KR20080080567A - 강력한 키나제 억제제인 카르보닐아미노 피롤로피라졸 - Google Patents
강력한 키나제 억제제인 카르보닐아미노 피롤로피라졸 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20080080567A KR20080080567A KR1020087014963A KR20087014963A KR20080080567A KR 20080080567 A KR20080080567 A KR 20080080567A KR 1020087014963 A KR1020087014963 A KR 1020087014963A KR 20087014963 A KR20087014963 A KR 20087014963A KR 20080080567 A KR20080080567 A KR 20080080567A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkylene
- alkyl
- compound
- phenyl
- membered
- Prior art date
Links
- FUKFNSSCQOYPRM-SNVBAGLBSA-N CN(C)C[C@H](c1ccccc1)O Chemical compound CN(C)C[C@H](c1ccccc1)O FUKFNSSCQOYPRM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- MOROKSJAULAYHU-HXUWFJFHSA-N CC(C)(c1c(C2)c(NC(c3ccccc3)=O)n[nH]1)N2C(O[C@H](CN(C)C)c1ccccc1)=O Chemical compound CC(C)(c1c(C2)c(NC(c3ccccc3)=O)n[nH]1)N2C(O[C@H](CN(C)C)c1ccccc1)=O MOROKSJAULAYHU-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- HZTSJINGQXJYAN-MRXNPFEDSA-N CC(C)(c1c(C2)c(NC(c3ncc[s]3)=O)n[nH]1)N2C(N[C@H](CN(C)C)c1ccccc1)=O Chemical compound CC(C)(c1c(C2)c(NC(c3ncc[s]3)=O)n[nH]1)N2C(N[C@H](CN(C)C)c1ccccc1)=O HZTSJINGQXJYAN-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(C)(c1n[n](*)c(N)c1C1)N1C(N[C@](CN(C)C)c1ccccc1)=O Chemical compound CC(C)(c1n[n](*)c(N)c1C1)N1C(N[C@](CN(C)C)c1ccccc1)=O 0.000 description 1
- ZOBXCRQSYINLLB-UHFFFAOYSA-N CCOC([n]1nc(C(C)(C)N(C2)C(Cl)=O)c2c1NC(c1ccccc1)=O)=O Chemical compound CCOC([n]1nc(C(C)(C)N(C2)C(Cl)=O)c2c1NC(c1ccccc1)=O)=O ZOBXCRQSYINLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULJAXXIYTXRCKL-UHFFFAOYSA-N CCOC([n]1nc(C(C)(C)N(C2)C(OC(C)(C)C)=O)c2c1N)=O Chemical compound CCOC([n]1nc(C(C)(C)N(C2)C(OC(C)(C)C)=O)c2c1N)=O ULJAXXIYTXRCKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEMLFYPRRFDJCH-UHFFFAOYSA-N CCOC([n]1nc(C(C)(C)N(C2)C(OC(C)(C)C)=O)c2c1NC(c1ccccc1)=O)=O Chemical compound CCOC([n]1nc(C(C)(C)N(C2)C(OC(C)(C)C)=O)c2c1NC(c1ccccc1)=O)=O OEMLFYPRRFDJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBGFRSZPLRFBAU-UHFFFAOYSA-N CCOC([n]1nc(C(C)(C)NC2)c2c1NC(c1ccccc1)=O)=O Chemical compound CCOC([n]1nc(C(C)(C)NC2)c2c1NC(c1ccccc1)=O)=O OBGFRSZPLRFBAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPGAXSHDDOESHB-SNVBAGLBSA-N CN(C)C[C@H](c1ccccc1)N Chemical compound CN(C)C[C@H](c1ccccc1)N NPGAXSHDDOESHB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- MJKDLPGWBISJAR-LLVKDONJSA-N CN(C)C[C@H](c1ccccc1)N=C=O Chemical compound CN(C)C[C@H](c1ccccc1)N=C=O MJKDLPGWBISJAR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ULSIYEODSMZIPX-MRVPVSSYSA-N NC[C@H](c1ccccc1)O Chemical compound NC[C@H](c1ccccc1)O ULSIYEODSMZIPX-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- ZJKOZOCDUKLPBR-MLWJPKLSSA-N N[C@@H](C1C=CCCC1)C(N)=O Chemical compound N[C@@H](C1C=CCCC1)C(N)=O ZJKOZOCDUKLPBR-MLWJPKLSSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N N[C@H](C(O)=O)c1ccccc1 Chemical compound N[C@H](C(O)=O)c1ccccc1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N O=C(c1ccccc1)Cl Chemical compound O=C(c1ccccc1)Cl PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKZCFGQSWLWNQA-UHFFFAOYSA-N O=C(c1ncc[s]1)Cl Chemical compound O=C(c1ncc[s]1)Cl HKZCFGQSWLWNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 카르보닐아미노 피롤로피라졸 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법을 제공한다. 화학식 I의 바람직한 화합물은 PAK4의 억제제를 비롯한 단백질 키나제 억제제로서의 활성을 갖는다.
<화학식 I>
카르보닐아미노 피롤로피라졸 화합물, PAK4 단백질 키나제 억제제, 비정상적 세포 성장
Description
본 출원은 미국 특허 가출원 제60/753,349호 (2005년 12월 21일 출원됨) 및 제60/864,932호 (2006년 11월 8일 출원됨)를 우선권으로 주장하며, 상기 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 일반적으로 신규 화합물 및 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 단백질 키나제 활성을 갖는 신규 카르보닐아미노 피롤로피라졸 화합물 및 그의 유사체, 그리고 상기 화합물의 합성 방법 및 사용 방법을 제공한다.
단백질 키나제는 단백질에서 특정 티로신, 세린 또는 트레오닌 잔기의 히드록실기를 인산화시키는 것을 촉매하는 효소 군이다. 통상적으로, 상기 인산화는 단백질의 기능을 극적으로 변화시킬 수 있으며, 따라서 단백질 키나제는 대사, 세포 증식, 세포 분화 및 세포 생존을 비롯한 광범위한 세포 과정의 조절에 중추적일 수 있다. 상기 세포 과정의 메카니즘은 상기 세포 과정의 장애로부터 유발되거나, 또는 그를 수반하는 질환 증상을 치료하기 위해 단백질 키나제를 표적화하는 근간을 제공한다. 상기 질환의 예로는 암 및 당뇨병이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
단백질 키나제는 두가지 유형, 단백질 티로신 키나제 (PTK) 및 세린-트레오닌 키나제 (STK)로 나누어질 수 있다. PTK 및 STK 모두 수용체 단백질 키나제 또는 비-수용체 단백질 키나제일 수 있다. PAK는 비-수용체 STK의 군이다. 세린/트레오닌 단백질 키나제의 p21-활성화된 단백질 키나제 (PAK) 군은 세포골격 조직화 및 세포적 형태형성에 있어서 중요한 역할을 수행한다 (문헌 [Daniels et al., Trends Biochem. Sci. 24: 350-355 (1999)]; 문헌 [Sells et al., Trends Cell. Biol. 7: 162-167 (1997)]). 처음에 PAK 단백질은 활성인 작은 GTPase, Cdc42 및 Rac와의 상호작용, 및 효모 키나제 Ste20에 대한 상동성에 의해 동정되었다 (문헌 [Manser et al., Nature 367: 40-46 (1994)]). Cdc42 및 Rac에 의한 액틴 세포골격 및 세포 접착의 조절을 매개하는 것 이외에도 (문헌 [Daniels et al., Trends Biochem. Sci. 24: 350-355 (1999)]), 일부 PAK 단백질이 아팝토시스로부터 세포를 보호하고 (문헌 [Gnesutta et al., J. Biol. Chem. 276: 14414-14419 (2001)]; 문헌 [Rudel et al., Science 276: 1571-1574 (1997)]; 문헌 [Schurmann et al., Mol. Cell. Biol. 20: 453-461 (2000)]); 미토겐 활성화된 단백질 (MAP) 키나제 경로를 조절하고 (문헌 [Bagrodia et al., J. Biol. Chem. 270: 27995-27998 (1995)]; 문헌 [Brown et al., Curr. Biol. 6: 598-605 (1996)]; 문헌 [Chaudhary et al., Curr. Biol. 10: 551-554 (2000)]; 문헌 [Frost et al., EMBO J. 16: 6426-6438 (1997)]; 문헌 [King et al., Nature 396: 180-183 (1998)]; 문헌 [Sun et al., Curr. Biol. 10: 281-284 (2000)]); T-세포 항원 수용체 (TCR) 신호전달을 매개하고 (문헌 [Yablonski et al., EMBO J. 17: 5647-5657 (1998)]); DNA 손상에 대해 반응한다는 것이 측정되었다 (문헌 [Roig et al., J. Biol. Chem. 274: 31119-31122 (1999)]). 상기 다양한 기능을 통해, PAK 단백질은 세포 증식 및 이동을 조절한다.
전장(full-length) PAK4 핵산 및 아미노산 서열은 미국 특허 제6,013,500호에 개시되어 있고, 기탁 번호 AF005046 (mRNA) 및 AAD01210 (아미노산) 하에 젠뱅크(GenBank)에 기탁되어 있다. 인간 PAK4 활성의 조절은 세포 성장 및 접착에 영향을 미치는 세포 과정의 변화를 유발한다고 보고되었다. 예를 들어, 섬유모세포에서의 PAK4의 과다발현은 비-부착 성장의 유도 및 아팝토시스의 억제를 통한 종양 형질전환의 특징을 갖는 형태적 변화를 유발한다 (문헌 [Gnesutta et al., J. Biol. Chem. 276:14414-14419 (2001)]; 문헌 [Qu et al., Mol. Cell. Biol. 21: 3523-2533 (2001)]). 보다 최근에는, PAK4가 다양한 조직 기원의 인간 종양 세포주에서 종종 과다발현되고; 활성인 PAK4 돌연변이체의 발현으로 잠재적으로 형질전환되어, NIH3T3 세포주의 비-부착 성장을 유발하고; 키나제-불활성인 PAK4가 활성화된 Ras에 의해 형질전환을 효율적으로 차단하고, HCT116 결장암 세포의 비-부착 성장을 억제한다는 것이 또한 밝혀졌다. 상기 데이터는 종양 형질전환에서 PAK4가 밀접하게 연관되고, 인간 암 세포의 Ras-유도된, 비-부착 성장을 위해 PAK4 활성화가 요구된다는 것을 시사한다. (문헌 [Smeal, et al, J. Biol. Chem. 277, 550-558 (2002)]). 본 출원에서 이식된 종양을 가진 마우스에서 PAK4 키나제 도메인을 억제하는 화합물의 생체내 효능이 밝혀졌다.
이에 따라, PAK4는 비정상적 세포 성장, 특히 암을 수반하는 장애를 치료하 는데 유효한 개발중인 치료제에 대해 매력적인 표적으로 보인다.
여타 배경 지식의 참고를 위해, 미국 특허 출원 공보 제2003/0171357호 및 PCT 공보 WO 02/12242를 참조한다.
<본 발명의 개요>
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
식 중,
R1은 에틸, t-부틸, R, -L-(C3-C12 시클로알킬), -L-페닐, -L-(5 내지 12원 헤테로아릴), -L-(3 내지 12원 헤테로시클릴) 및 -L-(C3-C12 불포화된 비방향족 카르보시클릴)이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C12 시클로알킬) 또는 -(C1-C6 퍼플루오로알킬)이고, R2 및 R3은 각각 할라이드, -CN, 옥소, -OH, -NH2, C1-C6 모노알킬아미노 및 C2-C8 디알킬아미노 로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 더 치환되거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 5원 비방향족 카르보시클릴렌 및 3 내지 5원 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, 옥소, -(C1-C3 알킬렌)m-할라이드, -(C1-C3 알킬렌)m-CN, -(C1-C3 알킬렌)m-OH, -(C1-C3 알킬렌)m-NH2, -(C1-C3 알킬렌)m-(C1-C6 모노알킬아미노) 및 -(C1-C3 알킬렌)m-(C2-C8 디알킬아미노)로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 더 치환되고;
R4는 -OR5, -O-R6-R7, -O-CH(R8)R9, -N(Rt)-R6-R7, -N(Rt)CH(R8)R9, -CH(Rt)-R6-R7, -CH(Rt)-CH(R8)-R9, -B-(C1-C3 알킬렌)-CH(R8)R9 및 -B-(C1-C3 알킬렌)m-CH(R10)R9로부터 선택되고, B는 -O-, -N(Rt)- 또는 -CH(Rt)-이고;
R5는 R이고;
R6은 -(C3-C7 시클로알킬렌)-, -(3 내지 7원 헤테로시클릴렌)- 및 -(5 내지 7원 헤테로아릴렌)-으로부터 선택된 2가 라디칼이되, 단, R4가 -CH2-R6-R7이고 R7이 치환되지 않은 페닐인 경우, R6은 치환되지 않은 티아졸릴렌은 아니고; R6은 C1-C3 알킬, 옥소, C1-C3 퍼플루오로알킬, -(C1-C3 알킬렌)m-할라이드, -(C1-C3 알킬렌)m- (C1-C3 알킬아미노), -(C1-C3 알킬렌)m-NH2, -(C1-C3 알킬렌)m-OH 및 -(C1-C3 알킬렌)m-(C1-C3 알콕시)로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 더 치환되고;
R7은 페닐, C10-C12 아릴, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 불포화된 비방향족 카르보시클릴, 3 내지 12원 헤테로시클릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R8은 -(C1-C6 알킬렌)m-NRpRq이고, 여기서 Rp 및 Rq는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 Rp 및 Rq는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로시클릴 및 5 내지 7원 헤테로아릴로부터 선택된 고리를 형성하고, 상기 고리는 할라이드, C1-C3 알킬, 옥소 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환되고;
R9는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 퍼플루오로알킬, 페닐, -(L1)-페닐, C10-C12 아릴, -(L1)-(C10-C12 아릴), C3-C12 시클로알킬, -(L1)-(C3-C12 시클로알킬), C4-C12 불포화된 비방향족 카르보시클릴, -(L1)-(C4-C12 불포화된 비방향족 카르보시클릴), 3 내지 12원 헤테로시클릴, -(L1)-(3 내지 12원 헤테로시클릴), 5 내지 12원 헤테로아릴 및 -(L1)-(5 내지 12원 헤테로아릴)로부터 선택되고;
R10은 C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, -(C1-C6 알킬렌)m-(C1-C6 알콕실), -(C1-C6 알킬렌)m-(CONRjRk)로부터 선택되고, 여기서 각 Rj 및 Rk는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C6 시클로알킬) 또는 -(C1-C3 알킬렌)m-(3 내지 6원 헤테로시클릴)이고, R10은 할라이드, -OH, 옥소 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 더 치환되되, 단, R4가 -B-CH(R10)R9이고 B가 NH 또는 CH2이고 R9가 치환되지 않은 -CH3 또는 치환되지 않은 페닐인 경우, R10은 치환되지 않은 CH3는 아니고;
R은 각각 메틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, C5-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C12 시클로알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-페닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(5 내지 12원 헤테로아릴), -(C1-C3 알킬렌)m-(3 내지 12원 헤테로시클릴), -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C12 불포화된 비-방향족 카르보시클릴), -(C1-C6 퍼플루오로알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-할라이드, -(C1-C3 알킬렌)m-CN, -(C1-C3 알킬렌)m-C(O)Ra, -(C1-C3 알킬렌)m-C(O)ORa, -(C1-C3 알킬렌)m-C(O)NRaRb, -(C1-C3 알 킬렌)m-ORa, -(C1-C3 알킬렌)m-OC(O)Ra, -(C1-C3 알킬렌)m-OC(O)NRaRb, -(C1-C3 알킬렌)m-O-S(O)Ra, -(C1-C3 알킬렌)m-OS(O)2Ra, -(C1-C3 알킬렌)m-OS(O)2NRaRb, -(C1-C3 알킬렌)m-OS(O)NRaRb, -(C1-C3 알킬렌)m-NO2, -(C1-C3 알킬렌)m-NRaRb, -(C1-C3 알킬렌)m-N(Ra)C(O)Rb, -(C1-C3 알킬렌)m-N(Ra)C(O)ORb, -(C1-C3 알킬렌)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(C1-C3 알킬렌)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(C1-C3 알킬렌)m-N(Ra)S(O)Rb, -(C1-C3 알킬렌)m-SRa, -(C1-C3 알킬렌)m-S(O)Ra, -(C1-C3 알킬렌)m-S(O)2Ra, -(C1-C3 알킬렌)m-S(O)NRaRb, -(C1-C3 알킬렌)m-S(O)2NRaRb, -(C1-C3 알킬렌)m-O-(C1-C3 알킬렌)m-NRaRb 및 -(C1-C3 알킬렌)m-NRa-(C1-C3 알킬렌)-ORb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3-C12 시클로알킬, 상기 페닐, 상기 3 내지 12원 헤테로시클릴 및 상기 5 내지 12원 헤테로아릴은 독립적으로 -F, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬 및 옥소로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 더 치환되고;
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C8 시클로알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C8 시클로알케닐), C2-C8 알키닐, -(C1-C3 알킬렌)m-페닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(5 내지 7원 헤테로아릴) 또는 -(C1-C3 알킬렌)m-(3 내지 8원 헤테로시클릴)이고, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 할라이드, 히드록실, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕실 및 C1-C6 알킬아미노로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 더 치환되거나; 또는 동일한 질소에 연결된 경우, Ra 및 Rb는 임의로 -(5 내지 7원 헤테로아릴) 및 -(3 내지 8원 헤테로시클릴)로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 할라이드, 히드록실, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕실 및 C1-C6 알킬아미노로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 더 치환되고;
Rt는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R1, R5, R7 및 R9는 각각 독립적으로 옥소 및 Rx로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환되고;
Rx는 각각 독립적으로 에틸, t-부틸 또는 R이고;
L은 각각 독립적으로 -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C7 시클로알킬렌)-, -(C2-C8 알케닐렌)-, -(C2-C8 알키닐렌)-, -O-(C1-C3 알킬렌)m- 및 -NH-(C1-C3 알킬렌)m-으로부터 선택된 2가 라디칼이고;
L1은 각각 독립적으로 -(C1-C3 알킬렌)-, -O-, -(C1-C3 알킬렌)-O-, -N(Rt)- 및 -(C1-C3 알킬렌)-N(Rt)-로부터 선택된 2가 라디칼이고;
m은 각각 독립적으로 0 또는 1이다.
상기 실시양태의 첫번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 C3-C5 시클로알킬이고, R2 및 R3은 각각 독립적으로 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, R2 및 R3은 각각 독립적으로 -F, 옥소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 더 치환된다. 더욱 보다 구체적으로, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 치환되지 않은 C1-C3 알킬 또는 치환되지 않은 C3-C5 시클로알킬이다. 더더욱 보다 구체적으로, R2는 치환되지 않은 메틸이고, R3은 치환되지 않은 메틸이다.
상기 실시양태의 두번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C5 시클로알킬렌 및 3 내지 5원 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 고리를 형성하고, 상기 고리는 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, 상기 고리는 -F, 옥소, C1-C3 알킬 및 C1-C3 퍼 플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 더 치환된다. 더욱 보다 구체적으로, 상기 고리는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌 및 시클로펜틸렌으로부터 선택된다. 더더욱 보다 구체적으로, 상기 고리는 시클로프로필렌이다. 보다 바람직하게는, 상기 고리는 치환되지 않은 시클로프로필렌이다.
상기 실시양태의 세번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 또는 두번째 특정 측면과 함께, R1은 -(C1-C3 알킬렌)m-페닐 및 -L-페닐로부터 선택되고, R1은 옥소 및 Rx로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, R1은 옥소 및 Rx로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 치환된 페닐이다.
상기 실시양태의 네번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 또는 두번째 특정 측면과 함께, R1은 -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C12 시클로알킬) 및 -L-(C3-C12 시클로알킬)로부터 선택되고, R1은 옥소 및 Rx로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, R1은 옥소 및 Rx로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된 C3-C12 시클로알킬이다. 더욱 보다 구체적으로, R1은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로 헥실로부터 선택되고, R1은 옥소 및 Rx로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 다섯번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 또는 두번째 특정 측면과 함께, R1은 -(C1-C3 알킬렌)m-(5 내지 10원 헤테로아릴) 및 -L-(5 내지 10원 헤테로아릴)로부터 선택되고, R1은 옥소 및 Rx로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, R1은 옥소 및 Rx로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된다. 더욱 보다 구체적으로, R1은 피리디닐, 티오페닐, 티아졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택되고, R1은 옥소 및 Rx로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 여섯번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 또는 두번째 특정 측면과 함께, R1은 -(C1-C3 알킬렌)m-(3 내지 10원 헤테로시클릴) 및 -L-(3 내지 10원 헤테로시클릴)로부터 선택되고, R1은 옥소 및 Rx로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, R1은 옥소 및 Rx로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릴이다. 더욱 보다 구체적으로, R1은 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 모르폴리닐로부터 선택되고, R1은 옥소 및 Rx로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 일곱번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 또는 두번째 특정 측면과 함께, R1은 -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C12 불포화된 비방향족 카르보시클릴) 및 -L-(C3-C12 불포화된 비방향족 카르보시클릴)로부터 선택되고, R1은 옥소 및 Rx로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, R1은 옥소 및 Rx로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된 C3-C12 불포화된 비방향족 카르보시클릴이다.
상기 실시양태의 여덟번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 또는 두번째 특정 측면과 함께, R1은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로부터 선택되고, R1은 옥소 및 Rx로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 아홉번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 또는 두번째 특정 측면과 함께, R1은 -L-(C1-C8 알킬), -L-(C2-C8 알케닐) 및 -L-(C2-C8 알키닐)로부터 선택되고, R1은 옥소 및 Rx로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 열번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 또는 두번째 특정 측면과 함께, R1은 C1-C8 알킬, -(C1-C3 알킬렌)m-페닐, -(C3-C5 시클로알킬렌)-페닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(5 내지 6원 헤테로아릴), -(C3-C5 시클로알킬렌)-(5 내지 6원 헤테로아릴), -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C10 시클로알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-(C5-C10 시클로알케닐), -(C1-C3 알킬렌)m-(3 내지 8원 헤테로시클릴) 및 -(C3-C5 시클로알킬렌)-(3 내지 8원 헤테로시클릴)로부터 선택되고, R1은 옥소 및 Rx로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 열한번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 또는 두번째 특정 측면과 함께, R1은 C1-C8 알킬, 페닐, -(C1-C3 알킬렌)-페닐, -(시클로프로필렌)-페닐, 피리디닐, -(C1-C3 알킬렌)-피리디닐, -(시클로프로필렌)-피리디닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, -시클로프로필, -시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐로부터 선택되고, R1은 옥소 및 Rx로부터 선택된 1 내지 6개 의 기로 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 열두번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 열한번째 특정 측면과 함께, R1은 C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, 옥소, -(C1-C3 알킬렌)m-할라이드, -(C1-C3 알킬렌)m-CN, -(C1-C3 알킬렌)m-OH, -(C1-C3 알킬렌)m-ORd, -(C1-C3 알킬렌)m-NH2, -(C1-C3 알킬렌)m-(C1-C6 모노알킬아미노), -(C1-C3 알킬렌)m-(C2-C8 디알킬아미노), -(C1-C3 알킬렌)m-CONRdRe로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환되고, 여기서 Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다. 보다 구체적으로, R1은 -F, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕실 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 열세번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 열두번째 특정 측면과 함께, R4는 -OR6-R7이다.
상기 실시양태의 열네번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 열두번째 특정 측면과 함께, R4는 -N(Rt)R6-R7이고, 여기서 Rt는 H 또는 C1-C3 알킬이다. 보다 바람직하게는, R4는 -NH-R6-R7이다.
상기 실시양태의 열다섯번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 열두번째 특정 측면과 함께, R4는 -CH(Rt)-R6-R7이고, 여기서 Rt는 H 또는 C1-C3 알킬이다. 보다 바람직하게는, R4는 -CH2-R6-R7이다.
상기 실시양태의 열여섯번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 열세번째 내지 열다섯번째 특정 측면과 함께, R6은 -(3 내지 7원 헤테로시클릴렌)-이고, R6은 임의로 치환된다. 보다 바람직하게는, R6은 아지리디닐, 아지티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택되고, R6은 임의로 더 치환된다. 더욱 보다 바람직하게는, R6은 -F, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬 및 옥소로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 더 치환된다. 더더욱 보다 바람직하게는, R6은 치환되지 않은 아지리디닐, 치환되지 않은 아지티디닐, 치환되지 않은 피롤리디닐 및 치환되지 않은 피페리디닐로부터 선택된다.
상기 실시양태의 열일곱번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 열세번째 내지 열다섯번째 특정 측면과 함께, R6은 -시클로프로필렌-, -시클로부틸렌- 및 -시클로펜틸렌-으로부터 선택되고, R6은 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, R6은 옥소, -F, C1-C3 알킬 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 더 치환된 -시클로프로필렌-이다. 더욱 보다 구체적으로, R6은 치환되지 않은 시클로프로필렌이다.
상기 실시양태의 열여덟번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 열세번째 내지 열일곱번째 특정 측면과 함께, R7은 페닐이고, R7은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 열아홉번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 열세번째 내지 열일곱번째 특정 측면과 함께, R7은 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고, R7은 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, R7은 1 내지 2개의 N인 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고, R7은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 스무번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 열세번째 내지 열일곱번째 특정 측면과 함께, R7은 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴이고, R7은 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, R7은 1 내지 2개의 N인 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴이고, R7은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 스물한번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 열여덟번째 내지 스무번째 특정 측면과 함께, R7은 -F, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다. 보다 바람직하게는, R7은 할라이드 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 스물두번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 열두번째 특정 측면과 함께, R4는 -O-CH(R8)-R9로부터 선택된다.
상기 실시양태의 스물세번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 열두번째 특정 측면과 함께, R4는 -B-(C1-C3 알킬렌)-CH(R8)-R9이고, 여기서 B는 -O-, -NRt- 또는 -CH(Rt)-이고, Rt는 H 또는 C1-C3 알킬이다. 보다 바람직하게는, Rt는 H이다.
