; (c) opcionalmente a conversão de uma forma salina de um composto da invenção para uma forma não salina; (d) opcionalmente a conversão de uma forma não oxidada de um composto da invenção num N-óxido farmaceuticamente aceitável; (e) opcionalmente a conversão de um composto da invenção na forma de um N-óxido para a sua forma não oxidada; (f) opcionalmente a resolução de um isómero individual de um composto da invenção a partir de uma mistura de isómeros; (g) opcionalmente a conversão de um composto da invenção não derivatizado num derivado pró-fármaco farmaceuticamente aceitável e (h) opcionalmente a conversão de um derivado pró-fármaco de um composto da invenção na sua forma não derivatizada.
Enquanto a produção dos materiais de partida não é particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados de modo análogo ao dos métodos conhecidos na especialidade ou tal como indicado nos exemplos seguintes.
Um perito na especialidade apreciará que as transformações acima são apenas representativas de métodos para a preparação dos compostos da presente invenção e que podem ser utilizados outros métodos conhecidos.
EXEMPLOS A presente invenção é adicionalmente exemplificada, mas não limitada, pelos exemplos seguintes que ilustram a preparação de compostos de fórmula I de acordo com a invenção. 16 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Exemplo 1 Éster metílico do ácido 8-bromo-10-fluoro-2-hidroxi-9-trifluorometil-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]carbazolo-3-carboxílico
Passo 1: éster metílico do ácido 3-hidroxi-5-oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidronaftaleno-2-carboxílico:
O
O A uma solução de ácido 3,5-di-hidroxi-2-naftóico (30g, 14 7 mmol) em MeOH (400 mL) numa Bomba Parr, adiciona-se Pd(OH)2 (20% em peso em carbono, l,5g) disperso em MeOH (30 mL). A mistura foi pressurizada com H2 para y e agitada a 50°C durante a noite. O sistema é então despressurizado e a mistura é filtrada através de uma almofada pequena de sílica-gel utilizando metanol. O filtrado é concentrado e redissolvido em éter dietílico (250 mL) e MeOH (50 mL). Adiciona-se então diazometano de trimetilsililo (em éter dietílico 2M, 70 mL). Após agitar durante 10 min, a mistura é concentrada e purificada através de cromatografia flash em coluna com sílica-gel (eluente: acetato de etilo a 20-25% em hexanos) para se obter 11,5g de um sólido quase branco de éster metílico do ácido 3,5-di-hidroxi-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidronaftaleno-2-carboxílico.
Adiciona-se PDC (5,33g, 14,2 mmol) a uma solução de éster metílico do ácido 3,5-di-hidroxi-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidronaftaleno-2-carboxílico (3g, 13,5 mmol) em DCM (100 mL) . Agita-se a suspensão à temperatura ambiente durante a noite. Após a conclusão da reacção, a mistura é filtrada através de uma almofada pequena de sílica-gel lavando com DCM. Após a evaporação do solvente, obtém-se o produto em bruto na forma de sólido amarelo claro. A recristalização com DCM e hexanos 17 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ proporciona 2,4 g do éster metílico do ácido 3-hidroxi-5-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidronaftaleno-2-carboxílico na forma de sólido branco cristalino; LC/MS calculada para [M+H] +Ci2Hi204: 221,1, obtido: 221,1.
Passo 2: (4-bromo-2-fluoro-3-trifluorometilfenil)hidrazina:
Suspende-se uma amostra de 4-bromo-2-fluoro-3-trifluorometilfenilanilina (4 g, 15,5 mmol) em HC1 concentrado (36 mL) e arrefece-se num banho de gelo/sal. A mistura reaccional é então tratada com gotas de uma solução de NaN02 (1,12 g, 16,3 mmol) em água (36 mL) . A mistura reaccional é deixada a agitar durante 30 minutos e então tratada com uma solução de di-hidrato de SnCl2 (17,5 g, 77,5 mmol) em HC1 concentrado (36 mL) . A mistura reaccional é então agitada durante 1 hora num banho de gelo/água seguida de uma hora à temperatura ambiente. A mistura reaccional é então filtrada e 0 sólido é tratado com solução aquosa de NaOH a 50% (30 mL) e éter (50 mL). A fase aquosa é extraída mais uma vez com éter e os orgânicos combinados são secos sobre MgS04 e filtrados. A solução resultante é tratada com 5 mL de HC1 4 M em dioxano com agitação e o sólido resultante é recolhido e seco sob vácuo elevado para se obter 2,44g de cloridrato de (4-bromo-2-fluoro-3-trifluorometilfenil)hidrazina; LC/MS calculado para [M+H]+C7H5BrF4N2: 273,0, obtido: 272,9.
Passo 3: Trata-se uma amostra de cloridrato de (4-bromo-2-fluoro-3-trifluorometilfenil)hidrazina (199 mg, 642 pmol) e éster metílico do ácido 3-hidroxi-5-oxo-4a,5,6,7, 8, 8a-hexa-hidronaftaleno-2-carboxílico (141 mg, 642 pmol) com ZnCl2 anidro (219 mg, 1,60 mmol) e ácido acético (8 mL) . A mistura reaccional é aquecida a 105°C durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o solvente é removido por evaporação rotativa. A mistura reaccional é então tratada com acetato de etilo e extraída duas vezes com HC1 1 M. Os orgânicos são então secos sobre MgS04 e filtrados. O resíduo é então cristalizado a partir do metanol para se obter 194 mg do composto do título na forma de um sólido branco; 18 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ 1Η RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6) δ 12,58 (s, 1Η), 10,56 (s, 1Η), 7,93 (s, 1Η) , 7,73 (s, 1Η), 7,54 (s, 1Η), 3,92 (s, 3Η), 3,00-2,88 (m, 4Η); ESIMS m/ζ para (Μ++Η+) calculado 458,0, obtido 458,0.
Exemplo 2 Ácido 8-bromo-10-fluoro-2-hidroxi-9-trifluorometil-5,11-di-hidro-6H-benzo[a]carbazolo-3-carboxílico
Uma amostra de éster metílico do ácido 8-bromo-10-fluoro- 2- hidroxi-9-trifluorometil-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]carbazolo- 3- carboxilico (28,9 mg, 63,4 pmol) é tratada com etanol (0,3 mL) e água (0,5 mL) seguida por LiOH (4 mg, 190 pmol). A mistura reaccional é então agitada a 50°C durante a noite. A mistura reaccional é em seguida diluída com acetato de etilo e extraída com HC1 1 M. Os orgânicos são então secos sobre MgS04, filtrados e o solvente é removido. O resíduo resultante é purificado utilizando uma HPLC com detecção por UV para se obter 2 2 mg do composto do título na forma de um sólido branco; XH RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,78 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,32 (s, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,95 (2, H); LC/MS calculado para [M+H]+ Ci8HiiF4N03: 445, 1, obtido: 445, 9.
Por repetição dos procedimentos descritos nos exemplos acima, utilizando materiais de partida apropriados, obtêm-se os seguintes compostos de fórmula I, como identificados na Tabela 1. 19 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Tabela 1
Composto Ν.°
Estrutura
RMN e/ou ESMS 3
RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,04 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,69 (s, 1H) , 7,32 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,97 (m, 4H); LC/MS calcd. para [M+H]+ C19H15FN03: 362, 3, obtido: 362,1. 4
LC/MS calcd. para [M+H]+ Ci8H12F 3N03: 348, 1, obtido: 348,0. 5
LC/MS calcd. para [M+H]+ CigHnF 4NO3: 366, 1, obtido: 366,0. A hidrazina de partida é preparada a partir de 2-fluoro-3-trifluorometil-anilina comercialmente disponível, como descrito no exemplo 1, passo 2. 6
LC/MS calcd. para [M+H]+ CisHnCIF3NO3: 382, 0, obtido: 382,0. Obtido na forma de uma mistura regioisomérica. A hidrazina de partida é preparada a partir de 4-cloro-3-trifluorometil-anilina comercialmente disponível, como descrito no exemplo 1, passo 2.
(DMSO-d6) d 12,02 (sl, 1H) , 7,61 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 2,96-2,85 (m, 4H); LC/MS calcd. para [M+H] +Ci7HnBrFN03: 376, 0, obtido: 376. LC/MS calcd. para [M+H] +Ci7H12BrN03: 358, 0, obtido: 358,0. 7 20 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Composto Ν. 0
Estrutura
RMN e/ou ESMS 9
LC/MS calcd. para [M+H]+ Ci7HnBrFN03: 376,0, obtido: 376,0. A hidrazina de partida é preparada a partir de 4-bromo-2-fluoroanilina comercialmente disponível como descrito no exemplo 1, passo 2. 10
(CD3OD) δ 7,82 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,00-2,92 (m, 4H); LC/MS calcd. para [M+H] +Ci8Hi2BF3NO3: 348, obtido: 348. 11
LC/MS calcd. para [M+H]+ C17HhC1FN03: 332, 0, obtido: 332,0. 12
LC/MS calcd. para [M+H]+ Ci7HhFIN03: 424, 0, obtido: 423,9. A hidrazina de partida é preparada a partir de 4-iodo-2-fluoroanilina comercialmente disponível como descrito no exemplo 1, passo 2. 13
LC/MS calcd. para [M+H]+ C17H12FN03: 298, 1, obtido: 298, 1. 14
LC/MS calculado para [M+H]+ C18H12FN20: 305, 1, obtido: 305, 1. 15
co2h Br OH LC/MS calculado para [M+H]+ Ci7H12BrN03: 358, 0, obtido: 358,0. 21 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
RMN e/ou ESMS (DMSO-d6) d 12,49 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48-7,41 (m, 1H), 7,16 (dd, 1H) , 2,98-2,91 (m, 4H); LC/MS calcd. para [M+H]+Ci8HnF4N03: 366,1, obtido: 366.0. (DMSO-d6) δ 11,66 (s, 1H), 11,31 (sl, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,12 (s, 1H) , 3,01-2,91 (m, 4H), 2,55-2,45 (m, 6H); LC/MS calcd. para [M+H]+ C23H19N3O3: 386,1, obtido: 386.1. (CD30D) δ 7,93 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 2,99-2,92 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,42 (s, 3H); LC/MS calcd. para [M+H]+ C22Hi8N203S: 391,1, obtido: 391,0.
Para o Composto 17: Preparação de 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)fenilamina
Uma mistura de 2-cloro-4,6-dimetil-pirimidina (92 mg, 0,645 mmol, 1 eq.), ácido 3-aminobenzenoborónico (100 mg, 0, 645 mmol, 1 eq.), Na2CC>3 (137 mg, 1,29 mmol, 2 eq.) e
Pd(PPh3)2Cl2 (23mg, 0,032 mmol, 5 mol%) numa mistura v/v de CH3CN/H2O 1:1 (2,6 mL) é purgada com N2 durante 5 minutos e então aquecida num microondas a 150°C durante 5 minutos. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com NaHC03 aquoso saturado e NaCl aquoso saturado. A solução orgânica é seca sobre Na2S04. Após a concentração, o resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel (hexanos/EtOAc 1:1) para fornecer 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)fenilamina na forma de um semi-sólido amarelo. [MS: (ES + ) 200,1 (M+1)+ ] . 22 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Este material é então convertido na hidrazina do modo descrito no exemplo 1, passo 2.
Para o Composto 18: Preparação de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)fenilamina
Adiciona-se 3-cloro-2-butanona (140 mg, 1,31 mmol, 1 eq.) a uma solução de 3-aminotiobenzamida (200 mg, 1,31 mmol, 1 eq.) em EtOH (4 mL) . Aquece-se a mistura a 100°C durante 72 h. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com NaHCC>3 aquoso saturado, H2O e NaCl aquoso saturado. A solução orgânica é seca sobre Na2S04. Após a concentração, o resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel (hexanos/EtOAc 2:1) para fornecer 3-(4,5- dimetiltiazol-2-il)fenilamina na forma de um óleo amarelo. [MS: (ES+) 205, 1 (M+l)+] .
Este material é então convertido na hidrazina do modo descrito no exemplo 1, passo 2.
Exemplo 19 Ácido 2-hidroxi-8-fenil-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]carbazolo-3-carboxílico
Passo 1: éster metílico do ácido 8-bromo-2-hidroxi-5,11-di-hidro-6H-benzo[a]carbazolo-3-carboxílico
Adiciona-se ácido acético (2 mL) a uma mistura de 4-bromo hidrazina (225mg, 1 mmol), éster metílico do ácido 3-hidroxi- (220 mg 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxílico 23 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
1 mmol) e ZnCl2 (272 mg, 2 mmol) num tubo selado. A mistura é purgada com azoto e aquecida a 105°C durante a noite. A mistura reaccional foi arrefecida e diluída com água.
Adiciona-se solução de NaHC03 sat. para neutralizar o ácido acético. A mistura é extraída com EtOAc (3x20 mL) . As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução de NaHC03 (sat.) e salmoura e secas sobre NaS04. O produto em bruto, obtido na forma de sólido amarelo após evaporação do solvente, é utilizado como está no próximo passo.
Passos 2 e 3: Adiciona-se bis (tri-terc-butilfosfina)- paládio (3mg, mmol 10%) a uma mistura do produto em bruto (20mg, 0,054 mmol) do passo anterior, ácido fenilborónico (13mg, 0,11 mmol), fluoreto de césio (32mg, 0,22 mmol) em
dioxano (2 mL), num tubo de microondas. O tubo é selado. A mistura é purgada com N2 durante 3 min e então aquecida a 120°C durante 10 min sob irradiação de microondas. A mistura é arrefecida, filtrada e concentrada. O resíduo é transferido para um tubo de microondas e tratado com etanol/H20 (lmL/0,lmL) seguido por LiOH (12mg, 0,54 mmol). A mistura é então aquecida a 120°C durante 6 min sob irradiação de microondas. O produto em bruto é filtrado e aplicado a HPLC preparativa com detecção por espectrometria de massa para purificação. O composto do título é obtido na forma de um sólido amarelo em 3 passos: RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 11,3 (br, 1H), 7,82-7,80 (m, 1H), 7,72-7,69 (m, 3H), 7, 48-7, 42 (m, 4H) , 7, 33-7,29 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 2,97 (s, 4H); ESMS m/z 356,2 (M+H+) .
Exemplo 20 Ácido 8-alil-10-fluoro-2-hidroxi-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]carbazolo-3-carboxílico
COzH
Adiciona-se bis(tri-terc-butilfosfina)paládio (4mg, 5% mmol) a uma mistura de éster metílico do ácido 8-bromo-10-fluoro-2-hidroxi-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]carbazolo-3-carboxílico (50 mg, 0,13 mmol) (exemplo 19, passo 1), aliltributilestanho (56 mg, 0,15 mmol), fluoreto de césio (38 mg, 0,25 mmol) 24 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ dioxano (2mL, anidro), num tubo de reacção de microondas. O tubo é selado e a mistura é purgada com N2 durante 3 min e aquecida a 100°C durante 3h. A mistura é então arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado é concentrado e redissolvido em Et0H/H20 (lmL/0,lmL). Adiciona-se à mistura hidróxido de litio (30mg, 1,3 mmol). A mistura aquece-se a 120°C durante 6 min sob irradiação de microondas. A mistura em bruto é então filtrada e aplicada a preparativa com detecção por espectrometria de massa HPLC preparativa com detecção por espectrometria de massa para purificação. O composto do título é obtido na forma de um sólido amarelo; ESMS m/z 338,1 (M+H+) .
