JP4635089B2 - 有効なキナーゼ阻害剤であるカルボニルアミノピロロピラゾール - Google Patents
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Description
R1は、エチル、t−ブチル、R、−L−(C3〜C12シクロアルキル)、−L−フェニル、−L−(5員〜12員のヘテロアリール)、−L−(3員〜12員のヘテロシクリル)および−L−(C3〜C12不飽和非芳香族カルボシクリル)であり、
R2およびR3はそれぞれ独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C12シクロアルキル)または−(C1〜C6ペルフルオロアルキル)であり、R2およびR3はそれぞれ、ハライド、−CN、オキソ、−OH、−NH2、C1〜C6モノアルキルアミノおよびC2〜C8ジアルキルアミノから選択される1〜3個の基によりさらに置換されていてもよいか、R2およびR3は、R2およびR3が結合している炭素原子と一緒に、3員〜5員の非芳香族カルボシクリレンおよび3員〜5員のヘテロシクリレンから選択される環を形成し、前記環は、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、オキソ、−(C1〜C3アルキレン)m−ハライド、−(C1〜C3アルキレン)m−CN、−(C1〜C3アルキレン)m−OH、−(C1〜C3アルキレン)m−NH2、−(C1〜C3アルキレン)m−(C1〜C6モノアルキルアミノ)および−(C1〜C3アルキレン)m−(C2〜C8ジアルキルアミノ)から選択される1〜3個の基によりさらに置換されていてもよく、
R4は、−OR5、−O−R6−R7、−O−CH(R8)R9、−N(Rt)−R6−R7、−N(Rt)CH(R8)R9、−CH(Rt)−R6−R7、−CH(Rt)−CH(R8)−R9、−B−(C1〜C3アルキレン)−CH(R8)R9および−B(C1〜C3アルキレン)m−CH(R10)R9から選択され、Bは、−O−、−N(Rt)−または−CH(Rt)−であり、
R5は、Rであり、
R6は、−(C3〜C7シクロアルキレン)−、−(3員から7員のヘテロシクリレン)−および−(5員から7員のヘテロアリーレン)から選択される二価の基であるが、ただし、R4が−CH2−R6−R7であり、R7が非置換フェニルである場合、R6は非置換チアゾリレンではなく、R6は、C1〜C3アルキル、オキソ、C1〜C3ペルフルオロアルキル、−(C1〜C3アルキレン)m−ハライド、−(C1〜C3アルキレン)m−(C1〜C3アルキルアミノ)、−(C1〜C3アルキレン)m−NH2、−(C1〜C3アルキレン)m−OHおよび−(C1〜C3アルキレン)m−(C1〜C3アルコキシ)から選択される1〜4個の基によりさらに置換されていてもよく、
R7は、フェニル、C10〜C12アリール、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12不飽和非芳香族カルボシクリル、3員〜12員のヘテロシクリルおよび5員〜12員のヘテロアリールから選択され、
R8は、−(C1〜C6アルキレン)m−NRpRqであり、ここで、RpおよびRqはそれぞれ独立に、HまたはC1〜C6アルキルであるか、RpおよびRqは、RpおよびRqが結合している窒素原子と一緒に、3員〜7員のヘテロシクリルおよび5員〜7員のヘテロアリールから選択される環を形成し、前記環は、ハライド、C1〜C3アルキル、オキソおよびC1〜C3ペルフルオロアルキルから選択される1〜6個の基によりさらに置換されていてもよく、
R9は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、フェニル、−(L1)−フェニル、C10〜C12アリール、−(L1)−(C10〜C12アリール)、C3〜C12シクロアルキル、−(L1)−(C3〜C12シクロアルキル)、C4〜C12不飽和非芳香族カルボシクリル、−(L1)−(C4〜C12不飽和非芳香族カルボシクリル)、3員〜12員のヘテロシクリル、−(L1)−(3員〜12員のヘテロシクリル)、5員〜12員のヘテロアリールおよび−(L1)−(5員〜12員のヘテロアリール)から選択され、
R10は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、−(C1〜C6アルキレン)m−(C1〜C6アルコキシル)、RjおよびRkがそれぞれ独立にHまたはC1〜C3アルキルである−(C1〜C6アルキレン)m−(CONRjRk)、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C6シクロアルキル)および−(C1〜C3アルキレン)m−(3員から6員のヘテロシクリル)から選択され、そしてR10は、ハライド、−OH、オキソおよびC1〜C3アルキルから選択される1〜3個の基によりさらに置換されていてもよいが、ただし、R4が−B−CH(R10)R9であり、BがNHまたはCH2であり、R9が非置換−CH3または非置換フェニルである場合、R10は非置換CH3ではなく、
Rはそれぞれ独立に、メチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、C5〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C12シクロアルキル)、−(C1〜C3アルキレン)m−フェニル、−(C1〜C3アルキレン)m−(5員〜12員のヘテロアリール)、−(C1〜C3アルキレン)m−(3員〜12員のヘテロシクリル)、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C12不飽和非芳香族カルボシクリル)、−(C1〜C6ペルフルオロアルキル)、−(C1〜C3アルキレン)m−ハライド、−(C1〜C3アルキレン)m−CN、−(C1〜C3アルキレン)m−C(O)Ra、−(C1〜C3アルキレン)m−C(O)ORa、−(C1〜C3アルキレン)m−C(O)NRaRb、−(C1〜C3アルキレン)m−ORa、−(C1〜C3アルキレン)m−OC(O)Ra、−(C1〜C3アルキレン)m−OC(O)NRaRb、−(C1〜C3アルキレン)m−O−S(O)Ra、−(C1〜C3アルキレン)m−OS(O)2Ra、−(C1〜C3アルキレン)m−OS(O)2NRaRb、−(C1〜C3アルキレン)m−OS(O)NRaRb、−(C1〜C3アルキレン)m−NO2、−(C1〜C3アルキレン)m−NRaRb、−(C1〜C3アルキレン)m−N(Ra)C(O)Rb、−(C1〜C3アルキレン)m−N(Ra)C(O)ORb、−(C1〜C3アルキレン)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(C1〜C3アルキレン)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(C1〜C3アルキレン)m−N(Ra)S(O)Rb、−(C1〜C3アルキレン)m−SRa、−(C1〜C3アルキレン)m−S(O)Ra、−(C1〜C3アルキレン)m−S(O)2Ra、−(C1〜C3アルキレン)m−S(O)NRaRb、−(C1〜C3アルキレン)m−S(O)2NRaRb、−(C1〜C3アルキレン)m−O−(C1〜C3アルキレン)m−NRaRbおよび−(C1〜C3アルキレン)m−NRa−(C1〜C3アルキレン)−ORbからなる群から選択され、前記C3〜C12シクロアルキル、前記フェニル、前記3員〜12員のヘテロシクリルおよび前記5員〜12員のヘテロアリールは独立に、−F、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキルおよびオキソから選択される1〜3個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C8シクロアルキル)、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C8シクロアルケニル)、C2〜C6アルキニル、−(C1〜C3アルキレン)m−フェニル、−(C1〜C3アルキレン)m−(5員〜7員のヘテロアリール)または−(C1〜C3アルキレン)m−(3員〜8員のヘテロシクリル)であり、Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立に、ハライド、ヒドロキシル、−CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、C1〜C6アルコキシルおよびC1〜C6アルキルアミノから選択される1〜3個の基によりさらに置換されていてもよいか、同一の窒素に結合している場合、RaおよびRbは、−(5員〜7員のヘテロアリール)および−(3員〜8員のヘテロシクリル)から選択される環を形成してもよく、前記環は、ハライド、ヒドロキシル、−CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、C1〜C6アルコキシルおよびC1〜C6アルキルアミノから選択される1〜3個の基によりさらに置換されていてもよく、
Rtはそれぞれ独立に、HまたはC1〜C3アルキルであり、
R1、R5、R7およびR9はそれぞれ独立に、オキソおよびRxから選択される1〜6個の基によりさらに置換されていてもよく、
Rxはそれぞれ独立に、エチル、t−ブチルまたはRであり、
Lはそれぞれ独立に、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C7シクロアルキレン)−、−(C2〜C8アルケニレン)−、−(C2〜C8アルキニレン)−、−O−(C1〜C3アルキレン)m−、−NH−(C1〜C3アルキレン)m−から選択される二価の基であり、
L1はそれぞれ独立に、−(C1〜C3アルキレン)−、−O−、−(C1〜C3アルキレン)−O−、−N(Rt)−および−(C1〜C3アルキレン)−N(Rt)−から選択される二価の基であり、
mはそれぞれ独立に、0または1である]。
Bは、−O−、−NRt−または−CHRtであり、ここで、Rtは、HまたはC1〜C3アルキルであり、
R1は、C1〜C8アルキル、−(C1〜C3アルキレン)m−フェニル、−(C3〜C5シクロアルキレン)−フェニル、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C10シクロアルキル)、−(C1〜C3アルキレン)m−(C5〜C10シクロアルケニル)、−(C1〜C3アルキレン)m−(3員〜10員のヘテロシクリル)、−(C3〜C5シクロアルキレン)−(3員〜10員のヘテロシクリル)、−(C1〜C3アルキレン)m−(5員〜12員のヘテロアリール)および−(C3〜C5シクロアルキレン)−(5員〜12員のヘテロアリール)から選択され、R1は、−(C1〜C3アルキレン)m−ハライド、−(C1〜C3アルキレン)m−ヒドロキシル、−(C1〜C3アルキレン)m−CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、−(C1〜C3アルキレン)m−(C1〜C6アルコキシル)、−(C1〜C3アルキレン)m−NH2、−(C1〜C3アルキレン)m−(C1〜C6アルキルアミノ)、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C5シクロアルキル)および−(C1〜C3アルキレン)m−(3員〜5員のヘテロシクリル)から選択される1〜6個の基によりさらに置換されていてもよく、前記C3〜C5シクロアルキルおよび前記3員〜5員のヘテロシクリルは、−F、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキルおよびオキソから選択される1〜3個の基によりさらに置換されていてもよく、
R2およびR3はそれぞれ独立に、C1〜C3アルキルであるか、R2およびR3は、R2およびR3が結合している炭素原子と一緒に、C3〜C4シクロアルキレンを形成し、
R6は、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレンおよび−(3員〜6員のヘテロシクリレン)−から選択される二価の基であり、R6は、ハライド、C1〜C3アルキル、オキソおよびC1〜C3ペルフルオロアルキルから選択される1〜6個の基によりさらに置換されていてもよく、
R7は、フェニル、5員のヘテロアリール、ピリジニル、N、SおよびOから選択される2〜3個のヘテロ原子を含有する6員のヘテロアリール、7員〜10員のヘテロアリールおよび3員〜12員のヘテロシクリルから選択され、R7は、ハライド、−C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルアミノ、−OH、−NH2および−CNから選択される1〜6個の基によりさらに置換されていてもよく、
mはそれぞれ独立に、0または1である]。
Bは、−O−、−NRt−または−CHRt−であり、ここで、Rtは、HまたはC1〜C3アルキルであり、
