KR20080097497A - 폴리(ａｄｐ-리보오스) 폴리머라제 억제제의 제조 방법 - Google Patents

폴리(ａｄｐ-리보오스) 폴리머라제 억제제의 제조 방법 Download PDF

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화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 핵심 소노가시라(Sonogashira) 커플링 반응 및 Cul-촉진성 인돌 형성을 통한 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온과 같은 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라제의 소분자 억제제에 대한 신규하고 수렴적인 경로에 관한 것이다.
8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라제, 소노가시라 커플링, 인돌 형성

Description

폴리(ＡＤＰ-리보오스) 폴리머라제 억제제의 제조 방법 {METHOD OF PREPARING POLY(ADP-RIBOSE) POLYMERASES INHIBITORS}
본 출원은 2004년 9월 22일에 출원된 미국 가출원 제60/612,457호의 이익을 청구하며, 상기 문헌은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 일반적으로 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라제를 억제함으로써 DNA 스트랜드 손상의 복구를 지연시키는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 특히 항암 치료의 강화에 유용한 화합물의 제조에 유용하다.
화학식
Figure 112008074077254-PAT00001
으로 표시되는 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온 화합물은 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라제(PARP)의 소분자 억제제이다. 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온 및 이의 염은 미국 특허 제6,495,541호 및 PCT 출원 제PCT/IB2004/000915호, 국제 특허 공 보 제WO 2004/087713호에 개시되어 있으며, 이들 문헌의 개시 내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다. "8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 인산염의 다형성 형태"라는 제목의 미국 가특허출원 제60/612,459호 및 제60/679,296호에는 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 인산염의 신규 다형성 형태 및 그의 제조 방법이 기재되어 있으며, 이들 문헌의 개시내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다. "폴리(ADP-리보오스) 폴리머라제 억제제를 포함하는 치료 조합물"이라는 제목의 미국 가특허출원 제60/612,458호 및 제60/683,006호에는 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 제약 조합물이 기재되어 있으며, 이들 문헌의 개시 내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
지금까지, PARP 군에서 18가지의 효소가 DNA 서열 상동성에 의하여 확인되었고, 이 중에서 7가지 효소의 생화학적 및 효소적인 특성이 조사되었다: PARP-1 및 PARP-2는 DNA 스트랜드 절단에 의해 자극되고, PARP-3은 PARP-1 및 중심체와 상호작용하고, 볼트(Vault) PARP(VPARP)로도 알려진 PARP-4는 가장 큰 PARP로서 세포질 볼트와 결합되어 있고, 탄키라제(tankyrase) 1 및 2(PARP-5a 및 5b)는 텔로머(telomeric) 단백질과 결합되어 있으며, PARP-7(TiPARP)의 기능은 현재까지는 명백하지 않으나 T-세포 기능과 연관되어 있는 것 같고, 폴리(ADP-리보실레이트) 히스톤일 수 있다 [Ame JC, Splenlehauer C and de Murcia G. The PARP Superfamily. Bioessays 26 882-893 (2004)]. 약리학 연구 결과, 상기 화학식의 화합물이 PARP- 1(Ki = 1.4 nM) 및 PARP-2(Ki = 0.17 nM)의 억제제라는 것이 입증되었다. PARP 효소들간의 아미노산 서열에 있어 구조적인 유사성을 기반으로, 상기 화학식의 화합물은 그 군의 다른 구성원과도 높은 친화도로 결합할 가능성이 높다.
DNA에서 단일- 및 이중-스트랜드 절단의 효소-매개 복구는 DNA 손상에 의존하는 메카니즘을 가진 방사선치료 또는 세포독성 약물에 대해 저항성의 잠재 메카니즘이다. 따라서, DNA 복구 효소의 억제는 이러한 약제들의 강화작용을 위한 전략이다. PARP 군 중 가장 특징규명이 잘 되어있는 구성원인 PARP-1은, DNA 손상에 의해 활성화시에 NAD+로부터 여러 수용체 단백질로 ADP-리보오스 단편의 전이를 매개하는 핵효소(nuclear enzyme)이다. DNA 손상을 입은 정도에 의존하여, PARP-1 활성화 및 후속 폴리(ADP-리보실)화는 손상된 DNA의 복구를 매개하거나 또는 세포사를 유도한다. DNA 손상이 중간 정도인 때에, PARP-1은 DNA 복구 과정에서 중요한 역할을 수행한다. 반대로, 큰 DNA 손상이 일어날 때에는, PARP-1의 과도한 활성화에 의해 ATP 풀(pool)이 고갈되고(NAD+를 보충하기 위한 노력으로), 결국 괴사(necrosis)에 의해 세포 사멸에 이르게 된다 [Tentori L, Portarena I, Graziani G. Potential applications of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors. Pharmacol Res 2002;45:73-85].