Exemplo 21 Ácido 10-fuoro-2-hidroxi-8-propil-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]-carbazolo-3-carboxílico
F
Segue-se o procedimento do Exemplo 20 excepto que após a reacção de Stille estar completa, o filtrado é concentrado e redissolvido em etanol/EtOAc (5mL/3mL). Adiciona-se Pd/C (10%) à solução. A mistura reaccional é desgaseifiçada e purgada com h2 por várias vezes e agitada sob hidrogénio atmosférico durante a noite. A mistura é filtrada através de celite e hidrolisada e purificada como no exemplo 20 para se obter o composto do titulo: :Η RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1H), 11,29 (br, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,16 (s, 1H) , 6,85 (d, 1H, J=12,4 Hz), 2,94-2,87 (m, 4H), 2,62 (t, 2H, J=7,6 Hz), 1,63 (qt, 2H, J=7,6, 7,2 Hz), 0,91 (t, 3H, J=7,6 Hz), ESMS m/z 339, 1 (M+H+) .
Por repetição dos procedimentos descritos nos exemplos 19-21, utilizando materiais de partida apropriados, obtêm-se os seguintes compostos identificados na Tabela 2. 25 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Tabela 2
CompostoΝ. 0
Estrutura
RMN e/ou ESMS 22
ESMS m/z 370,2 (M+H+) . 23
ESMS m/z 370,2 (M+H+) . 24
ESMS m/z 370,2 (M+H+) . 25
ESMS m/z 384,2,2 (M+H+) .
27
ESMS m/z 384,2,2 (M+H+) .
26 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Composto Ν. 0
Estrutura
RMN e/ou ESMS
ESMS m/z 402,2 (M+H+) . F 29
Exemplo 30 Ácido 9-fenil-2-hidroxi-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]carbazolo-3-carboxílico
Passo 1: éster metílico do ácido 9-bromo-2-hidroxi-5,11-di-hidro-6H-benzo[a]carbazolo-3-carboxílico
Adiciona-se ácido acético (2 mL) a uma mistura de 3-bromofenil-hidrazina (225mg, 1 mmol), éster metílico do ácido 3-hidroxi-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxílico (220 mg, 1 mmol) e ZnCl2 (2 72 mg, 2 mmol) num tubo selado. A mistura é purgada com azoto e aquecida a 105°C durante a noite. A mistura reaccional é arrefecida e diluída com água. Adiciona-se solução de NaHC03 sat. para neutralizar o ácido acético. A mistura extraiu-se com EtOAc (3x20 mL) . As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução de NaHCCg (sat.) e salmoura e secas sobre NaSCg. Após a concentração, obtém-se o produto em bruto na razão de 1:1 de éster metílico do ácido 7- e 9-bromo-2-hidroxi-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]carbazolo-3-carboxílico e utilizado como está no próximo passo. 27 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Passo 2: Adiciona-se bis(tri-terc-butilfosfina)paládio (6mg, mmol 10%) a uma mistura do produto em bruto (50mg, 0,13 mmol) do passo anterior, ácido fenilborónico (32 mg, 0,26 mmol) e fluoreto de césio (78mg, 0,52 mmol) em dioxano (3 mL, anidro). O tubo é selado. A mistura é purgada com N2 durante 3 min e aquecida então a 120°C durante 10 min sob irradiação de microondas. A mistura é arrefecida, filtrada e concentrada. O resíduo é transferido para um tubo de microondas com etanol/H20 (lmL/0,lmL). Adiciona-se LiOH (12mg, 0,54 mmol) . A mistura é aquecida a 120°C durante 6 min sob irradiação de microondas. A mistura em bruto é filtrada e aplicada a HPLC preparativa com detecção por espectrometria de massa para purificação. O composto do título é obtido na forma de um sólido amarelo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 11,3 (br, 1H), 7, 82-7, 80 (m, 1H) , 7, 72-7, 69 (m, 3H) , 7, 48-7, 42 (m, 4H) , 7, 33-7,29 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 2,97 (s, 4H); ESMS m/z 356,2 (M+H+) .
Por repetição dos procedimentos descritos no exemplo 30, utilizando materiais de partida apropriados, obtêm-se os seguintes compostos identificados na Tabela 3.
Tabela 3
Composto N. 0
Estrutura
RMN e/ou ESMS ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,61-7,58 (m, 4H) , 31
7, 33 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,29-7,26 (m, 3H), 2,94 (dt, 4H, J=4, 7,6 Hz), 2,63 (t, 2H, J=7,6 Hz), 1,60 (tt, 2H, J=7,6, 7,6 Hz), 1,34 (qt, 2H, J=7, 2, 7, 2 Hz) , 0, 92 (t, 3H, J=7,2 Hz); ESMS m/z 412,2 (M+H+) . 32
ESMS m/z 398,2 (M+H+) . 28 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Composto Ν. 0 33
34
ESMS m/z 370,2 (Μ+Η+) . 35 36
ESMS m/z 370,2 (Μ+Η+) . ESMS m/z 384,2 (Μ+Η+) . 37
ESMS m/z 384,2 (M+H+) . 38
ESMS m/z 384,2 (M+H+) .
ESMS m/z 412,2 (M+H+) . (CD3OD) δ 7,65 (S, 1H), 7,59-7,33 (m, 4H), 7,28-7,20 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 2,93-2,85 (m, 5H), 1,22 (d, 6H); ESMS m/z 398 (M+H+) . 39 29
ΕΡ 1 910 338/PT
Composto N. 0
Estrutura
RMN e/ou ESMS 41 42
43
44
45
ESMS m/z 388,1 (M+H+) .
46 30 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
RMN e/ou ESMS ESMS m/z 468 (M+H+) . (CD3OD) δ 7,78 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,54-7,47 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,01-2,96 (m, 4H); ESMS m/z 468 (M+H+)
53
ESMS m/z 362,2 (M+H+) .
Utiliza-se o reagente de ciclo-hexilzinco em vez do ácido borónico.
31 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Composto Ν. 0
Estrutura
RMN e/ou ESMS
Utiliza-se 3- (tributilestanilo)piridina como parceiro de ligação. 55
ESMS m/z 402,1 (M+H+) . H RMN (400 MHz, DMSO-d6)
56 δ 11,90 (s, 1H), 11,30 (br, 1H), 7,69 (s, 1H) , 7,48 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J=8 Hz), 7,20 (m, 2H), 7,11-7,08 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 2,98-2,91 (m, 4), 2,35 (s, 3H), 2,35 (d, 3H, J=3,6 Hz), ESMS m/z 402,1 (M+H+) .
Exemplo 57 Ácido 9-cloro-10-fluoro-5, ll-di-hidro-6H-benzo [ct] carbazolo-3-carboxílico
F
Passo 1: éster metílico do ácido 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxílico:
O
O
Uma amostra de ácido 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxílico (200 mg, 1,05 mmol) comercialmente disponível é dissolvida numa mistura de diclorometano e metanol (5:1, 10 mL). A solução é então tratada com uma solução de diazometano de trimetilsililo em tetra-hidrofurano (2M) 32 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ enquanto a cor amarela persistir. A mistura reaccional é então tratada com uma pequena quantidade de ácido acético para destruir o excesso de reagente e o solvente é removido. O resíduo é purificado em sílica-gel para se obter o material do título na forma de um sólido amarelo. ESMS m/z 204,1 (M+H+) .
Passos 2-3: São utilizadas amostras de éster metílico do ácido 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxílico e cloridrato de 2-fluoro-3-clorofenilhidrazina para fazer o produto de Fischer seguido por saponificação como no exemplo 1, passo 3 e exemplo 2 para se obter o material do título: ΧΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,12 (s, lH) , 7,88 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,11 (dd, J=6,5, 1,9 Hz, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,94 (m, 2H) ; LC/MS calculado para [M+H]+ Ci7Hi2FC1N02: 316,7, obtido: 316,1.
Exemplo 58 Éster metílico do ácido 9-(3,5-dimetil-4-propoxifenil)-10-fluoro-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]carbazolo-3-carboxílico
Passo 1:_2-(3,5-dimetil-4-propoxifenil)-4,4, 5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano
Aquece-se a 65°C durante 4 dias uma mistura de 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenol (500 mg, 2,02 mmol, 1 eq.), 1-bromopropano (793 mg, 6,45 mmol, 3,2 eq.) e K2C03 (334 mg, 2,42 mmol, 1,2 eq.) em acetona (20 mL). Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é concentrada, diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com H20 e NaCl aquoso saturado. A solução orgânica é seca sobre Na2S04 e concentrada para fornecer 2- 33 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ (3,5-dimetil-4-propoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano na forma de um óleo claro.
Passo 2: Uma amostra de éster metílico do ácido 9-cloro-10-fluoro-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]carbazolo-3-carboxílico bruto (preparado como no exemplo 57, passo 2) e 2-(3,5-dimetil-4-propoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano são acoplados como no exemplo 19, passo 2 para se obter o material do titulo: ESMS m/z 458 (M+H+) .
Exemplo 59 Ácido 9-(3,5-dimetil-4-propoxifenil)-10-fluoro-5,11-di-hidro-6H-benzo[a]carbazolo-3-carboxílico
Uma amostra de éster metílico do ácido 9-(3,5-dimetil-4-propoxifenil)-10-fluoro-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]carbazolo-3-carboxílico é saponificada como no exemplo 1, passo 2 para se obter o material do título; (Acetona-d6) δ 11,07 (sl, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,86 (d, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 7,24 (s, 2 H), 7,12 (dd, 1H), 3,82 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,31 (s, 6H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,10 (t, 3H); ESMS m/z 444 (M+H+) .
Por repetição dos procedimentos descritos nos exemplos 57-59, utilizando materiais de partida apropriados, obtêm-se os seguintes compostos, identificados na Tabela 4.
Tabela 4
Composto N. °
Estrutura
RMN e/ou ESMS 60
co2h ^ F ESMS m/z 414,2 (M+H+) . 34 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Composto Ν. 0
Estrutura
RMN e/ou ESMS 61
ΧΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,02 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7, 88 (m, 2H) r 7, 52 (m, 1H) , 7, 43 (m, 2H) r 7, 25 (dd, J=9, 3, 8, 8 Hz, 1H) , 7, 11 (dd, J=l, 6, 7, 4 Hz, 1H) , 3, 09 (dd, J=l, 5, 7, 4 Hz, 2H) , 2, 96 (dd, J=l, 8, 7, 5 Hz, 2H) , 2, 33 (s, 3H); LC/MS calcd. para [M+H]+ C24H18F2N02: 390, 4, obtido: 390,0. 62 '^0'
COzH XH RMN (Acetona-d6) d 10,96 (Sl, 1H), 7,94 (s, 1H) , 7,93 (d, 1H), 7,82 (d, 1H) , 7,38-7,33 (m, 3H), 7,12 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,99 (t, 2H) , 3,12 (t, 2H), 3,04 (t, 2H) , 2,19 (s, 3H), 1,88-1,75 (m,
2H), 1,06 (t, 3H); ESMS m/z 430 (M+H+) . 63
64 65
ESMS m/z 450 (M+H+) . (Acetona-d6) d 11,09 (sl, 1H) , 7, 99 (s, 1H) , 7, 98 (d, 1H) , 7, 91 (d, 1H) , 7, 49 (d, 1H) , 7,34 (d, 1H) , 7, 26 -7, 13 (m, 3H) , 4, 12 (t, 2H) / 3, 18 (t, 2H) , 3, 08 (t, 2H) r 1, 91- 1, 81 (m, 2H) , 1, 06 (t / 3H) ; ESMS m/z 434 (M+H+ ) · ESMS m/z 436 (M+H+ ) ·
(Acetona-d6) d 10,92 (sl, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 3,08 (t, 2H), 2,98-2, 90 (m, 8H) ; ESMS m/z 401 (M+H+) . 66 35 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Composto Ν. 0
Estrutura
RMN e/ou ESMS 67
(DMSO-d6) d 12,80 (sl, 1H) , 11,90 (sl, 1H), 7,91-7,82 (m, 3H), 7,48 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,10-6,98 (m, 3H) , 3,78-3,71 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 2H), 3,13-3,04 (m, 2H), 3,00-2,92 (m, 2H); ESMS m/z 443 (M+H+) . 68
ESMS m/z 397 (M+H+) .
69 (DMSO-d6) δ 12,88 (s, 1H), 11,83 (s, 1H), 7,86 (m, 3H), 7,30 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,04 (m, 1H), 5,09 (m, 2H) , 3, 49 (d, J=6,2 Hz, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,92 (m, 2H); LC/MS calcd. para [M+H]+C2oHi8FN02: 322, 1, obtido 322,1.
Para o Composto 63: O ácido borónico foi preparado como se segue: 2-(4-fluoro-3-propoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano
Aquece-se a 65°C durante 24 h uma mistura de 5-bromo-2-fluorofenol (preparada pelo método de Elliott, M. et al. GB2187731) (500 mg, 2,62 mmol, 1 eq.), 1-bromopropano (322 mg, 2,62 mmol, 1 eq.) e K2C03 (434 mg, 3,14 mmol, 1,2 eq. ) em acetona (20 mL). Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é concentrada, diluída com 36 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
EtOAc e lavada sequencialmente com NaOH aquoso 1 N e NaCl aquoso saturado. A solução orgânica é seca sobre Na2S04. Após a concentração, o residuo é purificado por cromatografia em silica-gel (hexanos/EtOAc 3:1) para fornecer 4-bromo-l-fluoro-2-propoxibenzeno na forma de um óleo amarelo.
Uma mistura de 4-bromo-l-fluoro-2-propoxibenzeno (224 mg, 0,961 mmol, 1 eq.), bis(pinacolato)diboro (268 mg, 1,057 mmol, 1 eq.), KOAc (283 mg, 2,88 mmol, 3 eq.) e Pd(dppf)2Cl2 (7mg, 0,01 mmol, 1 mol%) em DMF (anidro, 1 mL) é purgada com N2 durante 10 minutos e aquecida então num tubo selado a 80°C durante 12 h. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluída com EtOAc e lavada com H20. A solução orgânica é seca sobre Na2S04. Após a concentração, o resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel (hexanos/CH2Cl2 1:2) para fornecer 2-(4-fluoro-3-propoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano na forma de um óleo claro: [MS: (ES+) 281,2 (M+l)+].
Para o Composto 69: Utiliza-se aliltributilestanho em vez de um ácido borónico.
Exemplo 70 Ácido 9-(4-but ilfenil)-5,l1-di-hidro-6H-benz o[a]carbaz olo-3- carboxílico
Passo 1: 4'-butilbifenil-3-ilamina
Uma amostra de 3-bromoanilina (2,00 g; 11,6 mmol), ácido 4-butilfenilborónico (3,1 g, 17,4 mmol) e fluoreto de césio (5,3 g, 35 mmol) é carregada num tubo de reacção de microondas e tratada com dioxano anidro (12 mL) e bis(tri-terc-butilfosfina) (600 mg, 1,16 mmol). O tubo é selado e purgado 37 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ com azoto durante 5 minutos. A mistura reaccional é então aquecida a 120°C durante 5 minutos e filtrada sobre celite, lavando-se com acetato de etilo. 0 solvente é removido e o material bruto é purificado por HPLC de fase reversa com detecção por UV para se obter o composto do titulo: ESMS m/z 226,2 (M+H+) .
Passo 2: cloridrato de (4'-butilbifenil-3-il)-hidrazina
H'C‘ n,nh2 H
Este material é preparado como no exemplo 1, passo 2.
