JP2019070057A - 抗ウイルス化合物の固体形態 - Google Patents

Abstract

【課題】抗ウイルス化合物の固体形態を提供すること。【解決手段】メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメート（化合物Ｉ）の結晶性固体形態を調製し、固体状態で特徴付けした。さらに提供されるのは、製造のプロセスおよびこれらの結晶性形態を使用する方法である。【選択図】なし

Description

関連出願の引用
本願は、米国仮出願第６２／０１０，９１９号（２０１４年６月１１日出願）の優先権および利益を主張する。この米国仮出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。

背景
本開示は、一般に、本明細書において化合物Ｉと指定されている化合物メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートの結晶性固体形態、これらの形態を作製するためのプロセス、およびそれらの治療的使用方法に関する。

Ｃ型肝炎は、肝臓の慢性ウイルス性疾患として認識されている。肝臓を標的にする薬物は広く使用されており、有効性を示しているが、毒性および他の副作用が、それらの有用性を制限してきた。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の阻害剤は、ＨＣＶによる感染の樹立および進行を限定するのに、ならびにＨＣＶに関する診断アッセイに有用である。

要旨
抗ウイルスの特性を呈することが公知である化合物Ｉは、ＷＯ ２０１３／０７５０２９に記載されている方法に従って合成することができる。化合物Ｉは、式：
を有する。

本開示は、化合物Ｉの結晶性形態およびそれの塩、共結晶、水和物および溶媒和物を提供する。さらに本明細書に記載されているのは、化合物Ｉのメソフェーズおよび結晶性形態を作製するためのプロセス、ならびにＣ型肝炎の処理においてそれらを使用するための方法である。

したがって、一実施形態は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：４．８°２θ、５．２°２θおよび６．０°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）
ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメート（化合物Ｉ形態Ｉ）である。

本明細書において提供されている一部の実施形態は、式：

を有する化合物Ｉのビス−ヒドロクロリド塩、メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートビス−ヒドロクロリド（「化合物Ｉビス−ＨＣｌ」）の結晶性形態に関する。

化合物Ｉビス−ＨＣｌは、本明細書にさらに記載されている５つの形態、すなわち、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩ、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩＩ、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＶ、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態Ｖ、および化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＶＩを提供することができる。

別の実施形態は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：６．１°２θ、７．３°２θおよび９．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートビス−ヒドロクロリド（化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩ）である。

別の実施形態は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：７．２°２θおよび７．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートビス−ヒドロクロリド（化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩＩ）である。

別の実施形態は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：７．５°２θ、１１．２°２θおよび１４．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１
−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートビス−ヒドロクロリド（化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＶ）である。

別の実施形態は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：７．１°２θ、１０．６°２θおよび１４．１°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートビス−ヒドロクロリド（化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態Ｖ）である。

別の実施形態は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：６．７°２θおよび７．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートビス−ヒドロクロリド（化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＶＩ）である。

本明細書において提供されている一部の実施形態は、式：
を有する化合物Ｉのホスフェート複合体、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートホスフェート（「化合物Ｉホスフェート」）の結晶性形態に関し、式中Ｘは、２から３．５の間であり得る。化合物Ｉホスフェートは、本明細書にさらに記載されている通りのいくつかの形態、すなわち、化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩ、化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩ、化合物Ｉホスフェート形態ＩＸ、化合物Ｉホスフェート形態Ｘ、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩ、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩ、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩＩ、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＶ、および化合物Ｉホスフェート形態ＸＶで出現することができる。

別の実施形態は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：７．５°２θ、１４．６°２θおよび２１．６°２θ±０．
２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートホスフェート（化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩ）である。

別の実施形態は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：４．２°２θ、８．３°２θおよび１６．０°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートホスフェート（化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩ）である。

別の実施形態は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：８．４°２θ、１６．１°２θおよび１６．３°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートホスフェート（化合物Ｉホスフェート形態ＩＸ）である。

別の実施形態は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：６．６°２θ、９．５°２θおよび１０．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートホスフェート（化合物Ｉホスフェート形態Ｘ）である。

なお別の実施形態は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：８．９°２θ、１３．１°２θおよび１８．１°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートホスフェート（化合物Ｉホスフェート形態ＸＩ）である。

なお別の実施形態は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：３．８°２θ、７．５°２θおよび１６．９°２θ±０
．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートホスフェート（化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩ）である。

なお別の実施形態は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：４．１°２θ、１５．９°２θおよび２２．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートホスフェート（化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩＩ）である。

なお別の実施形態は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：３．５°２θおよび６．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートホスフェート（化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＶ）である。

なお別の実施形態は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：４．０°２θ、２３．０°２θおよび２４．２°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートホスフェート（化合物Ｉホスフェート形態ＸＶ）である。

本明細書において提供されている一部の実施形態は、以下の式：
を有する化合物ＩのＬ−タルトレート複合体、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナ
フト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートＬ−タルトレート（「化合物Ｉ Ｌ−タルトレート」）の結晶性形態に関し、式中Ｘは、約２．５から約３であり得る。一部の実施形態において、Ｘは、約２．５または約２．９であり得る。化合物Ｉ Ｌ−タルトレートは、本明細書にさらに記載されている通りのいくつかの形態、すなわち、化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩおよび化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩＩで出現することができる。

なお別の実施形態は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：４．１°２θ、８．１°２θおよび１５．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートＬ−タルトレート（化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩ）である。

なお別の実施形態は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：８．２°２θ、１５．８°２θおよび２２．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートＬ−タルトレート（化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩＩ）である。

本明細書において提供されている一部の実施形態は、式：
を有する化合物Ｉのビス−ヒドロブロミド塩、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートビス−ヒドロブロミド（「化合物Ｉビス−ＨＢｒ」）の結晶性形態に関する。

なお別の実施形態は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：６．７°２θ、７．６°２θおよび１８．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメ
ノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートビス−ヒドロブロミド（化合物Ｉビス−ＨＢｒ形態ＸＶＩＩＩ）である。

一実施形態は、化合物Ｉ形態Ｉ；化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩからＶＩ；化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩから形態ＸＶ；化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩからＸＶＩＩ；および化合物Ｉビス−ＨＢｒ形態ＸＶＩＩＩのうちの任意の１つを含む組成物である。

追加として、本発明は、一実施形態において、ＨＣＶを有する対象を処置するための方法を提供する。この方法は、一般に上で記載されている通りの化合物Ｉ形態ＩからＸＶＩＩＩのうちの任意の１つの治療有効量を対象に投与することを含む。

別の実施形態は、Ｃ型肝炎またはＣ型肝炎関連障害の予防的または治療的処置のための、化合物Ｉ形態Ｉ；化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩからＶＩ；化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩから形態ＸＶ；化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩからＸＶＩＩ；および化合物Ｉビス−ＨＢｒ形態ＸＶＩＩＩのうちの任意の１つの使用である。

また、追加の実施形態は、対象におけるＣ型肝炎またはＣ型肝炎関連障害を処置するための医薬の製造における、化合物Ｉ形態Ｉ；化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩからＶＩ；化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩから形態ＸＶ；化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩからＸＶＩＩ；および化合物Ｉビス−ＨＢｒ形態ＸＶＩＩＩのうちの任意の１つの使用である。

本明細書において提供されている一部の実施形態は、以下の式：
を有する化合物ＩのＤ−タルトレート複合体、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートＬ−タルトレート（「化合物Ｉ Ｄ−タルトレート」）の結晶性形態に関し、式中Ｘは、約２から約４の範囲である。一部の実施形態において、Ｘは、約２、２．５、３．０、３．５または４．０である。他の特定の実施形態において、Ｘは、約２．５、３．０または３．５である。化合物Ｉ Ｄ−タルトレートは、本明細書にさらに記載されている通りのいくつかの形態、すなわち、化合物Ｉ Ｄ−タルトレート形態Ｉおよび化合物Ｉ Ｄ−タルトレート形態ＩＩで出現することができる。

なお別の実施形態は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：４．２°２θ、８．０°２θおよび１５．３°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロ
リジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートＤ−タルトレート（化合物Ｉ Ｄ−タルトレート形態Ｉ）である。