상기 실시양태의 스물네번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 열두번째 특정 측면과 함께, R4는 -N(Rt)CH(R8)R9로부터 선택되고, 여기서 Rt는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
상기 실시양태의 스물다섯번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 열두번째 특정 측면과 함께, R4는 -CH(Rt)-CH(R8)-R9로부터 선택되고, 여기서 Rt는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
상기 실시양태의 스물여섯번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 스물세번째 내지 스물다섯번째 특정 측면과 함께, Rt는 H이다.
상기 실시양태의 스물일곱번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 스물두번째 내지 스물여섯번째 특정 측면과 함께, R8은 -(C1-C6 알킬렌)m-NRpRq이고, 여기서 Rp 및 Rq는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다. 보다 구체적으로, R8은 -CH2-N-(CH3)2, -CH2-NH-CH3 및 -CH2-NH2로부터 선택된다.
상기 실시양태의 스물여덟번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 스물두번째 내지 스물여섯번째 특정 측면과 함께, R8은 -(C1-C6 알킬렌)m-NRpRq이고, 여기서 Rp 및 Rq는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로시클릴 및 5 내지 7원 헤테로아릴로부터 선택된 고리를 형성하고, 상기 고리는 할라이드, C1-C3 알킬 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 스물아홉번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 스물두번째 내지 스물여덟번째 특정 측면과 함께, R9는 페닐이고, R9는 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 서른번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 스물두번째 내지 스물여덟번째 특정 측면과 함께, R9는 1 내지 2개의 N인 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴이고, R9는 임의로 더 치환된다. 보다 바람직하게는, R9는 피리디닐이고, R9는 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 서른한번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 스물두번째 내지 스물여덟번째 특정 측면과 함께, R9는 1 내지 2개의 N인 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고, R9는 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 서른두번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 스물두번째 내지 스물여덟번째 특정 측면과 함께, R9는 C5-C7 시클로알킬이고, R9는 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 서른세번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 스물두번째 내지 스물여덟번째 특정 측면과 함께, R9는 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로시클릴이고, R9는 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 서른네번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 스물두번째 내지 서른세번째 특정 측면과 함께, R9는 -(C1-C3 알킬렌)m-할라이드, -(C1-C3 알킬렌)m-히드록실, -(C1-C3 알킬렌)m-CN, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, -(C1-C3 알킬렌)m-(C1-C6 알콕실), -(C1-C3 알킬렌)m-NH2 및 -(C1-C3 알킬렌)m-(C1-C6 알킬아미노)로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, R9는 -F, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕실 및 옥소로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 서른다섯번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 열두번째 특정 측면 및 스물아홉번째 내 지 서른네번째 특정 측면과 함께, R4는 -O-(C1-C3 알킬렌)m-CH(R10)R9이다. 보다 구체적으로, R4는 -O-CH(R10)R9이다. 더욱 보다 구체적으로, R10은 C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)m-(C1-C6 알콕실) 및 -(C1-C3 알킬렌)m-(3 내지 6원 헤테로시클릴)로부터 선택되고, R10은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 서른여섯번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 열두번째 특정 측면 및 스물아홉번째 내지 서른네번째 특정 측면과 함께, R4는 -NRt-(C1-C3 알킬렌)m-CH(R10)R9이다. 보다 구체적으로, R4는 -NRt-CH(R10)R9이다. 더욱 보다 구체적으로, Rt는 H이다. 더더욱 보다 구체적으로, R10은 C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)m-(C1-C6 알콕실) 및 -(C1-C3 알킬렌)m-(3 내지 6원 헤테로시클릴)로부터 선택되고, R10은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 서른일곱번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 열두번째 특정 측면 및 스물아홉번째 내지 서른네번째 특정 측면과 함께, R4는 -CHRt-(C1-C3 알킬렌)m-CH(R10)R9이다. 보다 구체적으로, R4는 -CHRt-CH(R10)R9이다. 더욱 보다 구체적으로, Rt는 H이다. 더더욱 보다 구체적으로, R10은 C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)m-(C1-C6 알콕실) 및 -(C1-C3 알킬렌)m-(3 내지 6원 헤테로시클릴)로부터 선택되고, R10은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 서른여덟번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, R2는 치환되지 않은 메틸이고; R3은 치환되지 않은 메틸이고; R1은 C1-C8 알킬, -(C1-C3 알킬렌)m-페닐, -(C3-C7 시클로알킬렌)-페닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C12 시클로알킬), -(C3-C7 시클로알킬렌)-(C3-C12 시클로알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C12 불포화된 비방향족 카르보시클릴), -(C3-C7 시클로알킬렌)-(C3-C12 불포화된 비방향족 카르보시클릴), -(C1-C3 알킬렌)m-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(C3-C7 시클로알킬렌)-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(C1-C3 알킬렌)m-(3 내지 10원 헤테로시클릴) 및 -(C3-C7 시클로알킬렌)-(3 내지 10원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1은 C1-C3 알킬, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C5 시클로알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-(1 내지 2개의 메틸로 임의로 더 치환된 3 내지 6원 헤테로시클릴), F, Cl, -CN, C1-C3 퍼플루오로알킬, -(C1-C3 알킬렌)m-NH2, -(C1-C3 알킬렌)m-NH(C1-C4 알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-NH-(C3-C5 시클로 알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-OH, -(C1-C3 알킬렌)m-O-(C1-C4 알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-O-(C3-C5 시클로알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-C(O)-NH2, -(C1-C3 알킬렌)m-C(O)-NH-(C1-C4 알킬) 및 -(C1-C3 알킬렌)m-C(O)-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 서른아홉번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, R2는 치환되지 않은 메틸이고; R3은 치환되지 않은 메틸이고; R1은 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, 페닐, -(C1-C3 알킬렌)-페닐, -(시클로프로필렌)-페닐, -피리디닐, -(C1-C3 알킬렌)-피리디닐, -(시클로프로필렌)-피리디닐, -피리미디닐, -(C1-C3 알킬렌)-피리미디닐, -(시클로프로필렌)-피리미디닐, 티오페닐, -(C1-C3 알킬렌)-티오페닐, -(시클로프로필렌)-티오페닐, 피라졸릴, -(C1-C3 알킬렌)-피라졸릴, -(시클로프로필렌)-피라졸릴, 테트라히드로푸라닐, -(C1-C3 알킬렌)-테트라히드로푸라닐, -(C1-C3 시클로프로필렌)-테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, -(C1-C3 알킬렌)-테트라히드로피라닐, -(C1-C3 시클로프로필렌)-테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, -(C1-C3 알킬렌)-모르폴리닐, -(시클로프로필렌)-모르폴리닐, 이미다졸릴, -(C1-C3 알킬렌)-이미다졸릴, -(시클로프로필렌)-이미다졸릴, 티아 졸릴, -(C1-C3 알킬렌)-티아졸릴, -(시클로프로필렌)-티아졸릴, 이소티아졸릴, -(C1-C3 알킬렌)-이소티아졸릴, -(시클로프로필렌)-이소티아졸릴, 옥사졸릴, -(C1-C3 알킬렌)-옥사졸릴, -(시클로프로필렌)-옥사졸릴, 이속사졸릴, -(C1-C3 알킬렌)-이속사졸릴, -(시클로프로필렌)-이속사졸릴, 벤조티오페닐, -(C1-C3 알킬렌)-벤조티오페닐, -(시클로프로필렌)-벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, -(C1-C3 알킬렌)-벤조티아졸릴, -(시클로프로필렌)-벤조티아졸릴, 디히드로벤조푸라닐, -(C1-C3 알킬렌)-디히드로벤조푸라닐, -(시클로프로필렌)-디히드로벤조푸라닐, 피라지닐, -(C1-C3 알킬렌)-피라지닐 및 -(시클로프로필렌)-피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R1은 F, Cl, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬 및 C1-C3 알콕실로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 마흔번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, R2 및 R3은 치환되지 않은 시클로프로필렌 기를 형성한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
식 중,
B는 -O-, -NRt- 또는 -CHRt-이고, 여기서 Rt는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R1은 C1-C8 알킬, -(C1-C3 알킬렌)m-페닐, -(C3-C5 시클로알킬렌)-페닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C10 시클로알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-(C5-C10 시클로알케닐), -(C1-C3 알킬렌)m-(3 내지 10원 헤테로시클릴), -(C3-C5 시클로알킬렌)-(3 내지 10원 헤테로시클릴), -(C1-C3 알킬렌)m-(5 내지 12원 헤테로아릴) 및 -(C3-C5 시클로알킬렌)-(5 내지 12원 헤테로아릴)로부터 선택되고, R1은 -(C1-C3 알킬렌)m-할라이드, -(C1-C3 알킬렌)m-히드록실, -(C1-C3 알킬렌)m-CN, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, -(C1-C3 알킬렌)m-(C1-C6 알콕실), -(C1-C3 알킬렌)m-NH2, -(C1-C3 알킬렌)m-(C1-C6 알킬아미노), -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C5 시클로알킬) 및 -(C1-C3 알킬렌)m-(3 내지 5원 헤테로시클릴)로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환되고, 상기 C3-C5 시클로알킬 및 상기 3 내지 5원 헤테로시클릴은 -F, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬 및 옥소 로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 더 치환되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C4 시클로알킬렌을 형성하고;
R6은 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌 및 -(3 내지 6원 헤테로시클릴렌)-으로부터 선택된 2가 라디칼이고, R6은 할라이드, C1-C3 알킬, 옥소 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환되고;
R7은 페닐, 5원 헤테로아릴, 피리디닐, N, S 및 O로부터 선택된 2 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 7 내지 10원 헤테로아릴 및 3 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택되고, R7은 할라이드, -C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬아미노, -OH, -NH2 및 -CN으로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환되고;
m은 각각 독립적으로 0 또는 1이다.
상기 실시양태의 첫번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, B는 -O-이다.
상기 실시양태의 두번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, B는 -NRt-이다. 보다 구체적으로, Rt는 H이다. 또한 보다 구체 적으로, Rt는 C1-C3 알킬이다.
상기 실시양태의 세번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, B는 -CHRt-이다. 보다 구체적으로, Rt는 H이다. 또한 보다 구체적으로, Rt는 C1-C3 알킬이다.
상기 실시양태의 네번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 세번째 특정 측면과 함께, R2는 메틸이고, R3은 메틸이다.
상기 실시양태의 다섯번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 네번째 특정 측면과 함께, R1은 C1-C8 알킬이고, R1은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 여섯번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 네번째 특정 측면과 함께, R1은 페닐이고, R1은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 일곱번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 네번째 특정 측면과 함께, R1은 -(C1-C3 알 킬렌)-페닐이고, R1은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 여덟번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 네번째 특정 측면과 함께, R1은 -(C3-C5 시클로알킬렌)-페닐이고, R1은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 아홉번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 네번째 특정 측면과 함께, R1은 5 내지 10원 헤테로아릴이고, R1은 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, 5 내지 10원 헤테로아릴은 피리디닐, 티오페닐, 티아졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택되고, R1은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 열번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 네번째 특정 측면과 함께, R1은 -(C1-C3 알킬렌)-(5 내지 10원 헤테로아릴)이고, R1은 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, 5 내지 10원 헤테로아릴은 피리디닐, 티오페닐, 티아졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택되고, R1은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 열한번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여 타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 네번째 특정 측면과 함께, R1은 -(C3-C5 시클로알킬렌)-(5 내지 10원 헤테로아릴)이고, R1은 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, 5 내지 10원 헤테로아릴은 피리디닐, 티오페닐, 티아졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택되고, R1은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 열두번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 네번째 특정 측면과 함께, R1은 -(C1-C3 알킬렌)-(C3-C10 시클로알킬)이고, R1은 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, C3-C10 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 선택되고, R1은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 열세번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 네번째 특정 측면과 함께, R1은 C3-C10 시클로알킬이고, R1은 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, C3-C10 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 선택되고, R1은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 열네번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여 타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 네번째 특정 측면과 함께, R1은 -(C1-C3 알킬렌)-(C5-C10 시클로알케닐)이고, R1은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 열다섯번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 네번째 특정 측면과 함께, R1은 C5-C10 시클로알케닐이고, R1은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 열여섯번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 네번째 특정 측면과 함께, R1은 -(C1-C3 알킬렌)-(3 내지 10원 헤테로시클릴)이고, R1은 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, 3 내지 10원 헤테로시클릴은 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 모르폴리닐로부터 선택되고, R1은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 열일곱번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 네번째 특정 측면과 함께, R1은 -(C3-C5 시클로알킬렌)-(3 내지 10원 헤테로시클릴)이고, R1은 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, 3 내지 10원 헤테로시클릴은 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 모르폴리닐로부터 선택되고, R1은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 열여덟번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 네번째 특정 측면과 함께, R1은 3 내지 10원 헤테로시클릴이고, R1은 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, 3 내지 10원 헤테로시클릴은 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 모르폴리닐로부터 선택되고, R1은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 열아홉번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 열여덟번째 특정 측면과 함께, R1은 할라이드, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -OH, C1-C3 알콕시, -NH2, C1-C3 알킬아미노 및 CN으로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 스무번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 열아홉번째 특정 측면과 함께, R6은 임의로 더 치환된 시클로프로필렌이다. 보다 바람직하게는, R6은 치환되지 않은 시클로프로필렌이다.
상기 실시양태의 스물한번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 열아홉번째 특정 측면과 함께, R6은 임의로 치환된 시클로부틸렌이다. 보다 바람직하게는, R6은 치환되지 않은 시클로부틸 렌이다.
상기 실시양태의 스물두번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 열아홉번째 특정 측면과 함께, R6은 -(3 내지 6원 헤테로시클릴렌)-이고, R6은 임의로 치환된다. 보다 바람직하게는, R6은 아지리디닐, 아지티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택되고, R6은 임의로 더 치환된다. 더욱 보다 바람직하게는, R6은 -F, C1-C3 알킬 및 옥소로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 더 치환된다. 더더욱 보다 바람직하게는, R6은 치환되지 않은 아지리디닐, 치환되지 않은 아지티디닐, 치환되지 않은 피롤리디닐 및 치환되지 않은 피페리디닐로부터 선택된다.
상기 실시양태의 스물세번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 열아홉번째 특정 측면과 함께, R6은 시클로펜틸렌이고, R6은 임의로 치환된다. 보다 바람직하게는, R6은 치환되지 않은 시클로펜틸렌이다.
상기 실시양태의 스물네번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 스물세번째 특정 측면과 함께, R7은 페닐이고, R7은 임의로 치환된다. 보다 구체적으로, R7은 할라이드, C1-C3 알킬 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 스물다섯번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 스물세번째 특정 측면과 함께, R7은 피리디닐이고, R7은 임의로 치환된다. 보다 구체적으로, R7은 할라이드, C1-C3 알킬 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 스물여섯번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 스물세번째 특정 측면과 함께, R7은 5원 헤테로아릴이고, R7은 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, R7은 할라이드, C1-C3 알킬 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 스물일곱번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 스물세번째 특정 측면과 함께, R7은 N, S 및 O로부터 선택된 2 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴이고, R7은 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, R7은 할라이드, C1-C3 알킬 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 스물여덟번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 스물세번째 특정 측면과 함께, R7은 7 내지 10원 헤테로아릴이고, R7은 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, R7은 할라이드, C1-C3 알킬 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 스물아홉번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 두번째 내지 스물세번째 특정 측면과 함께, R7은 3 내지 12원 헤테로시클릴이고, R7은 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, R7은 할라이드, C1-C3 알킬 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 서른번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, R2는 메틸이고; R3은 메틸이고; B는 -O-, -NH- 또는 -CH2-이고; R1은 C1-C8 알킬, 페닐, -(C1-C3 알킬렌)-페닐, -(시클로프로필렌)-페닐, C3-C10 시클로알킬, -(C1-C3 알킬렌)-(C3-C10 시클로알킬), 3 내지 10원 헤테로시클릴, -(C1-C3 알킬렌)-(3 내지 10원 헤테로시클릴), -(시클로프로필렌)-(3 내지 10원 헤테로시클릴), 5 내지 12원 헤테로아릴, -(C1-C3 알킬렌)-(5 내지 12원 헤테로아릴) 및 -(시클로프로필렌)-(5 내지 12원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1은 F, Cl, 히드록실, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬 및 -(C1-C3 알킬렌)m-(C1-C6 알콕실)로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다. 바람직하게는, R6은 치환되지 않은 시클로프로필렌, 또는 F, Cl, C1-C3 알킬 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 시클로프로필렌이다. 또한 바람직하게는, R7은 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 4 내지 7원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R7은 F, Cl, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬 및 C1-C3 알콕실로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 서른한번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, R2 및 R3은 치환되지 않은 시클로프로필렌 기를 형성한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
식 중,
B는 -O-, -NRt- 또는 -CHRt-이고, 여기서 Rt는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R1은 C1-C8 알킬, -(C1-C3 알킬렌)m-페닐, -(C3-C5 시클로알킬렌)-페닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C10 시클로알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-(C5-C10 시클로알케닐), -(C1-C3 알킬렌)m-(3 내지 10원 헤테로시클릴), -(C3-C5 시클로알킬렌)-(3 내지 10원 헤테로시클릴), -(C1-C3 알킬렌)m-(5 내지 12원 헤테로아릴) 및 -(C3-C5 시클로알킬렌)-(5 내지 12원 헤테로아릴)로부터 선택되고, R1은 -(C1-C3 알킬렌)m-할라이드, -(C1-C3 알킬렌)m-히드록실, -(C1-C3 알킬렌)m-CN, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, -(C1-C3 알킬렌)m-(C1-C6 알콕실), -(C1-C3 알킬렌)m-NH2, -(C1-C3 알킬렌)m-(C1-C6 알킬아미노), -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C5 시클로알킬) 및 -(C1-C3 알킬렌)m-(3 내지 5원 헤테로시클릴)로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환되고, 상기 C3-C5 시클로알킬 및 상기 3 내지 5원 헤테로시클릴은 -F, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬 및 옥소로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 더 치환되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C4 시클로알킬렌을 형성하고;
R8은 -(C1-C6 알킬렌)m-NRpRq이고, 여기서 Rp 및 Rq는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬이거나, 또는 Rp 및 Rq는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로시클릴 및 5 내지 7원 헤테로아릴로부터 선택된 고리를 형성하고, 상기 고리는 할라이드, C1-C3 알킬 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환되고;
R9는 C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, 페닐, -(C1-C3 알킬렌)-페닐, C10-C12 아릴, C3-C12 시클로알킬, -(C1-C3 알킬렌)-(C3-C12 시클로알킬), C4-C12 불포화된 비방향족 카르보시클릴, -(C1-C3 알킬렌)-(C4-C12 불포화된 비방향족 카르보시클릴), 3 내지 12원 헤테로시클릴, -(C1-C3 알킬렌)-(3 내지 12원 헤테로시클릴), 5 내지 12원 헤테로아릴 및 -(C1-C3 알킬렌)-(5 내지 12원 헤테로아릴)로부터 선택되고, R9는 각각 독립적으로 할라이드, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, -OH, C1-C6 알콕시, -(C1-C6 알킬렌)-(C1-C6 알콕시)-NH2, -(C1-C6 알킬렌)-NH2, -(C1-C6 알킬렌)-(C1-C6 알킬아미노), C1-C6 알킬아미노 및 CN으로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환되고;
m은 각각 독립적으로 0 또는 1이다.
상기 실시양태의 첫번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, B는 -O-이다.
상기 실시양태의 두번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, B는 -NRt-이다. 보다 구체적으로, Rt는 H이다. 또한 보다 구체적으로, Rt는 C1-C3 알킬이다.
상기 실시양태의 세번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, B는 -CHRt-이다. 보다 구체적으로, Rt는 H이다. 또한 보다 구체적으로, Rt는 C1-C3 알킬이다.
상기 실시양태의 네번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 세번째 특정 측면과 함께, R2는 메틸이고, R3은 메틸이다.
상기 실시양태의 다섯번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 네번째 특정 측면과 함께, R1은 C1-C8 알킬이고, R1은 임의로 더 치환된다.
상시 실시양태의 여섯번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 네번째 특정 측면과 함께, R1은 페닐이고, R1은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 일곱번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 네번째 특정 측면과 함께, R1은 -(C1-C3 알킬렌)-페닐이고, R1은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 여덟번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 네번째 특정 측면과 함께, R1은 -(C3-C5 시클로알킬렌)-페닐이고, R1은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 아홉번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 네번째 특정 측면과 함께, R1은 5 내지 10원 헤테로아릴이고, R1은 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, 5 내지 10원 헤테로아릴은 피리디닐, 티오페닐, 티아졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택되고, R1은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 열번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 네번째 특정 측면과 함께, R1은 -(C1-C3 알킬렌)-(5 내지 10원 헤테로아릴)이고, R1은 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, 5 내지 10원 헤테로아릴은 피리디닐, 티오페닐, 티아졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택되고, R1은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 열한번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 네번째 특정 측면과 함께, R1은 -(C3-C5 시클로알킬렌)-(5 내지 10원 헤테로아릴)이고, R1은 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, 5 내지 10원 헤테로아릴은 피리디닐, 티오페닐, 티아졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택되고, R1은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 열두번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 네번째 특정 측면과 함께, R1은 -(C1-C3 알킬렌)-(C3-C10 시클로알킬)이고, R1은 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, C3-C10 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 선택되고, R1은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 열세번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 네번째 특정 측면과 함께, R1은 C3-C10 시클로알킬이고, R1은 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, C3-C10 시클로알킬은 시클 로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 선택되고, R1은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 열네번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 네번째 특정 측면과 함께, R1은 -(C1-C3 알킬렌)-(C5-C10 시클로알케닐)이고, R1은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 열다섯번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 네번째 특정 측면과 함께, R1은 C5-C10 시클로알케닐이고, R1은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 열여섯번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 네번째 특정 측면과 함께, R1은 -(C1-C3 알킬렌)-(3 내지 10원 헤테로시클릴)이고, R1은 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, 3 내지 10원 헤테로시클릴은 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 모르폴리닐로부터 선택되고, R1은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 열일곱번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 네번째 특정 측면과 함께, R1은 -(C3-C5 시클로알킬렌)-(3 내지 10원 헤테로시클릴)이고, R1은 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, 3 내지 10원 헤테로시클릴은 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 모르폴리닐로부터 선택되고, R1은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 열여덟번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 네번째 특정 측면과 함께, R1은 3 내지 10원 헤테로시클릴이고, R1은 임의로 더 치환된다. 보다 구체적으로, 3 내지 10원 헤테로시클릴은 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 모르폴리닐로부터 선택되고, R1은 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 열아홉번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 다섯번째 내지 열여덟번째 특정 측면과 함께, R1은 할라이드, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -OH, C1-C3 알콕시, -NH2, C1-C3 알킬아미노 및 CN으로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 스무번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 열아홉번째 특정 측면과 함께, R8은 -(C1-C6 알킬렌)m-NRpRq이고, 여기서 Rp 및 Rq는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬이다. 보 다 구체적으로, R8은 -CH2-N-(CH3)2, -CH2-NH-CH3 및 -CH2-NH2로부터 선택된다.
상기 실시양태의 스물한번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 열아홉번째 특정 측면과 함께, R8은 -(C1-C6 알킬렌)m-NRpRq이고, Rp 및 Rq는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 3 내지 7원 헤테로시클릴은 할라이드, C1-C3 알킬 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 스물두번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 열아홉번째 특정 측면과 함께, R8은 -(C1-C6 알킬렌)m-NRpRq이고, Rp 및 Rq는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 내지 7원 헤테로아릴을 형성하고, 상기 5 내지 7원 헤테로아릴은 할라이드, C1-C3 알킬 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 스물세번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 스물두번째 특정 측면과 함께, R9는 페닐이고, R9는 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 스물네번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 스물두번째 특정 측면과 함께, R9는 1 내지 2개의 N인 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴이고, R9는 임의로 더 치환된다. 보다 바람직하게는, R9는 피리디닐이고, R9는 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 스물다섯번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 스물두번째 특정 측면과 함께, R9는 1 내지 2개의 N인 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고, R9는 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 스물여섯번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 스물두번째 특정 측면과 함께, R9는 C5-C7 시클로알킬이고, R9는 임의로 더 치환된다. 보다 바람직하게는, R9는 시클로헥실이고, R9는 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 스물일곱번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 스물두번째 특정 측면과 함께, R9는 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로시클릴이고, R9는 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 스물여덟번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 스물두번째 특정 측면과 함께, R9는 -(C1-C3 알킬렌)-페닐이고, R9는 임의로 더 치환된다. 보다 바람직하게는, R9는 -CH2-페닐이고, R9는 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 스물아홉번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 스물두번째 특정 측면과 함께, R9는 -(C1-C3 알킬렌)-(5 내지 12원 헤테로아릴)이고, R9는 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 서른번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 스물두번째 특정 측면과 함께, R9는 -(C1-C3 알킬렌)-(C3-C12 시클로알킬)이고, R9는 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 서른한번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 스물두번째 특정 측면과 함께, R9는 C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬 및 C1-C6 알콕실로부터 선택되고, R9는 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 서른두번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 스물두번째 특정 측면과 함께, R9는 -(C1-C3 알킬렌)-(3 내지 12원 헤테로시클릴)이고, R9는 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 서른세번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 스물세번째 내지 서른두번째 특정 측면과 함께, R9는 할라이드, 히드록실, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕실 및 C1-C6 알킬아미노로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 서른네번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 서른세번째 특정 측면과 함께, 상기 화합물은 하기 화학식 IIIa의 화합물의 입체화학을 갖는다.
<화학식 IIIa>
상기 실시양태의 서른다섯번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, 특히 첫번째 내지 서른세번째 특정 측면과 함께, 상기 화합물은 화학식 IIIa의 거울상이성질체의 거울상이성질체적 풍부도가 80％ 초과이다. 바람직하게는, 상기 화합물은 화학식 IIIa의 거울상이성질체의 거울상이성질 체적 풍부도가 90％ 초과이다. 더욱 보다 바람직하게는, 상기 화합물은 화학식 IIIa의 거울상이성질체의 거울상이성질체적 풍부도가 95％ 초과이다.