PARP-1의 이중 역할의 결과로서, 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온과 같은 이 효소의 억제제들은, 화학민감화제로서 역할을 하거나(예를 들어, 항암 치료 후의 DNA 복구를 못하 게 함으로써), 또는 산화 스트레스 또는 산화질소에 의해 유도된 스트레스 및 후속 PARP 과활성화와 연관된 다양한 질병 및 독성상태를 위한 치료제로서 역할을 할 수 있다. 그러한 증상으로는 신경학적 및 신경퇴행성 질환(예컨대, 파킨슨병, 알츠하이머병) [Love S, Barber R, Wilcock GK. Increased poly(ADP-ribosyl)ation of nuclear proteins in Alzheimer's disease. Brain 1999;122:247-53; Mandir AS, Przedborski S, Jackson-Lewis V, et al. Poly(ADP-ribose) polymerase activation mediates 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-induced parkinsonism. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:5774-9], 심장혈관장애(예컨대, 심근경색증, 허혈성 재관류손상) [Pieper AA, Walles T, Wei G, et al. Myocardial postischemic injury is reduced by poly(ADP-ribose) polymerase-1 gene disruption. J Mol Med 2000;6:271-82; Szabo G, Baehrle S, Stumpf N, et al. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibition reduces reperfusion injury after heart transplantation. Circ Res 2002;90:100-6; 미국 특허 제6,423,705호], 염증성 질환 [Szabo C, Dawson V. Role of poly(ADP-ribose) synthetase in inflammation and ischaemia-reperfusion. TIPS 1998;19:287-98], 당뇨성 혈관기능장애 [Soriano FG, Virag L, Szabo C. Diabetic endothelial dysfunction: role of reactive oxygen and nitrogen species production and poly(ADP-ribose) polymerase activation. J Mol Med 2001;79:437-48], 관절염 [Szabo C, Virag L, Cuzzocrea S, et al. Protection against peroxynitrite-induced fibroblast injury and arthritis development by inhibition of poly(ADP-ribose) synthase. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:3867-72], 및 시스플라틴(cisplatin) 유발성 신장독성 [Racz I, Tory K, Gallyas F, et al. BGP-15 - a novel poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor - protects against nephrotoxicity of cisplatin without compromising its antitumor activity. Biochem Pharmacol 2002;63:1099-111]이 있다. 더욱이, BRCA2 결핍 종양세포가 PARP-1 억제제에 심각하게 민감한 것으로 입증되었다 [Bryant et al. "Specific killing of BRCA2 deficient tumors with inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase," submitted to publication]. PARP 억제제는 또한 β 세포 내의 Reg 유전자 및 HGF 유전자의 발현 유도의 강화에 관여하고, 그에 따라서, 랑게르한스 섬(Langerhans’ islet)의 췌장 β-세포 증식을 촉진하고 상기 세포의 아팝토시스(apoptosis)를 억제한다(미국 특허 공보 제2004/0091453호; PCT 공보 제WO 02/00665호). 더욱이, PARP 억제제는 또한 화장품 제조, 특히 애프터-선 로션(after-sun lotion)에 사용된다(PCT 공보 제WO 01/82877호). 현재 시판되는 PARP 억제제는 없다.
8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 한 합성 방법이 상기 언급된 미국 특허 제6,495,541호에 개시되었다. 이 방법은 선형 10단계 합성으로, 핵심 라임그루버-밧초(Leimgruber-Batcho) 인돌 형성 단계 및 스즈키(Suzuki) 커플링 반응을 수반한다. 비록 현재의 경로가 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 독성학 및 임상적 배치(batch)의 합성에 이용되는 효과적인 합성 경로이지만, 최종적인 상업적 제조를 위한 대안적 수렴 경로를 가지는 것이 바람직할 것이다.
본 발명은 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온에 대한 신규하고 수렴적인 경로를 제공하고, 그 경로는 핵심 소노가시라(Sonogashira) 커플링 반응 및 CuI-촉진성 인돌 형성을 통하여 개발되었다.
본 발명에 따른 핵심 소노가시라 커플링 반응 및 Cul-촉진성 인돌 형성을 통해 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온과 같은 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라제의 소분자 억제제에 대한 신규하고 수렴적인 경로가 제공된다.
한 실시양태에서, 본 발명은
a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 소노가시라 커플링시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계;
b) 화학식 IV의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 V의 화합물을 생성하는 단계;
c) 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물로 전환시키는 단계; 및
d) 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계
를 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008074077254-PAT00002
<화학식 II>
Figure 112008074077254-PAT00003
<화학식 III>
Figure 112008074077254-PAT00004
<화학식 IV>
Figure 112008074077254-PAT00005
<화학식 V>
Figure 112008074077254-PAT00006
<화학식 VI>
Figure 112008074077254-PAT00007
식 중,
R1은 H; 시아노; 임의로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 --C(O)--R5 [여기에서, R5는 H; 임의로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 OR6 또는 NR6R7 (여기에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 또는 임의로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기임)임]이고;
R2은 H 또는 알킬이고;
R3은 H 또는 알킬이고;
R4은 H, 할로겐 또는 알킬이고;
X는 할로겐 또는 CF3SO2-O-이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VII의 화합물을 (4-에티닐-벤질)-메틸-카르밤산 메틸 에스테르와 소노가시라 커플링시켜 5-플루오로-2-{4-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-페닐에티닐}-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르를 형성하는 것을 포함하는, 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 VII>
Figure 112008074077254-PAT00008
(상기 식에서, X는 할로겐 또는 CF3SO2-O-임)
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VII의 화합물을 (4-에티닐-벤질)-메틸-카르밤산 메틸 에스테르와 소노가시라 커플링시켜 5-플루오로-2-{4-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-페닐에티닐}-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르를 형성하고;
<화학식 VII>
Figure 112008074077254-PAT00009
(상기 식에서, X는 할로겐 또는 CF3SO2-O-임)
5-플루오로-2-{4-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-페닐에티닐}-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르를 3-아미노-5-플루오로-2-{4-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-페닐에티닐}-벤조산 메틸 에스테르로 환원시키고;
3-아미노-5-플루오로-2-{4-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-페닐에티닐}-벤조산 메틸 에스테르를 6-플루오로-2-{4-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르로 전환시키고(CuI-촉진성 인돌 형성);
6-플루오로-2-{4-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르를 N,N-디메틸-2-니트로에틸렌아민으로 처리하여 6-플루오로-2-{4-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-3-((E)-2-니트로-비닐)-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르를 생성하고;
6-플루오로-2-{4-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-3-((E)-2-니트로-비닐)-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르를 6-플루오로-2-{4-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-3-(2-니트로-에틸)-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르로 환원시키고;
6-플루오로-2-{4-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-3-(2-니트로-에틸)-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르를 수소화시켜 [4-(8-플루오로-6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-일)-벤질]-메틸-카르밤산 메틸 에스테르를 생성하고;
[4-(8-플루오로-6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-일)-벤질]-메틸-카르밤산 메틸 에스테르를 탈보호시켜 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온을 생성하는 것
을 포함하는, 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 제조 방법을 제공한다.