なお別の実施形態は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：４．２°２θ、８．２°２θおよび１５．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートＤ−タルトレート（化合物Ｉ Ｄ−タルトレート形態ＩＩ）である。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：４．８°２θ、５．２°２θおよび６．０°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメート（化合物Ｉ形態Ｉ）。
（項目２）
前記ディフラクトグラムが、２．９°２θおよび３．６°２θ±０．２°２θでピークをさらに含む、項目１に記載の化合物Ｉ形態Ｉ。
（項目３）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図１に示されている通りである、項目１に記載の化合物Ｉ形態Ｉ。
（項目４）
約１０９℃で吸熱および約１７７℃で吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、項目１に記載の化合物Ｉ形態Ｉ。
（項目５）
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図２に示されている通りである、項目４に記載の化合物Ｉ形態Ｉ。
（項目６）
１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：６．１°２θ、７．３°２θおよび９．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートビス−ヒドロクロリド（化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩ）。
（項目７）
前記ディフラクトグラムが、３．６°２θおよび１０．９°２θ±０．２°２θでピークをさらに含む、項目６に記載の化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩ。
（項目８）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図４に示されている通りである、項目６に記載の化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩ。
（項目９）
約１８６℃で吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、項目６に記載の化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩ。
（項目１０）
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図５に示されている通りである、項目９に記載の化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩ。
（項目１１）
１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：７．２°２θおよび７．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートビス−ヒドロクロリド（化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩＩ）。
（項目１２）
前記ディフラクトグラムが、３．８°２θおよび１１．４°２θ±０．２°２θでピークをさらに含む、項目１１に記載の化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩＩ。
（項目１３）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図７に示されている通りである、項目１１に記載の化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩＩ。
（項目１４）
約１８９℃で吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、項目１１に記載の化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩＩ。
（項目１５）
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図８に示されている通りである、項目１４に記載の化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩＩ。
（項目１６）
１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：７．５°２θ、１１．２°２θおよび１４．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートビス−ヒドロクロリド（化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＶ）。
（項目１７）
前記ディフラクトグラムが、３．７°２θおよび９．８°２θ±０．２°２θでピークをさらに含む、項目１６に記載の化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＶ。
（項目１８）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図１０に示されている通りである、項目１６に記載の化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＶ。
（項目１９）
約１９３℃で吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、項目１６に記載の化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＶ。
（項目２０）
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図１１に示されている通りである、項目１９に記載の化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＶ。
（項目２１）
１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：７．１°２θ、１０．６°２θおよび１４．１°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートビス−ヒドロクロリド（化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態Ｖ）。
（項目２２）
前記ディフラクトグラムが、６．３°２θおよび１２．６°２θ±０．２°２θでピークをさらに含む、項目２１に記載の化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態Ｖ。
（項目２３）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図１３に示されている通りである、項目２１に記載の化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態Ｖ。
（項目２４）
約１８８℃で吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、項目２１に記載の化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態Ｖ。
（項目２５）
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図１４に示されている通りである、項目２４に記載の化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態Ｖ。
（項目２６）
１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：６．７°２θおよび７．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートビス−ヒドロクロリド（化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＶＩ）。
（項目２７）
前記ディフラクトグラムが、３．８°２θおよび１１．４°２θ±０．２°２θでピークをさらに含む、項目２６に記載の化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＶＩ。
（項目２８）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図１６に示されている通りである、項目２６に記載の化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＶＩ。
（項目２９）
約２０５℃で吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、項目２６に記載の化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＶＩ。
（項目３０）
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図１７に示されている通りである、項目２９に記載の化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＶＩ。
（項目３１）
１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：７．５°２θ、１４．６°２θおよび２１．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートホスフェート（化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩ）。
（項目３２）
前記ディフラクトグラムが、７．２°２θおよび１９．３°２θ±０．２°２θでピー
クをさらに含む、項目３１に記載の化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩ。
（項目３３）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図２０に示されている通りである、項目３１に記載の化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩ。
（項目３４）
１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：４．２°２θ、８．３°２θおよび１６．０°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートホスフェート（化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩ）。
（項目３５）
前記ディフラクトグラムが、１０．１°２θ、１１．５°２θおよび１３．１°２θ±０．２°２θでピークをさらに含む、項目３４に記載の化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩ。
（項目３６）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図２１に示されている通りである、項目３４に記載の化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩ。
（項目３７）
約１８１℃で吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、項目３４に記載の化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩ。
（項目３８）
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図２２に示されている通りである、項目３７に記載の化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩ。
（項目３９）
１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：８．４°２θ、１６．１°２θおよび１６．３°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートホスフェート（化合物Ｉホスフェート形態ＩＸ）。
（項目４０）
前記ディフラクトグラムが、１０．２°２θ、２０．５°２θおよび２１．７°２θ±０．２°２θでピークをさらに含む、項目３９に記載の化合物Ｉホスフェート形態ＩＸ。（項目４１）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図２４に示されている通りである、項目３９に記載の化合物Ｉホスフェート形態ＩＸ。
（項目４２）
約１７７℃で吸熱および約２０４℃で吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、項目３９に記載の化合物Ｉホスフェート形態ＩＸ。
（項目４３）
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図２５に示されている通りである、項目４２に記載の化合物Ｉホスフェート形態ＩＸ。
（項目４４）
１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：６．６°２θ、９．５°２θおよび１０．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートホスフェート（化合物Ｉホスフェート形態Ｘ）。
（項目４５）
前記ディフラクトグラムが、３．４°２θおよび４．３°２θ±０．２°２θでピークをさらに含む、項目４４に記載の化合物Ｉホスフェート形態Ｘ。
（項目４６）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図２７に示されている通りである、項目４４に記載の化合物Ｉホスフェート形態Ｘ。
（項目４７）
１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：８．９°２θ、１３．１°２θおよび１８．１°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートホスフェート（化合物Ｉホスフェート形態ＸＩ）。
（項目４８）
前記ディフラクトグラムが、４．０°２θおよび１７．５°２θ±０．２°２θでピークをさらに含む、項目４７に記載の化合物Ｉホスフェート形態ＸＩ。
（項目４９）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図２８に示されている通りである、項目４７に記載の化合物Ｉホスフェート形態ＸＩ。
（項目５０）
約１７２℃で吸熱および約１９８℃で吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、項目４７に記載の化合物Ｉホスフェート形態ＸＩ。
（項目５１）
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図２９に示されている通りである、項目５０に記載の化合物Ｉホスフェート形態ＸＩ。
（項目５２）
１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：３．８°２θ、７．５°２θおよび１６．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートホスフェート（化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩ）。
（項目５３）
前記ディフラクトグラムが、８．５°２θ、１０．０°２θおよび１２．４°２θ±０．２°２θでピークをさらに含む、項目５２に記載の化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩ。
（項目５４）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図３１に示されている通りである、項目５２に記載の化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩ。
（項目５５）
約２０５℃で吸熱および約２２９℃で吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、項目５２に記載の化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩ。
（項目５６）
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図３２に示されている通りである、項目５２に記載の化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩ。
（項目５７）
１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：４．１°２θ、１５．９°２θおよび２２．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートホスフェート（化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩＩ）。
（項目５８）
前記ディフラクトグラムが、７．９°２θ、１０．０°２θおよび１７．９°２θ±０．２°２θでピークをさらに含む、項目５７に記載の化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩＩ。
（項目５９）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図３４に示されている通りである、項目５７に記載の化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩＩ。
（項目６０）
１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：３．５°２θおよび６．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートホスフェート（化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＶ）。
（項目６１）
前記ディフラクトグラムが、８．３°２θおよび１２．０°２θ±０．２°２θでピークをさらに含む、項目６０に記載の化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＶ。
（項目６２）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図３５に示されている通りである、項目６０に記載の化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＶ。
（項目６３）
１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：４．０°２θ、２３．０°２θおよび２４．２°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イ
ル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートホスフェート（化合物Ｉホスフェート形態ＸＶ）。
（項目６４）
前記ディフラクトグラムが、７．８°２θおよび１５．９°２θ±０．２°２θでピークをさらに含む、項目６３に記載の化合物Ｉホスフェート形態ＸＶ。
（項目６５）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図４８に示されている通りである、項目６３に記載の化合物Ｉホスフェート形態ＸＶ。
（項目６６）
１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：４．１°２θ、８．１°２θおよび１５．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートＬ−タルトレート（化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩ）。
（項目６７）
前記ディフラクトグラムが１０．０°２θ、１２．９°２θおよび１４．６°２θ±０．２°２θでピークをさらに含む、項目６６に記載の化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩ。
（項目６８）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図３７に示されている通りである、項目６６に記載の化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩ。
（項目６９）
約１０３℃で吸熱、約１４８℃で吸熱、および約１７８℃で吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、項目６６に記載の化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩ。
（項目７０）
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図３８に示されている通りである、項目６６に記載の化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩ。
（項目７１）
１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：８．２°２θ、１５．８°２θおよび２２．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートＬ−タルトレート（化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩＩ）。
（項目７２）
前記ディフラクトグラムが４．３°２θ、１０．１°２θおよび１７．９°２θ±０．２°２θでピークをさらに含む、項目７１に記載の化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩＩ。
（項目７３）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図４０に示されている通りである、項目７１に記載の化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩＩ。
（項目７４）
１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：６．７°２θ、７．６°２θおよび１８．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートビス−ヒドロブロミド（化合物Ｉビス−ＨＢｒ形態ＸＶＩＩＩ）。
（項目７５）
前記ディフラクトグラムが、１１．３°２θ、１５．１°２θおよび２１．８°２θ±０．２°２θでピークをさらに含む、項目７４に記載の化合物Ｉビス−ＨＢｒ形態ＸＶＩＩＩ。
（項目７６）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図４１に示されている通りである、項目７４に記載の化合物Ｉビス−ＨＢｒ形態ＸＶＩＩＩ。
（項目７７）
約２０３℃で吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、項目７４に記載の化合物Ｉビス−ＨＢｒ形態ＸＶＩＩＩ。
（項目７８）
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図４２に示されている通りである、項目７４に記載の化合物Ｉビス−ＨＢｒ形態ＸＶＩＩＩ。
（項目７９）
１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：４．２°２θ、８．０°２θおよび１５．３°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートＤ−タルトレート（化合物Ｉ Ｄ−タルトレート形態Ｉ）。
（項目８０）
１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：４．２°２θ、８．２°２θおよび１５．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートＤ−タルトレート（化合物Ｉ Ｄ−タルトレート形態ＩＩ）。

図１は、化合物Ｉ形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。

図２は、化合物Ｉ形態Ｉの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。

図３は、化合物Ｉ形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。

図４は、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。

図５は、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。

図６は、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。

図７は、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。

図８は、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。

図９は、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。

図１０は、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＶのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。