상기 실시양태의 서른여섯번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, R2는 메틸이고; R3은 메틸이고; B는 -O-, -NH- 또는 -CH2-이고; R1은 C1-C8 알킬, 페닐, -(C1-C3 알킬렌)-페닐, -(시클로프로필렌)-페닐, C3-C10 시클로알킬, -(C1-C3 알킬렌)-(C3-C10 시클로알킬), 3 내지 10원 헤테로시클릴, -(C1-C3 알킬렌)-(3 내지 10원 헤테로시클릴), -(시클로프로필렌)-(3 내지 10원 헤테로시클릴), 5 내지 12원 헤테로아릴, -(C1-C3 알킬렌)-(5 내지 12원 헤테로아릴) 및 -(시클로프로필렌)-(5 내지 12원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1은 F, Cl, 히드록실, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬 및 -(C1-C3 알킬렌)m-(C1-C6 알콕실)로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다. 바람직하게는, R8은 -(C1-C6 알킬렌)m-NRpRq이고, 여기서 Rp 및 Rq는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다. 더욱 보다 바람직하게는, R8은 -CH2-N-(CH3)2, -CH2-NH-CH3 및 -CH2-NH2로부터 선택된다. 또한 바람직하게는, R8은 -(C1-C6 알킬렌)m-NRpRq이고, Rp 및 Rq는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 3 내 지 7원 헤테로시클릴은 할라이드, C1-C3 알킬 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다. 또한 바람직하게는, R9는 C1-C8 알킬, 페닐, -(C1-C3 알킬렌)-페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 3 내지 7원 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R9는 F, Cl, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, -OH, C1-C6 알콕시, -(C1-C6 알킬렌)-(C1-C6 알콕시) 및 CN으로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된다.
상기 실시양태의 서른일곱번째 특정 측면에서, 그리고 모순되지 않는 임의의 여타 특정 측면과 함께, R2 및 R3은 치환되지 않은 시클로프로필렌 기를 형성한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법을 제공한다. 보다 구체적으로, 비정상적 세포 성장은 암이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에게 치료상 허용되는 양의 본 발명의 화합물, 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 포유동물 질환 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 실시양태의 한 측면에서, 포유동물 질환 증상은 종양 성장 또는 비정상적 세포 증식이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 단백질 키나제를 유효량의 본 발명의 임의의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염, 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 단백질 키나제의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 상기 실시양태의 한 측면에서, 단백질 키나제는 PAK4 단백질 키나제이다.
일부 실시양태에서, 본 교시내용은 본원에 기재된 임의의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물의 예는 하기에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 본 교시내용은 인간을 비롯한 포유동물에게 본 교시내용 의 임의의 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 비정상적 세포 성장으로는 암, 예컨대 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 자궁관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨 질환(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비계통 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관 암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척추 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 또는 상기 암들 중 하나 이상의 조합이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 비정상적 세포 성장은 건선, 양성 전립선 비대 또는 재협착증을 포함하나 이에 제한되지 않는 양성 증식성 질환이다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 포유동물에게 상기 비정상적 세포 성장을 치료하는데 함께 유효한 양의, 항-종양제, 항-맥관형성제, 신호 전달 억제제 및 항증식성 제제로부터 선택된 하나 이상의 물질을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 상기 물질로는 PCT 공보 제WO 00/38715호, 제WO 00/38716호, 제WO 00/38717호, 제WO 00/38718호, 제WO 00/38719호, 제WO 00/38730호, 제WO 00/38665호, 제WO 00/37107호 및 제WO 00/38786호에 개시된 것들이 있으며, 이 개시내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
항-종양제의 예로는 유사분열 억제제, 예를 들어 빈카 알칼로이드 유도체, 예컨대 빈블라스틴 비노렐빈, 빈데신 및 빈크리스틴; 콜친스 알로코친(colchines allochochine), 할리콘드린, N-벤조일트리메틸-메틸 에테르 콜히친산, 돌라스타틴 10, 마이스탄신, 리족신, 탁산, 예컨대 탁솔 (파클리탁셀), 도세탁셀 (탁소테르), 2'-N-[3-(디메틸아미노)프로필]글루타라메이트 (탁솔 유도체), 티오콜히친, 트리틸 시스테인, 테니포시드, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 플루오로우리실, 시토신 아라비노시드, 2'2'-디플루오로데옥시시티딘 (젬시타빈), 아드리아마이신 및 미타마이신이 있다. 알킬화제로는, 예를 들어 시스-플라틴, 카르보플라틴 옥시플라틴, 이프로플라틴, N-아세틸-DL-사르코실-L-류신의 에틸 에스테르 (아살리 또는 아살렉스), 1,4-시클로헥사디엔-1,4-디카르밤산, 2,5-비스(1-아지르디닐)-3,6-디옥소-, 디에틸 에스테르 (디아지쿠온(diaziquone)), 1,4-비스(메탄술포닐옥시)부탄 (비술판 또는 류코술판) 클로로조토신, 클로메손, 시아노모르폴리노독소루비신, 시클로디손, 디안히드로글락티톨, 플루오로도판, 헵술팜, 미토마이신 C, 히칸테온미토마이신 C, 미토졸라미드, 1-(2-클로로에틸)-4-(3-클로로프로필)-피페라진 디히드로클로라이드, 피페라진디온, 피포브로만, 포르피로마이신, 스피로히단토인 머스타드, 테록시론, 테트라플라틴, 티오테파, 트리에틸렌멜라민, 우라실 질소 머스타드, 비스(3-메실록시프로필)아민 히드로클로라이드, 미토마이신, 니트로소우레아 제제, 예컨대 시클로헥실-클로로에틸니트로소우레아, 메틸시클로헥실-클로로에틸니트로소우레아 1-(2-클로로에틸)-3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-니트로소우레아, 비스(2-클로로에틸)니트로소우레아, 프로카르바진, 다카르바진, 질소 머스타드-관련 화합물, 예컨대 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 이포사미드, 멜팔란, 클로람부실, 에스 트라무스틴 나트륨 포스페이트, 스트립토조인 및 테모졸라미드가 있다. DNA 항-대사물질로는, 예를 들어 5-플루오로우라실, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아, 2-[(3히드록시-2-피리노디닐)메틸렌]-히드라진카르보티오아미드, 데옥시플루오로우리딘, 5-히드록시-2-포르밀피리딘 티오세미카르바존, 알파-2'-데옥시-6-티오구아노신, 아피디콜린 글리시네이트, 5-아자데옥시시티딘, 베타-티오구아닌 데옥시리보시드, 시클로시티딘, 구아나졸, 이노신 글리코디알데히드, 마크베신 II, 피라졸이미다졸, 클라드리빈, 펜토스타틴, 티오구아닌, 머캅토퓨린, 블레오마이신, 2-클로로데옥시아데노신, 티미딜레이트 신타제 억제제, 예컨대 랄티트렉세드 및 페메트렉세드 디나트륨, 클로파라빈, 플록스우리딘 및 플루다라빈이 있다. DNA/RNA 항대사물질로는, 예를 들어 L-알라노신, 5-아자시티딘, 아시비신, 아미노프테린 및 그의 유도체, 예컨대 N-[2-클로로-5-[[(2,4-디아미노-5-메틸-6-퀴나졸리닐)-메틸]아미노]벤조일]-L-아스파르트산, N-[4-[[(2,4-디아미노-5-에틸-6-퀴나졸리닐)메틸]아미노]-벤조일]-L-아스파르트산, N-[2-클로로-4-[[(2,4-디아미노프테리디닐)메틸]아미노]벤조일]-L-아스파르트산, 가용성 베이커 안티폴(soluble Baker's antifol), 디클로로알릴 로손, 브레퀴나르, 프토라프, 디히드로-5-아자시티딘, 메토트렉세이트, N-(포스포노아세틸)-L-아스파르트산 테트라나트륨 염, 피라조푸란, 트리메트렉세이트, 플리카마이신, 악티노마이신 D, 크립토피신 및 유사체, 예컨대 크립토피신-52 또는, 예를 들어 유럽 특허 출원 제239362호에 개시된 바람직한 항-대사물질 중 하나, 예컨대 N-(5-[N-(3,4-디히드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산; 성장 인자 억제제; 세포 주기 억제제; 삽 입(intercalating) 항생제, 예를 들어 아드리아마이신 및 블레오마이신; 단백질, 예를 들어 인터페론; 및 항-호르몬제, 예를 들어 항-에스트로겐제, 예컨대 놀바덱스(Nolvadex, 상표명) (타목시펜) 또는, 예를 들어 항-안드로겐제, 예컨대 카소덱스(Casodex, 상표명) (4'-시아노-3-(4-플루오로페닐술포닐)-2-히드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐라이드)가 있다. 상기 공동(conjoint) 치료는 치료의 개별 성분들을 동시, 순차 또는 별도 투여함으로써 달성될 수 있다.
항-맥관형성제로는 MMP-2 (매트릭스-메탈로프로티에나제 2) 억제제, MMP-9 (매트릭스-메탈로프로티에나제 9) 억제제 및 COX-II (시클로옥시게나제 II) 억제제가 있다. 유용한 COX-II 억제제의 예로는 셀레브렉스(CELEBREX, 상표명) (알레콕시브), 발데콕시브 및 로페콕시브가 있다. 유용한 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제의 예는 WO 96/33172 (1996년 10월 24일 공개됨), WO 96/27583 (1996년 3월 7일 공개됨), 유럽 특허 출원 제97304971.1호 (1997년 7월 8일 출원됨), 유럽 특허 출원 제99308617.2호 (1999년 10월 29일 출원됨), WO 98/07697 (1998년 2월 26일 공개됨), WO 98/03516 (1998년 1월 29일 공개됨), WO 98/34918 (1998년 8월 13일 공개됨), WO 98/34915 (1998년 8월 13일 공개됨), WO 98/33768 (1998년 8월 6일 공개됨), WO 98/30566 (1998년 7월 16일 공개됨), 유럽 특허 공보 제606,046호 (1994년 7월 13일 공개됨), 유럽 특허 공보 제931,788호 (1999년 7월 28일 공개됨), WO 90/05719 (1990년 5월 31일 공개됨), WO 99/52910 (1999년 10월 21일 공개됨), WO 99/52889 (1999년 10월 21일 공개됨), WO 99/29667 (1999년 6월 17일 공개됨), PCT 국제 출원 제PCT/IB98/01113호 (1998년 7월 21일 출원됨), 유럽 특허 출원 제 99302232.1호 (1999년 3월 25일 출원됨), 영국 특허 출원 제9912961.1호 (1999년 6월 3일 출원됨), 미국 가출원 제60/148,464호 (1999년 8월 12일 출원됨), 미국 특허 제5,863,949호 (1999년 1월 26일 허여됨), 미국 특허 제5,861,510호 (1999년 1월 19일 허여됨) 및 유럽 특허 공보 제780,386호 (1997년 6월 25일 공개됨)에 기재되어 있고, 이들 모두는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1를 억제하는 활성이 거의 없거나 아예 없는 것들이다. 보다 바람직한 것은 여타 매트릭스-메탈로프로테이나제 (즉, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 및 MMP-13)에 비해 MMP-2 및/또는 MMP-9를 선택적으로 억제하는 것들이다.
MMP 억제제의 예로는 AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 및 하기 화합물: 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐]-(1-히드록시카르바모일-시클로펜틸)-아미노]-프로피온산; 3-엑소-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-8-옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 히드록시아미드; (2R,3R) 1-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-벤젠술포닐]-3-히드록시-3-메틸-피페리딘-2-카르복실산 히드록시아미드; 4-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-테트라히드로-피란-4-카르복실산 히드록시아미드; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐]-(1-히드록시카르바모일-시클로부틸)-아미노]-프로피온산; 4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-테트라히드로-피란-4-카르복실산 히드록시아미드; 3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-테트라히드로-피란-3-카르복실산 히드록시아미드; (2R,3R) 1-[4-(4-플루오로-2-메틸-벤질옥시)-벤젠술포닐]-3-히드록시-3-메틸-피페리딘-2-카르복실산 히드 록시아미드; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐]-(1-히드록시카르바모일-1-메틸-에틸)-아미노]-프로피온산; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐]-(4-히드록시-카르바모일테트라히드로-피란-4-일)-아미노]-프로피온산; 3-엑소-3-[4-(4-클로로-페녹시)벤젠-술포닐아미노]-8-옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 히드록시아미드; 3-엔도-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-8-옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 히드록시아미드; 3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-테트라히드로-푸란-3-카르복실산 히드록시아미드; 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물이 있다.
신호 전달 억제제의 예로는 EGFR (상피세포 성장 인자 수용체) 반응을 억제할 수 있는 제제, 예컨대 EGFR 항체, EGF 항체, 및 EGFR 억제제인 분자; VEGF (혈관 내피세포 성장 인자) 억제제; 및 erbB2 수용체 억제제, 예컨대 erbB2 수용체에 결합하는 유기 분자 또는 항체, 예를 들어 헤르셉틴(HERCEPTIN, 상표명) (제넨테크, 인크(Genentech, Inc.; 미국 캘리포니아주 사우쓰 샌 프란시스코 소재))이 있다.
EGFR 억제제는, 예를 들어 WO 95/19970 (1995년 7월 27일 공개됨), WO 98/14451 (1998년 4월 9일 공개됨), WO 98/02434 (1998년 1월 22일 공개됨) 및 미국 특허 제5,747,498호 (1998년 5월 5일 허여됨)에 기재되어 있다. EGFR-억제제로는 모노클로날 항체 C225 및 항-EGFR 22Mab (아이엠클론 시스템즈 인코포레이티드(ImClone Systems Incorporated; 미국 뉴욕주 뉴욕 소재)), 화합물 ZD-1839 (아스트라제네카(AstraZeneca)), BIBX-1382 (베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)), MDX-447 (메다렉스 인크.(Medarex Inc.; 미국 뉴저지주 안넨달 소재)) 및 OLX-103 (머크 앤드 코.(Merck ＆ Co.; 미국 뉴저지주 화이트하우스 스테이션 소재)), VRCTC-310 (벤테크 리서치(Ventech Research)) 및 EGF 융합 독소 (세라겐 인크.(Seragen Inc.; 메사츄세츠주 홉킨튼 소재))가 있으나 이에 제한되지 않는다.
VEGF 억제제, 예를 들어 SU-5416 및 SU-6668 (수겐 인크.(Sugen Inc.; 미국 캘리포니아주 사우쓰 샌 프란시스코 소재))은 또한 상기 조성물과 조합되거나, 또는 공동-투여될 수 있다. VEGF 억제제는, 예를 들어 WO 99/24440 (1999년 5월 20일 공개됨), PCT 국제 출원 제PCT/IB99/00797호 (1999년 5월 3일 출원됨), WO 95/21613 (1995년 8월 17일 공개됨), WO 99/61422 (1999년 12월 2일 공개됨), 미국 특허 제5,834,504호 (1998년 11월 10일 허여됨), WO 98/50356 (1998년 11월 12일 공개됨), 미국 특허 제5,883,113호 (1999년 3월 16일 허여됨), 미국 특허 제5,886,020호 (1999년 3월 23일 허여됨), 미국 특허 제5,792,783호 (1998년 8월 11일 허여됨), WO 99/10349 (1999년 3월 4일 공개됨), WO 97/32856 (1997년 9월 12일 공개됨), WO 97/22596 (1997년 6월 26일 공개됨), WO 98/54093 (1998년 12월 3일 공개됨), WO 98/02438 (1998년 1월 22일 공개됨), WO 99/16755 (1999년 4월 8일 공개됨) 및 WO 98/02437 (1998년 1월 22일 공개됨)에 기재되어 있고, 이들 모두는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 일부 특정 VEGF 억제제의 여타 예는 IM862 (사이트란 인크.(Cytran Inc.; 미국 워싱턴주 키르크랜드 소재)); 항-VEGF 모노클로날 항체 베바시주맙 (제넨테크, 인크.(캘리포니아주 사우쓰 샌 프란시스코 소재)); 및 리보자임(Ribozyme; 콜로라도주 볼더 소재) 및 카이론(Chiron; 캘리포니아주 에머빌 소재)으로부터의 안지오자임, 합성 리보자임이다.
ErbB2 수용체 억제제, 예컨대 GW-282974 (글락소 웰컴 피엘씨(Glaxo Wellcome plc)), 및 모노클로날 항체 AR-209 (아로넥스 파마슈티칼즈 인크.(Aronex Pharmaceuticals Inc.; 미국 텍사스주 디 우드랜드 소재)) 및 2B-1 (카이론)은 상기 조성물과 함께 투여될 수 있다. 상기 erbB2 억제제로는 WO 98/02434 (1998년 1월 22일 공개됨), WO 99/35146 (1999년 7월 15일 공개됨), WO 99/35132 (1999년 7월 15일 공개됨), WO 98/02437 (1998년 1월 22일 공개됨), WO 97/13760 (1997년 4월 17일 공개됨), WO 95/19970 (1995년 7월 27일 공개됨), 미국 특허 제5,587,458호 (1996년 12월 24일 허여됨) 및 미국 특허 제5,877,305호 (1999년 3월 2일 허여됨)에 기재된 것들이 있고, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 본 발명에 유용한 ErbB2 수용체 억제제는 또한 미국 가출원 제60/117,341호 (1999년 1월 27일 출원됨) 및 미국 가출원 제60/117,346호 (1999년 1월 27일 출원됨)에 기재되어 있고, 이들 둘 모두는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
사용될 수 있는 여타 항증식성 제제로는 하기 미국 특허 출원: 09/221946 (1998년 12월 28일 출원됨); 09/454058 (1999년 12월 2일 출원됨); 09/501163 (2000년 2월 9일 출원됨); 09/539930 (2000년 3월 31일 출원됨); 09/202796 (1997년 5월 22일 출원됨); 09/384339 (1999년 8월 26일 출원됨) 및 09/383755 (1999년 8월 26일 출원됨)에 개시되고 청구된 화합물; 및 하기 미국 특허 가출원: 60/168207 (1999년 11월 30일 출원됨); 60/170119 (1999년 12월 10일 출원됨); 60/177718 (2000년 1월 21일 출원됨); 60/168217 (1999년 11월 30일 출원됨) 및 60/200834 (2000년 5월 1일 출원됨)에 개시되고 청구된 화합물을 비롯한 효소 파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제제 및 수용체 티로신 키나제 PDGFr의 억제제가 있다. 상기 각각의 특허 출원 및 특허 가출원들은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 조성물은 또한 항종양 면역 반응을 증진시킬 수 있는 제제, 예컨대 CTLA4 (세포독성 림프구 항원 4) 항체, 및 CTLA4를 차단시킬 수 있는 여타 제제; 및 항-증식성 제제, 예컨대 여타 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제를 포함하나 이에 제한되지 않는, 비정상적 세포 성장 또는 암을 치료하는데 유용한 여타 제제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 특정 CTLA4 항체로는 미국 가출원 제60/113,647호 (1998년 12월 23일 출원됨)에 기재된 것들이 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
다른 언급이 없다면, 상세한 설명 및 청구항에서 사용되는 용어들은 아래에서 논의되는 의미를 갖는다. 본 단락에서 정의되는 가변기, 예컨대 R, X, n 등은, 오직 본 단락 내에서의 참고를 위한 것이고, 본 정의 단락 외에서도 사용될 수 있는 저장 의미를 갖는 것은 아니다. 또한, 본원에서 정의되는 많은 기들은 임의로 치환될 수 있다. 본 정의 단락에서의 전형적인 치환기의 열거는 예시가 되며, 상세한 설명 및 청구항 외의 다른 곳에서 정의되는 치환기를 제한하고자 하는 것은 아니다.
본원에서 사용하는 기호 
가 치환기의 화학 구조에 도입된 경우, 
가 부착된 원자는 다른 분자 상의 어떤 위치에의 치환기의 부착 지점임을 의미한다. 예를 들어, 가상 분자 CH3CH2-X 내의 X를 
라고 정의할 수 있다. 이 경우, 임의로 숫자를 붙인 위치 C-1에 부착된 
의 배치는 페닐 고리의 C-1에 메틸렌 탄소가 부착됨을 의미한다.
기호 "
" 및 "
"가 추가의 다른 표기, 예를 들어 화학명 또는 보충 설명 없이 단일 분자 내에 함께 사용된 경우, 이는 단지 적용가능한 경우의 트랜스 또는 시스의 상대적 입체화학을 나타낸 것이다. 기호 "
" 및 "
"이 절대적 입체화학을 나타내는 표기, 예를 들면, 해당 화학 구조 또는 수반된 화학명 내의 "S" 또는 "R"의 표기와 조합되어 함께 또는 따로 사용된 경우, 이는 해당 키랄 중심의 절대적 입체화학을 나타낸다.
2가 라디칼, 예를 들어, -O-CH2- 또는 -(C1-C3 알킬렌)-NH-가 언급되는 경우, 2가 라디칼의 각 말단은 다른 잔기와 동등하게 결합될 수 있음을 인식한다. 예를 들어, K가 A-L-B로 정의되고, L이 -O-CH2- 및 -(C1-C3 알킬렌)- 에서 선택된 2가 라디칼인 경우, K는 A-O-CH2-B, A-CH2-O-B, 및 A-(C1-C3 알킬렌)-B에서 선택될 수 있음을 인식한다. 본원에서 A 및 B는 서로 다른 유기 잔기를 의미한다.
"지방족"이란 완전히 포화되었거나, 1 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아닌 직쇄, 분지형 또는 시클릭 C1-C12 탄화수소를 말한다. 지방족 기의 예 에는 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, 알케닐, 알키닐기 및 이들의 융합, 예컨대 (시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬 등이 포함된다. 지방족 기는 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 지방족 기 상의 적합한 치환기에는 3 내지 12 원의 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 5 내지 12 원의 헤테로아릴, 할라이드, -NO2, NH2, NR2, -CN, -COR, -COOR, -CONR2, -OH, -OR, -OCOR, -SR, -SOR, -SO2R, -SONR2, -SO2NR2 (여기서 R은 H, C1-C10 알킬, 3 내지 10 원의 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 5 내지 12 원의 헤테로아릴임)이 포함된다.
"C1-C12 알킬"이란 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 말한다. C1-C12 알킬기는 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. C1-C12 알킬기 상의 적합한 치환기에는 3 내지 12 원의 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 5 내지 12 원의 헤테로아릴, 할라이드, -NO2, -NR2, -CN, -COR, -COOR, -CONR2, -OH, -OR, -OCOR, -SR, -SOR, -SO2R, -SONR2, -SO2NR2 (여기서, 각각의 R은 독립적으로 -H, C1-C10 알킬, 3 내지 12 원의 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 5 내지 12 원의 헤테로아릴임)이 포함되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. C1-C12 알킬기의 일례에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오-펜틸, sec-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등, 및 그의 치환된 형태가 포함되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 또한, 용어 "알킬"이란 1 내지 20개 의 탄소 원자, 또는 1 내지 12개의 탄소 원자, 또는 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 말한다. "저급 알킬"이란 구체적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 알킬기를 말한다. 알킬은 치환될 수도, 치환되지 않을 수도 있다. 알킬기 상의 적합한 치환기는 C1-C12 알킬기에 대해 기재한 것과 동일하다.
"시클로알킬"이란 3 내지 20개의 탄소 원자를 가지는 시클릭 포화 탄화수소 라디칼을 말한다. 시클로알킬기는 모노시클릭일 수 있고, 허용되는 경우 바이시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 시클로알킬기는 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 시클로알킬기 상의 적합한 치환기는 알킬기에 대해 기재한 것과 동일하다. 시클로알킬기의 일례에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 노보르닐, 아다만틸 등, 및 그의 치환된 형태가 포함되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
"비방향족 카르보시클릴"이란 3 내지 12원의 모두 탄소인 모노시클릭 고리기, 모두 탄소인 바이시클릭 또는 멀티시클릭 고리 시스템기를 말하고, 여기서 1 이상의 고리는 1 이상의 2중 결합을 포함할 수 있지만, 어떤 고리도 완벽한 공액(conjugated) 파이-전자 시스템을 가지지 않는다. 비방향족 카르보시클릴의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥사디에닐, 아다만타닐, 시클로헵틸, 시클로헵타트리에닐 등이 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 비방향족 카르보시클릴은 치환될 수도, 치환되지 않을 수도 있다. 전형적인 치환기는 본원에서 정의한 바와 같은, 알킬기의 그것과 같다. 비방향족 카르보시클릴의 예는 하기와 같은 것으로부터 유래되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다:
"불포화된 비방향족 카르보시클릴" 또는 "비방향족 불포화 카르보시클릴"은 모두 본원에서 정의한 바와 같이, 1 이상의 탄소 탄소 이중 결합 또는 하나의 탄소 탄소 3중 결합을 포함하는 비방향족 카르보시클릴을 말한다.
"C2-C12 알케닐"이란 2 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지형 불포화 탄화수소 라디칼을 말한다. C2-C12 알케닐기는 1 이상의 불포화 지점 (즉, 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합)을 가질 수 있다. C2-C12 알케닐이 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 경우, 탄소-탄소 이중 결합은 공액이거나 아닐 수도 있다. C2-C12 알케닐기는 1 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. C2-C12 알케닐기 상의 적합한 치환기는 C1-C12 알킬기에 대해 기재한 것과 동일하다. C2-C12 알케닐의 일례에는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소-부테닐 등, 및 그의 치환된 형태가 포함되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 또한, 용어 "알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 또는 2 내지 12개의 탄소 원자, 또는 2 내지 8개의 탄소 원자, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지형 불포화 탄화수소 라디칼을 말한다. 알케닐기는 1 이상의 불포화 지점 (즉, 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합)을 가질 수 있다. 알케닐기가 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 경우, 탄소-탄소 이중 결합은 공액이거나 아닐 수도 있다. 알케닐기는 치환될 수도, 치환되지 않을 수도 있다. 알케닐기 상의 적합한 치환기는 C1-C12 알킬기에 대해 기재한 것과 동일하다.
"알콕시" 또는 "알콕실"은 -ORc를 말하고, 여기서 Rc는 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C3-C12 시클로알킬 또는 (C1-C6 알킬렌)-(C3-C12 시클로알킬)이다. "C1-C12 알콕시" 또는 "C1-C12 알콕실"은 Rc가 1 내지 12개의 총 탄소 원자를 가지는 본원에서 정의한 바와 같은 알콕시기를 말한다.
"알콕시알킬"이란 본원에서 정의한 바와 같은 알킬이 본원에서 정의한 바와 같은 1 이상의 알콕시기로 치환된 것을 말한다. "C2-C6 알킬알콕시"란 알킬 및 그의 알콕시 치환기의 총 탄소수가 2 내지 6인 알킬알콕시를 말한다.