Passo 3: Uma amostra de ácido 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxílico comercialmente disponível (75 mg, 0,39 mmol) e cloridrato de (4'-butilbifenil-3-il)-hidrazina (115 mg, 0,41 mmol) é tratada com cloreto de zinco (134 mg, 0,99 mmol) e ácido acético (5 mL) . A mistura reaccional é então aquecida a 105°C durante a noite e arrefecida à temperatura ambiente. A mistura reaccional é filtrada e o filtrado é lavado com metanol e seco na linha de alto vácuo para se obter o material do título na forma de um único regioisómero. RMN (4 00 MHz, DMSO- -d6) δ 11, 63 (s, 1 H), 7, 90-7, 84 (m, 2H), 7,75-7,71 (m, 1H), 7,62-7,57 (m, 4H), 7,35- 7,31 (m, 1H), 7,28 (d, J=8,0 Hz, 2H), 3,11-3,05 (m, 2H) , 2, 99- 2,92 (m, 2H), 2, 62 (dd, J=7,6, 7,6 Hz, 2Η) , 1,65- -i, 55 (m , 2H), 1,40-1,29 ( 2h) , 0,92 (dd, J=7,3, 7,3 Hz, 3H) ; ESIMS m/z para (M++H+) calculado 396,2, obtido 396,2.
Exemplo 71
Metilamida do ácido 9-(4-butilfenil)-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]carbazolo-3-carboxílico 38 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Uma amostra de ácido 9-(4-butilfenil)-5,ll-di-hidro-6H-benzo [a] carbazolo-3-carboxílico (116,2 mg, 41 μηιοί) é dissolvida em DMF (1 mL) e tratada com HATU (16,3 mg, 41 pmol) e uma solução de metilamina (2M) em tetra-hidrofurano (0,1 mL, 100 μηιοί) . Após agitar durante a noite, a mistura reaccional é diluida com acetato de etilo e extraida duas vezes com água. Os orgânicos são secos sobre MgS04 e o solvente é removido. O residuo resultante é purificado por HPLC com detecção por espectrometria de massa para se obter o material do titulo na forma de um sólido branco após liofilização. LC/MS calculado para [M+H]+ C28H29N20: 409, 5, obtido: 409,1
Por repetição dos procedimentos descritos no exemplo 71, utilizando materiais de partida apropriados, obtêm-se os seguintes compostos identificados na Tabela 5.
Tabela 5
Composto N. 0
Estrutura 72
n-ch3
RMN e/ou ESMS XH RMN (400 MHz, d6-DMS0) δ 11,58 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,58 (m, 4H), 7,32 (m, 4H), 7,28 (m, 2H), 3,16 (d, J= 2,6 Hz, 3H), 3,04 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,08 (d, J=4,2 Hz, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0, 92 (t, J=7,3 Hz, 3H); LC/MS calcd. para [M+H]+ C29H31N2O: 423,6, obtido: 423,2. :H RMN (400 MHz, d4-MeOD) δ 7,97 (s, 1H), 7,71 (d, J=8, 4 Hz, 1 H), 7,44 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,32 (s, 3H); LC/MS calcd. para [M+H]+ C28H25F2N202: 459,5, obtido: 459, 1.
Utiliza-se como o ácido uma amostra do exemplo 61 73 39 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Composto Estrutura
RMN e/ou ESMS ^ RMN (400 MHz, d4-MeOD) δ 7,97 (m, 2H), 7,73 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 3,53-3,81 (m, 4H), 3,11 (m, 2H), 2,99 (m, 5H), 2,46 (m, 4H), 2,34 (s, 3H); LC/MS calcd. para [M+H]+C28H28F2N30: 472,5, obtido: 472,1.
Utiliza-se como o ácido uma amostra do exemplo 61
Exemplo 75 ácido 7-(4-butilfenil)-6-fluoro-5,10-di-hidroindeno[l,2-b]-indolo-2-carboxílico
Passo 1: l-oxoindano-5-carbonitrilo
CN O
Adiciona-se bis(tri-t-butilfosfina)paládio (120 mg, 5% mmol) a uma mistura de 5-bromoindan-l-ona (lg, 4,7 mmol), cianeto de zinco (l,llg, 9,4 mmol) em NMP/THF (2mL/4mL) num tubo selado. A mistura é purgada com N2 e aquecida a 120°C durante 3 h. A mistura reaccional é então arrefecida até à ta (temperatura ambiente), diluída com H20 e extraída com EtOAc (3x20 mL) . As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e salmoura e secas sobre Na2S04. O produto em bruto obtido após a 40 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ concentração é purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel com a mistura de solventes hexanos/EtOAc (5/1-3/1) para se obter l-oxoindano-5-carbonitrilo na forma de um sólido amarelo claro: ESMS m/z 158,0 (M+H+) .
Passo 2: éster metílico do ácido l-oxoindeno-5-carboxílico
o
Adiciona-se H2O2 (0,32 mL) a uma suspensão de 1-oxoindano-5-carbonitrilo (100 mg, 0,64 mmol) em KOH (25%, 0,21 mL) a 0°C. A mistura é agitada à ta durante 30 min, seguidamente a 50°C durante lh. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas sobre Na2SC>4. A evaporação do solvente proporciona a amida do ácido l-oxoindano-5-carboxílico na forma de um sólido branco. Adiciona-se ao sólido HC1 (4N, 3 mL) aquoso. A mistura é aquecida a 90°C durante 2 h. A mistura reaccional é então extraída com EtOAc (3 x 10 mL) . As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura. Adiciona-se MeOH (5 mL) à solução, seguido por trimetilsilildiazometano (em éter 2M) gota a gota até que todo o ácido carboxílico seja consumido. A evaporação do solvente proporciona o produto em bruto, éster metílico do ácido l-oxoindano-5-carboxílico, que é suficientemente puro para o próximo passo. ESMS mlz 191,1 (M+H+) .
Passos 2-4: Utilizam-se amostras de éster metílico do ácido l-oxoindano-5-carboxílico e cloridrato de 2-fluoro-3-clorofenilhidrazina para fazer o produto de Fischer seguido por reacção de Suzuki com ácido 4-butilfenilborónico e saponificação como no exemplo 30, passos 1 e 2 para se obter o material do título: XH RMN (400 MHz, Acetona-d6) δ 11,32 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,79 (d, 1H, J=8 Hz), 7, 58-7, 53 (m, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 2,68 (t, 2H, J=7,6 Hz), 1,66 (tt, 2H, J=7,6, 7,6 Hz), 1,40 (qt, 2H, J=7,6, 7,6 Hz), 0,95 (t, 3H, J=7,60 Hz), ESMS m/z 400,1 (M+H+) . 41 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Exemplo 76 Ácido 6-fluoro-7-(4-fluoro-3-metilfenil)-5,10-di-hidroindeno-[1,2-b]indolo-2-carboxílico
Seguindo o mesmo procedimento como no exemplo 75 excepto na utilização de ácido 3-metil-4-fluorofenilborónico como o parceiro de ligação no passo 3, obtém-se o composto do titulo com um rendimento semelhante. ESMS m/z 376,1 (M+H+) .
Exemplo 77 Ácido 7-(4-butilfenil)-5,10-di-hidroindeno[1,2-b]indolo-2-carboxilico
Por reacção do cloridrato de (4'-butilbifenil-3-il)-hidrazina (exemplo 70, passo 1) com o éster metilico do ácido l-oxoindano-5-carboxilico como descrito no exemplo 1 seguida por hidrólise como descrito no exemplo 2,obtém-se o material do titulo com rendimento semelhante. ESMS m/z 382,1 (M+H+) .
Exemplo 78 7-(4-butilfenil)-6-fluoro-5,10-di-hidroindeno[1,2-b]indolo-2-carbonitrilo
42 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Passo 1: cloridrato de (4'-butil-2-fluorobifenil-3-il)-hidrazina
Este material é preparado de uma forma análoga à do exemplo 70, passo 1 excepto que é utilizada a 2-fluoro-3-cloroanilina como a entrada de halogenetos. LC/MS calculado para [M+H]+ Ci6Hi9FN2: 259,2, obtido: 259,2.
Passo 2: Uma amostra de l-oxoindano-5-carbonitrilo (133,5 mg, 0,85 mmol) (Exemplo 74, passo 1) e cloridrato de (4'-butil-2-fluorobifenil-3-il)-hidrazina (250,4, 0,85 mmol) reagem em conjunto como no exemplo 1, passo 3, seguindo-se a por purificação por HPLC de fase reversa com detecção por UV para se obter o composto do título na forma de um sólido branco. LC/MS calculado para [M+H]+ C26H2iFN2: 381,2, obtido: 381,2.
Exemplo 7 9 9-(4-butilfenil)-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]carbazolo-3-carbonitrilo
Este material é preparado a partir de 6-cianotetralona comercialmente disponível e cloridrato de (4'-butilbifenil-3-il)-hidrazina (exemplo 70, passo 1) da mesma maneira e com rendimento semelhante ao exemplo 1, passo 3. LC/MS calculado para [M+H]+ C27H25N2: 377,2, obtido: 377, 1. 43 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Exemplo 80 9-(4-butilfenil)-3-(lH-tetrazol-5-il)-5,ll-di-hidro-6H-benzo [ot] carbazole
Passo 1: 6-(lH-tetrazol-5-il)-3,4-di-hidro-2H-naftalen-l-ona
o
Uma amostra de 6-cianotetralona (102 mg, 0,60 mmol) é dissolvida em DMF (lmL) e tratada com azida de sódio (96,8 mg, 1,5 mmol), cloreto de amónio (31,9 mg, 0,60 mmol) e cloreto de litio (25,3 mg, 0,60 mmol) e aquecida a 120°C durante a noite. A mistura reaccional é diluida com acetato de etilo e extraída duas vezes com água. O resíduo é purificado por HPLC de fase reversa com detecção por UV para se obter o composto do título na forma de um sólido branco.
Passo 2: A 6-(lH-tetrazol-5-il)-3,4-di-hidro-2H-naftalen-1-ona e o cloridrato de (4'-butilbifenil-3-il)-hidrazina (exemplo 70, passo 1) reagem da mesma maneira e com rendimento semelhante como no exemplo 1, passo 3 excepto que o sólido foi lavado com ácido acético em vez de metanol. :Η RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 11,66 (s, 1H), 7,97 (m, 2H) , 7,84 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,63 (m, 4H), 7,34 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,29 (d, J=8,l Hz, 2H), 3,13 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,99 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,63 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,3 Hz, 3H) ; LC/MS calculado para [M+H]+ C27H26N5: 420,5, obtido: 420, 1. 44 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Exemplo 81
Amida do ácido 9-(4-butilfenil)-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]-carbazolo-3-carboxílico
Passo 1: amida do ácido 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxílico 0
0
Uma amostra de β-cianotetralona comercialmente disponível é hidrolisada para a amida como no exemplo 75, passo 2. LC/MS calculado para [M+H]+ C11H11NO2: 189,1, obtido: 189,2.
Passo 2: A amida do ácido 5-oxo-5,6,7,8-tetra- hidronaftaleno-2-carboxílico e o cloridrato de (4'-butilbifenil-3-il)-hidrazina (exemplo 70, passo 1) reagem da mesma maneira e com rendimento semelhante como no exemplo 1, passo 3. XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 11,60 (s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,70 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,27-7, 35 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 0,92 (m, 3H); LC/MS calculado para [M+H]+ C27H27N2O: 395,5, obtido: 395,1,
Exemplo 82
Amida do ácido 6-fluoro-7-(4-£luoro-3-metilfenil)-10,10-dimetil-5,10-di-hidroindeno[1,2-b]indolo-2-carboxílico
o F
45 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Passo 1: 6-metoxi-l,1-dimetilindano
45 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ MeO
Uma solução agitada, arrefecida (-40°C) de tetracloreto de titânio em diclorometano anidro (1M, 20 mL) sob N2, é tratada com uma solução de dimetilzinco (2M, 30 mL) em tolueno. Após 30 min, adiciona-se uma solução de 6-metoxi-indan-l-ona (l,62g, 10 mmol) em diclorometano (anidro, 10 mL) por meio de seringa. Após a adição, a mistura reaccional é aquecida até à ta e continua-se a agitação durante 3h. A mistura reaccional é então arrefecida a -40°C e cautelosamente extinta com metanol (1 mL) . A mistura é diluída com DCM e solução aquosa saturada de cloreto de amónio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com diclorometano (2 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas em vácuo para se obter 6-metoxi-l,1-dimetilindano na forma de um óleo: XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,19-7,20 (m, 1H), 7,10-7,12 (m, 1H), 6,69-6,68 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,82 (t, 2H, J=7,2 Hz), 1,92 (t, 2H, J=7,2 Hz), 1,24 (s, 6H) .
Passo 2: 5-metoxi-3,3-dimetilindan-l-ona
O
Uma solução de 6-metoxi-l,1-dimetilindano (lg, 5,67 mmol) em ácido acético (5 mL) é arrefecida até 0°C e tratada com uma solução de trióxido de crómio (1,3 g, 13 mmol) em ácido acético/H20 (5 mL/4 mL). Seguidamente, deixa-se aquecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agita-se durante 3h. A mistura reaccional é diluida e extraída com acetato de etilo (3x 20 mL). As fases orgânicas combinadas são lavadas com NaHC03 aquoso saturado e salmoura e secas sobre Na2S04. Com a evaporação do solvente obtém-se 5-metoxi-3,3-dimetilindan-l-ona na forma de um óleo amarelo: ESMS m/z 191.1 (M+H+) . 46 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Passo 3: 5-hidroxi-3,3-dimetilindan-l-ona HO.
O
Num tubo de reacção de microondas, purga-se com N2 uma mistura de 5-metoxi-3,3-dimetilindan-l-ona (880 mg, 4,63 mmol), benzenotiol (510 mg, 4,63 mmol) e carbonato de potássio (64 mg, 0,46 mmol) em NMP (5 mL). Aquece-se a mistura reaccional a 220°C durante 30 min sob irradiação de microondas. A mistura reaccional é alcalinizada com NaOH aquoso IN (10 mL) e extraída com Et20 (3x 20 mL) . A parte aquosa é acidificada num banho de gelo com HC1 6N e extraída com Et20 (3 x 20 mL) . As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas sobre Na2S04. Após a concentração, o produto em bruto é purificado com cromatografia em coluna de sílica-gel (acetato de etilo a 30% em hexanos) para se obter 5-hidroxi-3,3-dimetilindan-l-ona na forma de um sólido amarelo: RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,63 (d, 1H, J=8 Hz), 6,88 (d, 1H, J=2 Hz), 6,84 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 6,14 (s, 1H), 2,59 (s, 2H), 1,40 (s, 6H), ESMS m/z 177,1 (M+H+) .
Passo 4: éster 3,3-dimetil-l-oxoindan-5-ílico do ácido trifluorometanossulfónico
TfO. 0
Adiciona-se trietilamina (1,2 mL, 8,16 mmol) a uma suspensão de 5-hidroxi-3,3-dimetilindan-l-ona (480 mg, 2,72 mmol) em DCM (anidro, 10 mL). A suspensão torna-se límpida. A solução é arrefecida até -78°C e tratada com N-feniltrifluorometanossulfonimida (1,07 g, 3,0 mmol) em DCM (anidro, 3 mL) . A mistura reaccional é aquecida gradualmente até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reaccional é diluída com DCM e lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amónio (2x 50 mL) e salmoura e seca sobre Na2SC>4. Após evaporação em vácuo, o produto em 47 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ bruto é purificado utilizando cromatografia em coluna de silica-gel (acetato de etilo 10-15% em hexanos) para se obter o produto desejado, o éster 3,3-dimetil-l-oxoindan-5-ilico do ácido trifluorometanossulfónico, na forma de um óleo: ESMS mlz 309, 10 (M+H+) .