図１１は、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＶの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。

図１２は、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＶの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。

図１３は、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＶのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。

図１４は、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態Ｖの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。

図１５は、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態Ｖの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。

図１６は、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＶＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。

図１７は、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＶＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。

図１８は、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＶＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。

図１９は、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＶＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線を示す。

図２０は、化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。

図２１は、化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。

図２２は、化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。

図２３は、化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。

図２４は、化合物Ｉホスフェート形態ＩＸのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。

図２５は、化合物Ｉホスフェート形態ＩＸの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。

図２６は、化合物Ｉホスフェート形態ＩＸの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。

図２７は、化合物Ｉホスフェート形態ＸのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。

図２８は、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。

図２９は、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。

図３０は、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。

図３１は、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。

図３２は、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。

図３３は、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。

図３４は、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。

図３５は、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＶのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。

図３６は、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＶの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。

図３７は、化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。

図３８は、化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。

図３９は、化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。

図４０は、化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。

図４１は、化合物Ｉビス−ＨＢｒ形態ＸＶＩＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。

図４２は、化合物Ｉビス−ＨＢｒ形態ＸＶＩＩＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。

図４３は、化合物Ｉビス−ＨＢｒ形態ＸＶＩＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。

図４４は、アセトン由来のメソフェーズ化合物Ｉビス−ＨＣｌ固体のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。３２°２θでのピークは、ＮａＣｌ不純物由来である。

図４５は、アセトン由来のメソフェーズ化合物Ｉビス−ＨＣｌ（真空下にて室温で乾燥させた）の示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。

図４６は、アセトン由来のメソフェーズ化合物Ｉビス−ＨＣｌ（真空下にて室温で乾燥させた）の熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。

図４７は、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩ（ＭｅＯＨ溶媒和物）（左上パネル）；化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩＩ（ＥｔＯＨ溶媒和物）（左下パネル）；化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＶ（１−プロパノール溶媒和物）（右上パネル）；および化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態Ｖ（ＥｔＯＨ溶媒和物）（右下パネル）の偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）を示す。

図４８は、化合物Ｉホスフェート形態ＸＶのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。

図４９は、化合物Ｉホスフェート形態ＸＶの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。

図５０は、化合物Ｉ Ｄ−タルトレート形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。

図５１は、化合物Ｉ Ｄ−タルトレート形態ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。

図５２Ａは、化合物Ｉ Ｄ−タルトレート形態ＩＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。

図５２Ｂは、化合物Ｉ Ｄ−タルトレート形態ＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。

図５３は、化合物Ｉ Ｄ−タルトレート形態ＩＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線を示す。

詳細な説明
本明細書において化合物Ｉと指定されている、化合物メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートは、式：
を有する。

本開示は、化合物Ｉの非晶質、メソフェーズおよび結晶性の形態、ならびにメソフェーズおよび結晶性の形態を作製するためのプロセスに関する。化合物Ｉは、本明細書においてさらに「化合物Ｉ形態Ｉ」として記載されている形態も提供する。

化合物Ｉの追加の結晶性形態も、本明細書にさらに記載されている。化合物Ｉのヒドロクロリド塩、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４
−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートヒドロクロリド（「化合物Ｉ ＨＣｌ」）は、式：
を有する。

一部の実施形態において、Ｘは、１または２であり得る。

化合物Ｉのビス−ヒドロクロリド塩、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートビス−ヒドロクロリド（「化合物Ｉビス−ＨＣｌ」）は、本明細書にさらに記載されている５つの形態、すなわち、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩ、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩＩ、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＶ、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態Ｖ、および化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＶＩを提供することができる。

化合物Ｉのホスフェート複合体、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートホスフェート（「化合物Ｉホスフェート」）は、式：
を有する。

一部の実施形態において、Ｘは、２から３．５の間であり得る。化合物Ｉホスフェートは、本明細書にさらに記載されている通りのいくつかの形態、すなわち、化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩ、化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩ、化合物Ｉホスフェート形態ＩＸ、化合物Ｉホスフェート形態Ｘ、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩ、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩ、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩＩ、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＶ、および化合物Ｉホスフェート形態ＸＶで出現することができる。

化合物ＩのＬ−タルトレート複合体、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−
｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートＬ−タルトレート（「化合物Ｉ Ｌ−タルトレート」）は、以下の式：
を有する。

一部の実施形態において、Ｘは、約２．５であり得る。化合物Ｉ Ｌ−タルトレートは、本明細書にさらに記載されている通りのいくつかの形態、すなわち、化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩおよび化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩＩで出現することができる。

化合物ＩのＤ−タルトレート複合体、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートＤ−タルトレート（「化合物Ｉ Ｄ−タルトレート」）は、以下の式：
を有し、

式中Ｘは、約２から約４の範囲である。一部の実施形態において、Ｘは、約２、２．５、３．０、３．５または４．０である。他の特定の実施形態において、Ｘは、約２．５、３．０または３．５である。化合物Ｉ Ｄ−タルトレートは、本明細書にさらに記載されている通りのいくつかの形態、すなわち、化合物Ｉ Ｄ−タルトレート形態Ｉおよび化合物Ｉ Ｄ−タルトレート形態ＩＩで出現することができる。

化合物Ｉのヒドロブロミド塩、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートヒドロブロミド（「化合物Ｉ ＨＢｒ」）は、以下の式：
を有する。

一部の実施形態において、Ｘは、１または２であり得る。化合物Ｉのビス−ヒドロブロミド塩、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートビス−ヒドロブロミド（「化合物Ｉビス−ＨＢｒ」）は、本明細書にさらに記載されている通りの化合物Ｉビス−ＨＢｒ形態ＸＶＩＩＩを提供することができる。
定義

本明細書において使用される場合、以下の単語および成句は一般に、それらが使用されている文脈が別段に示している場合を除いて、下記で説明されている通りの意味を有すると意図される。

「複合体」という用語は、化合物Ｉと別の分子との間の相互作用に起因して形成されたものを指す。

「溶媒和物」という用語は、化合物Ｉおよび溶媒を組み合わせることによって形成される複合体を指す。

「共結晶」という用語は、化合物Ｉまたは本明細書において開示されている任意の式、および１種または複数の共結晶形成剤（即ち、分子、イオンまたは原子）を組み合わせることによって形成される結晶性物質を指す。ある特定の例において、共結晶は、親形態（即ち、遊離分子、両性イオンなど）または親化合物の塩と比較された場合に改善された特性を有することができる。改善された特性は、増加された溶解度、増加された溶解、増加された生物学的利用能、増加された用量応答、減少された吸湿性、通常は非晶質である化合物の結晶性形態、造塩するのが難しいまたは造塩不可能な化合物の結晶性形態、減少された形態多様性、およびより所望される形態（morphology）などであり得る。共結晶を作製および特徴付けするための方法は、当業者に公知である。

化合物Ｉを含めて、本明細書において与えられている任意の式または構造は、化合物の非標識化形態および同位体標識化形態を表すことも意図される。同位体標識化化合物は、１個または複数の原子が、選択される原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書において与えられている式によって図示されている構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、以下に限定されないが、^２Ｈ（重水素、Ｄ）、^３Ｈ（トリチウム）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌおよび^１２５Ｉが挙げられる。本開示の様々な同位体標識化化合物、例えば、^３Ｈ、^１３Ｃおよび^１４Ｃなどの同位体が組み込まれるもの。こうした同位体標識化化合物は、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含めて、代謝研究、反応
動態研究、検出または造影技術、例えばポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、あるいは患者の放射性処置において、有用であり得る。

本開示には、炭素原子に結合している１個から「ｎ」個の水素が重水素によって置き換えられている化合物Ｉも含まれ、ここでｎは、分子中の水素の数である。こうした化合物は、代謝に対する抵抗性の増加を呈し、したがって、哺乳動物に投与される場合、化合物Ｉの半減期を増加させるのに有用である。例えば、Foster、「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」、Trends Pharmacol. Sci. ５巻（１２号）、５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。こうした化合物は、当技術分野において周知の手段によって、例えば、１個または複数の水素原子が重水素によって置き換えられた出発材料を用いることによって合成される。

本開示の重水素で標識化または置換された化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関して、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有することができる。重水素などのより重い同位体を用いる置換は、より大きな代謝安定性に起因する、ある特定の治療的利点、例えば、増加されたインビボ半減期または低減された投与量要求を与えることができる。^１８Ｆ標識化化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に有用であり得る。本開示の同位体標識化化合物およびそのプロドラッグは、一般に、容易に利用可能な同位体標識化試薬を非同位体標識化試薬の代わりにすることによって、スキームにおいてまたは下に記載されている実施例および調製において開示されている手順を実施することによって調製することができる。さらに、より重い同位体、特に重水素（即ち、^２ＨまたはＤ）を用いる置換は、より大きな代謝安定性に起因する、ある特定の治療的利点、例えば、増加されたインビボ半減期もしくは低減された投与量要求、または治療指数における改善を与えることができる。この文脈における重水素は、化合物Ｉの置換基とみなされると理解される。

こうしたより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本開示の化合物において、特定の同位体であると特に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すと意味される。別段に明記されていない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」であると特に指定されている場合、この位置は、それの天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物において、重水素（Ｄ）であると特に指定されている任意の原子は、重水素を表すと意味される。