"알킬아미노"는 -NRpRq를 말하고, 여기서 각 Rp 및 Rq는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C3-C12 시클로알킬, (C1-C6 알킬렌)-(C3-C12 시클 로알킬)이나, 단, Rp 및 Rq가 모두 H는 아니다. "모노알킬아미노"는 Rp 및 Rq 중 하나가 H인, 본원에서 정의한 바와 같은 알킬아미노기를 말한다. "디알킬아미노"는 어떤 Rp 및 Rq도 H가 아닌, 본원에서 정의한 바와 같은 알킬아미노기를 말한다. "C1-12 알킬아미노"는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬아미노기를 말한다.
"C2-C12 알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 1 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 말한다. C2-C12 알키닐이 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 경우, 탄소-탄소 이중 결합은 공액이거나 아닐 수도 있다. C2-C12 알키닐기는 1 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. C2-C12 알키닐기 상의 적합한 치환기는 C1-C12 알킬기에 대해 기재한 것과 동일하다. C2-C12 알키닐의 일례에는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 등, 및 그의 치환된 형태가 포함되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 또한, 용어 "알키닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 또는 2 내지 12개의 탄소 원자, 또는 2 내지 8개의 탄소 원자, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 및 1 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 말한다. 알키닐은 치환될 수도, 치환되지 않을 수도 있다. 알키닐기 상의 적합한 치환기는 C1-C12 알킬기에 대해 기재한 것과 동일하다.
"아미노"는 -NH2를 말한다.
"C6-C10 아릴"이란 완벽한 공액 파이-전자 시스템을 가지는 6 내지 10개 탄소 원자의 모두 탄소인 모노시클릭 고리 또는 폴리시클릭 고리를 말한다. C6-C10 아릴기는 1 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. C6-C10 아릴기 상의 적합한 치환기는 C1-C12 알킬기에 대해 기재한 것과 동일하다. C6-C10 아릴의 일례에는 페닐 및 나프틸이 포함되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 또한, 용어 "아릴"은 완벽한 공액 파이-전자 시스템을 가지는 6 내지 20개 탄소 원자의 모두 탄소인 모노시클릭 고리 또는 폴리시클릭 고리를 말한다. 아릴기는 치환될 수도, 치환되지 않을 수도 있다. 아릴의 일례에는 안트라세닐, 페난트레닐 및 페릴레닐이 포함되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
"아랄킬"은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬이 상기에서 정의한 바와 같은 C6-10 아릴기로 치환된 것을 말한다; 예를 들면, -CH2페닐, -(CH2)2페닐, -(CH2)3페닐, CH3CH(CH3)CH2페닐 등, 및 그의 유도체. C1-C6 아랄킬이란 C6-C10 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬을 말한다.
"헤테로아랄킬"기는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬이 5 내지 12 원의 헤테로아릴기로 치환된 것을 의미한다; 예를 들면, -CH2피리디닐, -(CH2)2피리미디닐, -(CH2)3이미다졸릴 등, 및 그의 유도체. C1-C6 헤테로아랄킬은 5 내지 12원의 헤테로아릴기로 치환된 C1-C6 알킬을 말한다.
"헤테로아릴"은 5 내지 12개 고리 원자의 모노시클릭 또는 융합 고리기로, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자는 N, O 및 S에서 선택되고, 나머지 고리 원자는 C이며, 또한 완벽한 공액 파이-전자 시스템을 가지는 것을 말한다. 치환되지 않은 헤테로아릴기의 일례로 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 테트라졸, 트리아진, 및 카르바졸이 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 헤테로아릴기는 치환될 수도, 치환되지 않을 수도 있다. 전형적인 치환기에는 C1-12 지방족, 3 내지 10 원의 헤테로시클릴, 6 내지 10 원의 아릴, 할라이드, -NO2, NH2, NR2, -CN, -COR, -COOR, -CONR2, -OH, -OR, -OCOR, -SR, -SOR, -SO2R, -SONR2, -SO2NR2이 포함되며, 여기서 R은 C1-10 지방족, 3 내지 10 원의 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10 원의 헤테로아릴이다.
"제약상 허용되는 헤테로아릴"은 본 발명의 화합물에 부착되고, 제약 조성물로 제형화되고, 이후 필요로 하는 환자에게 투여되기에 충분히 안정한 것을 말한다.
전형적인 모노시클릭 헤테로아릴기의 일례에는 다음과 같은 것이 포함되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다:
바이시클릭 헤테로아릴기의 일례에는 다음과 같은 것이 포함되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다:
"헤테로알리시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 3 내지 12개의 고리 원자를 가지는 모노시클릭 또는 폴리시클릭기를 말하며, 여기서 1 내지 4개의 고리 원자는 N, O 및 S에서 선택된 헤테로원자이다. "헤테로알리시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 또한 1 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 그러나, "헤테로알리시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 완벽한 공액 파이-전자 시스템은 가지지 않는다. "헤테로알리시클 릭" 또는 "헤테로시클릴"은 치환될 수도, 치환되지 않을 수도 있다. 전형적인 치환기에는 C1-C12 지방족, 6 내지 10 원의 아릴, 6 내지 10 원의 아릴, 할라이드, -NO2, NH2, NR2, -CN, -COR, -COOR, -CONR2, -OH, -OR, -OCOR, -SR, -SOR, -SO2R (여기서, R은 C1-C10 알킬, 3 내지 10 원의 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10 원의 헤테로아릴임)이 포함되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
포화 헤테로시클릴기의 일례에는 다음과 같은 것이 포함되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다:
부분적으로 불포화된 헤테로시클릴기의 일례에는 다음과 같은 것이 포함되지 만, 이것으로 제한되는 것은 아니다:
"2가 라디칼"은 2 개의 개방 원자가(open valence)를 가지고, 2 개의 다른 기와 추가로 결합되는 기를 말한다. 2가 라디칼의 일례로 -CH2-, -O-가 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
먼저 정의한 임의의 용어의 말단 "일" 뒤에 "엔"을 첨가하여 새로운 용어를 생성하는 경우, 그 새로운 용어는 그 새로운 용어가 유래되는 원래 용어로부터 1 개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 형성되는 2가 라디칼을 말한다. 예를 들어, 알킬렌은 알킬기로부터 1 개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 형성되는 2가 라디칼 기를 말하고, "메틸렌"은 메틸로부터 1 개의 수소 원자를 제거하는 것으로부터 유래되는 2가 라디칼 -CH2- 을 말한다. 그러한 2가 라디칼의 일례에는 각각 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 (비방향족 불포화 카르보시클릴)로부터 유래되는 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 페닐렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌 및 (비방향족 불포화 카르보시클릴렌)이 포함되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, "시클로프로필렌"은 
, 및 
둘 다를 말한다. 예를 들어, "C1-C2 알킬렌"은 다음의 모두를 말한다: -CH2-, -CH(CH3)- 및 -CH2-CH2-.
"옥소"는 산소 이중 결합 "=O" 치환을 말한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 모두 -OH를 말한다.
"퍼플루오로알킬"은 알킬기의 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된 것을 말한다.
"임의" 또는 "임의로"는 후속 기재 사건 또는 상황이 필요하지는 않지만 일어날 수 있음을 의미하고, 그러한 기재에는 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않는 예가 포함된다. 예를 들어, "알킬기로 임의로 치환된 헤테로시클릴기"는 알킬이 필요하지는 않지만 존재할 수 있음을 의미하고, 그러한 기재에는 헤테로시클릴기가 알킬기로 치환된 경우 및 헤테로시클릴기가 알킬기로 치환되지 않은 경우가 포함된다.
기가 어떤 치환기에 의해 "임의로 치환된" 또는 "임의로 더 치환된" 경우, 이것은 그 기 자체가 수소인 경우를 제외하고, 허용되는 경우에, 기의 수소 원자가 어떤 치환기로 치환된 것을 의미한다. 예를 들어, "R은 H, C1-C3 알킬 및 페닐이고, R은 -F, 옥소 및 C1-C3 퍼플루오로알킬에서 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 더 치환된다"와 같은 기의 정의는, R이 1) H (R이 H인 경우에는, R은 추가로 치환될 수 없음); 2) -F, 옥소 및 C1-C3 퍼플루오로알킬에서 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 더 치환된 C1-C3 알킬; 및 3) -F 및 C1-C3 퍼플루오로알킬에서 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 더 치환된 페닐임을 의미한다. 옥소의 임의 치환은 R이 페닐인 경우에는 적용되지 않는데, 이는 페닐기의 어떤 단일 원자도 옥소, 즉 =O 결합에 의해 치환될 2 개의 수소 원자를 보유하고 있지 않기 때문이다.
"제약 조성물"이란 본원에 기재한 화합물, 또는 그의 생리상/제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그의 1 이상의 혼합물로, 다른 화학 성분, 예컨대 생리상/제약상 허용되는 담체 및 부형제를 포함하는 것을 말한다. 제약 조성물의 목적은 유기체에의 화합물의 투여를 용이하게 하는 것이다.
본원에서 사용하는 "생리상/제약상 허용되는 담체"란 유기체에의 현저한 자극은 야기하지 않고, 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 손상시키지 않는 담체 또는 희석제를 말한다.
"제약상 허용되는 부형제"란 화합물의 투여를 더욱 용이하게 하기 위해 제약 조성물에 첨가되는 비활성 물질을 말한다. 부형제의 일례에는 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 다양한 당 및 전분 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용하는 용어 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염들을 말한다. 그러한 염에는 다음과 같은 것들이 포함된다:
(1) 산 부가 염 (이것은 모 화합물의 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브 롬화수소산, 질산, 인산, 황산, 및 과염소산 등과, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산 등과 반응시켜 수득할 수 있음); 또는
(2) 모 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼라인 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 배위결합한 경우에 형성되는 염.
"PK"는 수용체 단백질 티로신 키나제(RTK), 비-수용체 또는 "세포성" 티로신 키나제(CTK) 및 세린-트레오닌 키나제(STK)를 말한다.
"조절" 또는 "조절하는 것"이란 RTK, CTK 및 STK의 촉매적 활성을 변경하는 것을 말한다. 특히, 조절하는 것이란 RTK, CTK 및 STK의 촉매적 활성을 활성화하는 것, 바람직하게는 RTK, CTK 및 STK가 노출되는 화합물 또는 염의 농도에 의존하여 RTK, CTK 및 STK의 촉매적 활성을 활성화 또는 억제하는 것, 보다 바람직하게는 RTK, CTK 및 STK의 촉매적 활성을 억제하는 것을 말한다.
"촉매적 활성"이란 RTK 및/또는 CTK의 직접 또는 간접 영향 하에서의 티로신의 인산화율, 또는 STK의 직접 또는 간접 영향 하에서의 세린 및 트레오닌의 인산화율을 말한다.
"접촉"이란 화합물이 PK의 촉매적 활성에 직접적으로, 즉 키나제 그 자체와의 상호작용에 의해 영향을 미칠 수 있는 방식, 또는 간접적으로, 즉 키나제의 촉 매적 활성이 의존하는 다른 분자와의 상호 작용에 의해 영향을 미칠 수 있는 방식으로 본 발명의 화합물과 표적 PK를 함께 접합시키는 것을 말한다. 그러한 "접촉"은 "시험관 내", 즉 시험관, 페트리 접시 등에서 수행할 수 있다. 시험관 내에서, 접촉에는 단지 화합물과 관심 PK만이 관여되거나, 전체 세포가 관여될 수 있다. 또한, 세포 배양 접시 내에서 세포를 유지 또는 성장시킬 수 있으며, 그러한 환경에서 화합물과 접촉시킬 수 있다. 이러한 정황에서, 특정 화합물이 PK 관련 장애에 영향을 미치는 능력, 즉, 화합물의 IC50을 보다 복잡한 살아있는 유기체의 생체 내에 상기 화합물의 사용을 시도하기 전에 판단할 수 있다. 유기체 외부의 세포에 대해서, PK를 화합물과 접촉시키기 위한 다중 방법 (직접 세포 미세주입 및 다수의 막관통 담체 기술을 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아님)이 존재하며, 이는 당업자에게 잘 알려져 있다.
"시험관 내"란 인공적인 환경, 예컨대 시험관 또는 배양 배지 (이것으로 제한되는 것은 아님)에서 수행되는 과정을 말한다.
"생체 내"란 살아있는 유기체, 예컨대 마우스, 래트, 또는 토끼 (이것으로 제한되는 것은 아님) 내에서 수행되는 과정을 말한다.
"PK 관련 장애," "PK 유도 장애," 및 "비정상적 PK 활성"은 모두, 특정 PK가 RTK, CTK 또는 STK일 수 있는 경우에, PK 촉매적 활성보다 낮거나, 보다 통상적으로는 PK 촉매적 활성보다 높은 부적절함을 특징으로 하는 증상을 말한다. 부적절한 촉매적 활성은 다음의 결과로 인해 비롯될 수 있다: (1) 정상적으로는 PK를 발 현하지 않는 세포에서의 PK의 발현, (2) 불필요한 세포 증식, 분화 및/또는 성장을 야기하는 증가된 PK의 발현, 또는, (3) 세포 증식, 분화 및/또는 성장에서의 불필요한 감퇴를 야기하는 감소된 PK의 발현. PK의 과-활성이란 특정 PK를 코딩하는 유전자의 증폭, 또는 세포 증식, 분화 및/또는 성장 장애와 관련이 있을 수 있는 PK 활성 수치의 생산 (즉, PK 수치가 증가함에 따라 세포성 장애의 1 이상의 징후의 심각성이 증가)을 말한다. 낮은-활성은 물론 반대로, 세포성 장애의 1 이상의 징후의 심각성이 PK 활성 수치의 감소에 따라 증가하는 것을 말한다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"란 PK 매개 세포성 장애 및/또는 그의 부수 징후를 완화시키거나 없애는 방법을 말한다. 특히 암에 관하여, 이 용어는 단순히 암에 의해 영향을 받는 개인의 예상 수명을 늘리거나, 또는 이 질환의 1 이상의 징후를 감소시키는 것을 의미한다.
"유기체"는 1 이상의 세포로 구성된 임의의 살아있는 존재를 말한다. 살아있는 유기체는, 예를 들어 단일 진핵 세포와 같이 단순한 것일 수 있고, 또는 인간을 포함한 포유 동물과 같이 복잡한 것일 수도 있다.
"치료 유효량"이란 치료할 장애의 1 이상의 징후를 어느 정도 경감시킬 투여대상 화합물의 양을 말한다. 암의 치료에 관하여, 치료 유효량이란 다음의 1 이상의 효과를 가지는 양을 말한다:
(1) 종양의 크기 감소;
(2) 종양 전이의 억제 (즉, 어느 정도 늦추는 것, 바람직하게는 정지시키는 것);
(3) 종양 성장의 어느 정도의 억제 (즉, 어느 정도 늦추는 것, 바람직하게는 정지시키는 것), 및
(4) 암과 관련된 1 이상의 징후의 어느 정도의 경감 (또는 바람직하게는, 제거).
"모니터링"은 특정 PK를 발현하는 세포와 화합물의 접촉 효과를 관찰하거나 검출하는 것을 의미한다. 관찰 또는 검출한 효과는 세포 표현형, PK의 촉매적 활성, 또는 PK와 본래 결합 상대와의 상호작용에 따라 변할 수 있다. 상기 효과를 관찰 또는 검출하는 기술은 당업계에 잘 알려져 있다. 그러한 효과는 세포 표현형에 있어서의 변화 또는 변화의 부재, 상기 단백질 키나제의 촉매적 활성에 있어서의 변화 또는 변화의 부재, 또는 본 발명의 최종 측면으로 상기 단백질 키나제와 본래 결합 상대와의 상호작용의 변화 또는 변화의 부재에서 선택된다.
"세포 표현형"이란 세포 또는 조직의 외관, 또는 세포 또는 조직의 생물학적 기능을 말한다. 세포 표현형의 예에는 세포 크기, 세포 성장, 세포 증식, 세포 분화, 세포 생존, 아팝토시스, 및 영양 섭취 및 이용이 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 상기 표현형 특징들은 당업계에 잘 알려진 기술로 측정할 수 있다.
"본래 결합 상대"란 세포 내 특정 PK에 결합하는 폴리펩티드를 말한다. 본래 결합 상대는 PK-매개 신호 전달 프로세스에서 신호를 전파하는 역할을 할 수 있다. PK와 본래 결합 상대의 상호 작용에 있어서의 변화는 PK/본래 결합 상대 복합체 농도의 증가 또는 감소, 및 그 결과 PK가 신호 전달을 매개하는 능력에 있어서의 관찰가능한 변화로서 그 자체를 증명할 수 있다.
도 1은 본 발명의 화합물이 흉선이 없는 마우스의 HCT116 인간 결장 암종 이종이식편의 생체 내 종양 성장을 억제하고, 종양 성장을 지연시키는 것을 보여준다.
화학식 I, II, III 및 IIIa의 화합물은 반응식 1 및 반응식 2의 합성 경로에 따라 제조할 수 있다. 반응식 1 및 반응식 2, 및 이하의 설명 중, "BOC", "Boc" 또는 "boc"은 N-tert-부톡시카르보닐을 의미하고, DCM은 CH2Cl2를 의미하며, DIPEA (또는 후니그 염기로 알려짐)는 디이소프로필 에틸 아민을, DMA는 디메틸 아민을, "DMF"는 디메틸 포름아미드를, "DMSO"는 디메틸술폭시드를, Et는 -CH2CH3을, "MTBE"는 메틸 t-부틸 에테르를, NMP는 1-메틸-2-피롤리디논을, TEA는 트리에틸 아민을, TFA는 트리플루오로 아세트산을, THF는 테트라히드로푸란을 의미한다. 반응식 1 및 2, 및 설명이 화합물 I에 대한 것인 한편, 반응식 1 및 2, 및 설명은 화합물 II, III 및 IIIa에 대해서도 동일하게 적용된다.
반응식 1은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용되는 중간체 I(a)의 합성을 보여준다. 치환된 아미노산 I(a)의 아미노기는 알킬화되어 화합물 I(b)로 된다. 이것은 전형적으로 화합물 I(a)를 염기의 존재 하에서 알킬화제로 처리함으로써 행할 수 있다. 통상적으로, 활성화된 친전자성 이중 결합 잔기가 알킬화제로 사용된다. I(a)를 활성화된 친전자성 이중 결합 잔기로 알킬화하는 전형적인 반응 조건은, I(a)를 강염기의 존재 하에서 활성화된 이중 결합 잔기로 처리하는 것이다. 후속 수중 작업으로 화합물 I(b)를 수득한다. 화합물 I(b)의 아미노기는 이어서 boc기로 보호되어 화합물 I(c)로 된다. 이것은 전형적으로 화합물 I(b)를 염기의 존재 하에서 Boc 작용제로 처리함으로써 행할 수 있다. 전형적인 조건은, 화합물 I(b)를 용매로서 MeCN 중의 Me4NOH의 존재 하에서 (Boc)2O로 처리하는 것이다. 화합물 I(c)의 카르복실산기는 이어서 화합물 I(d)의 메틸 에스테르기로 전환된다. 카르복실산기의 메틸 에스테르기로의 전환의 전형적인 조건은 I(c)를 강염기의 존재 하에서 DMF 중의 메틸 요오다이드로 처리하는 것이다. 화합물 I(d)는 이어서, 분자 내 알돌 축합을 거쳐 화합물 I(e)로 된다. 이것은 전형적으로 화합물 I(d)를 비양자성 용매 중의 강염기로 처리함으로써 행할 수 있다. 전형적인 조건은 화합물 I(d)을 톨루엔 중의 t-BuOK로 처리하는 것이다. 후속 수중 작업으로 화합물 I(e)를 수득한다. 화합물 I(e)는 이어서 히드라진 잔기와의 2+3 고리화를 거쳐, 화합물 I(f)를 형성한다. 고리화의 전형적인 조건은 화합물 I(e)을 EtOH 중에서 히드라진 및 아세트산과 환류시키는 것이다. 화합물 I(f)의 유리 염기 피라졸 질소는 이어서 아실화되어 화합물 I(g)로 된다. 아실화의 전형적인 조건은 화합물 I(f)을 THF 중의 클로로 에틸 카르보네이트로 처리하는 것이다.
반응식 1의 화합물 I(g)에 대한 보다 상세한 합성 조건은 미국 특허 출원 공개 2003/0171357 및 PCT 공개공보 WO 02/12242에서 확인할 수 있고, 그 개시는 참고문헌으로서 본원에 도입된다.
반응식 2는 중간체 I(g)로부터 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있는 2 개의 경로를 보여준다. 반응식 2의 첫 번째 경로에서, 화합물 I(g)는 R1 친전자체 잔기와 친핵 반응을 거친다. 이 친핵 반응은 아실화, 알킬화, 술포닐화, 환원성 아민화, 또는 아민 관능기가 수행하는 많은 다른 반응 중 하나일 수 있다. 전형적인 아실화 반응 조건은 화합물 I(g)를 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 염기, 예컨대 2 당량의 DIPEA의 존재 하에 아실화제, 예컨대 R1-COCl로 처리하는 것이다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 12시간 동안 교반한다. 이어서, 수성 후처리로 화합 물 I(h)를 수득한다. 이어서, 화합물 I(h)의 피롤 질소 상의 Boc기가 제거되어 화합물 I(i)로 된다. 이것은 전형적으로 I(h)를 강산으로 처리함으로써 행할 수 있다. 전형적인 반응 조건은 화합물 I(h)를 디옥산 및 DCM 중의 4N HCl로 처리하는 것이다. 이어서, 수성 후처리로 화합물 I(i)를 수득한다. 이어서, 화합물 I(i)의 피롤 NH가 아실화되어 클로로포르메이트 I(j)로 된다. 이것은 통상적으로 포스겐, 트리포스겐, 또는 어느 등가물을 이용하여 할 수 있다. 전형적인 반응 조건은 I(i)를 DCM 중의 2 당량의 트리포스겐으로 0℃에서 4시간 동안 처리하는 것이다. 후속하는 포화 NaHCO3에 의한 약염기 후처리 및 정제로 화합물 I(j)를 수득한다. 이어서, 화합물 I(j)는 R1 친핵체 잔기로 처리된다. 상기 친핵체는 알콜, 아민 또는 클로로포르메이트 I(j)와 반응할 수 있는 많은 다른 관능기 중 하나일 수 있다. 전형적인 반응에는, I(j)를 DME와 같은 용매 중에서 2 당량의 염기, 예컨대 K2CO3의 존재 하에 친핵체, 예컨대 1.5 당량의 알콜로 처리하는 것이 포함된다. 상기 반응은 8시간 동안 80℃로 가열되고, 용매가 제거된다. 대안으로, I(j)는 THF와 같은 용매 중에서 1 당량의 염기, 예컨대 DIPEA의 존재 하에 1.5 당량의 아민으로 처리될 수 있다. TEA와 같은 염기의 존재 하에서 메탄올과 같은 양성자성 용매 중에서의 후처리에 이은 정제로 화학식 I의 화합물을 수득한다.
대안으로, 화합물 I(i)는 R4 친전자체와의 친핵 반응을 거쳐 화합물 I(k)로 될 수 있다. 이러한 변환을 위해 수행되는 상기 친핵 반응은 알킬화, 아실화, 술 포닐화, 환원성 아민화일 수 있다. I(i)에서 I(k)로의 아실화 반응은 화합물 I(i)를 염기의 존재 하에서 아실화제로 처리하는 것에 의해 수행된다. 전형적인 반응 조건은 화합물 I(i)을 과잉의 염기, 예컨대 DCM 중의 DIPEA와 혼합하고, 생성된 용액을 0℃에서 이소시아네이트에 첨가하는 것이다. 이 반응물을 2시간 동안 교반한 후의 수성 후처리로 화합물 I(k)를 수득한다. 화합물 I(k)의 피라졸 질소 상의 에틸 에스테르 보호기가 제거되어 화학식 I의 화합물로 된다. 이것은 전형적으로 화합물 I(k)를 염기로 처리함으로써 행할 수 있다. 전형적인 반응 조건은 화합물 I(k)를 2 내지 3가의 LiOH의 존재 하에서 디옥산 및 DCM 중에 환류시키는 것이다. 이어서, 수성 후처리로 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 2의 두 번째 경로에서, 피롤 질소 상의 Boc기가 제거되어 화합물 I(l)로 된다. 이는 통상적으로 화합물 I(g)를 강산으로 처리함으로써 수행할 수 있다. 전형적인 반응 조건은 화합물 I(g)를 디옥산 및 DCM 중의 4N HCl로 처리하는 것이다. 이어서, 수성 후처리로 화합물 I(l)를 수득한다. 화합물 I(l)는 이어서 R4 친전자체와의 친핵 반응을 거쳐 화합물 I(m)로 될 수 있다. 화합물 I(l)의 피라졸에 부착된 -NH2가 I(l)의 피롤 질소에 비해 반응성이 덜하기 때문에, I(l)의 I(m)으로의 변환은 화합물 I(l)의 피라졸 -NH2를 보호하지 않고 수행할 수 있다. 이러한 변환을 위해 수행되는 친핵 반응은 알킬화, 아실화, 술포닐화, 환원성 아민화일 수 있다. 반응 선택성을 달성하기 위해서는 비교적 온화한 반응 조건이 바람직하다. I(l)의 I(m)으로의 아실화 반응은 화합물 I(l)를 염기의 존재 하에서 아 실화제로 처리하는 것에 의해 수행된다. 전형적인 반응 조건은 화합물 I(l)을 과잉의 염기, 예컨대 DCM 중의 DIPEA와 혼합하고, 생성된 용액을 0℃에서 이소시아네이트에 첨가하는 것이다. 반응 혼합물을 0℃에서 약 2시간 동안 유지시킨 후, 수성 후처리로 I(m)을 수득한다.
이어서, 화합물 I(m)은 R1 친전자체 잔기와 친핵 반응을 거친다. 이러한 친핵 반응은 아실화, 알킬화, 술포닐화, 환원성 아민화, 또는 아민 관능기가 수행하는 많은 다른 반응 중 하나일 수 있다. 전형적인 아실화 반응 조건은 화합물 I(m)를 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 염기, 예컨대 2 당량의 DIPEA의 존재 하에 아실화제, 예컨대 R1-NCO로 2시간 동안 처리하는 것이다. 대안으로, I(m)을 1,2-디클로로에탄과 같은 용매 중에서 2 당량의 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에, 아실화제, 예컨대 R1-COOR (여기서, R은 활성화 기, 예컨대 p-니트로페닐임)로 처리할 수 있다. 이어서, 수성 후처리로 화합물 I(n)을 수득한다. 화합물 I(n)의 피라졸 질소 상의 에틸 에스테르 보호기는 전형적으로 염기에 의해 제거되어, 유리 염기 화합물 I로 된다. 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 전형적인 반응 조건은 화합물 I(n)를 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 중에서 TEA와 혼합한 후, 정제하는 것이다.
