ES2300573T3 - Inhibidores de cinasa sustituidos con pirrolina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto según la fórmula (I) (Ver fórmula) en la que: R se selecciona del grupo que consiste en Ra, alquil(C1-C8)-Ra, alquenil(C2-C8)-Ra, alquinil(C2-C8)-Ra y ciano; Ra se selecciona del grupo que consiste en dihidro-piranilo, fenilo, naftilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, azaindolilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, dibenzofurilo y dibenzotienilo; R1 es alquil(C1-C4)-R5, R5 es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O alquilo(C1-C4),, -O-arilo-R6, -N-R7, hidroxi, -imidazolilo-R6, -triazolilo-R6 y tetrazolilo-R6; R6 es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o nitrógeno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, -C(O)H, C(O)-alquilo de C1-C8, -CO2H, -C(O)-O-alquilo de C1-C8, -C(O)-NH2, -C(NH)NH2, -C(O)-NH(alquilo de C1-C8), -C(O)-N-(alquilo de C1-C8)2, -SO2-alquilo de C1-C8, -SO2-NH2-, -SO2-NH(alquilo de C1-C8) -SO2N(alquilo de C1-C8)2, alquilo de C1-C8-N-R7, alquilo de C1-C8-(halo)1-3 y alquilo de C1-C8-OH; siempre que cuando R6 esté unido a un átomo de carbono, R6 se seleccione además del grupo que consiste en alcoxi de C1-C8, -alcoxi C1-C8-(halo)1-3, -SH, -S-alquilo de C1-C8, -N-R7, ciano, halo, hidroxi, nitro y oxo; R7 es 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, alquilo(C1-C8)-OH, alquilo(C1-C8)O-alquilo(C1-C8), alquilo-NH2, alquilo(C1-C8)NH(alquilo(C1-C8), alquilo(C1-C8)-N-(alquilo(C1-C8))2, alquilo(C1-C8)-S-alquilo(C1-C8), -C(O)H, -C(O)-alquilo(C1-C8), -C(O)-O-alquilo(C1-C8), -C(O)-NH2, C(O)-NH(alquilo (C1-C8), -C(O)-N-(alquilo C1-C8)2, -SO2-alquillo(C1-C8), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo(C1-C8), -SO2-N(alquilo (C1-C8))2, -C(N)-NH2, -cicloalquilo-R8, alquilo (C1-C8)-heterociclilo-R8 -arilo-R8, alquilo (C1-C8,)-arilo-R8 y alquil(C1-C8)-heteroaril-R8; R8 es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C8), alquil(C1-C8)(halo)1-3 y alquilo(C1-C8)-OH; siempre que, cuando R8 esté unido a un átomo de carbono, R8 se seleccione además del grupo que consiste en alcoxi de C1-C8, -NH2, NH(alquilo de C1-C8), -N(alquilo (C1-C8))2, ciano, halo, -alcoxi C1-C8,-(halo)1-3, hidroxi y nitro; R9 es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi de C1-C8-NH2, -NH(alquilo de C1-C8) -N(alquilo C1-C8)2, ciano, (halo)1-3, hidroxi y nitro; R2 es un sustituyente unido a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C8-R5, alquenilo de C2-C8-R5, alquinilo de C2-C8-R5, -C(O)H, -C(O)-alquilo de C1-C8-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo(C1-C8)-R9), -C(O)-N(alquilo de C1-C8-R9)2, -C(O)-NH(arilo-R8), -C(O)-cicloalquilo-R8, -C(O)-heterociclilo-R8, -C(O)-arilo-R8, -C(O)-heteroarilo-R8, -CO2H, -C(O)-O-(alquilo (C1-C8)-R9, -C(O)-O-arilo-R8, SO2-alquilo(C1-C8)-R9, -SO2-arilo-R8, -cicloalquilo-R6, -arilo-R6 y -alquilo(C1-C8)-N-R7; siempre que cuando R2 esté unido a un átomo de carbono, R2 se seleccione además del grupo que consiste en alcoxi de C1-C8-R5, -N-R7, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, oxo, -heterociclilo-R6 y -heteroarilo-R6; R3 es hidrógeno; R4 es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C8-R10; alquenilo de C2-C8-R10, -alquinilo de C2-C8-R10, alcoxi de C1-C8-R10, -C(O)H, -C(O)-alquilo de C1-C8-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo de C1-C8-R9), -C(O)-N(alquilo de C1-C8-R9)2, -C(O)-cicloalquilo-R8, -C(O)-heterociclilo-R8, -C(O)-arilo-R8, -C(O)-heteroarilo-R8, -C(NH)-NH2, -CO2H, -C(O)-O-alquilo de C1-C8-R9, -C(O)-O-arilo-R8, -SH, -S(alquilo (C1-C8))-R10, SO2- alquilo(C1-C8)-R9, SO2-arilo-R8, SO2-NH2, -SO2NH alquilo (C1-C8)-R9, -SO2-N(alquilo (C1-C8)-R9)2, -N-R7, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, cicloalquilo-R8, heterociclilo-R8; -arilo-R8 y -heterarilo-R8; R10 es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -NH2, -NH(alquilo de C1-C8), -N(alquilo de C1-C8)2, ciano, (halo)1-3, hidroxi, nitro y oxo; y Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, S, (H,OH) y (H,H); siempre que cuando uno entre Y y Z sea O el otro se seleccione del grupo que consiste en O, S, (H,OH) y (H,H); y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; donde: el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo alquilo monocíclico saturado parcialmente insaturado que consiste en 3 a 8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno o un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado que consiste en 8 a 11 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno; el término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado monocíclico de 3 a 7 eslabones estable sustituido o sin sustituir o un anillo saturado o parcialmente insaturado bicíclico de 8 a 12 eslabones estable, siendo al menos un eslabón del anillo un átomo de N, O o S; el término "arilo" se refiere a un anillo monocíclico aromático que contiene 6 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno, un sistema de anillo bicíclico aromático que contiene 10 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno, o un sistema de anillo tricíclico aromático que contiene 14 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno; y el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 eslabones estable sustituido o sin sustituir, un sistema de anillo heteroaromático benzo-condensado de 9 a 10 eslabones estable sustituido o sin sustituir (siendo aromáticos ambos anillos del sistema benzo condensado), un sistema de anillo heteroaromático bicíclico y un sistema de anillo tricíclico de 12 a 14 eslabones estable sustituido o sin sustituir, siendo al menos un eslabón del anillo un átomo de N, O o S.
Description
Inhibidores de cinasa sustituidos con
pirrolina.
La presente invención se refiere a determinados
nuevos compuestos, a métodos para su producción y a métodos para el
tratamiento o mejora de trastornos mediados por cinasa. Más en
particular, la presente invención se refiere a compuestos de
pirrolina sustituidos útiles como inhibidores de cinasa selectivos,
a métodos para la producción de dichos compuestos y a métodos de
tratamiento o mejora de trastornos mediados por cinasa.
La solicitud de patente WO 00/38675 describe
compuestos de maleimida disustituidos de compuestos de fórmula como
inhibidores de GSK-3 (glucógeno sintasa cinasa 3) de
fórmula (A), (B) y (C):
en las que, para la fórmula (A), R
es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno, 5-O-n-Pr,
5-Ph, 5-CO_{2}Me o
5-NO_{2}; R^{3} es Me o
(CH_{2})_{3}OH, y; R^{4} es Me, n-Pr,
-(CH_{2})_{3}X,
seleccionándose X entre CN, NH_{2}, CO_{2}H,
CONH_{2} ó OH; y en las que: para la fórmula (B), R es hidrógeno;
R^{2} es hidrógeno, R^{3} es Me o un grupo
-(CH_{2})_{3}Y,
siendo Y NH_{2} ó OH; y R^{4}
2-Cl o
2,4-di-Cl.
La solicitud de patente WO 00/21927 describe
compuestos de
3-amino-4-arilmaleimida
de fórmula (I):
o un derivado farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en la que R es hidrógeno, alquilo, arilo o
aralquilo; R^{1} es hidrógeno, alquilo, aralquilo, hidroxialquilo
o alcoxialquilo; R^{2} es arilo sustituido o sin sustituir o
heterociclilo sustituido o sin sustituir; R^{3} es hidrógeno,
alquilo, sustituido o sin sustituir, cicloalquilo, alcoxialquilo,
arilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin
sustituir o aralquilo, estando la fracción arilo sustituida o sin
sustituir; o R^{1} y R^{3} junto con el nitrógeno al que están
unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, simple
o condensado, opcionalmente sustituido, así como un método para el
tratamiento de estados patológicos asociados con una necesidad de
inhibir GSK-3, como por ejemplo diabetes, demencias
como la enfermedad de Alzheimer y depresión
maniática.
En la patente estadounidense 5.057.614 para
Davis y cols., se describen compuestos de pirrol sustituidos de
fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} significa
hidrógeno, alquilo, arilo (limitado a fenilo), aralquilo (limitado a
fenilalquilo), alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalquilo,
aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo,
trialquilaminoalquilo, aminoalquilaminoalquilo, azidoalquilo,
acilaminoalquilo, aciltioalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo,
arilsulfonilaminoalquilo, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo,
alquilsulfonilalquilo, alquilsulfonilalquilo,
alquilsulfoniloxialquilo, alquilcarboniloxialquilo, cianoalquilo,
amidinoalquilo, isotiocianatoalquilo, glucopiranosilo,
carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo,
hidroxialquiltioalquilo, mercaptoalquiltioalquilo, ariltioalquilo o
carboxialquiltioalquilo o un grupo de
fórmula:
- -(CH_{2})_{n}-W-Het
- (a)
- -(CH_{2})_{n}-T-C(=V)-Z
- (b)
- -(CH_{2})_{n}-NH-C(=O)-Im
- (c)
- -(CH_{2})_{n}-NH-C(=NH)-Ar
- (d)
\vskip1.000000\baselineskip
en las que Het significa un grupo
heterociclilo, W significa NH, S o un enlace, T significa NH o S, V
significa O, S, NH, NNO_{2}, NCN o CHNO_{2}, Z significa
alquiltio, amino, monoalquilamino o dialquilamino, Im significa
1-imidazolilo, Ar significa arilo, y n representa de
2 a 6; R^{2} significa hidrógeno, alquilo, aralquilo,
alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, aminoalquilo,
monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, acilaminoalquilo,
alquilsulfonilaminoalquilo, arilsulfonilaminoalquilo,
mercaptoalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo,
alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, alquiltio o
alquilsulfinilo; R^{3} significa un grupo aromático carbocíclico o
heterocíclico; R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} significan cada
uno de ellos independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi,
alcoxi, ariloxi, haloalquilo, nitro, amino, acilamino,
monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo o
alquilsulfonilo; y uno entre X y Y significa O y el otro significa
O, S, (H, OH) o (H,H); siempre que cuando R^{1} tiene un
significado diferente a hidrógeno cuando R^{2} significa
hidrógeno, R^{3} significa 3-indolil o
6-hidroxi-3-indolil,
R^{4}, R^{5} y R^{7} pueden significar cada uno hidrógeno,
R^{6} significa hidrógeno o hidroxi y X e Y significan ambos O y
cuando R^{2} significa hidrógeno, R^{3} significa
3-indolilo, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
significan cada uno hidrógeno, X significa (H,H) e Y significa O;
así como sales farmacéuticamente aceptables de compuestos ácidos de
fórmula I con bases y compuestos básicos de fórmula I con ácidos,
como inhibidores de proteína cinasa C y como sustancias
terapéuticamente activas para su uso en el control y prevención de
trastornos inflamatorios, inmunológicos, broncopulmonares y
cardiovasculares.
Un documento publicado asociado (Davis, y cols.,
J. Med. Chem. 1992, 35, 177-184) describe un
compuesto de fórmula (I) en el que R^{4}, R^{5}, R^{6} y
R^{7} significan hidrógeno; R^{1} significa metilo; X e Y
significan O; y R^{3} significa
3-(7-aza-1-metilindolil)
como inhibidor de proteína cinasa C (IC_{50} = 2,9 \muM).
\newpage
La solicitud de patente WO 95/07910 describe
derivados de heterociclilindol de fórmula (I):
como agentes antivíricos. La
preparación de los compuestos de fórmula (I) incluye el uso de
compuestos indolil (7-azaindolil)maleimida y
compuestos bis(7-azaindolil)maleimida
como productos intermedios de
reacción.
Los compuestos de pirrolina sustituidos de la
presente invención no han sido descritos hasta el momento.
Por consiguiente, un objeto de la presente
invención consiste en proporcionar compuestos de pirrolina
sustituidos útiles como inhibidores de cinasa o cinasa dual (en
particular, una cinasa seleccionada entre proteína cinasa C o
glucógeno sintasa cinasa-3; y más en particular, una
cinasa seleccionada entre proteína cinasa C \alpha, proteína
cinasa C \beta-II, proteína cinasa C \gamma o
glucógeno sintasa cinasa-3\beta), métodos para su
producción y método para el tratamiento o mejora de trastornos
mediados por cinasa o cinasa dual.
La presente invención se refiere a compuestos de
pirrolina sustituidos de fórmula (I):
en la
que:
- R
- se selecciona del grupo que consiste en R_{a}, alquilo(C_{1}-C_{8})-R_{a}, alquenilo(C_{2}-C_{8})-R_{a,} alquinilo(C_{2}-C_{8})-R_{a} y ciano;
- R_{a}
- se selecciona del grupo que consiste en dihidro-piranil, fenilo, naftilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, azaindolilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, dibenzofurilo y dibenzotienilo;
- R^{1}
- es alquil(C_{1}-C_{4})-R^{5},
- R^{5}
- es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O alquilo(C_{1}-C_{4}), -O-arilo-R^{6}, -N-R^{7}, hidroxi, -imidazolilo-R^{6}, -triazolilo-R^{6} y tetrazolilo-R^{6};
- R^{6}
- es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o nitrógeno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{8}, alquenilo de C_{2}-C_{8}, alquinilo de C_{2}-C_{8}, -C(O)H, C(O)-alquilo de C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo de C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo de C_{1}-C_{8}), -C(O)-N-(alquilo de C_{1}-C_{8})_{2}, -SO_{2}-alquilo de C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}-, -SO_{2}-NH(alquilo de C_{1}-C_{8}) -SO_{2}N(alquilo de C_{1}-C_{8})_{2}, alquilo de C_{1}-C_{8}-N-R^{7}, alquilo de C_{1}-C_{8}-(halo)_{1-3} y alquilo de C_{1}-C_{8}-OH;
- \quad
- siempre que cuando R^{6} esté unido a un átomo de carbono, R^{6} se seleccione además del grupo que consiste en alcoxi de C_{1}-C_{8}, -alcoxi C_{1}-C_{8}-(halo)_{1-3}, -SH, -S-alquilo de C_{1}-C_{8}, -N-R^{7}, ciano, halo, hidroxi, nitro y oxo;
- R^{7}
- es 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{8}, alquenilo de C_{2}-C_{8}, alquinilo de C_{2}-C_{8}, alquilo(C_{1}-C_{8})-OH, alquilo(C_{1}-C_{8})O-alquilo(C_{1}-C_{8}), alquilo-NH_{2}, alquilo(C_{1}-C_{8})NH(alquilo(C_{1}-C_{8})), alquilo(C_{1}-C_{8})-N-(alquilo(C_{1}-C_{8}))_{2}, alquilo(C_{1}-C_{8})-S-alquilo(C_{1}-C_{8}), -C(O)H, -C(O)-alquilo(C_{1}-C_{8}), -C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{8}), -C(O)-NH_{2}, C(O)-NH(alquilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-N-(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -SO_{2}-alquillo(C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo(C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-N(alquilo (C_{1}-C_{8}))_{2}, -C(N)-NH_{2}, -cicloalquilo-R^{8}, alquilo (C_{1}-C_{8})-heterociclilo-R^{8} -arilo-R^{8}, alquilo (C_{1}-C_{8})-arilo-R^{8} y alquilo(C_{1}-C_{8})-heteroarilo-R^{8};
- R^{8}
- es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), alquil(C_{1}-C_{8})(halo)_{1-3} y alquilo(C_{1}-C_{8})-OH;
- \quad
- siempre que, cuando R^{8} esté unido a un átomo de carbono, R^{8} se seleccione además del grupo que consiste en alcoxi de C_{1}-C_{8}, -NH_{2}, NH(alquilo de C_{1}-C_{8}), -N(alquilo (C_{1}-C_{8}))_{2}, ciano, halo, -alcoxi C_{1}-C_{8},-(halo)_{1-3}, hidroxi y nitro;
- R^{9}
- es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi de C_{1}-C_{8}-NH_{2}, -NH(alquilo de C_{1}-C_{8}) -N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi y nitro;
- R^{2}
- es un sustituyente unido a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{8}-R^{5}, alquenilo de C_{2}-C_{8}-R^{5}, alquinilo de C_{2}-C_{8}-R^{5}, -C(O)H, -C(O)-alquilo de C_{1}-C_{8}-R^{9}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo(C_{1}-C_{8})-R^{9}), -C(O)-N(alquilo de C_{1}-C_{8}-R^{9})_{2}, -C(O)-NH(arilo-R^{8}), -C(O)-cicloalquilo-R^{8}, -C(O)-heterociclilo-R^{8}, -C(O)-arilo-R^{8}, -C(O)-heteroarilo-R^{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-(alquilo (C_{1}-C_{8})-R^{9}, -C(O)-O-arilo-R^{8}, SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{8})-R^{9}, -SO_{2}-arilo-R^{8}, -cicloalquilo-R^{6}, -arilo-R^{6} y -alquilo(C_{1}-C_{8})-N-R^{7};
- \quad
- siempre que cuando R^{2} esté unido a un átomo de carbono, R^{2} se seleccione además del grupo que consiste en alcoxi de C_{1}-C_{8}-R^{5}, -N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, oxo, -heterociclilo-R^{6} y -heteroarilo-R^{6};
- R^{3}
- es hidrógeno;
- R^{4}
- es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{8}-R^{10}; alquenilo de C_{2}-C_{8}-R^{10}, -alquinilo de C_{2}-C_{8}-R^{10}, alcoxi de C_{1}-C_{8}-R^{10}, -C(O)H, -C(O)-alquilo de C_{1}-C_{8}-R^{9}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo de C_{1}-C_{8}-R^{9}), -C(O)-N(alquilo de C_{1}-C_{8}-R^{9})_{2}, -C(O)-cicloalquilo-R^{8}, -C(O)-heterociclilo-R^{8}, -C(O)-arilo-R^{8}, -C(O)-heteroarilo-R^{8}, -C(NH)-NH_{2}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo de C_{1}-C_{8}-R^{9}, -C(O)-O-arilo-R^{8}, -SH, -S(alquilo (C_{1}-C_{8}))-R^{10}, SO_{2}- alquilo(C_{1}-C_{8})-R^{9}, SO_{2}-arilo-R^{8}, SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}NH alquilo (C_{1}-C_{8})-R^{9}, -SO_{2}-N(alquilo (C_{1}-C_{8})-R^{9})_{2}, -N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, cicloalquilo-R^{8}, heterociclilo-R^{8}; -arilo-R^{8} y -heterarilo-R^{8};
- R^{10}
- es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -NH_{2}, -NH(alquilo de C_{1}-C_{8}), -N(alquilo de C_{1}-C_{8})_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro y oxo; y
Y y Z se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en O, S, (H,OH) y (H,H);
siempre que cuando uno entre Y y Z sea O el otro se seleccione del
grupo que consiste en O, S, (H,OH) y
(H,H);
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos;
donde:
el término "cicloalquilo" se refiere a un
anillo alquilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado que
consiste en 3 a 8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno o un
anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado que consiste en
8 a 11 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno;
el término "heterociclilo" se refiere a un
sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado monocíclico de
3 a 7 eslabones estable sustituido o sin sustituir o un anillo
saturado o parcialmente insaturado bicíclico de 8 a 12 eslabones
estable, siendo al menos un eslabón del anillo un átomo de N, O o
S;
el término "arilo" se refiere a un anillo
monocíclico aromático que contiene 6 átomos de carbono sustituidos
con hidrógeno, un sistema de anillo bicíclico aromático que contiene
10 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno, o un sistema de
anillo tricíclico aromático que contiene 14 átomos de carbono
sustituidos con hidrógeno; y
el término "heteroarilo" se refiere a un
sistema de anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 eslabones estable
sustituido o sin sustituir, un sistema de anillo heteroaromático
benzo-condensado de 9 a 10 eslabones estable
sustituido o sin sustituir (siendo aromáticos ambos anillos del
sistema benzo condensado), un sistema de anillo heteroaromático
bicíclico y un sistema de anillo tricíclico de 12 a 14 eslabones
estable sustituido o sin sustituir, siendo al menos un eslabón del
anillo un átomo de N, O o S.
La presente invención se refiere a compuestos de
pirrolina sustituido útiles como inhibidores de cinasa o cinasa
dual selectivos; en particular, una cinasa seleccionada entre
proteína cinasa C o glucógeno sintasa cinasa 3; y más en particular
una cinasa seleccionada entre proteína cinasa C \alpha, proteína
cinasa C\beta (v.g., proteína cinasa CB-I,
proteína cinasa C \beta-II), proteína cinasa C
\gamma o glucógeno sintasa cinasa-3\beta.
La presente invención se refiere también a
métodos para producir los compuestos de pirrolina sustituidos de la
presente invención y composiciones farmacéuticas y medicamentos de
los mismos.
La presente invención se refiere a métodos para
el tratamiento o mejora de un trastorno mediado por cinasa. En
particular, los métodos se refieren al tratamiento o mejora de un
trastorno mediado por cinasa como por ejemplo, sin limitarse sólo a
ellos, enfermedades cardiovasculares, diabetes, trastornos asociados
con diabetes, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunológicos,
trastornos dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del
SNC.
\vskip1.000000\baselineskip
Los modos de realización de la presente
invención incluyen compuestos de fórmula (I), en los que,
preferiblemente R^{6} es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo
de carbono o nitrógeno independientemente seleccionado del grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, alquenilo de
C_{2}-C_{4}, alquinilo de
C_{2}-C_{4}, -C(O)H,
C(O)-alquilo de
C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H,
-C(O)-O-alquilo de
C_{1}-C_{4},
-C(O)-NH_{2}, -C(NH)NH_{2},
-C(O)-NH(alquilo de
C_{1}-C_{4}),
-C(O)-N-(alquilo de
C_{1}-C_{4})_{2},
-SO_{2}-alquilo de
C_{1}-C_{4},
-SO_{2}-NH_{2}-,
-SO_{2}-NH(alquilo de
C_{1}-C_{4}) -SO_{2}N(alquilo de
C_{1}-C_{4})_{2}, alquilo de
C_{1}-C_{4}-N-R^{7},
alquilo de
C_{1}-C_{4}-(halo)_{1-3}
y alquilo de C_{1}-C_{4}-OH;
siempre que cuando R^{6} esté unido a un átomo
de carbono, R^{6} se seleccione además del grupo que consiste en
alcoxi de C_{1}-C_{4}, -alcoxi
C_{1}-C_{4}-(halo)_{1-3},
-SH, -S-alquilo de C_{1}-C_{4},
-N-R^{7}, ciano, halo, hidroxi, nitro y oxo;
Más preferiblemente R^{6} es hidrógeno.
Los modos de realización de la presente
invención incluyen compuestos de fórmula (I) en los que,
preferiblemente, R^{7} es 2 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, alquenilo de
C_{2}-C_{4}, alquinilo de
C_{2}-C_{4},
alquilo(C_{1}-C_{4})OH,
alquilo(C_{1}-C_{4})-O-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquilo(C_{1}-C_{4})-NH_{2},
alquilo(C_{1}-C_{4})-NH(alquilo
de C_{1}-C_{4}),
alquilo(C_{1}-C_{4})-N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2},
alquilo(C_{1}-C_{4})-S-alquilo(C_{1}-C_{4}),
C(O)H,
-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{4}),
-C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{4}),
-C(O)-NH_{2},
C(O)-NH(alquilo de
C_{1}-C_{4}),
-C(O)-N-(alquilo de
C_{1}-C_{4})_{2}, -SO_{2}- alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-SO_{2}-NH_{2},
-SO_{2}-NC(alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-SO_{2}-N(alquilo
(C_{1}-C_{4})_{2},
-C(N)-NH_{2},
-cicloalquilo-R^{8}, -alquilo
C_{1}-C_{4}
-heterociclilo-R^{8},
-arilo-R^{8}, -(alquilo
C_{1}-C_{4},)-arilo-R^{8}
y alquilo de
C_{1}-C_{4}-heteroarilo-R^{8}.
Más preferiblemente, R^{7} es 2 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4},
-C(O)H, -C(O)-alquilo de
C_{1}-C_{4}, -C(O)-O-
alquilo (C_{1}-C_{4}),
-SO_{2}-NH_{2},
-SO_{2}-NH(alquilo de
C_{1}-C_{4}) y
-SO_{2}-N(alquilo de
C_{1}-C_{4})_{2}.
Los modos de realización de la presente
invención incluyen compuestos de fórmula (I), en los que R^{8} es
preferiblemente de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono
o nitrógeno seleccionado independientemente del grupo que consiste
en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquil
C_{1}-C_{4}-(halo)_{1-3}
y alquil C_{1}-C_{4}-OH;
siempre que, cuando R^{8} esté unido a un
átomo de carbono, R^{8} se seleccione además del grupo que
consiste en alcoxi de C_{1}-C_{4}, -NH_{2},
NH(alquilo de C_{1}-C_{4}),
-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2},
ciano, halo, -alcoxi
C_{1}-C_{4}-(halo)_{1-3},
hidroxi y nitro.
Más preferiblemente, R^{8} es hidrógeno.
Los modos de realización de la presente
invención incluyen compuestos de fórmula (I) en los que,
preferiblemente, R^{9} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi de
C_{1}-C_{4,} NH_{2}, -NH(alquilo de
C_{1}-C_{4}), -N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2}, ciano,
(halo)_{1-3}, hidroxi y nitro.
Más preferiblemente, R^{9} es hidrógeno.
Los modos de realización de la presente
invención incluyen compuestos de fórmula (I), en los que,
preferiblemente, R^{2} es un sustituyente unido a un átomo de
carbono o nitrógeno seleccionado del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}-R^{5}, alquenilo
de C_{2}-C_{4}-R^{5},
alquinilo de
C_{2}-C_{4}-R^{5},
-C(O)H, -C(O)-alquilo de
C_{1}-C_{4}-R^{9},
-C(O)-NH_{2},
-C(O)-NH(alquilo
C_{1}-C_{4}-R^{9}),
-C(O)-N(alquilo de
C_{1}-C_{4}-R^{9})_{2},
-C(O)-NH(aril-R^{8}),
-C(O)-cicloalquilo-R^{8},
-C(O)-heteroarilo-R^{8},-C(O)-heterociclilo-R^{8},
-C(O)-O-arilo-R^{8},
-C(O)-arilo-R^{8}, ,
-CO_{2}H-C(O)-O-(alquilo
(C_{1}-C_{4})-R^{9},
SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{4})-R^{9},
-SO_{2}-arilo-R^{8},
-cicloalquilo-R^{6},
-arilo-R^{6} y
-alquilo(C_{1}-C_{4})-N-R^{7};
siempre que cuando R^{2} esté unido a un átomo
de carbono, R^{2} se seleccione además del grupo que consiste en
alcoxi de C_{1}-C_{4}-R^{5},
-N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, oxo,
-heterociclilo-R^{6} y
-heteroarilo-R^{6}.
Más preferiblemente, R^{2} es un sustituyente
unido a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionado del grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}-R^{5}, alquenilo
de C_{2}-C_{4}-R^{5},
alquinilo de
C_{2}-C_{4}-R^{5}, -CO_{2}H,
-C(O)-O- alquilo de
C_{1}-C_{4}-R^{9},
cicloalquilo-R^{6}, arilo-R^{6}
y alquilo de
C_{1}-C_{4}-N-R^{7}.
siempre que, cuando R^{2} esté unido a un
átomo de nitrógeno, no se forme una sal cuaternaria, y siempre que
cuando R^{2} esté unido a un átomo de carbono, R^{2} se
seleccione además del grupo que consiste en alcóxido
C_{1}-C_{4}-R^{5},
-N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, oxo,
-heterociclilo-R^{6} y
-heteroarilo-R^{6}.
Es sobre todo preferible, que R^{2} sea un
sustituyente unido a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionado
del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}-R^{5}, y
arilo-R^{6}; siempre que cuando R^{2} esté
unido a un átomo de nitrógeno, no se forme una sal cuaternaria; y
siempre que cuando R^{2} esté unido a un átomo de carbono;
R^{2} se seleccione además del grupo que consiste en
-N-R^{7}, halógeno, hidroxi y
-heteroarilo-R^{6}.
Los modos de realización de la presente
invención incluyen compuestos de fórmula (I) en los que R^{4} es
de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono seleccionado
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}-R^{10}; alquenilo
de C_{2}-C_{4}-R^{10},
-alquinilo de
C_{2}-C_{4}-R^{10}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}-R^{10},
-C(O)H, -C(O)-alquilo de
C_{1}-C_{4}-R^{9},
-C(O)-NH_{2},
-C(O)-NH(alquilo de
C_{1}-C_{4}-R^{9}),
-C(O)-N(alquilo de
C_{1}-C_{4}-R^{9})_{2},
-C(O)-cicloalquilo-R^{8},
-C(O)-heterociclilo-R^{8},
-C(O)-arilo-R^{8},
-C(O)-heteroarilo-R^{8},
-C(NH)-NH_{2}, -CO_{2}H,
-C(O)-O-alquilo de
C_{1}-C_{4}-R^{9},
-C(O)-O-arilo-R^{8},
-SH, -S(alquilo
(C_{1}-C_{4})-R^{10},
-SO_{2}- alquilo
(C_{1}-C_{4})-R^{9},
SO_{2}-arilo-R^{8},
-SO_{2}-NH_{2},
-SO_{2}-NH(alquilo
(C_{1}-C_{4})-R^{9}),
-SO_{2}-N-(alquilo
(C_{1}-C_{4})-R^{9})_{2},
-N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro,
cicloalquilo-R^{8},
heterociclilo-R^{8},
-arilo-R^{8} y
-heterarilo-R^{8}.
Preferiblemente, R^{4} es de 1 a 4
sustituyentes unidos a un átomo de carbono seleccionado
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}-R^{10}, alquenilo
de C_{2}-C_{4}-R^{10},
alquinilo de
C_{2}-C_{4}-R^{10}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}-R^{10},
-C(O)H, -CO_{2}H-NH_{2},
-NH(alquilo de C_{1}-C_{4}),
-N(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2},
ciano, halógeno, hidroxi, nitro, -cicloalquilo, heterociclilo, arilo
y heteroarilo.
Más preferiblemente, R^{4} es de 1 a 4
sustituyentes unidos a un átomo de carbono seleccionado
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}-R^{10}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}-R^{10}, -NH_{2},
-NH(alquilo de C_{1}-C_{4}),
-N(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2} ,
halógeno e hidroxi.
Es sobre todo preferible que R^{4} sea de 1 a
4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono seleccionado
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}-R^{10}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}-R^{10}, -NH_{2},
-NH(alquilo de C_{1}-C_{4}),
-N(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2},
cloro, flúor e hidroxi.
Los modos de realización de la presente
invención incluyen compuestos de fórmula (I) en los que,
preferiblemente, R^{10} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -NH_{2},
-NH(alquilo de C_{1}-C_{4}),
-N(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2},
ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro y
oxo;
Más preferiblemente, R^{10} es de 1 a 2
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno y (halo)_{1,3}.
Es sobre todo preferible que R^{10} sea de 1 a
2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno y (fluoro)_{3}.
Los modos de realización de la presente
invención incluyen compuestos de fórmula (I), en los que,
preferiblemente, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en O, S, (H,OH) y (H,H), siempre que uno entre Y t Z
sea O y el otro se seleccione del grupo que consiste en O y
(H,H).