「治療有効量」という用語は、下記に定義されているような処置を必要とする哺乳動物に投与された場合、こうした処置をもたらすのに充分である量を指す。治療有効量は、処置されている対象、対象の重量および年齢、疾患状態の重症度、ならびに投与の方式などに依存して変動し、当業者によって容易に決定することができる。

加えて、本明細書で使用される通りの略語は、以下の通り、それぞれの意味を有する：

化合物Ｉの形態

一般に上で記載されている通り、本開示は、化合物Ｉのメソフェーズおよび結晶性の形態、ならびに形態ＩからＸＶＩと指定されている化合物Ｉ塩／共結晶を提供する。

結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメート（化合物Ｉ形態Ｉ）は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：４．８°２θ、５．２°２θおよび６．０°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、２．９°２θおよび３．６°２θ±０．２°２θで追加のピークを含む。化合物Ｉ形態Ｉは、実質的に図１に示されているような、その完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。

一部の実施形態において、化合物Ｉ形態Ｉは、約１０９℃で吸熱および約１７７℃で吸熱を含む、それの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。化合物Ｉ形態Ｉは、実質的に図２に示されているような、その完全なＤＳＣ曲線も特徴とする。

結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートビス−ヒドロクロリド（化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩ）は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：６．１°２θ、７．３°２θおよび９．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、３．６°２θおよび１０．９°２θ±０．２°２θで追加のピークを含む。化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩは、実質的に図４に示されているような、その完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。

一部の実施形態において、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩは、約１８６℃で吸熱を含む、それの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩ
は、実質的に図５に示されているような、その完全なＤＳＣ曲線も特徴とする。

結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートビス−ヒドロクロリド（化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩＩ）は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：７．２°２θおよび７．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、３．８°２θおよび１１．４°２θ±０．２°２θで追加のピークを含む。化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩＩは、実質的に図７に示されているような、その完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。

一部の実施形態において、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩＩは、約１８９℃で吸熱を含む、それの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩＩは、実質的に図８に示されているような、その完全なＤＳＣ曲線も特徴とする。

結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートビス−ヒドロクロリド（化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＶ）は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：７．５°２θ、１１．２°２θおよび１４．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、３．７°２θおよび９．８°２θ±０．２°２θでピークを含む。化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＶは、実質的に図１０に示されているような、その完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。

一部の実施形態において、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＶは、約１９３℃で吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＶは、実質的に図１１に示されているような、その完全なＤＳＣ曲線も特徴とする。

結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートビス−ヒドロクロリド（化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態Ｖ）は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：７．１°２θ、１０．６°２θおよび１４．１°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、６．３°２θおよび１２．６°２θ±０．２°２θでピークを含む。化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態Ｖは、実質的に図１３に示されているような、その完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。

一部の実施形態において、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態Ｖは、約１８８℃で吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態Ｖは、実質的に図１４に示されているような、その完全なＤＳＣ曲線も特徴とする。

結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートビス−ヒドロクロリド（化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＶＩ）は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：６．７°２θおよび７．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、３．８°２θおよび１１．４°２θ±０．２°２θで追加のピークを含む。化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＶＩは、実質的に図１６に示されているような、その完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。

一部の実施形態において、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＶＩは、約２０５℃で吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＶＩは、実質的に図１７に示されているような、その完全なＤＳＣ曲線も特徴とする。

結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートホスフェート（化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩ）は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：７．５°２θ、１４．６°２θおよび２１．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、７．２°２θおよび１９．３°２θ±０．２°２θで追加のピークを含む。化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩは、実質的に図２０に示されているような、その完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。

結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートホスフェート（化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩ）は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：４．２°２θ、８．３°２θおよび１６．０°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、１０．１°２θ、１１．５°２θおよび１３．１°２θ±０．２°２θで追加のピークを含む。化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩは、実質的に図２１に示されているような、その完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。

一部の実施形態において、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩは、約１８１℃で吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩは、実質的に図２２に示されているような、その完全なＤＳＣ曲線も特徴とする。

結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−
２−イル｝カルバメートホスフェート（化合物Ｉホスフェート形態ＩＸ）は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：８．４°２θ、１６．１°２θおよび１６．３°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、１０．２°２θ、２０．５°２θおよび２１．７°２θ±０．２°２θで追加のピークを含む。化合物Ｉホスフェート形態ＩＸは、実質的に図２４に示されているような、その完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。

一部の実施形態において、化合物Ｉホスフェート形態ＩＸは、約１７７℃で吸熱および約２０４℃で吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。化合物Ｉホスフェート形態ＩＸは、実質的に図２５に示されているような、その完全なＤＳＣ曲線も特徴とする。

結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートホスフェート（化合物Ｉホスフェート形態Ｘ）は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：６．６°２θ、９．５°２θおよび１０．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、３．４°２θおよび４．３°２θ±０．２°２θで追加のピークを含む。化合物Ｉホスフェート形態Ｘは、実質的に図２７に示されているような、その完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。

結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートホスフェート（化合物Ｉホスフェート形態ＸＩ）は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：８．９°２θ、１３．１°２θおよび１８．１°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、４．０°２θおよび１７．５°２θ±０．２°２θで追加のピークを含む。化合物Ｉホスフェート形態ＸＩは、実質的に図２８に示されているような、その完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。

一部の実施形態において、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩは、約１７２℃で吸熱および約１９８℃で吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線も特徴とする。化合物Ｉホスフェート形態ＸＩは、実質的に図２９に示されているような、その完全なＤＳＣ曲線も特徴とする。

結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートホスフェート（化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩ）は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：３．８°２θ、７．５°２θおよび１６．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフ
ラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、８．５°２θ、１０．０°２θおよび１２．４°２θ±０．２°２θで追加のピークを含む。化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩは、実質的に図３１に示されているような、その完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。

一部の実施形態において、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩは、約２０５℃で吸熱および約２２９℃で吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線も特徴とする。化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩは、実質的に図３２に示されているような、その完全なＤＳＣ曲線も特徴とする。

結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートホスフェート（化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩＩ）は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：４．１°２θ、１５．９°２θおよび２２．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、７．９°２θ、１０．０°２θおよび１７．９°２θ±０．２°２θで追加のピークを含む。化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩＩは、実質的に図３４に示されているような、その完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。

結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートホスフェート（化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＶ）は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：３．５°２θおよび６．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、８．３°２θおよび１２．０°２θ±０．２°２θで追加のピークを含む。化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＶは、実質的に図３５に示されているような、その完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。

結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートホスフェート（化合物Ｉホスフェート形態ＸＶ）は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：４．０°２θ、２３．０°２θおよび２４．２°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、７．８°２θおよび１５．９°２θ±０．２°２θでピークをさらに含む。化合物Ｉホスフェート形態ＸＶは、実質的に図４８に示されているような、その完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。

結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１
，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートＬ−タルトレート（化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩ）は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：４．１°２θ、８．１°２θおよび１５．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、１０．０°２θ、１２．９°２θおよび１４．６°２θ±０．２°２θで追加のピークを含む。化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩは、実質的に図３７に示されているような、その完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。

一部の実施形態において、化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩは、約１０３℃で吸熱、約１４８℃で吸熱、および約１７８℃で吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩは、実質的に図３８に示されているような、その完全なＤＳＣ曲線も特徴とする。

結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートＬ−タルトレート（化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩＩ）は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：８．２°２θ、１５．８°２θおよび２２．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、４．３°２θ、１０．１°２θおよび１７．９°２θ±０．２°２θで追加のピークを含む。化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩＩは、実質的に図４０に示されているような、その完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。

結晶性メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートビス−ヒドロブロミド（化合物Ｉビス−ＨＢｒ形態ＸＶＩＩＩ）は、１．５４０６Åの波長でＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合の、以下のピーク：６．７°２θ、７．６°２θおよび１８．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、１１．３°２θ、１５．１°２θおよび２１．８°２θ±０．２°２θで追加のピークを含む。化合物Ｉビス−ＨＢｒ形態ＸＶＩＩＩは、実質的に図４１に示されているような、その完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。

一部の実施形態において、化合物Ｉビス−ＨＢｒ形態ＸＶＩＩＩは、約２０３℃で吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。化合物Ｉビス−ＨＢｒ形態ＸＶＩＩＩは、実質的に図４２に示されているような、その完全なＤＳＣ曲線も特徴とする。

使用の方法

本明細書に記載されている化合物Ｉの固体形態は、ＨＣＶの処置のために投与される。投与経路としては、例えば、直腸、頬側、鼻腔内および経皮の経路、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に、経口的に、局所的に、吸入薬と
して、または含浸もしくはコーティングされた装置、例えばステントなど、もしくは動脈挿入円筒ポリマーを介するなど、参照により組み込まれる任意の特許および特許出願に記載されているものが挙げられる。

経口投与は、カプセルまたは腸溶性コーティング錠剤などによって化合物Ｉ形態の任意のものを送達することによって実施することができる。

化合物は、好ましくは、単位剤形に製剤化される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投与量として適当な物理的に別個の単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生成するように算出される活性材料の所定量を含有する。化合物は、一般に、医薬有効量で投与される。

経口投与のため、各投与単位は、典型的に、本明細書に記載されている化合物０．１ｍｇから２ｇを含有する。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、処置されるべき状態、投与の選択経路、投与される実際の化合物およびそれの相対的活性、個々の患者の年齢、重量および応答、ならびに患者の症状の重症度などを含めた関連状況に照らして、医師によって決定されると理解される。