대안으로, 화합물 I(m)의 피라졸 질소 상의 에틸 에스테르 보호기가 제거되어 유리 염기 화합물 I(o)로 된다. 이것은 전형적으로 화합물 I(m)을 염기로 처리함으로써 행할 수 있다. 전형적인 반응 조건은 화합물 I(m)을 2 내지 3 당량의 LiOH의 존재 하에서 디옥산 및 DCM 중에 환류시키는 것이다. 이어서, 수성 후처리 로 화합물 I(o)를 수득한다. 이어서, 화합물 I(o)은 R1 친전자체 잔기와 친핵 반응을 거친다. 이러한 친핵 반응은 아실화, 알킬화, 술포닐화, 환원성 아민화, 또는 아민 관능기가 수행하는 많은 다른 반응 중 하나일 수 있다. 전형적인 아실화 반응 조건은 화합물 I(o)를 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 2 당량의 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 아실화제, 예컨대 R1-COCl로 처리하는 것이다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 수성 후처리 및 정제로 화학식 I의 화합물을 수득한다.
다른 지시가 없다면, 본 발명의 화합물에 대한 본원의 모든 언급에는 그의 염, 용매화물, 수화물 및 복합체, 및 그의 염의 용매화물, 수화물 및 복합체, 및 그의 다형체, 입체이성질체, 및 동위원소-표지 개조물에 대한 언급이 포함된다.
제약상 허용되는 염에는 산 부가 염 및 염기 염 (이중염(disalt)을 포함)이 포함된다.
적합한 산 부가 염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 그 일례에는 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카르보네이트/카르보네이트, 바이술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이 트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이 포함된다.
유리 염기 화합물 B의 특정 염 또는 유리 산 화합물 A의 특정 염이 본 발명에 개시된 경우, 해당 유리 염기 화합물 B 또는 유리 산 화합물 A도 또한 본 발명의 범위 내임을 인식한다. 유리 염기 화합물 B의 염을 소량의 수성 K2CO3로 처리한 후, 상기 수성 용액을 과량의 유기 용매로 추출하는 것은, 통상적으로 유리 염기 화합물 B를 양호한 수율로 산출한다. 유리 염기 화합물 B가 매우 수용성이라면, 염을 용해시키는데 적절한 유기 용매를 사용한 후 고체 K2CO3를 첨가하는 것이 추천된다. 후속 여과 또는 크로마토그래피로 통상적으로 유리 염기 화합물 B를 수득한다. 유리 산 화합물 A는 이와 유사한 방법으로 그의 염으로부터 수득할 수 있다.
적합한 염기 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 그 일례에는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메트아민 및 아연 염이 포함된다.
적합한 염의 검토를 위해서는, 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참조하고, 그 개시된 바는 본원에 참고문헌으로서 그의 전문이 도입된다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 화합물의 용액과 적절한 경우 목 적으로 하는 산 또는 염기를 함께 혼합함으로써 용이하게 제조할 수 있다. 염은 용액으로부터 침전될 수 있고, 여과에 의해 수집되거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 염의 이온화의 정도는 완벽하게 이온화된 것부터 거의 이온화되지 않은 것까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 탈용매화물 및 용매화물 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본원에서, 본 발명의 화합물 및 1 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예를 들어, 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 설명하는데 사용된다. 용어 '수화물'은 용매가 물일 때 적용된다. 본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물에는 수화물, 및 결정화 용매가 동위원소, 예를 들면 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO로 치환된 것일 수 있는 용매화물이 포함된다.
또한, 본 발명의 범위 내에는 포접 화합물과 같은 복합체, 상기에서 언급한 용매화물과는 대조적으로, 약물 및 숙주가 화학양론적 또는 비-화학양론적인 양으로 존재하는 약물-숙주 포함 복합체가 포함된다. 또한, 화학양론적 또는 비-화학양론적인 양일 수 있는 2 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물 복합체도 포함된다. 생성된 복합체는 이온화된 것, 부분적으로 이온화된 것, 또는 이온화되지 않은 것일 수 있다. 상기 복합체의 검토를 위해서는, 문헌 [J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)]을 참조하고, 그 개시된 바는 본원에 참고문헌으로서 그의 전문이 도입된다.
또한, 본 발명의 화합물의 다형체, 프로드러그, 및 이성질체 (광학, 기하 및 호변 이성질체를 포함)도 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물의 유도체들은 그 자체로는 거의 또는 전혀 약리학적 활성을 가지지 않을 수 있지만, 환자에게 투여한 경우에, 예를 들어 가수분해 절단에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 그러한 유도체들을 '프로드러그'라 부른다. 프로드러그의 사용에 대한 추가의 정보는 문헌 ['Pro-drugs as Novel Delivery Systems', Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)] 및 ['Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 확인할 수 있고, 그 개시된 바는 본원에 참고문헌으로서 그의 전문이 도입된다.
본 발명에 따른 프로드러그는, 예를 들어 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를, 예를 들어 문헌 ["Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된, 당업자에게 '프로-잔기'라 알려진 특정 잔기로 대체함으로써 생성할 수 있고, 상기 개시된 바는 본원에 참고문헌으로서 그의 전문이 도입된다.
본 발명에 따른 프로드러그의 일부 일례에는 다음과 같은 것이 포함된다:
(i) 화합물이 카르복실산 관능기 (-COOH)를 포함하는 경우에는, 그의 에스테르, 예를 들어, 수소를 (C1-C8)알킬로 대체한 것;
(ii) 화합물이 알콜 관능기 (-OH)를 포함하는 경우에는, 그의 에테르, 예를 들어, 수소를 (C1-C6)알카노일옥시메틸로 대체한 것; 및
(iii) 화합물이 1급 또는 2급 아미노 관능기 (-NH2, 또는 -NHR, 여기서 R ≠ H)를 포함하는 경우에는, 그의 아미드, 예를 들어, 하나 또는 모든 수소를 (C1-C10)알카노일로 대체한 것.
상기의 예에 따른 대체물 군의 추가의 예 및 다른 프로드러그 유형의 예는 상기에서 언급한 문헌에서 확인할 수 있다.
마지막으로, 특정 본 발명의 화합물은 그 자체가 본 발명의 화합물 중 다른 것의 프로드러그로서 작용할 수 있다.
1 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함하는 본 발명의 화합물은 2 이상의 입체 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌기를 포함하는 경우, 기하 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 화합물이, 예를 들어 케토 또는 옥심기 또는 방향족 잔기를 포함하는 경우, 호변 이성질체가 생길 수 있다. 단일 화합물은 1 유형 이상의 이성질체를 나타낼 수 있다.
본 발명의 범위 내에는 1 이상의 유형의 이성질체를 나타내는 화합물을 포함하여, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체 및 호변 이성질체 형태, 및 그의 1 이상의 혼합물이 포함된다. 또한, 반대이온이 광학적으로 활성이 있는 산 부가 또는 염기 염, 예를 들어 D-락테이트 또는 L-리신, 또는 라세미체, 예를 들어 DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌도 포함된다.
시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 잘 알려져 있는 종래의 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정에 의해 분리될 수 있다.
개개의 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 종래의 기술에는 적합한 광학적 으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성법, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용한 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할법이 포함된다.
대안으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)를 적합한 광학적으로 활성인 화합물, 예를 들면 알코올과 반응시킬 수 있고, 또는 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 포함하는 경우에는, 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 같은 산 또는 염기와 반응시킬 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정으로 분리할 수 있고, 부분입체이성질체 중 하나 또는 모두는 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 해당하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환된다.
본 발명의 키랄 화합물 (및 그의 키랄 전구체)은 0 내지 50 %의 이소프로판올, 전형적으로는 2 내지 20 %, 및 0 내지 5 %의 알킬아민, 전형적으로는 0.1 % 디에틸아민을 포함하는, 탄화수소, 전형적으로는 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상이 채워진 비대칭 수지 상에서의 크로마토그래피, 전형적으로는 HPLC를 이용하여, 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 수득할 수 있다. 용출액의 농축은 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물을 산출한다.
입체이성질체의 집괴는 당업자에게 공지인 종래 기술로 분리할 수 있다; 예를 들어, 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)]을 참고하고, 그 개시된 바는 본원에 참고문헌으로서 그의 전문이 도입된다.
본 발명에는 또한 1 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 가지지만, 원자 질량 또는 질량수가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 다른 원자로 대체된, 본 발명의 동위원소-표지의 화합물이 포함된다. 본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 일례에는 2H 및 3H와 같은 수소 동위원소, 11C, 13C 및 14C와 같은 탄소 동위원소, 36Cl과 같은 염소 동위원소, 18F와 같은 불소 동위원소, 123I 및 125I와 같은 요오드 동위원소, 13N 및 15N와 같은 질소 동위원소, 15O, 17O 및 18O와 같은 산소 동위원소, 32P와 같은 인 동위원소, 및 35S와 같은 황 동위원소가 포함된다. 특정 동위원소-표지의 본 발명의 화합물, 예를 들면, 방사성 동위원소가 도입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H와, 탄소-14, 즉 14C는 그들의 도입의 용이성과 신속한 검출 수단인 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 중수소, 즉 2H와 같은 보다 무거운 동위원소에 의한 치환은, 예를 들면 생체 내 반감기의 증가 또는 투여 요구량의 감소와 같은 보다 큰 대사 안정성을 야기하여 특정한 치료상 장점을 제공할 수 있어서, 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소에 의한 치환은 기질 수용체 점유를 검토하기 위한 양전자 방출 지형(Positron Emission Topography, PET) 연구에 유용할 수 있다.
본 발명의 동위원소-표지 화합물은 일반적으로, 당업자에게 알려져 있는 종래의 기술 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법으로, 다른 방법에서 채용하는 비- 표지 시약 대신 적절한 동위원소-표지 시약을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물에는 결정화 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 것, 예를 들면 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO가 포함된다.
제약상 사용을 위한 본 발명의 화합물들은 결정성 또는 비결정성 생성물, 또는 그의 화합물로서 투여될 수 있다. 이들은 침전, 결정화, 동결 건조, 스프레이 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 고체 플러그, 분말 또는 필름으로 수득될 수 있다. 이 목적을 위해 마이크로파 또는 고주파 건조를 이용할 수 있다.
화합물은 단독으로, 또는 1 이상의 본 발명의 다른 화합물과 조합되어, 또는 1 이상의 다른 약물과 조합되어 (또는 그의 임의의 조합으로) 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들은 1 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합된 제형으로서 투여될 것이다. 용어 '부형제'는 본원에서 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의의 성분을 기재하는데 사용된다. 부형제의 선택은 투여의 특정 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여형의 속성과 같은 넓은 범위의 인자들에 의존할 것이다.
본 발명의 화합물을 전달하는데 적합한 제약 조성물 및 그 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 상기 조성물 및 그 제조 방법은, 예를 들면 문헌 ['Remington's Pharmaceutical Sciences ', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 확인할 수 있고, 그 개시된 바는 본원에 참고문헌으로서 그의 전문이 도입된다.
경구 투여
본 발명의 화합물은 경구적으로 투여될 수 있다. 경구 투여에는 화합물이 위장관으로 유입되도록 하는 삼키는 것이 포함될 수 있거나, 또는 화합물이 입으로부터 직접 혈류로 유입되도록 하는 구강 또는 설하 투여가 채용될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형에는 고체 제형, 예컨대 정제, 미립자, 액체, 또는 분말을 함유하는 캡슐, 로젠지제 (액체-충진된 것을 포함), 츄잉제, 멀티- 및 나노-미립자, 겔, 고용체, 리포좀, 필름 (점막-점착성을 포함), 배주(ovules), 스프레이, 및 액체 제형이 포함된다.
액체 제형에는 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다. 그러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐 내의 충진제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들면 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적합한 오일, 및 1 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 액체 제형은 또한 고체를 재구성한 것, 예를 들면 사쉐(sachet)로부터 제조할 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 문헌 [Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen(2001)]에 기재되어 있는 바와 같이, 신속-용해, 신속-붕괴 투여형으로 사용될 수 있고, 상기 개시된 바는 본원에 참고문헌으로서 그의 전문이 도입된다.
정제 투여형에 있어서, 투여량에 따라, 약물은 투여형의 1중량％ 내지 80중량％, 보다 전형적으로는 투여형의 5중량％ 내지 60중량％를 차지할 수 있다. 약물에 더하여, 정제는 일반적으로 붕괴제를 함유한다. 붕괴제의 예에는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크 로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 저급 알킬-치환 히드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비 젤라틴화 전분 및 나트륨 알기네이트가 포함된다. 일반적으로, 붕괴제는 투여형의 1중량％ 내지 25중량％, 바람직하게는 5중량％ 내지 20중량％를 차지할 것이다.
결합제는 일반적으로 정제 제형에 점착성을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제에는 미세결정성 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비 젤라틴화 전분, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스가 포함된다. 정제는 또한 락토스 (1수화물, 스프레이-건조 1수화물, 무수물 등), 만니톨, 크실리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정성 셀룰로스, 전분 및 2염기성 칼슘 포스페이트 2수화물과 같은 희석제를 함유할 수 있다.
또한, 정제는 임의로 나트륨 라우릴 술페이트 및 폴리소르베이트 80와 같은 표면 활성제, 및 규소 디옥시드 및 탈크와 같은 유동화제를 포함할 수 있다. 이들이 존재할 경우, 표면 활성제는 전형적으로 정제의 0.2중량％ 내지 5중량％의 양으로, 유동화제는 전형적으로 정제의 0.2중량％ 내지 1중량％의 양으로 존재한다.
또한, 정제는 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 술페이트의 혼합물과 같은 활택제를 함유한다. 활택제는 일반적으로 정제의 0.25중량％ 내지 10중량％, 바람직하게는 0.5중량％ 내지 3중량％의 양으로 존재한다.
기타 종래의 성분으로 항-산화제, 착색제, 풍미제, 보존제 및 맛-음폐제가 포함된다.
예시가 되는 정제는 약물을 약 80중량％, 결합제를 약 10중량％ 내지 약 90중량％, 희석제를 약 0중량％ 내지 약 85중량％, 붕괴제를 약 2중량％ 내지 약 10중량％, 및 활택제를 약 0.25중량％ 내지 약 10중량％ 함유한다.
정제 블렌드는 직접 또는 압연기에 의해 압착되어 정제를 형성할 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부는 정제화 이전에 대안으로 습윤-, 건조- 또는 용융-과립화, 용융 응결, 또는 압출될 수 있다. 최종 제형은 1 이상의 층을 포함할 수 있으며, 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있고; 캡슐화될 수도 있다.
정제의 제형은 문헌 ["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)]에서 상세하게 논의되며, 그 개시된 바는 본원에 참고문헌으로서 그의 전문이 도입된다.
경구 투여를 위한 고체 제형은 즉시 및/또는 개조 방출형으로 제형화될 수 있다. 개조 방출형 제형에는 지연-, 서방-, 펄스-, 제어-, 표적화- 및 프로그램화 방출형이 포함된다.
적합한 개조 방출형 제형은 미국 특허 제6,106,864호에 기재되어 있다. 고 에너지 분산법과 같은 그 밖의 적합한 방출형 기술 및 삼투 및 코팅 입자에 대한 상세한 사항은 문헌 [Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)]에서 확인할 수 있다. 제어 방출형을 달성하기 위한 츄잉검의 사용은 WO 00/35298에 개시되어 있다. 이들 참고문헌에 개시된 바는 본원에 참고문헌으로서 그의 전문이 도입된다.
비경구 투여
본 발명의 화합물은 또한 직접적으로 혈류, 근육 또는 내부 장기에 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 수단에는 정맥내 주사, 동맥내 주사, 복강내 주사, 수막강내 주사, 심실내 주사, 요도내 주사, 흉골내 주사, 두개내 주사, 근육내 주사 및 피하 주사가 포함된다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치에는 침 (현미침을 포함) 주사기, 무침 주사기 및 주입 기술이 포함된다.
비경구 제형은 전형적으로 염, 탄수화물 및 완충제 (바람직하게는 pH가 3 내지 9)와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용분야에서 그들은 살균 비-수용액으로서, 또는 살균 발열원-무함유 물과 같은 적합한 비히클과 함께 사용되는 건조 형태로서, 보다 적합하게 제형화될 수 있다.
예를 들면, 동결건조와 같은 살균 조건 하에서의 비경구 제형의 제조는 당업자에게 잘 알려진 표준 제약 기술을 이용하여 쉽게 수행될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 본 발명의 화합물의 용해도는, 용해도-증강제의 도입과 같은 적절한 제형화 기술을 사용하여 증가시킬 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형은 즉시 및/또는 개조 방출형으로 제형화될 수 있다. 개조 방출형 제형에는 지연-, 서방-, 펄스-, 제어-, 표적화- 및 프로그램화 방출형이 포함된다. 이에, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 개조 방출을 제공하는 이식 저장고(implanted depot)로서의 투여를 위해, 고체, 반-고체, 또는 요변성 액체(thixotropic liquid)로서 제형화될 수 있다. 그러한 제형의 일례에는 약물-코팅 스텐트(drug-coated stent) 및 PGLA 마이크로스피어가 포함된다.
국소 투여
또한, 본 발명의 화합물은 전형적으로 피부 또는 점막에, 즉 진피적 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제형에는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 더스팅 분말, 드레싱, 거품, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼이 포함된다. 또한, 리포좀을 사용할 수도 있다. 전형적인 담체로는 알코올, 물, 미네랄 오일, 유동 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜이 포함된다. 투과 촉진제를 도입할 수도 있다 - 예를 들면, 문헌 [J. Pharm. Sci, 88(10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999)] 참고. 국소 투여의 그 밖의 수단에는 전기천공, 이온영동, 음파영동, 초음파영동 및 현미침 또는 무침 (예를 들어, Powderject™, Bioject™ 등) 주사에 의한 전달이 포함된다. 이들 참고문헌에 개시된 바는 본원에 참고문헌으로서 그의 전문이 도입된다.
국소 투여를 위한 제형은 즉시 및/또는 개조 방출형으로 제형화될 수 있다. 개조 방출형 제형에는 지연-, 서방-, 펄스-, 제어-, 표적화- 및 프로그램화 방출형이 포함된다.
흡입/비강내 투여
또한, 본 발명의 화합물은 전형적으로, 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말의 형태로서 (단독으로, 또는 혼합물로서, 예컨대 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 포스파티딜콜린과 같은 인지질과 혼합된 혼합 성분 입자로서), 또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 같은 적합한 추진제를 이용하거나 그렇지 않은, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 (바람직하게는 미세 미스트를 생성하는 전기유체역학을 이용한 분무기), 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이로서 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 분말은 예를 들면 키토산이나 시클로덱스트린과 같은 생 접착제(bioadhesive agent)를 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네뷸라이저는, 예를 들면, 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성 성분의 분산, 가용화, 또는 방출 연장에 적합한 대안제, 용매로서의 추진제(들) 및 임의의 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트리올레에이트, 올레산 또는 올리고락트산을 포함하는 본 발명의 화합물(들)의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
건조 분말 또는 현탁액 제형에 사용하기 이전에, 약물 생성물은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기 (전형적으로 5 ㎛ 미만)로 미세화된다. 이것은 스파이럴 제트 제분법, 유동층 제트 제분법, 나노입자의 형성을 위한 초임계 유체 기술, 고압 균질화, 또는 스프레이 건조와 같은 적절한 분쇄 방법으로 달성할 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 (예를 들면, 젤라틴 또는 HPMC로 제조된 것), 기포 및 약포는 본 발명의 화합물, 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스, 및 l-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 성능 개조제의 분말 믹스를 함유하도록 제형화될 수 있다. 상기 락토스는 무수물이거나 1수화 물 형태일 수 있고, 후자가 바람직하다. 그 밖의 적합한 부형제에는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 크실리톨, 프럭토스, 수크로스 및 트레할로스가 포함된다.
미세 미스트를 생성하기 위한 전기유체역학을 이용하는 분무기에 사용하는데 적합한 용액 제형은 작용 (actuation) 당 본 발명의 화합물을 1 ㎍ 내지 20 mg 함유할 수 있고, 작용 부피는 1㎕ 내지 100㎕로 다양할 수 있다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물, 프로필렌 글리콜, 살균수, 에탄올 및 염화 나트륨을 포함한다. 프로필렌 글리콜 대신 사용할 수 있는 대안 용매에는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
멘톨 및 레보멘톨과 같은 적합한 풍미제, 또는 사카린 또는 사카린 나트륨과 같은 감미료를 흡입/비강내 투여를 위한 본 발명의 제형들에 첨가할 수 있다.
흡입/비강내 투여를 위한 제형은, 예를 들면 폴리DL-락트-코글리콜산(PGLA)을 이용하여, 즉시 및/또는 개조 방출형으로 제형화될 수 있다. 개조 방출형 제형에는 지연-, 서방-, 펄스-, 제어-, 표적화- 및 프로그램화 방출형이 포함된다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 수단인 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 계량된 투여량 또는 본 발명의 화합물의 목적으로 하는 양을 함유하는 "퍼프"를 투여하도록 배열된다. 전체 하루 투여량은 단일 투여로, 보다 통상적으로는 하루 동안 나누어진 투여량으로 투여될 수 있다.
직장/질내 투여
본 발명의 화합물은, 예를 들면 좌제, 페서리(pessary), 또는 관장제의 형태로 직장으로 또는 질내로 투여될 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌제 기재이지만, 그 밖의 다양한 것들도 적절하게 사용할 수 있다.
직장/질내 투여를 위한 제형은 즉시 및/또는 개조 방출형으로 제형화될 수 있다. 개조 방출형 제형에는 지연-, 서방-, 펄스-, 제어-, 표적화- 및 프로그램화 방출형이 포함된다.
눈 투여
또한, 본 발명의 화합물은 전형적으로 등장, pH-조정, 살균 염수 중의 미세 현탁액 또는 용액의 방울 형태로 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 눈 및 귀 투여에 적합한 그 밖의 제형에는 연고, 생분해성 (예를 들면, 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (예를 들면, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈, 및 미립자성 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오좀 또는 리포좀이 포함된다. 가교 폴리아크릴산, 폴리비닐알코올, 히알루론산, 셀룰로스성 중합체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예컨대 겔란 검과 같은 중합체가 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 보존제와 함께 도입될 수 있다. 또한, 상기 제형은 이온영동에 의해 전달될 수도 있다.
눈/귀 투여를 위한 제형은 즉시 및/또는 개조 방출형으로 제형화될 수 있다. 개조 방출형 제형에는 지연-, 서방-, 펄스-, 제어-, 표적화- 및 프로그램화 방출형이 포함된다.
그 밖의 기술
본 발명의 화합물은 상기에서 언급한 임의의 방식의 투여에 사용하기 위하여 그들의 용해도, 용해 속도, 맛-음폐, 생물학적 이용가능성 및/또는 안정성을 개선시키기 위해, 시클로덱스트린과 그의 적합한 유도체, 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 같은 가용성 고분자 물질과 조합될 수 있다.
예를 들면, 약물-시클로덱스트린 복합체는 대부분의 투여형 및 투여 경로에 일반적으로 유용함이 확인된다. 포접 및 비-포접 복합체가 모두 사용될 수 있다. 약물과의 직접 복합체화에 대한 대안으로, 시클로덱스트린을 보조 첨가제, 즉, 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용할 수 있다. 이러한 목적을 위해 가장 통상적으로 사용되는 것은 PCT 공개공보 제WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148에서 확인할 수 있는 일례로서 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이 있고, 그 개시된 바는 본원에 참고문헌으로서 그의 전문이 도입된다.
투여량
투여되는 활성 화합물의 양은 치료 대상체, 장애 또는 증상의 중증도, 투여 속도, 화합물의 성질 및 지정된 의사의 판단에 의존할 것이다. 그러나, 유효 투여량은 전형적으로 하루에 체중 kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 35 mg/kg/일의 범위이며, 한 번에 또는 나누어 투여한다. 70kg인 인간에 대해서는, 약 0.07 내지 약 7000 mg/일, 바람직하게는 약 0.7 내지 약 2500 mg/일의 양일 것이다. 일부 예에서는, 상기 언급한 범위의 하한 미만인 투여 수준이 보다 적절할 수 있는 반면, 다른 경우에는 훨씬 많은 투여량을 임의의 유해한 부작용의 유발없이 사용할 수 있고, 이 경우 그러한 보다 많은 투여량을 전형적으 로 하루 동안의 투여를 위한 몇몇 적은 투여량들로 나눈다.
부분의 키트(Kit-of-Parts)
예를 들면, 특정 질환 또는 증상을 치료하기 위해 활성 화합물을 조합하여 투여하는 것을 목적으로 할 수 있으므로, 적어도 하나는 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 것인 2 이상의 제약 조성물을 조성물의 공투여에 적합한 키트의 형태로 편리하게 조합하는 것은 본 발명의 범위 내에 속한다. 따라서, 본 발명의 키트는 적어도 하나가 본 발명의 화합물을 함유하는 것인 2 이상의 개별적인 제약 조성물과, 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분획된 병, 또는 분획된 호일 패킷을 포함한다. 상기 키트의 일례는 정제, 캡슐 등을 포장하는데 사용되는 통상의 블리스터 팩(blister pack)이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여형, 예를 들면 경구 및 비경구 투여형을 투여하거나, 상이한 투여 간격으로 개별적인 조성물을 투여하거나, 또는 개별적인 조성물을 서로 적정하는데 특히 적합하다. 사용이 용이하도록, 상기 키트는 전형적으로 투여를 위한 지시사항을 포함하며, 기억 보조물(memory aid)을 제공할 수 있다.