Passo 5: 3,3-dimetil-l-oxoindano-5-carbonitrilo
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 74, passo 1, obtém-se 3,3-dimetil-l-oxoindano-5-carbonitrilo na forma de um sólido branco: :Η RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,82 (s, 1H) , 7,78 (d, 1H, J=8 Hz), 7,65 (dd, 1H, J=l,2, 7,6 Hz), 2,66 (s, 1H) , 1,46 (s, 6H), ESMS mlz 186,1 (M+H+) .
Passos 6 e 7: Uma amostra de 3,3-dimetil-l-oxoindano-5-carbonitrilo e cloridrato de (4'-fluoro-3'-metilbifenil-3-il)-hidrazina (preparado como no exemplo 70, passos 1 e 2 excepto no utilização de ácido 3-metil-4-fluorofenilborónico e 3-cloro-2-fluoroanilina como os parceiros de ligação) reagem em conjunto como no exemplo 1, passo 3. O produto em bruto é então sujeito a hidrólise como no exemplo 19, passo 3 para se obter a amida do ácido 6-fluoro-7-(4-fluoro-3-metilfenil)-10,10-dimetil-5,10-di-hidroindeno[1,2-b]indolo-2-carboxílico na forma de um sólido amarelo claro: 1R RMN (400 MHz, acetona-d6) δ 11,18 (s, 1H), 8,14 (s, 1H) , 7,95 (dd, 1H, J=l,2, 7,6 Hz), 7,68 (d, 1H, J=8 Hz), 7,57 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,54 (dd, 1H, J=0, 8, 7,6 Hz), 7, 46-7, 45 (m, 2H) , 7,20-7,25 (m, 2H) , 6,65-6,50 (br, 2H), 225 (d, 3H, J=l,6 Hz), 1,66 (s, 6H), ESMS m/z 403,2 (M+H+) .
Por repetição dos procedimentos do exemplo 81, utilizando materiais de partida apropriados, obtêm-se os seguintes compostos identificados na Tabela 6. 48 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Tabela 6
Composto Ν. 0
Estrutura
RMN e/ou ESMS
83
Utiliza-se no passo 6 uma amostra de l-oxoindano-5-carbonitrilo (exemplo 75, passo 1). 84
ESMS m/z 427,2 (M+H+) .
Utiliza-se no passo 6 uma amostra de cloridrato de (4'-butil-2-fluorobifenil-3-il)-hidrazina (preparado como no exemplo 78, passo 1) . ΧΗ RMN (4 00 MHz, d6- -DMSO) δ 11 , 95 (s, 1H) , i , 93 (m, 1H) 7, 89 (m, 1H) , 7, 82 (m, 2H) , 7, 52 (m, 1H) , 7, 43 (m, 2H) , 7, 32 (m, 1H) , 7, 25 (m, 1H) , 7, 10 (m, 1H) , 3, 06 (m, 2H) , 2, 96 (m, 2H) , 2, 32 (s, 3H) ; LC/MS calcd. para [M+H]+C24H19F2N20: 389, 4, obtido: 389,1.
Utiliza-se no passo 6 uma amostra de 6-cianotetralona comercialmente disponível. 85 49 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Composto Ν. 0
Estrutura
RMN e/ou ESMS 86
Utilizam-se no passo 6 uma amostra de cloridrato de (4'-butilbifenil-3-il)-hidrazina (exemplo 70, passo 1) e 6-cianoindanona. CONH2 esms m/z 381,2 (M+H+) .
Exemplo 87 Éster 9-(4-butilfenil)-5,ll-di-hidro-6H-benzofalcarbazol-3-ílico do ácido trifluorometanossulfónico
Passo 1: Éster 5-oxo-5,6, 7, 8-tetra-hidronaftalen-2-ílico do ácido trifluorometanossulfónico
O
Este material conhecido é preparado de acordo com um procedimento descrito (Tetrahedron Lett. 1992, 33(38), 5499).
Passo 2: O material do titulo é preparado por reacção do éster 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ilico do ácido trifluorometanossulfónico e do cloridrato de (4'-butilbifenil-3-il)-hidrazina (exemplo 70, passo 2) de uma forma análoga e com rendimento semelhante ao exemplo 1, passo 3 excepto que a purificação é conseguida por HPLC de fase reversa com detecção por UV. 1H RMN (400 MHz, cfe-DMSO) d 11,63 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,58 (m, 4H) , 7,46 (s, 1H), 7,33 (d, J=6,7 Hz, 1H) , 7,28 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 1,60 (m, 50 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ 2Η), 1,35 (m, 2Η), 0,94 (m, 3Η) ; LC/MS calculado para [Μ+Η]+ C27H25F3NO3S: 500,5, obtido: 500, 0.
Exemplo 88 Ν-{3-[10-fluoro-9-(4-fluoro-3-metilfenil)-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]carbazol-3-il]fenil}metanossulfonamida
Passo 1: N-[3-(5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)fenil]-metanossulfonamida
Uma amostra do conhecido (Tetrahedron Lett. 1992, 33(38), 5499) éster 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ílico do ácido trifluorometanossulfónico (77,6 mg, 0,26 mmol) preparado de acordo com métodos conhecidos e ácido 3-metanossulfonilamino-benzenoborónico (85,1 mg, 0,40 mmol) são carregados num vaso reaccional de microondas e tratados com dioxano anidro (1 mL) e fluoreto de césio (94 mg, 0,62 mmol) seguido por bis(tri-t-butilfosfina)paládio (13,5 mg, 0,026 mmol). A mistura reaccional é purgada com azoto durante 5 minutos e aquecida então a 120°C durante 15 minutos sob irradiação de microondas. A mistura reaccional é diluída com acetato de etilo e extraída com água. Os orgânicos são então secos sobre MgS04 e o solvente é removido. O resíduo é purificado por HPLC de fase reversa com detecção por espectrometria de massa: LC/MS calculado para [M+H]+ C17H17NO3S: 316,1, obtido: 316,1.
Passo 2: O material do título é preparado por reacção de N-[3-(5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)fenil]metanos-sulfonamida e cloridrato de (4'-fluoro-3'-metilbifenil-3-il)-hidrazina (preparado como no exemplo 70, passos 1 e 2 excepto no utilização de ácido 3-metil-4-fluorofenilborónico e 3-cloro-2-fluoroanilina como parceiros de ligação) de uma forma 51 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ análoga à do exemplo 1, passo 3 excepto que a purificação é conseguida por HPLC de fase reversa com detecção por UV: :H RMN (400 MHz, cfe-DMSO) δ 12,66 (S, 1 H), 9,88 (s, 1H), 8,82 (d, J=8, 7 Hz, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,29 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,94 (m, 1H) , 7,80 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,66 (m, 1H) , 7,61 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 2,08 (s, 3H); LC/MS calculado para [M+H]+ C30H25F2N2O2S: 515,6, obtido: 515,0.
Exemplo 89 Éster terc-butílico do ácido [10-fluoro-9-(4-fluoro-3-metilfenil)-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]carbazol-3-il]carbâmico
Uma amostra do exemplo 61 (441,5 mg, 1,13 mmol) é tratada com álcool terc-butilico (10 mL), difenilfosforilazida (343 mg, 1,25 mmol) e trietilamina (126 mg, 1,25 mmol). A mistura reaccional é então deixada em refluxo durante a noite, concentrada e purificada por HPLC de fase reversa com detecção por UV para se obter o composto do titulo. LC/MS calculado para [M+H]+ C28H27F2N2O2: 461,5, obtido: 461,2.
Exemplo 90 10-fluoro-9-(4-fluoro-3-metilfenil)-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]-carbazol-3-ilamina
Uma amostra de éster terc-butílico do ácido [ 10—fluoro-9-(4-fluoro-3-metilfenil)-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]carbazol-3-il]-carbâmico (exemplo 89) (33 mg, 0,072 mmol) é tratada com diclorometano (lmL) e ácido trifluoroacético (1 mL) e agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional é 52 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ então concentrada e purificada por HPLC de fase reversa com detecção por espectrometria de massa para se obter o sal TFA do composto do titulo. LC/MS calculado para [M+H]+ C23H19F2N2: 361,4, obtido: 361,2.
Exemplo 91 N-[10-fluoro-9-(4-fluoro-3-metilfenil)-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]carbazol-3-il]metanossulfonamida
ch3
Uma amostra de trifluoroacetato de 10-fluoro-9-(4-fluoro-3-metilfenil)-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]carbazol-3-ilamina (exemplo 90) (17,8 mg, 0,038 mmol) é tratada com diclorometano (lmL) e piridina (0,5 mL). A mistura reaccional é seguidamente tratada com cloreto de metanossulfonilo (8,6 mg, 7,5 mmol) e a mistura reaccional é agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional é então concentrada e purificada por HPLC de fase reversa com detecção por espectrometria de massa para se obter o composto do titulo na forma de um sólido branco após liofilização: XH RMN (400 MHz, de-DMSO) δ 11,82 (s, 1H) , 11,21 (s, 1H) , 7,79 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,32 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,02 (dd, J=8,0, 7,0 Hz, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,29 (s, 3H); LC/MS calculado para [M+H30]+ C24H23F2N203S: 457, 1, obtido: 457, 0.
Exemplo 92 N-[6-fluoro-7-(4-fluoro-3-metilfenil)-5,10-di-hidroindeno[1,2-b]-indol-2-il]metanossulfonamida
F
NHS02Me 53 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Passo 1: Ν- (l-oxoindan-5-il)metanossulfonamida
Ο NHSOzMe
Uma amostra de 5-aminoindan-l-ona (100 mg, 0,68 mmol) é tratada com uma solução de piridina (59 mg, 0,75 mmol) numa mistura de diclorometano (1,5 mL) e tetra-hidrofurano (1,5 mL) . A mistura reaccional é seguidamente arrefecida num banho de gelo. A solução de cloreto de metanossulfonilo (86 mg, 0,75 mmol) em tetra-hidrofurano (1,5 mL) adiciona-se gota a gota e a mistura reaccional é deixada a agitar durante 2 horas à temperatura do banho de gelo e durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional é diluída com acetato de etilo e extraída duas vezes com HC1 1 M. Os orgânicos são secos sobre MgS04 e o solvente é removido para se obter o material do título (64 mg, rendimento de 42%), que não está purificado mas prossegue como está: LC/MS calculado para [M+H]+ C10H11NO3S: 226,0, obtido: 226, 0.
Passo 2: O material do título é preparado com rendimento de 29% por reacção de N-(l-oxoindan-5-il)metanossulfonamida e cloridrato de ^'-fluoro-S^metilbifenil-S-ilJ-hidrazina (preparada como no exemplo 70, passos 1 e 2 excepto utilizando ácido 3-metil-4-fluorofenilborónico e 3-cloro-2-fluoroanilina como parceiros de ligação) de uma forma análoga à do exemplo 1, passo 3 excepto que a purificação é conseguida por HPLC de fase reversa com detecção por UV: RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,08 (s, 1H) , 9,75 (s, 1H) , 7,61 (d, J=8,l Hz, 1H) , 7,55-7,50 (m, 1H), 7,48-7,40 (m, 3H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,14-7,09 (m, 1H), 3,74 (s, 2H) , 3,01 (s, 3H), 2,34-2,31 (m, 3H); LC/MS calculado para [M+H ]+ C23H18F2N2O2S: 425, 1, obtido: 425,1. Exemplo 93 N-[6-fluoro-7-(4-fluoro-3-metilfenil)-5,10-di-hidroindeno[1,2-b]indol-2-il]metanossulfonamida
54 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ Ο material presente é preparado de maneira semelhante à do exemplo 92 excepto que no passo 1, o agente de acilação é cloreto de oxalilo e no passo 2, a hidrazina é cloridrato de (4'-butil-2-fluorobifenil-3-il)-hidrazina (exemplo 78, passo 1); LC/MS calcd. para [M]+ C27H23FN2O3: 442,2, obtido: 442, 1.
Exemplo 94 N-[10-fluoro-9-(4-fluoro-3-metilfenil)-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]carbazol-3-il]acetamida
Uma amostra de trifluoroacetato de 10-fluoro-9-(4-fluoro-3-metilfenil)-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]carbazol-3-ilamina (exemplo 88) (16,5 mg, 0,035 mmol) é tratada com dioxano (1 mL) e anidrido acético (43 mg, 0,42 mmol) e aquecida a 50°C durante a noite. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada e purificada por HPLC de fase reversa com detecção por espectrometria de massa para se obter o composto do título na forma de um sólido branco após liofilização: RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,49 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,63 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H) , 8,18 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,75 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); LC/MS calculado para [M+H]+ C25H21F2N2O: 403, 4, obtido: 403, 1.
Exemplo 95 N-[7-(4-butilfenil)-6-fluoro-5,10-di-hidroindeno[1,2-b]indol-2-il]-2-hidroxiacetamida
H
55 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Passo 1: Éster metílico do ácido (l-oxoindan-5- ilcarbamoíl)acético
Adiciona-se piridina (0,066 mL, 0,815 mmol, 1,2 eq.) a uma solução de 5-aminoindan-l-ona (comercialmente disponível, 100 mg, 0,679 mmol, 1 eq.) em DCM (5 mL). A solução resultante é arrefecida até 0°C seguindo-se a adição de cloreto de acetoxiacetilo (0,073 mL, 0,679 mmol, 1 eq.). Após agitar a 0°C durante 15 min., a mistura reaccional é aquecida a 25°C e agitada durante 12 h. A mistura reaccional é diluida com DCM e lavada sequencialmente com HC1 (aq) 1 N e NaHC03 aquoso saturado. A solução orgânica aquosa resultante é seca sobre Na2S04. Após a concentração, o resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel (hexanos/EtOAc 1:6) para fornecer o éster metílico do ácido (l-oxoindan-5-ilcarbamoil) acético na forma de um sólido quase branco (136 mg, rendimento de 81%) . [MS: (ES+) 248,1 (M+l)+] .
Passos 2 e 3: O material do título é preparado por reacção de éster metílico do ácido (l-oxoindan-5-il)carbâmico e cloridrato de (4'-butil-2-fluorobifenil-3-il)-hidrazina (exemplo 78, passo 1) de uma forma análoga à do exemplo 1, passo 3 seguido por hidrólise como no exemplo 2 e purificação por HPLC de fase reversa com detecção por espectrometria de massa: ΧΗ RMN (DMSO-d6) δ 12,01 (s, 1H) , 9,70 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7, 63-7,54 (m, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,11 (dd, 1H), 5,70 (sl, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,64 (t, 2H), 1, 68-1, 60 (m, 2H), 1,41-1,32 (m, 2H), 0,94 (t, 3H); LC/MS calculado para [M+H]+ C27H25FN2O2: 429,2, obtido: 429,2. 56 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Exemplo 96 Éster metílico do ácido 7-(4-butilfenil)-6-fluoro-5,10-di-hidroindeno[1,2-b]indol-2-il]carbâmico
och3 o
Passo 1: éster metílico do ácido (l-oxoindan-5-il)carbâmico
Adiciona-se NaHC03 (114 mg, 1,36 mmol, 2 eq.) a uma suspensão de 5-aminoindan-l-ona (comercialmente disponível, 100 mg, 0,679 mmol, 1 eq.) numa mistura de Et0Ac/H20 2:1 v/v (6 mL). A mistura resultante é arrefecida até 0°C seguindo-se a adição de cloroformato de metilo (0,052 mL, 0,679 mmol, 1 eq.). Após agitar a 0°C durante 15 min., a mistura reaccional é aquecida a 25°C e agitada durante 12 h. A mistura reaccional é diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com HC1 (aq) 1 N e NaCl aquoso saturado. A solução orgânica aquosa resultante é seca sobre Na2S04 e concentrada para fornecer o éster metílico do ácido (l-oxoindan-5-il)carbâmico na forma de um sólido castanho amarelado (124 mg, rendimento de 89%). [MS: (ES+) 206, 1 (M+l) +] .