一実施形態において、活性成分（即ち、本明細書に記載されている通りの、化合物Ｉ、ならびに化合物Ｉの塩および複合体）または活性成分を含む医薬組成物は、ＨＣＶ遺伝子型１感染対象、ＨＣＶ遺伝子型２感染対象、ＨＣＶ遺伝子型３感染対象、ＨＣＶ遺伝子型４感染対象、ＨＣＶ遺伝子型５感染対象、および／またはＨＣＶ遺伝子型６感染対象の１つまたは複数を処置することに有効である。一実施形態において、活性成分または活性成分を含む医薬組成物は、遺伝子型１ａおよび／または遺伝子型１ｂを含めたＨＣＶ遺伝子型１感染対象を処置することに有効である。別の実施形態において、活性成分または活性成分を含む医薬組成物は、遺伝子型２ａ、遺伝子型２ｂ、遺伝子型２ｃおよび／または遺伝子型２ｄを含めたＨＣＶ遺伝子型２感染対象を処置することに有効である。別の実施形態において、活性成分または活性成分を含む医薬組成物は、遺伝子型３ａ、遺伝子型３ｂ、遺伝子型３ｃ、遺伝子型３ｄ、遺伝子型３ｅおよび／または遺伝子型３ｆを含めたＨＣＶ遺伝子型３感染対象を処置することに有効である。別の実施形態において、活性成分または活性成分を含む医薬組成物は、遺伝子型４ａ、遺伝子型４ｂ、遺伝子型４ｃ、遺伝子型４ｄ、遺伝子型４ｅ、遺伝子型４ｆ、遺伝子型４ｇ、遺伝子型４ｈ、遺伝子型４ｉおよび／または遺伝子型４ｊを含めたＨＣＶ遺伝子型４感染対象を処置することに有効である。別の実施形態において、活性成分または活性成分を含む医薬組成物は、遺伝子型５ａを含めたＨＣＶ遺伝子型５感染対象を処置することに有効である。別の実施形態において、活性成分または活性成分を含む医薬組成物は、遺伝子型６ａを含めたＨＣＶ遺伝子型６感染対象を処置することに有効である。

一部の実施形態において、活性成分または活性成分を含む医薬組成物は、単独で、またはＨＣＶを処置するための１種もしくは複数の治療剤（ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤など）との組合せのいずれかで、約２４週間、約１６週間もしくは約１２週間、またはそれ未満の間投与される。さらなる実施形態において、活性成分または活性成分を含む医薬組成物は、単独で、またはＨＣＶを処置するための１種もしくは複数の治療剤（ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶ
ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤など）との組合せのいずれかで、約２４週もしくはそれ未満、約２２週もしくはそれ未満、約２０週もしくはそれ未満、約１８週もしくはそれ未満、約１６週もしくはそれ未満、約１２週もしくはそれ未満、約１０週もしくはそれ未満、約８週もしくはそれ未満、または約６週もしくはそれ未満、または約４週もしくはそれ未満の間投与される。活性成分または活性成分を含む医薬組成物は、１日１回、１日２回、隔日毎に１回、週２回、週３回、週４回または週５回投与することができる。

さらなる実施形態において、持続性ウイルス学的応答は、約４週、６週、８週、１２週もしくは１６週で、または約２０週で、または約２４週で、または約４カ月で、または約５カ月で、または約６カ月で、または約１年で、または約２年で達成される。

（実施例１）
安定形態選別

化合物Ｉは、ＷＯ ２０１３／０７５０２９または米国仮出願第６２／０１０，８１３号（本発明と同時に出願され、発明の名称は「Processes for Preparing Antiviral Compounds」である）に記載されている方法に従って合成することができ、これらの両方
は、その全体が参考として援用される。一次溶媒１０体積から２０体積および反溶媒５体積から１０体積（適用可能ならば）を使用して、化合物Ｉの結晶性形態を得るという試みで、安定形態選別を実施した。

１．１化合物Ｉ形態Ｉ

上に記載されているのと同じ手順を使用して、追加の安定形態選別を実施したが、種結晶として結晶性中間体（下記に示されている化合物ＩＩ）が含まれていた。

化合物ＩＩは、ＷＯ ２０１３／０７５０２９または米国仮出願第６２／０１０，８１３号に記載されている方法に従って合成することができる。ブチロニトリル、プロピオニトリル、ＭＥＫ／トルエン、ＭＥＫ／ＩＰＥ、および２−ペンタノン／トルエン中で、針状粒子を形成した。湿固体のＸＲＰＤパターンは、互いに大部分が一致し、ピークが小さくシフトしている。新たな形態は、化合物Ｉ形態Ｉと名付けられ、これは、それぞれの溶媒との、同形のチャネル溶媒和物であると考えられる。風乾した後、全ての固体は非晶質のＸＲＰＤパターンを与えた。

炭素（Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０）処理化合物Ｉ、溶媒、反溶媒（ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ））、および化合物Ｉ形態Ｉの種結晶を使用して、別の安定形態選別を実施した。この選別は、表１に要約されている通り、追加の溶媒から結晶性固体を与えた。これらの溶媒和物の全てのＸＲＰＤパターンは、形態Ｉと一致している。溶媒和物が、乾燥させた後に非晶質固体に変換するのが観察された。以下の通りの実験設定で、化合物ＩのＸＲＰＤパターンを得た：４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２〜４０°、ステップサイズ０．０１６７°、カウント時間：１５．８７５ｓ。

化合物Ｉ形態Ｉの結晶化度は、以下の手順に従ってブチロニトリル／ブチルエーテル（ＢＮ／ＢＥ）混合物を使用することによって改善することができる。

７：４の比における１．１ｍＬから３．０ｍＬのＢＮ／ＢＥ（無水溶媒）中で、４０ｍｇから７５ｍｇの化合物Ｉを用いて、結晶化実験を始めた。試料をＲＴにてＰ_２Ｏ_５上で２３日間かき混ぜることなく保持すると、結晶が溶液中に形成された。その後、液相をブチルエーテルと置き換え、遠心分離によって固体を得た。化合物Ｉ形態Ｉに対応するこれらの固体を、種結晶として後続のステップのために使用した。

Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０を含むエタノール溶液の還流から、精製化合物Ｉ（７０９．８ｍｇ）を調製し、フィルターを介して新たなバイアルに添加した。撹拌しながら、無水ブチロニトリル（ＢＮ）７ｍＬを添加した。清澄なオレンジ色の溶液を得た。撹拌しながら、無水ブチルエーテル（ＢＥ）４ｍＬをゆっくり添加した。溶液に、化合物Ｉ形態Ｉ（前のＢＮ：ＢＥ結晶化実験から）７．７ｍｇを種結晶として添加した。溶液は濁り、種結晶は溶解しなかった。試料を約１０分間撹拌した後に、かき混ぜを停止した。バイアルに蓋をし、いくらかのＰ_２Ｏ_５固体とともに室温でジャーに入れた。６日後、明黄色の析出物の薄層が、バイアルの壁および底で観察された。液相を回収し、無水ブチルエーテル３ｍＬを添加した。固体をスパチュラでバイアルから削り落とした。懸濁液を半時間の時間をかけて約３０℃に加熱し、約１時間の間保持した後に、約０．１℃／ｍｉｎで２０℃に（か
き混ぜることなく）冷却した。試料をジャーの中でＰ_２Ｏ_５固体とともに５日間貯蔵した。０．２２μｍのナイロンフィルターを使用して、試料を真空濾過し、無水ブチルエーテル２×２００μＬで洗浄し、減圧下で約５分間風乾した。

試料のＸＲＰＤ分析は、図１に示されている通り、良好な非常に鋭いピークを示した。ＸＲＰＤ分析設定は以下の通りであった：４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲１〜４０°、ステップサイズ０．０１６７°、カウント時間：３６．８３ｓ。結晶性化合物Ｉ形態Ｉの特性ピークとしては、以下が挙げられる：２．９°２θ、３．６°２θ、４．８°２θ、５．２°２θ、６．０°２θ（図１）。形態ＩのＸＲＰＤパターンは首尾よく指標化された。これは、形態Ｉが単結晶相で主に構成されていることを示す。単位格子に最大約６０個までのＡＰＩ分子を含有する極めて大きい単位格子体積が観察された。ＸＲＰＤパターンにおいて観察された非晶質ハロは、単位格子のサイズの結果であり得た。ブチルエーテル化学量論は、概算することができなかった。２つの代替の指標化の解を見出した：単斜および斜方晶。

ＤＳＣおよびＴＧＡデータは、形態Ｉが溶媒和形態であることを確認した。ＤＳＣは、１０９℃で開始する幅広い吸熱、および１７７℃で開始する小さい吸熱を示す（図２）。ＴＧＡは、１５０℃未満で２２％の重量損失を示す（図３）。

（実施例２）
化合物Ｉ塩／共結晶選別

塩／共結晶選別は、塩酸、リン酸、Ｌ−酒石酸、および臭化水素酸との４つの結晶性塩または複合体を与えた。それらの塩の中で、化合物Ｉビス−ＨＣｌは、いくつかの結晶性およびメソフェーズの形態を有し、化合物Ｉホスフェートは、８つの独特のＸＲＰＤパターンを有し、化合物Ｉ Ｌ−タルトレートは、２つの独特のＸＲＰＤパターンを有し、化合物Ｉビス−ＨＢｒは、１つの結晶性形態を有する。