이하의 실시예 및 제조예에서, "BOC", "Boc" 또는 "boc"는 N-tert-부톡시카르보닐을 말하고, "CBZ"는 카르보벤질옥시를 말하며, "DCE"는 디클로로에탄, "DCM"은 디클로로메탄, "DIC"는 디이소프로필카르보디이미드, "DIPEA" 또는 "DIEA"는 디이소프로필 에틸 아민, "DMA"는 N,N-디메틸아세트아미드, "DME"는 1,2-디메톡시에탄, "DMF"는 디메틸 포름아미드, "DMSO"는 디메틸술폭시드, "DPPP"는 1,3-비스(디 페닐포스피노)프로판, "HATU"는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, "HBTU"는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, "HOAc"는 아세트산, "HOBt"는 1-히드록시벤조트리아졸 수화물, "IPA"는 이소프로필 알콜, "LAH"는 리튬 알루미늄 히드라이드, "LiHMDS"는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, "MTBE"는 메틸 t-부틸 에테르, "NMP"는 1-메틸 2-피롤리디논, "TEA"는 트리에틸 아민, "TFA"는 트리플루오로 아세트산, "TIPS"는 트리이소프로필실릴-, 그리고 "Trt"는 트리페닐메틸-을 말한다.
구체적인 실시예:
경로 II (뒷부분 먼저)
실시예 1: (1S)-2-(디메틸아미노)-1-페닐에틸 3-(벤조일아미노)-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트.
화합물 1a의 제조: 5-tert-부틸 2-에틸 3-(벤조일아미노)-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트.
디클로로메탄 (100 mL) 중 화합물 I(g) (12.0 g, 37.0 mmol) 및 DIPEA (13.0 mL, 74.0 mmol)의 냉각되고(0℃) 교반된 용액에 디클로로메탄 (50 mL) 중 벤조일 클로라이드 (5.75 g, 40.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 투명한 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2 x 75 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 40％ 에틸 아세테이트)로 정제하여, 아미드 1a (15.0 g, 95.0％)를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 1b의 제조: 에틸 3-(벤조일아미노)-6,6-디메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트.
에탄올 (150 mL) 중 중간체 1a (15.0 g, 35.0 mmol)의 교반된 슬러리에 헥산 (44 mL) 중 HCl 4 M 용액을 적가하였다. 생성된 투명한 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 헥산 (250 mL)과 함께 10 분 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 헥산 (100 mL)으로 세척하고, 진공하에 40℃에서 15 시간 동안 건조하여, 아민 1b의 디히드로클로라이드 염 (13.5 g, 96.4％)을 회백색 고체로서 수득하였다.
하기 표에서, 화합물 2b 내지 17b는 HCl 염으로서 제조하고, 화합물 18b, 19b 및 20b는 유리 염기로서 제조하였다.
화합물 1c의 제조: 에틸 3-(벤조일아미노)-5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트.
DCM (150 mL) 중 트리포스겐 (7.2 g, 24.3 mmol) 및 디히드로클로라이드 염 1b (13.0 g, 32.5 mmol)의 냉각되고(-10℃) 및 교반된 혼합물에 DCM (50 mL) 중 디이소프로필에틸 아민 (28.4 mL, 162.5 mmol)의 용액을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2x100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여, 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 헥산 중에서 25％ 에틸 아세테이트와 함께 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 40℃에서 건조하여, 화합물 1c (12 g, 95％)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 1d의 제조: (1S)-2-(디메틸아미노)-1-페닐에탄올.
포름산 (400 mL) 중 (S)-(+)-2-아미노-1-페닐-에탄올 (100.0 g, 729.0 mmol)의 용액에 실온에서 포름알데히드 (800 mL, 물 중 37 중량％)를 첨가하였다. 용액을 95℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 진한 HCl을 사용하여 용액을 pH = 2로 조정하였다. 이를 에테르 (3 x 500 mL)로 추출한 다음, 고체 NaOH를 이용하여 pH = 10으로 조정하였다. 생성된 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 500 mL)로 추출 하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 및 증발 후, 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 5％ MeOH 내지 CH2Cl2 중 4.5％ MeOH/0.5％ NEt3)를 수행하여, (S)-2-디메틸아미노-1-페닐-에탄올 (1d)를 밝은 황색 오일 (68.0 g, 56％)로서 수득하였다.
화합물 1의 제조: (1S)-2-(디메틸아미노)-1-페닐에틸 3-(벤조일아미노)-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트.
1,2-디메톡시에탄 (DME, 31 mL) 중 탄산칼륨 (861 mg, 6.23 mmol), 중간체 1c (1.218 g, 3.12 mmol), 및 알콜 1d (772 mg, 4.67 mmol)의 용액을 80℃ 오일조에서 7.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 탈이온수 (20 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 역추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 (10 mL) 및 트리에틸아민 (10 mL)에 용해하고, 실온에서 19 시간 동안 교반하고, 다시 농축 건조시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 중 5 내지 20％ (에탄올 + 5％ NH4OH)로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 1 (561.1 mg, 39％)을 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 21: 2-(디메틸아미노)-1-페닐에틸 3-(벤조일아미노)-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트.
화합물 21a의 제조:
(+/-)-2-페닐옥시란 (1 g, 8.3 mmol)의 용액 1 및 MeOH (2.0M 용액) 중 디메틸아민 10 ml을 밀봉관에서 밤새 70℃로 가열하였다. 용액을 진공하에 농축 건조하여, 조 생성물 21a 1.1 g을 오일로서 수득하였다.
톨루엔 5 ml 중 화합물 1c (100 mg, 0.25 mmol) 및 21a (60 mg, 0.37 mmol) 의 용액을 마이크로파하에 30 분 동안 100℃로 가열하였다. 용액을 감압하에서 증발에 의해 농축 건조하였다. 잔류물을 MeOH (2 ml)에 용해하고, 용액에 Et3N (1 ml)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하고, HPLC [10-40％ CH3CN/H2O (0.1％ TFA)]에 의해 건조하여, TFA 염 형태의 화합물 21을 29％ 수율로 수득하였다. TFA에서 HCl로의 염 교환은 1N HCl-MeOH 용액 중에서 TFA 염을 처리함으로써 수행하였다. 화합물 21 (32 mg)을 HCl 염으로서 제조하였다.
실시예 24: (1R)-2-(디메틸아미노)-1-피리딘-2-일에틸 3-(벤조일아미노)-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트.
화합물 24a의 제조: (1R)-2-(디메틸아미노)-1-피리딘-2-일에탄올.
(1R)-2-(메틸아미노)-1-피리딘-2-일에탄올 (2.25 g, 10.0 mmol, 태니스(Tanis) 등*의 방법에 의해 제조, WO2004/085414, WO2004/085058 및 WO2004/022567 참조), 88％ 수성 포름산 5.0 mL, 및 37％ 수성 포름알데히드 용액 10.0 mL의 혼합물을 95℃ 오일조에서 2 시간 동안 밤새 교반하면서 가열하였고, 최대 내부 온도 85℃에 도달하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 디에틸 에테르 20 mL로 추출한 다음, 수성 층을 수성 NaOH (5N, 15 mL)를 이용하여 염기성화하여 pH = 10으로 조정하였다. 염기성 용액을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (1:4:20 진한 수성 NH4OH:EtOH:EtOAc)로 정제하여, 화합물 24a (1.09 g, 66％)를 담황색 오일로서 수득하였다.
1,2-디메톡시에탄 (DME, 11.3 mL) 중 중간체 1c (441 mg, 1.13 mmol), 알콜 24a (281.5 1.69 mmol) 및 탄산칼륨 (312 mg, 2.26 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 85℃ 오일조에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 후, 여전히 따뜻한 용액을 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 농축 건조하였다. 남아 있는 잔류물을 메탄올 (10.0 mL)에 용해하고, 트리에틸아민 (10.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1:4:20 진한 수성 NH4OH:EtOH:EtOAc)에 의해 정제하여, 화합물 24 (163.5 mg, 32％)를 오렌지색 발포체로서 수득하였다.
실시예 30: (1S)-1-벤질-2-(디메틸아미노)에틸 3-(벤조일아미노)-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트.
화합물 30a의 제조: (S)-2-히드록시-N,N-디메틸-3-페닐프로판아미드.
THF (60 ml) 중 (S)-2-히드록시-3-페닐프로판산 (3.53 g, 21.2 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드 (2.07 g, 1.2 eq), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBt, 3.25 g, 1 eq) 및 디이소프로필에틸아민 (DIEPA, 4.43 ml, 1.2 eq)의 용액 에 0℃에서 디이소프로필카르보디이미드 (DIC, 3.65 ml, 1.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압하에서 농축 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1N HCl 사이에서 분배시켰다. 에틸 아세테이트 추출물을 1N NaOH로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 30a (2.36 g, 62％)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 30b의 제조: (S)-1-디메틸아미노-3-페닐프로판-2-올.
THF (20 ml) 중 리튬 알루미늄 수소화물 (1.99 g, 52.4 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 THF (10 ml) 중 중간체 30a (2.35 g, 13.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 거품이 없어질 때까지 포화 Na2CO3로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 농축 건조하였다. 남아 있는 잔류물을 에테르에 용해시켰다. 용액을 2N HCl로 2회 추출하였다. 합한 수성 층을 에테르로 세척하고, 고체 NaOH를 사용하여 PH=10으로 조정하였다. 염기성 용액을 에테르로 2회 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 무수 K2CO3 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 무색 오일 (1.6 g, 74％)로서 수득하였다.
1,2-디메톡시에탄 (DME, 2 mL) 중 중간체 1c (165 mg, 0.42 mmol), 알콜 30b (104 mg 1.5 eq) 및 탄산칼륨 (117 mg, 2 eq)의 용액을 마이크로파 반응기에서 40 분 동안 130℃로 가열하였다. 그 후, 여전히 따뜻한 용액을 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 농축 건조하였다. 남아 있는 잔류물을 메탄올 (1.0 mL)에 용해하고, 트리에틸아민 (1.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 정제-HPLC에 의해 정제하고, 동결 건조하여, 표제 화합물 30 (90 mg)을 백색 고체로서 46％ 수율로 수득하였다.
실시예 31: (1S)-1-벤질-2-(디메틸아미노)에틸 3-[(2-플루오로벤조일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트.
표제 화합물 31을 실시예 30의 방법에 의해 56％ 수율로 제조하였다.
실시예 32: (1S)-1-시클로헥실-2-(디메틸아미노)에틸 3-(벤조일아미노)-6,6- 디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트.
화합물 32a의 제조: (S)-2-시클로헥실-2-히드록시-N,N-디메틸아세트아미드.
표제 화합물 32a를 실시예 30a의 방법의 방법에 의해 75％ 수율로 제조하였다.
화합물 32b의 제조: (S)-1-시클로헥실-2-(디메틸아미노)에탄올.
표제 화합물 32b를 실시예 30b의 방법에 의해 47％ 수율로 제조하였다.
표제 화합물 32를 실시예 30의 방법의 방법에 의해 34％ 수율로 제조하였다.
실시예 35: (1S)-1-[(디메틸아미노)메틸]-3-메틸부틸 3-(벤조일아미노)-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트.
화합물 35a의 제조: (S)-2-히드록시-N,N,4-트리메틸펜탄아미드.
표제 화합물 35a를 실시예 30a의 방법에 의해 61％ 수율로 제조하였다.
화합물 35b의 제조: (S)-1-(디메틸아미노)-4-메틸펜타-2-올.
표제 화합물 35b를 실시예 30b의 방법에 의해 63％ 수율로 제조하였다.
표제 화합물 35를 실시예 30의 방법에 의해 54％ 수율로 제조하였다.
실시예 36: (1S)-1-[(디메틸아미노)메틸]-3-메틸부틸 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트.
표제 화합물 36을 화합물 2c로부터 실시예 35의 방법에 의해 22％ 수율로 제조하였다.
실시예 37: (1S)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에틸 3-[(2,4-디플루오로벤조일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트.
표제 화합물 37을 실시예 1과 유사한 절차에 따라 (S)-(+)-1-디메틸아미노-2-프로판올을 이용하여 25％ 수율로 제조하였다.
실시예 38: 2-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로페닐)에틸 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트.
화합물 38a의 제조: 2-디메틸아미노-1-(2-플루오로-페닐)-에탄올.
2-아미노-1-(2-플루오로-페닐)-에탄올 (2.18 g, 14.1 mmol)을 중간체 1d의 제조에 사용된 절차에 따라 메틸화하여 화합물 38a (2.26 g, 12.3 mmol)를 조 오일로서 수득하였다 (88％ 수율).
중간체 2c (298 mg, 0.729 mmol) 및 알콜 38a (200 mg, 1.09 mmol)를 실시예 1의 방법에 따라 커플링하여 화합물 38 (10 mg, 3％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 39: 2-(디메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)에틸 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트.
화합물 39a의 제조: 2-디메틸아미노-1-(4-플루오로-페닐)-에탄올
2-아미노-1-(4-플루오로-페닐)-에탄올 (2.10 g, 13.5 mmol)을 중간체 1d의 제조에 사용된 절차에 따라 메틸화하여 화합물 39a (1.24 g, 6.78 mmol)를 오일로서 수득하였다 (50％ 수율).
중간체 2c (290 mg, 0.710 mmol) 및 알콜 39a (260 mg, 1.42 mmol)를 실시예 1의 방법에 의해 커플링하여 화합물 39 (27 mg, 7％)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 40: (1S)-2-[이소프로필(메틸)아미노]-1-페닐에틸 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트.
화합물 40a의 제조: (S)-2-히드록시-N-이소프로필-n-메틸-2-페닐아세트아미드.
표제 화합물 40a를 실시예 30a의 방법에 따라 이소프로필메틸아민을 사용하여 오일로서 44％ 수율로 제조하였다.
화합물 40b의 제조: (S)-2-(이소프로필(메틸)아미노)-1-페닐에티아놀.
표제 화합물 40b를 실시예 30b의 방법에 의해 84％ 수율로 제조하였다.
THF (2 ml) 중 (S)-2-(이소프로필(메틸)아미노)-1-페닐에티아놀 40b (227 mg, 1.18 mmol)의 용액에 실온에서 헥산 (0.73 ml) 중 1.6M 부틸리튬 용액을 첨가 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 다음, 에틸 5-(클로로카르보닐)-3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-6,6-디메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 2c (200 mg, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 가열한 다음, 감압하에 농축 건조하였다. 조 생성물을 정제-HPLC에 의해 정제하고 동결 건조하여, 표제 화합물 40을 4％ 수율 (10 mg)로 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 41: (R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐에틸 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트.
화합물 41a의 제조: (R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐에탄올.
표제 화합물 41a를 실시예 1d의 방법에 따라 (R)-2-아미노-2-페닐에탄올을 사용하여 90％ 수율로 제조하였다.
표제 화합물 41을 화합물 2c로부터 실시예 30의 방법에 따라 18％ 수율로 제조하였다.
실시예 42: (S)-2-(디메틸아미노)-2-페닐에틸 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트.
화합물 42a의 제조: (S)-2-(디메틸아미노)-2-페닐에탄올.
표제 화합물 42a를 실시예 1d의 방법에 따라 (S)-2-아미노-2-페닐에탄올을 사용하여 97％ 수율로 제조하였다.
표제 화합물 42를 실시예 30의 방법에 따라 12％ 수율로 제조하였다.
실시예 43: 1-페닐-2-피롤리딘-1-일에틸 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트.
화합물 43a의 제조: 1-페닐-2-피롤리딘-1-일-에탄올.
피롤리딘 (1.06 mL, 12.8 mmol)을 디클로로메탄 (2.55 mL) 중 (S)-(+)-1-페닐-1,2-에탄디올-2-토실레이트 (745.8 mg, 2.55 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 40℃ 오일조에서 28 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (5 mL) 및 염수 (5 mL)를 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여, 1-페닐-2-피롤리딘-1-일-에탄올 및 2-페닐-2-피롤리딘-1-일-에탄올의 혼합물을 황색 오일 (541.2 mg)로서 수득하였다. 이성질체 생성물의 존재가 에폭시 드 중간체의 형성을 제시하기 때문에, 이 반응에서 라세미화가 일어날 수 있다. 알콜의 혼합물을 DMF (1.45 mL)에 용해하고, 트리이소프로필실릴 클로라이드 (154 ㎕, 0.72 mmol) 및 이미다졸 (99 mg, 1.45 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 42 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (10 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (1/19/80 진한 수성 NH4OH/EtOH/EtOAc로 용출)에 의해 정제하여, 알콜 43a (155.9 mg, 32％)을 백색 고체로서 수득하고, 실릴 에테르 43b (135.8 mg, 15％)을 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 2c (210 mg, 0.514 mmol) 및 알콜 43a (147.5 mg, 0.771 mmol)을 실시예 1의 방법에 의해 커플링하여 화합물 43 (57.3 mg, 22％)을 회백색 분말로서 수득하였다.
실시예 44: 1-메틸-3-페닐피롤리딘-3-일 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트.
화합물 44a의 제조: 1-메틸-3-페닐-피롤리딘-3-올.
3-페닐-피롤리딘-3-올 (2.01 g, 11.67 mmol), 88％ 수성 포름산 5.8 mL, 및 37％ 수성 포름알데히드 용액 11.7 mL의 혼합물을 100℃ 오일조에서 1.5 시간 동안 교반하였고, 최대 내부 온도 86℃를 달성하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 디에틸 에테르 20 mL로 추출한 다음, 남아 있는 수성 층을 50％ 수성 수산화나트륨으로 염기성화하여, pH = 8로 조정하였다. 염기성 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (1/19/80 진한 수성 NH4OH/EtOH/EtOAc로 용출)에 의해 정제하여, 화합물 44a (260.4 mg, 12％)를 황색 액체로서 수득하였다.
중간체 2c (201.1 mg, 0.49 mmol) 및 알콜 44a (131 mg, 0.74 mmol)를 실시예 1의 방법에 의해 커플링하여, 화합물 44 (72.1 mg, 30％)를 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 45: (1S,2S)-2-(디메틸아미노)-1-페닐프로필 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트.
THF (2 ml) 중 (1S,2S)-2-디메틸아미노-1-페닐프로판-1-올 (210 mg, 1.18 mmol)의 용액에 실온에서 헥산 (1.17 ml) 중 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 다음, 에틸 5-(클로로카르보닐)-3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-6,6-디메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 2c (200 mg, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축 건조하였다. 조 생성물을 정제-HPLC에 의해 정제하고 동결 건조하여, 표제 화합물 45 (20 mg)을 0.4％ 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 46. 3-(벤조일아미노)-N-[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-페닐에틸]-6,6-디메틸-4,6-디히드로 피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드.
화합물 46a의 제조: 벤질[(1S)-2-(디메틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸]-카르바메이트.
(2S)-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}(페닐)아세트산 (196 g, 688 mmol), HBTU (261 g, 688 mmol), 및 디클로로메탄 (2.8 L)의 혼합물에 순차적으로 탄산칼륨 (285 g, 2.06 mol) 및 디메틸아민 히드로클로라이드 (84.1 g, 1031 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (2×500 mL)로 추출하고, 여액을 잔류물로 농축시켰다. 물 (1L)을 잔류물에 첨가하고, 용액을 초음파 클린저 중에 2 시간 동안 두었다. 침전된 고체를 수집하고, 물 (4×300 mL), 헥산 (2×500 mL)으로 세척하고, 진공하에 24 시간 동안 건조하였다. 고체 조 생성물을 클로로포름 (300 mL) 중에 용해하고, 용해되지 않은 고체를 여과 제거하였다. 여액을 농축 건조하고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (2:1) (250 mL)에 용해시키고, 실온에서 밤새 정치시켰다. 생 성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 헥산/에틸 아세테이트 (3:1) (100 mL)로 세척하고, 고진공하에 40℃에서 24 시간 동안 건조하여, 화합물 46a (100.0 g, 47 ％)를 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
화합물 46b의 제조: (2S)-2-아미노-N,N-디메틸-2-페닐아세트아미드.
에탄올 (1.2 L) 중 화합물 46a (80.0 g, 256 mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 (50 mL) 중 Pd/C (10％, 9.0 g)의 슬러리를 첨가하였다. 반응 혼합물을 파르(Parr)-장치에서 수소하에 (40 psi) 밤새 진탕하였다. 결정을 셀라이트를 통해 여과에 의해 제거하였다. 여과 패드를 에탄올 (2×200 mL)로 세척하고, 합한 여액을 농축하여, 화합물 46b (40.2 g, 88％)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 46c의 제조: N-[(2S)-2-아미노-2-페닐에틸]-N,N-디메틸아민.
질소 분위기 하에 건조 THF (2300 mL)를 함유하는 플라스크를 얼음 수조로 냉각시키고, 리튬 알루미늄 수소화물 펠렛 (59.0 g, 1555 mmol)을 첨가하였다. 이 LAH 현탁액에 건조 THF (800 mL) 중 아미드 46b (123.0 g, 691 mmol)의 용액을 대략 1 시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류하에 가열한 다음, 10℃로 냉각하였다. 냉각된 반응 혼합물을 포화 황산나트륨 용액 (380 mL)으로 천천히 켄칭하고, 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과 제거하고, 에틸 아세테이트 (4×500 mL)로 세척하였다. 여액을 잔류물로 농축하고, 이를 실 리카 겔 컬럼 (10％ 메탄올, 클로로포름 중 5％ 트리에틸아민) 상에서 정제하여, 화합물 46c (66.7 g, 59％)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
THF (3 ml) 중 에틸 3-(벤조일아미노)-5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 1c (120 mg, 0.31 mmol) 및 N-[(2S)-2-아미노-2-페닐에틸]-N,N-디메틸아민 (76 mg, 1.5 eq)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (54 ㎕, 1.0 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 밤새 교반한 다음, 증발 건조하였다. 잔류물을 메탄올 (1 ml) 및 트리에틸아민 (1 ml)에 용해하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 다시 증발 건조하였다. 조 생성물을 정제-HPLC에 의해 정제하고 동결 건조하여, 표제 화합물 46을 20％ 수율 (27 mg)로 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 57: N-[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-페닐에틸]-6,6-디메틸-3-[(2-티에닐카르보닐)아미노]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드.
화합물 57a의 제조: 에틸 5-(클로로카르보닐)-3-(티오펜-2-카르복사미도)-6,6-디메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트.
표제 화합물을 실시예 1c의 방법에 의해 티오펜-2-카르보닐 클로라이드를 사용하여 중간체 I(g)로부터 71％ 전체 수율로 제조하였다.
표제 화합물을 실시예 46과 유사한 절차에 따라 화합물 57a로부터 53％ 수율로 제조하였다.
실시예 58: 3-(벤조일아미노)-6,6-디메틸-N-[트랜스-2-페닐시클로프로필]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드.
디클로로메탄 (3 ml) 중 에틸 3-(벤조일아미노)-6,6-디메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 1b (85 mg, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민 (109 ㎕, 3 eq.)의 용액에 트랜스-2-페닐시클로프로필 이소시아네이트 (54 ㎕, 1.4 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 증발 건조하였다. 잔류물을 메탄올 (1 ml) 및 트리에틸아민 (1 ml)에 용해하고, 실온에서 19 시간 동안 교반하고, 다시 증발 건조하였다. 조 생성물을 정제-HPLC에 의해 정제하고 동결 건조하여, 표제 화합물 58을 58％ 수율 (63 mg)로 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 59: 3-(벤조일아미노)-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드.
실시예 59 내지 63을 일반적인 절차를 이용하여 실험실 포맷에서 제조하였다:
10x95 mm 시험관에 하나의 3x6 mm 교반 막대, 적절한 카르바밀 클로라이드 용액 1c (THF 중 0.1 M, 80 μmol, 1.0 eq.), 적절한 아민 용액 (THF 중 0.1 M, 80 μmol, 1.0 eq) 및 DIPEA 용액 (THF 중 1 M, 80 μmol, 1.0 eq.)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. MeOH (500 ㎕) 및 TEA (500 ㎕)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물 및 DIPEA-HCl을 함유하는 잔류물을 DMSO 중에 재구성하였다. 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 64: N-[(1S)-2-아미노-1-페닐에틸]-3-(벤조일아미노)-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드.
화합물 64d의 제조: (S)-벤질 2-아미노-2-페닐에틸카르바메이트
SOCl2 (785 g, 6.6 mol)를 0℃에서 CH3OH (1.5 L)에 적가한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. L-아미노-페닐-아세트산 (250 g, 1.66 mol)을 일부씩 나누어 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발 건조하여, 백색 분말 화합물을 수득하였다. 그 후, 이 백색 고체를 1.5 리터의 톨루엔에 용해하였다. 그 후, NH3·H2O (875 mL, 28％)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 소량의 부피로 증발시키고, 침전물을 여과하고, 무수 에테르로 세척하여, 화합물 64a (120 g, 46％)를 백색 고체로서 수득하였다. 무수 CH2Cl2 (1.5 L) 중 화합물 64a (120 g, 0.81 mol) 및 트리메틸 아민 (78 g, 0.77 mol)을 무수 CH2Cl2 (200 mL) 중 트리페닐메틸 클로라이드 (214 g, 0.77 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, TLC (CH2Cl2/MeOH 10:1)에 의해 반응이 완료되었음을 확인하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, CH2Cl2 (500 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척 하고, Na2SO4 상에서 건조하고 증발시켜, 엷은 황색 고체를 수득하였고, 이를 에테르로 세척하여, 화합물 64b를 백색 고체 (300 g, 95％)로서 수득하였다. 무수 에틸 에테르 (1.5 L) 중 화합물 64b (300 g, 0.76 mol)에 0℃에서 LiAlH4 (300 g, 7.89 mol)를 일부씩 나누어 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 60 시간 동안 교반하였다. TLC (펜탄/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 반응이 완료되었음을 확인하였다. -10℃에서 반응 혼합물에 H2O (100 mL)를 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과하고 증발하여, 엷은 황색 오일을 수득하였다. CH2Cl2 (1.5 L) 중 상기 엷은 황색 오일 및 트리에틸아민 (63.32 g, 0.58 mol)에 0℃에서 CbzCl (98 g, 0.58 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 증발 건조하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 64c (150 g, 56％)를 수득하였다. CH3OH (200 L) 중 화합물 64c (150 g, 0.29 mol)에 0℃에서 HCl/CH3OH (200 mL, 7 mol/L)를 적가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. TLC (CH2Cl2/CH3OH 20:1)에 의해 반응이 완료되었음을 확인하였다. 고체가 침전될 때까지 반응 혼합물을 증발시켰다. 고체를 여과하고, 에틸 에테르로 세척하여, 화합물 64d (58.6 g, 74％)를 HCl 염으로서 수득하였다.
