CN101027306A - 聚(adp－核糖)聚合酶抑制剂的制备方法 - Google Patents

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CN101027306A CNA2005800320140A CN200580032014A CN101027306A CN 101027306 A CN101027306 A CN 101027306A CN A2005800320140 A CNA2005800320140 A CN A2005800320140A CN 200580032014 A CN200580032014 A CN 200580032014A CN 101027306 A CN101027306 A CN 101027306A
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Abstract

本发明涉及聚(ADP－核糖)聚合酶小分子抑制剂如8－氟－2{4－[(甲基氨基)甲基]苯基}－1，3，4，5－四氢－6H－氮杂卓并[5，4，3－cd]吲哚－6－酮经由关键的Sonogashira偶联反应和CuI－促进的吲哚形成的新的会聚途径。

Description

聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂的制备方法
本申请要求于2004年9月22日提交的美国临时申请第60/612,457号的优选权，在此引入该申请的全部内容作为参考。
技术领域
本发明主要涉及制备抑制聚(ADP-核糖)聚合酶的化合物，从而延缓DNA链损伤修复的方法。本发明的方法特别用于制备能用于使抗癌治疗增效的化合物。
背景技术
下式所示的化合物8-氟-2{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂卓并(azepino)[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
Figure A20058003201400051
是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的小分子抑制剂。美国专利第6,495,541号和PCT申请PCT/IB2004/000915、国际公开WO 2004/087713中公开了8-氟-2{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂卓并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮及其盐类，在此将上述公开的全部内容引入作为参考。名称为“Polymorphic Forms of the Phosphate Salt of 8-Fluoro-2-{4-[(methylamono)methyl]phenyl}-1，3，4，5-tetrahydro-6H-azepino[5，4，3-cd]indol-6-one(8-氟-2{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂卓并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮磷酸盐的多晶形物)”的美国临时专利申请第60/612,459和60/679,296号描述了新的8-氟-2{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂卓并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮磷酸盐的多晶形物及其制备方法，在此将其全部公开内容引入作为参考。名称为“Therapeutic CombinationsComprising Poly(ADP-Ribose)Polymerases Inhibitor(包括聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂的治疗组合物)”的美国临时专利申请第60/612,458号和第60/683,006号，描述了8-氟-2{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂卓并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的药物组合物，在此将其全部公开内容引入作为参考。
目前，已经通过DNA序列同源性在PARP家族中鉴定出18种酶，7种酶的生化和酶特性已经进行了研究：PARP-1和PARP-2由DNA链的断裂激发；PARP-3与PARP-1和中心体相互作用；PARP-4也称为穹窿PARP(VPARP)，它是最大的PARP，与细胞质穹窿有关；端锚聚合酶(tankyrase)1和2(PARP-5a和5b)与端粒蛋白有关，PARP-7(TiPARP)的功能目前尚不明确，但它可能参与T-细胞功能，可以聚(ADP-核糖化)组蛋白(Ame JC，Splenlehauer C和de Murcia G.The PARPSuperfamily.Bioessays 26 882-893(2004))。药理学研究已经表明，式 1的化合物是PARP-1(Ki＝1.4nM)和PARP-2(Ki＝0.17nM)的抑制剂。基于PARP酶中氨基酸序列的结构相似性，式 1的化合物有可能与该家族其它成员的结合亲和性很高。
DNA单链或双链断裂的酶介导修复是对放射治疗或细胞毒药物(其机制依赖于DNA损伤)产生耐受性的可能机制。因此，抑制DNA修复酶是使这些药剂增效的策略。PARP家族中表征最清楚的成员PARP-1是一种核酶，其被DNA损伤活化，从而介导ADP-核糖片段从NAD+到多个受体蛋白的转移。根据DNA受损伤的程度，PARP-1活化和随后的聚(ADP-核糖)化介导受损DNA的修复或诱发细胞死亡。当DNA损伤为中等程度时，PARP-1在DNA修复过程中发挥着重要作用。相反，在DNA损伤程度很大的情况下，PARP-1的过度活化耗尽了ATP池(为了补充NAD+)，最终通过坏死引起细胞死亡(Tentori L，PortarenaI，Graziani G，Potential applications of poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)inhibitors.Pharmacol Res 2002；45：73-85)。