２．１化合物Ｉビス−ＨＣｌ

溶媒１０体積およびＨＣｌ ２当量を使用する塩形成中に、メソフェーズ固体をアセトニトリルから得た。アセトン（１０体積）中のこのメソフェーズ材料の再スラリーは、板状結晶を与えた。しかしながら、ＸＲＰＤは、アセトン由来の固体（図４４）が、ＸＲＰＤパターンにおいて、アセトニトリル由来のものよりも多くのピークを有していたが、ピークの強度および数が結晶についての予想に合わないことを示し、そのため、それはまだメソフェーズと考えられる。これらのＸＲＰＤパターンは、以下の通りの実験設定で得た：４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２〜４０°、ステップサイズ０．００８４°、カウント時間：８．２６ｓ。２５〜４００℃の範囲にわたって１０℃／ｍｉｎの加熱速度を使用して、アセトン由来の化合物Ｉビス−ＨＣｌのＤＳＣ分析を行い、複数の吸熱事象を示した（図４５）。２５〜４００℃の範囲にわたって１０℃／ｍｉｎの加熱速度を使用して、アセトン由来の化合物Ｉビス−ＨＣｌのＴＧＡデータが得られ、６０℃未満で３．６％の重量損失および１７０〜２２０℃で６．７％の重量損失を示した（図４６）。

表２に要約されている通り、全ての結晶性形態を発見するという試みで、２０種の溶媒（５〜１０体積）を使用して、化合物Ｉビス−ＨＣｌの安定形態選別を実施した。メタノール、エタノールおよび１−プロパノールなどのアルコールを利用したスラリー中で、４種の結晶性溶媒和物を発見した。エタノールを用いて、初期の析出物は化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩＩ固体であり；２週間撹拌した後、固体は化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態Ｖになった。これらの結晶の形状は、図４７に示されている針状晶として出現した。真空乾燥後
、これらの溶媒和物は簡単に溶媒を失い、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＶＩに変化した。脱溶媒和形態として、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＶＩは、空気と接触した場合、迅速に水を吸収する。例えば、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＶＩは、メタノール溶媒和物を乾燥させた後にＫＦによれば８．８％の水を含有し、エタノール溶媒和物を乾燥させた後に５．２％の水を含有する。各形態をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって特徴付けた（図４〜１９）。試料を室温にて真空オーブン中で１時間の間乾燥させた後、ＴＧＡおよびＤＳＣ分析を行った。

２．１．１ 化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩ

結晶性化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩをＭｅＯＨスラリー（１０体積）から得た。溶媒蒸発を防止するため試料をカプトンフィルムで覆いながら、ＸＲＰＤ分析を実施した。ＸＲＰＤ実験設定は以下である：４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２〜４０°、ステップサイズ０．００８４°、カウント時間：８．２６ｓ。化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩの特性ピークとしては、以下が挙げられる：３．６°２θ、６．１°２θ、７．３°２θ、９．６°２θ、１０．９°２θ（図４）。

化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩ試料２．１ｍｇを使用して、および２０〜３００℃の範囲にわたって１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、ＤＳＣ分析を行った（図５）。ＤＳＣサーモグラムは、１００℃未満での溶媒損失および１８６℃で開始する融点を含めて、複数の吸熱事象を示した。

１．２ｍｇの化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩを使用して、および２０〜３００℃の範囲にわたって１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、ＴＧＡデータを得た（図６）。化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩのＴＧＡサーモグラムは、６０℃未満で３．２％の重量損失および６０〜１９０℃で８．３％の重量損失を示した。熱的なデータは、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩがメタノール溶媒和物であることを示唆している。

２．１．２ 化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩＩ

結晶性化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩＩをＥｔＯＨスラリー（１０体積）から得た。以下の手順を使用することで、この形態をスケールアップした：エタノール（１２．５ｍｌ）中の化合物Ｉ（１．０ｇ）の溶液を、３７％ＨＣｌ（０．２８ｍｌ）と４５℃で混合し、続いて、上記のセクション２．１に記載されている方法に従って調製された化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩＩ種結晶（５ｍｇ）を添加した。混合物を４５℃から２０℃に冷却した。固体を濾過によって単離し、エタノール（２×２ｍｌ）で濯ぎ、乾燥させることで、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩＩ（０．９１ｇ）が得られた。

以下の実験設定を使用して、ＸＲＰＤ分析を実施した：４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２〜４０°、ステップサイズ０．００８４°、カウント時間：８．２６ｓ。化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩＩの特性ピークとしては、以下が挙げられる：３．８°２θ、７．２°２θ、７．６°２θ、１１．４°２θ（図７）。

化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩＩ試料２．１ｍｇ、および２０〜３００℃の範囲にわたって１０℃／ｍｉｎの加熱速度を使用して、ＤＳＣ分析を行った（図８）。ＤＳＣサーモグラムは、１００℃未満での溶媒損失および１８９℃で開始する融解を含めて、複数の吸熱事象を示した。

１．２ｍｇの化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩＩを使用して、および２０〜３００℃の範囲にわたって１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、ＴＧＡデータを得た（図９）。化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩＩのＴＧＡサーモグラムは、６０℃未満で３．６％の重量損失および６０〜１９０℃で７．８％の重量損失を示した。熱分析データは、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＩＩがエタノール溶媒和物であることを示唆している。

２．１．３ 化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＶ

１−プロパノールスラリー（１０体積）から、結晶性化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＶを得た。以下の実験設定を使用して、ＸＲＰＤ分析を実施した：４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２〜４０°、ステップサイズ０．００８４°、カウント時
間：８．２６ｓ。化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＶの特性ピークとしては、以下が挙げられる：３．７°２θ、７．５°２θ、９．８°２θ、１１．２°２θ、１４．５°２θ（図１０）。

化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＶ試料３．４ｍｇを使用して、および２０〜３００℃の範囲にわたって１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、ＤＳＣ分析を行った（図１１）。ＤＳＣサーモグラムは、１００℃未満での溶媒損失および１９３℃で開始する融解を含めて、複数の吸熱事象を示した。

３．５ｍｇの化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＶを使用して、および２０〜３００℃の範囲にわたって１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、ＴＧＡデータを得た（図１２）。化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＶのＴＧＡサーモグラムは、６０℃未満で５．８％の重量損失および６０〜１９０℃で７．７％の重量損失を示した。熱分析データは、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＩＶが１−プロパノール溶媒和物であることを示唆している。

２．１．４ 化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態Ｖ

２週後にＥｔＯＨスラリー（１０体積）から、結晶性化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態Ｖを得た。以下の実験設定を使用して、ＸＲＰＤ分析を実施した：４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２〜４０°、ステップサイズ０．００８４°、カウント時間：８．２６ｓ。化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態Ｖの特性ピークとしては、以下が挙げられる：６．３°２θ、７．１°２θ、１０．６°２θ、１２．６°２θ、１４．１°２θ（図１３）。

化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態Ｖ試料２．１ｍｇを使用して、および２０〜３００℃の範囲にわたって１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、ＤＳＣ分析を行った（図１４）。ＤＳＣサーモグラムは、１００℃未満での溶媒損失および１８８℃で開始する融解を含めて、複数の吸熱事象を示した。

２．２ｍｇの化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態Ｖを使用して、および２０〜３００℃の範囲にわたって１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、ＴＧＡデータを得た（図１５）。化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＶのＴＧＡサーモグラムは、６０℃未満で５．９％の重量損失および６０〜１９０℃で８．７％の重量損失を示した。熱分析データは、化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態Ｖがエタノール溶媒和物であることを示唆している。

２．１．５ 化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＶＩ

溶媒和形態ＩＩからＶまでを乾燥させた後、結晶性化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＶＩを得た。化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＶＩのＸＲＰＤ分析を、以下の実験設定を使用して実施した：４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２〜４０°、ステップサイズ０．０１６７°、カウント時間：１５．８７５ｓ。化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＶＩの特性ピークとしては、以下が挙げられる：３．８°２θ、６．７°２θ、７．６°２θ、１１．４°２θ（図１６）。

化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＶＩ試料１．４ｍｇを使用して、および２０〜３００℃の範囲にわたって１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、ＤＳＣ分析を行った（図１７）。ＤＳＣサーモグラムは、１００℃未満での溶媒損失および２０５℃で開始する融解を含めて、２つの幅広い吸熱事象を示した。

２．２ｍｇの化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＶＩを使用して、および２０〜３００℃の範囲
にわたって１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、ＴＧＡデータを得た（図１８）。化合物Ｉビス−ＨＣｌ形態ＶＩのＴＧＡサーモグラムは、６０℃未満で５．８％の重量損失および６０〜１９０℃で７．６％の重量損失を示した。ＫＦ分析は、５．２％の水を示した。ＤＶＳ分析は、この形態が吸湿性であることを示し、これは５．２％の水含有量を説明している（図１９）。

２．２ 化合物Ｉホスフェート

著しく過剰のリン酸（１０当量）を含むＥｔＯＨ／水溶液から、結晶性化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩを最初に得た。８つの結晶性形態が、安定形態選別化において後に見出された（表３）。ＥｔＯＨ／水由来の湿固体中で、化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩが観察され、これは真空乾燥させると、化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩに変換した。形態ＶＩＩの風乾後、化合物Ｉホスフェート形態ＩＸを得た。水中または０．９水分活性の水およびエタノールの溶液中のいずれかで２週間スラリー化することによって、化合物Ｉホスフェート形態Ｘを形成した。この形態は、乾燥させた後に化合物Ｉホスフェート形態ＸＩに変換した。化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩをメタノールから得て、乾燥させた後に同じＸＲＰＤパターンを有していた。アセトンまたはＭＥＫ中で、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩＩを形成し、それは、乾燥させると、化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩに変換した。９：１アセトン／水混合物または１０：１ ２−ＭｅＴＨＦ／水混合物から、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＶを得て、風乾させると、同じＸＲＰＤパターンを有していた。これらの形態の大部分は、チャネル溶媒和物である化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩＩを除いて、水和物であることが見出された。化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩ（湿）は、水和物または溶媒和物であり得、周囲条件で乾燥させた後に、同形の水和物に変換する。