R1は、C1〜C8アルキル、−(C1〜C3アルキレン)m−フェニル、−(C3〜C5シクロアルキレン)−フェニル、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C10シクロアルキル)、−(C1〜C3アルキレン)m−(C5〜C10シクロアルケニル)、−(C1〜C3アルキレン)m−(3員〜10員のヘテロシクリル)、−(C3〜C5シクロアルキレン)−(3員〜10員のヘテロシクリル)、−(C1〜C3アルキレン)m−(5員〜12員のヘテロアリール)および−(C3〜C5シクロアルキレン)−(5員〜12員のヘテロアリール)から選択され、R1は、−(C1〜C3アルキレン)m−ハライド、−(C1〜C3アルキレン)m−ヒドロキシル、−(C1〜C3アルキレン)m−CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、−(C1〜C3アルキレン)m−(C1〜C6アルコキシル)、−(C1〜C3アルキレン)m−NH2、−(C1〜C3アルキレン)m−(C1〜C6アルキルアミノ)、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C5シクロアルキル)および−(C1〜C3アルキレン)m−(3員〜5員のヘテロシクリル)から選択される1〜6個の基によりさらに置換されていてもよく、前記C3〜C5シクロアルキルおよび前記3員〜5員のヘテロシクリルは、−F、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキルおよびオキソから選択される1〜3個の基によりさらに置換されていてもよく、
R2およびR3はそれぞれ独立に、C1〜C3アルキルであるか、R2およびR3は、R2およびR3が結合している炭素原子と一緒に、C3〜C4シクロアルキレンを形成し、
R8は、−(C1〜C6アルキレン)m−NRpRqであり、ここでRpおよびRqはそれぞれ独立に、H、C1〜C3アルキルであるか、RpおよびRqは、それらが結合している窒素原子と一緒に、3員〜7員のヘテロシクリルおよび5員〜7員のヘテロアリールから選択される環を形成し、前記環は、ハライド、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3ペルフルオロアルキルから選択される1〜6個の基によりさらに置換されていてもよく、
R9は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、フェニル、−(C1〜C3アルキレン)−フェニル、C10〜C12アリール、C3〜C12シクロアルキル、−(C1〜C3アルキレン)−(C3〜C12シクロアルキル)、C4〜C12不飽和非芳香族カルボシクリル、−(C1〜C3アルキレン)−(C4〜C12不飽和非芳香族カルボシクリル)、3員〜12員のヘテロシクリル、−(C1〜C3アルキレン)−(3員〜12員のヘテロシクリル)、5員〜12員のヘテロアリールおよび−(C1〜C3アルキレン)−(5員から12員のヘテロアリール)から選択され、R9はそれぞれ独立に、ハライド、C1〜C6アルキル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、−OH、C1〜C6アルコキシ、−(C1〜C6アルキレン)−(C1〜C6アルコキシ)−NH2、−(C1〜C6アルキレン)−NH2、−(C1〜C6アルキレン)−(C1〜C6アルキルアミノ)−、およびC1〜C6アルキルアミノおよびCNから選択される1〜6個の基によりさらに置換されていてもよく、
mはそれぞれ独立に、0または1である]。
(1)親化合物の遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、(D)もしくは(L)リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と反応させることにより得られる酸付加塩;または
(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンにより置換されるか、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位すると形成される塩
が包含される。
(1)腫瘍のサイズを低下させる、
(2)腫瘍転移を阻害する(即ち、ある程度遅くするか、好ましくは止める)、
(3)腫瘍成長をある程度阻害する(即ち、ある程度遅くするか、好ましくは止める)、
(4)癌に随伴する1つまたは複数の症状をある程度軽減する(または好ましくは除く)。
(i)化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含有する場合、そのエステル(例えば、水素が(C1〜C8)アルキルに代えられている)、
(ii)化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合、そのエーテル(例えば、水素が(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルに代えられている)、
(iii)化合物が第1級または第2級アミノ官能基(−NH2または−NHR(ここでRはHではない))を含有する場合、そのアミド(例えば、一方または両方の水素が(C1〜C10)アルカノイル)に代えられている)
が包含される。
本発明の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ってもよいし、化合物が口から直接、血流に入る頬または舌下投与を使用することもできる。
本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中または内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、針(微細針を含む)注射器、無針注射器および点滴技術が包含される。
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、即ち、皮膚で、または経皮で投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが包含される。リポソームを使用することもできる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが包含される。透過増強剤を導入することもできる。例えば、FinninおよびMorganによるJ Pharm Sci、88(10)、955〜958ページ(1999年10月)参照。局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法および微細針または無針(例えばPowderject(商標)、Bioject(商標)など)注射による送達が包含される。これらの参照文献の開示は全体で、参照により本明細書に援用される。
本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して)で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器(好ましくは微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器)またはネブライザから、1,1,1,2−テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、または使用せずに投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを包含してもよい。
本発明の化合物は、直腸または膣で、例えば、坐剤、ペッサリまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することもできる。
また本発明の化合物は、目または耳に、典型的には等張性pH調節無菌食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏、生分解性(例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生分解性(例えばシリコーン)インプラント、ウェハ、レンズならびに粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が包含される。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロースまたはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に導入することもできる。このような製剤をまた、イオン泳動法により送達することもできる。
前記の投与様式のいずれかで使用するために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの溶解性高分子成分またはポリエチレングリコール−含有ポリマーと組み合わせて、その溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用率および/または安定性を改良することもできる。
投与される活性化合物の量は、治療される対象、障害または状態の重度、投与速度、化合物の素質ならびに処方する医師の裁量に左右される。しかしながら、有効用量は典型的に、単回または分割用量で、体重1kg当たり1日当たり約0.001から約100mg、好ましくは約0.01から約35mg/kg/日の範囲である。70kgのヒトでは、これは、約0.07から約7000mg/日、好ましくは約0.7から約2500mg/日になる。場合によっては、前記の範囲の下限未満の用量レベルが、より適切であることもあるし、他の場合では、有害な副作用を誘発することなく、さらに多い用量を使用することもできるが、ただし、このようなさらに多い用量は典型的に、投与のために一日を通して複数の小さな用量に分割される。
例えば特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組み合わせを投与することが望ましい場合、少なくともそのうちの1種が本発明の化合物を含有する2種以上の医薬組成物を簡便に、それらの組成物を同時投与するために適しているキットの形態に組み合わせることができることも、本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも1種が本発明の化合物を含有する2種以上の別々の医薬組成物ならびに容器、別々のボトルまたは別々のフォイルパケットなどの前記の組成物を別々に保持するための手段を包含する。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用される通常のブリスターパックである。
経路II(先に尾部)
3−(ベンゾイルアミノ)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル
冷却(0℃)され攪拌されているI(g)(12.0g、37.0mmol)およびDIPEA(13.0mL、74.0mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、塩化ベンゾイル(5.75g、40.7mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液を滴加した。生じた澄明な溶液を室温で12時間攪拌した。反応混合物を水(2×75mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%の酢酸エチル)で精製すると、アミド1a(15.0g、95.0%)がオフホワイト色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.44〜1.56(m,12H)1.69(s,3H)1.75(s,3H)4.58(q,J=7.10Hz,2H)4.74(s,1H)4.79(s,1H)7.44〜7.64(m,3H)7.87〜7.96(m,2H)10.97〜11.11(m,1H)。
攪拌されている中間体1a(15.0g、35.0mmol)のエタノール(150mL)スラリーに、ヘキサン中4MのHCl溶液(44mL)を滴加した。生じた澄明な溶液を室温で12時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して残渣にし、ヘキサン(250mL)と共に10分間攪拌した。固体生成物を濾過により集め、ヘキサン(100mL)で洗浄し、真空下に40℃で15時間乾燥させると、アミン1bの二塩酸塩(13.5g、96.4%)、オフホワイト色の固体が得られた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.36(t,J=6.97Hz,3H)1.67(s,6H)4.47(q,J=7.16Hz,2H)4.59(s,2H)7.55〜7.74(m,3H)7.92(d,J=7.54Hz,2H)10.23(s,2H)10.93(s,1H)
次の表では、次の表の化合物2bから17bはHCl塩として製造され、化合物18b、19bおよび20bは遊離塩基として製造された。
冷却され(−10℃)攪拌されているトリホスゲン(7.2g、24.3mmol)および二塩酸塩1b(13.0g、32.5mmol)のDCM(150mL)中の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(28.4mL、162.5mmol)のDCM(50mL)溶液を15分かけて滴加した。生じた反応混合物を0℃で30分間攪拌した。反応混合物を水(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗製生成物が得られた。粗製生成物をヘキサン中25%の酢酸エチルと共に攪拌した。生じた沈殿物を濾過により集め、真空下に40℃で乾燥させると、1c(12g、95%)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)d ppm 1.51(t,J=7.06Hz,3H)1.75〜1.84(m,6H)4.60(q,J=7.03Hz,2H)5.08(s,2H)7.46〜7.69(m,3H)7.85〜7.98(m,2H)11.10(s,1H)