Passo 2: O material do título é preparado por reacção de éster metílico do ácido (l-oxoindan-5-il)carbâmico e cloridrato de (4'-butil-2-fluorobifenil-3-il)-hidrazina (exemplo 78, passo) de uma forma análoga à do exemplo 1, passo 3 excepto que a purificação é conseguida por HPLC de fase reversa com detecção por espectrometria de massa: 1a rmn (Acetona-d6) δ 11,09 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,67-7,54 (m, 4H), 7,47 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,18 (dd, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,75 (s, 3H) , 2,72 (t, 2H) , 1, 72-1, 64 (m, 2H) , 1, 49-1,38 (m, 2H), 0,96 (t, 3H); LC/MS calculado para [M+H]+ C27H25FN2O2: 429,2, obtido: 429,2. 57 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Exemplo 97 [10-fluoro-9-(4-fluoro-3-metilfenil)-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]carbazol-3-il]ureia
F H
•NH
O
Uma amostra de ácido 6-fluoro-7-(4-fluoro-3-metilfenil)-5,10-di-hidroindeno[1,2-b]indolo-2-carboxílico (exemplo 61) (30 mg, 0,075 mmol) é tratada com tolueno (1 mL), difenilfosforilazida (22,2 mg, 0,081 mmol) e trietilamina (8,2 mg, 8,1 mmol) e aquecida a refluxo com agitação durante 2 horas. A mistura reaccional é então tratada com amónia concentrada e aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura reaccional é então concentrada por evaporação rotativa e purificada utilizando HPLC com detecção por UV para se obter 8,4 mg (rendimento de 27%) de [10-fluoro-9-(4-fluoro-3- metilfenil)-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]carbazol-3-il]ureia; LC/MS calcd. para [M+H]+ C24H20F2N3O: 404,2, obtido: 404, 0.
Exemplo 98 [7-(4-butilfenil)-6-fluoro-5,10-di-hidroindeno[1,2-b]indol-2-il]ureia
H
Passo 1: 7-(4-butilfenil)-6-fluoro-5,10-di-hidroindeno[1,2-b]-indol-2-ilamina
O material do titulo é preparado com rendimento de 17% por reacção de 5-aminoindan-l-ona (comercialmente disponível) e cloridrato de (4'-butil-2-fluorobifenil-3-il)-hidrazina 58 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ (Exemplo 78, passo) de uma forma análoga à do exemplo 1, passo 3; LC/MS calculado para [M+H]+ C25H23FN2: 371,2, obtido: 371,2.
Passo 2: Adiciona-se a solução de NaOCN (4,4 mg, 0, 068 mmol, 1 eq.) em H20 (1 mL) a uma suspensão de 7— (4 — butilfenil)-6-fluoro-5,10-di-hidroindeno[1,2-b]indol-2-ilamina (25 mg, 0,068 mmol, 1 eq.) numa mistura de Ac0H/H20 1:1 v/v (1 mL) . A mistura resultante é agitada a 25°C durante 2 h, altura em que se adiciona à mistura reaccional uma quantidade adicional de NaOCN (4,4 mg, 0,068 mmol, 1 eq.). A mistura resultante é agitada a 25°C durante 12 h adicionais. A mistura reaccional é diluida com EtOAc e lavada sequencialmente com H20, NaHC03 aquoso saturado e NaCl aquoso saturado. A solução orgânica aquosa resultante é seca sobre Na2S04. Após a concentração, o produto em bruto é purificado por RP LCMS preparativa para fornecer [7-(4-butilfenil)-6-fluoro-5,10-di-hidroindeno [1,2-b]indol-2-il]ureia (10 mg, rendimento de 36%): 1HNMR (Acetona-d6) δ 11,09 (s, 1H), 8,26 (s, 1H) , 7,89 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,58 (s, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 7,33 (d, 2H), 7,18 (dd, 1H), 5,53 (sl), 3,72 (s, 2H), 2,72 (t, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,49-1,36 (m, 2H), 0,96 (t, 3H); LC/MS calculado para [M+H]+ C26H24FN30: 414,2, obtido: 414,2.
Exemplo 99 N-[9-(4-butilfenil)-10-fluoro-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]carbazolo-3-carbonil]metanossulfonamida
o
Passo 1: N-(5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-carbonil)-metanossulfonamida
O
o
Uma amostra de amida do ácido 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilico (Exemplo 81, Passo 1) (29,4 mg, 59 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ 0,16 mmol) em tetra-hidrofurano (71 pL) é tratada com K2C03 (36,5 mg, 0,26 mmol), KOH em pó (32,9 mg, 0,82 mmol) e hidrogenossulfato de tetrabutilamónio (2,6 mg, 0,008 mmol) nesta ordem. A mistura reaccional é aquecida a 55°C e agitada vigorosamente durante 20 minutos. Adiciona-se seguidamente uma solução de cloreto de metanossulfonilo (23,2 mg, 0,20 mmol) em tetra-hidrofurano (140 pL) durante 20 minutos e agitou-se a mistura reaccional a 55°C durante a noite. A mistura reaccional é então arrefecida até à temperatura ambiente, diluida com acetato de etilo e extraída duas vezes com água. A fase orgânica é então seca sobre MgSCp, filtrada e o solvente é removido. A sulfonamida em bruto (35,5 mg, rendimento de 86%) é tomada sem purificação; LC/MS calculado para [M+H]+ C12H13NO4S: 268, 1, obtido: 268, 1.
Passo 2: O material do título é preparado com rendimento de 45% por reacção de 5-aminoindan-l-ona (comercialmente disponível) e cloridrato de (4'-butil-2-fluorobifenil-3-il)-hidrazina (Exemplo 78, passo 1) de uma forma análoga à do exemplo 1, passo 3; LC/MS calcd. para [M+H]+ C28H28FN2O3S: 491,6, obtido: 491,1.
Exemplo 100 Ácido 3-acetilamino-7-(4-butilfenil)-6-fluoro-5,10-di-hidroindeno[1,2-b]indolo-2-carboxílico
Passo 1: 6-nitro-5-vinilindan-l-ona
o
Aqueceu-se a 80°C durante a noite uma solução de 5-bromo-6-nitroindan-l-ona (58 mg, 0,23 mmol), (J. Med. Chem., 2003, 46, 399-408), éster do ácido dibutilvinilborónico (74 pL, 0,34 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (7,8 mg, 0,0011 mmol) e Na2C03 (167 mg, 1,57 mmol) em TBF/H20 4:1 (1,4 mL/360 pL). A mistura 60 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ reaccional em bruto foi filtrada sobre celite e extraída com EtOAC. A fase orgânica foi seca (MgS04), filtrada e concentrada. O material em bruto foi analisado por cromatografia (Si02) para se obter 36 mg (79%) de 6-nitro-5-vinilindan-l-ona; LC/MS calculado para [M+H]+ C11H9NO2: 204,1, obtido: 204,1.
Passo 2: ácido 6-nitro-l-oxoindan-5-carboxílico
Uma solução de 6-nitro-5-vinilindan-l-ona (36 mg, 0,18 mmol), RuC13-H20 (1,8 mg, 8,9 pmol) e NaI04 (152 mg, 0,713 mmol) numa mistura de CC14 (300 pL), H20 (445 pL) e acetonitrilo (300 pL) foi aquecida a 50°C durante 2 horas e arrefecida seguidamente até à TA e filtrada sobre celite e concentrada em vácuo. O ácido carboxílico em bruto foi purificado por HPLC com detecção por espectrometria de massa para se obter 26 mg (66%) de ácido 6-nitro-l-oxoindano-5-carboxílico; LC/MS calculado para [M+H]+ C10H7NO5: 222,0, obtido: 222,0.
Passo 3: ácido 7-(4-butilfenil)-6-fluoro-3-nitro-5,10-di-hidroindeno[1,2—b]indolo-2-carboxílico
Um vaso reaccional selável foi carregado com ácido 6-nitro-l-oxoindano-5-carboxílico (26 mg, 0,12 mmol), cloridrato de (4'-butil-2-fluorobifenil-3-il)-hidrazina (exemplo 78, passo 1) (25 mg, 0,12 mmol), cloreto de zinco (II) (24 mg, 0,18 mmol) e ácido acético (1,5 mL), selado e aquecido a 105°C durante a noite. A mistura reaccional foi então arrefecida até à TA, concentrada em vácuo e purificada por HPLC com detecção por UV para se obter 22 mg (41%) de ácido 7-(4-butilfenil)-6-fluoro-3-nitro-5,10-di-hidroindeno[1,2-b]indolo-2-carboxílico; LC/MS calculado para [M+H]+ C26H2iFN204: 445, 1, obtido: 445, 1. 61 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Passos 4 e 5: Uma solução de ácido 7-(4-butilfenil)-6-fluoro-3-nitro-5,10-di-hidroindeno[1,2-b]indolo-2-carboxílico (20 mg, 0,055 mmol)) em etanol (2 mL) e THF (1 mL) foi tratada com Pd/C a 10% - tipo DeGussa (5 mg) e sujeita a borbulhamento de H2 (g) durante 15 min. A mistura reaccional foi mantida sob uma atmosfera de H2(g) durante a noite e seguidamente filtrada sobre celite e concentrada, lc/ms calculado para [M+H]+ C26H23FN2O2: 415,2, obtido: 415,2. O aminocomposto em bruto foi diluido em THF (1 mL), arrefecido até 0°C e tratado com Et3N (16 pL, 0,12 mmol) seguido por anidrido acético (11 pL, 0,12 mmol). A mistura reaccional foi aquecida até à ta, agitada durante a noite e foi concentrada e purificada por hplc com detecção por UV para se obter 4,4 mg (17%) do composto do titulo desejado; XNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,43 (S, 1H), 11,45 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,50 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,17 (dd, J=8,0, 7,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,64 (t, J=7,6 Hz, 2H) , 2,20 (s, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,3 Hz, 3H) ; LC/MS calcd. para [M+H]+ C28H28FN2O3S: 491,2, obtido: 491,1.
Exemplo 101 Ácido 10-(4-butilfenil)-ll-fluoro-5,6,7,12-tetra-hidrobenzo[6,7]ciclo-hepta[1,2-b]indolo-3-carboxílico
O material do titulo é preparado com rendimento de 34% por reacção de ácido 5-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzociclo-hepteno-2-carboxílico [J. Org. Chem. 1962, 27(1), p 70-76) e cloridrato de (4'-butil-2-fluorobifenil-3-il)-hidrazina (preparado como no exemplo 69, passos 1 e 2 excepto no utilização de ácido 4-n-butilfenilborónico como parceiro de ligação) de uma forma análoga à do exemplo 1, passo 3 excepto que a purificação é conseguida por HPLC de fase reversa com detecção por espectrometria de massa: XH RMN (Acetona-d6) δ 10,72 (sl, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,99 (d, 1H) , 7,92 (s, 1H), 7,58 62 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ (d, 2Η), 7,45 (d, 1Η), 7,31 (d, 2Η), 7,17 (dd, 1Η), 3,18 (t, 2Η), 3,10-3,04 (m, 2Η), 2,72 (t, 2Η), 2,22-2,14 (m, 2Η), 1,73-1,64 (m, 2Η), 1,45-1,38 (m, 2Η), 0,96 (t, 3Η); LC/MS calculado para [M+H]+ C28H26FN02: 428,2, obtido: 428,2.
Exemplo 102 Ácido 9-(4-butilfenil)-5,5-dioxo-6,ll-di-hidro-5H-516-tia-ll-azabenzo[a]fluoreno-3-carboxílico
Passo 1: éster metílico do ácido 1,1,4-trioxo-116-tiocromano-7-carboxilico
Uma amostra do conhecido (US2003158413) éster metilico do ácido 4-oxo-tiocromano-7-carboxilico (24,2 mg, 0,11 mmol) é tratada com uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30% (30 mg, 0,26 mmol) em ácido acético (1 mL). A mistura reaccional é então aquecida a 100°C durante 1,5 horas e o solvente é removido para se obter o material do titulo que não foi purificado mas prossegue como está: LC/MS calculado para [M+H]+ C11H10O5S: 254, 0, obtido: 254, 1.
Passo 2: O material em bruto do passo 1 é tratado com cloridrato de (4'-butilbifenil-3-il)-hidrazina (exemplo 70, passo 2) (39 mg, 0,142 mmol) e cloreto de zinco (37 mg, 0,27 mmol) e ácido acético (1 mL) e aquecido a 105°C durante a noite. Após o arrefecimento, a mistura reaccional foi tratada com acetato de etilo e água. Há sólidos que não se dissolveram mas estão suspensos no acetato de etilo. Os orgânicos são lavados com água mais uma vez e seguidamente drenados para um frasco juntamente com os sólidos. O solvente é removido e a mistura em bruto é dissolvida em dioxano quente (5 mL) e tratada com etanol (3 mL), água (1 mL) e excesso de hidróxido 63 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ de lítio (100 mg) . A mistura reaccional é agitada a 70°C durante 2 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e acidificada com 1 M HC1 até ficar ácida. O solvente é removido e a mistura reaccional é particionada entre acetato de etilo e água. A fase aquosa é rejeitada. Os orgânicos são extraídos com água 3 vezes e rejeitados. Os extractos de base são acidificados com HC1 concentrado e extraídos duas vezes com acetato de etilo. Os orgânicos combinados são secos sobre MgS04 e o solvente é removido. O resíduo é purificado por HPLC de fase reversa com detecção por UV para se obter o material do título na forma de um sólido branco. O material é contaminado com ácido 7-(4-butilfenil)-5,5-dioxo-6,11-di-hidro-5H-516-tia-ll-azabenzo[a]fluoreno-3-carboxílico a -15%. São fornecidos dados de RMN unicamente para o material do título; 1 H RMN (400 MHz , DMSO- de) δ 12,30 (s, 1H), 8,39 -8,31 (m, 2H), 8,15 -8,10 (m, 1H), 7, 82-7,77 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7, 64 (d, J= 8, 1 Hz, 1H), 7,47-7, 44 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7, 31 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,12 (S, 2H) , 2,64 (dd, J=7, 6 , 7, 6 Hz, 2H), 1, 64 -1,56 (m, 2H) , 1,39- -1,29 (m ., 2H), 0,93 (dd, J= 7,3, 7, 3 Hz, 3H); ESIMS m/z para (M++H+) calculado 446,1, obtido 446,1. Exemplo 103
Amida do ácido 10-fluoro-9-(4-fluoro-3-metilfenil)-6,11-di-hidro-5-oxa-ll-azabenzo[a]fluoreno-3-carboxílico
Passo 1: 7-hidroxicroman-4-ona
.OH
O
Adiciona-se ácido trifluorometanossulfónico (25g, 166 mmol) numa porção a uma mistura agitada de resorcinol (5g, 45,5 mmol) e ácido 3-cloropropiónico (5,2g, 48 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 10 min, seguidamente aquecida a 80°C durante 30 min. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e a mistura 64 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ é diluída com DCM (200mL). A solução é derramada lentamente em água gelada (200 mL). A bicamada é separada e a fase aquosa é extraída com DCM (2x40 mL). A fase orgânica combinada é lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A 3-cloro-l-(2,4-di-hidroxifenil)propan-l-ona em bruto é obtida na forma de um sólido cor de laranja (6,9 g) após a evaporação do solvente e prossegue como está.