２．２．１ 化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩ

化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩのＸＲＰＤ分析を、ＥｔＯＨ／水（１：３）から得られた湿固体に対して、以下の実験設定を使用して実施した：４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２〜４０°、ステップサイズ０．０１６７°、カウント時間：１５．８７５ｓ。化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩの特性ピークとしては、以下が挙げられる：７．２°２θ、７．５°２θ、１４．６°２θ、１９．３°２θ、２１．６°２θ（図２０）。化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩは、真空乾燥させると、化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩに変換した。

２．２．２ 化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩ

以下の手順を使用することで、化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩを得た：化合物Ｉ（１．０ｇ）および８５％リン酸（１．３ｇ）、水（９．０ｍｌ）およびエタノール（３．０ｍｌ）の溶液を３０℃に加熱し、化合物Ｉホスフェート種結晶（５ｍｇ）を播種した。混合物を３０℃から０℃に冷却した。固体を濾過によって単離し、７２．５％水、１９％エタノールおよび８．５％リン酸（３×２ｍｌ）の溶液で濯ぎ、乾燥させることで、化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩ（１．４ｇ）が得られた。

化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩのＸＲＰＤ分析を、乾燥固体について、以下の実験設定を使用して実施した：４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２〜４０°、ステップサイズ０．０１６７°、カウント時間：１５．８７５ｓ。化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩの特性ピークとしては、以下が挙げられる：４．２°２θ、８．３°２θ、１０．１°２θ、１１．５°２θ、１３．１°２θ、１６．０°２θ（図２１）。

化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩ試料２〜３ｍｇを使用して、および２０〜３００℃の範囲にわたって１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、ＤＳＣ分析を行った（図２２）。ＤＳＣサーモグラムは、１００℃未満での溶媒損失および１８１℃での融解開始を含めて、複数の吸熱事象を示した。

２〜３ｍｇの化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩを使用して、および２０〜３００℃の範囲にわたって１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、ＴＧＡデータを得た（図２３）。化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩのＴＧＡサーモグラムは、残留溶媒の損失に対応する５．７％の重量損失を１００℃未満で示した。ＫＦ分析は、５．４％の水含有量を示した。ＩＣ分析は、化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩにおいてリン酸３〜３．５当量を示した。

２．２．３ 化合物Ｉホスフェート形態ＩＸ

周囲条件で化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩを乾燥させた後、化合物Ｉホスフェート形態ＩＸを得た。化合物Ｉホスフェート形態ＩＸのＸＲＰＤ分析を、以下の実験設定を使用して実施した：４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２〜４０°、ステップサイズ０．０１６７°、カウント時間：１５．８７５ｓ。化合物Ｉホスフェート形態ＩＸの特性ピークとしては、以下が挙げられる：８．４°２θ、１０．２°２θ、１６．１°２θ、１６．３°２θ、２０．５°２θ、２１．７°２θ（図２４）。

化合物Ｉホスフェート形態ＩＸ試料２〜３ｍｇを使用して、および２０〜３００℃の範囲にわたって１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、ＤＳＣ分析を行った（図２５）。ＤＳＣサーモグラムは、１５０℃未満での溶媒損失ならびに１７７℃および２０４℃で開始する２つの幅広い吸熱を含めて、複数の吸熱事象を示した。

５〜６ｍｇの化合物Ｉホスフェート形態ＩＸを使用して、および２０〜３００℃の範囲
にわたって１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、ＴＧＡデータを得た（図２６）。化合物Ｉホスフェート形態ＩＸのＴＧＡサーモグラムは、残留溶媒の損失に対応する９．７％の重量損失を１２０℃未満で示した。ＫＦ分析は、水６〜７当量に対応する、約１１．４％の水含有量を示した。

２．２．４．化合物Ｉホスフェート形態Ｘ

水中の化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩの２週スラリー、または０．９の水分活性のＥｔＯＨ／水混合物（溶媒１ｍＬ中の化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩ約５０ｍｇ）から、化合物Ｉホスフェート形態Ｘを得た。化合物Ｉホスフェート形態ＸのＸＲＰＤ分析を、以下の実験設定を使用して実施した：４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２〜４０°、ステップサイズ０．０１６７°、カウント時間：１５．８７５ｓ。化合物Ｉホスフェート形態Ｘの特性ピークとしては、以下が挙げられる：３．４°２θ、４．３°２θ、６．６°２θ、９．５°２θ、１０．６°２θ（図２７）。化合物Ｉホスフェート形態Ｘは、空気乾燥または真空乾燥させると、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩに変換した。化合物Ｉホスフェート形態Ｘは、水和化形態であると思われる。

２．２．５化合物Ｉホスフェート形態ＸＩ

化合物Ｉホスフェート形態Ｘの乾燥後に、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩを得た。化合物Ｉホスフェート形態ＸＩのＸＲＰＤ分析を、以下の実験設定を使用して実施した：４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２〜４０°、ステップサイズ０．０１６７°、カウント時間：１５．８７５ｓ。化合物Ｉホスフェート形態ＸＩの特性ピークとしては、以下が挙げられる：４．０°２θ、８．９°２θ、１３．１°２θ、１７．５°２θ、１８．１°２θ（図２８）。

化合物Ｉホスフェート形態ＸＩ試料２〜３ｍｇを使用して、および２０〜３００℃の範囲にわたって１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、ＤＳＣ分析を行った（図２９）。ＤＳＣサーモグラムは、１５０℃未満での溶媒損失ならびに１７２℃および１９８℃で開始する２つの幅広い吸熱を含めて、複数の吸熱事象を示した。

３〜４ｍｇの化合物Ｉホスフェート形態ＸＩを使用して、および２０〜３００℃の範囲にわたって１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、ＴＧＡデータを得た（図３０）。化合物Ｉホスフェート形態ＸＩのＴＧＡサーモグラムは、残留溶媒（約４当量の水）の損失に対応する７．１％の重量損失を１２０℃未満で示した。

２．２．６ 化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩ

ＭｅＯＨ中の化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩのスラリー（溶媒１ｍＬ中の化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩ約５０ｍｇ）から、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩを得た。以下の実験設定を使用して、ＸＲＰＤ分析を実施した：４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２〜４０°、ステップサイズ０．０１６７°、カウント時間：１５．８７５ｓ。化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩの特性ピークとしては、以下が挙げられる：３．８°２θ、７．５°２θ、８．５°２θ、１０．０°２θ、１２．４°２θ、１６．９°２θ（図３１）。化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩを乾燥させた後、著しい変化は観察されなかった。ＫＦによる４％の水含有量により、およびＮＭＲによる残留ＭｅＯＨがないことにより、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩは、水和形態であると思われる。

化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩ試料２〜３ｍｇを使用して、および２０〜３００℃の範囲にわたって１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、ＤＳＣ分析を行った（図３２）。ＤＳＣサ
ーモグラムは、１２０℃未満での溶媒損失、ならびに１９１℃で開始するとともに２０５℃および２２９℃でそれぞれピークを有する２つの幅広い吸熱を含めて、複数の吸熱事象を示した。

３〜４ｍｇの化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩを使用して、および２０〜３００℃の範囲にわたって１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、ＴＧＡデータを得た（図３３）。化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩのＴＧＡサーモグラムは、残留溶媒（約２．５当量の水）の損失に対応する３．８％の重量損失を１２０℃未満で示した。

２．２．７ 化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩＩ

アセトンまたはＭＥＫ中の化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩのスラリー（溶媒１ｍＬ中の化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩ約５０ｍｇ）から、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩＩを得た。以下の実験設定を使用して、ＸＲＰＤ分析を実施した：４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２〜４０°、ステップサイズ０．０１６７°、カウント時間：１５．８７５ｓ。化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩＩの特性ピークとしては、以下が挙げられる：４．１°２θ、７．９°２θ、１０．０°２θ、１５．９°２θ、１７．９°２θ、２２．９°２θ（図３４）。化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩＩは、風乾させると、化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩに変換した。化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＩＩは、チャネル溶媒和物であると思われる。

２．２．８ 化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＶ

アセトン／水（１０：１）中、２−ＭｅＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１０：１：１）中、またはＩＰＡ／ＭｅＯＨ／水（１０：１：１）中の非晶質のホスフェート複合体のスラリー（溶媒約１ｍＬ中約５０ｍｇ）から、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＶを得た。以下の実験設定を使用して、ＸＲＰＤ分析を実施した：４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２〜４０°、ステップサイズ０．０１６７°、カウント時間：１５．８７５ｓ。化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＶの特性ピークとしては、以下が挙げられる：３．５°２θおよび６．９°２θ（図３５）。化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＶは、ＫＦによれば約４．５％である水に基づけば、水和物であると思われ、これはいくらかの残留有機溶媒も含有する。