Más preferiblemente, Y y Z se selecciona del
grupo que consiste en O, (H,H); siempre que cuando uno entre Y y Z
sea O, el otro se seleccione del grupo que consiste en O y
(H,H).
Es sobre todo preferible que Y y Z se
seleccionen independientemente entre O.
Los compuestos de fórmula (I) de los ejemplos
incluyen compuestos seleccionados de fórmula (Ia).
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
se seleccionan independientemente entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
estar presentes también en forma de sales farmacéuticamente
aceptables. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de
la presente invención reciben el nombre de "sales
farmacéuticamente aceptables" no tóxicas (Ref. International J.
Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997
(enero), 66, 1, 1). No obstante pueden ser útiles otras sales para
la preparación de los compuestos según la invención o sus sales
farmacéuticamente aceptables. Entre los ácidos orgánicos e
inorgánicos representativos se incluyen, sin limitarse sólo a
ellos, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhidrico, perclórico,
sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico,
láctico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico,
benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico,
bencenosulfónico, oxálico, pamóico,
2-naftalensulfónico,
p-toluensulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico,
sacarínico o trifluoroacético. Entre las bases orgánicas o
inorgánicas representativas se incluyen, sin limitarse sólo a ellas,
sales básicas o catiónicas como benzatina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio,
litio, magnesio, potasio, sodio y zinc.
Durante cualquiera de los procesos para la
preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser
necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en
alguna de las moléculas correspondientes. Esto se puede conseguir
con grupos protectores convencionales, como los descritos en
Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F. W. McOmie, Plenum
Press, 1973; y T.W. Greene, & P. G. M. Wuts, Protective Groups
in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Se pueden
eliminar los grupos protectores en cualquier etapa posterior
conveniente aplicando los métodos conocidos en la especialidad.
Por otra parte, algunas de las formas
cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y,
como tales, se pretende su inclusión en la presente invención.
Asimismo, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua
(es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, pretendiéndose
también que dichos solvatos entren dentro del alcance de la presente
invención.
El término "independientemente" significa
que cuando un grupo está sustituido con más de un sustituyente, que
los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. El término
"dependientemente" significa que los sustituyentes se
especifican en una combinación indicada de variables de
estructura.
A no ser que se especifique de otra forma, el
término "alquilo" se refiere a una cadena lineal o ramificada,
saturada, que consiste únicamente en 1-8 átomos de
carbono sustituidos con hidrógeno; preferiblemente, de 1 a 6 átomos
de carbono sustituidos con hidrógeno; siendo lo más preferible de 1
a 4 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno. El término
"alquenilo" se refiere a una cadena lineal o ramificada
parcialmente insaturada que consiste únicamente en 2 a 8 átomos de
carbono sustituidos con hidrógeno que contiene al menos un enlace
doble. El término "alquinilo" se refiere a una cadena lineal o
ramificada parcialmente insaturada que consiste únicamente en 2 a 8
átomos de carbono sustituidos con hidrógeno que contiene al menos un
enlace triple. El término "alcoxi" se refiere a
-O-alquilo, siendo el alquilo como se ha definido
antes. El término "hidroxialquilo" se refiere a radicales
terminando la cadena de alquilo con un radical hidroxi de fórmula
HO-alquilo, definiéndose el alquilo como se ha
hecho antes. Las cadenas de alquilo, alquenilo y alquinilo están
sustituidas opcionalmente dentro de la cadena de alquilo o en un
átomo de carbono terminal.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
anillo de alquilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado
que consiste en 3 a 8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno o
un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado que consiste
en 8 a 11 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno. Entre los
ejemplos se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "heterociclilo" tal como se
utiliza aquí se refiere a un sistema de anillo parcialmente
insaturado o saturado monocíclico de tres a siete eslabones estable
sustituido o sin sustituir que consiste en átomos de carbono y de
uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, o un sistema
de anillo parcialmente saturado o saturado bicíclico de ocho a doce
eslabones estable, que consiste en átomos de carbono y de uno a
cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O ó S. Tanto en los
anillos monocíclicos como en los anillos bicíclicos, los
heteroátomos de nitrógeno o azufre pueden estar oxidados
opcionalmente, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar
cuaternizado opcionalmente. Se prefieren los anillos parcialmente
insaturados o saturados que tienen de cinco a seis eslabones de los
que al menos un eslabón es un átomo de N, O ó S y que contiene
opcionalmente átomos de N, O ó S adicionales; anillos bicíclicos
parcialmente insaturados o saturados que tienen nueve o diez
eslabones siendo al menos un eslabón un átomo de N, O ó S y
conteniendo opcionalmente uno o dos átomos N, O ó S adicionales;
pudiendo tener dichos anillos bicíclicos de nueve o diez eslabones
un anillo aromático y un anillo no aromático. En otro modo de
realización de la presente invención, el heterociclilo antes
definido tiene el heteroátomo adicional N, estando adyacente como
máximo dos átomos de nitrógeno. Entre los ejemplos se incluyen, sin
limitarse sólo a ellos pirrolinilo, pirrolidinilo,
1,3-dioxolanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo,
5,6-dihidro-4H-pirrol-[1,2-b]pirazolilo
y
4,5,6,7-tetrahidro-pirazol-[1,5-a]piridinilo.
El término "arilo" se refiere a un anillo
monocíclico aromático que contiene 6 átomos de carbono sustituidos
con hidrógeno, un sistema de anillo bicíclico aromático que contiene
10 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno o un sistema de
anillo tricíclico aromático que contiene 14 átomos de carbono
sustituidos con hidrógeno. Entre los ejemplos se incluyen, sin
limitarse sólo a ellos, fenilo, naftelenilo o antracenilo.
El término "heteroarilo" tal como se
utiliza aquí representa un sistema de anillo aromático monocíclico
de cinco o seis eslabones estable sustituido o sin sustituir o un
sistema de anillo heteroaromático benzocondensado de nueve o diez
eslabones estable sustituido o sin sustituir (siendo ambos anillos
del sistema benzo-condensado aromáticos) o un
sistema de anillo heteroaromático bicíclico y sistemas de anillo
tricíclicos de doce a catorce eslabones estables sustituidos o sin
sustituir que consisten en átomos de carbono y de uno a cuatro
heteroátomos seleccionado entre N, O -o S, y pudiéndose oxidar
opcionalmente los heteroátomos de nitrógeno o azufre de cualquiera
de estos heteroarilos, y pudiéndose cuaternizar opcionalmente el
heteroátomo de nitrógeno. Entre los heteroarilos preferibles se
incluyen anillos monocíclicos aromáticos que contienen cinco
eslabones de los cuales al menos un eslabón es un átomo de N, O ó
S, y que contiene opcionalmente uno, dos o tres átomos de N
adicionales; un anillo monocíclico aromático que tiene seis
eslabones de los cuales uno, dos o tres eslabones son átomos de N;
un anillo bicíclico aromático que tiene nueve eslabones de los
cuales al menos un eslabón es un átomo de N, O ó S, y que contiene
opcionalmente uno, dos o tres átomos de N adicionales; un anillo
bicíclico aromático que tiene diez eslabones de los cuales uno,
dos, tres o cuatro eslabones son átomos de N; o un sistema de
anillo tricíclico aromático que contiene 13 eslabones de los cuales
al menos un eslabón es un átomo de N, O o S y que contiene
opcionalmente uno, dos o tres átomos de N adicionales. En otro modo
de realización de la invención, los heteroarilos que se han
definido anteriormente tienen como heteroátomo adicional N, estando
adyacentes por lo menos dos átomos de nitrógeno. Entre los ejemplos
se incluyen, sin limitarse sólo a ellos furilo, tienilo, pirrolilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, indazolilo,
benzo(b)tienilo, benzofurilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinazolinilo, dibenzofurilo o
dibenzo[b,d]tienilo.
"Carboxilo" tal como se utiliza en el
presente documento se refiere al grupo terminal radical orgánico:
R-C(O)OH.
Siempre que aparece el término "alquilo" o
"arilo" o cualquiera de sus raíces prefijo en el nombre de un
sustituyente (v.g., aralquilo, alquilamino) se interpretará que
incluye las limitaciones antes señaladas para "alquilo" y
"arilo". Los números que designan los átomos de carbono (v.g.
C_{1}-C_{6}) se referirán independientemente al
número de átomos de carbono en una fracción alquilo o cicloalquilo o
a la porción alquilo de un sustituyente mayor en el que aparece
alquilo como raíz prefijo.
A no ser que se indique de otro modo, según las
reglas de la nomenclatura convencionales utilizadas a lo largo de
toda la memoria descriptiva, la porción terminal de la cadena
lateral designada se describe seguida de la funcionalidad adyacente
hacia el punto de unión. Así pues, por ejemplo, un sustituyente
"fenil(alquil(C_{1}-C_{6})amidoaquilo(C_{1}-C_{6})"
se refiere a un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando el punto de unión del sustituyente no
está claro de otra forma, se utiliza un guión para indicar el punto
de unión, seguido de la funcionalidad adyacente y terminando con la
funcionalidad terminal, como por ejemplo
-alquilo(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo(C_{1}-C_{4}).
Se pretende que la definición de cualquier
sustituyente o variable en una localización en particular de la
molécula sea independiente de sus definiciones en otra parte de esa
molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de
sustitución en los compuestos de la presente invención puedan ser
seleccionados por la persona especializada en este campo para
proporcionar compuestos que son químicamente estables y que se
pueden obtener por síntesis fácilmente a través de técnicas
conocidas dentro de la técnica, así como los métodos en ella
establecidos.
Un modo de realización de la invención consiste
en una composición farmacéutica que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos que se
han descrito. Para ilustrar la invención se puede citar una
composición farmacéutica obtenida por mezclado de los compuestos que
se han descrito y un vehículo farmacéuticamente aceptable. También
para ilustrar la invención se puede citar un proceso para la
obtención de una composición farmacéutica que comprende el mezclado
de cualquiera de los compuestos que se han descrito y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Para ilustrar también la presente
invención se pueden citar composiciones farmacéuticas de uno o más
compuestos de la invención en asociación con un vehículo
farmacéuticamente aceptables.
Tal como se utiliza aquí, se pretende que el
término "composición" abarque un producto que comprende los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas así como
cualquiera de los productos que son el resultado directo o
indirecto de combinaciones de los ingredientes especificados en las
cantidades especificadas.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores de cinasa selectivos y algunos compuestos son
inhibidores de cinasa dual útiles en un método para el tratamiento o
mejora de un trastorno mediado por cinasa o cinasa dual. En
particular, la cinasa se selecciona entre proteína de cinasa C o
glucógeno sintasa cinasa-3. Más en particular, la
cinasa se selecciona entre proteína de cinasa C \alpha, proteína
de cinasa C \beta (v.g., proteínas cinasa C
\beta-1 y proteína cinasa C
\beta-II), proteína cinasa C \gamma o glucógeno
sintasa cinasa-3\beta.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sabe que la proteína cinasa C desempeña un
papel clave en la transducción de señal intracelular (señalización
célula a célula), la expresión genética y en el control de la
diferenciación y crecimiento celular. La familia PKC se compone de
doce isoformos que se clasifican además en tres subfamilias: los
isoformos de PKC clásicos dependientes de calcio alfa (\alpha),
beta-I (\beta-I),
beta-II (\beta-II) y gamma
(\gamma); los isoformos de PKC independientes de calcio delta
(\delta), épsilon (\varepsilon), eta (\eta), teta (\theta) y
mu (\mu); y los isoformos de PKC atípicos zeta (\xi), lambda
(\lambda) y iota (\iota).
Determinados estados patológicos suelen estar
asociados con una elevación de isoformos de PKC concretos. Los
isoformos de PKC presentan diferentes distribuciones en tejidos,
localización subcelular y cofactores dependientes de activación.
Por ejemplo, los isoformos \alpha y \beta de PKC son inducidos
selectivamente en células vasculares estimuladas con agonistas como
factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (P. Xia y cols.,
J. Clin Invest., 1996, 98, 2018) y han sido implicados en el
crecimiento celular, diferenciación y permeabilidad vascular (H.
Ishii y cols., J. Mol. Med. 1998, 76, 21). Los niveles de glucosa en
sangre elevados encontrados en la diabetes conducen a una elevación
específica de isoformo del isoformo \beta-II en
tejidos vasculares (Inoguchi, y cols. Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU.
1992, 89, 11059-11065). Se ha correlacionado una
elevación del isomorfo \beta asociada a diabetes en plaquetas
humanas con su respuesta alterada a agonistas (Bastyr III, E. J. y
Lu, J. Diabetes, 1993, 42 (Suppl. 1) 97A). Se ha demostrado que el
receptor de vitamina D humano se fosforila selectivamente mediante
PKC\beta. Esta fosforilación ha sido relacionada con alteraciones
en el funcionamiento del receptor (Hsieh y cols. Proc. Natl. Acad.
Sci. EE.UU. 1991, 88, 9315-9319; Hsieh y cols. J.
Biol. Chem. 1993, 268, 15118-15126). Por otra parte,
se ha demostrado con este trabajo que el isoformo
\beta-II es responsable de la proliferación
celular de la eritroleucemia al tiempo que el isoformo \alpha
está implicado en la diferenciación de megacariocito en estas mismas
células (Murray, y cols., J. Biol. Chem. 1993, 268,
15847-15853).
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de PKC desempeña un importante
papel en las enfermedades cardiovasculares. Se ha demostrado que la
mayor actividad de PKC en la vasculatura causa una mayor
vasoconstricción e hipertensión (Bilder, G.E. y cols., J.
Pharmacol. Exp. Ther. 1990, 252, 526-530). Los
inhibidores de PKC bloquean la proliferación celular de músculo
liso inducida por agonista (Matsumoto, H. y Sasaki, Y., Biochem.
Biophys. Res. Commun. 1989, 158, 105-109). PKC
\beta dispara eventos que llevan a la inducción de
Egr-1 (factor 1- de crecimiento temprano) y el
factor de tejido en condiciones hipóxicas (como parte de la vía
mediada por privación de oxígeno para disparar eventos
procoagulantes) (Yan, S-F, y cols., J. Biol. Chem.
2000, 275, 16, 11921-11928). Se sugiere PKC \beta
como mediador para la producción de PAI-1 (Inhibidor
1 de activador de plasminógeno) y se ha relacionado con el
desarrollo de trombosis y aterosclerosis (Ren. S. y cols. Am. J.
Physiol. 2000, 278, (4, Pt. 1), E656-E662). Los
inhibidores de PKC son útiles para el tratamiento de isquemia
cardiovascular y la mejora de la función cardiaca tras la isquemia
(Muid, R.E. y cols., FEBS Lett., 1990, 293, 169-172;
Sonoki H. y cols., Kokyu-To Junkan, 1989, 37,
669-674). Se han corelacionado niveles de PKC
elevados con una mayor respuesta de la función de las plaquetas a
agonistas (Bstyr III, E.J. y Lu, J. Diabetes, 1993, 42 (Suppl.1)
97A). Se ha relacionado PKC con la ruta bioquímica en la modulación
del factor de activación de plaquetas (PAF) de permeabilidad
microvascular (Kobayashi, y cols., Amer. Phys. Soc. 1994,
H1214-H1220). Los inhibidores de PKC afectan a la
agregación de plaquetas inducida por agonista (Toullec, D. y cols.
J. Biol. Chem. 1991, 266, 15771-15781). En
correspondencia, se pueden indicar los inhibidores de PKC para su
uso en el tratamiento enfermedades cardiovasculares, isquemia,
estados trombóticos, aterosclerosis y restenosis.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad excesiva de PKC ha sido relacionada
con defectos de señalización de insulina y, por consiguiente, con
la resistencia a la insulina observada en la diabetes de tipo II
(Karasik, A. y cols., J. Biol. Chem., 1990, 265,
10226-10231; Chen. K. S. y cols. Trans. Assoc. Am.
Physicians, 1991, 104, 206-212; Chin. J. E. y cols.
J. Biol. Chem. 1993, 268, 6338-6347).
\vskip1.000000\baselineskip
Los estudios han demostrado un aumento de la
actividad de PKC en tejidos conocidos por su susceptibilidad a
complicaciones diabéticas cuando son expuestos a condiciones
hiperglucémicas (Lee, T-S., y cols., J. Clin.
Invest., 1989, 83, 90-94; Lee, T-S.,
y cols., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU, 1989, 86,
5141-5145; Craven, P.A. y DeRubertis, F.R. J. Clin.
Invest., 1989, 87, 1667-1675; Wolf. B.A. y cols., J.
Clin. Invest., 1991, 87, 31-38; Tesfamariam, B., y
cols., J. Clin, Invest. 1991, 87, 1643-1648). Por
ejemplo, la activación del isoformo
PKC-\beta-II desempeña un
importante papel en complicaciones vasculares diabéticas como
retinopatía (Ishii, H. y cols., Science, 1996, 272,
728-731) y PKC\beta ha sido relacionado con el
desarrollo de hipertrofía cardiaca asociada a insuficiencia
cardiaca (X.Gu. y cols., Circ. Res. 1994, 75, 926; R.H. Strasser, y
cols., Circulation, 1996, 94, 1551). La sobreexpresión de PKC
\betaII cardiaco en ratones transgénicos causó cardiomiopatía
implicando hipertrofía, fibrosis y una disminución de la función del
ventrículo izquierdo (H. Wakasaki y cols., Proc. Natl. Acad. Sci.
EE.UU. 1997, 94, 9320).
\vskip1.000000\baselineskip
Los inhibidores de PKC bloquean respuestas
inflamatorias como explosión oxidante de neutróflilos, regulación a
la baja de CD3 en linfocitos T y edema en la pata inducido por
forbol (Twoemy, B. y cols., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990,
171, 1087-1092; Mulqueen, M.J. y cols., Agents
Actions, 1992, 37, 85-89). PKC \beta cumple un
papel esencial en la desgranulación de las células cebadas derivadas
de la médula ósea, afectando así a la capacidad de la célula para
producir IL-6 (interleucina 6) (Nechushtan, H. y
cols., Blood, 2000 (marzo), 95, 5, 1752-1757). PKC
desempeña un papel en el mayor crecimiento celular de ASM (músculo
liso de las vías respiratorias) en modelos de rata con dos riesgos
potenciales para asma: hipersensibilidad a agonistas contráctiles y
a estímulos de crecimiento (Ren. S. y cols., Am. J. Physiol., 2000,
278 (4, Pt, 1), E656-E662). La
sobre-expresión de PKC \beta-1
aumenta un incremento de la permeabilidad endotelial lo que sugiere
una importante función en la regulación de la barrera endotelial
(Nagpala, P.G. y cols., J. Cell. Physiol. 1996, 2,
249-55). PKC \beta es mediador de la activación
de neutrófilo NADPH oxidasa mediante PMA y por estimulación de
receptores Fc\gamma en neutrófilos (Dekker, L.V. y cols.,
Biochem. J. 2000, 347-285-289). Así
pues, los inhibidores de PKC pueden ser indicados para su uso en el
tratamiento de inflamación y asma.
\vskip1.000000\baselineskip
PKC puede se útil en el tratamiento o mejora de
determinados trastornos inmunológicos. Si Bien existe un estudio
que sugiere que la inhibición de HCMV (citomegalovirus humano) no
está correlacionada con la inhibición de PKC (Slater, M.J. y cols.,
Biorg. & Med. Chem. 1999, 7, 1067-1074), hay
otro estudio que ha demostrado que la ruta de transducción de señal
de PKC interactuaba sinérgicamente con la ruta de PKA dependiente de
cAMP para activar o aumentar la transcripción de
VIH-1 y la replicación viral y era invalidada con un
inhibidor PKC (Rabbi, M.F. y cols., Virology, 1998 (5 de junio),
245, 2, 257-69). Por lo tanto, un trastorno
inmunológico se puede tratar o mejorar en función de la respuesta
de la ruta subyacente afectada a la regulación a la alta o a la baja
de PKC.
La deficiencia de PKC \beta tiene como
resultado también una inmunodeficiencia caracterizada por una
alteración de las respuestas inmunes humorales y una reducción de la
respuesta de célula B, similar a la inmunodeficiencia relacionada
con X en ratones, que desempeña un importante papel en la
transducción de señal mediada por receptor a antígeno (Leitges, M.
y cols., Science (Wash., D.C.), 1996, 273, 5276,
788-789). Por consiguiente, el rechazo de tejido de
transplante puede mejorarse o prevenirse suprimiendo la respuesta
inmune utilizando un inhibidor de PKC \beta.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad anormal de PKC ha sido relacionada
con trastornos dermatológicos caracterizados por una proliferación
anormal de queratinocitos, como psoriasis (Horn, F. y cols., J.
Invest. Dermatol., 1987, 88, 220-222; Raynaud, F. y
Evain-Brion, D. Br. J. Dermatol., 1991, 124,
542-546). Se ha demostrado que los inhibidores de
PKC inhiben la proliferación de queratinocitos de una manera
dependiente de la dosis (Hegemann, L. y cols., Arch. Dermatol., Res.
1991, 283, 456-460; Bollag, W.B. y cols., J. Invest.
Dermatol. 1993, 100, 240-246).
La actividad de PKC ha sido asociada con el
crecimiento celular, promoción de tumor y cáncer (Rotenberg, S.A. y
Weinstein, I.B. Biochem. Mol. Aspects Sel. Cancer, 1991, 1,
25-73; Ahmad, y cols., Molecular Pharmacology,
1993, 43, 858-862); los inhibidores de PKC son
conocidos por su eficacia en la prevención de crecimiento de tumor
en animales (Meyer, T. y cols., Int. J. Cancer, 1989, 43,
851-856; Akinagaka, S. y cols., Cancer Res. 1991,
51, 4888-4892). La expresión de PKC
\beta-1 y \beta-2 en células de
carcinoma de colon HD3 diferenciadas bloqueaba su diferenciación,
dando cabida a su proliferación en respuesta a FGF básico (factor de
crecimiento de fibroblasto) al igual que células no diferenciadas,
aumentando su velocidad de crecimiento y activando varias MBP
(proteínas básicas de mielina) cinasas, incluyendo p57 MAP (proteína
activada por mitógeno) cinasa (Sauma, S. y cols., Cell Crowth
Differ, 1996, 7,5, 587-94). Los inhibidores de PKC
\alpha, que tienen un efecto terapéutico aditivo en combinación
con otros agentes anti-cáncer, inhibieron el
crecimiento de células de leucemia linfocítica (Konig, A. y cols.,
Blood, 1997, 90, 10, Suppl. 1 Pt. 2). Los inhibidores de PKC
potenciaron la apotosis inducida por MMC
(Mitomicina-C) de una manera dependiente del tiempo
en una línea celular de cáncer gástrico, lo que indica
potencialmente el uso como agentes para apoptosis inducida por
quimioterapia (Danso, D. y cols. Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1997,
38, 88 Meet. 92). Por consiguiente, los inhibidores de PKC pueden
indicarse para su uso en la mejora del crecimiento de células y
tumor, en el tratamiento o mejora de cánceres (por ejemplo leucemia
o cáncer de colon) y como adjuntos para
quimioterapia.
quimioterapia.
PKC \alpha (al potenciar el desplazamiento
celular) puede mediar algunos efectos proangiogénicos de activación
de PKC al mismo tiempo que PKC \delta puede dirigir efectos
antiangiogénicos de activación de PKC global (al inhibir el
crecimiento y proliferación celular) en células endoteliales
capilares, regulando así la proliferación endotelial y la
angiogénesis (Harrington, E.O. y cols., J. Biol. Chem. 1997, 272,
11, 7390-7397). Los inhibidores de PKC inhiben el
crecimiento celular e inducen la apoptosis en líneas celulares de
glioblastoma humano, inhiben el crecimiento de xenoinjertos de
astrocitoma humano y actúan como sensibilizadores de la radiación
en líneas celulares de glioblastoma (Begemann, M. y cols.,
Anticancer Res. (Grecia), 1998 (julio-agosto), 18,
4A, 2275-82). Los inhibidores de PKC, en combinación
con otros agentes anti-cáncer, son
quimiosensibilizadores y sensibilizadores de radiación útiles en la
terapia contra el cáncer (Teicher, B.A. y cols., Proc. Am. Assoc.
Cancer Res. 1998, 39, 89 Meet, 384). Los inhibidores de PKC \beta
(al bloquear las rutas de transducción de señal de cinasa MAP para
VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) y bFGF (factor de
crecimiento de fibrinógeno básico) en células endoteliales, en un
régimen de combinación con otros agentes
anti-cáncer, tienen un efecto
anti-angiogénico y anti-tumor en un
modelo de xenoinjerto multiforme de glioblastoma T98G humano
(Teicher, B.A. y cols., Clinical Cancer Research, 2001 (marzo), 7,
634-640). Por consiguiente, los inhibidores de PKC
pueden indicarse para su uso en la mejora de angiogénesis y en el
tratamiento o mejora de cánceres (como por ejemplo cáncer de pecho,
cerebro, riñón, vejiga, ovarios y colon) y como adjuntos en
quimioterapia y terapia de radiación.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de PKC desempeña un papel central
en el funcionamiento del sistema nervioso central (SNC) (Huang,
K.P. Trends Neurosci., 1989, 12, 425-432) y PKC
participa en enfermedad de Alheimer (Shimohama, S. y cols.,
Neurology, 1993, 43, 1407-1413) y se ha demostrado
que los inhibidores previenen el daño observado en lesión de
cerebro isquémica focal y central y edema de cerebro (Hara, H. y
cols., J. Cereb. Blood Flow Metab. 1990, 10,
646-653; Shibata, S. y cols. Brain Res. 1992, 594,
290-294). Por consiguiente, se pueden indicar
inhibidores de PKC para su uso en el tratamiento de enfermedad de
Alzheimer y en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la
isquemia y neurotraumáticas.
El aumento a largo plazo en PKC \gamma (como
componente del segundo sistema mensajero de fosfoinositida) y la
expresión del receptor de acetilcolina muscarínico en un modelo de
rata con amígdala acondicionada ha sido asociado con epilepsia, lo
que sirve como base para el estado de hiperexcitabilidad permanente
de la rata (Beldhuis, H.J. A. y cols., Neuroscience, 1993, 55, 4,
965-73). Por consiguiente, los inhibidores de PKC se
pueden indicar para su uso en el tratamiento de epilepsia.
Los cambios subcelulares en el contenido de PKC
\gamma y PKC \beta-II isoenzimas para animales
y en modelo de hiperalgesia térmica in vivo sugieren que la
lesión del nervio periférico contribuye al desarrollo de dolor
persistente (Miletic, V. y cols., Neurosci. Lett. 2000, 288, 3,
199-202). Los ratones que carecen de PKC \gamma
despliegan respuestas normales a estímulos de dolor agudo, pero
prácticamente nunca desarrollan un síndrome de dolor neuropático
tras la sección del nervio ciático parcial (Chen. C. y cols.
Science (Wash., D.C) 1997, 278, 5336, 279-283). La
modulación de PKC puede indicarse así para su uso en el tratamiento
de dolor crónico y dolor neuropático.
PKC ha demostrado tener un papel en la patología
de estados patológicos como por ejemplo, sin limitarse sólo a ellos,
enfermedades cardiovasculares, diabetes, trastornos asociados a
diabetes, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunológicos,
trastornos dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del
sistema nervioso cen-
tral.
tral.
\vskip1.000000\baselineskip
La glucógeno sintasa cinasa-3
(GSK-3) es una proteína cinasa de serina /treonina
compuesta por dos isoformos (\alpha y \beta) que están
codificados por genes distintos. GSK-3 es una de las
distintas proteína cinasas que fosforilan glucógeno sintasa (GS)
(Embi y cols., Eur. J. Biochem. 1980, 107, 519-527).
Los isoformos \alpha y \beta tienen una estructura monomérica
de 49 y 47kD, respectivamente y se encuentran ambos en células de
mamífero. Ambos isoformos fosforilan el glucógeno sintasa del
músculo (Cross, y cols., Biochemical Journal, 1994, 303,
21-26) y estos dos isoformos presentan una buena
homología entre especies (GSK-3\alpha humano y de
conejo son idénticos en un 96%).
La diabetes de tipo II (o diabetes melitus no
dependiente de insulina, NIDDM) es una enfermedad multifactorial.
La hiperglucemia se debe a una resistencia a la insulina en el
hígado, el músculo y otros tejidos acompañado de una secreción
inadecuada o defectuosa de insulina desde las isletas pancreáticas.
El músculo esqueletal es el sitio principal para la absorción de
glucosa estimulada por insulina y en este tejido la glucosa extraída
de la circulación o bien se metaboliza por glucólisis y el ciclo
TCA (ácido tricarboxílico) o bien se almacena como glucógeno. El
depósito de glucógeno en el músculo desempeña el papel más
importante en la homeostasia de glucosa y los sujetos con diabetes
de tipo II presentan un almacenamiento de glucógeno en el músculo
defectuoso. El estímulo de la síntesis de glucógeno a través de la
insulina en el músculo esqueletal es el resultado de la
desfosforilación y la activación de glucógeno sintasa
(Villar-Palasi C. y Larner J. Biochim. Biophys.
Acta, 1960, 39, 171-173, Parker, P.J. y cols., Eur.
J. Biochem. 1983, 130, 227-234, y Cohen P. Biochem.
Soc. Trans. 1993, 21, 555-567). La fosforilación y
desfosforilación de GS son mediadas por cinasas y fosfatasas
específicas. GSK-3 es responsable de la
fosforilación y desactivación de GS, mientras que el glucógeno unido
a proteína fosfatasa 1 (PP1G) desfosforila y activa GS. La insulina
actúa tanto inactivando GSK-3 como activando PP1G
(Srivastava A.K. and Pandey S.K. Mol. Cellular Biochem. 1998,
182,
135-141).
135-141).
Los estudios sugieren que un aumento de la
actividad de GSK-3 podría ser importante en el
músculo con diabetes de tipo II (Chen. y cols., Diabetes, 1994, 43,
1234, 1241). La sobreexpresión de GSK-3\beta y
mutantes de GSK-3\beta constitutivamente activos
(S9A, S9e) en células HEK-293 tuvo como resultado la
supresión de la actividad de glucógeno sintasa (Eldar,-Finkelman, y
cols., PNAS, 1996, 93, 10228-10233) y la
sobreexpresión de GSK-3\beta en células CHO que
sobreexpresaban tanto el receptor de insulina como el sustrato de
receptor de insulina 1 (IRS-1) tuvo como resultado
la alteración de la acción de insulina
(Eldar-Finkelman y Krebs, PNAS, 1997, 94,
9660-9664). Los últimos datos que evidencian la
participación de una elevada actividad de GSK-3 y
el desarrollo de resistencia a insulina y diabetes de tipo II en
tejido adiposo han sido obtenidos a partir de estudios realizados
en ratones con diabetes y propensos a la obesidad C57BL/6J (Eldar
Finkelman, y cols., Diabetes, 1999, 48,
1662-1666).
El hallazgo de que la estabilización de
\beta-catenina transitoria puede participar en el
desarrollo del cabello (Gat, y cols., Cell, 1998, 95,
605-614) sugiere que los inhibidores de
GSK-3 podrían utilizarse también el tratamiento de
la calvicie.
Los estudios sobre fibroblastos de ratón en el
que se ha hecho inoperativo GSK-3\beta indican que
la inhibición de GSK-3 puede ser útil en el
tratamiento de trastornos inflamatorios o enfermedades a través de
la regulación negativa de la actividad NFkB (Hoeflich K.P. y cols.,
Nature, 2000, 406, 86-90).
Además de la modulación de la actividad de
glucógeno sintasa, GSK-3 desempeña también un
importante papel en trastornos del SNC. Los inhibidores de
GSK-3 pueden tener valor como neuroprotectores en el
tratamiento de accidente cerebro-vascular agudo y
otras lesiones neurotraumáticas (Pap and Cooper, J. Biol., Chem.
1998, 273, 19929-19932). Se ha demostrado que el
litio, un inhibidor de GSK-3 de bajo mM, protege las
neuronas granulares del cerebelo de muerte (D'Mello, y cols. Exp.