Dissolve-se 3-cloro-l-(2,4-di-hidroxifenil)propan-l-ona em bruto (6,9 g) em hidróxido de sódio (2N, 100 mL) a 0°C. A solução é agitada durante 2h e acidificada com HC1 (5N) para pH=3. A mistura é extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL). A fase orgânica combinada é lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Após evaporação do solvente, obtém-se 7-hidroxicroman-4-ona na forma de sólido amarelo: 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,70 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,47 (dd, 1H, J=2,4, 8,8 Hz), 6,30 (d, 1H, J=2,0 Hz), 4,47 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,70 (t, 2H, J=6,4 Hz).
Passo 2: 4-oxocromano-7-carbonitrilo
CN O
Por seguimento da mesma sequência de transformações, como descrito no exemplo 81, passos 4 e 5, obtém-se 4-oxocromano-7-carbonitrilo na forma de um sólido branco: 1R RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,98 (d, 1H, J=8 Hz), 7,30 (s, 1H) , 7,27 (d, 1H, J=8 Hz), 4,60 (t, 1H, J=6,4 Hz), 2,88 (t, 1H, J=6,4 Hz).
Passo 3: Uma amostra de 4-oxocromano-7-carbonitrilo e cloridrato de (4'-fluoro-3'-metilbifenil-3-il)-hidrazina (preparado como no exemplo 70, passos 1 e 2 excepto no utilização de ácido 3-metil-4-fluorofenilborónico como o parceiro de ligação) reagem em conjunto como no exemplo 1, passo 3. O produto em bruto é então sujeito a hidrólise como no exemplo 19, passo 3 para se obter amida do ácido 10-fluoro-9-(4-fluoro-3-metilfenil)6,ll-di-hidro-5-oxa-ll-azabenzo[a]-fluoreno-3-carboxílico na forma de sólido amarelo: *H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,68 (d, 1H, J=8Hz), 7,51 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 7, 48-7, 39 (m, 2H) , 7,29 (d, 1H, J=8 Hz), 7,14-7,08 (m, 65 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ 2Η), 5,64 (s, 2Η) , 2,33 (d, 3Η, J=l,6 Hz), ESMS ml z 390,1 (M+H+) .
Exemplo 104 N-[7-(4-butilfenil)-6-fluoro-5,10-di-hidroindeno[1,2-b]indol-2-il]metanossulfonamida
NHS02Me O material do título é preparado de maneira semelhante à do exemplo 92 excepto que no passo 2 a hidrazina é cloridrato de (4'-butil-2-fluorobifenil-3-il)-hidrazina (exemplo 78, passo 1): :Η RMN (400 MHz, Acetona-d6) δ 11,17 (sl, 1H), 8,59 (sl, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,62 (s, 1H) , 7,58 (d, 2H) , 7,46 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,19 (dd, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,05 (s, 3H) , 2,69 (t, 2H), 1,71-1,62 (m, 2H), 1, 50-1, 40 (m, 2H), 0,98 (t, 3H); ESMS m/z 449,2 (M+H+) .
Exemplo 105 N-[9-(4-butilfenil)-10-fluoro-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]-carbazol-3-il]-2-hidroxiacetamida
O material do título é preparado de maneira semelhante à do exemplo 95 utilizando materiais de partida apropriados: ESMS m/z 443, 2 (M+H+) .
Exemplo 106 N-[9-(4-butilfenil)-10-fluoro-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]-carbazol-3-il]metanossulfonamida 66 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
NHSO,Me Ο material do título é preparado de maneira semelhante à do exemplo 92 utilizando materiais de partida apropriados: ESMS mlz 463, 2 (M+H+) .
Exemplo 107 N-[7-(4-dietilaminofenil)-6-fluoro-5,10-di-hidroindeno[1,2-b]-indol-2-il]acetamida
Passo 1: dietil[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]amina
Dissolve-se 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) fenilamina (500 mg, 2,28 mmol, 1 eq.) em DMF anidro (5 mL) e arrefece-se até 0°C. Adiciona-se NaH (dispersão 60%, 201 mg, 5,02 mmol, 2,2 eq.) e a mistura resultante é agitada a 0°C durante 30 min após o que se adiciona iodoetano (0,38 mL, 2,1 eq) gota a gota à mistura reaccional. Quando esta adição estiver completa, deixa-se aquecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agita-se durante 3 dias. A mistura reaccional é diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com H20 (5x) e NaCl aquoso saturado. A solução orgânica é seca sobre Na2S04 e concentrada para fornecer dietil[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]amina na forma de um sólido castanho amarelado pegajoso: ESMS mlz 276,1 (M+H+) . 67 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Passo 2: Ο produto proveniente do passo 1 (200 mg, 0,7268 mmol), 3-bromo-2-fluoro-fenilamina (165 mg, 0,7268 mmol, 1 eq.), Na2C03 (616 mg, 5,814 mmol, 8 eq.) e Pd(PPh3)4 (84 mg, 0,1 eq. ) são parcialmente dissolvidos numa mistura de DMF (10 mL) e H20 (2 mL) . O gás N2 é borbulhado através desta mistura reaccional durante 5 minutos. A mistura resultante é aquecida a 150°C num tubo selado sob irradiação de microondas durante 10 min. A mistura reaccional é diluida com EtOAc e lavada sequencialmente com H20, NaOH (aq) 1 N e NaCl aquoso saturado. A solução orgânica é seca sobre Na2S04 e concentrada. O resíduo resultante é purificado em sílica-gel (hexanos/EtOAc 2:1) para se obter o produto de anilina na forma de um óleo amarelo. ESMS m/z 259, 1 (M+H+) .
Passos 3-4: O material do título é preparado de maneira semelhante à do exemplo 1, passos 2 e 3 utilizando o produto proveniente do exemplo 107, passo 2 e N-(l-oxoindan-5-il)acetamida comercialmente disponível: ΧΗ RMN (400 MHz, CD30D, sal de TFA) δ 7,89 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,56-7,48 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 3,78-3,65 (m, 6H), 2,12 (s, 3H), 1,18 (t, 6H); ESMS m/z 428,2 (M+H+) .
Exemplos 108-124
Por repetição dos procedimentos descritos nos exemplos 17, 30, 57, 75 e/ou 107, utilizando materiais de partida apropriados, obtêm-se os seguintes compostos identificados na Tabela 7.
Tabela 7
RMN e/ou ESMS
Estrutura
Composto N. ° RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,06 (sl, 1H), 10,02 (sl, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,64-7,54 (m, 2H), 7,41 (s, 1H) , 7,31-7,12 (m, 10H), 3,74 (s, 2H), 2,08 (s, 3H); ESMS m/z 415,1 (M+H+) . 108 68 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Composto Estrutura Ν. 0
RMN e/ou ESMS ΧΗ RMN (400 MHz, Acetona-d6) 109
δ 11, , 13 (sl, 1H), ! 9,26 (sl, 1H) , 8, 00 (s, 1H) , 7, 78 (d, 2H) , 7, 74 (s, 1H) , 7, 62 (s, 2H) , 7, 52- -7,45 (m, 2H) , 7, 38- -7, 27 (m, 1H) , 7, 22 (d, 1H) , 3, 78 (s, 2H) , 2, 11 (s, 3 H) ; ESMS m/z 357, 1 (M+H+) .
XNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,43 (sl, 1H), 10,03 (sl, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,54 (s, 2H), 3,71 (s, 2H) , 2, 08 (s, 3 H) ; ESMS m/z 394, 9 (M+H+) . ESMS m/z 429,2 (M+ H+) . 112
ESMS m/z 415,2 (M+H+) .
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6, sal de TFA) δ 12,18 (s, 1H), δ 10 (s,1H), 8,00 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,52-7,46 (m, 4H), 7,16 (t, 1H), 7,08-7,04 (m, 2H), 3,82 (s, 2H) , 3,23 (br, 4H), 1,66 (br, 4H), 1,58 (br, 2H); ESMS m/z 427, 1 (M+H+) . 113 69 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Composto Estrutura Ν. 0 114
RMN e/ou ESMS ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD, sal de TFA) δ 7,89-7,81 (m, 3H) , 7,73 (d, 2H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 3, 75-3,65 (m, 6H) , 2,12 (s, 3H), 2,10-2,01 (m, 4H), 1,90-1,77 (m, 2H); ESMS m/z 440,2 (M+H+) . 115
ESMS m/z 396,3 (M+H+) . 116 117 118
ESMS m/z 349, 1 (M+H+) . F ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11, 72 (s, 1H) , io, 01 (s, 1H) , 8, 87 (s, 1H) , 8, 72 (s, 2H) , 8, 47 (d, J= 0, 9 Hz, 1H) 8, 13 (dd, J= 8 ,4, 1 ,5 Hz, 1H) , 7, 89 (m, 1H) , 7, 56 (m, 1H) , 4, 01 (s, 2H) , 2, 58 (m, 2H) , 2, 08 (s, 3H) , 1, 65 (m, 2H) , 0, 96 (t, J=7, 2 Hz, 3H) ESMS m/z 383, 2 (M+H+) XH RMN (400 MHz, DMSO LO Ό 1 11, 85 (s, 1H) , 10, 02 (s, 1H) , 7, 89 (m, 2H) , 7, 69 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,60-7 ',51 (m 5H) , 7, 23 (m, 1H) , 3, 73 (s, 2H) , 2, 95 (m, 2H) , 2, 08 (s, 3H) , 1, 65 (m, 2H) , 0, 97 (m, 3H) ; ESMS m/z 382, 5 (M+H + ) . 70 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
RMN e/ou ESMS
Composto
Estrutura Ν. 0 119
ESMS m/z 433,5 (M+H+) . 120
ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 7,81-7,72 (m, 6H), 7,56-7,40 (m, 6H), 7,21 (dd, J=7,8, 7,5Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,08 (s, 3H); ESMS m/z 433,3 (M +H+) . 121 122
ESMS m/z 398,2 (M+H+) . ESMS m/z 363, 1 (M+H+) .
r F ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,63 (d, J=16,3 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 0, 92 (t, J=7,2 Hz, 3H); ESMS m/z 363, 4 (M+H+) . 123 71 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Composto Ν. 0
Estrutura
RMN e/ou ESMS XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,02 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,54 (m, Η 4H), 7,40 (d, J=8,2 Hz, 1H),
3,71 (s, 2H), 2,63 (t, V 7'3° (d' j=8'2 Hz' 2h>^ 7^12 124 0 (dd, J=7,9, 7,4 Hz, 1H), J= 7,6 Hz, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 0, 93 (t, J= 7, 3 Hz, 3H) ; ESMS m/z 413,2 (M+H+) .
Exemplos 125-136
Por repetição do procedimento descrito no exemplo 97, por extinção com amónia ou com metanol, utilizando os ácidos carboxilicos apropriados como materiais de partida (obtidos por procedimentos descritos nos exemplos 30, 57, 75, 107 e/ou 143), obtêm-se os seguintes compostos identificados na Tabela 8. 72 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Tabela δ
Composto Ν. 0
Estrutura
RMN e/ou ESMS 125
ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6, cloridrato) δ 11,79 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,76-7,66 (m,2H), 7,55 (d, 1H), 7, 40-7, 34 (m, 2H) , 7,13-7,11 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,40 (sl, 4H), 2,98-2,87 (m, 4H), 1,82 (sl, 4H), 1,64 (sl, 2H); ESMS m/z 470, 1 (M+H+) . 126
ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6, cloridrato) δ 11,83 (s, 1H), 8,62(s, 1H) , 7,52 (sl, 2H), 7, 43-7, 42 (m, 3H) , 7,29-7,28 (m, 1H), 7,09-7,06 (m, 2H), 5,85 (sl, 2H), 3,30 (sl, 4H), 1,72 (sl, 4H), 1,60 (sl, 2H), 1,50 (S, 6H); ESMS m/z 469,2 (M+H+) . 127
O XH RMN (400 MHz, Acetona-d6, sal de TFA) δ 11,70 (s, 1H), 8,73 (S, 1H), 7,81-7,76 (m, 3H), 7,71-7,69 (m, 2H), 7, 58-7, 46 (m, 4H) , 7,20-7,16 (,. 1H), 3,73 (s, 3H), 3,50-3, 48 (m, 4H) , 1, 74-1, 72 (m, 4H), 1,60 (s, 6H), 1,62-1,59(m, 2H); ESMS m/z 484,2 (M+H+) .
73 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Composto Ν. 0
Estrutura
RMN e/ou ESMS 129
130 131
2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,77 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,43-7,34 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,07-7,04 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,96-2,89 (m, 4H), 2,31 (d, 3H); ESMS m/z 419,1 (M+H+) . ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6, cloridrato) δ 12,08 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 7,86 (sl, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,42-7,30 (m, 4H), 7,19-7,17 (m, 2H), 5,20 (sl, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,51-3,46 (m, 4H) , 1,10 (t, 6H); ESMS m/z 429,2 (M+H+) . ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6, cloridrato) δ 11,96 (br, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,18-7,76 (m, 4H) , 7,41-7,34 (m, 3H), 7,20-7,13 (m, 1H), 3,71-3,65 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,51-3,44 (m, 2H), 2,98-2,87 (m, 4H), 1,10 (t, 6H); ESMS m/z 458,2 (M+H+) . 132 74 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Composto Ν. 0
Estrutura 133 134 135
RMN e/ou ESMS ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6, cloridrato) δ 11,83 (br, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,86 (br, 1H) , 7,70 (d, 1H), 7, 36-7, 32 (m, 4H) , 7,24-7,13 (m, 2H), 5,98 (br, 2H), 3,71-3,46 (m, 4H), 2, 90 (dd, 4H) , 1,10 (t, 6H); ESMS ml z 443,2 (M+H+) . ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6, cloridrato) δ 11,78 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,79-7,68 (m, 4H), 7,36-7,32 (m, 4H), 7,11-7,03 (m, 1H) , 5,95 (br, 2H), 3,50 (br, 4H), 2, 95-2, 88 (m, 4H) , 1,89 (br, 4H), 1,66 (br, 2H); ESMS mlz 455,2 (M+H+) . ΧΗ RMN (400 MHz, Acetona- d6, sal de TFA) δ 1 1, 13 (s, 1H) , 8, 73 (s, 1H) , 7, 87 (s, 1H) , 7, 69 -7,67 (m, 2H) , 7, 62 -7, 54 (m, 4H) , 7, 45- 7, 43 (d, 1H) , 7, 20- 7, 16 (m, 1H) , 4, 74 (br, 2H) , 3,76 (s, 2H) , 3, 73 (s, 3H), 3 ,51 (br, 4H), 1, 93 (br, 4H) , 1, 70 (br, 2H) ; ESMS ml z 456, 2 (M+H+) . XH RMN (400 MH z, DMSO-d6 t cloridrato) δ 11, 92 (br, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 7, 76 (s, 1H) , 7, 56 -7, 46 (m, 3H) , 7, 37 -7, 28 (m, 2H) , 7, 18- 7, 15 (m, 1H) , 7, 12- 7, 08 (m, 2H) , 5, 86 (br, 2H) , 3,67 (s, 2H) , 3,29 (br, 4H), 1, 76 (br, 4H) , 1,60 (br, 2H) ; ESMS m/z 441,2 (M+H + ) . 136 75 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Exemplos 137-141
Por repetição dos procedimentos descritos nos exemplos 30, 92 e/ou 107, utilizando materiais de partida apropriados, obtêm-se os seguintes compostos identificados na Tabela 9.