由于PARP-1具有双重作用，该酶的抑制剂如8-氟-2{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂卓并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮可以起到化疗增敏剂的作用(例如，通过在抗癌治疗后防止DNA修复)，或者起到治疗多种疾病和中毒状态(其均涉及氧化或一氧化氮诱发的应激和随后的PARP过度活化)的作用。这些疾病包括神经疾病和神经变性疾病(例如，帕金森病、阿尔兹海默氏病)(Love S，Barber R，Wilcock GK.Increased poly(ADP-ribosyl)ation of nuclear proteins in Alzheimer′sdisease.Brain 1999；122：247-53；Mandir AS.Przedborski S.Jackson-Lewis V等人，Poly(ADP-ribose)polymerase activation mediates1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine (MPTP)-inducedparkinsonism.Proc Natl Acad Sci USA1999；96：5774-9))、心血管疾病(例如心肌梗塞、缺血-再灌注损伤)(Pieper AA，Walles T，Wei G等人，Myocardial postischemic injury is reduced by poly(ADP-ribose)polymerase-1 gene disruption.J Mo1 Med2000；6：271-82；SzabóG，BhrleS，Stumpf N等人，Poly(ADP-ribose)polymerase inhibition reducesreperfusion injury after heart transplantation.Circ Res2002；90：100-6；美国专利第6,423,705号)、炎性疾病(SzabóC，Dawson V. Role ofpoly(ADP-hbose)synthetase in inflammation and ischaemia-reperfusion.TIPS1998；19：287-98)、糖尿病血管功能障碍(Soriano FG，Virág L，SzabóC.Diabetic endothelial dysfunction：role of reactive oxygen andnitrogen species production and poly(ADP-ribose)polymerase activation.J MoI Med2001；79：437-48)、关节炎(SzabóC，Virág L，Cuzzocrea S等人.Protection against peroxynitrite-induced fibroblast injury and arthritisdevelopment by inhibition of poly(ADP-ribose)synthase.Proc Natl AcadSci USA1998；95：3867-72)、和顺铂(cisplatin)导致的肾毒性(Racz I，Tory K，Gallyas F等人.BGP-15-a novel poly(ADP-ribose)polymeraseinhibitor-protects against nephrotoxicity of cisplatin withoutcompromising its antitumor activity.Biochem Pharmacol2002；63：1099-111)。而且，显示出BRCA2缺陷性肿瘤细胞对PARP-1抑制剂强烈敏感(Bryant等人，“Specific killing of BRCA2 deficient tumors withinhibitors of poly(ADP-ribose)polymeras，”已提交发表)。PARP抑制剂还涉及增强诱导Reg基因在β细胞中的表达和HGF基因的表达，因此能促进胰腺胰岛β细胞的增殖，并抑制细胞的凋亡(美国专利申请公开2004/0091453；PCT公开第WO 02/00665号)。另外，PARP抑制剂还用于化妆品制剂，特别是晒后乳液(PCT公开第WO 01/82877号)。目前市场上尚没有PARP抑制剂出售。
上文提及的美国专利第6,495,541号中公开了一种合成8-氟-2{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂卓并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的方法。该方法是一种线性的10步合成法，包括关键的Leimgruber-Batcho吲哚形成步骤和Suzuki偶联反应。尽管目前的路线是合成用于毒理学和临床批量的8-氟-2{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂卓并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的有效合成路线，仍需要有一种用于最终商业化制造的替代性会聚性路线。本发明提供一种新的8-氟-2{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂卓并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的会聚性途径，该途径经由关键的Sonogashira偶联反应和CuI-促进的吲哚形成进行。
发明内容
在一个实施方式中，本发明提供一种式I化合物的制备方法
Figure A20058003201400081
其中R1是：
H；
氰基；
任选地未取代或取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基；或
-C(O)-R5，其中R5是：H；任选地未取代或取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基；或OR6或NR6R7，其中R6和R7各自独立地是H或任选地未取代或取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基；
R2是H或烷基；
R3是H或烷基；
R4是H、卤素或烷基，
该方法包括：
a)将式II化合物，其中X是卤素或CF3SO2-O-
Figure A20058003201400091
与式III化合物
Figure A20058003201400092
Sonogashira偶联，形成式IV的化合物；
Figure A20058003201400093
b)将式IV的化合物还原，产生式V的化合物；
c)将式V的化合物转变成式VI的化合物；和