Cell Res., 1994, 211, 332-338) y el tratamiento con
litio crónico ha demostrado su eficacia en el modelo de oclusión
arterial cerebral media de accidente
cerebro-vascular en roedores (Nonaka y Chuang,
Neuroreport, 1998, 9(9), 2081-2084).
Tau y \beta-catenina, dos
sustratos de GSK-3 in vivo conocidos, son de
relevancia directa al considerar otros aspectos de valor de
inhibidores de GSK-3 en relación con el tratamiento
de estados patológicos neurodegenerativos crónicos. La
hiperfosforilación de Tau es un evento temprano en los estados
patológicos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer y se
postula que promueve el desensamblado de microtúbulos. Se ha
descrito que el litio reduce la fosforilación de tau, potencia la
unión de tau a microtúbulos y promueve el ensamblaje de
microtúbulos a través de la inhibición directa y reversible de
GSK-3 (Hong M y cols., J. Biol. Chem. 1997, 272
(40), 25326-32). \beta-catenina se
fosforila mediante GSK-3 como parte de un complejo
de proteína axina tripartito que tiene como resultado la degradación
de \beta-catenina (Ikeda, y cols. EMBO J., 1998,
17, 1371-1384). La inhibición de la actividad de
GSK-3 participa en la estabilización de catenina y
por tanto promueve la actividad transcripcional
\beta-catenina-LEF-1/TCF
(Eastman, Gross-chedl, Curr. Opin. Cell Biol.,
1999, 11, 233). Los estudios han sugerido asimismo que los
inhibidores de GSK-3 pueden ser valiosos también en
el tratamiento de esquizofrenia (Cotter D., y cols. Neuroreport,
1998, 9, 1379-1383; Lijam N. y cols. Cell, 1997,
90, 895-905) y depresión maníaca (Manji y col.s J.
Clin. Psychiatry, 1999, 60, (suppl. 2) 27-39 para
revisión).
Por consiguiente, los compuestos que se
consideran como útiles como inhibidores de GSK-3
podrían tener una mayor utilidad terapéutica en el tratamiento de
diabetes, trastornos dermatológicos, enfermedades inflamatorias y
trastornos del sistema nervioso central.
La presente invención se refiere a un método
para el tratamiento o mejora de trastornos mediados por cinasa o
cinasa dual en un sujeto que lo necesita, que comprende la
administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de la invención o una composición
farmacéutica del mismo. La cantidad terapéuticamente efectiva de
los compuestos de fórmula (I) ilustrados en dicho método es la
comprendida entre aproximadamente 0,001 mg/kg/día y aproximadamente
300 mg/kg/día.
Los modos de realización de la presente
invención incluyen el uso de un compuesto de fórmula (I) para la
preparación de un medicamento para el tratamiento o mejora de un
trastorno mediado por cinasa o cinasa dual en un sujeto que lo
necesita.
De acuerdo con los métodos proporcionados, se
puede administrar un compuesto individual de la presente invención
o una composición farmacéutica del mismo por separado en diferentes
momentos durante el curso de la terapia o de forma concurrente en
formas de combinación divididas o únicas. Por lo tanto, se debe
considerar que la presente invención abarca todos estos regímenes
de tratamiento simultáneo o alterno y el término
"administración" debe ser interpretado en correspondencia.
Los modos de realización del método de la
presente invención incluyen un compuesto o una composición
farmacéutica del mismo que se administra conjuntamente de manera
ventajosa en combinación con otros agentes para tratar o mejorar un
trastorno mediado por cinasa o cinasa dual. Por ejemplo, en el
tratamiento de diabetes, especialmente diabetes de tipo II, se
puede utilizar un compuesto de fórmula (I) o una composición
farmacéutica del mismo, en combinación con otros agentes,
especialmente insulina o agentes anti-diabéticos,
incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellos secretagogos de
insulina (como sulfonilureas), sensibilizadores de insulina,
incluyendo pero sin limitarse sólo a ellos sensibilizadores de
insulina de glitazona (como tiazolidinodionas) o biguanidas o
inhibidores de alfa glucosidasa.
El producto de combinación comprende la
administración conjunta de un compuesto de fórmula (I) o una
composición farmacéutica del mismo y un agente adicional para el
tratamiento o mejora de un trastorno mediado por cinasa o cinasa
dual, la administración secuencial de un compuesto de fórmula (I) o
una composición farmacéutica del mismo y un agente adicional para
el tratamiento o mejora de un trastorno mediado por cinasa o cinasa
dual, la administración de una composición farmacéutica que
contiene un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica
del mismo y un agente adicional para el tratamiento mejora de un
trastorno mediado por cinasa o una cinasa dual o la administración
esencialmente simultánea de una composición farmacéutica de un
compuesto de fórmula (I) por separado o una composición
farmacéutica del mismo por separado y una composición farmacéutica
que contiene un agente adicional por separado para el tratamiento o
mejora de un trastorno mediado por cinasa o cinasa dual.
El término "sujeto" tal como se utiliza
aquí se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, siendo
sobre todo preferible un ser humano, que ha sido objeto de
tratamiento, observación o experimento.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva" tal como se utiliza aquí significa la cantidad de
compuesto activo o agente farmacéutico que provoca una respuesta
biológica o medicinal en un sistema de tejidos, animal o humano,
que está siendo buscada por el investigador, veterinario, médico u
otro especialista clínico, que incluye el alivio de los síntomas de
la enfermedad o trastorno que se está tratando.
La naturaliza ubicua de los isoformos de PKC y
GSK y su importante papel en la fisiología proporcionan un
incentivo para producir inhibidores de PKC y GSK altamente
selectivos. Teniendo en cuenta los datos que demuestran la unión de
ciertos isoformos a estados patológicos, es razonable asumir que los
compuestos inhibidores que son selectivos para uno o dos isoformos
de PKC o para un isoformo de GSK en relación con otros isoformos de
PKC y GSK y otras proteína cinasas son agentes terapéuticos
superiores. Dichos compuestos deberían demostrar una mayor eficacia
y una menor toxicidad en virtud de su especificidad. Por
consiguiente, las personas especializadas en este campo podrán
apreciar que un compuesto de fórmula (I) es terapéuticamente
efectivo para ciertos trastornos mediados por cinasa o cinasa dual
en función de la modulación del trastorno mediante la inhibición de
cinasa o cinasa dual selectiva. La utilidad de un compuesto de
fórmula (I) como inhibidor de cinasa o cinasa dual selectivo se
puede determinar con arreglo a los métodos aquí descritos y el
alcance de dicho uso incluye uno o más trastornos mediados por
cinasa o cinasa dual.
Por consiguiente, el término "trastornos
mediados por cinasa o cinasa dual" tal como se utiliza aquí
incluye, sin limitarse sólo a ellos, trastornos cardiovasculares,
diabetes, trastornos asociados con diabetes, enfermedades
inflamatorias, trastornos inmunológicos, trastornos dermatológicos,
trastornos oncológicos y trastornos del SNC.
Las enfermedades cardiovasculares incluyen, sin
limitarse sólo a ellas, accidente cerebro-vascular
agudo, insuficiencia cardiaca, isquemia cardiovascular, trombosis,
aterosclerosis, hipertensión, restenosis, retinopatía del prematuro
o degeneración macular relacionada con la edad. La diabetes incluye
diabetes dependiente de insulina o diabetes melitus no dependiente
de insulina de tipo II. Los trastornos asociados con la diabetes
incluyen, sin limitarse sólo a ellos, alteración de la tolerancia a
la glucosa, retinopatía diabética, retinopatía proliferativa,
oclusión de vena retinal, edema macular, cardiomiopatía, nefropatía
o neuropatía. Entre las enfermedades inflamatorias se incluyen, sin
limitarse sólo a ellas, permeabilidad vascular, inflamación, asma,
artritis reumatoide u osteoartritis. Entre los trastornos
inmunológicos se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, rechazo de
tejido de transplante, VIH-1 o trastornos
inmunológicos tratados o mejorados con la modulación de PKC. Entre
los trastornos dermatológicos se incluyen, sin limitarse sólo a
ellos, psoriasis, pérdida del cabello o calvicie. Entre los
trastornos oncológicos se incluyen, sin limitarse sólo a ellos,
cánceres o crecimiento de tumor (como cáncer de pecho, cerebro,
riñón, vejiga, ovario o colon o leucemia), angiopatía proliferativa
y angiogénesis; e incluye el uso de compuestos de fórmula (I) como
adjuntos para la terapia de radiación y la quimioterapia. Entre los
trastornos del SNC se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, dolor
crónico, dolor neuropático, epilepsia, estados patológicos
neurodegenerativos crónicos (como demencia o enfermedad de
Alzheimer), trastornos del estado de ánimo (como esquizofrenia),
depresión maníaca o enfermedades relacionadas con isquemia y
disminución de las capacidades cognitivas, neurotraumáticas como
resultado de un traumatismo en la cabeza (derivado de accidente
cerebro-vascular isquémico agudo, lesión o cirugía)
o accidente cerebro-vascular isquémico transitorio
(derivado de cirugía de bypass coronario u otros estados patológicos
isquémicos transitorios).
Un compuesto se puede administrar a un sujeto
que necesita tratamiento a través de cualquiera de las rutas de
administración convencionales, incluyendo, pero sin limitarse sólo a
ellas oral, nasal, sublingual, ocular, transdérmica, rectal,
vaginal o parenteral (es decir, subcutánea, intramuscular,
intradérmica, intravenosa, etc.).
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
la presente invención, se mezclan a fondo uno o más compuestos de
fórmula (I) o una sal de los mismos como ingrediente activo, con un
vehículo farmacéutico con arreglo a las técnicas de composición
farmacéutica convencionales, pudiendo adoptar dicho vehículo
diversas formas dependiendo de la forma de preparación deseada para
administración (v.g., oral o parenteral). Los vehículos
farmacéuticamente aceptables adecuados son conocidos en la técnica.
En el Handbook of Pharmaceutcal Excipients, publicado por la
American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Society de
Gran Bretaña se pueden encontrar descripciones de estos vehículos
farmacéuticamente aceptables.
Los métodos de formulación de composiciones
farmacéuticas han sido descritos en numerosas publicaciones como
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, segunda edición, revisada y
ampliada, volúmenes 1-2, editado por Lieberman, y
cols., Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications,
volúmenes 1-2, editado por Avis y cols.; y
Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, volúmenes
1-2, editado por Liberman, y cols.; publicado por
Marcel Dekker, Inc.
En la preparación de la composición farmacéutica
de la presente invención en forma de dosis líquida para
administración oral, tópica y parenteral, se puede emplear
cualquiera de los medios o excipientes farmacéuticos habituales.
Según esto, para las formas de dosis líquidas, como por ejemplo
suspensiones (es decir, coloides, emulsiones y dispersiones) y
soluciones, entre los vehículos y aditivos adecuados se incluyen,
sin limitarse sólo a ellos, agentes hidratantes, dispersantes,
agentes de floculado, espesantes, agentes de control de pH (es
decir tampones), agentes osmóticos, agentes colorantes,
aromatizantes, fragancias, conservantes (es decir para controlar el
crecimiento microbiano, etc.) y un vehículo líquido
farmacéuticamente aceptables. No todos los componentes enumerados
serán necesarios para cada una de las formas de dosis líquidas.
En las preparaciones orales sólidas, como por
ejemplo polvos, granulados, cápsulas, gotas, gotas de gel, píldoras
y tabletas (incluyendo las formulaciones de liberación inmediata,
liberación cronometrada y liberación sostenida), entre los
vehículos y aditivos adecuados se incluyen sin limitarse sólo a
ellos diluyentes, agentes de granulado, lubricantes, aglutinates,
deslizantes, agentes disgregantes y similares. Dada su facilidad de
administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma de
dosis unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso, se emplean
evidentemente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, se puede
recubrir las tabletas con azúcar, con gelatina, con una película o
se les puede dar un recubrimiento entérico a través de las técnicas
normales.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
contendrán por dosis unitaria, v.g., tableta, cápsula, polvo,
inyección, cucharada y similar, una cantidad del ingrediente activo
necesaria para suministrar una dosis efectiva, tal como se ha
descrito anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de la
invención contendrán por unidad de dosis unitaria, v.g., tableta,
cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharada y similar de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 300 mg (preferiblemente,
de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg, y más
preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 30 mg) y
se pueden administrar a una dosis comprendida entre aproximadamente
0,01 mg/kg/día y aproximadamente 300 mg/kg/día (preferiblemente
entre aproximadamente 0,1 mg/kg/día y aproximadamente 100 mg/kg/día;
y más preferiblemente entre aproximadamente 0,1 mg/kg/día y
aproximadamente 30 mg/kg/día). Preferiblemente, en el método de
tratamiento de trastornos mediados por cinasa descritos en la
presente invención y empleando cualquiera de los compuestos aquí
definidos, la forma de dosis contendrá un vehículo
farmacéuticamente aceptable con un contenido comprendido entre
aproximadamente 0,01 mg y 100 mg; más preferiblemente entre
aproximadamente 5 mg y 50 mg del compuesto; y pueden estar
constituidos por cualquier forma adecuada para el modo de
administración seleccionado. Las dosis, sin embargo, pueden variar
dependiendo de las necesidades de los sujetos, la gravedad del
estado patológico que se esté tratando y el compuesto que se emplee.
Se puede acudir al uso de una administración diaria o una
dosificación post-periódica.
Preferiblemente, estas composiciones se
presentan en formas de dosis unitaria como tabletas, píldoras,
cápsulas, polvos, granulados, grageas, soluciones o suspensiones
para uso parenteral esterilizadas, aerosoles con dosificador o
pulverizadores líquidos, gotas, ampollas, dispositivos
autoinyectores o supositorios para administración por medios
orales, intranasales, sublinguales, intraoculares, transdérmicos,
parenterales, rectales, vaginales, inhalación o insuflado.
Alternativamente, se puede presentar la composición en una forma
adecuada para su administración semanal o mensual; por ejemplo, se
puede adaptar una sal insoluble del compuesto activo, como por
ejemplo sal decanoato, para proporcionar una preparación depot para
inyección intramuscular.
Para preparar composiciones farmacéuticas
sólidas como tabletas, se mezcla el ingrediente activo principal
con un vehículo farmacéutico, v.g., ingredientes de tableteado
convencionales como diluyentes, aglutinantes, adhesivos,
disgregantes, lubricantes, antiadherentes y deslizantes. Entre los
diluyentes adecuados se incluyen, sin limitarse sólo a ellos
almidón (es decir, maíz, trigo o almidón de patata, que puede estar
hidrolizado), lactosa (granulada, liofilizada o anhidra), sacarosa,
diluyentes a base de sacarosa (azúcar de confitería; sacarosa más
aproximadamente 7 a 10 por ciento en peso de azúcar invertido,
sacarosa más aproximadamente 3 por ciento en peso de dextrinas
modificadas; sacarosa más azúcar invertida, aproximadamente 4 por
ciento en peso de azúcar invertido, aproximadamente 0,1 a 0,2 por
ciento en peso de almidón de maíz y estearato de magnesio),
dextrosa, inosita, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina (es
decir celulosa microcristalina AVICEL^{TM} distribuida por FMC
Corp.), fosfato dicálcico, dihidrato de sulfato cálcico, trihidrato
de lactato cálcico y similares. Entre los aglutinantes y adhesivos
adecuados se incluyen, sin limitarse sólo a ellos goma de acacia,
goma guar, goma de tragacanto, sacarosa, gelatina, glucosa, almidón
y celulósicos (es decir metilcelulosa, carboximetil celulosa
sódica, etilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil
celulosa y similares), aglutinantes dispersables o solubles en agua
(es decir ácido algínico y sales del mismo, silicato de aluminio y
magnesio, hidroxietilcelulosa [es decir, TYLOSE^{TM} distribuido
por Hoechst Celanese], polietilen glicol, ácidos de polisacárido,
bentonitas, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos y almidón
pregelatinizado) y similares. Entre los disgregantes adecuados se
incluyen, sin limitarse sólo a ellos, almidones (maíz, patata,
etc), glicolatos de almidón sódico, almidones pregelatinizados,
arcillas (silicato de aluminio y magnesio), celulosas (como por
ejemplo carboximetilcelulosa sódica reticulada y celulosa
microcristalina), alginatos, almidones pregelatinizados (es decir,
almidón de maíz, etc.), gomas (es decir, agar, guar, algarrobo,
karaya, pectina y goma de tragacanto), polivnilpirrolidina
reticulada y similares. Entre los lubricantes y antiadherentes
adecuados se incluyen, sin limitarse sólo a ellos estearatos
(magnesio, calcio y sodio), ácido esteárico, ceras de talco,
Stearowet, ácido bórico y cloruro sódico,
DL-leucina, carbowax 4000, carbowax 6000, oleato
sódico, benzoato sódico, acetato sódico, lauril sulfato sódico,
lauril sulfato de magnesio y similares. Entre los deslizantes
adecuados se incluyen sin limitarse a ellos talco, almidón de maíz,
sílice (es decir sílice
CAB-O-SIL^{TM} distribuido por
Cabot, sílice SYLOID^{TM} distribuido por W.R. Grace/Davison y
sílice AEROSIL^{TM} distribuido por Degussa) y similares. Se
pueden añadir edulcorantes y aromatizantes a formas de dosis sólida
masticables para mejorar el gusto al paladar de la forma de dosis
oral. Adicionalmente, se pueden añadir o aplicarse a la forma de
dosis sólida colorantes y recubrimientos para facilitar la
identificación del fármaco o con fines estéticos. Estos vehículos
se formulan con un ingrediente activo farmacéutico para
proporcionar una dosis apropiada y precisa del ingrediente activo
farmacéutico con un perfil de liberación terapéutico.
En general, se mezclan estos vehículos con el
ingrediente activo farmacéutico para formar una composición de
formulación previa sólida que contiene una mezcla homogénea del
ingrediente activo farmacéutico de la presente invención, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. Generalmente, la formulación
previa se formará a través de uno de los tres métodos habituales:
(a) granulado en húmedo, (b) granulado en seco y (c) mezcla en
seco. Cuando se mencionan estas composiciones de formulación previa
como homogéneas, significa que el ingrediente activo está
dispersado uniformemente en toda la composición de manera que la
composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosis
unitarias igualmente efectivas como tabletas, píldoras y cápsulas. A
continuación, se subdivide esta composición de formulación previa
sólida en formas de dosis unitarias del tipo que se ha descrito
anteriormente que contienen de aproximadamente 0,1 mg a
aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente
invención. Las tabletas o píldoras que contienen las nuevas
composiciones pueden formularse también en tabletas o píldoras de
varias capas para proporcionar productos de liberación sostenida o
liberación dual. Por ejemplo, una tableta o píldora de liberación
dual puede comprender un componente de dosis exterior y de dosis
exterior, encontrándose éste último en forma de una envoltura sobre
el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa
entérica cuya función es resistir a la disgregación en el estómago y
permitir que el componente interior pase intacto al duodeno o que
se retrase su liberación. Se pueden utilizar diversos materiales
para dichas capas entéricas o recubrimientos, incluyendo dichos
materiales una serie de materiales poliméricos como shellac,
acetato de celulosa (es decir, acetato ftalato de celulosa), ftalato
de poliacetato de vinilo, ftalato de hidroxipropil metil celulosa,
succinato de acetato de hidroxi propil metil celulosa, copolímeros
de metacrilato y etilacrilato, copolímeros de metacrilato y
metacrilato de metilo y similares. Las tabletas de liberación
sostenida también pueden obtenerse mediante recubrimiento con
película o granulado en húmedo utilizando sustancias insolubles o
ligeramente solubles en solución (que para un granulado en húmedo
actúan como agentes de unión) o sólidos con bajo punto de fundido en
forma fundida (que en un granulado en húmedo pueden incorporar el
ingrediente activo). Estos materiales incluyen ceras de polímeros
naturales y sintéticos, aceites hidrogenados, ácidos grasos y
alcoholes (es decir, cera de abeja, cera de carnauba, alcohol
cetílico, alcohol cetilestearílico y similares), ésteres de jabones
metálicos de ácidos grasos y otros materiales aceptables que se
pueden utilizar para granular, recubrir, atrapar o limitar de otro
modo la solubilidad del ingrediente activo para conseguir un
producto de liberación sostenida o prolongada.
Las formas líquidas en las que están presentes
las composiciones nuevas de la presente invención se pueden
incorporar para su administración oral o por inyección e incluyen,
sin limitarse sólo a ellas soluciones acuosas, jarabes con un sabor
adecuado, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones aromatizadas
con aceites comestibles como aceites de semilla de algodón, aceite
de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires
y vehículos farmacéuticos similares. Entre los agentes de suspensión
adecuados para suspensiones acuosas se incluyen gomas sintéticas y
naturales como acacia, agar, alginato (es decir, alginato de
propileno, alginato sódico y similares), guar, karaya, algarrobo,
pectina, tragacanto, goma de xantana, celulósicos como carboximetil
celulosa sódica, metil celulosa, hidroximetil celulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropil metil
celulosa y combinaciones de ellos, polímeros sintéticos como
polivinil pirrolidona, carbomero (es decir carboxipolimetileno) y
polietilen glicoles; arcillas como bentonita, hectorita, atapulgita
y sepiolita; y otros agentes de suspensión farmacéuticamente
aceptables como lecitina, gelatina, o similares. Entre los agentes
tensioactivos adecuados se incluyen sin limitarse sólo a ellos
docusato sódico, lauril sulfato sódico, polisorbato,
octoxinol-9, nonoxinol-10,
polisorbato -20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80,
polioxamero 188, polioxamero 235 y combinaciones de ellos. Entre los
agentes desfloculantes y de dispersión adecuados se incluyen
lecitinas de tipo farmacéutico. Entre los agentes floculantes
adecuados se incluyen sin limitarse sólo a ellos electrolitos
neutros simples (es decir, cloruro sódico, cloruro potásico, y
similares), polímeros insolubles con carga superior o especies de
polielectrolitos, iones divalentes o trivalentes hidrosolubles (es
decir sales de calcio, alums o sulfatos, citratos o fosfatos (que se
pueden utilizar conjuntamente en formulaciones como tamponadores
del pH y agentes de floculado). Entre los conservantes adecuados se
incluyen sin limitarse sólo a ellos parabenos (es decir, metilo,
etilo, n-propilo y n-butilo), ácido
sórbico, trimerosal, sales de amonio cuaternario, alcohol
bencílico, ácido benzoico, gluconato de clorhexidina, feniletanol y
similares. Existen muchos vehículos líquidos que se pueden utilizar
en las formas de dosis farmacéuticas líquidas, sin embargo, el
vehículo líquido que se utiliza en cada forma de dosis en particular
deberá ser compatible con el agente de suspensión. Por ejemplo, es
mejor utilizar vehículos líquidos no polares como por ejemplo
ésteres grasos y vehículos líquidos oleosos con agentes de
suspensión como, por ejemplo, agentes tensioactivos con un HLB bajo
(equilibrio hidrófilo-lipófilo), hectorito de
estaralconio, resinas insolubles en agua, polímeros de formación de
película insolubles en agua y similares. Por el contrario, es mejor
utilizar líquidos polares como agua, alcoholes, polialcoholes y
glicoles con agentes de suspensión como agentes tensioactivos con un
HLB superior, silicatos de arcilla, gomas, celulósicos
hidrosolubles, polímeros hidrosolubles y similares. Para la
administración parenteral, son deseables las suspensiones y
soluciones esterilizadas. Las formas líquidas útiles para
administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y
suspensiones esterilizadas. Las preparaciones isotónicas que
contienen generalmente conservantes adecuados se emplean cuando se
desea una administración intravenosa.
Por otra parte, los compuestos de la presente
invención se pueden administrar en una forma de dosis intranasal a
través de un uso tópico de vehículos intransales adecuados o a
través de parches en la piel transdérmicos, cuya composición es muy
conocida entre las personas especializadas en este campo. Para su
administración en forma de un sistema de suministro transdérmico,
la administración de una dosis terapéutica será continua,
naturalmente, en lugar de intermitente a lo largo del régimen de
dosis.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar asimismo en forma de sistemas de suministro de
liposoma, como por ejemplo vesículas unilamelares pequeñas,
vesículas unilamelares grandes, vesículas multilamelares y
similares. Los liposomas se pueden formar a partir de diversos
fosfolípidos, como colesterol, estearilamina, fosfatidilcolinas y
similares.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden suministrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales
como vehículos individuales con los que se acoplan las moléculas de
compuesto. Los compuestos de la presente invención se pueden
acoplar también con polímeros solubles como vehículos de fármaco
diana. Entre dichos polímeros se incluyen, sin limitarse sólo a
ellos polivinil pirrolidona, copolimero de pirano,
polihidroxipropil metacrilamido fenol,
polihidroxi-etilaspartamida fenol, o polietil
eneoxidopolilisina sustituida con radical palmitoílo. Por otra
parte, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar con
una clase de polimeros biodegradables útiles para conseguir una
liberación controlada de un fármaco como, por ejemplo, con
homopolímeros y copolímeros (que significa polímeros que contienen
dos o más unidades de repetición químicamente distinguibles) de
lactida (que incluye ácido láctico d-, l- y meso lactida), glicólida
(incluyendo ácido glicólido),
\varepsilon-caprolactona,
p-dioxanona
(1,4-dioxan-2-ona),
carbonato de trimetileno
(1,3-dioxan-2-ona),
derivados de alquilo de carbonato de trimetileno,
\delta-valerolactona,
\beta-butirolactona,
\gamma-butirolactona,
\varepsilon-decalactona, hidroxibutirato,
hidroxivalerato,
1,4-dioxepan-2-ona
(incluyendo su dímero
1,5,8,12-tetraoxaciclotetradecano-7,14-diona),
1,5-dioxepan-2-ona,
6,6-dimetil-1,4-dioxan-2-ona,
poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos,
policianoacrilatos y copolímeros de bloque anfipáticos o
reticulados de hidrogeles y mezclas de los mismos.
Los compuestos de la invención pueden
administrase en cualquiera de las composiciones y en los regímenes
de dosis mencionados o a través de las composiciones y regímenes de
dosis establecidos en la técnica, siempre que el tratamiento de
trastornos mediados por cinasa, en particular trastornos mediados
por proteína cinasa o glucóngeno sintasa cinasa, sea requerido para
un sujeto que lo necesita.
La dosis diaria de una composición farmacéutica
de la presente invención puede variar dentro de un amplio intervalo
comprendido entre aproximadamente 0,7 mg y aproximadamente 21.000 mg
por cada 70 kilogramos (kg) de peso de ser humano adulto al día;
preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 7 mg a
aproximadamente 7.000 mg por peso de ser humano adulto al día; y
más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 7 mg a
aproximadamente 2.100 mg de peso de ser humano adulto al día. Para
administración oral, preferiblemente, se proporcionan las
composiciones en forma de tabletas que contienen 0,01, 0,05, 0,1,
0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y
500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de
la dosis para el sujeto en tratamiento. La cantidad terapéuticamente
efectiva del fármaco se suministra habitualmente en un nivel de
dosis comprendido entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente
300 mg/kg de peso corporal al día. Preferiblemente, el intervalo
está comprendido entre 0,1 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg de
peso corporal al día; y siendo sobre todo preferible entre
aproximadamente 0,1 gm/kg y aproximadamente 30 mg/kg de peso
corporal al día. Ventajosamente, los compuestos de la presente
invención se pueden administrar en una sola dosis diaria o la dosis
diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o
cuatro veces al día.
Las dosis óptimas que se administran pueden ser
determinadas fácilmente por las personas especializadas en este
campo y variaran según el compuesto utilizado en particular, el modo
de administración, la concentración de la preparación y el avance
del estado patológico. Además, los factores asociados con el sujeto
que se esté tratando en particular, incluyendo la edad del sujeto,
su peso, la dieta y el tiempo de administración, tendrán como
resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico
apropiado.
Las abreviaturas en la presente memoria
descriptiva, y en particular en los esquemas y los ejemplos, son las
siguientes
- ATP
- = trifosfato de adenosina
- BSA
- = albúmina de suero bovino
- DCM
- = diclorometano
- DMF
- = N,N-dimetilformamida
- DMSO
- = sulfóxido de dimetilo
- EDTA
- = ácido etilendiaminotetraacético
- EGTA
- = ácido etilenbis(oxietilentritilo)tetraacético
- h
- = hora
- HEPES
- = ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina-etanosulfónico
- min
- = minuto
- NT
- = no sometido a ensayo
- rt
- = temperatura ambiente
- TBAF
- = fluoruro de terc-butilamonio
- TCA
- = ácido tricloroacético
- THF
- = tetrahidrofurano
- TFA
- = ácido trifluoroacético
- SEM
- = 2-(trimetilsilil)etoximetilo
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Los compuestos representativos de la presente
invención se pueden sintetizar con arreglo a los siguientes métodos
de síntesis generales que se describen a continuación y se ilustran
con más detalle en los esquemas a continuación. Dado que los
esquemas son ilustrativos, no debe considerarse que la invención
queda limitada a las reacciones químicas y las condiciones
expresados. La preparación de los diferentes materiales de partida
utilizados en los esquemas entra dentro del conocimiento de las
personas especializadas en este campo.
Los esquemas que se representan a continuación
describen métodos de síntesis generales a través de los cuales se
pueden preparar productos intermedios y compuestos objetivo de la
presente invención.
Los compuestos representativos adicionales de la
presente invención se pueden sintetizar utilizando los productos
intermedios preparados con arreglo a los esquemas y otros
materiales, compuestos y reactivos conocidos entre las personas
especializadas en este campo.
En el esquema AA, se trató el compuesto
7-azaindol AA1 (sustituido opcionalmente con
R^{3}) con bromuro de etilmagnesio seguido de alquilación con
clorooxoacetato de alquilo (C_{1}-C_{2}) para
dar el compuesto AA2.
A continuación, se alquiló el compuesto AA2 con
un agente de alquilación apropiado en presencia de una base como
carbonato de cesio o potásico en un disolvente aprótico dipolar como
DMF para dar el compuesto AA3 (en el que R^{1} era un grupo
alquilo sustituido o sin sustituir).
A continuación, se trató el compuesto éster de
glioxilato AA3 con un compuesto acetamida AA4 (sustituido con
R(R_{2},R_{4}); seleccionándose el grupo "R" entre
cicloalquilo, heterciclilo, arilo y heteroarilo; y seleccionándose
preferiblemente entre un sistema de anillo aromático,
heteroaromático o heterocíclico parcialmente saturado), se agitó en
un disolvente aprótico como THF con enfriado con baño de hielo y una
base, como terc-butóxido potásico o hidruro sódico
para dar el compuesto objetivo AA5.
Esquema
AA
Alternativamente, en el esquema AB, se trató el
compuesto AA1 con un agente alquilante apropiado en condiciones
básicas (siendo R^{1} un grupo alquilo sustituido o sin
sustituir), o un haluro de arilo o heteroarilo apropiado en
presencia de una base como carbonato de cesio o potasio y óxido de
cobre en un disolvente aprótico dipolar como DMF (siendo R^{1} un
grupo heteroarilo o arilo sustituido o sin sustituir) para dar un
compuesto AB1. La acilación de AB1 con cloruro de oxalilo en un
disolvente aprótico como éter dietílico o DCM seguido de la adición
de metanol o metóxido sódico dio el compuesto AA3.
Esquema
AB
En el esquema AC, se hizo reaccionar el
compuesto 7-azaindol AC1 (sustituido opcionalmente
con R^{3}) con un grupo R^{1} halogenado (protegido
opcionalmente con un grupo protector adecuado) para dar el compuesto
AC2. A continuación, se sintetizó la fracción pirrolinileno del
compuesto AC4 a través del compuesto AC3 y se convirtió al cloruro
o compuesto sustituido con -OSO_{2}CF_{3} (triflato) AC5.
Utilizando una reacción de acoplamiento cruzado catalizada con
paladio, se hizo reaccionar AC5 con una especie organometálica (como
órgano estaño, órgano boro, órgano zinc, órgano silicio, órgano
cobre, órgano magnesio, etc) en presencia de un ligando (como
trifenilfosfina, trifenilarsina, etc.) para dar el compuesto
AA5.