<정의 및 약어>
본원에서 사용된 "알킬"이란 용어는 그 사슬에 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄(선형) 파라핀계 탄화수소기(포화된 지방족기)를 의미하고, 일반적으로 화학식 CkH2k +1(여기에서, k는 정수 1 내지 10임)로 표시된다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실, 및 이들의 간단한 지방족 이성질체가 있다. "저급 알킬"은 그 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미하는 것이다.
"알케닐"이란 용어는 그 사슬에 2 내지 10개의 탄소를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄 올레핀계 탄화수소기(하나 이상의 이중결합을 갖는 불포화 지방족기)를 의미한다. 알케닐의 예로는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부테닐, 및 다양한 이성질체성 펜테닐 및 헥세닐(시스 및 트랜스 이성질체를 모두 포함)이 있다.
"알키닐"이란 용어는 그 사슬에 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소기를 의미한다. 알키닐의 예로는 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 및 1-메틸-2-부티닐이 있다.
"카르보사이클"이란 용어는 오직 탄소 고리원자를 갖는(헤테로원자, 즉 탄소 이외의 고리원자가 없음) 포화, 부분적 포화, 불포화 또는 방향족의 모노시클릭 또는 융합 또는 비-융합 폴리시클릭 고리 구조를 가리킨다. 카르보사이클의 예로는 시클로알킬, 아릴 및 시클로알킬-아릴기가 있다.
"헤테로사이클"이란 용어는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분적 포화, 불포화 또는 방향족의 모노시클릭 또는 융합 또는 비-융합 폴리시클릭 고리 구조를 가리킨다. 헤테로사이클의 예로는 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬-헤테로아릴기가 있다.
"시클로알킬기"는 총 3 내지 18개의 탄소 고리원자를 갖는(헤테로원자는 없음) 비방향족 1가, 모노시클릭 또는 융합 폴리시클릭 고리 구조를 의미하는 것이다. 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 페난트레닐 등의 기가 있다.
"헤테로시클로알킬기"는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하여 총 3 내지 18개의 탄소 고리원자를 갖는 비방향족 1가, 모노시클릭 또는 융합 폴리시클릭 고리 구조를 의미하는 것이다. 헤테로시클로알킬기의 예시적인 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아지리디닐 등의 기가 있다.
"아릴"이란 용어는 총 4 내지 18개(바람직하게는 6 내지 18개)의 고리 탄소 원자를 갖는(헤테로원자 없음) 방향족 모노시클릭 또는 융합 폴리시클릭 고리 구조를 의미한다. 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 안트라세닐 등이 있다.
"헤테로아릴기"는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하여 4 내지 18개(바람직하게는 5 내지 18개)의 고리원자를 갖는 방향족 1가, 모노시클릭 또는 융합 폴리시클릭 고리 구조를 의미하는 것이다. 헤테로아릴기의 예시적인 예로는 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 피리디닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 등이 있다.
"임의로 치환된"이란 용어는, 임의의 치환체가 특별하게 지정되지 않았다면, 지정된 기가 하나 이상의 적합한 치환체에 의해서 치환되거나 또는 치환되지 않았다는 것을 나타내는 것이고, 이 경우 본 용어는 그 기가 지정된 치환체로 치환되거나 치환되지 않았다는 것을 나타낸다. 달리 나타나있지 않다면(예를 들어, 지정된 기가 치환되지 않았다고 표시함으로써), 상기에 정의된 다양한 기들은 일반적으로 하나 이상의 적합한 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다(즉, 이들은 임의로 치환됨).
"치환체" 또는 "적합한 치환체"란 용어는 당업자가 일상적인 시험을 통해 제약상 적합한 것으로 인식하거나 용이하게 선택할 수 있는, 소정의 기에 대한 임의의 치환체를 의미하는 것이다. 적합한 치환체의 예시적인 예로는 히드록시, 할로겐(F, Cl, I 또는 Br), 옥소, 알킬, 아실, 술포닐, 머캅토, 니트로, 알킬티오, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르복시, 아미노(1급, 2 급 또는 3급), 카르바모일, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴티오 등 (예를 들어, 본원에 기재된 전형적인 화합물로 예시된 것처럼)이 있다. 적합한 치환체들은 하기 전형적인 화합물로부터 알 수 있다.