Tabela 9
Composto N. 0 Estrutura ιΓΎν H 9,0 J y—N~S 137 ÍY ττΓ W ch3 F
138
RMN e/ou ESMS ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD, cloridrato) δ 7,92 (d, 2H), 7,71-7,65 (m, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,22-7,11 (m, 3H) , 3, 82-3, 70 (m, 4H), 3,12-2,91 (m, 7H), 1,20 (t, 6H); ESMS m/z 478,2 (M+H+) . ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD, sal de TFA) δ 7,82 (d, 2H), 7, 75-7, 65 (m, 3H) , 7,39 (d, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H), 7,11 (dd, 1H), 3,72-3,64 (m, 4H), 3,11-2,90 (m, 7H), 2,11-2,04 (m, 4H), 1,89-1,81 (m, 2H); ESMS m/z 490,2 (M+H+) . ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD, cloridrato) δ 7,92 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,51 (S, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 3,80-3,70 (m, 6H), 2,99 (s, 3H), 1,19 (t, 6H); ESMS m/z 464,2 (M+H+) . 139 76 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Composto Ν. 0
Estrutura
RMN e/ou ESMS
ch3 140 χΗ RMN (400 MHz, CD3OD, sal de TFA) δ 7,88 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,72-3,62 (m, 4H), 2,99 (s, 3H) , 2,10-2,01 (m, 4H), 1,88-1,77 (m, 2H); ESMS m/z 476,2 (M+H+) . 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11, 83 (s, 1H) , 9, 77 (s, 1H) , 7, 80 (d, J=8, 1 Hz, \ Λ 1H) , 7,51 (m, 1H) , 7, 44 iTN _// y-N-s" (m, 1H), 7, 36 (d, 141 ΓΎ KJ* r '•N H ch3 J=8, 2 Hz, 1H) , 7, 24 (m, F 1H) , 7,14 (m, 2H) , 7, 07 • <3^ 1 F (dd, J= 8, 1, 7, 0 Hz, 1H) 30,03 (s, 3H), 2,98 (m, 2H), 2,91 (m, 2H) , 2,32 (m, 3H); ESMS m/z 439,3 (M+H+) ,
Exemplo 142 Ácido 7-(4-butilfenil)-6-fluoro-10,10-dimetil-5,10-di-hidroindeno[1,2-b]indolo-2-carboxílico
O Exemplo 84 (10 mg, 0,023 mmol) é dissolvido numa mistura de metanol (2 mL) e HC1 (5N, 2 mL). A solução aquece-se a 95°C durante a noite. A mistura é diluída com água e extraída com acetato de etilo (2 x 10 mL) . Os extractos orgânicos combinados são concentrados. O resíduo é tratado com etanol (1 mL) e água (0,3 mL) seguido por LiOH (3 mg, 77 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ 0,115 mmol). A mistura é então aquecida a 120°C sob irradiação de microondas durante 7 min. A mistura é filtrada e purificada por hplc de fase reversa para se obter o composto do titulo na forma de um sólido amarelo. LC/MS calculado para [M+H]+ C28H27FNO2: 428,2, obtido: 428,2.
Exemplo 143 Ácido 6-fluoro-10,10-dimetil-7(4-piperidina-l-il-feniol)-5,10-di-hidroindeno[1,2-b]indolo-2-carboxílico
Por repetição dos procedimentos descritos nos exemplos 82, 107 e 142, utilizando materiais de partida apropriados, obtém-se 0 material do titulo na forma de um sólido castanho amarelado: 1R RMN (400 MHz, CD30D, Cloridrato) δ 8,12 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,65 (d, 1H) , 7,56 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 3,80-3,70 (m, 4H), 2,12-2,06 (m, 4H), 1, 92-1, 78 (m, 2H), 1,66 (s, 6H); ESMS m/z 455,2 (M+H+) .
Exemplo 144 N-[10-fluoro-5,5-dimetil-9-(4-piperidina-l-il-fenil)-5,11-di-hidro-6H-benzo[a]carbazol-3-il]metanossulfonamida
Por repetição dos procedimentos descritos nos exemplos 82 (passos 1 e 2) e 92, utilizando materiais de partida apropriados, obtém-se o material do titulo na forma de um sólido castanho amarelado: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Cloridrato) δ 11,85 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,68 (sl, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,15 (m, 1H) , 7,10 (m, 78 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ 1Η), 3,56 (s, 2Η), 3,51-3,45 (sl, 4Η), 3,03 (s, 3Η), 2,84 (s, 2Η), 1, 93-1, 82 (sl, 4H) , 1,72-1, 85 (sl, 2H) , 1,29 (s, 6H) ; ESMS m/z 518, 1 (M+H+) .
Exemplo 145 N-(7-benzo-oxazol-2-il-5,10-di-hidroindeno[1,2-b]indol-2-il)acetamida
Por repetição dos procedimentos descritos no exemplo 1 (passos 2 e 3), utilizando materiais de partida apropriados (3-benzo-oxazole-2-il-fenilamina é preparada como descrito em WO 03/074516), o material do titulo é obtido na forma de um sólido: RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,01 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,90 (m, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,71 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,39 (m, 2H), 3,76 (s, 2H) , 2,09 (S, 3H) ; ESMS m/z 380, 2 (M+H+) .
Exemplo 146 [9-(4-butilfenil)-10-fluoro-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]carbazol-3-il]ureia
Por repetição dos procedimentos descritos no exemplo 98, utilizando materiais de partida apropriados, o material do titulo é obtido na forma de um sólido castanho amarelado: XH RMN (400 MHz, Acetona-d6) δ 10,84 (sl, 1H) , 8,16 (sl, 1H) , 7,68 (d, 1H), 7,53 (d, 2H) , 7,48 (d, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,33 (d, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,11 (dd, 1H), 5,50 (sl, 2H), 3,08-2,90 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 1, 69-1,60 (m, 2H), 1, 45-1,33 (m, 2H), 0,98 (t, 3H); ESMS m/z 428, 2 (M+H+) . 79 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Exemplo 147 Ácido 3-amino-7-(4-butilfenil)-6-fluoro-5,10-di-hidroindeno[1,2-b]indolo-2-carboxílico
Por purificação do produto do exemplo 100, passo 4, utilizando HPLC de fase reversa, o material do titulo é obtido na forma de um sólido castanho amarelado : XH RMN (400 MHz, Acetona-d6) δ 11,18 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7, 55 (dd, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 3, 71 (s, 2H), 2,69 (t, 2H), 1,71-1,63 (m, 2H), 1, 44 -1,34 (m, 2H), 0,95 (t, 3H); ESMS m/z 415,2 (M+H+) .
Exemplo 148 7-(4-butilfenil)-6-fluoro-2-tetrazole-l-il-5,10-di-hidroindeno[1,2-b]indole
Dissolve-se 7-(4-butilfenil)-6-fluoro-5,10-di-hidro- indeno[1,2-b]indol-2-ilamina (exemplo 98, passo 1, 60 mg, 0,1620 mmol) em AcOH (1,6 mL). Adicionam-se trietilortoformato (38 mg, 0,2591 mmol, 1,6 eq.) e azida de sódio (15 mg, 0,2429 mmol, 1,5 eq.) à solução de material de partida sequencialmente à temperatura ambiente. A mistura reaccional resultante é aquecida a 80°C durante 3,5 h. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com H20, HC1 (aq) 1 N e NaCl aquoso saturado. A solução orgânica é seca sobre Na2SC>4 e concentrada. O resíduo resultante é purificado por HPLC de fase reversa para se obter o composto do título na forma de um sólido castanho amarelado: 1h RMN (400 MHz, 80 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ
Acetona-d6) δ 11,31 (sl, 1H), 9,77 (s , 1H), 8,15 (s, 1H), 7, 97 (s, 2H), 7,62- -7,52 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,21 (dd, 1H), 3, 99 (s, 2H), 2,69 (t, 2H), 1, 72-1,63 (m, 2H), 1,50-1,40 (m, 2H) , 0,99 (t, 3H); ESMS m/z 424, 1 (M+H+) .
Exemplo 149 3-[9-(4-butilfenil)-10-fluoro-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]carbazol-3-il]-4H-[1,2,4]oxadiazole-5-ona
Passo 1: 9-(4-butilfenil)-10-fluoro-5,ll-di-hidro-6H-benzo[a]carbazolo-3-carbonitrilo (obtido por repetição dos procedimentos descritos no exemplo 78, utilizando materiais de partida apropriados, 76 mg, 0,1927 mmol, 1 eq.), cloridrato de hidroxilamina (27 mg, 0,3853 mmol, 2 eq.) e Na2C03 (61 mg, 0,5780 mmol, 3 eq.) são adicionados a EtOH (3,5 mL), H20 (1,0 mL) e NaOH 1 N (0,35 mL) . O gás N2 é borbulhado através da mistura reaccional durante 5 min. A mistura reaccional aquece-se num tubo selado a 80°C durante a noite. A mistura reaccional é concentrada até à secura e levada em bruto para prosseguir para o próximo passo sem purificação: ESMS m/z 428, 1 (M+H+) .
Passo 2: Dissolve-se o produto em bruto do passo 1 e piridina (12 mg, 0,15 mmol) em THF anidro (2 mL) e arrefece-se até 0°C. Adiciona-se 2-etilhexilcloroformato (0,03 mL, 0,15 mmol) gota a gota. A mistura reaccional resultante é agitada a 0°C durante 45 min. A mistura reaccional é diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com H20 e NaCl aquoso saturado. A solução orgânica é seca sobre Na2SC>4 e concentrada. O resíduo resultante é purificado em silica-gel (hexanos/EtOAc 2:1) para se obter o produto de acilação na forma de um sólido esbranquiçado.
Passo 3: O produto proveniente do passo 2 (23 mg, 0,04 mmol) é dissolvido em tolueno anidro (2 mL) . O gás N2 é borbulhado através da mistura reaccional durante 5 min. A mistura reaccional aquece-se num tubo selado a 125°C durante a 81 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ noite. A mistura reaccional é concentrada até à secura e purificada por HPLC de fase reversa para se obter o composto do titulo na forma de um sólido amarelo claro: esms m/z 454,2 (M+H+) .
Ensaios
Os compostos da presente invenção são ensaiados para medir o seu potencial como miméticos de TPO num ensaio de proliferação in vitro utilizando a linha celular murina BaF3 transfectada com receptor de TPO humana (TPO-R):
Ensaios Repórter de Luciferase
Lavam-se as células Ba/F3-TpoR e ressuspendem-se em RPMI-1640 suplementado com 1% ou 20% de FBS, MS, HS ou (albumina do soro humano + glicoproteina ácida alfa 1), Pen-Strep-Glu a 1% e ZnS04 1 mM ou 25 μΜ a 8xl04 células/mL e dispensam-se em placas de 384 poços a 50 mL/poço para jejuarem durante a noite (18-20 hr). No 2° dia, as células em jejum são tratadas com 0,5 mL de DMSO, composto ou rhTpo (30 ng/mL) a 37°C, CO2 a 5% durante 7 horas. Adiciona-se a cada poço Perkin Elmer Britelite (25 mL) diluido para 60% em água e uns minutos depois, as placas são lidas num CLIPR para gravar o sinal luminescente.
Ensaio de Proliferação
Lavam-se as células Ba/F3-TPOR e ressuspendem-se em RPMI-1640 suplementado com FBS 1%, Pen-Strep-Glu 1% e ZnS04 1 mM ou 25 μΜ a 8xl04 células/mL e dispensam-se em placas de 384 poços a 50 mL/poço para jejuarem durante a noite (18-20 hr) . No 2° dia, as células em jejum são tratadas com 0,5 mL de DMSO, composto ou rhTpo (30 ng/mL) a 37°C, C02 a 5% durante 48 horas. Adiciona-se reagente Alamar Blue (3,5 pL a concentração final ~7%) a cada poço, as placas são incubadas durante 4 horas e lidas num Analyst GT para gravar o sinal fluorescente.
Ensaio UFC-Meg
Utilizam-se para o ensaio células CD34+ e MegaCult-C kit (StemCell Technologies, Inc., Vancouver, Canadá). As células CD34+ são misturadas com a solução de colagénio MegaCult-C de 82 ΕΡ 1 910 338/ΡΤ acordo com ο protocolo do fabricante a 104 células por dispositivo. Após adição de TPO ou de um composto da invenção a diferentes concentrações, os dispositivos são incubados a 37°C, C02 a 5% durante 12 dias, fixados, corados para UFC-Meg humanas e as colónias são quantificadas utilizando um microscópio invertido.
Compostos de Fórmula I, na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, exibem propriedades farmacológicas valiosas, por exemplo, como indicado pelos testes in vitro descritos no presente pedido. Os compostos da invenção exibem preferivelmente actividade mimética de TPO com um IC50 no intervalo de lxlO-9 a 1x1CT5M, preferivelmente menor do que 500nM, mais preferivelmente menor do que 250nM. Os compostos de fórmula I exibiram eficácia no intervalo de 25% a 150% relativamente à TPO.
Entende-se que os exemplos e concretizações descritas neste documento são apenas para fins ilustrativos.
Lisboa, 2010-11-24

Claims (13)

  1. ΕΡ 1 910 338/ΡΤ 1/5 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I:
    em que: n é seleccionado entre 0, 1, 2 e 3; m é seleccionado entre 0 e 1; Y é seleccionado entre CRgRio, NRg, O e S(0)2; em que Rg e Rio são seleccionados independentemente entre hidrogénio e alquilo Ci-6; Ri é seleccionado entre hidrogénio, halo, ciano, nitro, NR9Ri0, alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, alcoxi Ci_6 halo-substituido, alquilo Ci_6 halo-substituido, cicloalquilo C3-12 e heterocicloalquilo C3-8; em que Rg e Ri0 são seleccionados independentemente entre hidrogénio e alquilo Ci_6; R2 e R3 são seleccionados independentemente entre halo, ciano, alquilo Ci_6, alcenilo C2_6, alcinilo C2_6, alquilo Ci_6 halo-substituido, arilo C6-io, heteroarilo Ci_i0, heterocicloalquilo C3_8 e cicloalquilo C3_i2; em que qualquer alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo de R2 ou R3 é opcionalmente substituído por 1 a 3 radicais independentemente seleccionados entre halo, alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, cianoalquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci_6, alquilo Ci_6 halo-substituido, alcoxi Ci_6 halo-substituido, -NRi2Ri3, -XORi3, -S(0)2Ri3, cicloalquilo C3_i2, heterocicloalquilo C3_8, arilo C6-io e heteroarilo Ci_i0; em que X é uma ligação ou alquileno Ci_6 e R22 e R33 são seleccionados independentemente entre alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, hidroxialquilo Ci_6; alquilo Ci_6 halo-substituido e alcoxi Ci_6 halo-substituido; em que qualquer arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo substituintes de R2 e R3 são ainda opcionalmente substituídos com 1 a 3 radicais independentemente seleccionados entre halo, alquilo Ci_6, ΕΡ 1 910 338/ΡΤ 2/5 alcoxi Ci_6, cianoalquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci_6, alquilo Ci_6 halo-substituído e alcoxi Ci_6 halo-substituído; R4 é seleccionado entre hidrogénio, halo, ciano, nitro, XNRgRio, OXNRgRio, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alcoxi Ci-6 halo-substituído, alquilo Cm halo-substituído, cicloalquilo C3_i2, heterocicloalquilo C3-8, arilo Cé-io e heteroarilo C1-10; em que X é uma ligação ou alquileno Cm e Rg e Ri0 são seleccionados independentemente entre hidrogénio e alquilo Ci_6; R5, R6 e R7 são seleccionados independentemente entre hidrogénio, alquilo Ci_6, heterocicloalquilo C3-8, heteroarilo Ci-10, arilo Cô-ior 0S(0)2Rn, NRnS (O) 2Ri4r NRnC (0) R44, NRnC (O) NR11R14, NRnC(0)C(0)0Ri4, NRnC (O) ORi4, OC (O)NRnRn, C (O) ORn, C (O) R15, NRuRi4, NR11R15 e C(0)NRnRi4; em que Rn e R14 são seleccionados independentemente entre hidrogénio, alquilo Ci_6, alquilo C4_6 halo-substituído, alcoxi Ci_6, cianoalquilo Ci_6, hidroxialquilo Cm e alquilo Cm substituído com NRgRio; R15 é heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais alquilo Cm; em que qualquer arilo, heterocicloalquilo ou heteroarilo de R5, R6 e R7 pode ser opcionalmente ainda substituído com 1 a 3 radicais independentemente seleccionados entre halo, alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, cianoalquilo Cm/ hidroxialquilo Cm/ alquilo Cm halo-substituído, alcoxi Cm halo-substituído, 0S(0)2Rm NRnS (0) 2Ri4, NRuC(0)Ri4, NRnC (0)NRuR14, NRnC (0) C (0) 0Ri4, NRnC (0) OR14, 0C (0) NR11R14, C(0)0Rn, C(0)Ris, NR11R14, NR11R15 e C(0)NRiiRi4; em que Rn, Ri4 e Ri5 são como definido anteriormente; R8 é seleccionado entre hidrogénio, halo, ciano, alcoxi Ci_6, alquilo C1-6 halo-substituído, alcoxi C1-6 halo-substituído e alquilo Ci_6 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos e estereoisómeros.