Esquema
AC
Se prepararon compuestos específicos que son
representativos de la presente invención en referencia a los
siguientes ejemplos y secuencias de reacción; los ejemplos y los
diagramas que representan las secuencias de reacción se ofrecen a
modo ilustrativo, para ayudar a comprender la invención y no deberán
considerarse en absoluto como una limitación de la invención que se
establece en las reivindicaciones más adelante. Los productos
intermedios representados también se pueden utilizar en ejemplos
posteriores para producir compuestos adicionales de la presente
invención. No se ha realizado ninguna tentativa para optimizar los
rendimientos obtenidos en ninguna de las reacciones. Las personas
especializadas en este campo sabrán cómo aumentar dichos
rendimientos a través de variaciones de rutina en los tiempos,
temperaturas, disolventes y/o reactivos de reacción. Los compuestos
20, 21, 33, 47, 57-64, 69 y 72-74
son ejemplos de referencia y por tanto no son ejemplos de la
invención.
Todos los productos químicos fueron obtenidos de
proveedores comerciales y se utilizaron sin posterior purificación.
Los espectros ^{1}H y ^{13}C RMN fueron registrados en un
espectrómetro Bruker AC 300 AB (protón 300 MHz) o un espectrómetro
Bruker AM-400 (protón 400 MHz) con Me_{4}Si como
patrón interno (s = singlete, d = duplete, t = triplete, br =
ancho). APCI-MS y ES-MS fueron
registrados en un espectrómetro de masa VG Platform II; se utilizó
metano como ionización química, a no ser que se indique de otro
modo. Se obtuvieron las medidas de masa precisas utilizano un
espectrómetro VG ZAB 2-SE en un modo BAR. Se llevó a
cabo la TLC con placas de gel de sílice Whatman 250 \mum. Se
realizó la TLC preparativa con placas de GF de gel de sílice
Analtech 1000 \mum. Se llevó a cabo la cromatografía de columna
instantánea con un gel de sílice de columna instantáneo
(40-63 \mum) y se llevó a cabo la cromatografía de
columna con un gel de sílice normal. Se llevaron a cabo las
separaciones de HPLC en tres cartuchos Waters PrepPak® (25 x 100 mm,
Bondapak® C18, 15-20 \mum, 125 \ring{A})
conectado en serie; la detección se realizó a 254 nm en un detector
de UV Waters 486. Se realizó la HPLC analítica en una columna
ABZ+PLUS Supelcosil (5 cm x 2,1 mm) con detección a 254 nm en un
detector de UV 1100 de Hewlett Packard. Se realizó el microanálisis
a través de Robertson Microlit Laboratories, Inc.
Los compuestos se nombran con arreglo a las
convenciones de la nomenclatura conocidas en la especialidad o,
como los nombres de compuestos para los ejemplos presentados, se
pueden generar utilizando programas de denominación química
comerciales como ACD/Index Name (Advanced Chemistry Development,
Inc. Toronto, Ontario).
Se añadió bromuro de etilmagnesio en éter
dietílico (3,0 M, 63 mL), gota a gota, a una solución del compuesto
1a (20 g, 0,156 moles) en THF (300 mL), enfriada en un baño con
hielo. Se agitó la mezcla de sólidos amarillenta resultante a 65ºC
durante 1 hora, a continuación, se enfrió con un baño de hielo
seco-acetona. Se añadió una solución de
cloroxoacetato de metilo (47,66 g) en THF (40 mL), gota a gota, a la
mezcla enfriada. Se mantuvo la temperatura enfriada al mismo tiempo
que se agitaba la mezcla durante 30 minutos. Se templó la
temperatura hasta 0ºC al mismo tiempo que se agitaba la mezcla
durante 30 minutos más a 0ºC. Se enfrió la reacción con NH_{4}Cl
saturado (200 mL) y agua (100 mL), a continuación, se filtró la
mezcla y se extrajo el filtrato con acetato de etilo (2 x 500 mL).
Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con NaHCO_{3}
saturado (2 x 250 mL), salmuera (250 mL), se secaron sobre sulfato
sódico anhidro y se concentró al vacío para dar 7,64 g (24%) del
compuesto 1b como un sólido amarillo. Se utilizó el compuesto 1b
directamente sin posterior purificación, en la siguiente etapa.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,78 (dd, J =
1,5, 7,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 1,5, 4,9 Hz, 1H), 7,37
(dd, J = 4,9, 7,9 Hz, 1H), 3,99 (s, 1H). ES-MS m/z
20 (MH^{+}).
Se agitó una mezcla del compuesto 1b en bruto
(4,0 g, 19,6 mmoles) y carbonato de cesio (8,298 g, 25,5 mmoles) en
DMF anhidro (100 mL) bajo nitrógeno a 50ºC durante una hora, a
continuación, se trató con
(3-bromopropoxi)-terc-butil-dimetilsilano
(4,96 g, 19,6 mmoles). Se continuó agitando a 50ºC durante 5 horas.
A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de
etilo (500 mL) y se lavó con salmuera (2 x 100 mL). Se separó la
capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró
al vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía
instantánea sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, de 1:7 a 1:4) para
dar el compuesto 1c (2,1 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,6 (m, 1H),
8,47 (s, 1H), 7,27 -7,22 (m, 1H), 4,46-4,41 (t, 2H),
3,9 (s, 3H), 3,58 -3,54 (t, 2H), 2,12-2,04 (m, 2H),
0,87 (s, 9H), 0 (s, 6H). ES-MS m/z 337
(MH^{+}).
Se agitó una mezcla del compuesto 1c (322 mg,
0,857 mmoles) y el compuesto 1d (121 mg, 0,714 mmoles) en 7 mL de
THF anhidro bajo nitrógeno y se enfrió en un baño con hielo al mismo
tiempo que se trataba gota a gota con 2,9 mL de
t-butóxido potásico 1N en THF. Se agitó la mezcla
durante 30 minutos en un baño con hielo a temperatura ambiente
durante 30 minutos más. A continuación, se enfrió la mezcla rojiza y
se añadieron gota a gota 2 mL de HCl concentrado. Se agitó la
mezcla durante 5 minutos. Se añadió acetato de etilo (150 mL) y
H_{2}O (30 mL). Se separó la capa orgánica y se lavó con
NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró al vacío. Se separó el producto bruto por
cromatografía instantánea sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{2}OH, de 98:2:0,2 a 95:5:0,5) para
producir 150 mg (55%) del compuesto 1 como un sólido amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,21 (dd, J = 1,5, 4,7 Hz, 1H),
8,17 (s, 1H), 7,48-7,33 (m, 4H), 6,78 (dd, J = 4,7,
8,1 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 4,5 (dd, J = 2,6, 7,1
Hz, 2H), 3,41 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,03 (m, 2H).
ES-MS m/z 382 (MH^{+}).
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\newpage
Aplicando el mismo procedimiento que el del
ejemplo 1, y los reactivos y materiales de partida apropiados
conocidos entre las personas especializadas en este campo, se pueden
preparar otros compuestos según la presente invención entre los que
se incluyen, sin limitarse sólo a ellos:
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución del compuesto 1 (45 mg,
0,118 mmoles) en THF (5 mL) piridina (41 mg, 0,5 mmoles). Se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se
añadió anhídrido metanosulfónico (65 mg, 0,37 mmoles) y se calentó
la mezcla a 50ºC durante 2 horas. La TLC y el espectro de masas
mostraron la formación del compuesto 2a. Se añadió al producto en
bruto un exceso de solución 1,0 M de dimetilamina en THF (1 mL). Se
calentó la mezcla a entre 50 y 65ºC durante toda la noche. Se
concentró el disolvente al vacío. Se extrajo el producto bruto con
acetato de etilo (100 mL). Se lavó la capa orgánica con NaHCO_{3}
saturado, salmuera y es evaporó al vacío para dar un producto bruto
(50 mg). Se separó el producto bruto por cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, de 98:2:0,2 a
95:5:0,5) para dar 15 mg (31%) del compuesto 2 como un sólido
amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,27 (s, 1H), 8,23 (m,
1H), 7,44-7,33 (m, 4H), 6,75-6,71
(m, 1H), 6,62-6,60 (m, 1H),
4,41-4,38 (m, 2H), 2,3-2,28 (m, 2H),
2,25 (s, 6H), 2,12-2,05 (m, 2H).
ES-MS 409 m/z (MH^{+}).
Utilizando los mismos procedimientos de los
ejemplos 1 y 2 y los reactivos y materiales de partida apropiados
conocidos entre las personas especializadas en la técnica, se pueden
preparar otros compuestos de la presente invención, incluyendo pero
sin limitarse sólo a ellos.
Se agitó una mezcla del compuesto 1c (406 mg,
1,08 mmoles) y un compuesto 3a (154 mg, 0,83 mmoles) en 6 mL de THF
anhidro bajo nitrógeno y se enfrió en un baño con hielo al mismo
tiempo que se trataba gota a gota con 4,2 mL de
t-butóxido potásico 1N en THF. Se agitó la mezcla
durante 30 minutos en un baño con hielo y después a temperatura
ambiente durante 30 minutos más. A continuación, se enfrió la mezcla
rojiza y después se añadieron 2 mL de HCl concentrado gota a gota.
Se agitó la mezcla durante 5 minutos y después se añadieron acetato
de etilo (250 mL) y H_{2}O (50 mL). Se separó la capa orgánica y
se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó sobre sulfato
sódico anhidro y se concentró al vacío para dar un producto bruto
(0,45 g). Se separó el producto bruto por cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, de 98:2:0,2
a 95:5:0,5) para dar 203,8 mg (48%) del compuesto 3 como un sólido
amarillo. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,23
(s, 1H), 8,05 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 -7,53 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,4 Hz, 1H),
7,31 (t, J = 7,5 H, 1H), 6,52 (dd, J = 4,7, 8,0 Hz, 1H), 6,31 (d, J
= 7,1 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 6,1 Hz, 2H),
1,88 (m, 2H). ES-MS m/z 398 (MH^{+})MS
m/z.
Análisis calculado para
C_{24}H_{19}N_{3}O_{3}:
| C, 72,54; H, 4,82; N, 10,58 | ||
| Encontrado: | C, 72,29; H, 4,88, N, 10,70. |
Se añadió a una solución del compuesto 3 (25 mg,
0,063 mmoles) en THF (5 mL) piridina (24,9 mg, 0,315 mmoles). Se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos y después
se añadió anhídrido metanosulfónico (43,9 mg, 0,25 mmoles) y se
calentó la mezcla a 50ºC durante 2 horas. El espectro de masa y la
TLC mostraron la formación del compuesto 4a. Se añadió al producto
bruto un exceso de solución 1,0M de dimetilamina en THF (1 mL). Se
calentó la mezcla desde 50 a 65ºC durante toda la noche. Se
concentró el disolvente al vacío. Se extrajo el producto bruto con
acetato de etilo (100 mL). Se lavó la fase orgánica con NaHCO_{3}
saturado, salmuera y se evaporó al vacío para dar el producto bruto
(50 mg). Se separó el producto bruto por cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, de 98:2:0,2 a
95:5:0,5) para dar 6 mg (22%) del compuesto 4 como un sólido
amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,33 (s, 1H), 8,08 (dd,
J = 1,5, 4,7 Hz, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68
(d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,41 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,28
(m, 1H), 6,44 (dd, J = 4,7 , 8,1 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz,
1H), 4,37 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,29 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,25 (s,
6H), 2,07 (m, 2H). ES-MS m/z 425 (MH^{+}).
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Se agitó una mezcla del compuesto 1b (1,02 g) y
carbonato de cesio (2,18 g, 6,5 mmoles) en DMF anhidro (20 mL) bajo
argon a 50ºC durante 5 minutos, a continuación, se trató con Etl
(0,78 g, 5,0 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a 50ºC durante
40 minutos, después se diluyó con EtOAc (120 mL). Se lavó la
solución con H_{2}O (2 x 30 mL), salmuera (30 mL), se secó sobre
sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío para dar el
compuesto 5a (0,80 g) como un sólido pardo viscoso.
ES-MS m/z 233 (MH^{+}). Se añadió a una solución
del compuesto 5a (372 mg) en ácido trifluoroacético (15 mL)
trietilsilano (1,86 g, 16,0 mmoles) en una porción. Se agitó la
mezcla de reacción a 55ºC durante 18 horas. Se eliminaron las
sustancias volátiles al vacío y se disolvió el residuo en EtOAc (80
mL). Se lavó la solución con NaHCO_{3} saturado (30 mL), salmuera
(30 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al
vacío para dar el compuesto 5b (313 mg) como un sólido marrón
viscoso. ES-MS m/z 219 (MH^{+}).
Se agitó una solución (en un tubo de presión)
del compuesto 5b (218 mg) en amoníaco 2,0 M en MeOH (8 mL) a 90ºC
durante 72 horas. Se eliminaron las sustancias volátiles al vacío y
se purificó el residuo por cromatografía de columna instantánea
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, de 95:4,5:0,5) para dar el
compuesto 5c como un sólido marrón claro (110 mg). ^{1}H RMN
(CD_{3}OD \delta 8,22 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H),
7,36 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 7,2 Hz,
2H), 3,65 (s, 1H,), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H). ES-MS
m/z 204 (MH^{+}). Se agitó una mezcla del compuesto 5c (60 mg,
0,295 mmoles) y el compuesto 1c (156 mg, 0,413 mmoles) en THF
anhidro (2 mL) bajo argon y se enfrió en un baño con hielo al mismo
tiempo que se trataba gota a gota con t-butóxido
potásico 1,0 M en THF (1,2 mL, 1,2 mmoles). Se agitó la mezcla de
reacción durante 1 hora en un baño con hielo y después a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se añadió a la mezcla de reacción oscura
enfriada con un baño con hielo, gota a gota, HCl concentrado (3 mL).
Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos y
después se diluyó con H_{2}O (30 mL), se aciduló con NaOH acuoso
6N hasta un pH = 10. Se extrajo la solución con EtOAc (2 x 40 mL).
Se lavaron los extractos combinados, se secaron sobre sulfato
sódico anhidro y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo
por cromatografía de columna instantánea,
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 93:6:1) para dar el compuesto 7
(48 mg, 39% de rendimiento) como un sólido rojo anaranjado.^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 8,22 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,76 (s, 1H),
7,32 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,0, 1,5, 1H), 6,81
(dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,0, 4,6 Hz, 1H),
4,50-4,37 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,53
(t, J = 7,3 Hz, 3H). ES-MS m/z 416 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del compuesto 1c (196,3 mg,
0,520 mmoles) y el compuesto 6a (66,25 mg, 0,40 mmoles) en 5 mL de
THF anhidro bajo nitrógeno y se enfrió en un baño de hielo al mismo
tiempo que se trataba gota a gota con 1,7 mL de
t-butóxido potásico 1N en THF. Se agitó la mezcla
durante 30 minutos en un baño con hielo, a continuación, a
temperatura ambiente durante otros 30 minutos. A continuación, se
enfrió la mezcla rojiza y después se añadieron gota a gota 2 mL de
HCl concentrado. Se agitó la mezcla durante 5 minutos. Se añadieron
acetato de etilo (150 mL) y H_{2}O (30 mL). Se separó la capa
orgánica y se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó
sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. Se separó el
producto bruto por HPLC en fase inversa para dar el compuesto 8 (35
mg, 14%) como una sal de TFA, sólido amarillo. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,19 (m, 2H), 7,43 (t, J =
7,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,77 (m, 1H),
6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,40 (t, J = 6,1 Hz, 2H),
3,30 (s, 3H), 1,95 (m, 2H). ES-MS m/z 378
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del compuesto 1c (203,4 mg,
0,54 mmoles) y el compuesto 6a (68,64 mg, 0,416 mmoles) en 5 mL de
THF anhidro bajo nitrógeno y se enfrió en un baño con hielo al mismo
tiempo que se trataba gota a gota con 1,7 mL de
t-butóxido potásico 1N en THF. Se agitó la mezcla
durante 30 minutos en un baño con hielo, a continuación a
temperatura ambiente durante otros 30 minutos. A continuación, se
enfrió la mezcla rojiza y después se añadieron gota a gota 2 mL de
HCl concentrado. Se agitó la mezcla durante 5 minutos. Se añadieron
acetato de etilo (150 mL) y H_{2}O (30 mL). Se separó la capa
orgánica y se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó
sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. Se separó el
producto bruto por Gilson para dar el compuesto 9 (50 mg, 19,3%)
como una sal TFA, sólido amarillo. ^{1}H RMN (CD_{3}OD)
\delta 8,19 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,94
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (m, 2H), 4,48 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,62
(s, 3H), 3,57 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,1 (m, 2H).
\newpage
ES-MS m/z 378 (MH^{+}).
Análisis calculado para
C_{21}H_{19}N_{3}O_{4}. 0,85 TFA.0,37 H_{2}O:
| C, 56,69; H, 4,32; N, 8,74, F, 10,08; H_{2}O, 1,39 | ||
| Encontrado: | C, 56,72; H, 4,32, N, 9,04; F,10,31; H_{2}O, 1,79 |
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Para preparar el compuesto 1c para su uso en
este ejemplo, se añadió a una solución en THF (20 mL) de
7-azaindol compuesto 1a (2,30 g, 19,5 mmoles) EtMgBr
(21,5 mmoles, solución 1M en THF) y se calentó la mezcla a reflujo
suave durante 1 hora, y se enfrió a 20ºC. Se disolvió oxolato de
dietilo (8,0 mL, 58,5 mmoles) en THF (50 mL) y se enfrió a -40ºC, y
se introdujo el reactivo de Grignard recién preparado lentamente vía
una cánula. Una vez completada la adición, se calentó la mezcla a
70ºC durante 1,5 horas y se enfrió a 20ºC. Se apagó con 5 mL de
NaHCO_{3} saturado y se diluyó con agua. Se extrajo la capa acuosa
con EtOAc. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron. Se purificó el residuo por
cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo
gradualmente con hexano/EtOAc. Se recuperaron 1,40 g y se aisló el
producto deseaado, compuesto 1b, como un sólido amarillo pálido
(1,0 g): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,8 (s, 1H),
8,75 (dd, J = 7,9 1,5 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,45 (dd, J = 4,8, 1,5
Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 4,44 (q, J = 7,1 Hz, 2H),
1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H); ES-MS m/z 219 (M+H^{+}).
Se añadió a una mezcla del compuesto 1b (318 mg, 1,46 mmoles) y
CS_{2}CO_{3} (2,38 g, 7,30 mmoles) en DMF (5 mL) una solución
en DMF (2 mL) de
(3-bromo-propoxi)-terc-butildimetilsilano
(1,85 g, 7,30 mmoles) a 80ºC. Después de agitarla a 80ºC durante 10
minutos, se enfrió la mezcla, se diluyó con EtOAc, y se filtró a
través de celite. Se lavó el filtrado con agua (4 x 25 mL), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Se cromatografió el residuo sobre
gel de sílice, eluyendo gradualmente con hexano/etOAc. Se aisló el
producto deseado, compuesto 1c, como un sólido cristalino blanco
(457 mg, 80%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,61 (dd, J
= 6,3, 1,5 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 4,7,
1,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 4,43 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,38 (q, J =
7,1 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,38 (t, J =
7,1 Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,00 (s, 6H) ES-MS m/z
391 (MH^{+}).
Para preparar el compuesto 8b (siendo N = 2), se
mezclaron
1-H-4-imidazolacetamida
compuesto 8a (115 mg, 0,92 mmoles, preparado tal como describe
Zimmerman, S.C. Tetrahedron, 1991, 47,
2649-2660) y CS_{2}CO_{3} (450 mg, 1,38 mmoles)
con DMF (2,0 mL) y se añadió
(3-bromopropoxi)-ter-butil-dimetilsilano
(350 mg, 1,38 mmoles) en una solución en DMF (1,0 mL). Se calentó
la mezcla resultante a 70ºC durante 5,5 horas y después se enfrió a
20ºC. Se diluyó la mezcla con EtOAc y se filtró a través de celite.
Se lavó el filtrado con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró al vacío para dar el compuesto 8b (siendo n = 2) (100 mg)
como un aceite amarillo pegajoso: ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3})
\delta 7,38 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,98 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,52
(t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 1,87 (m, 2H), 0,86 (s, 9H), 0,00
(s, 6H); ES-MS m/z 298 (M+H^{+}).
Para preparar el compuesto 8b (siendo n = 3) se
añadió una solución en DMF (1,0 mL) de
(2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano
(301 mg, 1,26 mmoles) a una mezcla de
1-H-4-imidazolacetamida,
compuesto 8a (105 mg, 0,84 mmoles), CS_{2}CO_{3} (411 mg, 1,26
mmoles) en DMF (2,0 mL). Se calentó la mezcla a reflujo durante 5
horas, y a continuación se enfrió a 20ºC. Se diluyó la mezcla con
EtOAc y se filtró a través de celite. Se lavó el filtrado con agua,
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío para dar el
compuesto 8b (siendo n = 3) como un aceite (149 mg, 63%): ^{1}H
RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 7,51 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,03
(t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 0,89
(s, 9H), 0,00 (s, 6H); ES-MS m/z 284
(M+H^{+}).
\newpage
Para preparar el compuesto 8c (siendo n = 3), se
añadió KOt-Bu (0,24 mmoles, solución 1M en THF) a
0ºC a una solución en THF (0,25 mL) de oxolato, compuesto 1c (48 mg,
0,12 mmoles) e imidazol, compuesto 8b (siendo n = 3), (33 mg, 0,11
mmoles). Después de agitar la mezcla a 0ºC durante 15 minutos, se
templó a 20ºC durante 1 hora. Después de separar el disolvente a
presión reducida, se cromatografió el residuo sobre gel de sílice,
eluyendo con Hex/EtOAc para dar el compuesto 8c (siendo n = 3) como
un aceite rojo anaranjado que fue triturado en hexano como un polvo
amarillo fino (32 mg); ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta
8,30 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,54
(dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,96 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz,
1H), 4,47 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,72 (t, J
= 5,8 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,98 (m,
2H), 0,92 (s, 9H), 0,91 (s, 9H), 0,07 (s, 6H), 0,00 (s, 6H);
ES-MS m/z 624 (M+H^{+}).
Para preparar el compuesto 8c (siendo n = 2), se
añadió KOt-Bu (1,20 mmoles, 1M en THF) a 0ºC a una
solución en THF (1,1 mL) de oxolato compuesto 1c (234 mg, 0,60
mmoles) e imidazol, compuesto 8b (siendo n = 2) (153 mg, 0,54
mmoles). Se agitó la mezcla a 0ºC durante 10 minutos y después se
templó a 20ºC durante 1,5 horas. Se concentró y se cromatografió el
residuo resultante sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexano
para dar el producto deseado, compuesto 8c (siendo n = 2) (161 mg),
que fue cristalizado en hexano con contenido en una pequeña
cantidad de EtOAc como un copo rojo: ^{1}H RMN (400 MHz
DMSO-d_{6}) \delta 10,93 (s, 1H), 8,29 (s, 1H),
8,24 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,39 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,13 (t, J =
4,3 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,8 Hz, 2H),
2,03 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,81 (s, 9H), 0,01 (s, 6H),
-0,01 (s, 6H); ES-MS m/z 610 (M+H^{+}).
Se aisló también una pequeña cantidad del
compuesto 8d (32 mg, 10%) en ambos casos a partir de la mezcla de
reacción como un sólido amarillo anaranjado: ^{1}H RMN (400 MHz
CDCl_{3}) \delta 8,30 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,53
(d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 4,46 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,11
(t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 5,8 Hz,
2H), 3,49 (s, 1H), 2,13 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,06 (s, 6H);
ES-MS m/z 496 (M+H^{+}).
Para preparar el compuesto 18, se añadió TBAF
(0,40 mmoles, solución 1M en THF) a 20ºC a una solución en THF (1,0
mL) del compuesto 8c (siendo n = 3) (84 mg, 0,14 mmoles). Después de
agitar la mezcla durante 30 minutos, se separó el disolvente a
presión reducida. Se cristalizó el residuo en MeOH/EtOAc para dar el
compuesto 18 como un sólido naranja (55 mg):H RMN (300 MHz
DMSO-d_{6}) \delta 10,9 (s, 1H), 8,33 (s, 1H),
8,25 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,55 (d, J =
7,5 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,39 (t, J =
6,7 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,47 (d, J = 5,8 Hz, 2H),
3,38 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,98 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,87 (t, J =
6,1 Hz, 2H); ES-MS m/z 396 (M+H^{+}).
Para preparar el compuesto 19, se añadió TBAF
(0,31 mmoles, 1M en THF) a 20ºC a una solución en THF (1,0 mL) del
compuesto 8c (siendo n = 2) (86 mg, 0,14 mmoles). Se agitó la mezcla
a 20ºC durante 2 horas, y después se concentró a presión reducida.
Se purificó el residuo por cromatografía de columna eluyendo con
MeOH/CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto 19 (48 mg) que fue
cristalizado en MeOH/EtOAc como un sólido rojo anaranjado: ^{1}H
RMN (400 MHz DMSO-d_{6}) \delta 10,96 (s, 1H),
8,35 (s, 1H), 8,26 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,68 (s, 1H),
7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 5,00 (t, J
= 5,1 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,9 Hz, 2H),
4,08 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,68 (q, J = 4,6 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 4,9
Hz, 2H), 1,99 (m, 2H); ES-MS m/z 382
(M+H^{+}).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
Para preparar el compuesto 1c para su uso en
este ejemplo, se añadió bromuro de etil magnesio, gota a gota, a
una solución en THF (40 mL) de 7-azaindol, compuesto
1a (2 g, 16,9 mmoles) a 0ºC. Se sometió a reflujo la mezcla durante
30 minutos, se enfrió a 23ºC, después se transfirió vía una cánula a
una solución en THF (20 mL) de cloroacetato de etilo (6,2 mL, 55,77
mmoles) a -78ºC durante 1 hora. A continuación, se templó la mezcla
a 23ºC, se sometió a reflujo durante 1 hora, se enfrió a 23ºC y se
apagó con NaHCO_{3}. Después de la extracción con EtOAc (3 x 50
mL), se secaron las capas orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}),
se filtró y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía
de columna (SiO_{2}), a continuación se recristalizó para dar 1,9
g del compuesto 1b como un sólido blanco: ^{1}H RMN (300 MHz
CDCl_{3}) \delta 8,81 (dd, J = 7,90, 1,5 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H),
8,44 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J 0 7,9, 4,9 Hz, 1H), 4,47
(q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
ES-MS m/z 217 (M+H^{+}). Se añadió a una solución
en DMF (300 mL) de éster etílico de ácido
oxo-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)acético,
compuesto 1b (1 g, 4,6 mmoles) a 23ºC carbonato de cesio (7,465 g,
22,9 mmoles) y
(3-bromopropoxi)-terc-butildimetilsilano
(5,3 mL, 5,3 mmoles) bajo nitrógeno. Se templó la solución
resultante a 70ºC y se agitó durante 1 hora. Después del enfriado,
se diluyó la mezcla con EtOAc (50 mL), se filtró a través de celite
y se lavó con agua (5 x 50 mL). Se secó la capa orgánica
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el
aceite oscuro resultante (SiO_{2}) para dar el compuesto 1c
(0,827) como un sólido blanco: ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3})
\delta 8,65 (dd, J = 7,7,1,5 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,40 (dd, J =
4,7, 1,7 Hz, 1H), 7,3 (dd, J = 7,9, 4,7 (Hz, 1H), 4,50 (t, J = 6,8
Hz, 2H), 4,40 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,12
(m, J = 5,8 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,03
(s, 6H); ES-MS m/z 391 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución en DMF (4 mL) de
2-(1H-pirazol-3-il)-acetamida,
compuesto 9a (0,2 g, 1,6 mmoles; preparado tal como describe Jones,
R.G. J. Am. Chem. Soc, 1953, 75, 4048) a 23ºC carbonato de cesio
(0,782 g, 2,4 mmoles) y
(3-bromopropoxi)-terc-butildimetilsilano
(0,608 g, 2,4 mmoles) bajo nitrógeno. Se templó la solución
resultante a 70ºC y se agitó durante 5 horas. Después del enfriado,
se diluyó la mezcla con EtOAc (20 mL), se filtró a través de celite
y se lavó con agua (5 x 10 mL). Se secó la capa orgánica
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. Se utilizó el
aceite amarillo resultante, compuesto 9b (0,5 g) sin posterior
purificación: ^{1}H RMN (400 MHz CD_{3}OD) \delta 7,50 (d, J =
2,2 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,59
(s, J = 6H, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,02 (m, J = 6,2 Hz, 2H), 0,89 (s,
9H), 0,05 (s, 6H); MS (ES) m/z 298 (M-H^{+}). Se
añadió a una solución en THF (0,4 mL) de
2-[1-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-1H-pirazol-3-il]acetamida,
compuesto 9b (0,147 g, 0,493 mmoles) y éster etílico de ácido
[-[3-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)propil]-1H-pirrol]2,3-b]piridin-3-il]oxo-acético,
compuesto 1c (0,214 g, 0,548 mmoles) a 0ºC,
terc-butóxido potásico (1,1 mL, solución 1M en THF,
1,1 mmoles) gota a gota bajo nitrógeno. Al cabo de 15 minutos, se
dejó templar la mezcla a 23ºC. Después de la concentración parcial,
se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2})
para dar 0,15 g del compuesto 9c como un aceite amarillo: ^{1}H
RMN (400 MHz CDCl_{3}) \delta 8,28 (m, 2H), 7,45 (d, J = 2,2 Hz,
1H), 7,05 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz,
1H), 6,94 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,45
(t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 6,9 Hz,
2H), 3,49 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,14 (m, J = 6,8 Hz, 2H), 1,83 (m, J
= 6H, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,06 (s, 6H), 0,01 (s, 6H);
ES-MS m/z 624 (M+H^{+}).
Para preparar el compuesto 16, se añadió
fluoruro de terc-butilamonio (0,303 mL, solución 1M
en THF, 0,303 mmoles), gota a gota, bajo nitrógeno a una solución
en THF (1 mL) de
3-[1-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-1H-pirazol-3-il]-4-[1H-]3-(tercbutildimetilsilaniloxi)propil]-1H-pirrol-]2,3-b]piridin-3-il]pirrol-2,5-diona,
compuesto 9c (0,06 g, 0,096 mmoles) a 23ºC. Al cabo de 2 horas, se
concentró la mezcla y se purificó el producto bruto por
cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar 0,038 g del compuesto
16 como un aceite amarillo: ^{1}H RMN (400 MHz CD_{3}OD)
\delta 8,31 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 4,8, 2,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J =
2,2 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8, 4,8 Hz,
1H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,16 (t, J =
6,8 Hz, 2H), 3,6 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 6Hz, 2H), 2,11
(m, J = 6,6 Hz, 2H), 1,86 (m, J = 6,2 Hz, 2H); EM (ES) m/z 396
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución en agua (20 mL) de KCN
(5,46 g, 83,9 mmoles) a 0ºC
2-clorometil-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol,
compuesto 10a (2,3 g, 9,32 mmoles; preparado tal como describe
Kania, S.L. PCT Int. Appl. 1002, US18263) en EtOH (40 mL), gota a
gota. Una vez completada la adición, se agitó la mezcla a 23ºC
durante 4 horas. Se filtró la solución y se lavó el precipitado con
EtOH al 95% (100 mL). A continuación, se concentró el filtrado hasta
obtener un pequeño volumen y se añadió agua (20 mL). Después de la
extracción de la capa acuosa con CHCl_{3} (4 x 50 mL), se
concentraron las capas orgánicas combinadas para dar un aceite
oscuro que fue purificado por cromatografía de columna (SiO_{2})
para dar 0,813 g (40%) del compuesto 10b como un aceite pálido:
^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 6,95 (s, 2H), 5,26 (s,
2H), 3,89 (s, 2H), 3,45 (ancho t, J = 8,4 Hz, 2H), 0,87 (ancho t, J
= 8,4 Hz, 2H), -0,06 (s, 9H);
ES-MS m/z 260 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución en DMSO (3 mL) de
[1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-H-imidazol-2-il]acetonitrilo
(0,813 g, 3,4 mmoles) compuesto 10 b a 0ºC K_{2}CO_{3} (0,2 g,
1,7 mmoles) en una porción seguido de H_{2}O_{2} (0,5 mL, 5,1
mmoles) gota a gota.