炭酸カリウム(861mg、6.23mmol)、中間体1c(1.218g、3.12mmol)およびアルコール1d(772mg、4.67mmol)の1,2−ジメトキシエタン(DME、31mL)溶液を80℃オイル浴中で7.5時間攪拌した。室温に冷却した後に、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(25mL)および脱イオン水(20mL)に分配した。水性層を酢酸エチル(2×15mL)で逆抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をメタノール(10mL)およびトリエチルアミン(10mL)に溶かし、室温で19時間攪拌し、再び、乾燥するまで濃縮した。粗製生成物を、酢酸エチル中5〜20%(エタノール+5%NH4OH)の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、化合物1(561.1mg、39%)が白色のフォームとして得られた。1H NMR(dmso−d6)[互変異性体が存在するためいくつかのピークは二重]δ:[1.54(s)、1.63(s)、1.72(s)全体で6H]、[2.20(s)、2.22(s)全体で6H]、[2.46(d,J=4.8Hz)2.52(d,J=4.8Hz)、全体で1H]、[2.73(dd,J=8.3,13.1Hz)、2.82(dd,J=8.3,12.9Hz)全体で1H]、[4.46(m)、4.65(br s)全体で2H]、5.80(dd,J=4.6,8.3Hz,1H)、7.28(m,1H)、7.35(m,4H)、7.50(m,3H)、7.99(t,J=7.4Hz,2H)、10.93(br m,1H)、[12.25(br s)、12.48(br s)全体で1H]。元素分析(C25H29N5O3・0.03EtOAc・0.35H2O)C,H,N。HRMS:[M+H]+ 計算値 448.2343;実測値 448.2341;誤差 −0.39ppm。
3−(ベンゾイルアミノ)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル
(+/−)−2−フェニルオキシラン(1g、8.3mmol)1およびジメチルアミン10mlのMeOH(2.0M溶液)溶液を70℃に密閉管中で一晩加熱した。溶液を乾燥するまで真空濃縮すると、粗製生成物21a1.1gがオイルとして得られた。化合物1c(100mg、0.25mmol)および21a(60mg、0.37mmol)のトルエン5ml溶液をマイクロ波中で100℃に30分間加熱した。溶液を減圧下での蒸発により乾燥するまで濃縮した。残渣をMeOH(2ml)に溶かし、溶液にEt3N(1ml)を加えた。溶液を室温で2時間攪拌し、濃縮し、HPLC[10〜40%CH3CN/H2O(0.1%TFA)]により精製すると、21のTFA塩形態が収率29%で得られた。TFAからHClへの塩変換を、TFA塩を1NのHCl−MeOH溶液中で処理することにより行った。化合物21(32mg)をHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.54(s,3H)1.66(s,3H)2.86(d,J=4.55Hz,3H)2.89(d,J=4.55Hz,3H)3.01〜3.10(m,2H)4.66(d,J=13.14Hz,1H)4.96(d,J=13.14Hz,1H)6.18(d,J=9.09Hz,1H)7.33〜7.40(m,1H)7.45(d,J=4.29Hz,4H)7.52(t,J=7.45Hz,3H)7.60(t,J=7.33Hz,1H)8.02(d,J=7.33Hz,1H)10.27(s,1H)11.04(s,1H)MS,m/z:428.2(M+1)。
3−(ベンゾイルアミノ)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸(1R)−2−(ジメチルアミノ)−1−ピリジン−2−イルエチル
(1R)−2−(メチルアミノ)−1−ピリジン−2−イルエタノール(2.25g、10.0mmol、Tanisらの方法により調製、国際公開第2004/085414号パンフレット、国際公開第2004/085058号パンフレットおよび国際公開第2004/022567号パンフレット参照)、88%ギ酸水溶液5.0mLおよび37%ホルムアルデヒド水溶液10.0mLの混合物を攪拌しながら95℃の油浴中で2時間加熱し、85℃の最大内部温度を達成した。室温まで冷却した後に、溶液をジエチルエーテル20mLで抽出し、次いで、残りの水性層を水性NaOH(5N、15mL)で塩基性にして、pH=10にした。塩基性溶液をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(1:4:20の濃NH4OH水溶液:EtOH:EtOAcで溶離)により精製すると、24a(1.09g、66%)が淡黄色のオイルとして得られた。1H NMR(DMSO−d6)δ:2.19(s,6H)、2.43(dd,J=8.3,12.4Hz,1H)、2.53(dd,J=4.3,12.4Hz,1H)、4.67(五重線,J=4.0Hz,1H)、5.18(d,J=4.0Hz,1H)、7.22(ddd,J=1.3,4.8,7.6Hz,1H)、7.47(d,J=8.1Hz,1H)、7.75(tのd,Jd=1.8Hz,Jt=7.7Hz,1H)、8.46(qのd,Jd=4.8Hz,Jq=0.8Hz,1H)。元素分析(C9H14N2O)C,H,N。LCMS(APCI,M+H+):167.4。
中間体1c(441mg、1.13mmol)、アルコール24a(281.5、1.69mmol)および炭酸カリウム(312mg、2.26mmol)の1,2−ジメトキシエタン(DME、11.3mL)溶液をアルゴン下に85℃油浴中で4時間攪拌した。次いで、まだ温かい溶液を濾過して固体を除去し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残りの残渣をメタノール(10.0mL)に溶かし、トリエチルアミン(10.0mL)を加え、混合物を室温で24時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後に、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:4:20の濃NH4OH水溶液:EtOH:EtOAcで溶離)により精製すると、24(163.5mg、32%)がオレンジ色のフォームとして得られた。1H NMR(DMSO−d6)δ:[1.56,(s)、1.64(s)、1.67(s)、1.72(s)全体で6H]、[2.21(s)、2.22(s)全体で6H]、2.74(m,2H)、[4.44(m)、4.69(m)全体で2H]、5.82(m,1H)、7.30(dのt,Jt=7.6Hz,Jd=4.9Hz,1H)、7.41(t,J=7.7Hz,1H)、7.49〜7.56(m,3H)、7.80(dのq,Jq=7.8Hz,Jd=1.5Hz,1H)、7.99(t,J=6.8Hz,2H)、8.55(t,J=4.9Hz,1H)、10.93(m,1H)、[12.23(br s)、12.46(br s)、12.49(br s)全体で1H]。元素分析(C24H28N6O3・0.6H2O)C,H,N。LCMS(APCI,M+H+):449.4。HRMS:[M+H]+ 計算値 449.2296;実測値 449.2287;誤差 −1.95ppm。
3−(ベンゾイルアミノ)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸(1S)−1−ベンジル−2−(ジメチルアミノ)エチル
(S)−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸(3.53g、21.2mmol)、塩酸ジメチルアミン(2.07g、1.2当量)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt、3.25g、1当量)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEPA、4.43ml、1.2当量)のTHF(60ml)溶液に、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC、3.65ml、1.1当量)を0℃で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび1NのHClに分配した。酢酸エチル抽出物を1NのNaOHで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、30a(2.36g、62%)が白色の固体として得られた。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm:2.83〜2.92(m,7H)、2.93〜3.01(m,1H)、4.66(t,J=6.67Hz,1H)、7.15〜7.33(m,5H)。
攪拌されている水素化アルミニウムリチウム(1.99g、52.4mmol)のTHF(20ml)懸濁液に、中間体30a(2.35g、13.1mmol)のTHF(10ml)溶液を0℃で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、泡立ちが止むまで、飽和Na2CO3でクエンチした。生じた混合物をセライトで濾過し、フィルターケークをジクロロメタンで洗浄した。濾液を乾燥するまで濃縮した。残りの残渣をエーテルに溶かした。溶液を2NのHClで2回抽出した。合わせた水性層をエーテルで洗浄し、固体NaOHでpH=10まで塩基性にした。塩基性溶液をエーテルで2回抽出した。合わせたエーテル抽出物を無水K2CO3上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が無色のオイル(1.6g、74%)として得られた。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm:2.24(s,6H)、2.28〜2.39(m,2H)、2.63〜2.79(m,2H)、3.87〜3.99(m,1H)、7.12〜7.31(m,5H)。
中間体1c(165mg、0.42mmol)、アルコール30b(104mg、1.5当量)および炭酸カリウム(117mg、2当量)の1,2−ジメトキシエタン(DME、2mL)溶液を130℃に40分間、マイクロ波反応器中で加熱した。次いで、まだ温かい溶液を濾過して固体を除去し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残りの残渣をメタノール(1.0mL)に溶かし、トリエチルアミン(1.0mL)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後に、粗製生成物を分取HPLCにより精製し、凍結乾燥させると、表題の化合物30(90mg)が白色の固体として収率46%で得られた。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm:1.51(s,3H)、1.66(s,3H)、2.37(s,6H)、2.58(dd,J=13.60,3.02Hz,1H)、2.76(dd,J=13.22,8.69Hz,1H)、2.82〜2.90(m,1H)、2.92〜3.01(m,1H)、4.49〜4.73(m,2H)、5.18〜5.28(m,1H)、7.14〜7.23(m,1H)、7.23〜7.31(m,4H)、7.53(t,J=7.43Hz,2H)、7.61(t,J=7.30Hz,1H)、7.95(t,J=6.42Hz,2H)。元素分析(C26H31N5O3.0.2HOAc.0.2H2O)C,H,N。HPLC:純度>95%。
3−[(2−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸(1S)−1−ベンジル−2−(ジメチルアミノ)エチル
3−(ベンゾイルアミノ−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸(1S)−1−シクロヘキシル−2−(ジメチルアミノ)エチル
実施例30aの方法により、表題化合物32aを収率75%で製造した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm:1.09〜1.30(m,4H)、1.38〜1.55(m,3H)、1.64(d,J=11.08Hz,2H)、1.71〜1.87(m,2H)、3.01(d,J=6.04Hz,6H)、4.23(d,J=2.77Hz,1H)。
実施例30bの方法により、表題化合物32bを収率47%で製造した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm:1.04〜1.26(m,6H)、1.58〜1.82(m,5H)、2.90(d,J=5.04Hz,3H)、2.96(d,J=5.04Hz,3H)、2.98〜3.03(m,1H)、3.15〜3.26(m,1H)、3.85〜3.94(m,1H)、11.34(br.s.,1H)。
実施例30の方法により、表題化合物32を収率34%で製造した。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm:1.06〜1.36(m,5H)、1.61〜1.84(m,12H)、2.46(s,6H)、2.62〜2.75(m,1H)、2.88(dd,J=13.35,9.06Hz,1H)、4.58〜4.77(m,2H)、4.89〜4.97(m,1H)、7.52(t,J=7.43Hz,2H)、7.60(t,J=7.30Hz,1H)、7.95(d,J=7.30Hz,2H)。元素分析(C25H35N5O3.0.2HOAc.0.7H2O)C,H,N。HPLC:純度>95%。
3−(ベンゾイルアミノ)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸(1S)−1−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−メチルブチル