본 발명의 화합물에서 알킬 및 아릴기에 대해 바람직한 임의 치환체로는 할로겐 및 아릴기가 있다. 치환된 알킬기에 대해 특히 바람직한 것은 퍼플루오로-치환된 알킬이다. 아릴 잔기에 대해 특히 바람직한 임의 치환체로는 할로겐, 저급 알킬, --OH, --NO2, --CN, --CO2H, O-저급 알킬, 아릴, --O-아릴, 아릴-저급 알킬, --CO2CH3, --CONH2, --OCH2CONH2, --NH2, --SO2NH2, --OCHF2, --CF3, --OCF3 등이 있다. 아릴 잔기는 또한, 예를 들어 --O--(CH2)z--O--(여기에서, z는 정수 1, 2 또는 3임)와 같이 가교를 형성하는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 출원에서 사용될 때, "Et"는 에틸, "Ac"는 아세틸, "Me"는 메틸, "Ms"는 메탄술포닐(CH3SO2), "iPr"는 이소프로필, "HATU"는 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, "Ph"는 페닐, "Boc"는 tert-부톡시카르보닐, "EtOAc"는 에틸 아세테이트, "HOAc"는 아세트산, "NEt3" 또는 "Et3N"는 트리에틸아민, "Tf"는 트리플루오로메탄술포닐, "THF"는 테트라히드로푸란, "DIC"는 디이소프로필카르보디이미드, "HOBt"는 히드록시 벤조트리아졸, "MeOH"는 메탄올, "i-PrOAc"는 이소프로필 아세테이트, "KOAc"는 아세트산칼륨, "DMSO"는 디메틸술폭시드, "AcCl"는 아세틸 클로라이드, "CDCl3"는 중수소화 클로로 포름, "MTBE"는 메틸 t-부틸 에테르, "DMF"는 디메틸 포름아미드, "Ac2O"는 무수아세트산, "Me3SOI"는 트리메틸술폭소늄 요오다이드, "DMAP"는 4-디메틸아미노피리딘, "dppf"는 디페닐포스피노 페로센, "DME"는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(1,2-디메톡시에탄), "HOBT"는 1-히드록시벤조트리아졸, "EDC"는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드를 의미한다.
본 발명은 상기에 언급된 미국 특허 제6,495,541호에 개시된 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라제의 트리시클릭 억제제에 대한 신규하고 수렴적인 경로를 제공한다. 단지 예시의 목적으로, 본 발명의 방법은 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 제조 방법에 대한 실시예에 의해 설명되고 있다. 본원에 기재된 반응의 시약 및 조건들은 당업자가 인식하는 바와 같이 본 발명에서 적합하게 이용될 수 있는 광범위한 출발 물질, 그것들의 양 및 조건에 대한 예시일 뿐이고, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다.
본 발명의 방법은 반응식 1에 따라 핵심 소노가시라 커플링 반응 및 CuI-촉진성 인돌 형성을 통한 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온(화합물 15)의 제조를 포함한다.
Figure 112008074077254-PAT00010
I. 소노가시라 커플링을 위한 알킨 (5) 및 트리플레이트 전구체 (8)의 제조
알킨 (5)의 합성은 반응식 2에 도시되어 있다. 알데히드 (2)는, 비록 알드리치(Aldrich)로부터 입수가능하더라도 비싸기 때문에, 문헌 [Thorand, S. and Krause, N. J. Org. Chem. 1998, 63, 8551]에 기재된 절차에 따라 상대적으로 덜 비싼 4-브로모벤즈알데히드 (1)로부터 제조하는 것이 더 경제적일 수 있다. 다음으로, 알데히드 (2)의 메틸아민과의 환원성 아미노화에 의해 아민 (3)을 수득할 수 있고, 이는 이후에 보호되어 메틸 카르바메이트 (4)를 제공할 수 있다. 염기성 조건하에서 트리메틸실릴기(TMS)를 제거함으로써 90％ 수율로 (5)를 얻을 수 있다.
Figure 112008074077254-PAT00011
트리플레이트 전구체 (8)은 표준 조건을 이용하여 테트라메틸암모늄 질산염 및 트리플루오로아세트산 무수물을 사용한 5-플루오로 살리실산 (6)의 니트로화를 통해 제조될 수 있다(반응식 3). 원하는 생성물 (8)은 CH3CN/H2O로부터의 결정화 후에 황색 고형물로서 위치특이적으로(regiospecifically) 얻어질 수 있다(65％ 수율).
Figure 112008074077254-PAT00012
II . 인돌 중간체 (11)의 합성
반응식 4에 나타난 바와 같이, 비록 트리플레이트 (16)이 단리될 수 있다고 하더라도, 동일계에서 그것을 제조하는 것이 더욱 유리하다.
Figure 112008074077254-PAT00013
트리플레이트 (16)의 형성 및 그것의 알킨 (5)와의 커플링은 단일-용기 방식으로 수행되어 중간체 (9)를 얻을 수 있다. 이 커플링을 위한 바람직한 조건은 다음과 같다: 알킨 (5)를 함유한 CH3CN-용액 및 사전 형성된 트리플레이트 (16)을 60℃에서 CH3CN 중에 2％ PdCl2(PPh3)2를 함유한 용액에 첨가한다. 이 조건하에서, 이량체 (17)은 주요 부산물인 것으로 결정된다. 추가로, 조촉매 CuI의 첨가는 이량체 형성을 더 촉진하기 때문에 유해한 것으로 밝혀졌다. 후처리(work-up) 후에, 조 생성물 (9)는 철 분말에 의해 환원될 수 있다. 농축된 염산 몇 방울의 첨가는 철 분말의 활성화에 매우 도움이 된다. 후속의 조 화합물 (10)에서 인돌 (11)로의 고리화는 DMF 중에서 촉매량의 CuI를 사용하여 수행될 수 있다. 인돌 (11)은 부산물 (17)을 제거하기 위한 메틸렌 클로라이드/헥산에 의한 분쇄 후에 세 단계에 걸쳐 51％ 수율로 얻어질 수 있다.