Al cabo de 5 minutos, se añadió MeOH (5 mL) y se
filtró la mezcla, se concentró y se separó el DMSO a través de una
corriente de nitrógeno. A continuación, se obtuvo el producto,
compuesto 10c (0,648 g) por recristalización en Et_{2}O como
cristales pálidos: ^{1}H RMN (300 MHz CD_{3}OD) \delta 7,18
(s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,53 (ancho t, J
= 7,9 Hz, 2H), 0,89 (ancho t, J = 8,2 Hz, 2H), -0,02 (s, 9H);
ES-MS m/z 256(M+H^{+}). Se añadió a una
solución en THF (0,4 mL) de
2-[1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-2-il]acetamida,
compuesto 10c, (0,126 g, 0,493 mmoles) y éster etílico de ácido
oxo-[1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il]acético,
compuesto 1c (preparado con arreglo al procedimiento del ejemplo 9,
seleccionándose el grupo alquilo entre etilo) (0,214 g, 0,548
mmoles) a 0ºC, terc-butóxido potásico (1,1 mL;
solución 1M en THF, 1,1 mmoles), gota a gota bajo nitrógeno. Al
cabo de 15 minutos, se dejó templar la mezcla a 23ºC y se agitó
durante 30 minutos. A continuación, se concentró parcialmente el
producto bruto y se purificó por cromatografía de columna
(SiO_{2}) para dar 0,06 g del compuesto 10d como un aceite
amarillo: ^{1}H RMN (400 MHz CDCl_{3}) \delta 8,51 (s, 1H),
8,31 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 8, 4,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J
= 7,7 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,50 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,7 (t, J =
5,7 Hz, 2H), 3,44 (ancho t, J =) 8,2 Hz, 2H), 2,15 (m, J = 6,2 Hz,
2H), 0,97 (s, 9H), 0,79 (ancho t, J = 8,2 Hz, 2H), 0,12 (s, 6H),
-0,08 (s, 9H); ES-MS m/z 583 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución en CH_{2}Cl_{2} (2
mL) de
3-[1-[3-terc-butil-dimetilsilaniloxi)propil]-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il]-4-[1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-2-il]pirrol-2,5-diona,
compuesto 10d (0,048 g, 0,082 mmoles) a 0ºC TFA (1 mL). Al cabo de
10 minutos, se añadió tolueno (5 mL) y se concentró la mezcla. Se
purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2})
para dar 0,004 g, del compuesto 12a como un aceite amarillo (ver
ejemplo 12, para la caracterización del compuesto 12a) y una mezcla
del compuesto 12a y el compuesto 17. Se añadió a una solución en
CH_{2}Cl_{2} (1 mL) de una mezcla del compuesto 12a y el
compuesto 17 (0,03 g) a 23ºC TFA (1 mL). Al cabo de 20 horas se
añadió tlueno (5 mL) y se concentró la mezcla. Se purificó el
producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar
0,008 g del compuesto 17 como un sólido amarillo: ^{1}H RMN (400
MHz CD_{3}OD) \delta 8,40 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz,
1H), 7,28 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,9,
4,6 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 6,2 Hz, 2H),
2,10 (m, J = 6,4 Hz, 2H); ES-MS m/z 338
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución en THF (2 mL) de éster
etílico de ácido
(1H-[1,2,4]triazol-3-il-acético,
compuesto 11a (0,1 g, 0,65 mmoles; preparado tal como se describe
en Jones, R.G. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76 , 5651) a 0ºC hidruro
sódico (0,034 g, 60% de dispersión, 0,84 mmoles) bajo nitrógeno. Al
cabo de 30 minutos, se añadió cloruro de
2-(trimetilsilil)etoximetilo (0,125 mL, 0,7 mmoles). Se
añadió agua (4 mL) al cabo de dos horas y se separó el THF al
vacío. Se extrajo el residuo con CHCl_{3} (3 x 10 mL) y se secó la
capa orgánica (MgSO_{4}) y se concentró. Se obtuvo el producto,
compuesto 11b (0,07 g) como un aceite sin posterior purificación
^{1}H RMN (300 MHz CD_{3}OD) \delta 7,87 (s, 1H), 5,54 (s,
2H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,58 (ancho t, J = 8,3
Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,91 (ancho t, J = 8,5 H, 2H),
0,00 (s, 9H), ES-MS m/z 284 (M+H^{+}). Se agitó
una solución del compuesto 11b (0,007 g, 0,234 mmoles) en amoníaco
(2 mL, 2M en metanol) a 23ºC durante 7 días. A continuación, se
eliminó el disolvente al vacío para dar 0,06 g (95%) del compuesto
11c como un aceite pálido: ^{1}H RMN (300 MHz CD_{3}OD) \delta
7,81 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,82 (s,
2H), 3,54 (ancho t, J = 8,3 Hz, 2H), 0,85 (ancho t, J = 8,5 Hz, 2H),
-0,07 (s, 9H); ES-MS m/z 279 (M+Na^{+}).
Se añadió a una solución en THF (5 mL) de éster
etílico de ácido
oxo-(1H-pirrol[2,3-b]pirridin-3-il)-acético,
compuesto 1b (preparado con arreglo al procedimiento del ejemplo 9;
seleccionándose el grupo alquilo entre etilo) (0,5 g, 2,29 mmoles)
y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (0,764 g, 4,58
mmoles) a 0ºC hidruro sódico (0,11 g, dispersión al 60%, 4,58
mmoles) bajo nitrógeno. Al cabo de 24 horas, se añadió agua (4 mL),
se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 10 mL) y se secó la capa
orgánica (MgSO_{4}) y se concentró. Se purificó el producto por
cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el producto, compuesto
11d, (0,224 g, 30%) como un aceite: ^{1}H RMN (300 MHz
CDCl_{3}) \delta 8,65 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 8,61 (s,
1H),8,41 (dd, J = 4,7 , 1,5 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,9, 4,7, 1H),
5,71 (s, 2H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,60 (ancho t, J = 8,3 Hz,
2H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,91 (ancho t, J = 8,1 Hz, 2H), -0,09
(s, 9H); EM (ES) m/z: 371 (M+Na^{+}).
Se añadió a una solución en THF (0,4 mL) de
2-[1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]acetamida,
compuesto 11c (0,03 g, 0,116 mmoles) y éster etílico de ácido
oxo-[1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il]acético,
compuesto 11d (0,04 g, 0,116 mmoles) a 0ºC
terc-butóxido potásico (0,232 mL, solución 1M en
THF, 0,232 mmoles) gota a gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 15
minutos, se dejó templar la mezcla a 23ºC y se agitó durante 1
hora. Se añadió HCl concentrado (1 mL) y se agitó la solución
durante 5 minutos y después se vertió en EtOAc (10 mL). Se extrajo
la capa acuosa con EtOAc (3 x 10 mL), a continuación, se secó la
capa orgánica (MgSO_{4}) y se concentró. Se purificó el producto
por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar 0,017 g del
compuesto 11e como un sólido amarillo: ^{1}H RMN (300 MHz
CDCl_{3}) \delta 9,13 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H),
8,10 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,1, 4,7
Hz, 1H), 5,80 (s, 2H), 3,68 (ancho t, J = 8,3 Hz, 2H), 0,96 (ancho
t, J = 8,3 Hz, 2H), -0,05 (s, 9H); MS (ES) m/z 433 (M+Na^{+}).
Se añadió a una solución en THF (0,4 mL) de
2-[1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]acetamida,
compuesto 11c (0,03 g, 0,116 mmoles) y éster etílico de ácido
oxo-[1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-pirrol][2,3-b]piridin-3-il]acético,
compuesto 11d (0,04 g, 0,116 mmoles) a 0ºC
terc-butóxido potásico (0,232 mL, solución 1M en
THF, 0,232 mmoles), gota a gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 15
minutos, se dejó templar la mezcla a 23ºC y se agitó durante 1
hora. Se añadió gel de sílice (1 g) y se agitó la solución durante 5
minutos, a continuación, se añadió EtOAc (10 mL) y se filtró la
mezcla y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de
columna (SiO_{2}), a continuación, se recristalizó para dar 0,014
g (50%) del compuesto 11f como un sólido amarillo: ^{1}H RMN (300
MHz CDCl_{3}) \delta 8,54 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz,
1H), 8,06 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H),
6,66 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 5,49 (s, 2H), 3,62
(ancho t, J = 8,2 Hz, 2H), 3,58 (ancho t, J = 8,5 Hz, 2H), 0,95
(ancho t, J = 8,4 Hz, 2H), 0,75 (ancho t, J = 8,6 Hz, 2H), -0,04 (s,
9H), -0,09 (s, 9H); MS (ES) m/z 539 (M+H^{+}).
Se pueden obtener otros compuestos de la
invención sustituyendo por los compuestos 10d, 9c, o 8c el producto
intermedio compuesto 11e y el producto intermedio compuesto 11f en
las reacciones que se describen para su uso para proporcionar los
compuestos alquilados en las posiciones R_{1} y R_{2}.
Preparado según el método del ejemplo 10, se
purificó el producto bruto, compuesto 12a por cromatografía de
columna (SiO_{2}) como un aceite amarillo (0,004 g): ^{1}H RMN
(300 MHz CD_{3}OD) \delta 8,50 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 4,8, 1,5
Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,91
(dd, J = 8, 4,8 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8, 1,5 Hz), 5,22 (s, 2H),
4,48 (t, J = 7Hz, 2H), 3,57 (t, J = 6Hz, 2H), 3,42 (ancho t, J =
8,2 Hz, 2H), 2,09 (m, J = 6,4 Hz, 2H), 0,67 (ancho t, J = 8,4 Hz,
2H), -0,15 (s, 9H); MS (ES) m/z 468 (M+H^{+}).
Se pueden obtener otros compuestos de la
invención sustituyendo por los compuestos 10d, 9c o 8c el compuesto
12a en las reacciones descritas para su uso para proporcionar
compuestos alquilados en la posición R_{2}.
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Se disolvieron 7-azaindol
compuesto 1a (2,36 g, 20 mmoles) y 2-bromonaftaleno
(4,14 g, 20 mmoles) en DMF (10 mL) y se añadieron carbonato
potásico (2,76 g, 20 mmoles) y CuO (300 mg, 3,6 mmoles), y se
sometió a reflujo la reacción bajo argon durante 24 horas. Se
enfrió la reacción a temperatura ambiente y se repartió entre DCM
(100 mL). Se lavó la solución de DCM combinada 3 veces con agua (50
mL), dos veces con salmuera (50 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se evaporó al vacío para obtener un aceite marrón (3,92 g). Se
purificó por cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo
/hexano 1:6) para dar un sólido blanco, compuesto 13a (2,15 g,
44%). Se trató el indol, compuesto 13a (0,98 g, 4,0 mmoles) en DCM
(15 mL) con cloruro de oxalilo (0,52 g, 4,1 mmoles) con enfriado
con baño con hielo y a continuación, se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas. Se enfrió la reacción a 0ºC y se añadió una
mezcla de diisopropiletilamina-DIPEA (0,52 g, 4,0
mmoles) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16
horas. De nuevo, se enfrió la reacción a 0ºC y se añadió cloruro de
oxalilo (125 mg, 1,0 mmoles) y se agitó la reacción a temperatura
ambiente durante 24 horas. Se enfrió la solución a -65ºC y se
añadió metóxido sódico (0,58 g, 10,0 mmoles) en metanol (20 mL)
lentamente, y se dejó que la reacción alcanzara la temperatura
ambiente, y se agitó durante 1,5 horas. Se evaporó la reacción al
vacío hasta obtener un sólido, que fue triturado con cloroformo (50
mL) durante 30 minutos, se filtró y se secó el filtrado
(K_{2}CO_{3}) y se evaporó al vacío para obtener un sólido
pardo, compuesto 13d (1,0 g), que fue impuro con material de
partida (20%) y DIPEA. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,00 (s,
3H), 7,38 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,95 (m, 4H), 8,21 (s, 1H), 8,50
(m, 1H), 8,79 (m, 1H), 8,89 (s, 1H); ES-MS m/z 331
(M+H^{+}).
Se disolvió ácido de indazol compuesto 13c (5,28
g, 30 mmoles) en DCM (120 mL) y DMF (30 mL) bajo argon y se
añadieron HOBT (4,45 g, 33 moles) y DCC (6,51 g, 32 mmoles) y se
agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió
hidróxido de amonio (28%, 2,7 g, 44 mmoles) durante 5 minutos y a
continuación, se agitó la reacción a temperatura ambiente durante
16 horas. Se filtró el sólido blanco y se diluyó el filtrado con
DCM (150 mL) y se volvió a filtrar. Se extrajo la solución de DCM
cuatro veces con NaHCO_{3} al 5% (150 mL); se trató la solución
acuosa combinada con cloruro sódico (190 g) y se extrajo con acetato
de etilo (300 mL) seis veces. Se secó el extracto orgánico
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío hasta obtener un sólido
(6,25g) que fue triturado con éter dietílico (100 mL) y filtrado
para dar un sólido blanco, compuesto 13d (3,52 g, 67%). Se combinó
amida compuesto 13d (2,62 g, 15 mmoles) en DMF (35 mL) con
hidrocloruro de cloruro de 3-dimetilaminopropilo
(2,61 g, 16,5 mmoles) y se enfrió con un baño con hielo a medida que
se añadía hidruro sódico al 95% (0,80 g, 31,5 mmole) en porciones a
lo largo de los siguientes 20 minutos. Se agitó la reacción a
temperatura ambiente durante 10 minutos y después se colocó en un
baño de aceite a 55ºC durante 3 horas. Después del enfriado a
temperatura ambiente, se diluyó la reacción con DCM (200 mL) y se
lavó con NaOH 0,3 N (200 mL), dos veces con agua (100 mL),
salmuera, se secó (K_{2}CO_{3}) y se evaporó al vacío para dar
un primer cultivo de un sólido amarilo claro (2,50 g). Se volvieron
a extraer las soluciones acuosas con DCM (100 mL) tres veces y se
lavó con DCM con salmuera, se secó (K_{2}CO_{3}) y se evaporó al
vacío para dar un segundo cultivo (1,63 g). Se combinaron estos dos
cultivos y se purificaron por cromatografía de columna instantánea
(DCM:MeOH:NH_{4}OH en una relación 90:9:1) para dar un sólido
blanco, compuesto 13e (2,63 g, 64%).
Se combinaron el éster compuesto 13b (231 mg,
0,70 mmoles) y la amida compuesto 13e (130 mg, 0,50 mmoles) en THF
seco (4 mL) bajo argon y se enfriaron con un baño con hielo a medida
que se añadía t-butóxido potásico 1M en THF (2,0
mL, 2,0 mmoles) con agitación durante los siguientes 2 minutos.
Después de agitar durante 2 horas a 0ºC, se apagó la reacción por
lenta adición de HCl 12 M (0,80 mL, 9,6 mmoles), se agitó durante 15
minutos y después se repartió entre cloroformo y NaHCO_{3}-
saturado. Se lavó la solución orgánica una vez con NaHCO_{3}
saturado, una vez con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó al vacío para obtener un sólido en copos, que fue
purificado por cromatografía de columna instantánea (EA:MeOH:
NH_{4}OH en una relación 80:8:2) para dar un sólido amarillo en
copos, compuesto 20 (70 mg, 26%). Se disolvió en MeOH al 20% en
cloroformo (10 ml) y se añadió HCl 1N en éter dietílico (0,30 mL,
0,30 mm); se evaporó la solución al vacío para obtener la sal HCl,
que fue disuelta en agua (10 ml), se congeló y se liofilizó hasta
obtener un sólido pastoso anaranjado. ^{1}H RMN (CD_{3}OD)
\delta 2,35 (m, 2H), 2,86 (s, 6H), 3,29 (m, 2H), 4,65 (t, 2H, J =
6,0 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 4,8, 8,0 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 7,5, 7,7
Hz), 7,16 (m, 1H), 7,5 (m, 5H), 8,15 (m, 6H), 8,50 (s, 1H).
ES-MS m/z 541 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Utilizando el mismo procedimiento que el del
ejemplo 13 y los reactivos y materiales de partida apropiados
conocidos entre las personas especializadas en este campo, se pueden
preparar otros compuestos de la presente invención incluyendo pero
sin limitarse sólo a ellos:
Se añadieron carbonato de cesio (53,48 g, 164,15
mmoles) y
(3-bromopropoxi)-terc-butildimetilsilano
(38,14 mL, 164,15 mmoles) a una solución en DMF (100 mL) de un
(1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il)-acetonitrilo,
compuesto 14a (8,6 g, 54,7 mmoles; preparado tal como describe
Robison, J. Amer., Chem. Soc, 78, 1956, 1247-1249)
y se agitó la mezcla resultante a 90ºC. Al cabo de 1 hora, se dejó
enfriar la mezcla de reacción a 23ºC, después se filtró a través de
celite, se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con agua (5 x 100
mL). A continuación, se secó la capa orgánica (MgSO_{4}) y se
concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna
(SiO_{2}) para dar el compuesto 14b (16,465 g, 92%) como un aceite
pálido. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta (dd, J = 4,5, 1,3
Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,11 (dd, J =
7,9, 4,7 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,60 (t,
J = 5,8 Hz, 2H), 2,06 (m, 2H), 0,93 (s, 9H), 0,05 (s, 6H); MS (ES)
m/z; 330 (M+H^{+}). Se añadió K_{2}CO_{3} (0,34 g, 2,46
mmoles) a una solución del compuesto 14b (1,6 g, 4,9 mmoles) en
DMSO (2,5 mL) a 0ºC, seguido de H_{2}O_{2} (0,84 mL; 7,38
mmoles, solución 30% en H_{2}O) añadido gota a gota. Se agitó la
solución resultante durante 5 minutos y se añadió EtOAc (50 mL). Se
lavó la capa orgánica con agua (5 x 50 mL), se secó (MgSO_{4}) y
se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna
(SiO_{2}) para dar el compuesto 14c (1,43 g, 85%) como un aceite
pálido. ^{1}H RMN (300 MHz CD_{3}OD) \delta 8,21 (d, J = 4,1
Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H),7,32 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 7,9,
4,9 (Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,61 (m, 4H), 2,03 (m, 2H),
0,9 (s, 9H), 0,02 (s, 6H); MS (ES) m/z: 348 (M+H^{+}). Se añadió
terc-butóxido potásico (0,99 mL, solución 1M en THF,
0,99 mmoles), gota a gota, bajo nitrógeno a una solución en THF (1
mL) del compuesto 14c (0,173 g, 0,49 mmoles) a 0ºC. Se agitó la
mezcla durante 1 hora, se concentró y después se purificó por
cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 14d
(0,14 g, 70%) como un aceite rojo. ^{1}H RMN (400 MHz CD_{3}OD)
\delta 8,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,83
(s, 1H), 6,99 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 6,8 Hz, 2H),
3,58 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 0,87 (s, 9H), -0,01 (s, 6H);
MS (ES) m/z: 402 (M+H^{+}). Se añadió hidruro sódico (0,105 g,
dispersión al 60%, 4,38 mmoles) bajo nitrógeno a una soolución del
compuesto 14d (0,8 g, 1,99 mmoles) a 0ºC en DMF (20 mL). Al cabo de
30 minutos, se templó la reacción a 23ºC y se agitó durante 1,5
horas, a continuación se volvió a enfriar a 0ºC. Se añadió
yodometano (1,35 mL; 2,19 mmoles) y se agitó la mezcla durante 3
horas a 23ºC. Después de verterlo en EtOAc (50 mL), se lavó la
mezcla de reacción con HCl 1N (25 mL). A continuación, se volvió a
extraer la capa acuosa con EtOAc (25 mL) y se lavaron las capas
orgánicas combinadas (50 mL), se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron. Se purificó el producto por cromatografía de columna
(SiO_{2}) para dar el producto compuesto 14e (0,77 g, 92%) como un
aceite rojo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,59 (d, J =
7,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,04 (dd, J =
7,4, 4,5 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 6,0 Hz,
2H), 3,04 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,03 (s, 6H); MS (ES)
m/z 416 (M+H^{+}).
Se añadió trietilamina (0,64 mL, 4,62 mmoles) a
una solución del compuesto 14e (0,77 g, 1,85 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (10 mL) a -78ºC bajo nitrógeno, seguido de
(CF_{3}SO_{2})_{2}O (anhídrido tríflico) (0,467 mL,
2,78 mmoles), gota a gota. Al cabo de una hora, se eliminó el
CH_{2}Cl_{2} y se añadió EtOAc. A continuación, se lavó la
mezcla con agua (4 x 20 mL), NaOH 0,1 N (20 mL) y salmuera (20 ml),
a continuación, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se purificó el
producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar un
producto intermedio (0,5 g, 54%) como un aceite rojo. ^{1}H RMN
(300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,42 (dd, J = 4,5, 1,3 Hz, 1H), 8,30
(s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz,
1H), 4,50 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,11 (s,
3H), 2,11 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,02 (s, 6H); MS (ES) m/z 548
(M+H^{+}). Se añadieron ácido
trans-2-(4-fluorofenil)-vinilborónico
compuesto 14f (0,015 g, 0,09 mmoles), Pd(OAc)_{2}
(0,002 g, 0,009 mmoles) y KF (0,017 g, 0,3 mmoles) a una solución
del producto intermedio aceite rojo (0,05 , 0,09 mmoles) en THF (1
ml) a 23ºC. A continuación, se añadió una atmósfera de nitrógeno y
se añadió triciclohexil fosfina (3,8 mg en 50 \muL de THF, 0,014
mmoles) gota a gota. Al cabo de 30 minutos, se añadió éter (5 mL) y
se filtró la mezcla a través de celite y se concentró para dar el
compuesto 14g (0,046 g, 96%) como un aceite amarillo. ^{1}H RMN
(300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,02
(dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H),
8,02 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,03 (m, 3H), 4,49 (t, J = 7, Hz, 2H),
3,69 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 0,87 (s, 9H),
0,04 (s, 6H); MS (ES) m/z 548 (M+H^{+}).
Se añadió hidróxido potásico (10N; 0,25 mL, 2,5
mmoles) a una solución del compuesto 14g (0,045 g, 0,09 mmoles) en
EtOH (2 Ml) A 23ºC. Se agitó la reacción durante 20 minutos, se
añadió agua (5 mL) y se aciduló la mezcla con 2 gotas de HCl
concentrado. Tras la extracción con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 mL), se
secaron las capas orgánicas (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron al vacío. Se utilizó el aceite amarillo resultante,
compuesto 14h (0,038 g, 77%) sin posterior purificación. ^{1}H RMN
(300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,43 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,07
(dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,94 (d, J = 16,4 Hz, 1H),
7,48 (dd, J = 8,7, 5,5 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 2H),
7,09 (m, 3H), 4,53 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 5,8 Hz, 2H),
2,13 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,04 (s,5H); MS (ES) m/z: 507
(M+H^{+}). Se añadió hexametil disilazina (0,146 mL, 0,65 mmoles)
en MeOH (0,5 mL) a una solución del compuesto 14h (0,033 g, 0,065
mmoles) en DMF (1 mL) a 23ºC. Se templó la reacción a 80ºC y se
agitó durante 6 horas, después se enfrió a 23ºC. Se purificó la
mezcla (SiO_{2}) para dar el compuesto 14i (0,020 g, 63%) como un
aceite amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,41
(dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,0, 1,3 Hz, 1H), 7,94 (m,
2H), 7,48 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 4,52 (t, J = 6,8 Hz,
2H), 3,69 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,15 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,05 (s,
6H); MS (ES) m/z: 506 (M+H^{+}). Se añadió TBAF (0,05 mL, solución
1M en THF, 0,05 mmoles) gota a gota a una solución del compuesto
14i (0,02 g, 0,041 mmoles) en THF a 0ºC bajo nitrógeno. Al cabo de
15 minutos, se dejó templar la mezcla a 23ºC y se agitó durante 18
horas. Se concentró el producto bruto y se purificó por
cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 22 (0,015
g, 92%) como un aceite amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3})
\delta 8,39 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,93
(d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 8,1,
4,9 Hz, 1H), 7,04 (m, 3H), 4,55 (t, J = 6Hz, 2H), 3,48 (t, J = 5,3
Hz, 2H), 2,06 (m, 2H); MS (ES) m/z 329 (M+H^{+}).
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Se añadió carbonato potásico (3,4 g, 24,7
mmoles) a una solución de
(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-acetonitrilo,
compuesto 14a (7,75 g, 49,4 mmoles; preparado tal como describe
Robison, J. Amer. Chem. Soc. 78, 1956, 1247-1249)
en DMSO (15 mL) a 0ºC, seguido de la adición gota a gota de peróxido
de hidrógeno (8,4 mL, 74 mmoles; solución al 30% en H_{2}O). Se
agitó la solución resultante durante 10 minutos, se añadió
CH_{2}Cl_{2} y después se filtró la mezcla de reacción y se
concentró. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (100 mL) seguido de Et_{2}O
(20 ml) y se enfrió la mezcla. Se eliminó por filtración el
precipitado resultante para dar el compuesto 15a (7,212 g, 84%)
como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz DMSO) \delta 11,44
(ancho s, 1H), 8,19 (d, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,9,
1,5 Hz, 1H), 7,39 (ancho s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 7,9,
4,9 Hz, 1H), 6,86 (ancho s, 1H), 3,50 (s, 2H); MS (ES) m/z; 176
(M+H^{+}). Se añadieron carbonato de cesio (0,45 g, 1,37 mmoles)
y
(3-bromo-propoxi)-terc-butil-difenil-silano
(0,19 g, 0,5 mmoles) a una solución de
2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida,
compuesto 15a (0,08 g, 0,46 mmoles) en DMF (2 mL) y se agitó la
mezcla resultante a 70ºC. Al cabo de 6 horas, se filtró la mezcla
de reacción a través de celite, se diluyó con EtOAc (10 mL) y se
lavó con agua (5 x 10 mL). A continuación, se secó la capa orgánica
(MgSO_{4}) y se concentró. Se purificó el producto bruto por
cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 15b
(0,132 g, 60%) como un aceite transparente. ^{1}H RMN (400 MHz
CDCl_{3}) \delta 8,31 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 7,85 (dd, J =
4,6, 1,3 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 7,64 (m, 4H),
7,38 (m, 6H), 7,05 (m, 2H), 4,42 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,64 (t, J =
5,9 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,08 (s, 9H); MS (ES) m/z:
472 (M+H^{+}).
Se añadió terc-butóxido potásico
(0,69 mL, 0,69 mmoles; solución 1M en THF) gota a gota a una
solución de
2-{1-[3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-acetamida,
compuesto 15b (0,13 g, 0,35 mmoles) y oxalato de dietilo (0,101 g,
0,69 mmoles) en TMF (2 mL) a 0ºC bajo nitrógeno. Al cabo de 20
minutos, se concentró la mezcla de reacción y se purificó el
producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el
compuesto 15c (0,117 g, 80%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN
(300 MHz CDCl_{3}) \delta 9,44 (s, 1H), 8,69 (dd, J = 7,9, 1,3
Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,69 (m,
4H), 7,41 (m, 6H), 7,14 (dd, J = 7,9, 4,5 Hz, 1H), 4,6 (t, J = 6,8
Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,2 (m, 2H), 1,07 (s, 9H); MS
(ES) m/z: 526 (M+H^{+}). Se añadió cloruro de oxalilo (0,015 mL,
0,18 mmoles) en una porción a una solución de
3-{1-[3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-hidroxi-pirrol-2,5-diona,
compuesto 15c (0,03 g, 0,06 mmoles) en 1:1 CH_{2}Cl_{2}/DMF (2
mL) a 23ºC bajo nitrógeno. Al cabo de una hora, se concentró la
mezcla de reacción y se purificó el producto bruto por cromatografía
de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 15d (0,023 g, 73%)
como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz CDCl_{3}) \delta
10,14 (s, 1H), 8,69 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,4 (dd, J = 4,6, 1,5
Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,67 (m, 4H), 7,41 (m, 6H), 7,25 (dd, J =
8,1, 4,6 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 6,0 Hz,
2H), 2,24 (m, 2H), 1,04 (s, 9H); MS (ES) m/z 544
(M+H)^{+}.
Se añadió
tributil-(5,6-dihidro-4H-piran-2-il)-estanano
compuesto 15e (0,051 mL, 0,13 mmoles) a una solución de
3-{1-[3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-4-cloro-pirrol-2,5-diona,
compuesto 15d (0,054 g, 0,1 mmoles),
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,007 g, 0,01 mmoles) y
cloruro de litio (0,013 g, 0,3 mmoles) en DMF (1,5 mL) a 23ºC bajo
nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción a 100ºC y se agitó
durante 18 horas. Después del enfriado a 23ºC, se diluyó la mezcla
con EtOAc (10 mL), se lavó con H_{2}O (3 x 10 mL), KF saturado (1
x 10 mL) y salmuera (1 x 10 mL), a continuación, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Se purificó el producto por
cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 15f
(0,027 g, 46%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz
CDCl_{3}) \delta 8,34 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J =
8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,38 (m, 6H), 7,13
(dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 5,78 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 4,52 (t, J =
7,0 Hz, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,74 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,29 (m, 2H),
2,16 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,08 (s, 9H); MS (ES) m/s: 592
(M+H)^{+}. Se añadió TBAF (0,07 mL, 0,07 mmoles; solución
1M en THF) gota a gota a una solución de
3-{1-[3-(terc-butil-difenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-3-il}-4-(5,6-dihidro-4H-piran-2-il)-pirrol-2,5-diona,
compuesto 15f (0027 g, 0,046 mmoles) en THF (2 mL) bajo nitrógeno.
Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y se purificó por
cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 23 (0,011
g, 70%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz CDCl_{3})
\delta 8,34 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90
(s, 1H), 7,51 (ancho s, 1H), 7,18 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 5,87
(t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,82
(t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,85
(m, 2H); MS (ES) m/z: 354 (M+H^{+}).
Utilizando el procedimiento del ejemplo 15 y los
reactivos y materiales de partida adecuados, conocidos entre las
personas especializadas en este campo, se pueden preparar otros
compuestos de la presente invención entre los que se incluyen, sin
limitarse sólo a ellos:
Se añadió ácido
1-(triisopropil)pirrol-3-borónico
(0,053 mL, 0,2 mmoles) a una solución de
3-{1-[3-(terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona
compuesto 15d (0,054 g, 0,1 mmoles), Pd_{2} (dba)_{3} (5
mg, 0,005 mmoles), Pd(^{t}Bu_{3}P_{2}) (5 mg, 0,01
mmoles) y fluoruro potásico (20 mg, 0,34 mmoles) en THF (1 mL) a
23ºC bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla a 23ºC durante 18 horas,
después se diluyó con EtOAc (10 mL), se filtró a través de celite y
se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna
(SiO_{2}) para dar el compuesto 16a (0,044 g, 60%) como un sólido
amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,28 (d, J = 4,9
Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,36 (m, 7H), 7,17 (m, 1H),
6,89 (dd, J = 8,3, 4,9 Hz, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 4,35
(t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,7 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,2 (m, 2H), 1,37
(sep, J = 7,4 Hz, 3H), 1,09 (s, 9H), 1,05 (s, 9H), 1,02 (s, 9H); MS
(ES) m/z: 731 (M+H^{+}).
Se añadió TBAF (0,12 mL, solución 1M en THF,
0,12 mmoles) gota a gota a una solución de
3-benzofuran-2-il-4-{1-[3-(terc-butilfenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol]2,3-b]piridin-3-il}-pirrol-2,5-diona,
compuesto 16a (0,044 g, 0,06 mmoles) en THF (1 ml) bajo nitrógeno.
Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y se purificó por
cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 24 (0,017
g, 84%) como un sólido naranja. ^{1}H RMN (300 MHz
Acetona-d_{6})
\delta 10,47 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,3 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 4,55 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,56 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,11 (m, 2H); MS (ES) m/z 388 (M+H^{+}).
\delta 10,47 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,3 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 4,55 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,56 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,11 (m, 2H); MS (ES) m/z 388 (M+H^{+}).
Se añadió ácido 2-benzofuran
borónico (0,032 mL, 0,2 mmoles) a una solución de
3-{1-[3-(terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona
compuesto 15d (0,054 g, 0,1 mmoles),
Pd_{2}(dba)_{3} (5 mg, 0,005 mmoles),
Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,01 mmoles) y
fluoruro potásico (20 mg, 0,34 mmoles) en THF (1 mL) a 23ºC bajo
nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 18 horas,
se diluyó con EtOAc (10 mL), después se filtró a través de celite y
se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna
(SiO_{2}) para dar el compuesto 17a (0,040 g, 64%) como un sólido
amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz Acetona-d_{6})
\delta 8,34 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,68
(m, 6H), 7,40 (m, 6H), 7,29 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,13 (dd, J =
8,1, 4,7 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,0 Hz,
2H), 2,3 (m, 2H), 1,06 (S, 9H), MS (ES) m/z: 626
(M+H)^{+}.
Se añadió TBAF (0,1 mL, 0,1 mmoles; solución 1M
en THF) gota a gota a una solución de
3-benzofuran-2-il-4-{1-[3-(terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il}-pirrol-2,5-diona
compuesto 17a (0,04 g, 0,064 mmoles) en THF (1 mL) bajo nitrógeno.
Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y se purificó por
cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 25 (0,022
g, 89%) como un sólido naranja. ^{1}H RMN (300 MHz
DMSO-d_{6}) \delta 11,31 (s, 1H), 8,32 (dd, J =
4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57
(dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,02 (dd, J = 7,9, 4,5 Hz,
1H), 4,47 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,5 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,05 (m,
2H); MS (ES) m/z 388 (M+H)^{+}.
Se añadió carbonato de cesio (3,5 g, 10,8
mmoles) y yodometano (0,51 g, 3,6 mmoles) a una solución de
2-(1-H-pirazol-3-il)-acetamida
compuesto 9a (0,45 g, 3,6 mmoles) en DMF (5 mL) a 23ºC bajo
nitrógeno. Se templó la mezcla a 70ºC y se agitó durante 3 horas.
Después del enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (20 mL), se
filtró a través de celite y se lavó con agua (4 x 10 mL). Se secó la
capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar un
primer producto bruto (0,46 g) como un sólido blanco. Según la
cromatografía, se demostró que el primer producto bruto era una
mezcla 2:1 de
2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-acetamida
y
2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-acetamida.
Se añadió gota a gota
terc-butóxido potásico (6,6 mL, 6,6 mmoles; solución
1M en THF) a una solución del primer producto bruto y el compuesto
1c (1,36 g, 3,47 mmoles) en THF (20 mL) a 0ºC bajo nitrógeno.
Después del templado a 23ºC, se agitó la reacción durante 2 horas y
después se concentró y purificó por cromatografía de columna
(SiO_{2}) para dar un segundo producto bruto (0,46 g) como un
sólido amarillo que fue recristalizado (EtOAc/Hexanos) para dar el
compuesto 18a (0,36 g). ^{1}H RMN (400 MHz CDCl_{3}) \delta
8,32 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,2 Hz,
1H), 7,37 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J =
7,9, 4,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 7,0 Hz,
2H), 3,84 (s, 3H), 3,71 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,15 (m, 2H), 0,92 (s,
9H), 0,09 (s, 6H); MS (ES) m/z: 466 (M+H^{+}).
Se añadió TBAF (1,3 mL, solución 1M en THF, 1,3
mmoles) a una solución de
3-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-pirrol-,2,5-diona
compuesto 18a (0,35 g, 0,75 mmoles) en THF (15 mL) a 23ºC gota a
gota bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y
se purificó el producto bruto por cromatografía de columna
(SiO_{2}) (0,26 g, 98%) como un sólido amarillo. A continuación,
se recristalizó el producto bruto (CH_{2}Cl_{2}; hexano) para
dar el compuesto 26 (0,218 g). ^{1}H RMN (300 MHz
DMSO-d_{6}) \delta 11,05 (s, 1H), 8,45 (s, 1H),
8,27 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,27 (dd,
J = 8, 1,5 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 6,67 (d, J =
2,3 Hz, 1H), 4,4 (t, J = 7Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,46 (t, J = 6Hz,
2H), 1,99 (m, 2H) MS (ES) m/z 352 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido
dibenzotiofen-4-borónico (0,046 g,
0,2 mmoles) a una solución de
3-{1-[3-(terc-butildifenilsilaniloxipropil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona
compuesto 15d (0,054 g, 0,1 mmoles),
Pd_{2}(dba)_{3} (5 mg, 0,005 mmoles),
Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,01 mmoles) y
fluoruro potásico (20 mg, 0,34 mmoles) en THF (1 mL) a 23ºC bajo
nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 18 horas,
después se diluyó con EtOAc (10 mL), se filtró a través de celite y
se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna
(SiO_{2}) para dar el compuesto 19a (0,039 g, 56%) como un sólido
amarillo: ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,23 (m, 2H),
8,1 (m, 2H), 7,63 (m, 7H), 7,40 (m, 8 Hz), 6,53 (m, 2H), 4,53 (m,
2H), 3,64 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,10 (s, 9H); MS (ES) m/z: 692
(M+H)^{+}.
Se añadió gota a gota TBAF (0,85 mL, 0,085
mmoles; solución 1M en THF) a una solución de
3-{1-[3-(terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-dibenzotiofen-4-il-pirrol-2,5-diona
compuesto 19a (0,039 g, 0,06 mmoles) en THF (1 mL) bajo nitrógeno.
Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y se purificó por
cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 28 (0,017
g, 67%) como un sólido amarillo, ^{1}H RMN (300 MHz CD_{3}OD)
\delta 8,35 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,21 (dd, J
= 6,8, 3, 1,5 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (m, 3H),
7,39 (m, 2H), 6,68 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 8,1,
4,7 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 6,2 Hz, 2H),
2,03 (m, 2H); MS (ES) m/z 454 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido
dibenzofuran-4-borónico (0,042 g,
0,2 mmoles) a una solución de
3-{1-[3-(terc-butildifenilsilaniloxi)-propil-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona
compuesto 51d (0,054 g, 0,1 mmoles),
Pd_{2}(dba)_{3}
(5 mg, 0,005 mmoles) Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,01 mmoles) y fluoruro potásico (20 mg, 0,34 mmoles) en THF (1 mL) a 23ºC bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 18 horas, después se diluyó con EtOAc (10 mL), se filtró a través de celite y se concentró. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 20a (0,032 g, 48%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,22 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 4,0,2,3 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,68 (m, 4H), 7,61 (dd, J = 5,6, 1,1 Hz, 1H), 7,29 (m, 7H), 7,24 (m, 1H), 7,05 (m, 12H), 6,49 (m, 2H), 4,52 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,11 (s, 9H); MS (ES) m/z 676 (M+H^{+}).
(5 mg, 0,005 mmoles) Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,01 mmoles) y fluoruro potásico (20 mg, 0,34 mmoles) en THF (1 mL) a 23ºC bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 18 horas, después se diluyó con EtOAc (10 mL), se filtró a través de celite y se concentró. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 20a (0,032 g, 48%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,22 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 4,0,2,3 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,68 (m, 4H), 7,61 (dd, J = 5,6, 1,1 Hz, 1H), 7,29 (m, 7H), 7,24 (m, 1H), 7,05 (m, 12H), 6,49 (m, 2H), 4,52 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,11 (s, 9H); MS (ES) m/z 676 (M+H^{+}).
Se añadió TBAF (0,7 mL, 0,06 mmoles; solución 1M
en THF) gota a gota a una solución de
3-{1-[3-(terc-butildifenil-silaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-dibenzofuran-4-il-pirrol-2,5-diona
compuesto 20a (0,03 g, 0,04 mmoles) en THF (1 mL) bajo nitrógeno.
Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y se purificó por
cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 29 (0,013
g, 71%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz
Acetona-d_{6}) \delta 8,28 (s, 1H), 8,18 (dd, J
= 7,7, 1,3 Hz, 1H), 8,02 (ddd, J = 8,3, 4,5, 1,5 Hz, 2H), 7,74 (dd,
J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,17 (m, 1H),
6,64 (dd, J = 7,9 , 1,5 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H),
4,50 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,04 (m, 2H); MS (ES) m/z:
438 (M+H^{+}).
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Se agitó una mezcla del compuesto 1b bruto (1,3
g, 6,4 mmoles), 21a (2,29 g, 9,6 mmoles) y carbonato de cesio (2,09
g, 6,4 mmoles) en DMF anhidro (15 mL) bajo nitrógeno a 68ºC durante
6 horas. Se evaporó el disolvente. A continuación, se diluyó el
residuo con acetato de etilo (250 mL) y se lavó con salmuera (2 x
50 mL). Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró al vacío para dar 1,5 g del producto bruto
21b.
Se agitó una mezcla del compuesto 21b (200 mg,
0,55 mmoles) y el compuesto 6a (63 mmoles, 0,38 mmoles) en 6 mL de
THF anhidro bajo nitrógeno y se enfrió en un baño con hielo al mismo
tiempo que se trataba gota a gota con 1,9 mL de
t-butóxido potásico 1N en THF. Se agitó la mezcla
durante 30 minutos en un baño con hielo, a continuación, a
temperatura ambiente, durante otros 30 minutos. A continuación, se
enfrió la mezcla rojiza y después se añadieron 2 mL de HCl
concentrado, gota a gota. Se agitó la mezcla durante 5 minutos y
después se añadieron acetato de etilo (250 mL) y H_{2}O (50 ml).
Se separó la capa orgánica y se lavó con NaHCO_{3} saturado y
salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al
vacío para dar un aceite bruto, que se separó por cromatografía
instantánea sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/ NH_{4}OH,
desde 98:2:0,2 a 95:5:0,5 para dar 78 mg (43%) del compuesto 34 como
un sólido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,23 (m, 1H),
8,12 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,40 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H),
6,86 (m, 1H), 6,72 (m, 2H), 5,41 (m, 1H), 4,41 (t, J = 6,6 Hz, 2H),
3,36 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
ES-MS m/z 477 (MH^{+}).
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Siguiendo el procedimiento del ejemplo 21 y
utilizando los reactivos y materiales de partida apropiados,
conocidos para las personas especializadas en este campo, se pueden
preparar otros compuestos de la presente invención entre los que se
incluyen, sin limitarse sólo a ellos:
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Se añadió una solución de TFA al 20% en
CH_{2}Cl_{2} al compuesto 34. Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante toda la noche hasta que no quedó material de
partida. Se evaporó el disolvente y se purificó por cromatografía
instantánea sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/ NH_{4}OH,
desde 98:2:0,2 a 95:5:0,5) para dar 100 mg (84%) del compuesta 38
como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,21 (m,
2H), 7,40 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,69 (m, 2H), 4,45
(t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,70 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,06
(m, 2H). ES-MS m/z 377 (MH^{+}).
Se añadió a la mezcla del compuesto 38 (50 mg,
0,133 mmoles) en dioxano un gran exceso de sulfamida. Se calentó la
mezcla a 80ºC durante toda la noche. Se evaporó el disolvente y se
purificó el residuo por cromatografía instantánea sobre gel de
sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/ NH_{4}OH, de 99:1:0,1 a 97:3:0,3)
para dar 10 mg (17%) del compuesto 39 como un sólido amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz CD_{3}OD) \delta 8,17 (m, 2H), 7,42 (m,
1H), 7,34 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,75 (m, 2H), 4,45 (t,
J = 6,9 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,05 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,13 (t, J
= 6,8 Hz, 2H). ES-MS m&z 456 (MH^{+}).
Se añadió a una solución de
3-{1-[3-(terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pi-
rrol-2,5-diona compuesto 15d (60 mg, 0,11 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,01 mmoles) en THF (1 mL) un derivado de ácido borónico (0,2 mmoles) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la reacción a 90ºC durante 18 horas. Después del enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), después se filtró a través de Celite y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 40a (38 mg, 53%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,49 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,67 (m, 4H), 7,39 (m, 6H), 7,00 (dd, J = 7,91 , 1,51 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,10, 4,7 Hz, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,10 (s, 9H); MS (ES) m/z 648 (M+H^{+}).
rrol-2,5-diona compuesto 15d (60 mg, 0,11 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,01 mmoles) en THF (1 mL) un derivado de ácido borónico (0,2 mmoles) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la reacción a 90ºC durante 18 horas. Después del enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), después se filtró a través de Celite y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 40a (38 mg, 53%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,49 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,67 (m, 4H), 7,39 (m, 6H), 7,00 (dd, J = 7,91 , 1,51 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,10, 4,7 Hz, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,10 (s, 9H); MS (ES) m/z 648 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 40a (38 mg, 0,06
mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1 M en THF, 1,5 eq.) gota a
gota bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y
se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el
compuesto 40 (16 mg, 67%). ^{1}H RMN (300 MHz CD_{3}OD) \delta
8,48 (s, 1H, 8,26 (dd, J= 4,71 , 1,51 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,20
(dd, J = 7,91, 1,32 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 4,49
(m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,10 (m, 2H); MS
(ES) m/z: 410 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución de
3-{1-[3-(terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pi-
rrol-2,5-diona compuesto 15d (54 mg, 0,1 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,01 mmoles) en THF (1 mL) derivado de ácido borónico (0,2 mmoles) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción a 90ºC durante 18 horas. Después del enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), después se filtró a través de celite y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 41a (29 mg, 45%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 9,19 (s, 1H), 8,83 (s, 2H), 8,30 (sd, J = 4,76 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,66 (m, 5H), 7,36 (m, 5H), 6,86 (dd, J = 8,05, 4,57 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,05 H, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,10 (s, 9H); MS (ES) m/z 588 (M+H^{+}).
rrol-2,5-diona compuesto 15d (54 mg, 0,1 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,01 mmoles) en THF (1 mL) derivado de ácido borónico (0,2 mmoles) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción a 90ºC durante 18 horas. Después del enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), después se filtró a través de celite y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 41a (29 mg, 45%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 9,19 (s, 1H), 8,83 (s, 2H), 8,30 (sd, J = 4,76 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,66 (m, 5H), 7,36 (m, 5H), 6,86 (dd, J = 8,05, 4,57 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,05 H, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,10 (s, 9H); MS (ES) m/z 588 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 41a (29 mg, 0,05
mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 eq.), gota a
gota bajo nitrógeno. Al cabo de de 18 horas se concentró la mezcla y
se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el
compuesto 41 (11 mg, 64%). ^{1}H RMN (300 MHz
Acetona-d_{6}) \delta 9,11 (s, 1H), 8,86 (s,
2H), 8,29 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 4,58 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,11
(m, 2H); MS (ES) m/z: 348 (M-H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución de
3-{1-[3-(terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pi-
rrol-2,5-diona compuesto 15d (54 mg, 0,1 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,01 mmoles) en THF (1 mL) derivado de ácido borónico (0,2 mmoles) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción a 90ºC durante 18 horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), después se filtró a través de Celite y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 42a (37,5 mg, 59%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,72 (dd, J = 4,14, 1,70 Hz, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,07 (dd, J = 4,07, 1,51 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,29, 1,51 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,65 (m, 5H), 7,54 (m, 1H), 7,36 (m, 7H), 6,41 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 8,10, 1,51 Hz, 1ºH), 4,48 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,08 (s, 9H); MS (ES) m/z: 637 (M+H^{+}).
rrol-2,5-diona compuesto 15d (54 mg, 0,1 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,01 mmoles) en THF (1 mL) derivado de ácido borónico (0,2 mmoles) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción a 90ºC durante 18 horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), después se filtró a través de Celite y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 42a (37,5 mg, 59%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,72 (dd, J = 4,14, 1,70 Hz, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,07 (dd, J = 4,07, 1,51 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,29, 1,51 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,65 (m, 5H), 7,54 (m, 1H), 7,36 (m, 7H), 6,41 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 8,10, 1,51 Hz, 1ºH), 4,48 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,08 (s, 9H); MS (ES) m/z: 637 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 42a (37,5 mg, 0,059
mmoles) en THF (1 ml) TBAF (solución 1 M en THF, 1,5 eq.) gota a
gota bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y
se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el
compuesto 42 (20 mg, 85%) como un sólido naranja. ^{1}H RMN (300
MHz Acetona-d_{6}) \delta 8,69 (dd, J = 3,96,
1,70 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,08
(m, 2H), 7,78 (dd, J = 6,97, 1,51 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,10, 7,35
Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,48, 4,14 Hz, 1H), 6,52 (m, 2H), 4,44 (m,
2H), 3,46 (m, 2H), 1,99 (m, 2H); MS (ES) m/z: 399 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución de
3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona
compuesto 15d (54 mg, 0,1 mmoles) y
Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,001 mmoles) en THF
(1 mL) derivado de ácido borónico (0,2 mmoles) a 23ºC bajo
nitrógeno. Se sometió a reflujo la reacción a 90ºC durante 18 horas.
Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), después se
filtró a través de Celite y se concentró. Se purificó el producto
por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 43a
(40 mg, 61%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,48 (dd, J
= 8,10, 1,70 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 4,71 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,68
(m, 7H), 7,38 (m, 9H), 7,20 (m, 1H), 4,63 (m, 2H), 7,35 (m, 2H),
2,18 (m, 2H), 1,10 (s, 9H); MS (ES) m/z: 662 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 43a (40 mg, 0,06
mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 eq.) gota a
gota bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y
se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el
compuesto 43 (16 mg, 66%). ^{1}H RMN (300 MHz
Acetona-d_{6}) \delta 8,52 (dd, J = 8,10, 1,51
Hz, 1H), 8,39 (m, 2H), 8,32 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 8,18 (s,
1H), 7,83 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H),
6,97 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 4,59 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,14
(m, 2H); MS (ES) m/z: 404 (M+H^{+}).
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Se añadió a una solución de
3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona
compuesto 15d (54 mg, 0,1 mmoles) y
Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,001 mmoles) en THF
(1 mL) derivado de ácido borónico (0,2 mmoles) a 23ºC bajo
nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción a 90ºC durante
18 horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL),
después se filtró a través de Celite y se concentró. Se purificó el
producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el
compuesto 44a (9 mg, 15%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3})
\delta 8,32 (d, J = 3,11 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,64 (m, 4H),
7,58 (s, 1H), 7,35 (m, 6H), 6,99 (m, 2H), 4,59 (m, 2H), 3,64 (m,
2H), 2,16 (m, 2H), 1,09 (s, 9H); MS (ES) m/z: 605 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 44a (9 mg, 0,015
mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equ.) gota a
gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y
se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el
compuesto 44 (3,5 mg, 64%). ^{1}H RMN (300 MHz
Acetona-d_{6}) \delta 8,33 (dd, J = 4,57, 1,46
Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,05, 1,65 Hz, 1H), 7,03 (dd, J
= 8,05, 4,76 1H), 4,56 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 2, 11 (m, 2H), 2,08
(s, 3H), 2,02 (s, 3H); EM (ES) m/z: 365
(M-H^{+}).
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Se añadió a una solución de
3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona
compuesto 15d (54 mg, 0,1 mmoles) y
Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,001 mmoles) en THF
(1 mL) derivado de estanano (1,5 equivalentes) a 23ºC bajo
nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18
horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), y se
lñavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración,
se purificó el producto bruto por cromatografía de columna
(SiO_{2}) para dar el compuesto 45a (30 mg, 50%). ^{1}H RMN
(300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,32 (d, J = 4,71 (Hz, 1H), 8,17 (s,
1H), 7,96 (s, 1H), 7,67 (m, 5H), 7,65 (dd, J = 5,09, 2,07 (Hz, 1H),
7,37 (m, 7H); 6,99 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 6,39 (m, 1H), 4,52
(m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,05 (s, 9H); MS (ES) m/z: 604
(M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 45a (38 mg, 0,063
mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equ.) gota a
gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y
se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el
compuesto 45 (3 mg, 13%) como un sólido naranja. ^{1}H RMN (300
MHz Acetona-d_{6}) \delta 8,30 (dd, J = 4,71,
1,51 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 6,78, 2,26 Hz, 1H), 7,61
(dd, J = 5,09, 2,07 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,91, 1,32 Hz, 1H), 7,02
(dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 6,78, 5,09 Hz, 1H), 4,52
(m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,06 (m, 2H) MS (ES) m/z: 366
(M-H^{+}).
Se añadió a una solución de
3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona
compuesto 15d (54 mg, 0,1 mmoles) y
Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,001 mmoles) en THF
(1 mL) derivado de estanano (1,5 equivalentes) a 23ºC bajo
nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18
horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL) y se
lavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración,
se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2})
para dar el compuesto 46a (35 mg, 60%) como un sólido amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,34 (dd, J = 4,71, 1,51
Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,35 (m, 9H), 6,97 (dd, J =
7,91 (4,71 Hz, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,12 (m, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,01
(m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 1,09 (s, 9H); MS
(ES) m/z: 589 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 46a (35 mg, 0,06
mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equ.) gota a
gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y
se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el
compuesto 46 (15 mg, 71%) como un sólido naranja. ^{1}H RMN (300
MHz Acetona-d_{6}) \delta 9,54 (s, 1H), 8,30
(dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 8,10, 1,70
Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 7,91 , 4,71 Hz, 1H), 6,60 (m,
1H), 6,11 (dd, J = 2,83, 1,70 Hz, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,01 (m, 1H),
3,70 (s, 3H), 3,55 m, 2H), 2,11 (m, 2H); EM (ES) m/z: 351
(M+H^{+}).
Se añadió a una solución de
3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona
compuesto 15d (54 mg, 0,1 mmoles) y
Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,001 mmoles) en THF
(1 mL) derivado de estanano (1,5 equ.) a 23ºC bajo nitrógeno. Se
sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas. Tras el
enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), y se lavó con
H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración, se
purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para
dar el compuesto 47a (47 mg, 72%). ^{1}H RMN (300 MHz
Acetona-d_{6}) \delta 8,95 (s, 1H), 8,54 (s,
2H), 8,34 (s, 1H), 8,28, (dd, J = 4,52, 1,32 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H),
7,64 (m, 6H), 7,38 (m, 4H), 6,82 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 6,66
(dd, J = 8,10, 1,51 Hz, 1H), 4,54 (m, 2H), 3,75 (m, 2H),3,75 (m,
2H), 2,16 (m, 2H), 1,09 (s, 9H); MS (ES) m/z: 588 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 47a (47 mg, 0,08
mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equ.) gota a
gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y
se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el
compuesto 47 (18 mg, 64%). ^{1}H RMN (300 MHz
Acetona-d_{6}) \delta 9,01 (s, 1H), 8,58 (m,
1H), 8,42 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 4,39, 1,83 (Hz, 1H), 6,94 (m, 2H),
4,54 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,11 (m, 2H); EM (ES) m/z: 351
(M-H^{+}).
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Se añadió a una solución de
3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona
compuesto 15d (54 mg, 0,1 mmoles) y
Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,001 mmoles) en THF
(1 mL) derivado de estanano (1,5 equivalentes) a 23ºC bajo
nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18
horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), y se
lavó con H_{2}O, KF, slamuera y se secó. Tras la concentración,
se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2})
para dar el compuesto 48a (40 mg, 60%). ^{1}H RMN (300 MHz
CDCl_{3}) \delta 8,29 (d, J = 4,57 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,65
(m, 4H), 7,37 (m, 12H), 7,11 (d, J = 6,40 Hz, 2H), 6,89 (dd, J =
7,87, 4,57 Hz, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,56
(m, 2H), 3,72 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,08 (s, 9H); MS (ES) m/z: 665
(M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 48a (40 mg, 0,06
mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equ.) gota a
gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y
se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el
compuesto 48 (16 mg, 64%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta
8,28 (d, J = 4,76 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,42 (m,
2H), 7,32 (m, 3H), 7,12 (d, J = 6,59 z, 2H), 6,94 (dd, J = 7,87,
4,76 Hz, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,51 (m,
2H), 3,46 (m, 2H), 2,05 (m, 2H); EM (ES) m/z: 427 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución de
3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona
compuesto 15d (54 mg, 0,1 mmoles) y
Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,001 mmoles) en THF
(1 mL) derivado de estanano (1,5 equivalentes) a 23ºC bajo
nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18
horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), se
lavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración,
se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2})
para dar el compuesto 49a (9 mg, 15%). ^{1}H RMN (300 MHz
CDCl_{3}) \delta 8,36 (d, J = 4, 52, 1,51 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H),
8,01 (s, 1H), 7.64 (m, 4H), 7,53 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 6,95 (dd, J
= 7,91, 4,71 Hz, 1H) 4,64 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,06
(s, 9H); MS (ES) m/z: 653 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 49a (9 mg, 0,015
mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equ.) gota a
gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y
se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el
compuesto 49 (21 mg, 74%). ^{1}H RMN (300 MHz
Acetona-d_{6}) \delta 8,37 (dd, J = 4,76 , 1,46
Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,87, 1,46 Hz,
1H), 7,48 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 7,87, 4,57 Hz, 1H),
4,65 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,16 (m, 2H); EM (ES) m/z: 415
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución de
3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona
compuesto 15d (54 mg, 0,11 mmoles) y
Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,001 mmoles) en THF
(1 mL) derivado de estanano (1,5 equivalente) a 23ºC bajo
nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18
horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), y se
lavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración,
se purificó el producto bruto por cromatografía de columna
(SiO_{2}) para dar el compuesto 50a (63 mg, 93%). ^{1}H RMN
(300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,30 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,66 (m,
4H), 7,37 (m, 6H), 7,22 (dd, J = 7,54, 6,03 Hz, 1H), 6,92 (dd, J =
7,91, 4,71 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,78
(m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,08 (s, 9H); MS (ES) m/z: 616
(M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 50a (63 mg, 0,10
mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equ.) gota a
gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y
se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el
compuesto 50 (36 mg, 93%). ^{1}H RMN (300 MHz
Acetona-d_{6}) \delta 8,29 (m, 2H), 7,76 (s,
1H), 7,24 (d, J = 8,48 (Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H),
6,51 (s, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,95 (m,
2H), 2,61 (m, 2H), 2,06 (m, 2H); EM (ES) m/z: 378 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución de
3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona
compuesto 15d (59 mg, 0,11 mmoles) y
Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,001 mmoles) en THF
(1 mL) derivado de estanano (1,5 equivalentes) a 23ºC bajo
nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18
horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), y se
lavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración,
se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2})
para dar el compuesto 51a (41 mg, 63%). ^{1}H RMN (300 MHz
CDCl_{3}) \delta 8,34 (dd, J = 4,57 , 1,46 Hz, 1H), 7,89 (dd, J
= 7,87, 1,46 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,38 (m, 8H), 7,13
(dd, J = 8,05, 4,76 Hz, 1H), 4,51 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,88 (m,
2H), 3,74 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,08 (s, 9H) ; MS (ES) m/z: 594
(M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 51a (41 mg, 0,069
mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equ.) gota a
gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y
se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el
compuesto 51 (19 mg, 77%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta
8,32 (dd, J = 4,71, 1,32 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 7,91, 1,32 Hz, 1H),
7,76 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 7,91, 4,90 Hz, 1H), 4,49
(m, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,05 (m, 2H); EM
(ES) m/z: 356 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución de
3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona
compuesto 15d (54 mg, 0,1 mmoles) y
Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,001 mmoles) en THF
(1 mL) derivado de estanano (1,5 equivalentes) a 23ºC bajo
nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18
horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), y se
lavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración,
se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2})
para dar el compuesto 52a (18 mg, 31%). ^{1}H RMN (300 MHz
CDCl_{3}) \delta 8,32 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,65
(m, 5H), 7,39 (m, 8H), 6,89 (dd, J= 8,1, 4,7 Hz, 1H), 6,49 (m, 2H),
4,54 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 1,11 (s,
9H); MS (ES) m/z: 590 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 52a (18 mg, 0,314
mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equ.) gota a
gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y
se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el
compuesto 52 (11 mg, 100%). ^{1}H RMN (300 MHz
Acetona-d_{6}) \delta 8,38 (s, 1H), 8,29 (m,
1H), 8,07 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,9 (dd, J 0 8,1, 4,7 Hz, 1H), 6,67
(d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,56 (m, 2H), 3,51 (m, 5H), 2,05
(m, 2H); EM (ES) m/z: 352 (M-H^{+}).
Se añadió a una solución de
3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona
compuesto 15d (54 mg, 0,1 mmoles) y
Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,001 mmoles) en THF
(1 mL) derivado de estanano (1,5 equivalentes) a 23ºC bajo
nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18
horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), y se
lavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración,
se purificó el producto bruto por cromatografía de columna
(SiO_{2}) para dar el compuesto 53a (42 mg, 73%). ^{1}H RMN
(300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,33 (dd, J = 4,71 , 1,51 Hz, 1H),
7,92 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,48 (dd, J = 7,91, 1,32
Hz, 1H), 7,35 (m, 7H), 7,26 (m, 1H), 6,99 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz,
1H), 6,55 (dd, J = 3,58, 1,88 Hz, 1H), 4,58 (m, 2H), 3,77 (m, 2H),
2,18 (m, 2H), 1,07 (s, 9H); MS (ES) m/z: 576 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 53a (41 mg, 0,07
mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equ.) gota a
gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y
se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el
compuesto 53 (21 mg, 87%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta
8,31 (dd, J = 4,71, 1,32 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51
(dd, J = 8,10, 1,51 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,13 Hz, 1H), 7,31 (d, J
= 3,58 Hz, 1H), 7,03 (dd, J= 8,10, 4,71 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 3,58,
1,70 Hz, 1H), 4,54 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,07 (m, 2H); EM (ES) m/z:
338 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución de
3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona
compuesto 15d (60 mg, 0,11 mmoles) y
Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,01 mmoles) en THF
(1 mL) derivado de estanano (1,5 equivalentes) a 23ºC bajo
nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18
horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), y se
lavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración,
se purificó el producto bruto por cromatografía de columna
(SiO_{2}) para dar el compuesto 54a (53 mg, 73%). ^{1}H RMN
(300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,39 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 4,71,
1,51 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,37 (m, 6H), 7,19 (dd, J
= 8,10, 1,51 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 6,46 (s,
1H), 4,53 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,17
(m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,07 (s, 9H); MS (ES) m/z: 630
(M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 54a (53 mg, 0,084
mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equ.) gota a
gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y
se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el
compuesto 54 (31 mg, 94%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta
8,33 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 4,71, 1,32 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,53
(s, 1H), 7,19 (dd, J = 8,10, 1,51 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,10, 4,71
Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,48 (m, 2H),
2,85 (m, 2H), 2,06 (m, 4H), 1,89 (m, 2H); EM (ES) m/z: 392
(M+H^{+}).