実施例30aの方法により、表題化合物35aを収率61%で製造した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm:0.94〜1.01(m,6H)、1.27〜1.36(m,1H)、1.38〜1.48(m,1H)、1.95〜2.04(m,1H)、2.70(br.s.,1H)、2.99(d,J=13.35Hz,6H)、4.40(dd,J=10.07,2.01Hz,1H)。
実施例30bの方法により、表題化合物35bを収率63%で製造した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm:0.93(dd,J=6.55,3.78Hz,6H)、1.05〜1.17(m,1H)、1.32〜1.47(m,1H)、1.75〜1.92(m,1H)、2.16〜2.56(m,8H)、3.73〜3.90(m,1H)、4.39(br.s.,1H)。
3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸(1S)−1−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−メチルブチル
3−[(2,4−ジフルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−メチルエチル
3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸2−(ジメチルアミノ)−1−(2−フルオロフェニル)エチル
中間体1dを製造するために使用された手順により、2−アミノ−1−(2−フルオロ−フェニル)−エタノール(2.18g、14.1mmol)をメチル化して、38a(2.26g、12.3mmol)を粗製のオイルとして得た(収率88%)。1H NMR(MeOD)δ:2.54(s,6H)、2.66(dd,J=9.09,12.88Hz,1H)、2.81(dd,J=9.09,12.88Hz,1H)、5.33(dd,J=3.28,9.09Hz,1H)、7.19〜7.28(m,1H)、7.33〜7.40(m,1H)、7.43〜7.51(m,1H)、7.69〜7.76(m,1H)。LCMS(APCI,M+H+):184.2。
実施例1の方法により、中間体2c(298mg、0.729mmol)およびアルコール38a(200mg、1.09mmol)をカップリングさせて、38(10mg、3%)を白色の固体として得た。1H NMR(MeOD,回転異性体の混合物、主異性体の化学シフトだけを記載)δ:1.53(s,3H)、1.65(s,3H)、2.96(s,6H)、3.37〜3.47(m,1H)、3.71〜3.81(m,1H)、4.75〜4.86(m,2H)、6.29〜6.36(m,1H)、7.07〜7.24(m,4H)、7.30〜7.40(m,1H)、7.43〜7.53(m,1H)、7.87〜7.97(m,1H)。元素分析(C25H27F2N5O3・1.88TFA・0.88エタノール)C,H,N,F。LCMS(APCI,M+H+):484.2。
3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸2−(ジメチルアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)エチル
中間体1dを製造するために使用された手順により、2−アミノ−1−(4−フルオロ−フェニル)−エタノール(2.10g、13.5mmol)をメチル化して、39a(1.24g、6.78mmol)をオイルとして得た(収率50%)。1H NMR(MeOD)δ:2.55(s,6H)、2.62(dd,J=3.79,12.88Hz,1H)、2.83(dd,J=9.09,12.88Hz,1H)、5.01(dd,J=3.54,9.09Hz,1H)、7.28(t,J=8.84Hz,2H)、7.61(dd,J=5.31,8.59Hz,2H)。LCMS(APCI,M+H+):184.2。
実施例1の方法により、中間体2c(290mg、0.710mmol)およびアルコール39a(260mg、1.42mmol)をカップリングさせて、化合物39(27mg、7%)を白色の固体として得た。1H NMR(MeOD,回転異性体の混合物、主異性体の化学シフトだけを記載)δ:1.52(s,3H)、1.64(s,3H)、2.94(s,3H)、2.97(s,3H)、3.32〜3.40(m,1H)、3.66〜3.77(m,1H)、4.77〜4.86(m,2H)、6.04〜6.11(m,1H)、7.04〜7.23(m,4H)、7.40〜7.49(m,2H)、7.87〜7.98(m,2H)。元素分析(C25H27F2N5O3・2.03TFA・0.89水)C,H,N,F。LCMS(APCI,M+H+):484.2。
3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸(1S)−2−[イソプロピル(メチル)アミノ]−1−フェニルエチル
実施例30aの方法により、イソプロピルメチルアミンを使用して、表題化合物40aを収率44%でオイルとして製造した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm:0.55(d,J=6.55Hz,1.5H)、1.03(d,J=6.80Hz,1.5H)、1.16(t,J=6.67Hz,3H)、2.56(s,1.5H)、2.86(s,1.5H)、3.80〜3.96(m,0.5H)、4.87〜4.95(m,0.5H)、5.19(d,J=31.98Hz,1H)、7.28〜7.41(m,5H)。
実施例30bの方法により、表題の化合物40bを収率84%で製造した。1H NMR (400MHz,MeOD)δ ppm:1.02(dd,J=11.46,6.67Hz,6H)、2.32(s,3H)、2.46〜2.63(m,2H)、2.86〜2.95(m,1H)、4.70(dd,J=9.06,3.78Hz,1H)、7.20〜7.28(m,1H)、7.29〜7.39(m,4H)。
(S)−2−(イソプロピル(メチル)アミノ)−1−フェニルエチアノール40b(227mg、1.18mmol)のTHF(2ml)溶液に、ヘキサン中1.6Mのブチルリチウム溶液(0.73ml)を室温で加えた。反応混合物を室温で20分間攪拌し、次いで、5−(クロロカルボニル)−3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2(4H)−カルボン酸エチル2c(200mg、0.49mmol)を加えた。生じた混合物を還流で1時間加熱し、次いで、減圧下に乾燥するまで濃縮した。粗製生成物を分取HPLCにより精製し、凍結乾燥させると、表題化合物40が収率4%(10mg)で白色の固体として得られた。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm:1.06(dd,J=21.65,6.55Hz,6H)、1.62(s,3H)、1.72(s,3H)、2.42(s,3H)、2.62〜2.72(m,1H)、2.88〜3.04(m,2H)、4.82(br.s.,2H)、5.81(dd,J=9.19,3.40Hz,1H)、7.21〜7.33(m,3H)、7.34〜7.44(m,4H)、7.97〜8.06(m,2H)。元素分析(C27H32N5O3F.0.2HOAc.0.4H2O)C,H,N。HPLC:純度>95%。
3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸(R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルエチル
実施例1dの方法により、(R)−2−アミノ−2−フェニルエタノールを使用して、表題化合物41aを収率90%で製造した。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm:2.21(d,J=1.26Hz,6H)、3.32〜3.39(m,1H)、3.75〜3.84(m,1H)、3.90〜4.00(m,1H)、7.24〜7.39(m,5H)。
実施例30の方法により、化合物2cから、表題化合物41を収率18%で製造した。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm:1.65(d,J=11.08Hz,6H)、2.33(s,6H)、3.63〜3.75(m,1H)、4.38〜4.56(m,4H)、7.20〜7.34(m,3H)、7.38(t,J=4.53Hz,4H)、7.93〜8.07(m,2H)。元素分析(C25H28N5O3F.0.2HOAc.0.3H2O)C,H,N。HPLC:純度>95%。
3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸(S)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルエチル
実施例1dの方法により、(S)−2−アミノ−2−フェニルエタノールを使用して、表題化合物42aを収率97%で製造した。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm:2.20(s,6H)、3.35(t,J=6.17Hz,1H)、3.79(dd,J=11.33,6.29Hz,1H)、3.94(dd,J=11.33,6.04Hz,1H)、7.23〜7.37(m,5H)。
実施例30の方法により、表題化合物42を収率12%で製造した。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm:1.65(d,J=11.33Hz,6H)、2.33(s,6H)、3.61〜3.76(m,1H)、4.37〜4.58(m,4H)、7.25(q,J=8.64Hz,2H)、7.29〜7.34(m,1H)、7.38(t,J=4.66Hz,4H)、7.93〜8.07(m,2H)。元素分析(C25H28N5O3F.0.4HOAc.)C,H,N。HPLC:純度>95%。
3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸1−フェニル−2−ピロリジン−1−イルエチル
ピロリジン(1.06mL、12.8mmol)を、(S)−(+)−1−フェニル−1,2−エタンジオール−2−トシレート(745.8mg、2.55mmol)のジクロロメタン(2.55mL)溶液に加えた。混合物を40℃油浴中で28時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶かした。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)およびブライン(5mL)を加え、層を分離した。水性層を酢酸エチル(2×20mL)で逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、1−フェニル−2−ピロリジン−1−イル−エタノールおよび2−フェニル−2−ピロリジン−1−イル−エタノールの混合物が黄色のオイル(541.2mg)として得られた。異性体生成物の存在は、エクスポキシド(expoxide)中間体の形成を示唆しているので、この反応では、ラセミ化が生じた可能性がある。アルコールの混合物をDMF(1.45mL)に溶かし、塩化トリイソプロピルシリル(154μL、0.72mmol)およびイミダゾール(99mg、1.45mmol)を加え、溶液を室温で42時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後に、残渣を酢酸エチル(20mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)に分配した。水性層を酢酸エチル(2×10mL)で逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(1/19/80の濃NH4OH水溶液/EtOH/EtOAcで溶離)により精製すると、アルコール43a(155.9mg、32%)が白色の固体として、シリルエーテル43b(135.8mg、15%)が黄色のオイルとして得られた。43a:1H NMR(DMSO−d6)δ:1.64(m,4H)、2.53(m,5H,溶媒のため一部不明確)、2.60(dd,J=7.8,12.1Hz,1H)、4.62(br s,1H)、5.05(br s,1H)、7.21(m,1H)、7.32(m,4H)。元素分析(C12H17NO・0.15H2O)C,H,N。LCMS(APCI,M+H+):192.4。
実施例1の方法により、中間体2c(210mg、0.514mmol)およびアルコール43a(147.5mg、0.771mmol)をカップリングして、43(57.3mg、22%)をオフホワイト色の粉末として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ:1.53(br s,2H)、1.63(m,8H)、2.52(m,4H,溶媒のため一部不明確)、2.74(m,1H)、[2.85(m)、3.00(m)全体で1H]、[4.43(m)、4.64(br s)全体で2H]、5.78(dd,J=5.8,8.1Hz,1H)、7.35(m,7H)、8.07(br s,2H)、10.97(m,1H)、[12.24(br s)、12.49(br s)全体で1H]。元素分析(C27H30FN5O3・0.7H2O)C,H,N,F。LCMS(APCI,M+H+):492.4。HRMS:[M+H]+ 計算値 492.24054;実測値 492.24017;誤差 −0.76ppm。
