JP4966858B2 - ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼ阻害薬の製造方法 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は一般に、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼを阻害することによりDNA鎖に対する損傷の修復を遅延させる化合物の製造方法に関する。本発明方法は、抗癌療法を増強するのに有用な化合物の製造に特に有用である。
次式により表わされる化合物8-フルオロ-2-{4-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-6H-アゼピノ[5,4,3-cd]インドール-6-オン
本発明は、式Iの化合物:
R1は、下記のものであり:
H;
シアノ;
置換されていなくてもよく、置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;あるいは
-C(O)-R5(R5は、Hであるか、または置換されていなくてもよく、置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基である);またはOR6もしくはNR6R7(R6およびR7はそれぞれ独立して、Hであるか、または置換されていなくてもよく、置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基である);
R2は、Hまたはアルキルであり;
R3は、Hまたはアルキルであり;
R4は、H、ハロゲンまたはアルキルである]
の製造方法であって、
a)式IIの化合物(式中、XはハロゲンまたはCF3SO2-O-である):
b)式IVの化合物を還元して式Vの化合物:
c)式Vの化合物を式VIの化合物:
d)式VIの化合物を式Iの化合物に変換する
ことを含む方法を提供する。
式VIIの化合物(式中、XはハロゲンまたはCF3SO2 -O-である):
5-フルオロ-2-{4-[(メトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニルエチニル}-3-ニトロ-安息香酸メチルエステルを、3-アミノ-5-フルオロ-2-{4-[(メトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニルエチニル}-安息香酸メチルエステルに還元し;
3-アミノ-5-フルオロ-2-{4-[(メトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニルエチニル}-安息香酸メチルエステルを、6-フルオロ-2-{4-[(メトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステルに変換し(CuI-促進インドール形成);
6-フルオロ-2-{4-[(メトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステルをN,N-ジメチル-2-ニトロエチレンアミンで処理して、6-フルオロ-2-{4-[(メトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-3-((E)-2-ニトロ-ビニル)-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステルを生成させ;
6-フルオロ-2-{4-[(メトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-3-((E)-2-ニトロ-ビニル)-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステルを、6-フルオロ-2-{4-[(メトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-3-(2-ニトロ-エチル)-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステルに還元し;
6-フルオロ-2-{4-[(メトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-3-(2-ニトロ-エチル)-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステルを水素化して、[4-(8-フルオロ-6-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-1H-アゼピノ[5,4,3-cd]インドール-2-イル)-ベンジル]-メチル-カルバミン酸メチルエステルを製造し;そして
[4-(8-フルオロ-6-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-1H-アゼピノ[5,4,3-cd]インドール-2-イル)-ベンジル]-メチル-カルバミン酸メチルエステルを脱保護して、8-フルオロ-2-{4-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-6H-アゼピノ[5,4,3-cd]インドール-6-オンを製造する。
本明細書中で用いる用語”アルキル”は、その鎖中に1〜10個の炭素原子をもつ分枝鎖または直鎖(線状)パラフィン系炭化水素基(飽和脂肪族基)を意味し、一般に式CkH2k+1で表わされ、式中のkは1〜10の整数である。アルキル基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ならびにヘキシルおよびその単純な脂肪族異性体が含まれる。”低級アルキル”は、その鎖中に1〜4個の炭素原子をもつアルキル基を意味するものとする。
本発明は、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)の三環式阻害薬への新規な集中経路を提供する。この阻害薬は前記のU.S.P. No. 6,495,541に開示されている。説明のためにすぎないが、本発明方法を8-フルオロ-2-{4-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-6H-アゼピノ[5,4,3-cd]インドール-6-オンの製造方法によって示す。本明細書に記載する反応の試薬および条件は、当業者に認識されるように、本発明に適切に使用できる多様な出発物質、それらの量および条件を説明するためのものにすぎず、決して限定とみなすべきではない。
アルキン5の製造をスキーム2に示す。アルデヒド2はAldrichから入手できるが、高価であるので、比較的安価な4-ブロモベンズアルデヒド1からThorand, S. and Krause, N., J. Org. Chem. 1998, 63, 8551に記載の文献法によって製造するほうが経済的である可能性がある。次いで、アルデヒド2をメチルアミンで還元アミノ化すると、アミン3を得ることができ、続いてこれを保護してメチルカルバメート4を得ることができる。塩基性条件下でトリメチルシリル基(TMS)を除去すると、5を90%の収率で得ることができる。