Se añadió a una solución de
3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona
compuesto 15d (54 mg, 0,1 mmoles) y
Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,001 mmoles) en THF
(1 mL) derivado de estanano (1,5 equivalentes) a 23ºC bajo
nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18
horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), y se
lavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración,
se purificó el producto bruto por cromatografía de columna
(SiO_{2}) para dar el compuesto 55a (6,5 mg, 11%). ^{1}H RMN
(300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,69 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 4,71 ,
1,51 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,36 (m, 9H),
7,03 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 4,57 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 2,18
(m, 2H), 1,08 (s, 9H); MS (ES) m/z: 593 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 55a (5,4 mg, 0,009
mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equ.) gota a
gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y
se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el
compuesto 55 (2,6 mg, 80%). ^{1}H RMN (300 MHz
Acetona-d_{6}) \delta 8,89 (s, 1H), 8,33 (d, J
= 2,1 Hz, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,1 (dd, J =
8,1, 4,7, 1H), 4,58 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 2,14 (m,
2H); EM (ES) m/z: 355 (M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución de
3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona
compuesto 15d (60 mg, 0,1 mmoles) y
Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,01 mmoles) en THF
(1 mL) derivado de estanano (1,5 equivalentes) a 23ºC bajo
nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18
horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), y
se lavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la
concentración, se purificó el producto por cromatografía de columna
(SiO_{2}) para dar el compuesto 56a (45 mg, 70%). ^{1}H RMN
(300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,83 (m, 1H, 8,33 (s, 1H), 8,26 (dd, J
= 4,52, 1,13 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,38 (m, 6H),
7,25 (m, 1H), 6,78 (dd, J = 4,71, 3,39 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,10,
1,32 Hz, 1H), 4,52 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,08 (s,
9H); MS (ES) m/z: 588 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 56a (45 mg, 0,077
mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equ.) gota a
gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y
se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el
compuesto 56 (28 mg, 100%). ^{1}H RMN (300 MHz CD_{3}OD)
\delta 8,85 (d, J = 4,94 Hz, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,21 (d, J = 4,03
Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 6,87 (dd, J = 8,05, 4,76 Hz, 1H), 6,68 (d, J
= 7,87 Hz, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,08 (m, 2H); EM (ES)
m/z: 349 (M-H^{+}).
Se añadió a una solución de la amida 15a (0,5 g,
2,7 mmoles) en DMF (10 mL) Cs_{2}CO_{3} (3 eq.) y bromuro de
3-fenil-propilo (1,5 eq.) Se calentó
la reacción a 70ºC durante 2 horas. Después del enfriado, se diluyó
la solución con EtOAc y se lavó con H_{2}O. Se secó la capa
orgánica (MgSO_{4}), se concentró y se cromatografió sobre gel de
sílice para dar 57a (0,412 g, 49%) como un sólido blanco. ^{1}H
RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,36 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H),
7,88 (dd, J = 7,91 , 1,51 Hz, 1H), 7,22 (m, 6H), 7,10 (m, 1H), 4,32
(m, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,66 (m, 2H); MS (ES) m/z 316
(M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 57a (0,412 g, 1,3
mmoles) en DMF (10 mL) a 0ºC (CO_{2}Et)_{2} (2 eq.) y
después se añadió ^{t}BuOK (2 eq. 1m en THF) gota a gota. Se agitó
la solución roja resultante durante 15 minutos, después se
concentró y se cromatografió sobre sílice. Se obtuvo el producto 57b
(0,393 g, 81%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz
Acetona-d_{6}) \delta 9,11 (s, 1H), 8,75 (m,
1H), 8,10 (m, 1H), 7,97 (ms, 1H), 7,12 (m, 5H), 6,88 (m, 1H), 4,15
(m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,04 (m, 2H); MS (ES) m/z: 374
(M-H^{+}).
Se añadió a una solución de 57b (0,393 g, 1,05
mmoles) en DMF y CH_{2}Cl_{2} (1:1) (COCl)_{2} (3
equivalentes) en una porción a 0ºC. Se siguió la reacción por TLC
hasta que desapareció el material de partida (\sim 1 hora),
después se añadió solución de NaHCO_{3}. Se diluyó la mezcla con
EtOAc y se lavó con agua, se secó, se concentró y se cromatografió
sobre sílice para dar el producto 57c ((0,372 g, 89%) como un
sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,46 (dd,
J = 8,10, 1,51 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 4,71 , 1,51 Hz, 1H), 7,75 (s,
1H), 7,24 (m, 7H), 4,41 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,30 (m, 2H); MS (ES)
m/z: 366 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 57c (30 mg, 0,082
mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (0,1 equivalentes)
en THF (12 mL) el derivado de estanano (1,5 equivalentes) a 23ºC
bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante
18 horas. Después del enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10
mL), se lavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la
concentración, se purificó el producto bruto por cromatografía de
columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 57 (6 mg, 16%) ^{1}H
RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,50 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 4,71,
1,51 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H) 7,59 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,20 (m, 4H),
7,05 (dd, J = 7,91, 1,32 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H),
4,41 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 2,29 (m,
2H); MS (ES) m/z: 470 (M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución de 57c (30 mg, 0,083
mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (0,1 equivalentes)
en THF (1 mL) derivado de ácido borónico (2 equivalentes) y KF (3
equivalentes) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla
de reacción a 90ºC durante 18 horas. Después de enfriar, se diluyó
la mezcla con EtOAc (10 mL), después se filtró a través de celite y
se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna
(SiO_{2}) para dar el compuesto 58 (13 mg, 36%) como un sólido
amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 9,20 (s, 1H),
8,89 (s, 2H), 8,33 (dd, J = 4,71 , 1,51 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,23
(m, 6H), 6,90 (dd, J = 7,91 4,71Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,10, 1,32
Hz, 1H), 4,42, (m, 2H), 2,73 (2,35 (m, 2H); MS (ES) m/z: 437
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución de 57c (30 mg, 0,082
mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (0,1 eq.) en THF
(1 mL) derivado de estananao (1,5 equivalentes) a 23ºC bajo
nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18
horas. Después del enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL) y
se lavó con agua, KF, salmuera y se secó. Después de la
concentración, se purificó el producto bruto por cromatografía de
columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 59 (32 mg, 89%). ^{1}H
RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,32 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,24
(m, 6H), 6,95 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,38 (m,
2H), 4,03 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,30
(m, 2H); MS (ES) m/z: 438
(M-H^{+}).
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución de 57c (30 mg, 0,082
mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (0,1 eq.) en THF
(1 ml) derivado de estanano (2 equivalentes) a 23ºC bajo nitrógeno.
Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas.
Después del enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL) y se
lavó con agua, KF, salmuera y se secó. Después de la concentración,
se purificó el producto bruto por cromatografía de columna
(SiO_{2}) para dar el compuesto 60 (20 mg, 59%). ^{1}H RMN (300
MHz CDCl_{3}) \delta 9,01 (d, J = 1,32 Hz, 1H), 8,55 (m, 2H),
8,30 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,26 (m, 5H), 6,85 (dd, J = 7,91, 4,71
Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 7,91, 1,51 Hz, 1H), 4,39 (m, 2H), 2,74 (m,
2H), 2,31 (m, 2H);MS (ES) m/z 410 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 57c (30 mg, 0,083
mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (0,1 eq.) en THF
(1 ml) derivado de estanano (1,5 equivalentes) a 23ºC bajo
nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18
horas. Después del enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL) y
se lavó con agua, KF, salmuera y se secó. Después de la
concentración, se purificó el producto bruto por cromatografía de
columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 61 (29 mg, 85%). ^{1}H
RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,39 (dd, J = 4,71 , 1,32 Hz,
1H), 8,18 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,91, 1,32 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H),
7,22 (m, 6H), 5,82 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 2,71 (m,
2H), 2,29 (m, 4H), 1,85 (m, 2H); MS (ES) m7z: 414 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución de la amida 15a (0,25
g, 1,43 mmoles) en DMF (5 mL) Cs_{2}CO_{3} (3 eq.) y bromuro de
3-cianopropilo (1,5 eq.) Se calentó la reacción a
80ºC durante 2 horas. Después del enfriado, se filtró la solución a
través de celite y se concentró y se cromatografió sobre gel de
sílice para dar 62a (0,146 g, 42%). ^{1}H RMN (300 MHz
CDCl_{3}) \delta 8,33 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=
7,91 1,51 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H),
4,47 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,29 (m, 2H); MS (ES) m/z
243 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 62a (0,146 g, 0,6
mmoles) en THF (10 mL) a 0ºC (CO_{2}Et)_{2} (2 eq.) y
después se añadió ^{t}BuOK (2 eq. 1m en THF) gota a gota. Después
de agitar durante 1 hora, se concentró la solución y se
cromatografió sobre gel de sílice. Se obtuvo el producto 62b (0,131
g, 73%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CD_{3}OD)
\delta 8,65 (dd, J = 8,05, 1,65 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 4,76; 1,46
Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 7,87, 4,76 Hz, 1H), 4,38 (m,
2H), 2,43 (m, 2H), 2,21 (m, 2H); MS (ES) m/z: 297 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 62b (0,131 g, 0,44
mmoles) en DMF y CH_{2}Cl_{2} (1:1) (COCl)_{2} (3
equivalentes), gota a gota a temperatura ambiente. Se siguió la
reacción por TLC hasta que desapareció el material de partida. Se
añadió solución de NaHCO_{3} y se descartó la capa acuosa. Se lavó
la capa orgánica con agua, se secó, se concentró y se cromatografió
sobre sílice para dar el producto 62c ((0,107 g, 77%) como un
sólido naranja. ^{1}H RMN (300 MHz CD_{3}OD) \delta 8,52 (dd,
J = 8,10, 1,51 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 8,32 (s,
1H), 7,26 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 4,53 (m, 2H), 2,51 (m, 2H),
2,28 (m, 2H); MS (ES) m/z: 315 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 62c (30 mg, 0,095
mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (0,1 equivalentes)
en THF (3 mL) el derivado de estanano (2 equivalentes) a 23ºC bajo
nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18
horas. Después del enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL),
se lavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la
concentración, se purificó el producto bruto por cromatografía de
columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 62 (17 mg, 43%) ^{1}H
RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,46 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 4,71,
1,51 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 7,91, 1,51 Hz, 1H), 6,92
(dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s,
3H), 2,36 (m, 4H); MS (ES) m/z: 419 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 62c (30 mg, 0,094
mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P_{2} (0,1 equivalentes) en THF
(1 mL) derivado de estanano (2 equivalentes) a 23ºC bajo nitrógeno.
Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas.
Después de enfriar, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), se lavó
con H_{2}O, KF, salmuera, y se secó. Después de la concentración
se purificó el producto bruto por cromatografía de columna
(SiO_{2}) para dar el compuesto 63 (23 mg, 68%). ^{1}H RMN (300
MHz CDCl_{3}) \delta 9,04 (s, 1H), 8,57 (s, 2H), 8,30 (m, 2H),
7,82 (s, 1H), 6,89 (dd, J= 7,87, 4,39 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,87 Hz,
1H), 4,52 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), MS (ES) m/z: 357
(M-H^{+}).
Se añadió a una solución de 62c (60 mg, 0,19
mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (0,1 eq.) en THF
(3 ml) derivado de estanano (2 equivalentes) a 23ºC bajo nitrógeno.
Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas.
Después del enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL) y se
lavó con agua, KF, salmuera y se secó. Después de la concentración,
se purificó el producto bruto por cromatografía de columna
(SiO_{2}) para dar el compuesto 64 (23 mg, 33%). ^{1}H RMN (300
MHz CDCl_{3}) \delta 8,31 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,22 (dd, J =
8,05, 1,46 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,05, 4,76 Hz, 1H), 6,80 (d, J =
2,38 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,44 (m, 2H), 2,36 (s,
2H); MS (ES) m/z: 361 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución de la amida 15a (0,25
g, 1,44 mmoles) en DMF (5 mL) Cs_{2}CO_{3} (3 eq.) y bromuro de
3-fenoxil-propilo (1,5 eq.). Se
calentó la reacción a 80ºC durante 2 horas. Después del enfriado,
se filtró la solución a través de celite y se concentró y se
cromatografió sobre sílice para dar 65a (0,12 g, 27%). ^{1}H RMN
(300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,33 (dd, J = 4,57, 1,28 Hz, 1H), 7,89
(dd, J= 7,87 1,28 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,08 (dd, J
= 7,87, 4,57 Hz, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 4,49 (m, 2H), 3,92
(m, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,36 (m, 2H); MS (ES) m/z 310
(M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 65a (0,12 g, 0,39
mmoles) en THF (10 mL) a 0ºC (CO_{2}Et)_{2} (2 eq.) y
después se añadió ^{t}BuOK (2 eq. 1M en THF) gota a gota. Después
de agitar durante 1 hora, se concentró la solución y se
cromatografió sobre gel de sílice. Se obtuvo el producto 65b (74 g,
53%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3})
\delta 8,50 (m, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,25 (m, 4H),
7,21 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 4,62 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 2,44 (m,2H),
MS (ES) m/z: 364 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 65b (74 g, 0,2
mmoles) en DMF y CH_{2}Cl_{2} (1:1) (COCl)_{2} (3
equivalentes), gota a gota, a temperatura ambiente. Se siguió la
reacción por TLC hasta que desapareció el material de partida. Se
añadió solución de NaHCO_{3} y se descartó la capa acuosa. Se lavó
la capa orgánica con agua, se secó, se concentró y se cromatografió
sobre sílice para dar el producto 65c (61 g, 78%) como un sólido
amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,39 (dd, J =
4,90, 1,51 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 7,91, 1,51 Hz, 1H), 7,25 (m, 4H),
7,14 (dd, J = 7,91, 4,90 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 4,53
(m, 2H), 3,95 (m, 2H), 2,35 (m, 2H); MS (ES) m/z: 382
(M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 65c (30 mg, 0,079
mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (0,1 equivalentes)
en THF (3 mL) el derivado de estanano (2 equivalentes) a 23ºC bajo
nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18
horas. Después del enfriado, se diluyó con EtOAc (10 mL), se lavó
con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración, se
purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2})
para dar el compuesto 65 (12 mg, 34%) ^{1}H RMN (300 MHz
CDCl_{3}) \delta 8,32 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,26 (m, 3H), 6,94
(m, 4H), 6,46 (s, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,05 (m, 4H), 2,92 (m, 2H),
2,59 (m, 2H), 2,43 (m, 2H); MS (ES) m/z: 454 (M+H^{+}).
Se añadieron carbonato de cesio (3,5 g, 10,8
mmoles) y yodometano (0,51 g, 3,6 mmoles) a una solución de
2-(1H-pirazol-3-il)-acetamida
compuesto 9a (0,45 g, 3,6 mmoles) en DMF (5 mL) a 23ºC bajo
nitrógeno. Se templó la mezcla a 70ºC y se agitó durante 3 horas.
Después del enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (20 mL), se
filtró a través de celite y se lavó con agua (4 x 10 mL). Se secó la
capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar un
primer producto bruto (0,46 g) como un sólido blanco. Según la
cromatografía, se demostró que el primer producto bruto era una
mezcla 2:1 de
2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-acetamida
y
2-(2-(metil-2H-pirazol-3-il)-acetamida.
Se añadió terc-butóxido potásico
(6,6 mL, 6,6 mmoles; solución 1M en THF) gota a gota a una solución
del primer producto bruto y el compuesto 1c (1,36 g, 3,47 mmoles) en
THF (20 mL) a 0ºC bajo nitrógeno. Después de templar a 23ºC, se
agitó la reacción durante 2 horas, a continuación, se concentró y se
purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar un
segundo producto bruto (0,46 g) como un sólido amarillo que se
recristalizó después (EtOAc/hexanos) para dar el compuesto 66a,H
RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,72 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,25
(dd, J = 4,76 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 6,83 (dd, J =
8,05, 4,57 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,05, 1,46 Hz, 1H), 6,45 (d, J =
1,83 Hz, 1H), 4,43 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,07 (m,
2H), 0,87 (s, 9H), 0,00 (s, 6H) MS (ES) m/z: 466 (M+H^{+}).
Se añadió TBAF (1,3 mL, solución 1M en THF, 1,3
mmoles) a una solución de 66a (92 mg, 0,20 mmoles) en THF (15 mL) a
23ºC gota a gota bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró
la mezcla y después se recristalizó el producto bruto
(CH_{2}Cl_{2}: hexano) para dar el compuesto 66 (64 mg, 91%)
como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta
8,28 (m, 2H), 7,62 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,48, 5,09
Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,10, 1,32 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 1,70 Hz,
1H), 4,53 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 2,07
(m, 2H), MS (ES) m/z 352 (M+H^{+}).
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Se añadió derivado de ácido borónico (0,032 mL,
0,2 mmoles) a una solución de
3-{1-[3-(terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona,
compuesto 15d (0,054 g, 0,1 mmoles)
Pd_{2}(dba)_{3} (5 mg, 0,005 mmoles),
Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,01 mmoles) y
fluoruro potásico (20 mg, 0,34 mmoles) en THF (1 mL) a 23ºC bajo
nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 18 horas,
se diluyó con EtOAc (10 mL), después se filtró a través de celite y
se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna
(SiO_{2}) para dar el compuesto 67a (40 mg, 68%) como un sólido
amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,36 (d, J =
3,20, 1,32 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (s, H), 7,63)
(m, 4H), 7,36 (m, 8H), 7,02 (dd, J = 7,91 , 4,71 Hz, 1H), 6,32 (d, J
= 1,32 Hz, 1H), 4,57 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 1,08 (s,
9H); MS (ES) m/z: 576 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 67a (39 mg, 0,064
mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equivalentes),
gota a gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la
mezcla y se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para
dar el compuesto 67 (20 mg, 87%) como un sólido naranja. ^{1}H RMN
(300 MHz Acetona-d_{6}) \delta 8,34 (d, J =
4,52, 1,51 Hz, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,53 (m, H), 7,11
(dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 2,07, 0,75 Hz, 1H), 4,56
(m, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,13 (m, 2H); MS (ES) m/z: 338
(M+H^{+}).
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Se añadió a una solución de 40 (14 mg, 0,034
mmoles) en MeOH (1 mL) a temperatura ambiente, HCl (2M en
Et_{2}O, 2 equivalentes) y se agitó la mezcla a 60ºC durante 180
minutos. Tras la concentración y el secado al vacío, se obtuvo 68
como un sólido amarillo (10 mg, 77%); ^{1}H RMN (300 MHz
DMSO-d_{6}) \delta 11,40 (d, J = 5,65 Hz, 1H),
11,13 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 8,29 (d, J = 3,96 Hz, 1H), 8,09 (s,
1H), 7,74 (dd, J = 11,87, 8,29 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 7,91, 4,71
Hz, 1H), 4,40 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 1,95 (m, 2H); MS (ES) m/z: 382
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución de la amida 15a (125 g,
0,58 mmoles) en DMF (5 mL) Cs_{2}CO_{3} (3 eq.) y bromuro de
2-cianoetilo (1,5 eq.) Se calentó la reacción a 80ºC
durante 2 horas. Después del enfriado, se filtró la solución a
través de celite y después se concentró y se llevó el producto bruto
a la siguiente etapa.
Se añadió a una solución del producto intermedio
bruto anterior en THF (10 mL) a 0ºC (CO_{2}Et)_{2} (2
eq.) y después se añadió ^{t}BuOK (2 eq. 1M en THF) gota a gota.
Después de agitar durante 1 hora, se concentró la solución y se
llevó el producto bruto a la siguiente etapa.
Se añadió a una solución del producto intermedio
anterior en DMF y CH_{2}Cl_{2} (1:1) (COCl)_{2} (3
equivalentes), gota a gota a temperatura ambiente. Se siguió la
reacción por TLC hasta que desapareció el material de partida. Se
añadió solución de NaHCO_{3} y se descartó la capa acuosa. Se lavó
la capa orgánica con agua, se secó, se concentró y se llevó el
producto bruto a la siguiente etapa.
Se añadió a una solución del producto intermedio
y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (0,1 equivalentes) en THF
(3 mL) el derivado de estanano (2 equivalentes) a 23ºC bajo
nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18
horas. Después del enfriado, se diluyó con EtOAc (10 mL), se lavó
con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración, se
purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2})
para dar el compuesto 69 (20 mg, 10% para el rendimiento total de
las 4 etapas). ^{1}H RMN (300 MHz CD_{3}OD) \delta 8,37 (s,
1H), 8,28 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,26 Hz, 1H),
7,14 (dd, J = 7,91, 1,51 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H),
6,68 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 4,69 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,13 (m, 2H);
MS (ES) m/z: 345 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución de
3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona
compuesto 15d (0,96 g, 1,77 mmoles) y
Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (0,1 equivalentes) en THF (1
mL) derivado de ácido borónico (2 equivalentes) a 23ºC bajo
nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción a 90ºC
durante 18 horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc
(10 mL), después se filtró a través de celite y se concentró. Se
purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para
dar el compuesto 70a (0,3 g, 30%) como un sólido amarillo. ^{1}H
RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,38 (dd, J = 3,29, 0,91 Hz, 1H),
8,03 (dd, J = 8,05, 1,10 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,16
(dd, J = 7,87, 4,57 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 2,62 (m,
2H), 2,14 (s, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,09 (s, 9H), 0,88
(t, J = 7,32 Hz, 3H); MS (ES) m/z 566 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 70a (50 mg, 0,088
mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equivalente)
gota a gota bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la
mezcla, y se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2} para
dar el compuesto 70 (20 mg, 69%) como un sólido naranja. ^{1}H RMN
(300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,35 (d, J = 4,57 Hz, 1H), 8,06 (d, J
= 8,05, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 8,05, 4,76, Hz, 1H), 4,51
(m, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,04 (m, 21), 1,62 (m, 2H),
1,37 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,32 Hz, 3H); EM (ES) m/z 328
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución de la amida 15a (0,25
g, 1,42 mmoles) en DMF (5 mL) Cs_{2}CO_{3} (3 eq.) y bromuro de
2-metoxietilo (1,5 eq.) Se calentó la reacción a
80ºC durante 2 horas. Después del enfriado, se filtró la solución a
través de celite y después se concentró y se llevó el producto bruto
a la siguiente etapa.
Se añadió a una solución del producto intermedio
bruto anterior en THF (10 mL) a 0ºC (CO_{2}Et)_{2} (2
eq.) y después se añadió ^{t}BuOK (2 eq. 1M en THF) gota a gota.
Después de agitar durante 1 hora, se concentró la solución y se
llevó el producto bruto a la siguiente etapa.
Se añadió a una solución del producto intermedio
anterior en DMF y CH_{2}Cl_{2} (1:1) (COCl)_{2} (3
equivalentes), gota a gota a temperatura ambiente. Se siguió la
reacción por TLC hasta que desapareció el material de partida. Se
añadió solución de NaHCO_{3} y se descartó la capa acuosa. Se lavó
la capa orgánica con agua, se secó, se concentró y se purificó por
cromatografía de columna para dar el compuesto 71a (0,2 g,
rendimiento total 46% para las 3 etapas).H RMN (300 MHz CD_{3}OD)
\delta 8,49 (dd, J = 8,10, 1,51 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 4,71 1,51
Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz,
1H), 4,57 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,36 (s, 3H); EM (ES) m/z: 306
(M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 71a (20 mg, 0,065
mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (0,1 equivalentes)
en THF (3 mL) el derivado de estanano (2 equivalentes) a 23ºC bajo
nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18
horas. Después del enfriado, se diluyó con EtOAc (10 mL), se lavó
con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración, se
purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2})
para dar el compuesto 71 (8 mg, 30%). ^{1}H RMN (300 MHz
CD_{3}OD) \delta 8,50 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 4,57, 0,91 Hz,
1H), 8,10 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 7,87, 1,10 Hz, 1H),
6,92 (dd, J = 8,05, 4,76 Hz, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,78
(m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,33 (s, 3H); MS (ES) m/z 410
(M+H^{+}).
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Se añadió una solución de EtMgBr (26,6 mL, 3M en
Et_{2}O) gota a gota bajo argon para obtener una solución agitada
a fondo de 7-azaindol (9 g, 76 mmoles) en tolueno
deshidratado (270 mL) a temperatura ambiente. Al cabo de 1 hora, se
añadió lentamente una solución de dicloromaleimida (4,5 g, 38
mmoles) en tolueno (240 mL). Al cabo de 15 minutos, se añadió
CH_{2}Cl_{2} anhidro (300 mL) y se calentó la mezcla de reacción
a 50ºC durante 24 horas. Se realizó la hidrólisis con una solución
saturada de NH_{4}Cl hasta un pH de 7. Después de la extracción
con EtOAc (2 x 400 mL), se secaron las capas orgánicas combinadas
sobre MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión
reducida. Se hizo precipitar el compuesto 72a en metanol, se
filtró, se lavó con metanol y se secó al vacío. Se obtuvo el
compuesto 72a como un sólido naranja (2,12 g, 21%). ^{1}H RMN
(300 MHz DMSO-d_{6}) \delta 12,71 (s, 1H), 8,34
(m, 2H), 8,21 (s, 2H), 7,21 (m, 1H), 2,98 (s, 3H); MS (ES) m/z: 262
(M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 72a (125 mg, 0,478
mmoles) en DMF anhidro (7 mL) NaH (1 equivalente, dispersión 60% en
aceite) bajo N_{2}. Después de agitar durante 10 minutos, se
añadió el bromuro (3 equivalentes) y se agitó la mezcla de reacción
a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió agua y se
extrajo la solución con EtOAc (3 veces). Se combinaron las capas
orgánicas, se secaron y se concentraron. Se purificó el producto
por cromatografía de columna para dar 72b (127 mg, 76%) como un
sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,50
(dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,14 (s,
1H), 7,32-7,28 (m, 5H), 7,26 -7,21 (m, 1H), 5,58 (s,
2H), 3,14 (s, 3H); MS (ES) m/z 352 (M+H^{+}).
Se mezcló el compuesto 72b (51 mg, 0,145
mmoles), Pd_{2}(dba)_{3} (0,1 equivalentes),
compuesto de órgano estaño (1,5 equivalentes) y
P(^{t}Bu)_{3} (0,6 equivalentes) en THF anhidro y
DMF (10:1 en volumen). Se selló la mezcla en un tubo y se sometió a
microondas durante 350 segundos a 200ºC. Tras la concentración, se
purificó el producto por cromatografía de columna para dar 72c (47
mg, 71%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,49 (s, 1H),
8,32 (dd, J = 4,7 ,1,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H),
7,32-7,29 (m, 5H), 7,09 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H),
6,93 -6,89 (m, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,14
(s, 3H); MS (ES) m/z 456 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 72c (47 mg, 0,1
mmoles) en EtOH (2 ml) solución acuosa de KOH (10N, \sim 70
equivalentes) y se agitó la reacción durante 2 horas. Se añadió agua
(5 mL) y se aciduló la mezcla con ácido cítrico al 10%. Después de
la extracción con CH_{2}Cl_{2} (3 veces), se secaron las capas
orgánicas y se concentraron para dar el producto bruto (46 mg).
Se añadió al producto intermedio anterior (46
mg) en DMF anhidro (1,5 mL) HMDS (10 equivalentes) en 0,8 mL MeOH.
Se calentó la reacción a 80ºC durante 2 horas, después se enfrió
lentamente. Tras la concentración, se purificó el producto por
cromatografía de columna para dar 72 (12 mg, 26% para dos etapas).
^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,50 (s, 1H), 8,33 (dd, J
= 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,33 -7,29 (m, 5H),
7,09 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,94-6,90 (m, 1H),
5,56 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,34 (s, 3H); MS (ES) m/z 442
(M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 72a (250 mg, 0,96
mmoles) en DMF anhidro (15 mL) NaH (5 equivalentes, dispersión 60%
en aceite) bajo N_{2}. Después de agitar durante 10 minutos, se
añadió el bromuro (2 equivalentes) y se calentó la mezcla de
reacción a 70ºC durante 90 minutos. Se añadió agua (15 mL) a 20ºC
seguido de EtOAc (50 ml). Se aciduló la capa acuosa con HCl 1N y se
extrajo después con EtOAc (3 veces). Se combinaron las capas
orgánicas, se secaron y se concentraron. Se purificó el producto por
cromatografía de columna para dar 73b (37 mg, 11%) ^{1}H RMN (300
MHz CDCl_{3}) \delta 8,51 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,43 (dd, J
= 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,26-7,20 (m,
3H), 7,14-7,06 (m, 3H), 4,62 (t, J = 7,2 Hz, 2H),
3,22 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H); MS (ES) m/z 366
(M+H^{+}).
Se mezcló el compuesto 73a (38 mg, 0,1 mmoles),
Pd_{2}(dba)_{3} (0,1 equivalentes), compuesto de
órgano estaño (1,5 equivalentes) y P(^{t}Bu)_{3}
(0,6 equivalentes) en THF anhidro y DMF (10:1 en volumen). Se selló
la mezcla en un tubo y se sometió a microondas durante 350 segundos
a 200ºC. Tras la concentración, se purificó el producto por
cromatografía de columna para dar 73c (27 mg, 55%). ^{1}H RMN (300
MHz CDCl_{3}) \delta 8,46 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz,
1H), 7,91 (s, 1H), 7,31-7,23 (m, 3H),
7,18-7,15 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H),
6,91 - 6,87 (m, 1H), 4,62 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,44
(s, 3H), 3,24 (t, J = 7,1 Hz, 2H); MS (ES) m/z 470 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 73b (27 mg, 0,058
mmoles) en EtOH (2 ml) solución acuosa de KOH (10N, \sim70
equivalentes) y se agitó la reacción durante 2 horas. Se añadió agua
(5 mL) y se aciduló la mezcla con ácido cítrico al 10%. Después de
la extracción con CH_{2}Cl_{2} (3 veces), se secaron las capas
orgánicas y se concentraron para dar el producto bruto (23 mg).
Se añadió al producto intermedio anterior (23
mg) en DMF anhidro (1,5 mL) HMDS (10 equivalentes) en 0,8 mL MeOH.
Se calentó la reacción a 80ºC durante 2 horas, después se enfrió
lentamente. Se eliminó el disolvente y se purificó el producto por
cromatografía de columna para dar 73 (9,2 mg, 35% para ambas
etapas). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,52 (s, 1H),
8,35 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,28 -7,23 (m, 3H),
7,14 -17,12 (m, 2H), 6,99 -6,95 (m, 2H), 4,64 (t, J = 7,2 Hz, 2H),
4,05 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,24 (t, J = 7,2 Hz, 2H); MS (ES) m/z
456 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución de 72a (50 mg, 0,19
mmoles) en CH_{3}CN anhidro (5 mL) K_{2}CO_{3} (4
equivalentes) bajo N_{2}. La mezcla de reacción se volvió roja.
Después de agitar durante 10 minutos, se añadió el bromuro (2
equivalentes) y se calentó la mezcla de reacción a 70ºC durante 3
horas. Se añadió agua a 20ºC y se extrajo la solución con EtOAc (3
veces). Se combinaron las capas orgánicas, se secaron y se
concentraron. Se purificó el producto por cromatografía de columna
para dar 74a (25 mg, 34%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300
MHz CDCl_{3}) \delta 8,50 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1), 8,42 (d, J =
4,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,22-7,20 (m, 1H), 7,14
(dd, J = 5,1, 1,0 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,44 (t, J =
7,0 Hz,2H), 3,16 (s, 3H), 2,91 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H); MS
(ES) m/z 386 (M+H^{+}).
Se mezcló el compuesto 74a (39 mg, 0,1 mmoles),
Pd_{2}(dba)_{3} (0,1 equivalentes), compuesto de
órgano estaño (1,5 equivalentes) y P(^{t}Bu)_{3}
(0,6 equivalentes) en THF anhidro y DMF (10:1 en volumen). Se selló
la mezcla en un tubo y se sometió a microondas durante 350 segundos
a 200ºC. Tras el enfriado y la concentración, se purificó el
producto por cromatografía de columna para dar 74b (28 mg, 57%).
^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,49 (s, 1H), 8,42 (dd, J
= 8,1 ,1,3 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 4,4, 1H) 8,09 (s, 1H), 7,18
-7-13 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 5,1, 1,0 Hz, 1H), 6,92
(m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,42 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,44
(s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,89 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,33 (m, 2H); MS
(ES) m/z 490 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 74b (25 mg, 0,05
mmoles) en EtOH (2 ml) solución acuosa de KOH (10N, \sim 70
equivalentes) y se agitó la reacción durante 2 horas. Se añadió agua
(5 mL) y se aciduló la mezcla con ácido cítrico al 10%. Después de
la extracción con CH_{2}Cl_{2} (3 veces), se secaron las capas
orgánicas y se concentraron para dar el producto bruto (24 mg).
Se añadió al producto intermedio anterior (24
mg) en DMF anhidro (1,5 mL) HMDS (10 equivalentes) en 0,8 mL MeOH.