3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸1−メチル−3−フェニルピロリジン−3−イル
3−フェニル−ピロリジン−3−オール(2.01g、11.67mmol)、88%ギ酸水溶液5.8mLおよび37%ホルムアルデヒド水溶液11.7mLの混合物を100℃油浴中で1.5時間攪拌して、最大内部温度86℃を達成した。室温に冷却した後に、溶液をジエチルエーテル20mLで抽出し、次いで、残った水性層を50%水酸化ナトリウム水溶液でpH=8まで塩基性にした。塩基性溶液を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(1/19/80の濃NH4OH水溶液/EtOH/EtOAcで溶離)により精製すると、44a(260.4mg、12%)が黄色の液体として得られた。1H NMR(DMSO−d6)δ:2.02(m,1H)、2.08(m,1H)、2.29(s,3H)、2.63(d,J=9.6Hz,1H)、2.71(m,2H)、2.79(d,J=9.6Hz,1H)、5.21(s,1H)、7.17(t,J=7.2Hz,1H)、7.29(t,J=7.6Hz,1H)、7.47(t,J=7.3Hz,1H)。元素分析(C11H15NO・0.16H2O)C,H,N。LCMS(APCI,M+H+):178.4。
実施例1の方法により、中間体2c(201.1mg、0.49mmol)およびアルコール44a(131mg、0.74mmol)をカップリングさせると、44(72.1mg、30%)が淡黄色の固体として得られた。1H NMR(DMSO−d6)δ:[1.52(d,J=9.3Hz)、1.76(J=14.4Hz)全体で6H]、2.24(七重線,J=7.3Hz,1H)、[2.30(s)、2.31(s)全体で3H]、2.39(m,1H)、2.57(五重線,J=8.1Hz,1H)、2.76(m,1H)、2.85(t,J=11.1Hz,1H)、3.22(t,J=10.0Hz,1H)、[4.37(br s)、4.69(br s)全体で2H]、7.21(m,1H)、7.32(m,6H)、8.08(m,2H)、10.97(br m,1H)、12.48(br m,1H)。元素分析(C26H28FN5O3・0.45H2O)C,H,N,F。LCMS(APCI,M+H+):478.4。HRMS:[M+H]+ 計算値 478.2249;実測値 478.2240;誤差 −1.83ppm。
3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸(1S,2S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロピル
3−(ベンゾイルアミノ)−N−[(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド
(2S)−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}(フェニル)酢酸(196g、688mmol)、HBTU(261g、688mmol)およびジクロロメタン(2.8L)の混合物に、炭酸カリウム(285g、2.06mol)および塩酸ジメチルアミン(84.1g、1031mmol)を順次加えた。反応混合物を40℃に一晩加熱した。室温に冷却した後に、固体を濾過し、酢酸エチル(2×500mL)で洗浄し、濾液を残渣まで濃縮した。水(1L)を残渣に加え、溶液を超音波洗浄器に2時間保持した。沈殿した固体を集め、水(4×300mL)、ヘキサン(2×500mL)で洗浄し、真空下に24時間乾燥させた。固体の粗製生成物をクロロホルム(300mL)に溶かし、溶けなかった固体を濾別した。濾液を乾燥するまで濃縮し、残渣をヘキサン/酢酸エチル(2:1)(250mL)に溶かし、室温で一晩放置した。生じた結晶を濾過により集め、ヘキサン/酢酸エチル(3:1)(100mL)で洗浄し、高真空中、40℃で24時間乾燥させると、46a(100.0g、47%)が白色の結晶固体として得られた。1H NMR(CDCl3)δ:2.88(s,3H)、2.98(s,3H)、5.01(d,J=12.2Hz,1H)、5.11(d,J=12.2Hz,1H)、5.58(d,J=7.5Hz,1H)、6.37(d,J=7.2Hz,1H)、7.32(m,10H)。
46a(80.0g、256mmol)のエタノール(1.2L)溶液に、Pd/C(10%、9.0g)の酢酸エチル(50mL)スラリーを加えた。反応混合物をParr装置中、水素(40psi)下に一晩振盪した。触媒をセライトでの濾過により除去した。フィルターパッドをエタノール(2×200mL)で洗浄し、合わせた濾液を濃縮すると、46b(40.2g、88%)が白色の固体として得られた。1H NMR(CDCl3)δ:2.85(s,3H)、2.99(s,3H)、4.72(s,1H)、7.33(m,5H)。
窒素雰囲気下に無水THF(2300mL)を含有するフラスコを、氷水浴により冷却した。水素化アルミニウムリチウムペレット(59.0g、1555mmol)を加えた。このLAH懸濁液に、アミド46b(123.0g、691mmol)の無水THF(800mL)溶液を約1時間掛けて徐々に加えた。生じた反応混合物を還流で5時間加熱し、次いで、10℃に冷却した。冷却した反応混合物を、飽和硫酸ナトリウム溶液(380mL)で徐々にクエンチし、一晩攪拌した。沈殿した固体を濾別し、酢酸エチル(4×500mL)で洗浄した。濾液を残渣まで濃縮し、これを、シリカゲルカラム(クロロホルム中10%のメタノール、5%のトリエチルアミン)で精製すると、46c(66.7g、59%)が淡黄色の液体として得られた。1H NMR(CDCl3)δ:2.24(dd,J=3.6,12.1Hz,1H)、2.29(s,6H)、2.47(dd,J=10.6,12.1Hz,1H)、4.07(dd,J=3.6,10.4Hz,1H)、7.24(m,1H)、7.37(m,4H)。
3−(ベンゾイルアミノ)−5−(クロロカルボニル)−6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2(4H)−カルボン酸エチル1c(120mg、0.31mmol)およびN−[(2S)−2−アミノ−2−フェニルエチル]−N,N−ジメチルアミン(76mg、1.5当量)のTHF(3ml)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(54μl、1.0当量)を室温で加えた。反応混合物を還流で2時間攪拌し、次いで、乾燥するまで蒸発させた。残渣をメタノール(1ml)およびトリエチルアミン(1ml)に溶かし、室温で2時間攪拌し、乾燥するまで再び蒸発させた。粗製生成物を分取HPLCにより精製し、凍結乾燥させると、表題化合物46が収率20%(27mg)で白色のフォームとして得られた。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm:1.60(s,3H)、1.67(s,3H)、2.42(s,6H)、2.56〜2.70(m,1H)、2.84〜3.02(m,1H)、4.55〜4.71(m,2H)、5.01(dd,J=10.36,4.04Hz,1H)、7.16(t,J=7.20Hz,1H)、7.21〜7.34(m,4H)、7.37〜7.54(m,3H)、7.82〜7.92(m,2H)。元素分析(C25H30N6O2.1.0HOAc.0.6H2O)C,H,N。HPLC:純度>95%。
N−[(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]−6,6−ジメチル−3−[(2−チエニルカルボニル)アミノ]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド
中間体I(g)から、塩化チオフェン−2−カルボニルを使用して、実施例1cの方法により、表題化合物を全体収率71%で製造した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm:1.51(t,J=7.07Hz,3H)、1.56(s,6H)、4.60(q,J=7.24Hz,2H)、5.03(s,2H)、7.17(dd,J=4.93,3.92Hz,1H)、7.65(dd,J=4.93,1.14Hz,1H)、7.69(dd,J=3.79,1.26Hz,1H)、10.98(br.s.,1H)。
実施例46に類似の手順により、57aから、表題化合物を収率53%で製造した:1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm:1.70(s,3H)、1.77(s,3H)、2.89(s,6H)、3.27(dd,J=13.01,4.17Hz,1H)、3.44〜3.53(m,1H)、4.67(d,J=12Hz,1H)、4.76(d,J=12Hz,1H)、5.33(dd,J=11.62,4.04Hz,1H)、7.17〜7.22(m,1H)、7.28〜7.47(m,5H)、7.73〜7.78(m,1H)、7.87〜7.93(m,1H)。元素分析(C23H28N6O2S・1HCl・1.25HOAc)C,H,N。LCMS(APCI,M+H+):453.3。
3−(ベンゾイルアミノ)−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド
3−(ベンゾイルアミノ)−N−(1−ベンジルピロリジン−3−イル)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド
10×95mm試験管に、3×6mm攪拌棒1本、適切な塩化カルバミル溶液1c(THF中0.1M、80μmol、1.0当量)、適切なアミン溶液(THF中0.1M、80μmol、1.0当量)およびDIPEA溶液(THF中1M、80μmol、1.0当量)を加えた。反応を80℃で16時間攪拌した。MeOH(500μL)およびTEA(500μL)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、生成物およびDIPEA−HClを含有する残渣をDMSO中で再構成した。超臨界液体クロマトグラフィー(SFC)を使用する精製により、所望の生成物が得られた。収率30%で59。1H NMR(500MHz,DMSO)δ ppm 1.59(s,11H)1.92(s,1H)2.48(d,J=2.47Hz,1H)2.50(s,1H)4.34(s,3H)4.45(s,4H)7.43(s,6H)7.96(s,3H)10.84(s,1H)12.41(s,1H)。LCMS(APCI,M+H+);459。
N−[(1S)−2−アミノ−1−フェニルエチル]−3−(ベンゾイルアミノ)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド
SOCl2(785g、6.6mol)を、CH3OH(1.5L)に0℃で滴加し、次いで、反応混合物を室温に加温し、2時間攪拌した。L−アミノ−フェニル−酢酸(250g、1.66mol)を少しずつ加えた後に、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させると、化合物である白色の粉末が得られた。次いで、この白色の固体をトルエン1.5リットルに溶かした。次いで、NH3H2O(875mL、28%)を滴加した。生じた混合物を室温で30時間攪拌した。混合物を少ない体積まで蒸発させ、沈殿物を濾過し、無水エーテルで洗浄すると、化合物64a(120g、46%)が白色の固体として得られた。無水CH2Cl2(1.5L)中の化合物64a(120g、0.81mol)およびトリメチルアミン(78g、0.77mol)を塩化トリフェニルメチル(214g、0.77mol)の無水CH2Cl2(200mL)溶液に滴加した。混合物を室温で一晩攪拌すると、TLC(CH2Cl2/MeOH 10:1)により、反応が完了したことが示された。混合物を水でクエンチし、CH2Cl2(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、N2SO4上で乾燥させ、蒸発させると、淡黄色の固体が得られ、これをエーテルで洗浄すると、化合物64bが白色の固体(300g、95%)として得られた。無水エチルエーテル(1.5L)中の化合物64b(300g、0.76mol)にLiAlH4(300g、7.89mol)を0℃で1回で加え、次いで、反応混合物を室温に加温し、60時間攪拌した。TLC(ペンタン/酢酸エチル 1:1)により、反応が完了したことが示された。反応混合物に、H2O(100mL)を−10℃で徐々に加え、次いで、生じた混合物を濾過し、蒸発させると、淡黄色のオイルが得られた。CH2Cl2(1.5L)中のこの黄色の淡いオイルおよびトリエチルアミン(63.32g、0.58mmol)にCbzCl(98g、0.58mol)を0℃で滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥するまで蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物64c(150g、56%)が得られた。CH3OH(200L)中の化合物64c(150g、0.29mol)に、HCl/CH3OH(200mL、7mol/L)を0℃で滴加し、混合物を一晩攪拌した。TLC(CH2Cl2/CH3OH 20:1)により、反応が完了したことが示された。固体が沈殿するまで、反応混合物を蒸発させた。固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄すると、化合物64d(58.6g、74%)がHCl塩として得られた。H1 NMR、dmso−d6中 δ ppm:8.8〜8.6(m,3H,b)、7.55〜7.15(m,10H)、4.97(s,2H)、4.45〜4.25(m,1H)、3.60〜3.40(m,2H)。