３〜４ｍｇの化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＶを使用して、および２０〜３００℃の範囲にわたって１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、ＴＧＡデータを得た（図３６）。化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＶのＴＧＡサーモグラムは、残留水（約３当量の水）の損失に対応する４．６％の重量損失を１００℃未満で、およびその上、残留溶媒の損失におそらく対応する３．４％の重量損失を１００〜１５０℃で示した。

２．２．８ 化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＶ

以下の手順を使用して、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＶを得た：１００ｍｇの化合物Ｉホスフェート形態ＶＩＩＩを、９５０μＬエタノールおよび５０μＬの８５％リン酸中に約５０℃で溶解させた。溶液を冷却し、周囲温度で撹拌した。５日後、化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＶのスラリーが形成された。以下の実験設定を使用して、ＸＲＰＤ分析を実施した：４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２〜４０°、ステップサイズ０．０１６７°、カウント時間：１５．８７５ｓ。化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＶの特性ピークとしては、以下が挙げられる：４．０°２θ、７．８°２θ、１５．９°２θ、２３．０°２θおよび２４．２°２θ（図４８）。

２．３ｍｇの化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＶを使用して、および２０〜３５０℃の範囲にわたって１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、ＴＧＡデータを得た（図４９）。化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＶのＴＧＡサーモグラムは、１００℃未満で約７％の重量損失を示した。化合物Ｉホスフェート形態ＸＩＶは、溶媒和物であると思われる。

２．３化合物Ｉ Ｌ−タルトレート

著しく過剰のＬ−酒石酸（１０当量）を用いるホスフェート複合体形成について使用されたのと同様の条件を使用して、結晶性化合物Ｉ Ｌ−タルトレートを得た。乾燥形態を化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩと指定した。水中で化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩを撹拌した後、湿固体について、化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩＩが観察された。化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩＩは、乾燥させると、化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩに変換した。

２．３．１ 化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩ

以下の手順を使用することで、化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩを得た：エタノール（１０ｍｌ）および水（１．６ｍｌ）中の化合物Ｉ（１．０ｇ）およびＬ−（＋）−酒石酸（１．６ｇ）の溶液を２０℃で撹拌し、化合物Ｉ Ｌ−タルトレートシード結晶（５ｍｇ）を播種した。３日間撹拌した後、固体を濾過によって単離し、エタノール（２×１ｍｌ）で濯ぎ、乾燥させることで、化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩ（０．４７ｇ）が得られた。

化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩのＸＲＰＤ分析を、以下の実験設定を使用して実施した：４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２〜４０°、ステップサイズ０．０１６７°、カウント時間：１５．８７５ｓ。化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩの特性ピークとしては、以下が挙げられる：４．１°２θ、８．１°２θ、１０．０°２θ、１２．９°２θ、１４．６°２θ、１５．６°２θ（図３７）。

化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩ試料１．４ｍｇを使用して、および２０〜３００℃の範囲にわたって１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、ＤＳＣ分析を行った（図３８）。ＤＳＣサーモグラムは、１００℃未満での溶媒損失ならびに１０３℃、１４８℃および１７８℃でそれぞれ開始する吸熱を含めて、複数の吸熱事象を示した。

２．２ｍｇの化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩを使用して、および２０〜３５０℃の範囲にわたって１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、ＴＧＡデータを得た（図３９）。化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩのＴＧＡサーモグラムは、残留溶媒の損失に対応する、３．５％の重量損失を６０℃未満でおよび２．０％の重量損失を６０〜１２０℃で示した。ＫＦ分析は、３．１％の水含有量を示した。^１Ｈ ＮＭＲは、化合物Ｉ Ｌ−タルトレート（２〜３当量のＬ−酒石酸を有する）の構造と一致し、残留ＥｔＯＨ０．５当量を示した。

２．３．２ 化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩＩ

化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩＩのＸＲＰＤ分析を、水スラリーからの湿固体に対して、以下の実験設定を使用して実施した：４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２〜４０°、ステップサイズ０．０１６７°、カウント時間：１５．８７５ｓ。化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩＩの特性ピークとしては、以下が挙げられる：４．３°２θ、８．２°２θ、１０．１°２θ、１５．８°２θ、１７．９°２θ、２２．６°２θ（図４０）。化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩＩは、風乾させる
と、化合物Ｉ Ｌ−タルトレート形態ＸＶＩに変換した。

２．４ 化合物Ｉビス−ＨＢｒ

化合物Ｉビス−ＨＣｌは結晶性であることが見出されたので、同様の試みを実施することで、化合物Ｉビス−ＨＢｒを結晶化した。５０ｍｇの化合物Ｉおよび１９ｍｇのＨＢｒ（４８％溶液）を、ＭｅＯＨおよびＭＴＢＥの０．５ｍｌの混合物中に投入することによって、実験を実施した。２時間後、結晶は析出しなかった。化合物Ｉ ＨＣｌ形態ＩＩを播種した後、濃厚スラリーが１時間後に形成された。ＸＲＰＤは、析出した結晶性固体のパターンが化合物Ｉ ＨＣｌ形態ＩＩのものと似ているが、それらは実質的な差異を有することを示す。

２．４．１ 化合物Ｉビス−ＨＢｒ形態ＸＶＩＩＩ

化合物Ｉビス−ＨＢｒ形態ＸＶＩＩＩの結晶性固体を、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＫＦおよびＩＣによって分析した。化合物Ｉビス−ＨＢｒ形態ＸＶＩＩＩのＸＲＰＤ分析を、以下の実験設定を使用して実施した：４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２〜４０°、ステップサイズ０．００８４°、カウント時間：８．２６ｓ。化合物Ｉビス−ＨＢｒ形態ＸＶＩＩＩの特性ピークとしては、以下が挙げられる：６．７°２θ、７．６°２θ、１１．３°２θ、１５．１°２θ、１８．９°２θ、２１．８°２θ（図４１）。

化合物Ｉビス−ＨＢｒ形態ＸＶＩＩＩ試料１．９ｍｇを使用して、および２０〜３００℃の範囲にわたって１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、ＤＳＣ分析を行った（図４２）。ＤＳＣサーモグラムは、１００℃未満での溶媒損失および２０３℃で開始する融解を含めて、複数の吸熱事象を示した。

２．１ｍｇの化合物Ｉビス−ＨＢｒ形態ＸＶＩＩＩを使用して、および２０〜３００℃の範囲にわたって１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、ＴＧＡデータを得た（図４３）。化合物Ｉビス−ＨＢｒ形態ＸＶＩＩＩのＴＧＡサーモグラムは、残留溶媒の損失に対応する、４．２％の重量損失を６０℃未満でおよび２．７％の重量損失を６０〜１３０℃で示した。ＫＦ分析は、２．５％の水含有量を示した。ＩＣ分析を実施することで、塩の化学量論を決定し、約２当量のＨＢｒを示した。

２．５ 化合物Ｉ Ｄ−タルトレート

化合物Ｉ Ｌ−タルトレートについて使用されたのと同様の条件を使用して、結晶性化合物Ｉ Ｄ−タルトレートを得た。

非晶質化合物Ｉ Ｄ−タルトレート固体を、６種の溶媒（ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、アセトン、ＭＴＢＥ、ＴＨＦおよびトルエン）中で、約２週間約２１℃で撹拌することによって、化合物Ｉ Ｄ−タルトレートの省略選別を実施した。結晶性固体は得られなかった。

２．５．１ 化合物Ｉ Ｄ−タルトレート形態Ｉ
以下の手順を使用することで、化合物Ｉ Ｄ−タルトレート形態Ｉを得た：エタノール（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の化合物Ｉ（１００ｍｇ）およびＤ−酒石酸（１０当量）の溶液を約２１℃で、約２週間撹拌した。スラリーのアリコットを遠心分離し、湿固体をＸＲＰＤ分析によって、以下の実験設定を使用して分析し：４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２〜４０°、ステップサイズ０．００８４°、およびカウント時間：８．２６ｓ；これは、４．２°２θ、８．０°２θ、９．９°２θ、
１５．３°２θおよび１７．４°２θで化合物Ｉ Ｄ−タルトレート形態Ｉの特性ピークを示した（図５０）。

２．５．２ 化合物Ｉ Ｄ−タルトレート形態ＩＩ

化合物Ｉ Ｄ−タルトレート形態Ｉを約４０℃にて真空下で終夜乾燥させた後、形態Ｉは形態ＩＩになり、以下の実験設定：４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２〜４０°、ステップサイズ０．０８４°、カウント時間：８．２６ｓに基づき；４．２°２θ、８．２°２θ、１０．１°２θ、１５．９°２θおよび１７．８°２θで特性ピークを有する異なるＸＲＰＤパターンをもたらした（図５１）。

化合物Ｉ Ｄ−タルトレート形態ＩＩ３．０６ｍｇを使用して、２５〜３００℃の範囲にわたって１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、ＤＳＣ分析も行い、これは、約２９℃、１１６℃および１３２℃で開始する吸熱を示し；ここで、最初の２つの吸熱事象は、２ステップ重量損失に対応すると思われる（図５２Ａ）。加えて、ＴＧＡサーモグラムは、化合物Ｉ
Ｄ−タルトレート形態ＩＩが、８０℃未満で６．９５％の重量損失をおよび約８０℃から１３２℃の間で別の１．４％の重量損失を有することを示した（図５２Ｂ）。図５３で示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）データにおける、約１０〜５０％の間のＲＨ（例えば約７％）での著しい水分取込みを考慮すると、ＴＧＡサーモグラムにおいて示されている重量損失は、水の損失によっておそらく引き起こされた。

Claims (1)

1. 明細書中に記載の発明。