Se calentó la reacción a 80ºC durante 2 horas, después se enfrió
lentamente. Se elimino el disolvente y se purificó el residuo por
columna instantánea para dar 74 (6 mg, 25% para ambas etapas).
^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,52 (s, 1H), 8,42 (dd, J
= 8,1, 1,3 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H),
7,18-7,16 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H),
6,95 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,44 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H),
3,46 (s, 3H), 2,91 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,36 (m, 2H); MS (ES) m/z
476 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución de 72a (50 mg, 0,19
mmoles) en CH_{3}CN anhidro (5 mL) K_{2}CO_{3} (4
equivalentes) bajo N_{2}. La mezcla de reacción se volvió roja.
Después de agitar durante 10 minutos, se añadió el bromuro (2
equivalentes) y se calentó la mezcla de reacción a 70ºC durante 3
horas. Se añadió agua a 20ºC y se extrajo la solución con EtOAc (3
veces). Se combinaron las capas orgánicas y se secaron. Tras la
concentración, se purificó el producto por cromatografía de columna
para dar 75a (26 mg, 34%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300
MHz CDCl_{3}) \delta 8,49 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1), 8,40 (dd, J
= 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,24-7,20 (m,
1H), 6,98-6,95 (m, 2H), 6,94 -6,90 (m, 2H), 4,77 (t,
J = 5,0 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H); MS (ES) m/z
400 (M+H^{+}).
Se mezcló el compuesto 75a (50 mg, 0,125
mmoles), Pd_{2}(dba)_{3} (0,1 equivalentes),
compuesto de órgano estaño (1,5 equivalentes) y
P(^{t}Bu)_{3} (0,6 equivalentes) en THF anhidro y
DMF (10:1 en volumen). Se selló la mezcla en un tubo y se sometió a
microondas durante 350 segundos a 200ºC. Tras la concentración, se
purificó el producto por cromatografía instantánea para dar el
producto puro 75b (20 mg, 32%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3})
\delta 8,50 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H),
7,10 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 6,99-6,90 (m, 3H),
6,86-6,82 (m, 2H), 4,77 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,35
(t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,20 (s, 3H); MS
(ES) m/z 504 (M+H^{+}).
Se añadió a una solución de 75b (20 mg, 0,04
mmoles) en EtOH (2 ml) solución acuosa de KOH (10N, \sim 70
equivalentes) y se agitó la reacción durante 2 horas. Se añadió agua
(5 mL) y se aciduló la mezcla con ácido cítrico al 10%. Después de
la extracción con CH_{2}Cl_{2} (3 veces), se secaron las capas
orgánicas y se concentraron para dar el producto bruto (19 mg).
Se añadió al producto intermedio anterior (19
mg) en DMF anhidro (1,5 mL) HMDS (10 equivalentes) en 0,8 mL MeOH.
Se calentó la reacción a 80ºC durante 2 horas, después se enfrió
lentamente. Se eliminó el disolvente y se purificó el residuo por
cromatografía de columna para dar 75 (5 mg, 26% para ambas etapas).
^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,51 (s, 1H), 8,30 (dd, J
= 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 7,9 , 1,5 Hz, 1H),
6,96 -6,93 (m, 3H), 6,87 -6,83 (m, 2H), 4,77 (t, J = 5,1 Hz, 2H),
4,36 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,20 (s, 3H);
MS (ES) m/z 490 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución de 65c (30 mg, 0,079
mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (0,1 equivalentes)
en THF (3 mL) derivado de estanano (2 equivalentes) a 23ºC bajo
nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18
horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL) y se
lavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración,
se purificó el producto bruto por cromatografía de columna
(SiO_{2}) para dar el compuesto 76 (9 mg, 23%). MS (ES) m/z 486
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una mezcla del compuesto 38 (sal TFA)
(577,8 mg, 0,95 mmoles) en piridina a 0ºC, a lo que se añadió gota
a gota cloruro de acetilo (90 mg, 1,14 mmoles). Se agitó la mezcla a
0ºC durante 10 minutos y después a temperatura ambiente durante 1
hora. Se apagó la reacción con NaHCO_{3} saturado, se extrajo
varias veces con EtOAc. Se combinaron las capas orgánicas, se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar el producto
bruto, que fue purificado por cromatografía instantánea sobre gel de
sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}OH, de 99:1:0,1 a 97:3:0,3)
para dar 134 mg, del compuesto 77 como un sólido amarillo. Se
convirtió el compuesto 77 a su sal mesilato. ^{1}H RMN (300 MHz
CD_{3}OD) \delta 8,34 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,39
(m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,06 (m, 3H), 4,44 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,42
(s, 3H), 3,22 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,96 (s, 3H).
ES-MS m/z 419 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una mezcla del compuesto 38 (48,3
mg, 0,128 mmoles) en DMF un exceso de formiato de butilo. Se
calentó la mezcla a 80ºC durante 5 horas. Se evaporó el disolvente y
se extrajo el residuo con EtOAc. Se combinaron las capas orgánicas,
se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y
se concentraron para dar el producto bruto 78, que se purificó
después por cromatografía instantánea sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, desde 99:1:0,1 a 97:3:0,3) para
dar 31 mg del compuesto 78 como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300
MHz CDCl_{3}) \delta 8,27 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 1,7, 4,5 Hz,
1H), 8,12 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,04 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,87 (d,
J = 8,2 Hz, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,43 (t, J = 2,4 Hz, 2H), 3,38 (s,
3H), 3,16 (dd, J = 6,3, 12,2 Hz, 2H), 2,10 (dd, J = 6,3, 12,3 Hz,
2H). ES-MS m/z 405 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una mezcla del compuesto 38 (21,2
mg, 0,056 mmoles) en THF piridina (13,3 mg, 0,168 mmoels) y
anhídrido metanosulfónico (19,6 mg, 0,113 mmoles). Se calentó la
mezcla a 50ºC durante 3 horas. Se evaporó el disolvente y se
extrajo el residuo con EtOAc. Se combinaron las capas orgánicas, se
lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron para dar el producto bruto 79 que fue purificado
después por cromatografía instantánea sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH desde 99:1:0,1 a 97:3:0,3) para
dar 11,5 mg del compuesto 79 como un sólido amarillo. ^{1}H RMN
(300 MHz CD_{3}OD) \delta 8,17 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,42 (t,
J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 8,9 Hz, 2H),
6,76 (m, 2H), 4,44 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,08 (t, J =
6,7 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,12 (m, 2H), ES-MS m/z
455 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Como modo de realización específico de una
composición oral, se formularon 100 mg, del compuesto 4 preparado
según el ejemplo 4 con lactosa dividida de forma suficientemente
fina para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para
rellenar una cápsula de gel dura tamaño O.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó la utilidad de los compuestos para
tratar trastornos mediados por cinasa y cinasa dual (en particular,
cinasas seleccionadas entre glucógeno sintasa
cinasa-3 y proteína cinasa C; y más en particular,
cinasas seleccionadas entre glucógeno sintasa
cinasa-3\beta, proteína cinasa C\alpha, proteína
cinasa C \beta-II, o proteína cinasa C\gamma)
utilizando los siguientes procedimientos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sometieron a ensayo los compuestos para
determinar su capacidad para inhibir proteína
GSK-3\beta de conejo recombinante utilizando el
siguiente protocolo. Se añadió el compuesto de ensayo a una mezcla
de reacción que contenía inhibidor-2- de proteína
fosfatasa (PPI-2) (Calbiochem) (45 ng) proteína
GSK-3\beta de conejo (New England Biolabs) (0,75
unidades) y ^{33}P-ATP (1 \muCi) en 50 mM de
Tris-HCl (pH 8,0), 10 mM MgCl_{2}, BSA 0,1% BSA,
1 mM DTT y 100 \muM vanadato sódico. Se hizo reaccionar la mezcla
durante 90 minutos a 30ºC para dar paso a la fosforilación de la
proteína PPI-2 y después se hizo precipitar la
proteína en la reacción utilizando 10% TCA. Se recogió la proteína
precipitada en placas de filtro
(MultiScreen-DV/Millipore), que se lavaron después.
Finalmente, se cuantificó la radioactividad utilizando un contador
de centelleo TopCount (Packard). Los compuestos inhibidores de
GSK-3 tuvieron como resultado PPI-2
menos fosforilado y por lo tanto una señal radioactiva más baja en
la proteína precipitada. Se utilizaron inhibidores de
GSK-3\beta conocidos, estarosporina y valproato,
como control positivo para la detección selectiva.
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluaron los compuestos para determinar su
selectividad de isozima PKC utilizando histona III como sustrato.
Se añadieron isocimas PKC \alpha, \beta-II o
\gamma a la mezcla de reacción que contenía 20 mM de HEPES (pH
7,4), 940 \muM CaCl_{2}, 10 mM MgCl_{2}, 1 mM EGTA, 100
\mug/ml de fosfatidilserina, 20 \mug/mL diacilglicerol, 30
\muM ATP, 1 \muCi [^{33}P]ATP y 200 \mug/mL de
histona III. Se incubó la reacción durante 10 minutos a 30ºC. Se
terminaron las reacciones con precipitación de TCA y se sometieron
a manchado en filtros Whatman P81. Se lavaron los filtros en 75 mM
de ácido fosfórico y se cuantificó su radioactividad por recuento de
centelleo de líquidos.
En la tabla 2 se muestra la actividad biológica
en los ensayos de GSK-3\beta y PKC (histona) como
un valor IC_{50} (\muM) o en % de inhibición (datos obtenidos en
diferentes días cuando están presentes dos números) para compuestos
representativos de la presente invención.
Estos resultados indican que podría esperarse
que el compuesto de la presente invención sea útil en el tratamiento
o mejora de un trastorno mediado por cinasa o cinasa dual.
Si bien la memoria descriptiva expuesta instruye
sobre los principios de la presente invención, proporcionándose los
ejemplos con fines ilustrativos, debe entenderse que la práctica de
la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o
modificaciones habituales tal como quedan abarcadas en el marco de
las reivindicaciones adjuntas.
Claims (39)
1. Un compuesto según la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R
- se selecciona del grupo que consiste en R_{a}, alquil(C_{1}-C_{8})-R_{a}, alquenil(C_{2}-C_{8})-R_{a,} alquinil(C_{2}-C_{8})-R_{a} y ciano;
- R_{a}
- se selecciona del grupo que consiste en dihidro-piranilo, fenilo, naftilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, azaindolilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, dibenzofurilo y dibenzotienilo;
- R^{1}
- es alquil(C_{1}-C_{4})-R^{5},
- R^{5}
- es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O alquilo(C_{1}-C_{4}), -O-arilo-R^{6}, -N-R^{7}, hidroxi, -imidazolilo-R^{6}, -triazolilo-R^{6} y tetrazolilo-R^{6};
- R^{6}
- es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o nitrógeno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{8}, alquenilo de C_{2}-C_{8}, alquinilo de C_{2}-C_{8}, -C(O)H, C(O)-alquilo de C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo de C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo de C_{1}-C_{8}), -C(O)-N-(alquilo de C_{1}-C_{8})_{2}, -SO_{2}-alquilo de C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}-, -SO_{2}-NH(alquilo de C_{1}-C_{8}) -SO_{2}N(alquilo de C_{1}-C_{8})_{2}, alquilo de C_{1}-C_{8}-N-R^{7}, alquilo de C_{1}-C_{8}-(halo)_{1-3} y alquilo de C_{1}-C_{8}-OH;
- \quad
- siempre que cuando R^{6} esté unido a un átomo de carbono, R^{6} se seleccione además del grupo que consiste en alcoxi de C_{1}-C_{8}, -alcoxi C_{1}-C_{8}-(halo)_{1-3}, -SH, -S-alquilo de C_{1}-C_{8}, -N-R^{7}, ciano, halo, hidroxi, nitro y oxo;
- R^{7}
- es 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{8}, alquenilo de C_{2}-C_{8}, alquinilo de C_{2}-C_{8}, alquilo(C_{1}-C_{8})-OH, alquilo(C_{1}-C_{8})O-alquilo(C_{1}-C_{8}), alquilo-NH_{2}, alquilo(C_{1}-C_{8})NH(alquilo(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8})-N-(alquilo(C_{1}-C_{8}))_{2}, alquilo(C_{1}-C_{8})-S-alquilo(C_{1}-C_{8}), -C(O)H, -C(O)-alquilo(C_{1}-C_{8}), -C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{8}), -C(O)-NH_{2}, C(O)-NH(alquilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-N-(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -SO_{2}-alquillo(C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo(C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-N(alquilo (C_{1}-C_{8}))_{2}, -C(N)-NH_{2}, -cicloalquilo-R^{8}, alquilo (C_{1}-C_{8})-heterociclilo-R^{8} -arilo-R^{8}, alquilo (C_{1}-C_{8},)-arilo-R^{8} y alquil(C_{1}-C_{8})-heteroaril-R^{8};
- R^{8}
- es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), alquil(C_{1}-C_{8})(halo)_{1-3} y alquilo(C_{1}-C_{8})-OH;
- \quad
- siempre que, cuando R^{8} esté unido a un átomo de carbono, R^{8} se seleccione además del grupo que consiste en alcoxi de C_{1}-C_{8}, -NH_{2}, NH(alquilo de C_{1}-C_{8}), -N(alquilo (C_{1}-C_{8}))_{2}, ciano, halo, -alcoxi C_{1}-C_{8},-(halo)_{1-3}, hidroxi y nitro;
- R^{9}
- es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi de C_{1}-C_{8}-NH_{2}, -NH(alquilo de C_{1}-C_{8}) -N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi y nitro;
- R^{2}
- es un sustituyente unido a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{8}-R^{5}, alquenilo de C_{2}-C_{8}-R^{5}, alquinilo de C_{2}-C_{8}-R^{5}, -C(O)H, -C(O)-alquilo de C_{1}-C_{8}-R^{9}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo(C_{1}-C_{8})-R^{9}), -C(O)-N(alquilo de C_{1}-C_{8}-R^{9})_{2}, -C(O)-NH(arilo-R^{8}), -C(O)-cicloalquilo-R^{8}, -C(O)-heterociclilo-R^{8}, -C(O)-arilo-R^{8}, -C(O)-heteroarilo-R^{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-(alquilo (C_{1}-C_{8})-R^{9}, -C(O)-O-arilo-R^{8}, SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{8})-R^{9}, -SO_{2}-arilo-R^{8}, -cicloalquilo-R^{6}, -arilo-R^{6} y -alquilo(C_{1}-C_{8})-N-R^{7};
- \quad
- siempre que cuando R^{2} esté unido a un átomo de carbono, R^{2} se seleccione además del grupo que consiste en alcoxi de C_{1}-C_{8}-R^{5}, -N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, oxo, -heterociclilo-R^{6} y -heteroarilo-R^{6};
- R^{3}
- es hidrógeno;
- R^{4}
- es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{8}-R^{10}; alquenilo de C_{2}-C_{8}-R^{10}, -alquinilo de C_{2}-C_{8}-R^{10}, alcoxi de C_{1}-C_{8}-R^{10}, -C(O)H, -C(O)-alquilo de C_{1}-C_{8}-R^{9}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo de C_{1}-C_{8}-R^{9}), -C(O)-N(alquilo de C_{1}-C_{8}-R^{9})_{2}, -C(O)-cicloalquilo-R^{8}, -C(O)-heterociclilo-R^{8}, -C(O)-arilo-R^{8}, -C(O)-heteroarilo-R^{8}, -C(NH)-NH_{2}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo de C_{1}-C_{8}-R^{9}, -C(O)-O-arilo-R^{8}, -SH, -S(alquilo (C_{1}-C_{8}))-R^{10}, SO_{2}- alquilo(C_{1}-C_{8})-R^{9}, SO_{2}-arilo-R^{8}, SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}NH alquilo (C_{1}-C_{8})-R^{9}, -SO_{2}-N(alquilo (C_{1}-C_{8})-R^{9})_{2}, -N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, cicloalquilo-R^{8}, heterociclilo-R^{8}; -arilo-R^{8} y -heterarilo-R^{8};
- R^{10}
- es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -NH_{2}, -NH(alquilo de C_{1}-C_{8}), -N(alquilo de C_{1}-C_{8})_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro y oxo; y
Y y Z se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en O, S, (H,OH) y (H,H);
siempre que cuando uno entre Y y Z sea O el otro se seleccione del
grupo que consiste en O, S, (H,OH) y
(H,H);
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos;
donde:
el término "cicloalquilo" se refiere a un
anillo alquilo monocíclico saturado parcialmente insaturado que
consiste en 3 a 8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno o un
anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado que consiste en
8 a 11 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno;
el término "heterociclilo" se refiere a un
sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado monocíclico de
3 a 7 eslabones estable sustituido o sin sustituir o un anillo
saturado o parcialmente insaturado bicíclico de 8 a 12 eslabones
estable, siendo al menos un eslabón del anillo un átomo de N, O o
S;
el término "arilo" se refiere a un anillo
monocíclico aromático que contiene 6 átomos de carbono sustituidos
con hidrógeno, un sistema de anillo bicíclico aromático que contiene
10 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno, o un sistema de
anillo tricíclico aromático que contiene 14 átomos de carbono
sustituidos con hidrógeno; y
el término "heteroarilo" se refiere a un
sistema de anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 eslabones estable
sustituido o sin sustituir, un sistema de anillo heteroaromático
benzo-condensado de 9 a 10 eslabones estable
sustituido o sin sustituir (siendo aromáticos ambos anillos del
sistema benzo condensado), un sistema de anillo heteroaromático
bicíclico y un sistema de anillo tricíclico de 12 a 14 eslabones
estable sustituido o sin sustituir, siendo al menos un eslabón del
anillo un átomo de N, O o S.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R se selecciona del grupo que consiste en R_{a},
alquilo(C_{1}-C_{4})-R_{a},
alquenilo(C_{2}-C_{4})-R^{a},
alquinilo(C_{2}-C_{4})-R_{a}
y ciano.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{6} es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o
nitrógeno independientemente seleccionado del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, alquenilo de
C_{2}-C_{4}, alquinilo de
C_{2}-C_{4}, -C(O)H,
C(O)-alquilo de
C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H,
-C(O)-O-alquilo de
C_{1}-C_{4},
-C(O)-NH_{2}, -C(NH)NH_{2},
-C(O)-NH(alquilo de
C_{1}-C_{4}),
-C(O)-N-(alquilo de
C_{1}-C_{4})_{2},
-SO_{2}-alquilo de
C_{1}-C_{4},
-SO_{2}-NH_{2}-,
-SO_{2}-NH(alquilo de
C_{1}-C_{4})
-SO_{2}-N(alquilo de
C_{1}-C_{4})_{2}, alquilo de
C_{1}-C_{4}-N-R^{7},
alquilo de
C_{1}-C_{4}-(halo)_{1-3}
y alquilo de C_{1}-C_{4}-OH;
siempre que cuando R^{6} esté unido a un átomo de carbono, R^{6}
se seleccione además del grupo que consiste en alcoxi de
C_{1}-C_{4}, -alcoxi
C_{1}-C_{4}-(halo)_{1-3},
-SH, -S-alquilo de C_{1}-C_{4},
-N-R^{7}, ciano, halo, hidroxi, nitro y oxo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{7} es 2 sustituyentes seleccionados independientemente del
grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, alquenilo de
C_{2}-C_{4}, alquinilo de
C_{2}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}-OH, alquilo
C_{1}-C_{4}-O-alquilo
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, -NH_{2}, alquilo
C_{1}-C_{4}-NH(alquilo
C_{1}-C_{4}), alquilo
C_{1}-C_{4}-N-(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2}, alquilo
C_{1}-C_{4}-S-alquilo
C_{1}-C_{4}, C(O)H,
-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{4},
-C(O)-O-alquilo
C_{1}-C_{4},
-C(O)-NH_{2},
C(O)-NH(alquilo
C_{1}-C_{4}),
-C(O)-N-(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2},
-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{4}),
-SO_{2}-NH_{2},
-SO_{2}-NH(alquilo
C_{1}-C_{4}),
-SO_{2}-N(alquilo de
C_{1}-C_{4})_{2},
C(N)-NH_{2},
-cicloalquilo-R^{8}, -alquilo
C_{1}-C_{4},
-heterociclilo-R^{8},
-aril-R^{8}, -C(alquilo
C_{1}-C_{4},)-arilo-R^{8}
y alquilo
C_{1}-C_{4},-heteroarilo-R^{8}.
5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R es 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4},
-C(O)-H-, -C(O)- alquilo de
C_{1}-C_{4},
-C(O)-O-(alquilo de
C_{1}-C_{4}),
-SO_{2}-N-H_{2},
-SO_{2}-NH_{2},
-SO_{2}-NH(alquilo de
C_{1}-C_{4}) y
-SO_{2}-N(alquilo de
C_{1}-C_{4})_{2}.
\newpage
6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{8} es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o
nitrógeno seleccionado independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquil
C_{1}-C_{4}-(halo)_{1-3}
y alquil C_{1}-C_{4}-OH; siempre que, cuando R^{8} esté unido a un átomo de carbono, R^{8} se seleccione además del grupo que consiste en alcoxi de C_{1}-C_{4}, -NH_{2}, NH(alquilo de C_{1}-C_{4}), -N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, ciano, halo, -alcoxi C_{1}-C_{4}-(halo)_{1-3}, hidroxi y nitro.
y alquil C_{1}-C_{4}-OH; siempre que, cuando R^{8} esté unido a un átomo de carbono, R^{8} se seleccione además del grupo que consiste en alcoxi de C_{1}-C_{4}, -NH_{2}, NH(alquilo de C_{1}-C_{4}), -N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, ciano, halo, -alcoxi C_{1}-C_{4}-(halo)_{1-3}, hidroxi y nitro.
7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{9} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente
del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, -NH_{2}, -NH(alquilo de
C_{1}-C_{4}) -N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2}, ciano,
(halo)_{1-3}, hidroxi y nitro.
8. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{6}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{2} es un sustituyente unido a un átomo de carbono o
nitrógeno seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
de C_{1}-C_{4}-R^{5},
alquenilo de
C_{2}-C_{4}-R^{5}, alquinilo
de C_{2}-C_{4}-R^{5},
-C(O)H, -C(O)-alquilo de
C_{1}-C_{4}-R^{9},
-C(O)-NH_{2},
-C(O)-NH(alquilo
C_{1}-C_{4}-R^{9}),
-C(O)-N(alquilo de
C_{1}-C_{4}-R^{9})_{2},
-C(O)-NH(aril-R^{8}),
-C(O)-cicloalquilo-R^{8},
-C(O)-heterociclilo-R^{8},
-C(O)-arilo-R^{8},
-C(O)-heteroarilo-R^{8},
CO_{2}H, -C(O)-O-(alquilo
(C_{1}-C_{4})-R^{9},
-C(O)-O-arilo-R^{8},
SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{4})-R^{9},
-SO_{2}-arilo-R^{8},
-cicloalquilo-R^{6},
-arilo-R^{6} y
-alquilo(C_{1}-C_{4})-N-R^{7};
siempre que cuando R^{2} esté unido a un átomo
de carbono, R^{2} se seleccione además del grupo que consiste en
alcoxi de C_{1}-C_{4}-R^{5},
-N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, oxo,
-heterociclilo-R^{6} y
-heteroarilo-R^{6}.
10. El compuesto de la reivindicación 1 en el
que R^{2} es un sustituyente unido a un átomo de carbono o
nitrógeno seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
de C_{1}-C_{4}-R^{5},
alquenilo de
C_{2}-C_{4}-R^{5}, alquinilo
de C_{2}-C_{4}-R^{5},
-CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo
de C_{1}-C_{4}-R^{9},
cicloalquilo-R^{6}, arilo-R^{6}
y alquilo de
C_{1}-C_{4}-N-R^{7};
siempre que, cuando R^{2} esté unido a un
átomo de nitrógeno, no se forme una sal cuaternaria, y siempre que
cuando R^{2} esté unido a un átomo de carbono, R^{2} se
seleccione además del grupo que consiste en alcoxi
C_{1}-C_{4}-R^{5},
-N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, oxo,
-heterociclilo-R^{6} y
-heteroarilo-R^{6}.
11. El compuesto de la reivindicación 1 en el
que R^{2} es un sustituyente unido a un átomo de carbono o
nitrógeno seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
de C_{1}-C_{4}-R^{5}, y
arilo-R^{6}; siempre que cuando R^{2} esté unido
a un átomo de nitrógeno, no se forme una sal cuaternaria; y siempre
que cuando R^{2} esté unido a un átomo de carbono; R^{2} se
seleccione además del grupo que consiste en
-N-R^{7}, halógeno, hidroxi y
-heteroarilo-R^{6}.
12. El compuesto de la reivindicación 1 en el
que R^{4} es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono
seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{10};
alquenilo de
C_{2}-C_{4}-R^{10}, -alquinilo
de C_{2}-C_{4}-R^{10}, alcoxi
de C_{1}-C_{4}-R^{10},
-C(O)H, -C(O)-alquilo de
C_{1}-C_{4}-R^{9},
-C(O)-NH_{2},
-C(O)-NH(alquilo de
C_{1}-C_{4}-R^{9}),
-C(O)-N(alquilo de
C_{1}-C_{4}-R^{9})_{2},
-C(O)-cicloalquil-R^{8},
-C(O)-heterociclilo-R^{8},
-C(O)-arilo-R^{8},
-C(O)-heteroarilo-R^{8},
-C(NH)-NH_{2}, -CO_{2}H,
-C(O)-O-alquilo de
C_{1}-C_{4}-R^{9},
-C(O)-O-arilo-R^{8},
-SH, -S(alquilo de
C_{1}-C_{4})-R^{10},
-SO_{2}-( alquilo de
C_{1}-C_{4})-R^{9},
-SO_{2}-arilo-R^{8},
-SO_{2}-NH_{2},
-SO_{2}-NH(alquilo de
C_{1}-C_{4})-R^{9},
-SO_{2}-N- (alquilo de
C_{1}-C_{4})-R^{9})2,
-N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro,
cicloalquilo-R^{8}, heterociclilo-,
-arilo-R^{8} y
-heterarilo-R^{8}.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{4} es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono
seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{10},
alquenilo de
C_{2}-C_{4}-R^{10}, alquinilo
de C_{2}-C_{4}-R^{10}, alcoxi
de C_{1}-C_{4}-R^{10},
-C(O)H, -CO_{2}H, NH_{2}, -NH(alquilo de
C_{1}-C_{4}), -N(alquilo de
C_{1}-C_{4})_{2}, ciano, halógeno,
hidroxi, nitro, -cicloalquilo, heterociclilo, arilo y
heteroarilo.
14. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{4} es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono
seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{10},
alcoxi de C_{1}-C_{4}-R^{10},
-NH_{2}, -NH(alquilo de C_{1}-C_{4}),
-N(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2},
halógeno e hidroxi.
15. El compuesto de la reivindicación 1 en el
que R^{4} es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono
seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{10},
alcoxi de C_{1}-C_{4}-R^{10},
-NH_{2}, -NH(alquilo de C_{1}-C_{4}),
-N(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2},
cloro, flúor e hidroxi.
16. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{10} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -NH_{2},
-NH(alquilo de C_{1}-C_{4}),
-N(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2},
ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro y
oxo.
17. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{10} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y
(halo)_{1,3}.
18. El compuesto de la reivindicación 1 en el
que R^{10} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y
(fluoro)_{3}.
\newpage
19. El compuesto de la reivindicación 1 en el
que Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste
en O, S, (H,OH) y (H,H); siempre que cuando uno entre Y y Z sea O,
el otro se seleccione del grupo que consiste en O, S, (H, OH) y
(H,H).
20. El compuesto de la reivindicación 1, en e
que Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste
en O y (H,H); siempre y cuando uno entre Y y Z sea O, y el otro se
seleccione del grupo que consiste en O y (H,H).
21. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que Y y Z se seleccionan independientemente entre O.
22. El compuesto de la reivindicación 1 en el
que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto seleccionado entre
los compuestos de fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente
entre:
\vskip1.000000\baselineskip
23. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
24. Un método para preparar una composición
farmacéutica que comprende el mezclado de un compuesto según la
reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
25. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22 o la composición farmacéutica de la
reivindicación 23 para su uso en el tratamiento o mejora de un
trastorno mediado por cinasa
26. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 22 en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento o mejora de un trastorno mediado por cinasa.
27. El compuesto o una composición farmacéutica
según la reivindicación 25 o el uso de la reivindicación 26 estando
el trastorno mediado por la inhibición selectiva de una cinasa
seleccionada del grupo que consiste proteína cinasa C y glucógeno
sintasa cinasa-3.
28. El compuesto, la composición farmacéutica, o
el uso de la reivindicación 27 seleccionándose la cinasa del grupo
que consiste en proteína cinasa C \alpha, proteína cinasa C
\beta-I, proteína cinasa C
\beta-II, proteína cinasa C \gamma y glucógeno
sintasa cinasa-3\beta.
29. El compuesto o la composición farmacéutica
de la reivindicación 25 o el uso de la reivindicación 26
administrándose de 0,001 mg/kg/día a 300 mg/kg/día de dicho
compuesto.
\newpage
30. El compuesto o la composición farmacéutica
de la reivindicación 25 o el uso de la reivindicación 26
seleccionándose el trastorno mediado por cinasa del grupo que
consiste en enfermedades cardiovasculares, diabetes, trastornos
asociados con diabetes, enfermedades inflamatorias, trastornos
inmunológicos, trastornos dermatológicos, trastornos oncológicos y
trastornos del SNC.
31. El compuesto, composición farmacéutica o uso
de la reivindicación 30 seleccionándose las enfermedades
cardiovasculares del grupo que consiste en accidente
cerebro-vascular agudo, insuficiencia cardíaca,
isquemia cardiovascular, trombosis, aterosclerosis, hipertensión,
restenosis, retinopatía de prematuro y degeneración macular
relacionada con la edad.
32. El compuesto, composición farmacéutica o uso
según la reivindicación 30 seleccionándose la diabetes del grupo que
consiste en diabetes dependiente de insulina y diabetes melitus no
dependiente de insulina de tipo II.
33. El compuesto, composición farmacéutica o uso
según la reivindicación 30 seleccionándose los trastornos asociados
con diabetes del grupo que consiste en tolerancia a la glucosa
alterada, retinopatía diabética, retinopatía proliferativa, oclusión
de vena retinal, edema macular, cardiomiopatía, nefropatía y
neuropatía.
34. El compuesto, composición farmacéutica o uso
según la reivindicación 30, seleccionándose las enfermedades
inflamatorias del grupo que consiste en permeabilidad vascular,
inflamación, asma, artritis reumatoide y osteoartritis.
35. El compuesto, composición farmacéutica o uso
según la reivindicación 30, seleccionándose los trastornos
inmunológicos del grupo que consiste en rechazo de tejido de
transplante, trastornos inmunológicos modulados por
HN-1 y PKC.
36. El compuesto, composición farmacéutica o uso
según la reivindicación 30, seleccionándose los trastornos
dermatológicos del grupo que consiste en psoriasis, pérdida del
cabello o calvicie.
37. El compuesto, composición farmacéutica o uso
según la reivindicación 33, seleccionándose los trastornos
oncológicos del grupo que consiste en cáncer o crecimiento de tumor,
angiopatía proliferativa y angiogénesis.
38. El compuesto, composición farmacéutica o uso
según la reivindicación 30, seleccionándose los trastornos del
sistema nervioso central del grupo que consiste en dolor crónico,
dolor neuropático, epilepsia, estados patológicos neurodegenerativos
crónicos, demencia, enfermedad de Alzheimer, trastornos en el estado
de ánimo, esquizofrenia, depresión maníaca y enfermedades
relacionadas con isquemia y disminución cognitiva, neurotraumática
(como resultado de un traumatismo en la cabeza o accidente
cerebro-vascular isquémico transitorio.
39. El uso de la reivindicación 26 para el
tratamiento o mejora de un trastorno mediado por cinasa en
combinación con quimioterapia o terapia de radiación.
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