実施例46と類似の手順により、ただし、最終ステップでMeOH中10%のPd−Cを使用してCbz基を除去して、表題化合物64を収率19%で調製した。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm:1.70(s,3H)、1.77(s,3H)、1.91(s,2H)、3.21〜3.27(m,2H)、4.68〜4.81(m,2H)、5.10(dd,J=9.35,5.31Hz,1H)、7.28〜7.64(m,8H)7.93〜7.99(m,2H)。元素分析(C23H26N6O2・1.5H2O・1.0HOAc)C,H,N。LCMS(M+H+):419.2。
N−[(3R)−1−ベンジルピロリジン−3−イル]−3−[(シクロブチルカルボニル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド
N−{5−[4−(ジメチルアミノ)−3−フェニルブタノイル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル}−4−フルオロベンズアミド
N−{5−[3−(4−クロロフェニル)−4−(ジメチルアミノ)ブタノイル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル}ベンズアミド
6,6−ジメチル−3−[(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル)アミノ]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル
攪拌されているI(g)(40.00g、123.3mmol)のエタノール(270mL)スラリーに、ジオキサン中4MのHCl溶液(155mL)を滴加した。生じた澄明な溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をヘキサン(300mL)と共に30分間攪拌した。固体生成物を濾過により集め、ヘキサン(2×100mL)で洗浄し、真空下に40℃で乾燥させると、二塩酸塩I(L)(35.80g、98%)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,dmso−d6)δ:1.31(t,J=7.2Hz,3H)、1.59(s,6H)、4.09(t,J=4.7Hz,2H)、4.36(q,J=7.1Hz,2H)、10.14(s,2H)。
攪拌されている(S)−2−ジメチルアミノ−1−フェニル−エタノール(1d、21.50g、130.0mmol)の1,2−ジクロロエタン(500mL)溶液に、トリエチルアミン(26.30g、260.0mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(27.00g、130.0mmol)を室温で窒素下に加えた。溶液を50℃で一晩攪拌した。次いで、全部でジイソプロピルエチルアミン16.8g(130.0mmol)を加え、続いてI(L)(17.90g、60.25mmol)を加えた。攪拌を50℃でさらに12時間継続した。室温に冷却した後、溶液をジクロロメタン(1.5L)で希釈し、水(2×1.0L)、次いでブライン(1.0L)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。正確な規模を伴う他のバッチも実施した。これら2つのバッチを処理の間に、合わせた。濾過および蒸発、それに続くフラッシュクロマトグラフィー(4.75%のMeOH/0.25%のNEt3/95%のDCM)により、68a(5.00g、10%)が淡黄色のゴム状のオイルとして得られた。1H NMR(CDCl3,回転異性体の混合物、主異性体の化学シフトだけを記載)δ:1.45(t,J=7.1Hz,3H)、1.63(s,3H)、1.72(s,3H)、2.29(s,3H)、2.36(s,3H)、2.55〜2.63(m,1H)、2.88(dd,J=13,8.3Hz,1H)、4.29(q,J=13Hz,1H)、4.51(q,J=7.1Hz,2H0,5.44(d,J=10.7Hz,1H)、5.8〜5.95(m,1H)、7.25〜7.42(m,5H)。LCMS(APCI,M+H+)416。
3−アミノ−6,6−ジメチルピロロ[3,4−c]ピラゾール−2,5−(4H,6H)−ジカルボン酸(S)−5−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル)2−エチル68a(150mg、0.36mmol)およびトリエチルアミン(100μl、2当量)のジクロロメタン(2ml)溶液に、塩化チアゾール−4−カルボニル(1.5当量)を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、乾燥するまで蒸発させた。残渣をメタノール(1ml)およびトリエチルアミン(1ml)に溶かし、室温で19時間攪拌し、乾燥するまで再び蒸発させた。粗製生成物を分取HPLCにより精製し、凍結乾燥させると、表題化合物68が収率12%(20mg)で白色のフォームとして得られた。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm:1.61(s,3H)、1.72(s,3H)、2.43(s,6H)、2.62(dd,J=13.72,3.15Hz,1H)、3.03(dd,J=13.60,9.82Hz,1H)、4.77〜4.84(m,1H)、4.87〜4.94(m,1H)、5.92(dd,J=9.57,3.02Hz,1H)、7.27〜7.34(m,1H)、7.35〜7.48(m,4H)、8.43(d,J=1.26Hz,1H)、9.08(d,J=2.01Hz,1H)。元素分析(C22H26N6O3S.0.1HOAc.0.5H2O)C,H,N,S。HPLC:純度>95%。
6,6−ジメチル−3−{[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル
0℃で、1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(100.9mg、0.8mmol)のCH2Cl2(8mL)懸濁液に、塩化オキサリル(305mg、0.21mL、2.4mmol)を加え、続いて、DMF1滴を加えた。混合物を25℃で2日間攪拌した。溶媒を全て、真空除去して、粗製69aを得た。3−アミノ−6,6−ジメチルピロロ[3,4−c]ピラゾール−2,5(4H,6H)−ジカルボン酸(S)−5−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル)2−エチル68a(100mg、0.24mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.42mL)のCH2Cl2溶液を粗製69aに加えた。混合物を25℃で18時間攪拌した。溶媒を全て真空除去した。残渣をMeOH−トリエチルアミン補助溶媒(2mL、1:1v/v)に再溶解した。溶液を25℃で16時間攪拌した。溶媒を全て蒸発させた。残渣を分取HPLCにより精製すると、表題化合物69が白色の固体(40mg、全体収率37%)として得られた。1H NMR(dmso−d6)δ:1.44(s,3H)、1.57(s,3H)、2.83〜2.86(m,6H)、3.03(m,2H)、3.68(s,3H)、4.60(d,J=13.3Hz,1H)、4.84(d,J=13.4Hz,1H)、6.08(d,J=7.3Hz,1H)、7.3〜7.4(m,5H)、7.75(s,1H)、7.78(s,1H)。LCMS[M+H]+:452。元素分析(C23H29N7O3・1.75H2O・1.7TFA)C,H,N。
3−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド
化合物I(g)(5.30g、16.3mmol)を、4.0MのHCl/ジオキサン溶液20.4mL(81.7mmol)に溶かし、室温で2.5時間攪拌した。次いで、溶液を乾燥するまで蒸発させ、粗製塩酸アミンI(l)残渣をジクロロメタン50mLに懸濁させた。懸濁液を氷/塩浴(浴温度−13℃)で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(9.95mL、57.1mmol)を加え、続いてイソシアン酸トランス−2−フェニルシクロプロピル(2.60g、16.3mmol)を滴加した。生じた混合物を−10℃で1時間攪拌した。ジクロロメタンを蒸発させた後に、残渣を酢酸エチル(50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)および脱イオン水(20mL)の混合物とに分配した。水性層を酢酸エチル(20mL)で逆抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗製生成物6.67gがオフホワイト色のフォームとして得られた。アセトニトリルから粉砕すると、純粋な70a(5.82g、86%)が白色の粉末として得られた。1H NMR(dmso−d6)δ:1.03(m,1H)、1.19(m,1H)、1.31(t,J=7.2Hz,3H)、1.55(d,J=2.8Hz,6H)、1.91(m,1H)、2.74(m,1H)、4.09(d,J=11.6Hz,1H)、4.13(d,J=11.9Hz,1H)、4.34(q,J=7.1Hz,2H)、6.32(d,J=2.8Hz,1H)、6.52(s,2H)、7.10(d,J=7.1Hz,2H)、7.14(d,J=7.3Hz,1H)、7.24(t,J=7.4Hz,2H)。元素分析(C20H25N5O3・0.6 CH3CN・0.3 H2O)C,H,N。LCMS(APCI,M+H+):384.2。
ジイソプロピルエチルアミン(98.2μL、0.56mmol)を、室温の70a(108.1mg、0.282mmol)のジクロロメタン(0.9mL)溶液に加え、続いて、塩化(4−フルオロフェニル)−アセチル(54.5mg、0.310mmol)を加えた。混合物を室温で23時間攪拌した。トリエチルアミン(2.5mL)およびメタノール(2.5mL)を加え、攪拌を3日間継続した。乾燥するまで蒸発させた後に、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中70%の酢酸エチルで溶離)により精製すると、70(38.9mg、30%)が白色の固体として得られた。1H NMR(dmso−d6)δ:0.99(q,J=7.3Hz,1H)、1.21(五重線,J=4.7Hz,1H)、1.58(s,6H)、1.90(m,1H)、2.72(m,1H)、3.59(s,2H)、4.32(s,2H)、6.38(d,J=3.0Hz,1H)、7.11(m,5H)、7.23(t,J=7.5Hz,2H)、7.31(dd,J=5.7,8.3Hz,2H)、10.65(s,1H)、12.29(s,1H)。元素分析(C25H26FN5O2・0.55 H2O)C,H,N,F。HRMS:[M+H]+ 計算値 448.2143;実測値 448.2138;誤差 1.12ppm。
N−[(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]−6,6−ジメチル−3−[(1,3−チアゾール−2−イルカルボニル)アミノ]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド
冷却され(0℃)攪拌されているトリホスゲン(27.1g、91.32mmol)のジクロロメタン(250mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(23.6g、182.26mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液を20分かけて滴加した。次いで、アミン46c(15.0g、91.32mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液を茶色の反応混合物に滴加したが、その間、温度を10℃未満に維持した。生じた混合物を冷却から外し、室温で2時間攪拌した。反応溶液を真空下に残渣まで濃縮し、ヘキサン中10%のDCM(50mL)と共に攪拌し、次いで、固体の沈殿物71aを濾過により分離し、さらに精製することなく、次の反応で使用した。(注:得られた固体生成物を窒素下に保存した)。1H NMR(300MHz,dmso−d6):δ 3.29(s,3H)、3.38(s,3H)、3.68(t,J=10.1Hz,1H)、4.42(dd,J=11.5,6.5Hz,1H)、5.35(dd,J=9.6,6.2Hz,1H)、7.4〜7.6(m,5H)。
冷却され(0℃)攪拌されているI(L)(25.0g、84.12mmol)のスラリーに、ジイソプロピルエチルアミン(74mL、420.1mmol)および71a(17.1g、75.71mmol)を順次加えた。室温で10時間、窒素下に攪拌した後に、混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(2×100mL)で洗浄した。有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルカラム(10%MeOH/DCM)で精製すると、71b(23.0g、73.7%)が淡黄色の固体として得られた。融点96〜97℃。1H NMR(300MHz,dmso−d6):δ 1.32(t,J=7.1Hz,3H)、1.51(s,3H)、1.57(s,3H)、2.19(s,6H)、2.40(m,1H)、2.60(m,1H)、4.23(m,2H)、4.35(q,J=6.7Hz,2H)、4.78(m,1H)、6.00(d,J=6Hz,1H)、6.55(s,2H)、7.18〜7.40(m,5H)。LCMS(APCI,M+H+):415。