d)将式VI的化合物转变成式I的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了8-氟-2{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂卓并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的制备方法，该方法包括将式VII化合物，其中X为卤素或CF3SO2-O-，
Figure A20058003201400101
与(4-乙炔基-苄基)-甲基-氨基甲酸甲酯Sonogashira偶联，以形成5-氟-2-{4-[(甲氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基乙炔基}-3-硝基-苯甲酸甲酯。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种8-氟-2{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂卓并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的制备方法，该方法包括将式VII化合物，其中X为卤素或CF3SO2-O-，
与(4-乙炔基-苄基)-甲基-氨基甲酸甲酯Sonogashira偶联，以形成5-氟-2-{4-[(甲氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基乙炔基}-3-硝基-苯甲酸甲酯；
将5-氟-2-{4-[(甲氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基乙炔基}-3-硝基-苯甲酸甲酯还原成3-氨基-5-氟-2-{4-[(甲氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基乙炔基-苯甲酸甲酯；
将3-氨基-5-氟-2-{4-[(甲氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基乙炔基}-苯甲酸甲酯转变成6-氟-2-{4-[(甲氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，CuI-促进的吲哚形成；
用N，N-二甲基-2-硝基乙烯胺处理6-氟-2-{4-[(甲氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，生成6-氟-2-{4-[(甲氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-3-((E)-2-硝基-乙烯基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯；
将6-氟-2-{4-[(甲氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-3-((E)-2-硝基-乙烯基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯还原成6-氟-2-{4-[(甲氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-3-(2-硝基-乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯；
将6-氟-2-{4-[(甲氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-3-(2-硝基-乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯氢化成[4-(8-氟-6-氧代-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂卓并[5，4，3-cd]吲哚-2-基)-苄基]-甲基-氨基甲酸甲酯；和
将[4-(8-氟-6-氧代-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂卓并[5，4，3-cd]吲哚-2-基)-苄基]-甲基-氨基甲酸甲酯脱保护，生成8-氟-2{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂卓并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮。
定义和缩写
如本文所用，术语“烷基”是指支链或直链(线性)的烷烃基团(饱和脂族基团)，其链上具有1至10个碳原子，通常可以表示成式CkH2k+1，其中k是从1到10的整数。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、正戊基、异戊基、新戊基和己基，及其简单的脂肪族异构体。“低级烷基”是指其链上具有1至4个碳原子的烷基。
术语“烯基”是指支链或直链的烯烃基团(具有一个或多个双键的不饱和脂族基团)，其链上含有2至10个碳原子。烯基的例子包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基和各种异构形式的戊烯基和己烯基(包括顺式和反式异构体)。
术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳叁键的支链或直链烃基，其链上具有2至10个碳原子。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和1-甲基-2-丁炔基。
术语“碳环”是指饱和、部分饱和、不饱和、或芳香族的单环或稠合或非稠合多环，环结构中仅有碳环原子(没有杂原子即非碳环原子)。碳环的例子包括环烷基、芳基和环烷基-芳基。
术语“杂环”是指饱和、部分饱和、不饱和、或芳香族的单环或稠合或非稠合多环，环结构中具有一个或多个选自N、O和S的杂原子。杂环的例子包括杂环烷基、杂芳基和杂环烷基-杂芳基。
“环烷基”是指非芳香族、单价的单环或稠合多环，环结构中具有总共3至18个碳环原子(但没有杂原子)。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚基、金刚烷基、phenanthrenyl(菲基)和类似基团。
“杂环烷基”是指非芳香族、单价的单环或稠合多环，环结构中具有总共3至18个环原子，包括1至5个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环烷基的说明性例子包括吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环丙烯基和类似基团。
术语“芳基”是指具有总共4至18个、优选6至18个环碳原子(没有杂原子)的芳香族单环或稠合多环结构。芳基的例子包括苯基、萘基、蒽基和类似基团。