Figure 112008074077254-PAT00014
III . 인돌 중간체 (11)의 표적 화합물 (15)로의 전환
TFA/CH2Cl2 중에서 인돌 (11)을 N,N-디메틸-2-니트로에틸렌아민으로 처리 [Mahboobi, S.; Elbler, E.; Roller, M.; Kumar, S.; Popp, A. J.Org.Chem. 1999, 64; 4697]하여 니트로알켄 (12)를 수득한다(반응식 4). 이후, 니트로알켄 (12)를 9:1 EtOH/MeOH 혼합물 중에서 수소화붕소나트륨으로 환원시켜 84％ 수율로 니트로알칸 (13)을 수득할 수 있다. EtOH 중 (12) 및 (13)의 약한 용해도로 인해, 많은 부피의 용매가 완전한 전환을 보장하기 위해 필요하다. 중성 조건하에서 Pd/C 또 는 Pt/C를 사용한 (13)의 락탐 (14)로의 수소화에 의해 N-히드록시 락탐 (18)을 주요 부산물로서 얻는다. 그러나, Pd/C 또는 Pt/C를 사용한 산성 조건하에서의 수소화가 수행될 때, (18)의 형성은 저해되나, 이는 (13) 내의 C-N 결합의 절단을 유도하여 (19)를 또 다른 주요 부산물로서 생성한다. 라니(Raney) 니켈이 C-N 결합의 절단을 촉진하지 않기 때문에, 라니 니켈에 의해 매개되는 조건하에서의 수소화 반응은 스크리닝되어야 한다. 놀랍게도, 라니 니켈을 이용한 (13)의 수소화는 중성 또는 산성 조건하에서 잘 일어난다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 니트로알칸 (13)은 아세트산 중 라니 니켈에 의해 환원시에 상응하는 아민 아세테이트를 생성하며, 이는 염기로 처리시에 20 g 규모에서 어떠한 부산물도 없이 96％ 수율로 (14)로 고리화된다.
Figure 112008074077254-PAT00015
최종적으로, (14)의 카르바메이트기는 상온에서 HBr/아세트산에 의해 쉽게 탈보호되어 (15)를 제공한다. 알칼리성 가수분해에 의해 카르바메이트기를 제거하기 위한 초기 시도, 예를 들어 80℃에서 EtOH 중 8 N KOH에서는 (15) 중의 락탐 고리의 원치않는 절단을 유발한다. 비록 메틸 카르바메이트가 트리메틸실릴 요오다이드에 의해 역시 절단될 수 있지만, 메틸 요오다이드 부산물의 형성은 안전성의 우려를 일으켜서 이 방법은 덜 매력적이다. 반면, HBr/아세트산으로의 절단 동안 생성된 독성의 메틸 브로마이드는 문헌 [Hettenbach, K.; Am Ende, D. J.; Leeman, K.; Dias, E.; Kasthurikrishnan, N.; Brenek, S. J.; Ahlijanian, P. Organic Process Research ＆ Development, 2002, 6, 407]에 기재된 에탄올아민 스크러버 시스템(scrubber system)에 의해 효율적으로 포획될 수 있다. 이러한 방식으로, 표적 화합물 (15)의 20 g 로트량이 제조되며, 이는 기존 경로에 의해 합성된 진정한 샘플과 동일하다.
인용된 모든 참고문헌의 개시 내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
하기에 제공된 실시예와 제법들은 본 발명의 방법들을 더 설명하고 예시한다. 본 발명의 범위가 하기 실시예의 범위에 의하여 어떤 식으로든 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
실시예 1. 4- 트리메틸실라닐에티닐 - 벤즈알데히드 (2)의 합성
Figure 112008074077254-PAT00016
4-브로모벤즈알데히드 (1)(185 g, 1.0 mole)을 THF(1 L) 중에 용해하고, 이어서 요오드화구리(I)(7.6 g, 0.04 mol), 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II)(14.02 g, 0.02 mol) 및 트리에틸아민(151.5 g, 1.5 mol)을 첨가하였다. 에티닐트리메틸실란(109.1 g, 1.11 mol)을 THF(0.2 L) 중의 용액으로서 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. 반응물을 30℃에서 30분간 교반하고, 이어서 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. HPLC 분석 결과, 반응이 완료된 것으로 나타났다. THF를 제거하고, 잔류물을 헥산(1.8 L)으로 처리하였다. 고형물을 여과로 제거하고, 여과 케 이크를 헥산(0.3 L)으로 세척하였다. 합쳐진 헥산 용액을 물(2 × 0.5 L)로 세척하였다. 헥산을 회전식증발기(rotovap)에서 제거하였다. 잔류물을 50℃에서 EtOH(0.5 L)에 용해하였다. 이어서, 용액을 16℃로 천천히 냉각시키고, 30분간 교반하였다. 생성물이 결정화되기 시작하였다. 혼합물을 5℃로 더 냉각시켰다. 1:1의 EtOH/H2O(0.24 L)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 30분간 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 4:1의 EtOH/H2O(0.2 L)로 세척하고 건조시켜 생성물 137.0 g을 수득하였다. 모액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산(0.5 L)과 염수(0.25 L) 사이에 분배하였다. 헥산 층을 분리하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산(40 ml)으로부터 결정화하고, 4:1의 에탄올/H2O (0.1 L)로부터 추가로 재결정화하여 2차 수확량의 알데히드 (2)(27.0 g)를 수득하였다. 알데히드 (2)의 합쳐진 수율은 81％였다.