3−アミノ−5−({[(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル−]アミノ}カルボニル)−6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2(4H)−カルボン酸エチル71b(150mg、0.36mmol)およびトリエチルアミン(100μl、2当量)のジクロロメタン(2ml)溶液に、塩化チアゾール−2−カルボニル(1.5当量)を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、乾燥するまで蒸発させた。残渣をメタノール(1ml)およびトリエチルアミン(1ml)に溶かし、室温で19時間攪拌し、乾燥するまで再び蒸発させた。粗製生成物を分取HPLCにより精製し、凍結乾燥させると、表題化合物71が収率43%(70mg)で白色のフォームとして得られた。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm:1.68(s,3H)、1.75(s,3H)、2.41(s,6H)、2.55(dd,J=12.84,4.28Hz,1H)、2.94(dd,J=12.59,10.83Hz,1H)、4.69〜4.82(m,2H)、5.05(dd,J=10.70,4.41Hz,1H)、7.20〜7.28(m,1H)、7.30〜7.42(m,4H)、7.94(d,J=3.02Hz,1H)、8.04(d,J=3.02Hz,1H)。元素分析(C22H27N7O2S.0.2HOAc.1.2H2O)C,H,N,S。HPLC:純度>95%。
N−[(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]−6,6−ジメチル−3−[(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル)アミノ]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド
(S)−3−(6−クロロ−2−フルオロ−3−メチルベンズアミド)−N−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル)−6,6−ジメチルピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H,4H,6H)−カルボキサミド
3−(4−フルオロベンズアミド)−6,6−ジメチルピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H,4H,6H)−カルボン酸(S)−2−メチルアミノ−1−フェニルエチル
組換えPAK4キナーゼドメイン(PAK4 KD)のクローニング、発現および精製:PAK4をコードするcDNAをESTクローン(♯12)(Research Geneticsから購入)から、PCRを使用して増幅した。P33(ACATATGTCCCATGAGCAGTTCCGGGCTGCCCTCGAGCT)およびP34(CTCATGGGTGCTTCAGCAGCTCGGCTGCCGTGGC)をそれぞれ、PCRにおける5’プライマーおよび3’プライマーとして使用した。PCR増幅産物を、Topoベクター(Invitorogen Inc.)内へクローニングし、DNAシークエンシングにより調べた。次いで、PAK4 KDを発現プラスミドpET28a(+)、pET24a(+)またはpGST4.5内へサブクローニングした。PAK4 KDを含有する組換えプラスミドを、組換えタンパク質発現のためにBL21(DE3)細胞に形質転換した。IPTGを細胞に加えることにより、PAK4 KDの産生を27℃で誘発した。次いで、細胞を採取し、タンパク質精製のために溶解させた。精製のために、Ni−NTAカラム(pET28a(+)、pET24a(+))およびグルタチオンカラム(pGST4.5)を使用した。次いで、精製タンパク質をトロンビンに掛けて、発現プラスミドに由来するN末端タグを分離すると、PAK4 KDが得られ、これを、本発明のKiアッセイのために使用した。
Claims (21)
- 式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩
R1は、エチル、t−ブチル、R、−L−(C3〜C12シクロアルキル)、−L−フェニル、−L−(5員〜12員のヘテロアリール)、−L−(3員〜12員のヘテロシクリル)および−L−(C3〜C12不飽和非芳香族カルボシクリル)であり、
R2およびR3はそれぞれ独立に、HまたはC1〜C8アルキルであり、R2およびR3はそれぞれ、ハライドおよび−CNから選択される1〜3個の基によりさらに置換されていてもよいか、R2およびR3は、R2およびR3が結合している炭素原子と一緒になって、3員〜5員の非芳香族カルボシクリレンから選択される環を形成し、前記環は、C1〜C3アルキルおよびハライドから選択される1〜3個の基によりさらに置換されていてもよく、
R4は、−O−R6−R7、−O−CH(R8)R9、−N(Rt)−R6−R7、−N(Rt)CH(R8)R9、−CH(Rt)−R6−R7、および−CH(Rt)−CH(R8)−R9から選択され、
R6は、二価の基である−(C3〜C7シクロアルキレン)であり、R6は、C1〜C3アルキル、オキソ、C1〜C3ペルフルオロアルキル、−(C1〜C3アルキレン)m−ハライドから選択される1〜4個の基によりさらに置換されていてもよく、
R7は、フェニル、C10〜C12アリール、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12不飽和非芳香族カルボシクリル、3員〜12員のヘテロシクリルおよび5員〜12員のヘテロアリールから選択され、
R8は、−(C1〜C6アルキレン)m−NRpRqであり、ここで、RpおよびRqはそれぞれ独立に、HまたはC1〜C6アルキルであるか、RpおよびRqは、RpおよびRqが結合している窒素原子と一緒に、3員〜7員のヘテロシクリルおよび5員〜7員のヘテロアリールから選択される環を形成し、前記環は、ハライド、C1〜C3アルキル、オキソおよびC1〜C3ペルフルオロアルキルから選択される1〜6個の基によりさらに置換されていてもよく、
R9は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、フェニル、−(L1)−フェニル、C10〜C12アリール、−(L1)−(C10〜C12アリール)、C3〜C12シクロアルキル、−(L1)−(C3〜C12シクロアルキル)、C4〜C12不飽和非芳香族カルボシクリル、−(L1)−(C4〜C12不飽和非芳香族カルボシクリル)、3員〜12員のヘテロシクリル、−(L1)−(3員〜12員のヘテロシクリル)、5員〜12員のヘテロアリールおよび−(L1)−(5員〜12員のヘテロアリール)から選択され、
Rはそれぞれ独立に、メチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、C5〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C12シクロアルキル)、−(C1〜C3アルキレン)m−フェニル、−(C1〜C3アルキレン)m−(5員〜12員のヘテロアリール)、−(C1〜C3アルキレン)m−(3員〜12員のヘテロシクリル)、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C12不飽和非芳香族カルボシクリル)、−(C1〜C6ペルフルオロアルキル)、−(C1〜C3アルキレン)m−ハライド、−(C1〜C3アルキレン)m−CN、−(C1〜C3アルキレン)m−ORa、−(C1〜C3アルキレン)m−NRaRb、からなる群から選択され、前記C3〜C12シクロアルキル、前記フェニル、前記3員〜12員のヘテロシクリルおよび前記5員〜12員のヘテロアリールは独立に、−F、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキルおよびオキソから選択される1〜3個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C8シクロアルキル)、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C8シクロアルケニル)、C2〜C8アルキニル、−(C1〜C3アルキレン)m−フェニル、−(C1〜C3アルキレン)m−(5員〜7員のヘテロアリール)または−(C1〜C3アルキレン)m−(3員〜8員のヘテロシクリル)であり、Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立に、ハライド、ヒドロキシル、−CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、C1〜C6アルコキシルおよびC1〜C6アルキルアミノから選択される1〜3個の基によりさらに置換されていてもよいか、同一の窒素に結合している場合、RaおよびRbは、−(5員〜7員のヘテロアリール)および−(3員〜8員のヘテロシクリル)から選択される環を形成してもよく、前記環は、ハライド、ヒドロキシル、−CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、C1〜C6アルコキシルおよびC1〜C6アルキルアミノから選択される1〜3個の基によりさらに置換されていてもよく、
Rtはそれぞれ独立に、HまたはC1〜C3アルキルであり、
R1、R7およびR9はそれぞれ独立に、オキソおよびRxから選択される1〜6個の基によりさらに置換されていてもよく、
Rxはそれぞれ独立に、エチル、t−ブチルまたはRであり、
Lはそれぞれ独立に、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C7シクロアルキレン)−、−(C2〜C8アルケニレン)−、および−(C2〜C8アルキニレン)−、から選択される二価の基であり、
L1はそれぞれ独立に、−(C1〜C3アルキレン)−である二価の基であり、
mはそれぞれ独立に、0または1である]。 - R2が非置換メチルであり、R3が非置換メチルである請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R1がC1〜C8アルキル、−(C1〜C3アルキレン)m−フェニル、−(C3〜C7シクロアルキレン)−フェニル、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C12シクロアルキル)、−(C3〜C7シクロアルキレン)−(C3〜C12シクロアルキル)、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C12不飽和非芳香族カルボシクリル)、−(C3〜C7シクロアルキレン)−(C3〜C12不飽和非芳香族カルボシクリル)、−(C1〜C3アルキレン)m−(5員〜10員のヘテロアリール)、−(C3〜C7シクロアルキレン)−(5員〜10員のヘテロアリール)、−(C1〜C3アルキレン)m−(3員〜10員のヘテロシクリル)および−(C3〜C7シクロアルキレン)−(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、R1がC1〜C3アルキル、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C5シクロアルキル)、−(C1〜C3アルキレン)m−(1〜2個のメチルによりさらに置換されていてもよい3員〜6員のヘテロシクリル)、F、Cl、−CN、C1〜C3−ペルフルオロアルキル、−(C1〜C3アルキレン)m−NH2、−(C1〜C3アルキレン)m−NH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C3アルキレン)m−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C3アルキレン)m−NH−(C3〜C5シクロアルキル) −(C1〜C3アルキレン)m−OH、−(C1〜C3アルキレン)m−O−(C1〜C4アルキル)、および−(C1〜C3アルキレン)m−O−(C3〜C5シクロアルキル)からなる群から選択される1〜6個の基によりさらに置換されていてもよい請求項2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R1がC1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、−(C1〜C3アルキレン)−フェニル、−(シクロプロピレン)−フェニル、−ピリジニル、−(C1〜C3アルキレン)−ピリジニル、−(シクロプロピレン)−ピリジニル、−ピリミジニル、−(C1〜C3アルキレン)−ピリミジニル、−(シクロプロピレン)−ピリミジニル、チオフェニル、−(C1〜C3アルキレン)−チオフェニル、−(シクロプロピレン)−チオフェニル、ピラゾリル、−(C1〜C3アルキレン)−ピラゾリル、−(シクロプロピレン)−ピラゾリル、テトラヒドロフラニル、−(C1〜C3アルキレン)−テトラヒドロフラニル、−(C1〜C3シクロプロピレン)−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、−(C1〜C3アルキレン)−テトラヒドロピラニル、−(C1〜C3シクロプロピレン)−テトラヒドロピラニル、モルホリニル、−(C1〜C3アルキレン)−モルホリニル、−(シクロプロピレン)−モルホリニル、イミダゾリル、−(C1〜C3アルキレン)−イミダゾリル、−(シクロプロピレン)−イミダゾリル、チアゾリル、−(C1〜C3アルキレン)−チアゾリル、−(シクロプロピレン)−チアゾリル、イソチアゾリル、−(C1〜C3アルキレン)−イソチアゾリル、−(シクロプロピレン)−イソチアゾリル、オキサゾリル、−(C1〜C3アルキレン)−オキサゾリル、−(シクロプロピレン)−オキサゾリル、イソオキサゾリル、−(C1〜C3アルキレン)−イソオキサゾリル、−(シクロプロピレン)−イソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、−(C1〜C3アルキレン)−ベンゾチオフェニル、−(シクロプロピレン)−ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、−(C1〜C3アルキレン)−ベンゾチアゾリル、−(シクロプロピレン)−ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、−(C1〜C3アルキレン)−ジヒドロベンゾフラニル、−(シクロプロピレン)−ジヒドロベンゾフラニル、ピラジニル、−(C1〜C3アルキレン)−ピラジニルおよび−(シクロプロピレン)−ピラジニルからなる群から選択され、ここで、R1は、F、Cl、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキルおよびC1〜C3アルコキシルから選択される1〜3個の基によりさらに置換されていてもよい請求項2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 式IIの化合物または薬学的に許容できるその塩
Bは、−O−、−NRt−または−CHRt−であり、ここで、Rtは、HまたはC1〜C3アルキルであり、
R1は、C1〜C8アルキル、−(C1〜C3アルキレン)m−フェニル、−(C3〜C5シクロアルキレン)−フェニル、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C10シクロアルキル)、−(C1〜C3アルキレン)m−(C5〜C10シクロアルケニル)、−(C1〜C3アルキレン)m−(3員〜10員のヘテロシクリル)、−(C3〜C5シクロアルキレン)−(3員〜10員のヘテロシクリル)、−(C1〜C3アルキレン)m−(5員〜12員のヘテロアリール)および−(C3〜C5シクロアルキレン)−(5員〜12員のヘテロアリール)からなる群から選択され、R1は、−(C1〜C3アルキレン)m−ハライド、−(C1〜C3アルキレン)m−ヒドロキシル、−(C1〜C3アルキレン)m−CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、−(C1〜C3アルキレン)m−(C1〜C6アルコキシル)、−(C1〜C3アルキレン)m−NH2、−(C1〜C3アルキレン)m−(C1〜C6アルキルアミノ)、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C5シクロアルキル)および−(C1〜C3アルキレン)m−(3員〜5員のヘテロシクリル)から選択される1〜6個の基によりさらに置換されていてもよく、前記C3〜C5シクロアルキルおよび前記3員〜5員のヘテロシクリルは、−F、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキルおよびオキソから選択される1〜3個の基によりさらに置換されていてもよく、
R2およびR3はそれぞれ独立に、C1〜C3アルキルであるか、R2およびR3は、R2およびR3が結合している炭素原子と一緒に、C3〜C4シクロアルキレンを形成し、
R6は、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレンおよび−(3員〜6員のヘテロシクリレン)−から選択される二価の基であり、R6は、ハライド、C1〜C3アルキル、オキソおよびC1〜C3ペルフルオロアルキルから選択される1〜6個の基によりさらに置換されていてもよく、
R7は、フェニル、5員のヘテロアリール、ピリジニル、N、SおよびOから選択される2〜3個のヘテロ原子を含有する6員のヘテロアリール、7員〜10員のヘテロアリールならびに3員〜12員のヘテロシクリルから選択され、R7は、ハライド、−C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルアミノ、−OH、−NH2および−CNから選択される1〜6個の基によりさらに置換されていてもよく、
mはそれぞれ独立に、0または1である]。 - R2がメチルであり、R3がメチルであり、Bが−O−、−NH−または−CH2−であり、R1がC1〜C8アルキル、フェニル、−(C1〜C3アルキレン)−フェニル、−(シクロプロピレン)−フェニル、C3〜C10シクロアルキル、−(C1〜C3アルキレン)−(C3〜C10シクロアルキル)、3員〜10員のヘテロシクリル、−(C1〜C3アルキレン)−(3員〜10員のヘテロシクリル)、−(シクロプロピレン)−(3員〜10員のヘテロシクリル)、5員〜12員のヘテロアリール、−(C1〜C3アルキレン)−(5員〜12員のヘテロアリール)および−(シクロプロピレン)−(5員〜12員のヘテロアリール)からなる群から選択され、R1がF、Cl、ヒドロキシル、CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ペルフルオロアルキルおよび−(C1〜C3アルキレン)m−(C1〜C6アルコキシル)から選択される1〜6個の基によりさらに置換されていてもよい請求項5に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R6が非置換シクロプロピレンである請求項6に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R6がF、Cl、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3ペルフルオアルキルから選択される1〜3個の基により置換されているシクロプロピレンである請求項6に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R7がフェニル、5員〜6員のヘテロアリールおよび4員〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択され、R7がF、Cl、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオアルキルおよびC1〜C3アルコキシルから選択される1〜3個の基によりさらに置換されていてもよい請求項6に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 式IIIの化合物または薬学的に許容できるその塩
Bは、−O−、−NRt−または−CHRt−であり、ここで、Rtは、HまたはC1〜C3アルキルであり、
R1は、C1〜C8アルキル、−(C1〜C3アルキレン)m−フェニル、−(C3〜C5シクロアルキレン)−フェニル、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C10シクロアルキル)、−(C1〜C3アルキレン)m−(C5〜C10シクロアルケニル)、−(C1〜C3アルキレン)m−(3員〜10員のヘテロシクリル)、−(C3〜C5シクロアルキレン)−(3員〜10員のヘテロシクリル)、−(C1〜C3アルキレン)m−(5員〜12員のヘテロアリール)および−(C3〜C5シクロアルキレン)−(5員〜12員のヘテロアリール)から選択され、R1は、−(C1〜C3アルキレン)m−ハライド、−(C1〜C3アルキレン)m−ヒドロキシル、−(C1〜C3アルキレン)m−CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、−(C1〜C3アルキレン)m−(C1〜C6アルコキシル)、−(C1〜C3アルキレン)m−NH2、−(C1〜C3アルキレン)m−(C1〜C6アルキルアミノ)、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C5シクロアルキル)および−(C1〜C3アルキレン)m−(3員〜5員のヘテロシクリル)から選択される1〜6個の基によりさらに置換されていてもよく、前記C3〜C5シクロアルキルおよび前記3員〜5員のヘテロシクリルは、−F、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキルおよびオキソから選択される1〜3個の基によりさらに置換されていてもよく、
R2およびR3はそれぞれ独立に、C1〜C3アルキルであるか、R2およびR3は、R2およびR3が結合している炭素原子と一緒に、C3〜C4シクロアルキレンを形成し、
R8は、−(C1〜C6アルキレン)m−NRpRqであり、ここで、RpおよびRqはそれぞれ独立に、H、C1〜C3アルキルであるか、RpおよびRqは、それらが結合している窒素原子と一緒に、3員〜7員のヘテロシクリルおよび5員〜7員のヘテロアリールから選択される環を形成し、前記環は、ハライド、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3ペルフルオロアルキルから選択される1〜6個の基によりさらに置換されていてもよく、
R9は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、フェニル、−(C1〜C3アルキレン)−フェニル、C10〜C12アリール、C3〜C12シクロアルキル、−(C1〜C3アルキレン)−(C3〜C12シクロアルキル)、C4〜C12不飽和非芳香族カルボシクリル、−(C1〜C3アルキレン)−(C4〜C12不飽和非芳香族カルボシクリル)、3員〜12員のヘテロシクリル、−(C1〜C3アルキレン)−(3員〜12員のヘテロシクリル)、5員〜12員のヘテロアリールおよび−(C1〜C3アルキレン)−(5員から12員のヘテロアリール)から選択され、R9はそれぞれ独立に、ハライド、C1〜C6アルキル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、−OH、C1〜C6アルコキシ、−(C1〜C6アルキレン)−(C1〜C6アルコキシ)−NH2、−(C1〜C6アルキレン)−NH2、−(C1〜C6アルキレン)−(C1〜C6アルキルアミノ)、C1〜C6アルキルアミノおよびCNから選択される1〜6個の基によりさらに置換されていてもよく、
mはそれぞれ独立に、0または1である]。 - R2がメチルであり、R3がメチルであり、Bが−O−、−NH−または−CH2−であり、R1がC1〜C8アルキル、フェニル、−(C1〜C3アルキレン)−フェニル、−(シクロプロピレン)−フェニル、C3〜C10シクロアルキル、−(C1〜C3アルキレン)−(C3〜C10シクロアルキル)、3員〜10員のヘテロシクリル、−(C1〜C3アルキレン)−(3員〜10員のヘテロシクリル)、−(シクロプロピレン)−(3員〜10員のヘテロシクリル)、5員〜12員のヘテロアリール、−(C1〜C3アルキレン)−(5員〜12員のヘテロアリール)および−(シクロプロピレン)−(5員〜12員のヘテロアリール)からなる群から選択され、R1がF、Cl、ヒドロキシル、CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ペルフルオロアルキルおよび−(C1〜C3アルキレン)m−(C1〜C6アルコキシル)から選択される1〜6個の基によりさらに置換されていてもよい請求項10に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R8が−(C1〜C6アルキレン)m−NRpRqであり、ここで、RpおよびRqがそれぞれ独立に、HまたはC1〜C3アルキルである請求項11に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R8が−CH2−N−(CH3)2、−CH2−NH−CH3および−CH2−NH2から選択される請求項12に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R8が−(C1〜C6アルキレン)m−NRpRqであり、RpおよびRqが、それらが結合している窒素原子と一緒に、3員〜7員のヘテロシクリルを形成し、前記3員〜7員のヘテロシクリルが、ハライド、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3ペルフルオロアルキルから選択される1〜6個の基によりさらに置換されていてもよい請求項11に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R9が、C1〜C8アルキル、フェニル、−(C1〜C3アルキレン)−フェニル、5員〜6員のヘテロアリールおよび3員〜7員のシクロアルキルからなる群から選択され、R9が、F、Cl、C1〜C6アルキル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、−OH、C1〜C6アルコキシ、およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよい請求項11に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
- 哺乳動物における異常な細胞成長を治療するための、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
- PAK4タンパク質キナーゼを阻害するための、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
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