“杂芳基”是指芳香族、单价的单环或稠合多环，环结构中具有4至18个、优选5至18个环原子，包括1至5个选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基的说明性例子包括吡咯基、噻吩基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、吲哚基、喹啉基、喹喔啉基和类似基团。
术语“任选地取代”是指特定的基团被一个或多个合适的取代基取代或者未被取代，除非明确地指明任选的取代基，在这种情况下该术语表示基团被特定的取代基取代或未取代。除非另外说明(例如，说明特定的基团未被取代)，如上定义的各种基团通常是未取代的或者被一个或多个合适的取代基取代(即，它们任选地被取代)。
术语“取代基”或“合适的取代基”是指一种基团公认的或技术人员很容易如通过常规实验选择的取代基，其在药学上是合适的。合适的取代基的说明性例子包括羟基、卤素(F、Cl、I或Br)、氧、烷基、酰基、磺酰基、巯基、硝基、烷基硫代、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧基、氨基(伯、仲或叔)、氨基甲酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基硫代、杂芳基硫代和类似基团(例如，通过本文所述的示例化合物说明的基团)。合适的取代基可见于下面的示例化合物。
在本发明的化合物中，烷基和芳基优选的任选取代基包括卤素和芳基。取代烷基特别优选的是全氟-取代的烷基。芳基部分特别优选的任选取代基包括卤素、低级烷基、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、O-低级烷基、芳基、-O-芳基、芳基-低级烷基、-CO2CH3、-CONH2、-OCH2CONH2、-NH2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3、-OCF3和类似基团。芳基部分也可以任选地被两个取代基取代形成桥，例如-O-(CH2)z-O-，其中z是1、2或3的整数。
如本申请中所使用，“Et”指乙基，“Ac”指乙酰基、“Me”指甲基，“Ms”指甲磺酰基(CH3SO2)，“iPr”指异丙基，“HATU”指2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐，“Ph”指苯基，“Boc”指叔丁氧羰基，“EtOAc”指乙酸乙酯、“HOAc”指乙酸，“NEt3”或“Et3N”指三乙胺，“Tf”指三氟甲磺酰基，“THF”指四氢呋喃，“DIC”指二异丙基碳二亚胺，“HOBt”指羟基苯并三唑，“MeOH”指甲醇，“i-PrOAc”指乙酸异丙酯，“KOAc”指醋酸钾，“DMSO”指二甲基亚砜，“AcCl”指乙酰氯，“CDCl3”指氚代氯仿，“MTBE”指甲基叔丁醚，“DMF”指二甲基甲酰胺，“Ac2O”指醋酸酐，“Me3SOI”指三甲基氧化锍碘化物，“DMAP”指4-二甲基氨基吡啶，“dppf”指二苯基膦二茂铁，“DME”指乙二醇二甲醚(1，2-二甲氧基乙烷)，HOBT指1-羟基苯并三唑，EDC指1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺。
具体实施方式
本发明提供一种新的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)三环抑制剂的聚合途径，该抑制剂公开于上文提到的美国专利第6,495,541号。仅仅为说明目的，通过以8-氟-2{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂卓并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的制备方法作为例子来说明本发明的方法。本文所述的试剂和反应条件仅仅是许多种起始物质的例子，它们适于在本发明中采用的用量和条件是本领域专业技术人员显而易见的，不以任何方式受限定。
本发明的方法包括根据路线图1经由关键的Sonogashira偶联反应和CuI促进的吲哚形成而制备8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂卓并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮。
路线图1
Figure A20058003201400131
I.制备用于Sonogashira偶联的炔烃5和三氟化物前体8
炔烃5的合成显示于路线图2。醛2尽管可获自Aldrich，但是十分昂贵，因此更为经济的是从相对便宜的4-溴苯甲醛1根据Thorand，S.和Krause，N.J.Org.Chem.1998，63，8551中所述的文献方法进行制备。下一步，将醛2用甲胺还原氨化，得到胺3，随后对其进行保护，得到氨基甲酸甲酯4。在碱性条件下脱去三甲基甲硅烷基(TMS)，可以90％的产率得到5。
路线图2
Figure A20058003201400141
使用四甲基硝酸铵和三氟乙酸酐在标准条件下对5-氟水杨酸进行硝化，可以制备三氟化物的前体8(路线图3)。从CH3CN/H2O中结晶后可以区域专一性地得到产物63％的黄色固体所需产物8。
路线图3
Figure A20058003201400142
II.合成吲哚中间体11
如路线图4所示，尽管可以分离出三氟化物16，更有利的是在原位对其进行制备。
Figure A20058003201400143
三氟化物16的形成和它与炔烃5的偶联可以一锅法的方式进行，得到中间体9。该偶联作用的优选条件如下：含有炔烃5和预先形成的三氟化物16的CH3CN-溶液在60℃下加入到含2％PdCl2(PPh3)2/CH3CN的溶液中。在这些条件下，确定二聚体17是主要的副产品。另外，发现加入助催化剂CuI是有害的，因为它促进更多二聚体的形成。在完工后，粗产品9可以用铁粉还原。加入几滴浓盐酸非常有助于铁粉的活化。随后用催化量的CuI/DMF使粗化合物10环化为吲哚11。在用二氯甲烷/己烷研碎以除去副产品17后，在3个步骤内以51％的产率得到吲哚11。
路线图4
Figure A20058003201400151
III.将吲哚中间体11转变成目标化合物15
将吲哚11用TFA/CH2Cl2中的N，N-二甲基-2-硝基乙烯胺(Mahboobi，S.；Elbler，E.；Roller，M.；Kumar，S.；Popp，A.J.Org.Chem.1999，64；4697)处理，得到硝基烯烃12(路线图4)。然后将硝基烯烃12在9∶1 EtOH/MeOH混合物中用硼氢化钠还原成硝基烷13，产率为84％。由于12和13在EtOH中的溶解性很差，需要大量的溶剂来保证转化完全。使用Pd/C或Pt/C在中性条件下将13氢化成内酰胺14，得到主要的副产物N-羟基内酰胺18。但是，在酸性条件下用Pd/C或Pt/C进行氢化时，18的形成得到抑制，但诱导13中的C-N键断裂，得到另一种主要副产物19。由于雷内镍(Raney-Ni)不会促进C-N键断裂，应当筛选雷内镍介导条件下的氢化反应。出人意料地，发现采用雷内镍在中性或酸性条件下均能良好地进行13的氢化。因此，将硝基烷13在乙酸中用雷内镍还原，得到相应的乙酸胺，乙酸胺用碱处理环化成14，在20g规模下产率为96％，没有任何副产品。
最后，14中的氨基甲酸酯基团很容易通过HBr/乙酸在室温下脱保护，得到15。最初试图用碱解脱去氨基甲酸酯基团，例如，在80℃下8N KOH/EtOH导致15中的内酰胺环发生不希望的断裂。尽管氨基甲酸甲酯也可以用三甲基甲硅烷基碘切断，但是碘代甲烷副产品的形成增加了安全方面的顾虑，使该方法不太吸引人。另一方面，在用HBr/乙酸断裂的过程中产生的有毒的溴代甲烷可以用乙醇胺洗涤系统进行有效截留，如Hettenbach，K.；Am Ende，D.J.；Leeman，K.；Dias，E.；Kasthurikrishnan，N.；Brenek，S.J.；Ahlijanian，P.Organic ProcessResearch & Development，2002，6，407所述。以这种方式，制备一批20的目标化合物15，其与通过在先途径合成的标准样品相同。
在此并入所有引用的参考文献的全部公开内容作为参考。
实施例
下文中的实施例和制备进一步说明和例证本发明的方法。应当理解到，本发明的范围不以任何方式受下面实施例的范围所限制。
实施例1.合成4-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲醛(2)
Figure A20058003201400162
将4-溴苯甲醛(1)(185g，1.0mol)溶解在THF(1L)中，然后加入碘化亚铜(I)(7.6g，0.04mol)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(14.02g，0.02mol)和三乙胺(151.5g，1.5mol)。将乙炔基三甲基硅烷(109.1g，1.11mol)以THF(0.2L)溶液的形式从加料漏斗中加入。反应在30℃下搅拌30分钟，然后在25℃下搅拌20小时。通过HPLC分析指示反应完成。除去THF，残余物用己烷(1.8L)处理。过滤去除固体，滤饼用己烷(0.3L)洗涤。将合并的己烷溶液用水洗涤(2×0.5L)。在rotovap中去除己烷。将残余物溶解在50℃的EtOH(0.5L)中。然后使溶液缓慢地冷却至16℃，搅拌30分钟。产物开始结晶。混合物进一步冷却至5℃。缓慢地加入1∶1的EtOH/H2O(0.24L)。混合物在5℃下搅拌30分钟。过滤收集固体，用4∶1 EtOH/H2O(0.2L)洗涤，干燥，得到137.0g产品。将母液浓缩至干。残余物在己烷(0.5L)和盐水(0.25L)之间分配。分离出己烷层，并浓缩至干。残余物用己烷(40ml)结晶，并进一步用4∶1 EtOH/H2O(0.1L)重结晶，得到第二批醛2(27.0g)。醛2的综合产率为81％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.081(s，9H)，7.41(d，2H，J＝8.1Hz)，7.63(d，2H，J＝8.4Hz)，9.81(s，1H)。
实施例2.合成甲基-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苄基)-胺(3)
Figure A20058003201400171
将甲基胺(8M/MeOH，135ml)和甲基胺盐酸盐(44.0g，0.65mol)溶解在甲醇(900ml)中。加入醛2(44.0g，0.22mol)，在室温下搅拌30分钟。然后加入cyno硼氢化钠(17.42g，0.28mol)。添加完毕后，加入盐酸的甲醇溶液，将pH调节至5，同时温度保持在～30℃。反应搅拌2小时。通过加入盐酸/MeOH溶液将反应混合物的pH保持在4-6。除去反应溶剂。残余物用水(400ml)和盐水(50ml)混合。混合物用二氯甲烷进行萃取(2×300ml)。将合并的有机溶液浓缩至干，得到粗产物(40.6g，产率～85％)，该产物不经进一步纯化直接用于下一步。1H NMR(300MHz，CDCI3)δ0.254(s，9H)，2.434(s，3H)，3.736(s，2H)，7.25(d，2H，J＝9Hz)，7.43(d，2H，J＝9Hz)。计算的C13H20NSi精确质量：218.1365。测量值：218.1357。
实施例3.合成甲基-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苄基)-氨基甲酸甲酯(4)
Figure A20058003201400181
将胺3(90.0g，～0.41mol)溶解在二氯甲烷(810ml)中。加入三乙胺(66.6g，0.66mol)，溶液冷却至5℃。然后缓慢加入氯甲酸甲酯(47.0g，0.50mol)/二氯甲烷(100ml)，反应温度保持在10℃-14℃。加入完毕后，反应溶液在室温下搅拌12小时。加入水(540ml)。分离水相。将有机相浓缩至干，得到粗产物4。粗产物不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.279(s，9H)，2.86(d，br，3H)，3.774(s，3H)，4.484(s，br，2H)，7.190(s，br，2H)，7.46(d，2H，J＝8.10Hz)。
实施例4.合成(4-乙炔基-苄基)-甲基-氨基甲酸甲酯(5)
Figure A20058003201400182
将来自步骤3的氨基甲酸酯4溶解在甲醇(630ml)中。加入碳酸钾(10.5g，0.08mol)。反应混合物在室温下搅拌1小时。TLC分析指示反应完成。滤去白色固体。通过减压蒸馏除去甲醇，得到黄色油状物。油状物进一步通过柱层析(硅胶，己烷/EtOAc)纯化，得到50.2g化合物5(从胺3两步的产率为～60％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.85(d，br，3H)，3.068(s，1H)，3.744(s，3H)，4.468(s，br，2H)，7.195(s，br，2H)，7.46(d，2H，J＝8.1Hz)。计算的C12H14NO2的精确质量：204.1025。测量值：204.1022。
实施例5.合成5-氟水杨酸甲酯(7)
Figure A20058003201400183