  2. 2. Composto da reivindicação 1 em que: n é seleccionado entre 0, 1 e 2; Y é seleccionado entre CR9R10, 0 e S(0)2; em que R9 e Rio são seleccionados independentemente entre hidrogénio e alquilo C1-6; Ri é seleccionado entre hidrogénio, alquilo Cm e alquilo C1-6 halo-substituído; ΕΡ 1 910 338/ΡΤ 3/5 R2 é seleccionado entre halo, arilo C6_i0, alquilo Ci_6 e alcenilo C2_6; em que qualquer arilo de R2 é opcionalmente substituído por 1 a 3 radicais independentemente seleccionados entre halo, alquilo Cm e alcoxi Cm; R3 é seleccionado entre halo, hidroxi, ciano, alquilo Cm? alcenilo Cm, alquilo Cm halo-substituído, arilo Cé-io e heteroarilo Cm0; em que qualquer arilo ou heteroarilo de R3 é opcionalmente substituído por 1 a 3 radicais independentemente seleccionados entre halo, alquilo Cm/ alcoxi Cm/ cianoalquilo Cm/ alquilo Cm halo-substituido, alcoxi Cm halo-substituído, -NRi2Ri3, -XOR13, -S(0)2Ri3 e heterocicloalquilo C3-8; em que X é uma ligação ou alquileno C1-6 e Ri2 e Ri3 são seleccionados independentemente entre hidrogénio e alquilo Ci_6; R4 é seleccionado entre hidrogénio e halo; R5 é seleccionado entre hidrogénio e alquilo Ci_6; R6 é seleccionado entre heteroarilo Cmo/ 0S(0)2Rn, NR11S (O) 2Ri4, NRnC(0)Ri4, NRnC (O) ORi4, C(0)0Ru, R15, NR11R14 e C (O) NR11R14; em que Rn e Ri4 são seleccionados independentemente entre hidrogénio, alquilo Cm/ hidroxialquilo Cm e alquilo Ci_6 halo-substituido; R15 é heterocicloalquilo C3_s opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais alquilo Ci_6; R7 é seleccionado entre hidrogénio, hidroxilo, NRuS (O) 2Ri4 e NR11R14; em que Rn e Ri4 são como definido anteriormente; R8 é seleccionado entre hidrogénio e alquilo Cm·
  3. 3. Composto da reivindicação 2 em que: n é seleccionado entre 0 e 1 e Y é seleccionado entre CR9R10/ 0 e S(0)2; em que R9 e Rio são seleccionados independentemente entre hidrogénio e metilo.
  4. 4. Composto da reivindicação 3 em que: Ri é seleccionado entre hidrogénio e trifluorometilo e R2 é seleccionado entre hidrogénio, bromo, cloro, iodo, alilo, trifluorometilo e fenilo opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais independentemente seleccionados entre metilo e etilo.
  5. 5. Composto da reivindicação 4 em que R3 é seleccionado entre hidrogénio, bromo, cloro, ciano, trifluorometilo, alilo, pirimidinilo, piridinilo, piperidinilo, benzoxazolilo, ΕΡ 1 910 338/ΡΤ 4/5 tiazolilo e fenilo; em que os referidos pirimidinilo, tiazolilo e fenilo são opcionalmente substituídos por 1 a 3 radicais independentemente seleccionados entre cloro, fluoro, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, t-butilo, isopropoxi, propoxi, metoxi, dimetilamino, metoximetilo, hidroxi, ciclo-hexilo, piridinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, morfolino, dietilamino, pirazinilo, piperidinilo, fenilo, trifluorometilo, hexanilo e cianometilo.
  6. 6. Composto da reivindicação 5 em que R4 é seleccionado entre hidrogénio, fluoro e bromo, e R5 e Rs são ambos hidrogénio.
  7. 7. Composto da reivindicação 6 em que R6 é seleccionado entre amino, ureido, hidroxiacetilamino, carboxilo, metoxicarbonilo, metoxicarbonilamino, 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, tetrazolilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, metilcarbonilamino, morfolinocarbonilo, metilpiperazinilcarbonilo, ciano, tetrazolilo, aminocarbonilo, metilsulfonilamino, metilsulfonilaminocarbonilo, t-butoxicarbonilamino, hidroxi-carbonilmetilamino, hidroximetilcarbonilamino, oxalilamino e trifluorometilsulfoniloxi e R7 é seleccionado entre hidrogénio, hidroxilo, metilcarbonilamino, amino e aminocarbonilo.
  8. 8. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 7 em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 7 para utilização em terapia, em que o composto é para o tratamento de uma doença num animal no qual (a) níveis aumentados de plaquetas sanguíneas podem inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia da doença ou condição ou (b) níveis diminuídos de plaquetas sanguíneas contribuem para a patologia e/ou sintomatologia da doença ou condição.
  10. 10. Composto para utilização em terapia da reivindicação 9, em que o composto é utilizado para o tratamento de trombocitopenia.
  11. 11. Composto para utilização em terapia da reivindicação 10, em que a trombocitopenia resulta de ΕΡ 1 910 338/ΡΤ 5/5 radioterapia, quimioterapia, imunoterapia, púrpura trombocitopénica imune, sindrome mielodisplásica (SMD), anemia aplástica, lma, LMC, infecções viricas, doença hepática, mieloablação, transplante de medula óssea, transplante de células estaminais, transplante de células estaminais de sangue periférico, defeito de células progenitoras, polimorfismos em células estaminais e células progenitoras, defeitos em TPO, neutropenia, mobilização, proliferação, activação ou diferenciação de células dendríticas.
  12. 12. Utilização de um composto de qualquer uma de reivindicações 1 a 7 no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença num animal em que níveis diminuídos de plaquetas sanguíneas contribuem para a patologia e/ou sintomatologia da doença ou condição.
  13. 13. Utilização da reivindicação 12, em que níveis diminuídos de plaquetas sanguíneas resultam de radioterapia, quimioterapia, imunoterapia, púrpura trombocitopénica imune, sindrome mielodisplásica (SMD), anemia aplástica, LMA, LMC, infecções viricas (incluindo mas não se lhes limitando, HIV, hepatite C, parvovírus) doença hepática, mieloablação, transplante de medula óssea, transplante de células estaminais, transplante de células estaminais de sangue periférico, defeito de células progenitoras, polimorfismos em células estaminais e células progenitoras, defeitos em TPO, neutropenia, mobilização, proliferação, activação ou diferenciação de células dendríticas. Lisboa, 2010-11-24
PT06787581T 2005-07-14 2006-07-14 Compostos heterotetracíclicos como miméticos de tpo PT1910338E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69948105P 2005-07-14 2005-07-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1910338E true PT1910338E (pt) 2010-12-02

Family

ID=37638014

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT06787581T PT1910338E (pt) 2005-07-14 2006-07-14 Compostos heterotetracíclicos como miméticos de tpo

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8153671B2 (pt)
EP (1) EP1910338B1 (pt)
JP (1) JP5132554B2 (pt)
KR (1) KR20080028929A (pt)
CN (1) CN101213190A (pt)
AT (1) ATE478863T1 (pt)
AU (1) AU2006267077A1 (pt)
BR (1) BRPI0613460A2 (pt)
CA (1) CA2612442A1 (pt)
DE (1) DE602006016449D1 (pt)
ES (1) ES2351455T3 (pt)
MX (1) MX2008000462A (pt)
PL (1) PL1910338T3 (pt)
PT (1) PT1910338E (pt)
RU (1) RU2008105071A (pt)
WO (1) WO2007009120A2 (pt)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5501251B2 (ja) 2008-01-11 2014-05-21 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド Ｍｃｈ拮抗薬としての（１−アジノン）置換ピリドインドール類
PE20100362A1 (es) 2008-10-30 2010-05-27 Irm Llc Derivados de purina que expanden las celulas madre hematopoyeticas
SG10201402969QA (en) * 2009-03-27 2014-09-26 Merck Sharp & Dohme Inhibitors of hepatitis c virus replication
US20190127365A1 (en) 2017-11-01 2019-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hepatitis c virus replication
EP2448585B1 (en) * 2009-07-01 2014-01-01 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003007A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US9073925B2 (en) 2009-07-01 2015-07-07 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003012A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
EP2305688A1 (en) 2009-09-28 2011-04-06 Université de la Méditerranée - Aix-Marseille II Novel aminoacids derivatives, their process of preparation and their therapeutical uses as MET inhibitors
AU2011314168A1 (en) 2010-09-29 2013-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US8697700B2 (en) 2010-12-21 2014-04-15 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
US8993765B2 (en) 2010-12-21 2015-03-31 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
WO2012102937A2 (en) 2011-01-25 2012-08-02 Irm Llc Compounds that expand hematopoietic stem cells
WO2012122716A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic xanthene derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
CA2858069C (en) 2011-12-08 2020-02-11 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods for enhanced generation of hematopoietic stem/progenitor cells
NZ627188A (en) 2012-01-27 2015-12-24 Univ Montreal Pyrimido[4,5-b]indole derivatives and use thereof in the expansion of hematopoietic stem cells
WO2014110687A1 (en) 2013-01-16 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazolyl-substitued tetracyclic compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases
ES2788977T3 (es) 2014-04-22 2020-10-23 Univ Montreal Compuestos y uso de los mismos en la expansión de células madre hematopoyéticas y/o células progenitoras hematopoyéticas
CN106724598B (zh) * 2017-02-28 2017-11-24 宁波圆明工业设计有限公司 一种含有滤料的水杯
IT201700100116A1 (it) * 2017-09-07 2019-03-07 Univ Pisa Composti a struttura benzo[a]carbazolica e loro usi
US11993580B1 (en) 2022-12-02 2024-05-28 Neumora Therapeutics, Inc. Methods of treating neurological disorders

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6256471A (ja) 1985-09-05 1987-03-12 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 含窒素四環式化合物
JPS62147462A (ja) 1985-12-20 1987-07-01 Canon Inc 電子写真感光体
JPS63148267A (ja) 1986-12-12 1988-06-21 Canon Inc 電子写真感光体
SE8902273D0 (sv) * 1989-06-22 1989-06-22 Univ Cincinnati Indenoindole compounds i
SE8902274D0 (sv) 1989-06-22 1989-06-22 Univ Cincinnati Indenoidole compounds ii
JPH06228554A (ja) 1993-02-04 1994-08-16 Toyo Ink Mfg Co Ltd 有機エレクトロルミネッセンス素子
TW430660B (en) 1996-05-30 2001-04-21 Mochida Pharm Co Ltd Novel benzindole derivatives for neuron cell protection, processes for production, and the pharmaceutical compounds containing them
JPH11322756A (ja) 1998-03-17 1999-11-24 Nippon Soda Co Ltd ベンゾチオピラノインドール化合物および農園芸用殺菌剤
US6288099B1 (en) * 1998-12-04 2001-09-11 American Home Products Corporation Substituted benzofuranoindoles and indenoindoles as novel potassium channel openers
AU2163600A (en) 1998-12-04 2000-06-26 American Home Products Corporation Substituted benzofuranoindoles and indenoindoles as novel potassium channel openers
JP4093448B2 (ja) 1999-01-11 2008-06-04 アグロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼの三環系阻害剤
AU2079901A (en) * 1999-12-06 2001-06-12 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
WO2004054515A2 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
CN101072780B (zh) * 2004-09-20 2010-06-23 詹森药业有限公司 用作类固醇性激素受体调节剂的新的含杂原子的四环衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
MX2008000462A (es) 2008-03-10
JP5132554B2 (ja) 2013-01-30
PL1910338T3 (pl) 2011-02-28
KR20080028929A (ko) 2008-04-02
ATE478863T1 (de) 2010-09-15
JP2009501728A (ja) 2009-01-22
WO2007009120A2 (en) 2007-01-18
AU2006267077A1 (en) 2007-01-18
BRPI0613460A2 (pt) 2011-01-11
US20090075996A1 (en) 2009-03-19
WO2007009120A3 (en) 2007-05-03
US8153671B2 (en) 2012-04-10
CN101213190A (zh) 2008-07-02
RU2008105071A (ru) 2009-08-20
DE602006016449D1 (pt) 2010-10-07
ES2351455T3 (es) 2011-02-04
EP1910338B1 (en) 2010-08-25
CA2612442A1 (en) 2007-01-18
EP1910338A2 (en) 2008-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1910338E (pt) Compostos heterotetracíclicos como miméticos de tpo
CN111356680B (zh) Nlrp3炎性体的选择性抑制剂
CN107428696B (zh) 磺酰脲和相关化合物及其用途
TWI776156B (zh) 作為ｈｄａｃ抑制劑之 3-芳基-4-醯胺基-雙環[4,5,0]異羥肟酸
KR0163371B1 (ko) 5-아릴인돌 유도체
RU2385865C2 (ru) Соединения и композиции в качестве миметиков тро
US7348433B2 (en) Quinolinones as prostaglandin receptor ligands
TWI684590B (zh) 作為gpr139的調節劑之4-側氧基-3,4-二氫-1,2,3-苯並三
TW202411220A (zh) 作為ehmt2抑制劑之胺取代的雜環化合物及其使用方法
WO2012165399A1 (ja) イミダゾピリジン化合物
PT690843E (pt) Derivados de indolo substituidos com formilo ou ciano possuindo actividade dopaminergica
PT3013814T (pt) Compostos de tetrahidrocarbazol e carbazol carboxamida substituídos úteis como inibidores de quinases
ES2639118T3 (es) Nuevos compuestos antibacterianos
JP2006515334A (ja) ＣＲＦ受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリール置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体
JP2010524913A (ja) 炎症治療において有用なピラゾール
CN116964044A (zh) 乙酰胺基-苯基四唑衍生物及其使用方法
WO2018145653A1 (zh) 联芳基类化合物及其制备方法和用途
IE920631A1 (en) NMDA antagonists
AU2009267828A1 (en) Antineoplastic derivatives of 4-OXO-L, 4-dihydro-quinoline, preparation thereof, and therapeutic use thereof
WO2007124544A1 (en) Integrase inhibitors - 1
CN114761383A (zh) 磺酰胺衍生物及其用途
ES2761050T3 (es) Ribonucleósidos de heteropentadieno-pirrolopirimidina sustituidos para uso terapéutico
CN113660983A (zh) 氨基甲酸酯衍生物及其用途
JP2024504824A (ja) 芳香族複素環化合物及びその製造方法と用途