トリフラート16を単離することはできるが、スキーム4に示すように、それをその場で製造するほうが有利である。
インドール11をN,N-ジメチル-2-ニトロエチレンアミンにより(Mahboobi, S.; Elbler, E.; Roller, M.; Kumar, S.; Popp, A., J. Org. Chem. 1999, 64; 4697)TFA/CH2Cl2中で処理すると、ニトロアルケン12が得られる(スキーム4)。次いでニトロアルケン12を水素化ホウ素ナトリウムにより9:1 EtOH/MeOH混合物中で還元すると、ニトロアルカン13が84%の収率で得られる。12および13はEtOH中での溶解度が低いので、完全に変換するためには多量の溶媒が必要である。Pd/CまたはPt/Cを用いて中性条件下で13を水素化してラクタム14にすると、N-ヒドロキシラクタム18が主な副生物として生成する。しかし、Pd/CまたはPt/Cを用いて酸性条件下で水素化を実施した場合、18の形成は抑制される。ただし、それは13中のC-N結合の開裂を誘導して、他の主な副生物としての19を生成する。ラネー-NiはC-N結合の開裂を促進しないので、ラネー-Ni仲介条件下での水素化反応を選択すべきである。意外にも、ラネー-Niを用いた13の水素化は中性または酸性のいずれの条件下でも良好に行われることが見いだされた。したがって、ニトロアルカン13を酢酸中でラネー-Niにより還元すると対応するアミンアセテートが得られ、これを塩基で処理すると環化して、副生物なしに96%の収率、20 g規模で14になる。
実施例
以下に示す実施例および製造例により本発明方法をさらに説明および例示する。以下の例の範囲により本発明の範囲が限定されないことを理解すべきである。
Claims (8)
- 式Iの化合物:
R1は、下記のものであり:
H;
シアノ;
置換されていなくてもよく、置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;あるいは
-C(O)-R5(R5は、Hであるか、または置換されていなくてもよく、置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基である);またはOR6もしくはNR6R7(R6およびR7はそれぞれ独立して、Hであるか、または置換されていなくてもよく、置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基である);
R2は、Hまたはアルキルであり;
R3は、Hまたはアルキルであり;
R4は、H、ハロゲンまたはアルキルである]
の製造方法であって、
a)式IIの化合物(式中、XはハロゲンまたはCF3SO2-O-である):
b)式IVの化合物を還元して式Vの化合物:
c)式Vの化合物を式VIの化合物:
d)式VIの化合物を式Iの化合物に変換する
ことを含む方法。 - 工程c)がCuI-促進インドール形成を含む、請求項1に記載の方法。
- XはCF3SO2-O-である、請求項3に記載の方法。
- Xは臭素である、請求項3に記載の方法。
- さらに下記を含む、請求項3に記載の方法:
a)5-フルオロ-2-{4-[(メトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニルエチニル}-3-ニトロ-安息香酸メチルエステルを、3-アミノ-5-フルオロ-2-{4-[(メトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニルエチニル}-安息香酸メチルエステルに還元し;
b)3-アミノ-5-フルオロ-2-{4-[(メトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニルエチニル}-安息香酸メチルエステルを、6-フルオロ-2-{4-[(メトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステルに変換し;
c)6-フルオロ-2-{4-[(メトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステルをN,N-ジメチル-2-ニトロエチレンアミンで処理して、6-フルオロ-2-{4-[(メトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-3-((E)-2-ニトロ-ビニル)-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステルを生成させ;
d)6-フルオロ-2-{4-[(メトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-3-((E)-2-ニトロ-ビニル)-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステルを、6-フルオロ-2-{4-[(メトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-3-(2-ニトロ-エチル)-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステルに還元し;
e)6-フルオロ-2-{4-[(メトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-3-(2-ニトロ-エチル)-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステルを、[4-(8-フルオロ-6-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-1H-アゼピノ[5,4,3-cd]インドール-2-イル)-ベンジル]-メチル-カルバミン酸メチルエステルに変換し;そして
f)[4-(8-フルオロ-6-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-1H-アゼピノ[5,4,3-cd]インドール-2-イル)-ベンジル]-メチル-カルバミン酸メチルエステルを脱保護して、8-フルオロ-2-{4-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-6H-アゼピノ[5,4,3-cd]インドール-6-オンを製造する。 - 工程b)がCuI-促進インドール形成を含む、請求項6に記載の方法。
- 工程e)が水素化を含む、請求項6に記載の方法。
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