将5-氟水杨酸(272.6g，1.74mol)溶解在甲醇(1.3L)中，形成澄清溶液。在剧烈搅拌下将浓硫酸(50ml)缓慢加入至甲醇溶液中。溶液加热回流4小时。向反应溶液中缓慢地加入原甲酸三甲酯(200ml)。蒸馏出300ml溶剂(甲酸甲酯和甲醇)。剩余的反应溶液加热至66℃(回流温度)16小时。HPLC分析指示反应结束。反应溶液冷却至室温。减压除去溶剂。将残余物在水(140ml)和二氯甲烷(220ml)之间分配。分离有机层。水层用二氯甲烷萃取(3×220ml)。合并的有机层用水(270ml)、盐水(270ml)洗涤，用MgSO4干燥。将有机溶液浓缩至干，得到粗产物(293.8g)。该粗原料不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.96(s，3H)，6.94(dd，1H，J＝4.5Hz和J＝9.0Hz)，7.19(m，1H)，7.50(dd，1H，J＝3.3Hz和J＝8.7Hz)，10.508(s，1H)。
实施例6.合成5-氟-2-羟基-3-硝基-苯甲酸甲酯(8)
将四甲铵硝酸盐(98.4g，0.72mol)悬浮在二氯甲烷(800ml)中。向混合物中加入三氟乙酸酐(180.3g，0.857mol)。混合物冷却至8℃。然后将酯7(106g，0.624mol)的CH2Cl2(150ml)溶液在25分钟内缓慢加入到反应烧瓶中，同时温度保持在5℃-10℃。加入完毕后，反应混合物在8℃下继续搅拌40分钟。缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)中止反应。分离有机层，用水洗涤(2×500ml)，浓缩至干，得到粗制固体。将固体在55℃下溶解在乙腈(300ml)中。在搅拌条件下向乙腈溶液中缓慢加水(100ml)，固体沉淀出来。悬液冷却至18℃，在此温度下搅拌30分钟。然后冷却至3℃，在此温度下搅拌30分钟。过滤收集固体。滤饼用冷溶剂CH3CN/H2O(2/1，100ml)洗涤，干燥，得到78.49g淡黄色产物(两步的产率为57％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.035(s，3H)，7.88(dd，1H，J＝3.6Hz和J＝9.0Hz)，7.94(dd，1H，J＝3.3Hz和J＝7.5Hz)，11.71(s，1H)。计算的C8H5FNO5的精确质量为：214.0152。测量值为：214.0141。
实施例7.合成5-氟-2-{4-[(甲氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基乙炔基}-3- 硝基-苯甲酸甲酯(9)
Figure A20058003201400201
将硝基化合物8(47.87g，0.223mol)溶解在乙腈(240ml)中，并冷却至-8℃。加入三乙胺(33.8g，0.334mol)。形成澄清深色溶液。缓慢地加入三氟甲磺酸酐(69.17g，0.245mol)，反应温度保持在-10℃。加入完成后10分钟，TLC分析指示三氟化物形成结束。撤去冷却浴。加入炔烃5(47.46g，0.234mol)。将烧瓶排气并充入氮气，使溶液脱气3次。然后溶液转移至加料漏斗中。向单独的反应烧瓶中加入乙腈(240ml)和三乙胺(22.5g，0.223mol)。将反应烧瓶交替地抽真空和充氮气，使溶液脱气3次。向溶液中加入二氯二(三苯基膦)钯(II)(3.13g，0.0045mol)，再次使溶液脱气3次。将该溶液在氮气保护下加热至65℃。一旦温度达到65℃，迅速将加料漏斗中炔烃5和三氟化物溶液的四分之一加入至反应烧瓶中。加料漏斗中剩余的溶液在65℃下在30分钟内加入。加入完毕后，反应溶液在65℃下搅拌2小时。HPLC分析指示反应结束。反应混合物冷却至室温。减压除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯(500ml)中，用水(300ml)洗涤。分离水相，用乙酸乙酯(200ml)回提取。合并的有机溶液用水(200ml)洗涤。然后浓缩至干，得到深色油状残余物(140g)。该粗产物无需进一步纯化用于下一步。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.87(d，br，3H)，3.755(s，3H)，4.011(s，3H)，4.50(s，br，2H)，7.21(s，br，2H)，7.55(d，2H，J＝9Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.7Hz和J＝7.2Hz)，7.86(dd，1H，J＝2.7Hz和J＝8.1Hz)。
实施例8.合成3-氨基-5-氟-2-{4-[(甲氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基乙 炔基}-苯甲酸甲酯(10)
Figure A20058003201400202
将粗化合物9(140g)溶解在甲醇(1.05L)中。加入铁粉(325目，76.2g，1.36mol)，然后加入饱和氯化铵水溶液(210ml)。溶液加热至65℃。加入盐酸水溶液(16wt％，32ml)。反应在65℃下加热2小时。HPLC分析指示反应完成。将反应混合物冷却至室温。过滤除去固体。滤饼用甲醇(2L)洗涤。将合并的甲醇溶液浓缩至干。将残余物在乙酸乙酯(800ml)和稀盐酸水溶液(0.5M，300ml)之间分配。分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取(3×200ml)。合并的有机溶液用盐水(200ml)洗涤。然后将溶液浓缩至干，得到122.8g深色油状粗产物。该粗产物无需进一步纯化便用于下一步。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.87(d，br，3H)，3.491(s，3H)，3.932(s，3H)，4.486(s，br，2H)，6.60(dd，1H，J＝2.7Hz和J＝9.9Hz)，7.04(dd，1H，J＝2.4Hz和J＝9.0Hz)，7.237(s，br，2H)，7.52(d，2H，J＝8.1Hz)。
实施例9.合成6-氟-2-{4-[(甲氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚 -4-甲酸甲酯(11)
将粗化合物10(114.37g，～0.309mol)溶解在DMF(1.5L)中。加入碘化亚铜(I)(纯度99.9999％，5.8g，0.0309mol)。将反应烧瓶交替地抽真空和通入氮气，使反应混合物脱气4次。然后将反应混合物在100℃下在氮气保护下加热44小时。HPLC分析指示起始原料消失。反应混合物冷却至室温。在35℃下减压(9mbar)除去溶剂。将黑色残余物溶解在CH2Cl2(0.15L)中。混合物通过硅藻土填料。然后使有机溶液通过硅胶填料(300g硅胶)。使用CH2Cl2(2.3L)从硅胶填料中洗脱出化合物。将有机溶液浓缩至干。将残余物溶解在CH2Cl2(0.15L)中。在搅拌条件下将己烷(1L)缓慢地加入至溶液中。过滤回收沉淀的产物，将其用EtOAc(0.2L)洗涤，干燥，得到31.34g产物。将EtOAc洗涤液与母液合并。将溶液浓缩至干。将残余物溶解在CH2Cl2(0.15L)中。然后使溶液通过硅胶(300g)填料。硅胶填料用CH2Cl2洗涤，洗脱出化合物。有机溶液浓缩至干。残余物溶解在CH2Cl2(0.07L)中。加入己烷(0.22L)，沉淀出产物。收集固体，并用1∶3CH2Cl2/庚烷(0.06L)洗涤，干燥，得到另外27.51g产物。合并的产物称重58.85g，换算出从化合物8开始三步的产率为51％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.896(s，3H)，3.779(s，3H)，4.006(s，3H)，4.516(s，2H)，7.31(dd，2H，J＝1.5Hz和J＝8.7Hz)，7.429(s，1H)，7.65(m，3H)，9.17(d，br，1H)。计算的C20H20FN2O4的精确质量：371.1407。实测值：371.1418。
实施例10.合成6-氟-2-{4-[(甲氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯 基}-3-((E)-2-硝基-乙烯基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(12)
Figure A20058003201400221
将三氟乙酸(0.14L)冷却至5℃。将1-N，N-二甲氨基-2-硝基乙烯(15.0g，0.129mol)在5-8℃下分批加入至TFA中。形成澄清溶液。分若干批加入吲哚11。然后加入CH2Cl2(0.02L)。反应溶液在室温下搅拌44小时。TLC分析指示反应完成。在23℃(47mbar)下减压除去溶剂。将残余物缓慢倒入至含有CH2Cl2(0.4L)和饱和NaHCO3水溶液(0.5L)的烧瓶中。水相的最终pH为5.0。分离有机相。水相用CH2Cl2(2×100ml)萃取。合并有机溶液，在rotovap中浓缩直至固体析出。向CH2Cl2悬液中加入庚烷(0.2L)，混合物搅拌30分钟。收集固体，用1∶4CH2Cl2/庚烷(100ml)洗涤，在空气中干燥，得到49.18g产物(产率95％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.88(s，3H)，3.661(s，3H)，3.920(s，3H)，4.554(s，2H)，6.86(d，1H，J＝13.5Hz)，7.46(d，2H，J＝7.5Hz)，7.52(d，2H，J＝9.3Hz)，7.65(d，2H，J＝8.1Hz)，8.69(d，1H，J＝13.5Hz)，12.895(s，br，1H)。计算的C22H21FN3O6的精确质量：442.1414。实测值：442.1420。
实施例11.合成6-氟-2-{4-[(甲氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-3-(2-硝 基-乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(13)
Figure A20058003201400222
将EtOH(900ml)和MeOH(90ml)加入至2L烧瓶中。然后加入粉末状硼氢化钠(20.5g，0.55mol)。悬液冷却至15℃。将硝基烯烃12(49.0g，0.11mol)在45分钟内分批加入，同时温度保持在～15℃。加入完毕后，另外加入EtOH(800ml)。反应混合物搅拌15分钟。TLC分析指示反应结束。缓慢加入乙酸(40ml)和水(40ml)的混合物，淬灭过量的硼氢化钠。得到淡红色悬液。在rotovap中去除溶剂。将残余物在EtOAc(600ml)和水(300ml)之间分配。分离水相。过滤收集有机层中的固体，干燥得到21.94g产物13(产率45％)。将有机滤液浓缩至干。然后将残余物用EtOAC(70ml)/庚烷(200ml)再浆化。过滤收集固体，干燥得到第二批产物(21.74g，产率44％)。此步骤综合产率为89％。1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ2.87(s，3H)，3.584(t，2H，J＝7.8Hz)，3.661(s，3H)，3.903(s，3H)，4.519(s，2H)，4.607(t，2H，J＝7.8Hz)，7.41(m，4H)，7.58(d，2H，J＝8.10Hz)，12.0(s，br，1H)。计算的C22H23FN3O6的精确质量：444.1571。实测值：444.1559。
实施例12.合成[4-(8-氟-6-氧代-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂卓并[5，4，3-cd]吲 哚-2-基)-苄基]-甲基-氨基甲酸甲酯(14)
Figure A20058003201400231
将雷内镍(Raney nickel)(30ml，A-5000购自Active Metals)用水(2×50ml)、MeOH(2×50ml)和HOAc(50ml)洗涤。然后将其与HOAc(400ml)混合，并转移至2L的氢化器中。加入硝基化合物13(19.33g，0.044mol)。悬液在150psi和室温下氢化20小时。HPLC分析指示起始原料13消失。滤去催化剂，滤饼用EtOH(200ml)洗涤。(注意：雷内镍在空气中可能会燃烧。不要让滤饼变干燥)。将EtOH洗涤液与滤液合并。溶液在rotovap中浓缩至干，得到绿色残余物。将绿色残余物溶解在MeOH(200ml)中。加入氢氧化铵(40ml)，将溶液pH调节至～10。然后将溶液在45℃下加热8小时，使胺中间体环化成内酰胺14。环化过程中沉淀出白色固体。HPLC分析指示反应结束。悬液冷却至室温。过滤收集白色固体，并用MeOH(20ml)洗涤，在空气中干燥，得到8.9g产物(产率98％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.85(s，3H)，3.05(m，2H)，3.39(m，2H)，3.66(s，3H)，4.486(s，2H)，7.39(m，4H)，7.76(d，2H，J＝8.10Hz)，8.24(t，1H，J＝5.7Hz)，11.66(s，1H)。计算的C21H21FN3O3的精确质量：382.1567。实测值：382.1552。
实施例13.合成8-氟-2-(4-甲氨基甲基-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂卓并 [5，4，3-cd]吲哚-6-酮(15)
Figure A20058003201400241