Cbz의 절단을 위해 MeOH 중 10％ Pd-C를 사용하는 마지막 단계를 제외하고는 실시예 46과 유사한 절차에 따라 표제 화합물 64를 19％ 수율로 제조하였다.
실시예 65: N-[(3R)-1-벤질피롤리딘-3-일]-3-[(시클로부틸카르보닐)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드.
(R)-1-벤질피롤리딘-3-아민을 사용하여 실시예 46과 유사한 절차에 따라 표제 화합물 65를 98％ 수율로 제조하였다.
실시예 66: N-{5-[4-(디메틸아미노)-3-페닐부타노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-4-플루오로벤즈아미드.
THF (4 mL) 중 4-(디메틸아미노)-3-페닐부탄산 (257.1 mg, 1.24 mmol) (문헌 [Iwao, Junichi, Jpn. Tokkyo Koho (1969)], JP44027218에 따라 제조) 및 HATU (542.2 mg, 1.43 mmol)의 혼합물에 THF (4 mL) 중 화합물 2b (373.7 mg, 1.08 mmol) 및 Et3N (0.53 mL, 3.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 MeOH (5 mL) 및 Et3N (5 mL)에 용해하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물에 대해 정제 HPLC를 수행하여, 화합물 66 (100 mg, 20％)을 수득하였다.
실시예 67: N-{5-[3-(4-클로로페닐)-4-(디메틸아미노)부타노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}벤즈아미드.
실시예 66과 동일한 절차에 따라 표제 화합물 67을 21％ 수율로 수득하였다. 4-(디메틸아미노)-3-(4-클로로페닐) 부탄산은 문헌 [Iwao, Junichi, Jpn. Tokkyo Koho (1969)], JP44027218에 따라 수득하였다.
실시예 68: (1S)-2-(디메틸아미노)-1-페닐에틸 6,6-디메틸-3-[(1,3-티아졸-4-일카르보닐) 아미노]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트.
화합물 I(L)의 제조: 에틸 3-아미노-6,6-디메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 디히드로클로라이드.
에탄올 (270 mL) 중 화합물 I(g) (40.00 g, 123.3mmol)의 교반된 슬러리에 디옥산 (155 mL) 중 4 M HCl 용액을 적가하였다. 생성된 투명한 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 헥산 (300 mL)과 함께 30 분 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 헥산 (2 x 100 mL)으로 세척하고, 진공하에 40℃에서 건조하여, 디히드로클로라이드 염 I(L) (35.80 g, 98％)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 68a의 제조: 5-[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-페닐에틸] 2-에틸 3-아미노-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트.
1,2-디클로로에탄 (500 mL) 중 (S)-2-디메틸아미노-1-페닐-에탄올 (1d, 21.50 g, 130.0 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (26.30 g, 260.0 mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (27.00 g, 130.0 mmol)를 실온에서 질소하에 첨가하였다. 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 디이소프로필에틸아민 총 16.8 g (130.0 mmol)을 첨가한 후, 화합물 I(L) (17.90 g, 60.25 mmol)을 첨가하였다. 50℃에서 12 시간 더 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 디클로로메탄 (1.5 L)으로 희석하고, 물 (2 x 1.0 L)에 이어 염수 (1.0 L)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 정확한 규모의 추가의 배치 또한 수행하였다. 이들 두 배치를 후처리 하는 동안 합하였다. 여과 및 증발시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피 (4.75％ MeOH/0.25％ NEt3/95％ DCM)를 수행하여, 화합물 68a (5.00 g, 10％)를 엷은 황색 검 오일로서 수득하였다.
디클로로메탄 (2 ml) 중 (S)-5-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에틸) 2-에틸 3-아미노-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트 68a (150 mg, 0.36 mmol) 및 트리에틸아민 (100 ㎕, 2 eq)의 용액에 실온에서 티아졸-4-카르보닐 클로라이드 (1.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 증발 건조하였다. 잔류물을 메탄올 (1 ml) 및 트리에틸아민 (1 ml)에 첨가하고, 실온에서 19 시간 동안 교반하고, 다시 증발 건조하였다. 조 생성물을 정제-HPLC에 의해 정제하고 동결 건조하여, 표제 화합물 68을 12％ 수율 (20 mg)로 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 69: (1S)-2-(디메틸아미노)-1-페닐에틸 6,6-디메틸-3-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]아미노}-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트.
화합물 69a의 제조:
0℃에서, CH2Cl2 (8 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 (100.9 mg, 0.8 mmol)의 현탁액에 옥살릴클로라이드 (305 mg, 0.21 mL, 2.4 mmol)를 첨가한 다음, DMF 1 액적을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 일 동안 교반하였다. 모든 용매를 진공에서 제거하여, 조 화합물 69a를 수득하였다.
(S)-5-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에틸) 2-에틸 3-아미노-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트 68a (100 mg, 0.24 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.42 mL)의 CH2Cl2 용액을 조 화합물 69a에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 모든 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 MeOH-트리에틸아민 공-용매 (2 mL, 1:1 v/v) 중에 재용해하였다. 용액을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 모든 용매를 증발시켰다. 잔류물을 정제 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 69를 백색 고체 (40 mg, 37％ 전체 수율)로서 수득하였다.
실시예 70: 3-{[(4-플루오로페닐)아세틸]아미노}-6,6-디메틸-N-[트랜스-2-페닐시클로프로필]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드.
화합물 70a의 제조: 에틸 3-아미노-6,6-디메틸-5-({[트랜스-2-페닐-시클로프로필]아미노}카르보닐)-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트.
화합물 I(g) (5.30 g, 16.3 mmol)를 4.0 M HCl/디옥산 용액 (81.7 mmol) 20.4 mL에 용해하고, 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 증발 건 조하고, 조 아민 히드로클로라이드 I(l) 잔류물을 디클로로메탄 50 mL에 현탁하였다. 현탁액을 얼음/염 조 (-13℃ 조 온도)에서 냉각시켰다. 디이소프로필에틸아민 (9.95 mL, 57.1 mmol)을 첨가한 후, 트랜스-2-페닐시클로프로필 이소시아네이트 (2.60 g, 16.3 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 (30 mL) 및 탈이온수 (20 mL)의 혼합물 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 역추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여, 조 생성물 6.67 g을 회백색 발포체로서 수득하였다. 아세토니트릴로부터 연화처리하여, 순수한 화합물 70a (5.82 g, 86％)를 백색 분말로서 수득하였다.
디이소프로필에틸아민 (98.2 ㎕, 0.56 mmol)를 디클로로메탄 (0.9 mL) 중 화합물 70a (108.1 mg, 0.282 mmol)의 실온 용액에 첨가한 후, (4-플루오로페닐)-아세틸 클로라이드 (54.5 mg, 0.310 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 23 시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (2.5 mL) 및 메탄올 (2.5 mL)을 첨가하고, 3 일 동안 계속 교반하였다. 증발 건조한 후, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 70％ 에틸 아세테이트로 용출)에 의해 정제하여, 화합물 70 (38.9 mg, 30％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 71: N-[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-페닐에틸]-6,6-디메틸-3-[(1,3-티아졸-2-일카르보닐)아미노]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드.
화합물 71a의 제조: (2-이소시아네이토-2-페닐-에틸)-디메틸-아민.
디클로로메탄 (250 mL) 중 트리포스겐 (27.1 g, 91.32 mmol)의 냉각되고(0℃) 교반된 용액에 디클로로메탄 (50 mL) 중 디이소프로필에틸 아민 (23.6 g, 182.26 mmol)의 용액을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 그 후, 디클로로메탄 (100 mL) 중 아민 46c (15.0 g, 91.32 mmol)의 용액을 갈색 반응 혼합물에 적가하고, 그 동안 온도를 10℃ 아래로 유지하였다. 생성된 혼합물을 냉각에 의해 제거하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였고, 헥산 (50 mL) 중 10％ DCM과 함께 교반한 다음, 고체 침전물 71a를 여과에 의해 분리하고, 추가로 정제하지 않고 다음 반응을 위해 사용하였다. (주의: 수득한 고체 생성물을 질소하에 저장하였다.)
화합물 71b의 제조: 에틸 3-아미노-5-({[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)-6,6-디메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트.
화합물 I(L) (25.0 g, 84.12 mmol)의 냉각되고(0℃) 교반된 슬러리에 디이소프로필에틸아민 (74 mL, 420.1 mmol) 및 화합물 71a (17.1 g, 75.71 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 질소하에 10 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 물 (2X 100 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 건조 (Na2SO4)하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득한 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 (10％ MeOH/DCM) 상에서 정제하여, 화합물 71b (23.0 g, 73.7 ％)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. M.p: 96-97℃.
디클로로메탄 (2 ml) 중 에틸 3-아미노-5-({[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-페닐에틸-]아미노}카르보닐)-6,6-디메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 71b (150 mg, 0.36 mmol) 및 트리에틸아민 (100 ㎕, 2 eq)의 용액에 실온에서 티아졸-2-카르보닐 클로라이드 (1.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 증발 건조하였다. 잔류물을 메탄올 (1 ml) 및 트리에틸아민 (1 ml) 중에 용해하고, 실온에서 19 시간 동안 교반하고, 다시 증발 건조하였다. 조 생성물을 정제-HPLC에 의해 정제하고, 동결 건조하여, 표제 화합물 71을 43％ 수율 (70 mg)로 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 72: N-[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-페닐에틸]-6,6-디메틸-3-[(1,3-티아졸-4-일카르보닐)아미노]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드.
디클로로메탄 (2 ml) 중 에틸 3-아미노-5-({[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)-6,6-디메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 71b (150 mg, 0.36 mmol) 및 트리에틸아민 (100 ㎕, 2 eq)의 용액에 실온에서 티아졸-4-카르보닐 클로라이드 (1.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 (1 ml) 및 트리에틸아민 (1 ml)에 용해하고, 실온에서 19 시간 동안 교반하고, 다시 증발 건조하였다. 조 생성물을 정제-HPLC에 의해 정제하고 동결 건조하여, 표제 화합물 72를 34％ 수율 (55 mg)로 백색 발포체로서 수득하였다.
하기 실시예 73 내지 95를 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
화합물 89a의 제조: (R)-5-tert-부틸 2-에틸 6,6-디메틸-3-(테트라히드로푸란-2-카르복사미도)피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트.
(R)-테트라히드로푸란-2-카르복실산 (1.39 g, 12.0 mmol)을 디클로로메탄 (24 mL)에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 옥살릴 클로라이드 (4.57 g, 36.0 mmol)를 적가한 다음, DMF (25 ㎕)를 첨가하였다. 0℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 용액을 농축 건조한 다음, DME (2 x 5 mL) 상에서 회전 증발시켜, 잔류 옥살릴 클로라이드를 제거한 다음, DME (8.0 mL)에 재용해하였다. 또다른 플라스크에서, 5-tert-부틸 2-에틸 3-아미노-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실 레이트 I(G) (1.95 g, 6.0 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (2.09 mL, 12.0 mmol)을 디클로로메탄 (8.0 mL)에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 산 클로라이드 용액을 적가하고, 열분해시키고, 내부 온도를 15℃로 상승시켰다. 반응을 0℃에서 5 시간 동안 수행하였다. NaHCO3 및 DME를 이용하여 수성 후처리한 후, 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여, 화합물 89a (2.2572 g, 86％)를 백색 발포체로서 수득하였다.
하기 실시예 또한 제조하였다.
실시예 110: (S)-3-(6-클로로-2-플루오로-3-메틸벤즈아미도)-N-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에틸)-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H,4H,6H)-카르복사미드
13x100 mm 시험관에 하나의 3x6 mm 교반 막대, 화합물 71b (CH2Cl2 중 0.1 M, 80 μmol, 1.0 eq), DIPEA 용액 (CH2Cl2 중 2 M, 160 μmol, 2.0 equiv), 및 6-클로로-2-플루오로-3-메틸벤조일 클로라이드 (CH2Cl2 중 0.1 M, 160 μmol, 2.0 eq.)를 첨가하였다. 반응을 차폐하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. NaOH (1M, 1000 μmol, 12.5 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 원심분리 후, 상부 층을 제거하였다. 유기 층을 증발시켰다. MeOH (500 μL) 및 TEA (500 μL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DMSO 중에 재구성하였다.
하기 화합물들을 상기 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 121: (S)-2-(메틸아미노)-1-페닐에틸 3-(4-플루오로벤즈아미도)-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H,4H,6H)-카르복실레이트.
1,2-디클로로에탄 2 ml 중 화합물 2 (194 mg, 0.406 mmol) 및 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌 (34.8 mg, 0.4 eq)의 용액에 0℃에서 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (133 ㎕, 3 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 교반한 다음, 증발 건조하였다. 잔류물을 메탄올 1 ml 및 2N LiOH 1 ml에 용해하고, 환류하에 1 시간 동안 교반하고, 다시 증발 건조하였다. 조 생성물을 정제-HPLC에 의해 정제하고 동결 건조하여, 표제 화합물을 28％ 수율 (51 mg)로 백색 발포체로서 수득하였다.
생물학적 시험,
Ki
데이터, 세포 검정 데이터 및 생체 내 효능 데이터
재조합 PAK4 키나제 도메인 (PAK4 KD)의 클로닝, 발현, 및 정제: PAK4를 코딩하는 cDNA를 PCR을 이용하여 EST 클론 (#12) (리서치 제네틱스 사(Research Genetics)에서 구입)으로부터 증폭시켰다. PCR의 5' 프라이머 및 3' 프라이머로서 각각 P33 (ACATATG TCC CATGAGCAGT TCCGGGCTGC CCTGCAGCT) 및 P34 (CTCA TGGGTGCTTC AGCAGCTCGG CTGCCGTGGC)를 이용하였다. PCR 증폭 생성물을 토포 벡터(Topo vector, 인비트로젠 사(Invitrogen Inc.))에 클로닝하고, DNA 시퀀싱으로 확인하였다. 이어서, PAK4 KD를 발현 플라스미드 pET28a(+), pET24a(+), 또는 pGST4.5에 서브클로닝하였다. 재조합 단백질을 발현시키기 위해 PAK4 KD를 포함하는 재조합 플라스미드로 BL21(DE3) 세포를 형질 전환시켰다. 27℃에서 IPTG를 세포에 첨가하여, PAK4 KD의 생산을 유도하였다. 이어서, 세포를 채취하고, 단백질 정제를 위해 세포를 용해시켰다. Ni-NTA 컬럼 (pET28a(+), pET24a(+)) 및 글루타티온 컬럼 (pGST4.5)을 정제에 이용하였다. 정제된 단백질을 트롬빈으로 처리하여 발현 플라스미드 기원의 N-말단 태그를 절단하여, 본 발명의 Ki 검정에 이용할 PAK4 KD를 수득하였다.
PAK4 키나제 도메인 효소 검증 조건: PAK4 KD의 효소 활성으로서, 뉴클레오시드 트리포스페이트로부터의 포스페이트 잔기를 시판되는 펩티드 (아미노산 서열 EVPRRKSLVGTPYWM)의 아미노산 측쇄로 전달을 촉매하는 능력에 대해 측정하였다. ATP로부터 ADP로의 전환은 촉매적 반응을 수반한다. ATP로부터 ADP로의 PAK4 KD 촉매적 생성은 피루베이트 키나제 (PK) 및 락테이트 데히드로게나제 (LDH)의 활성에 의한 NADH의 산화를 동반한다. NADH의 NAD+로의 전환은 분자 소자 스펙트라맥스 190(Molecular Devices SPECTRAMAX 190)와 함께 바이오멕 FX(Biomec FX)를 이용한, 340 nm (e340 = 6.22 cm-1mM-1)에서의 흡광도의 감소에 의해 모니터된다. 전형적인 반응 용액은 2 mM 포스포에놀피루베이트, 0.35 mM NADH, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.4 mM 펩티드 (EVPRRKSLVGTPYWM) 0.04 mM ATP, 1 단위/mL PK, 1 단위/mL LDH, 50 mM HEPES 중의 0.01％ Tween 20, pH 7.5를 포함한다. 검정은 25nM PAK4 KD의 첨가에 의해 개시된다. 본 발명의 각 화합물 (억제제)의 PAK KD Ki를 상이한 억제제 농도에서 억제제의 퍼센트 억제 수치의 배수에 기초하여 계산하였다. 펩티드 (아미노 서열 EVPRRKSLVGTPYWM)를 아메리칸 펩티드 사(American Peptide Company)에서 구입하였다. NADH, MgCl2, HEPES, DTT, ATP 및 PK/LDH는 시그마사(Sigma)에서 구입하였다. Tween 20은 칼바이오켐사(Calbiochem)에서 구입하였다.
샌드위치 ELISA 방법을 이용하여 전체 세포에서의 PAK4 키나제 활성을 측정하였다. GEF-H1b의 PAK4-의존 인산화 수준은 GEF-H1b에의 포스포특이적 항체의 결 합을 모니터링함으로써 판단할 수 있다. 생물검정에는 개조된 HEK 293 세포주가 사용되고, 그것은 GEF-H1b 및 PAK4의 키나제 도메인 (KD) 모두가 과다 발현되도록 조작되어 있다. PAK4의 KD는 테트라사이클린 (트렉스 시스템, 인비트로젠 사(Trex system, Invitrogen))에 의해 이 세포주에서 유도될 수 있다. 이 세포주의 명칭은 TR-293-KDG로 명명된다. GEF-H1에의 인산화 사건을 달성하기 위해, 세포를 독시사이클린으로 유도하여 PAK4 KD를 발현시킨다. 음성 대조군의 웰은 유도를 허용하지 않는다. 후보 물질의 효과를 이러한 인산화 사건을 차단하는 능력으로서 측정한다.
포획 항체 (α-HA-태그 마우스 모노클로날 항체)로 플레이트를 미리-코팅하고, BSA로 블로킹하고, 트리스-완충 염수 중의 0.1％ tween 20 (TBST)으로 세척하여 ELISA 플레이트를 준비하였다. 조직 배양 플레이트 (폴리-D-리신으로 미리 코팅된 것)를 TR-293-KDG 세포로 시딩하였다. PAK4 KD를 발현하도록 TR-293-KDG 세포를 독시사이클린으로 밤새 유도하고, 이어서 추가의 3시간 동안 연속 노출시키면서 동시에 후보 물질 또는 희석제로 처리하였다. 이어서, 프로테아제 억제제가 보충된 개조 RIPA 완충액으로 세포를 용해시켰다. 이어서, 신선한 전체 세포 용해물을 ELISA 플레이트에 2시간 동안 첨가하였다. 모든 후속 단계 플레이트마다 TBST로 4회 세척하였다. 검출 항체 (GEF-H1b 상의 포스포-특이적 에피토프를 인식함)를 1시간 동안 첨가한 후, 효소 결합 염소 α-토끼 2차 항체를 45분 동안 첨가하였다. 퍼옥시다제 기질, ABTS (모스사(MOSS, Inc.))에 의한 효소-결합 항체의 발색이 일어났고, 이는 30분 인큐베이션 후 분광 광도계에 의해 405nm에서의 흡광도를 가지는 것으로 판독된다. 4개의 파라미터 분석을 이용하여, 시그모이드 곡선 피팅에 의해 EC50 값을 계산하였다.
실시예 1 내지 121의 화합물의 PAK4 키나제 도메인 Ki 데이터 및 PAK4 세포 검정 EC50 데이터:
실시예 2의 화합물 (1S)-2-(디메틸아미노)-1-페닐에틸 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트는 흉선이 없는 마우스의 HCT116 인간 결장 암종 종양 이종이식편의 생체 내 종양 성장 억제를 보여준다. 다음 단락에서 보다 상세하게 설명한다.
재료 및 준비: HCT116 세포주를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection, ATCC; 메릴랜드주 베데스다 소재)에서 입수하였다. 세포를 각각 10% FBS가 보충된 맥코이(McCoy) 배지 (각각 라이프 테크놀로지사(Life Technologies, Inc.), 메릴랜드주 베데스다 소재)에서 단층으로 성장시키고, 5％ CO2의 습한 대기 중에서 37℃로 유지시켰다. 흉선이 없는 마우스로의 이식을 위한 종양 세포를 0.05% 트립신-EDTA와의 인큐베이션에 의해 거의 전면 생장되었을 때 채취하였다. 세포를 5 내지 10분 동안 450Xg에서 펠렛화하고, 그 세포 펠렛을 50% 매트리겔이 보충된 무혈청 맥코이 배지에 재현탁시켰다. 종양 세포 (1×106 세포/동물)를 0일째 각 마우스의 후복부에 이식하고, 각 실험을 위한 화합물을 투여하기 전에 지정된 크기로 성장되게 하였다.
종양 성장 억제: 종양이 대략 200 mm3 크기가 되었을 때 처리를 시작하였다. 실시예 2의 화합물 또는 비히클 (메틸 셀룰로스, MC)를 매일 또는 격일로 10mL/kg으로 경구 가비지로 투여하였다. 버니어 캘리퍼스를 이용하여 종양을 측정하였고, 길이×너비2×0.4의 공식을 이용하여 종양 부피를 계산하였다. 종양 부피는 지정된 날짜에 측정하였고, 중앙값 종양 부피를 12 동물의 각 군에 대해 기록하였다; 중앙값±SEM. 연구 마지막 39일 째에, 종양 성장 억제의 최대 퍼센트를 실시예 2의 화합물 처리군에 대해서는 100×(종양 부피최종-종양 부피초기)로, 비히클 군에 대해서는 (종양 부피최종-종양 부피초기)로 계산하였고, 중앙값 종양 부피가 1250 mm3에 이르렀을 때 종양 성장 지연을 중앙값 종양 부피처리군-중앙값 종양 부피대조군으로 계산하였다.
종양 성장 지연: 11일째 되는 날 종양 부피가 약 200 mm3에 이르렀을때 실시예 2의 화합물에 의한 처리를 시작하였고, 대조군 종양이 평가 크기 (1250 mm3)에 이를 때까지 28일 동안 계속하였다. 종양 성장 지연을 평가하기 위하여, 처리된 종양이 평가 크기 (1250 mm3)에 이를 때까지 종양 측정을 계속하였다. 실시예 2의 화합물을 MC 중의 용액으로서 10 mL/kg의 부피로 경구 가비지에 의해 종양이 있는 마우스에 투여하였고, 동일한 부피로 비히클 만을 투여한 것과 비교하였다. 실시예 2의 화합물을 50 mg/kg/매일 또는 75 mg/kg/격일로 경구 투여한 것은 비히클-처리 대조군에 비해 각각 50% 또는 37%의 통계적으로 유의한 종양 성장 억제 (p=0.05)를 야기함이 증명되었다 (도 1). 또한, 매일 50 mg/kg 또는 격일 75 mg/kg의 투여 수준에서 각각 12.2 또는 9.8일의 종양 성장 지연이 관찰되었다 (도 1). 28일의 처리 사이클 동안 실시예 2의 화합물을 투여한 마우스는 일반적으로 건강했고, 계속적으로 체중이 늘었다.
실시예 2의 화합물, (1S)-2-(디메틸아미노)-1-페닐에틸 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트에 의한 종양 성장 억제 및 종양 성장 지연을 하기의 표 및 도 1에 요약한다.
도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 실시예 2의 화합물은 흉선이 없는 마우스의 HCT116 인간 결장 암종 종양 이종이식편의 성장을 억제/지연시킨다. 매일 50 mg/kg (QD) 또는 격일 75 mg/kg (QOD)로의 실시예 2의 화합물의 경구 투여를 11일째 종양의 평균 크기가 200 mm3에 이르렀을 때 시작하여, 처리가 끝나는 39일째 까지 계속하였다. 종양 부피를 지정된 날짜에 측정하였고, 평균 종양 부피를 10마리의 동물의 군에 대해 기록해두었다; 중앙값±SEM. * 지정된 시점에서의 50 및 75 mg/kg 대 비히클 군 모두에 대한 분산 분석 p<0.01.