Figure 112008074077254-PAT00017
실시예 2. 메틸 -(4- 트리메틸실라닐에티닐 -벤질)-아민 (3)의 합성
Figure 112008074077254-PAT00018
메틸 아민(MeOH 중 8 M, 135 ml)과 메틸 아민 히드로클로라이드(44.0 g, 0.65 mol)를 메탄올(900 ml) 중에 용해하였다. 알데히드 (2)(44.0 g, 0.22 mol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 이후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(17.42 g, 0.28 mol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 히드로클로라이드 메탄올 용액을 첨가하여, 온도를 약 30℃로 유지하면서 pH를 5로 조정하였다. 반응 물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH는 MeOH 중의 히드로클로라이드 용액의 첨가에 의해 4 내지 6에서 유지되도록 하였다. 반응 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(400 ml)과 염수(50 ml)로 용해하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드(2 × 300 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 용액을 농축 건조시켜 조 생성물(40.6 g, 약 85％ 수율)을 얻었고, 이를 별도의 추가적인 정제없이 바로 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112008074077254-PAT00019
실시예 3. 메틸 -(4- 트리메틸실라닐에티닐 -벤질)- 카르밤산 메틸 에스테르 (4)의 합성
Figure 112008074077254-PAT00020
아민 (3)(90.0 g, 약 0.41 mol)을 메틸렌 클로라이드(810 ml) 중에 용해하였다. 트리에틸아민(66.6 g, 0.66 mol)을 첨가하고, 용액을 5℃로 냉각하였다. 이어서, 메틸렌 클로라이드(100 ml) 중의 메틸 클로로포르메이트(47.0 g, 0.50 mol)를 천천히 첨가하고, 반응 온도를 10℃ 내지 14℃에서 유지시켰다. 첨가가 완료된 후에, 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물(540 ml)을 첨가하였다. 수성상을 분리하였다. 유기상을 농축 건조시켜 조 화합물 (4)를 얻었다. 조 생성물은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112008074077254-PAT00021
실시예 4. (4- 에티닐 -벤질)- 메틸 - 카르밤산 메틸 에스테르 (5)의 합성
Figure 112008074077254-PAT00022
3단계로부터의 카르바메이트 (4)를 메탄올(630 ml) 중에 용해하였다. 탄산칼륨(10.5 g, 0.08 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 분석 결과, 반응이 완료된 것으로 나타났다. 백색 고형물을 여과하여 제거하였다. 메탄올을 감압하에서 증류하여 제거해 황색 오일을 얻었다. 그 오일을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/EtOAc)에 의해 추가로 정제하여 화합물 (5) 50.2 g을 수득하였다(아민 (3)으로부터 두 단계에 걸쳐 약 60％ 수율).
Figure 112008074077254-PAT00023
실시예 5. 5- 플루오로살리실산 메틸 에스테르 (7)의 합성
Figure 112008074077254-PAT00024
5-플루오로살리실산(272.6 g, 1.74 mol)을 메탄올(1.3 L) 중에 용해시켜 투명한 용액을 형성하였다. 격렬하게 교반 중인 메탄올 용액에 진한 황산(50 ml)을 천천히 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 가열하여 환류하였다. 트리메틸 오르토포르메이트(200 ml)를 반응 용액에 천천히 첨가하였다. 용매(메틸 포르메이트 및 메탄올) 300 ml를 증류하여 제거하였다. 잔여 반응 용액을 66℃(환류 온도)에서 16시간 동안 가열하였다. HPLC 분석 결과, 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 상온까지 냉각하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물(140 ml)과 메틸렌 클로라이드(220 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드(3 × 220 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(270 ml), 염수(270 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 유기 용액을 농축 건조시켜 조 생성물(293.8 g)을 얻었다. 이 조질의 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112008074077254-PAT00025
실시예 6. 5- 플루오로 -2-히드록시-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (8)의 합성
Figure 112008074077254-PAT00026
테트라메틸암모늄 질산염(98.4 g, 0.72 mol)을 메틸렌 클로라이드(800 ml) 중에 현탁하였다. 트리플루오로아세트산 무수물(180.3 g, 0.857 mol)을 교반하면서 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 8℃로 냉각하였다. 이어서, CH2Cl2(150 ml) 중 에스테르 (7)(106 g, 0.624 mol)의 용액을, 온도를 5℃ 내지 10℃로 유지하면서 25분에 걸쳐 반응 플라스크에 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에 추가적으로 40분 동안 반응 혼합물을 8℃에서 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 (500 ml)을 천천히 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 물(2 × 500 ml)로 세척하고, 농축 건조시켜 조질의 고형물을 얻었다. 고형물을 55℃에서 아세토니트릴(300 ml)중에 용해시켰다. 물(100 ml)을 교반하면서 아세토니트릴 용액에 천천히 첨가하여 고형물을 침전시켰다. 현탁액을 18℃로 냉각하고, 이 온도에서 30분간 교반하였다. 이후, 3℃로 냉각하고, 이 온도에서 30분간 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 여과 케이크를 차가운 용매 CH3CN/H2O(2/1, 100 ml)로 세척하고, 건조시켜 연황색 생성물 78.49 g을 얻었다(2단계에 걸쳐 57％ 수율).
Figure 112008074077254-PAT00027
실시예 7. 5- 플루오로 -2-{4-[( 메톡시카르보닐 - 메틸 -아미노)- 메틸 ]- 페닐에티닐}-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (9)의 합성
Figure 112008074077254-PAT00028
니트로 화합물 (8)(47.87 g, 0.223 mol)을 아세토니트릴(240 ml) 중에 용해하고, -8℃로 냉각하였다. 트리에틸아민(33.8 g, 0.334 mol)을 첨가하였다. 투명하고 어두운 용액이 형성되었다. 트리플산 무수물(69.17 g, 0.245 mol)을 천천히 첨가하고, 반응 온도를 -10℃로 유지하였다. 첨가가 완료된지 10분 후, TLC 분석 결과 트리플레이트 형성이 완료된 것으로 나타났다. 냉각조를 제거하였다. 알킨 (5)(47.46 g, 0.234 mol)를 첨가하였다. 플라스크를 진공처리하고 그것을 질소로 다시 충전함으로써 상기 용액을 3회 탈기하였다. 용액을 이후 적하 깔때기로 옮겼다. 아세토니트릴(240 ml)과 트리에틸아민(22.5 g, 0.223 mol)을 별도의 반응 플 라스크에 첨가하였다. 반응 플라스크를 진공과 질소에 교대로 노출시킴으로써 상기 용액을 3회 탈기하였다. 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II)(3.13 g, 0.0045 mol)를 상기 용액에 첨가하고, 용액을 다시 3회 탈기하였다. 이 용액을 질소의 보호하에서 65℃로 가열하였다. 일단 온도가 65℃에 도달하면, 적하 깔때기 내의 알킨 (5)와 트리플레이트 용액의 1/4을 빠르게 반응 플라스크에 첨가하였다. 적하 깔때기 내의 잔여 용액을 65℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 용액을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. HPLC 분석 결과, 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(500 ml)에 용해하고, 물(300 ml)로 세척하였다. 수성상을 분리하고, 에틸 아세테이트(200 ml)로 역추출하였다. 합쳐진 유기 용액을 물(200 ml)로 세척하였다. 이후, 그것을 농축 건조시켜 어두운 오일 잔류물(140g)을 얻었다. 이 조질의 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112008074077254-PAT00029
실시예 8. 3-아미노-5- 플루오로 -2-{4-[( 메톡시카르보닐 - 메틸 -아미노)- 메틸]-페닐에티닐}-벤조산 메틸 에스테르 (10)의 합성
Figure 112008074077254-PAT00030
조 화합물 (9)(140 g)를 메탄올(1.05 L) 중에 용해하였다. 철 분말(325 메 쉬, 76.2 g, 1.36 mol)을 첨가한 후 염화암모늄 포화 수용액(210 ml)을 첨가하였다. 용액을 65℃로 가열하였다. 염산 수용액(16 중량％, 32 ml)을 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. HPLC 분석 결과, 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 고형물을 여과로 제거하였다. 여과 케이크를 메탄올(2 L)로 세척하였다. 합쳐진 메탄올 용액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(800 ml)와 묽은 염산 수용액(0.5 M, 300 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3 × 200 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 용액을 염수(200 ml)로 세척하였다. 이어서, 용액을 농축 건조시켜 어두운 색 오일로서 조 생성물 122.8 g을 얻었다. 이 조질의 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112008074077254-PAT00031
실시예 9. 6- 플루오로 -2-{4-[( 메톡시카르보닐 - 메틸 -아미노)- 메틸 ]- 페닐 }-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 (11)의 합성
Figure 112008074077254-PAT00032
조 화합물 (10)(114.37 g, 약 0.309 mol)을 DMF(1.5 L)에 용해시켰다. 요오드화구리(I)(99.9999％ 순도, 5.8 g, 0.0309 mol)를 첨가하였다. 반응 플라스크를 진공과 질소에 교대로 노출시킴으로써 반응 혼합물을 4회 탈기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 질소의 보호하에 100℃에서 44시간 동안 가열하였다. HPLC 분석 결 과, 출발 물질이 소멸된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하였다. 용매를 35℃에서 감압(9 mbar)하에 제거하였다. 흑색 잔류물을 CH2Cl2(0.15 L) 중에 용해하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite) 패드에 통과시켰다. 이어서, 유기 용액을 실리카겔 패드(실리카겔 300 g)에 통과시켰다. CH2Cl2(2.3 L)를 사용하여 화합물을 실리카겔 패드로부터 용리하였다. 유기 용액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(0.15 L) 중에 용해하였다. 헥산(1 L)을 교반하면서 용액에 천천히 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과로 수집하고, EtOAc(0.2 L)로 세척하고, 건조시켜 생성물 31.34 g을 얻었다. 모액과 EtOAc 세척액을 합쳤다. 이 용액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(0.15 L) 중에 용해하였다. 이어서, 용액을 실리카겔 패드(300g)에 통과시켰다. 실리카겔 패드를 CH2Cl2로 세척하여 화합물을 용리하였다. 유기 용액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(0.07 L) 중에 용해하였다. 헵탄(0.22 L)을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 고형물을 수집하고, 1:3의 CH2Cl2/헵탄(0.06 L)으로 세척하고, 건조시켜 추가적인 생성물 27.51 g을 얻었다. 합쳐진 생성물의 중량은 58.85 g이었고, 이것은 화합물 (8)로부터의 3단계에 걸친 51％ 수율로 해석된다.
Figure 112008074077254-PAT00033
실시예 10. 6- 플루오로 -2-{4-[( 메톡시카르보닐 - 메틸 -아미노)- 메틸 ]- 페닐 }- 3-((E)-2-니트로-비닐)-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 (12)의 합성
Figure 112008074077254-PAT00034
트리플루오로아세트산(0.14 L)을 5℃로 냉각하였다. 1-N,N-디메틸아미노-2-니트로 에틸렌(15.0 g, 0.129 mol)를 5 내지 8℃에서 TFA에 나누어서 첨가하였다. 투명한 용액이 형성되었다. 인돌 (11)을 여러번 나누어서 첨가하였다. 이후, CH2Cl2(0.02 L)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 44시간 동안 교반하였다. TLC분석 결과, 반응이 완료된 것으로 나타났다. 용매를 23℃에서 감압하에 제거하였다 (47 mbar). 잔류물을 CH2Cl2(0.4 L)와 포화 NaHCO3 수용액(0.5 L)가 함유된 플라스크에 천천히 부었다. 수성상의 최종 pH는 5.0이었다. 유기상을 분리하였다. 수성상을 CH2Cl2(2 × 100 ml)로 추출하였다. 유기 용액을 합치고, 회전식증발기에서 고형물이 나올 때까지 농축하였다. 헵탄(0.2 L)을 CH2Cl2 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 고형물을 수집하고, 1:4의 CH2Cl2/헵탄(100 ml)으로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 생성물 49.18 g을 얻었다 (95％ 수율).
Figure 112008074077254-PAT00035
실시예 11. 6- 플루오로 -2-{4-[( 메톡시카르보닐 - 메틸 -아미노)- 메틸 ]- 페닐 }-3-(2-니트로-에틸)-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 (13)의 합성
Figure 112008074077254-PAT00036
EtOH(900 ml)와 MeOH(90 ml)를 2L 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 수소화붕소나트륨 분말(20.5 g, 0.55 mol)을 첨가하였다. 현탁액을 15℃로 냉각하였다. 니트로알켄 (12)(49.0 g, 0.11 mol)을, 온도를 약 15℃로 유지하면서 45분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 추가로 EtOH(800 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분간 교반하였다. TLC 분석 결과, 반응이 완료된 것으로 나타났다. 아세트산(40 ml)과 물(40 ml)의 혼합물을 천천히 첨가하여 잉여량의 수소화붕소나트륨을 켄칭하였다. 붉은색의 현탁액을 얻었다. 용매를 회전식증발기로 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(600 ml)과 물(300 ml) 사이에 분배하였다. 수성상을 분리하였다. 유기층의 고형물을 여과로 수집하고, 건조시켜 생성물 (13) 21.94 g(45％ 수율)을 얻었다. 유기 여액을 농축 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 EtOAC(70 ml)/헵탄(200 ml)으로 다시 슬러리화하였다. 고형물을 여과로 수집하고, 건조시켜 이차 수확량의 생성물을 얻었다 (21.74 g, 44％ 수율). 이 단계에서의 합쳐진 수율은 89％였다.
Figure 112008074077254-PAT00037
실시예 12. [4-(8- 플루오로 -6-옥소-3,4,5,6- 테트라히드로 -1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-일)-벤질]-메틸-카르밤산 메틸 에스테르 (14)의 합성
Figure 112008074077254-PAT00038
라니 니켈(30 ml, 액티브 메탈스(Active Metals)로부터의 A-5000)을 물(2 × 50 ml), MeOH(2 × 50 ml) 및 HOAc(50 ml)로 세척하였다. 이후, HOAc(400 ml)와 혼합하고, 2 L 수소화기로 옮겼다. 니트로 화합물 (13)(19.33 g, 0.044 mol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 150 psi로 20시간 동안 수소화하였다. HPLC 분석 결과, 출발 물질 (13)이 소멸된 것으로 나타났다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과 케이크를 EtOH(200 ml)로 세척하였다(주의: 라니 니켈은 공기 중에 발화함. 절대 여과 케이크를 건조되게 하지 말 것). EtOH 세척액을 여액과 합쳤다. 용액을 회전식증발기에서 농축 건조시켜 녹색의 잔류물을 얻었다. 녹색의 잔류물을 MeOH(200 ml)에 용해하였다. 수산화암모늄(40 ml)을 첨가하여 용액의 pH를 약 10으로 조정하였다. 이후, 용액을 45℃에서 8시간 동안 가열하여 아민 중간체를 락탐 (14)로 고리화하였다. 고리화 과정에서 백색 고형물이 침전되었다. HPLC 분석 결과, 반응이 완료된 것으로 나타났다. 현탁액을 실온으로 냉각하였다. 백색의 고형물을 여과로 수집하고, MeOH(20 ml)로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 생성물 8.9 g을 얻었다(98％ 수율).
Figure 112008074077254-PAT00039
실시예 13. 8- 플루오로 -2-(4- 메틸아미노메틸 - 페닐 )-1,3,4,5- 테트라히드로 - 아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온 (15)의 합성
Figure 112008074077254-PAT00040
락탐 (14)(14.42 g, 0.038 mol)를 아세트산 중의 브롬화수소산(30％ 내지 32％, 140 ml) 중에 용해하였다. 반응 용액을 에탄올아민 스크러버 시스템과 연결되어 있는 500 ml 플라스크에서 46시간 동안 실온에서 교반하였다. HPLC 분석 결과, 반응이 완료된 것으로 나타났다. 얼음(30 g)을 반응 용액에 첨가한 후, 온도를 25℃ 내지 35℃로 유지하면서 NaOH 수용액(327 ml, 10 M, 3.27 mol)을 첨가하였다. NaOH의 첨가가 완료되었을 때, pH는 10이었다. 결과로 생긴 고형물을 여과로 수집하고, 물(2 × 50 ml)로 세척하였다. 이어서, 여과 케이크를 물(125 ml)에 현탁하고, 2시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과로 수집하고, 물(2 × 25 ml)로 세척하고, 건조시켜 생성물 10.76 g을 얻었다(88％ 수율).
Figure 112008074077254-PAT00041

Claims (1)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112008074077254-PAT00042
    식 중,
    R1은 H; 시아노; 임의로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 --C(O)--R5 [여기에서, R5는 H; 임의로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는 OR6 또는 NR6R7 (여기에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 또는 임의로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기임)임]이고;
    R2은 H 또는 알킬이고;
    R3은 H 또는 알킬이고;
    R4은 H, 할로겐 또는 알킬이다.
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