将内酰胺14(14.42g，0.038mol)溶解在氢溴酸/乙酸(30％-32％，140ml)中。将反应溶液在连接有乙醇胺洗涤系统的500ml烧瓶中在室温下搅拌46小时。HPLC分析指示反应结束。向反应溶液中加入冰(30g)，然后加入NaOH水溶液(327ml，10M，3.27mol)，期间温度保持在25℃至35℃。NaOH加入完毕时，pH为10。过滤收集得到的固体，将其用水(2×50ml)洗涤。然后将滤饼悬浮在水(125ml)中，搅拌2小时。过滤收集固体，用水(2×25ml)洗涤，干燥得到10.76g产物(产率88％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.577(s，3H)，3.053(m，2H)，3.406(m，2H)，4.159(s，2H)，7.36(dd，1H，J＝2.4Hz和J＝9.3Hz)，7.44(dd，1H，J＝2.4Hz和J＝11.1Hz)，7.63(d，2H，J＝8.1Hz)，7.70(d，2H，J＝8.1Hz)，8.265(t，1H，J＝5.7Hz)，11.77(s，1H)。计算的C19H19FN3O的精确质量：324.1512。实测值：324.1497。

Claims (8)

1.一种制备式I化合物的方法
Figure A2005800320140002C1
其中R1是：
H；
氰基；
任选地未取代或取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基；或
-C(O)-R5，其中R5是：H；任选地未取代或取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基；或OR6或NR6R7，其中R6和R7各自独立地是H或任选地未取代或取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基；
R2是H或烷基；
R3是H或烷基；
R4是H、卤素或烷基，
所述方法包括：
a)将式II化合物，其中X是卤素或CF3SO2-O-
与式III化合物
Figure A2005800320140002C3
Sonogashira偶联，以形成式IV的化合物；
b)将式IV的化合物还原，产生式V的化合物；
Figure A2005800320140003C2
c)将式V的化合物转变成式VI的化合物；和
Figure A2005800320140003C3
d)将式VI的化合物转变成式I的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤c)包括CuI-促进的吲哚形成。
3.一种制备8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂卓并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的方法，该方法包括将式VII化合物，其中X为CF3SO2-O-或卤素，
Figure A2005800320140003C4
与(4-乙炔基-苄基)-甲基-氨基甲酸甲酯Sonogashira偶联，以形成5-氟-2-{4-[(甲氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基乙炔基}-3-硝基-苯甲酸甲酯。
4.根据权利要求3所述的方法，其中X为CF3SO2-O-。
5.根据权利要求3所述的方法，其中X为溴。
6.根据权利要求3所述的方法，其进一步包括：
a)将5-氟-2-{4-[(甲氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基乙炔基}-3-硝基-苯甲酸甲酯还原成3-氨基-5-氟-2-{4-[(甲氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基乙炔基-苯甲酸甲酯；
b)将3-氨基-5-氟-2-{4-[(甲氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基乙炔基}-苯甲酸甲酯转变成6-氟-2-{4-[(甲氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-4-甲酸甲酯；
c)将6-氟-2-{4-[(甲氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-4-甲酸甲酯用N，N-二甲基-2-硝基乙烯胺处理，生成6-氟-2-{4-[(甲氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-3-((E)-2-硝基-乙烯基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯；
d)将6-氟-2-{4-[(甲氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-3-((E)-2-硝基-乙烯基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯还原成6-氟-2-{4-[(甲氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-3-(2-硝基-乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯；
e)将6-氟-2-{4-[(甲氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-3-(2-硝基-乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯转变成[4-(8-氟-6-氧代-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂卓并[5，4，3-cd]吲哚-2-基)-苄基]-甲基-氨基甲酸甲酯；和
f)将[4-(8-氟-6-氧代-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂卓并[5，4，3-cd]吲哚-2-基)-苄基]-甲基-氨基甲酸甲酯脱保护，生成8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂卓并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述步骤b)包括CuI-促进的吲哚形成。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述步骤e)包括氢化。
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