Claims (21)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 I>
식 중,R1은 에틸, t-부틸, R, -L-(C3-C12 시클로알킬), -L-페닐, -L-(5 내지 12원 헤테로아릴), -L-(3 내지 12원 헤테로시클릴) 및 -L-(C3-C12 불포화된 비방향족 카르보시클릴)이고;R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C12 시클로알킬) 또는 -(C1-C6 퍼플루오로알킬)이고, R2 및 R3은 각각 할라이드, -CN, 옥소, -OH, -NH2, C1-C6 모노알킬아미노 및 C2-C8 디알킬아미노로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 더 치환되거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 5원 비방향족 카르보시클릴렌 및 3 내지 5원 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루 오로알킬, 옥소, -(C1-C3 알킬렌)m-할라이드, -(C1-C3 알킬렌)m-CN, -(C1-C3 알킬렌)m-OH, -(C1-C3 알킬렌)m-NH2, -(C1-C3 알킬렌)m-(C1-C6 모노알킬아미노) 및 -(C1-C3 알킬렌)m-(C2-C8 디알킬아미노)로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 더 치환되고;R4는 -OR5, -O-R6-R7, -O-CH(R8)R9, -N(Rt)-R6-R7, -N(Rt)CH(R8)R9, -CH(Rt)-R6-R7, -CH(Rt)-CH(R8)-R9, -B-(C1-C3 알킬렌)-CH(R8)R9 및 -B-(C1-C3 알킬렌)m-CH(R10)R9로부터 선택되고, B는 -O-, -N(Rt)- 또는 -CH(Rt)-이고;R5는 R이고;R6은 -(C3-C7 시클로알킬렌)-, -(3 내지 7원 헤테로시클릴렌)- 및 -(5 내지 7원 헤테로아릴렌)-으로부터 선택된 2가 라디칼이되, 단, R4가 -CH2-R6-R7이고 R7이 치환되지 않은 페닐인 경우, R6은 치환되지 않은 티아졸릴렌은 아니고; R6은 C1-C3 알킬, 옥소, C1-C3 퍼플루오로알킬, -(C1-C3 알킬렌)m-할라이드, -(C1-C3 알킬렌)m-(C1-C3 알킬아미노), -(C1-C3 알킬렌)m-NH2, -(C1-C3 알킬렌)m-OH 및 -(C1-C3 알킬렌)m-(C1-C3 알콕시)로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 더 치환되고;R7은 페닐, C10-C12 아릴, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 불포화된 비방향족 카르보 시클릴, 3 내지 12원 헤테로시클릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴로부터 선택되고;R8은 -(C1-C6 알킬렌)m-NRpRq이고, 여기서 Rp 및 Rq는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 Rp 및 Rq는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로시클릴 및 5 내지 7원 헤테로아릴로부터 선택된 고리를 형성하고, 상기 고리는 할라이드, C1-C3 알킬, 옥소 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환되고;R9는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 퍼플루오로알킬, 페닐, -(L1)-페닐, C10-C12 아릴, -(L1)-(C10-C12 아릴), C3-C12 시클로알킬, -(L1)-(C3-C12 시클로알킬), C4-C12 불포화된 비방향족 카르보시클릴, -(L1)-(C4-C12 불포화된 비방향족 카르보시클릴), 3 내지 12원 헤테로시클릴, -(L1)-(3 내지 12원 헤테로시클릴), 5 내지 12원 헤테로아릴 및 -(L1)-(5 내지 12원 헤테로아릴)로부터 선택되고;R10은 C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, -(C1-C6 알킬렌)m-(C1-C6 알콕실), -(C1-C6 알킬렌)m-(CONRjRk)로부터 선택되고, 여기서 각 Rj 및 Rk는 독립적으로 H 또 는 C1-C3 알킬, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C6 시클로알킬) 또는 -(C1-C3 알킬렌)m-(3 내지 6원 헤테로시클릴)이고, R10은 할라이드, -OH, 옥소 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 더 치환되되, 단, R4가 -B-CH(R10)R9이고 B가 NH 또는 CH2이고 R9가 치환되지 않은 -CH3 또는 치환되지 않은 페닐인 경우, R10은 치환되지 않은 CH3는 아니고;R은 각각 메틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, C5-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C12 시클로알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-페닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(5 내지 12원 헤테로아릴), -(C1-C3 알킬렌)m-(3 내지 12원 헤테로시클릴), -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C12 불포화된 비-방향족 카르보시클릴), -(C1-C6 퍼플루오로알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-할라이드, -(C1-C3 알킬렌)m-CN, -(C1-C3 알킬렌)m-C(O)Ra, -(C1-C3 알킬렌)m-C(O)ORa, -(C1-C3 알킬렌)m-C(O)NRaRb, -(C1-C3 알킬렌)m-ORa, -(C1-C3 알킬렌)m-OC(O)Ra, -(C1-C3 알킬렌)m-OC(O)NRaRb, -(C1-C3 알킬렌)m-O-S(O)Ra, -(C1-C3 알킬렌)m-OS(O)2Ra, -(C1-C3 알킬렌)m-OS(O)2NRaRb, -(C1-C3 알 킬렌)m-OS(O)NRaRb, -(C1-C3 알킬렌)m-NO2, -(C1-C3 알킬렌)m-NRaRb, -(C1-C3 알킬렌)m-N(Ra)C(O)Rb, -(C1-C3 알킬렌)m-N(Ra)C(O)ORb, -(C1-C3 알킬렌)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(C1-C3 알킬렌)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(C1-C3 알킬렌)m-N(Ra)S(O)Rb, -(C1-C3 알킬렌)m-SRa, -(C1-C3 알킬렌)m-S(O)Ra, -(C1-C3 알킬렌)m-S(O)2Ra, -(C1-C3 알킬렌)m-S(O)NRaRb, -(C1-C3 알킬렌)m-S(O)2NRaRb, -(C1-C3 알킬렌)m-O-(C1-C3 알킬렌)m-NRaRb 및 -(C1-C3 알킬렌)m-NRa-(C1-C3 알킬렌)-ORb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3-C12 시클로알킬, 상기 페닐, 상기 3 내지 12원 헤테로시클릴 및 상기 5 내지 12원 헤테로아릴은 독립적으로 -F, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬 및 옥소로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 더 치환되고;Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C8 시클로알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C8 시클로알케닐), C2-C8 알키닐, -(C1-C3 알킬렌)m-페닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(5 내지 7원 헤테로아릴) 또는 -(C1-C3 알킬렌)m-(3 내지 8원 헤테로시클릴)이고, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 할라이드, 히드록실, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕실 및 C1-C6 알킬아미노로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 더 치환되거나; 또는 동일한 질소에 연결된 경우, Ra 및 Rb는 임의로 -(5 내지 7원 헤테로아릴) 및 -(3 내지 8원 헤테로시클릴)로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 할라이드, 히드록실, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕실 및 C1-C6 알킬아미노로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 더 치환되고;Rt는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;R1, R5, R7 및 R9는 각각 독립적으로 옥소 및 Rx로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환되고;Rx는 각각 독립적으로 에틸, t-부틸 또는 R이고;L은 각각 독립적으로 -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C7 시클로알킬렌)-, -(C2-C8 알케닐렌)-, -(C2-C8 알키닐렌)-, -O-(C1-C3 알킬렌)m- 및 -NH-(C1-C3 알킬렌)m-으로부터 선택된 2가 라디칼이고;L1은 각각 독립적으로 -(C1-C3 알킬렌)-, -O-, -(C1-C3 알킬렌)-O-, -N(Rt)- 및 -(C1-C3 알킬렌)-N(Rt)-로부터 선택된 2가 라디칼이고;m은 각각 독립적으로 0 또는 1이다. - 제1항에 있어서, R2가 치환되지 않은 메틸이고 R3이 치환되지 않은 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제2항에 있어서, R1이 C1-C8 알킬, -(C1-C3 알킬렌)m-페닐, -(C3-C7 시클로알킬렌)-페닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C12 시클로알킬), -(C3-C7 시클로알킬렌)-(C3-C12 시클로알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C12 불포화된 비방향족 카르보시클릴), -(C3-C7 시클로알킬렌)-(C3-C12 불포화된 비방향족 카르보시클릴), -(C1-C3 알킬렌)m-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(C3-C7 시클로알킬렌)-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(C1-C3 알킬렌)m-(3 내지 10원 헤테로시클릴) 및 -(C3-C7 시클로알킬렌)-(3 내지 10원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1이 C1-C3 알킬, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C5 시클로알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-(1 내지 2개의 메틸로 임의로 더 치환된 3 내지 6원 헤테로시클릴), F, Cl, -CN, C1-C3 퍼플루오로알킬, -(C1-C3 알킬렌)m-NH2, -(C1-C3 알킬렌)m-NH(C1-C4 알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-NH-(C3-C5 시클로알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-OH, -(C1-C3 알킬렌)m-O-(C1-C4 알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-O-(C3-C5 시클로알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-C(O)-NH2, -(C1-C3 알킬렌)m-C(O)-NH-(C1-C4 알킬) 및 -(C1-C3 알킬렌)m-C(O)-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제2항에 있어서, R1이 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, 페닐, -(C1-C3 알킬렌)-페닐, -(시클로프로필렌)-페닐, -피리디닐, -(C1-C3 알킬렌)-피리디닐, -(시클로프로필렌)-피리디닐, -피리미디닐, -(C1-C3 알킬렌)-피리미디닐, -(시클로프로필렌)-피리미디닐, 티오페닐, -(C1-C3 알킬렌)-티오페닐, -(시클로프로필렌)-티오페닐, 피라졸릴, -(C1-C3 알킬렌)-피라졸릴, -(시클로프로필렌)-피라졸릴, 테트라히드로푸라닐, -(C1-C3 알킬렌)-테트라히드로푸라닐, -(C1-C3 시클로프로필렌)-테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, -(C1-C3 알킬렌)-테트라히드로피라닐, -(C1-C3 시클로프로필렌)-테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, -(C1-C3 알킬렌)-모르폴리닐, -(시클로프로필렌)-모르폴리닐, 이미다졸릴, -(C1-C3 알킬렌)-이미다졸릴, -(시클로프로필렌)-이미다졸릴, 티아졸릴, -(C1-C3 알킬렌)-티아졸릴, -(시클로프로필렌)-티아졸릴, 이소티아졸릴, -(C1-C3 알킬렌)-이소티아졸릴, -(시클로프로필렌)-이소티아졸릴, 옥사 졸릴, -(C1-C3 알킬렌)-옥사졸릴, -(시클로프로필렌)-옥사졸릴, 이속사졸릴, -(C1-C3 알킬렌)-이속사졸릴, -(시클로프로필렌)-이속사졸릴, 벤조티오페닐, -(C1-C3 알킬렌)-벤조티오페닐, -(시클로프로필렌)-벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, -(C1-C3 알킬렌)-벤조티아졸릴, -(시클로프로필렌)-벤조티아졸릴, 디히드로벤조푸라닐, -(C1-C3 알킬렌)-디히드로벤조푸라닐, -(시클로프로필렌)-디히드로벤조푸라닐, 피라지닐, -(C1-C3 알킬렌)-피라지닐 및 -(시클로프로필렌)-피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R1이 F, Cl, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬 및 C1-C3 알콕실로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 더 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 II>
식 중,B는 -O-, -NRt- 또는 -CHRt-이고, 여기서 Rt는 H 또는 C1-C3 알킬이고;R1은 C1-C8 알킬, -(C1-C3 알킬렌)m-페닐, -(C3-C5 시클로알킬렌)-페닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C10 시클로알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-(C5-C10 시클로알케닐), -(C1-C3 알킬렌)m-(3 내지 10원 헤테로시클릴), -(C3-C5 시클로알킬렌)-(3 내지 10원 헤테로시클릴), -(C1-C3 알킬렌)m-(5 내지 12원 헤테로아릴) 및 -(C3-C5 시클로알킬렌)-(5 내지 12원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1은 -(C1-C3 알킬렌)m-할라이드, -(C1-C3 알킬렌)m-히드록실, -(C1-C3 알킬렌)m-CN, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, -(C1-C3 알킬렌)m-(C1-C6 알콕실), -(C1-C3 알킬렌)m-NH2, -(C1-C3 알킬렌)m-(C1-C6 알킬아미노), -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C5 시클로알킬) 및 -(C1-C3 알킬렌)m-(3 내지 5원 헤테로시클릴)로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환되고, 상기 C3-C5 시클로알킬 및 상기 3 내지 5원 헤테로시클릴은 -F, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬 및 옥소로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 더 치환되고;R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C4 시클로알킬렌을 형성하고;R6은 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌 및 -(3 내지 6원 헤테로시클릴렌)-으로부터 선택된 2가 라디칼이고, R6은 할라이드, C1-C3 알킬, 옥소 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환되고;R7은 페닐, 5원 헤테로아릴, 피리디닐, N, S 및 O로부터 선택된 2 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 7 내지 10원 헤테로아릴 및 3 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택되고, R7은 할라이드, -C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬아미노, -OH, -NH2 및 -CN으로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환되고;m은 각각 독립적으로 0 또는 1이다. - 제5항에 있어서, R2가 메틸이고; R3이 메틸이고; B가 -O-, -NH- 또는 -CH2-이고; R1이 C1-C8 알킬, 페닐, -(C1-C3 알킬렌)-페닐, -(시클로프로필렌)-페닐, C3-C10 시클로알킬, -(C1-C3 알킬렌)-(C3-C10 시클로알킬), 3 내지 10원 헤테로시클릴, -(C1-C3 알킬렌)-(3 내지 10원 헤테로시클릴), -(시클로프로필렌)-(3 내지 10원 헤테로시클릴), 5 내지 12원 헤테로아릴, -(C1-C3 알킬렌)-(5 내지 12원 헤테로아릴) 및 -(시클로프로필렌)-(5 내지 12원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1이 F, Cl, 히드록실, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬 및 -(C1-C3 알킬렌)m- (C1-C6 알콕실)로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제6항에 있어서, R6이 치환되지 않은 시클로프로필렌인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제6항에 있어서, R6이 F, Cl, C1-C3 알킬 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 시클로프로필렌인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제6항에 있어서, R7이 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 4 내지 7원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R7이 F, Cl, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬 및 C1-C3 알콕실로 임의로 더 치환된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 III>
식 중,B는 -O-, -NRt- 또는 -CHRt-이고, 여기서 Rt는 H 또는 C1-C3 알킬이고;R1은 C1-C8 알킬, -(C1-C3 알킬렌)m-페닐, -(C3-C5 시클로알킬렌)-페닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C10 시클로알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-(C5-C10 시클로알케닐), -(C1-C3 알킬렌)m-(3 내지 10원 헤테로시클릴), -(C3-C5 시클로알킬렌)-(3 내지 10원 헤테로시클릴), -(C1-C3 알킬렌)m-(5 내지 12원 헤테로아릴) 및 -(C3-C5 시클로알킬렌)-(5 내지 12원 헤테로아릴)로부터 선택되고, R1은 -(C1-C3 알킬렌)m-할라이드, -(C1-C3 알킬렌)m-히드록실, -(C1-C3 알킬렌)m-CN, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, -(C1-C3 알킬렌)m-(C1-C6 알콕실), -(C1-C3 알킬렌)m-NH2, -(C1-C3 알킬렌)m-(C1-C6 알킬아미노), -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C5 시클로알킬) 및 -(C1-C3 알킬렌)m-(3 내지 5원 헤테로시클릴)로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환되고, 상기 C3-C5 시클로알킬 및 상기 3 내지 5원 헤테로시클릴은 -F, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬 및 옥소 로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 더 치환되고;R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C4 시클로알킬렌을 형성하고;R8은 -(C1-C6 알킬렌)m-NRpRq이고, 여기서 Rp 및 Rq는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬이거나, 또는 Rp 및 Rq는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로시클릴 및 5 내지 7원 헤테로아릴로부터 선택된 고리를 형성하고, 상기 고리는 할라이드, C1-C3 알킬 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환되고;R9는 C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, 페닐, -(C1-C3 알킬렌)-페닐, C10-C12 아릴, C3-C12 시클로알킬, -(C1-C3 알킬렌)-(C3-C12 시클로알킬), C4-C12 불포화된 비방향족 카르보시클릴, -(C1-C3 알킬렌)-(C4-C12 불포화된 비방향족 카르보시클릴), 3 내지 12원 헤테로시클릴, -(C1-C3 알킬렌)-(3 내지 12원 헤테로시클릴), 5 내지 12원 헤테로아릴 및 -(C1-C3 알킬렌)-(5 내지 12원 헤테로아릴)로부터 선택되고, R9는 각각 독립적으로 할라이드, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, -OH, C1-C6 알콕시, -(C1-C6 알킬렌)-(C1-C6 알콕시)-NH2, -(C1-C6 알킬렌)-NH2, -(C1-C6 알킬렌)-(C1-C6 알 킬아미노), C1-C6 알킬아미노 및 CN으로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환되고;m은 각각 독립적으로 0 또는 1이다. - 제10항에 있어서, R2가 메틸이고; R3이 메틸이고; B가 -O-, -NH- 또는 -CH2-이고; R1이 C1-C8 알킬, 페닐, -(C1-C3 알킬렌)-페닐, -(시클로프로필렌)-페닐, C3-C10 시클로알킬, -(C1-C3 알킬렌)-(C3-C10 시클로알킬), 3 내지 10원 헤테로시클릴, -(C1-C3 알킬렌)-(3 내지 10원 헤테로시클릴), -(시클로프로필렌)-(3 내지 10원 헤테로시클릴), 5 내지 12원 헤테로아릴, -(C1-C3 알킬렌)-(5 내지 12원 헤테로아릴) 및 -(시클로프로필렌)-(5 내지 12원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1이 F, Cl, 히드록실, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬 및 -(C1-C3 알킬렌)m-(C1-C6 알콕실)로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제11항에 있어서, R8이 -(C1-C6 알킬렌)m-NRpRq이고, 여기서 Rp 및 Rq가 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제12항에 있어서, R8이 -CH2-N-(CH3)2, -CH2-NH-CH3 및 -CH2-NH2로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제11항에 있어서, R8이 -(C1-C6 알킬렌)m-NRpRq이고, Rp 및 Rq가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 3 내지 7원 헤테로시클릴이 할라이드, C1-C3 알킬 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제11항에 있어서, R9가 C1-C8 알킬, 페닐, -(C1-C3 알킬렌)-페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 3 내지 7원 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R9가 F, Cl, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, -OH, C1-C6 알콕시, -(C1-C6 알킬렌)-(C1-C6 알콕시) 및 CN으로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
- 포유동물에게 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법.
- PAK4 키나제를 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, PAK4 단백질 키나제를 억제하는 방법.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75334905P | 2005-12-21 | 2005-12-21 | |
| US60/753,349 | 2005-12-21 | ||
| US86493206P | 2006-11-08 | 2006-11-08 | |
| US60/864,932 | 2006-11-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20080080567A true KR20080080567A (ko) | 2008-09-04 |
| KR101029167B1 KR101029167B1 (ko) | 2011-04-12 |
Family
ID=38189022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020087014963A KR101029167B1 (ko) | 2005-12-21 | 2006-12-12 | 강력한 키나제 억제제인 카르보닐아미노 피롤로피라졸 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7884117B2 (ko) |
| EP (1) | EP1979356B1 (ko) |
| JP (1) | JP4635089B2 (ko) |
| KR (1) | KR101029167B1 (ko) |
| AP (1) | AP2369A (ko) |
| AU (1) | AU2006327866B2 (ko) |
| BR (1) | BRPI0620354A2 (ko) |
| CA (1) | CA2634381C (ko) |
| CR (1) | CR10094A (ko) |
| CU (1) | CU23751B7 (ko) |
| DK (1) | DK1979356T3 (ko) |
| EA (1) | EA015513B1 (ko) |
| EC (1) | ECSP088558A (ko) |
| ES (1) | ES2435405T3 (ko) |
| GE (1) | GEP20104974B (ko) |
| HK (1) | HK1128290A1 (ko) |
| HR (1) | HRP20130976T1 (ko) |
| IL (1) | IL191776A (ko) |
| MA (1) | MA30076B1 (ko) |
| ME (1) | ME00006B (ko) |
| MY (1) | MY151455A (ko) |
| NO (1) | NO20082482L (ko) |
| NZ (1) | NZ568692A (ko) |
| PL (1) | PL1979356T3 (ko) |
| PT (1) | PT1979356E (ko) |
| RS (2) | RS20080281A (ko) |
| WO (1) | WO2007072153A2 (ko) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL385265A1 (pl) * | 2008-05-23 | 2009-12-07 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania solifenacyny i/lub jej soli o wysokiej czystości farmaceutycznej |
| CA2744987C (en) | 2008-12-02 | 2018-01-16 | Chiralgen, Ltd. | Method for the synthesis of phosphorus atom modified nucleic acids |
| BR112012000828A8 (pt) | 2009-07-06 | 2017-10-10 | Ontorii Inc | Novas pró-drogas de ácido nucleico e métodos de uso das mesmas |
| US9180127B2 (en) | 2009-12-29 | 2015-11-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type II Raf kinase inhibitors |
| WO2012039448A1 (ja) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | 株式会社キラルジェン | 不斉補助基 |
| WO2012065935A1 (en) | 2010-11-17 | 2012-05-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating tumors |
| US8771682B2 (en) | 2011-04-26 | 2014-07-08 | Technische Universtität Dresden | Methods and compositions for reducing interleukin-4 or interleukin-13 signaling |
| US9605019B2 (en) | 2011-07-19 | 2017-03-28 | Wave Life Sciences Ltd. | Methods for the synthesis of functionalized nucleic acids |
| AU2012340200B2 (en) | 2011-11-17 | 2017-10-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of c-Jun-N-Terminal Kinase (JNK) |
| RU2014141018A (ru) | 2012-03-16 | 2016-05-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Способы лечения меланомы ингибиторами рак1 |
| KR101835401B1 (ko) | 2012-07-13 | 2018-03-08 | 신 니뽄 바이오메디칼 라보라토리즈, 엘티디. | 키랄 핵산 어쥬번트 |
| AU2013288048A1 (en) | 2012-07-13 | 2015-01-22 | Wave Life Sciences Ltd. | Asymmetric auxiliary group |
| KR20220139425A (ko) | 2012-07-13 | 2022-10-14 | 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 | 키랄 제어 |
| WO2014063068A1 (en) | 2012-10-18 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
| WO2014063061A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation |
| WO2014063054A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof |
| ES2676734T3 (es) | 2013-10-18 | 2018-07-24 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos heteroatómicos útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas |
| JP6491202B2 (ja) | 2013-10-18 | 2019-03-27 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド | サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の多環阻害剤 |
| WO2015108048A1 (ja) | 2014-01-15 | 2015-07-23 | 株式会社新日本科学 | 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤 |
| US10322173B2 (en) | 2014-01-15 | 2019-06-18 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Chiral nucleic acid adjuvant having anti-allergic activity, and anti-allergic agent |
| EP3095461A4 (en) | 2014-01-15 | 2017-08-23 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Chiral nucleic acid adjuvant having immunity induction activity, and immunity induction activator |
| PT3094728T (pt) | 2014-01-16 | 2022-05-19 | Wave Life Sciences Ltd | Desenho quiral |
| WO2015164604A1 (en) | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof |
| WO2015164614A1 (en) | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Janus kinase inhibitors and uses thereof |
| KR102575327B1 (ko) | 2014-10-31 | 2023-09-07 | 유비이 가부시키가이샤 | 치환 디히드로피롤로피라졸 화합물 |
| EP3236959A4 (en) * | 2014-12-23 | 2018-04-25 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
| CA2978518C (en) | 2015-03-27 | 2023-11-21 | Nathanael S. Gray | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
| AU2016276963C1 (en) | 2015-06-12 | 2021-08-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
| AU2016281225B2 (en) * | 2015-06-15 | 2020-10-15 | Ube Corporation | Substituted dihydropyrrolopyrazole derivative |
| CA2996978A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
| WO2017144546A1 (en) | 2016-02-23 | 2017-08-31 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of nasopharyngeal carcinoma |
| US20220002303A1 (en) | 2018-11-14 | 2022-01-06 | Ube Industries, Ltd. | Dihydropyrrolopyrazole derivative |
| JP2022517740A (ja) * | 2018-12-28 | 2022-03-10 | ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド | サイクリン依存性キナーゼ７のインヒビターおよびそれらの使用 |
| WO2020212484A1 (en) | 2019-04-17 | 2020-10-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treatment of nlrp3 inflammasome mediated il-1beta dependent disorders |
| WO2021198511A1 (en) | 2020-04-03 | 2021-10-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treatment of sars-cov-2 infection |
| WO2022008597A1 (en) | 2020-07-08 | 2022-01-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical composition for the treatment of infectious diseases |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA03001169A (es) * | 2000-08-10 | 2003-06-30 | Pharmacia Italia Spa | Biciclo-pirazoles activos como inhibidores de quinasa, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos. |
| JP2005537290A (ja) | 2002-07-25 | 2005-12-08 | ファルマシア・イタリア・エス・ピー・エー | キナーゼ阻害剤として活性なビシクロピラゾール類、その製造方法、およびそれを含有する薬学的組成物 |
| UA81790C2 (uk) * | 2002-12-19 | 2008-02-11 | Фармация Италия С.П.А. | Заміщені піролопіразольні похідні як інгібітори кінази |
| GB0229526D0 (en) | 2002-12-19 | 2003-01-22 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2005030776A1 (en) * | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyrrole derivatives as protein kinase inhibitors |
| PT1838718E (pt) | 2005-01-10 | 2011-08-17 | Pfizer | Pirrolopirazoles, inibidores potentes da quinase |
-
2006
- 2006-12-12 ES ES06831731T patent/ES2435405T3/es active Active
- 2006-12-12 JP JP2008546667A patent/JP4635089B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-12 BR BRPI0620354-0A patent/BRPI0620354A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-12-12 EP EP06831731.2A patent/EP1979356B1/en active Active
- 2006-12-12 PT PT68317312T patent/PT1979356E/pt unknown
- 2006-12-12 AP AP2008004506A patent/AP2369A/xx active
- 2006-12-12 DK DK06831731.2T patent/DK1979356T3/da active
- 2006-12-12 NZ NZ568692A patent/NZ568692A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-12-12 RS RSP-2008/0281A patent/RS20080281A/sr unknown
- 2006-12-12 WO PCT/IB2006/003646 patent/WO2007072153A2/en active Application Filing
- 2006-12-12 GE GEAP200610777A patent/GEP20104974B/en unknown
- 2006-12-12 AU AU2006327866A patent/AU2006327866B2/en not_active Ceased
- 2006-12-12 PL PL06831731T patent/PL1979356T3/pl unknown
- 2006-12-12 MY MYPI20082267 patent/MY151455A/en unknown
- 2006-12-12 ME MEP-2008-8A patent/ME00006B/me unknown
- 2006-12-12 RS RS20130498A patent/RS53029B/en unknown
- 2006-12-12 KR KR1020087014963A patent/KR101029167B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-12-12 EA EA200801291A patent/EA015513B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-12-12 CA CA2634381A patent/CA2634381C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-12 US US12/158,241 patent/US7884117B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-05-27 IL IL191776A patent/IL191776A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-06-02 NO NO20082482A patent/NO20082482L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-06-18 EC EC2008008558A patent/ECSP088558A/es unknown
- 2008-06-19 CU CU20080115A patent/CU23751B7/es active IP Right Grant
- 2008-06-20 MA MA31060A patent/MA30076B1/fr unknown
- 2008-06-20 CR CR10094A patent/CR10094A/es unknown
-
2009
- 2009-07-06 HK HK09106049.9A patent/HK1128290A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-10-15 HR HRP20130976TT patent/HRP20130976T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101029167B1 (ko) | 강력한 키나제 억제제인 카르보닐아미노 피롤로피라졸 | |
| JP4250195B2 (ja) | ピロロピラゾール類、強力なキナーゼ阻害剤 | |
| JP3920914B2 (ja) | ３，５−二置換インダゾール化合物、医薬組成物、および細胞増殖を仲介又は阻害する方法 | |
| CN102884066B (zh) | 8-氟-2-{4-[(甲氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂*并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的盐和多晶型物 | |
| US20050222163A1 (en) | Combinations of signal transduction inhibitors | |
| JP2016033142A (ja) | 複素環化合物およびその使用 | |
| JP6896701B2 (ja) | イミダゾリルアミド誘導体 | |
| KR20070060145A (ko) | 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-ｅ-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 다형체 형태 | |
| JP2006521343A (ja) | 置換４−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン | |
| EP3510030B1 (en) | 8-(azetidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl compounds, compositions and methods of use thereof | |
| CN111138426B (zh) | 吲唑类激酶抑制剂及其用途 | |
| CN101346382B (zh) | 一种有效的羰基氨基吡咯并吡唑激酶抑制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| FPAY | Annual fee payment | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |