TW201022221A

TW201022221A - Carboxylic acid derivatives containing thiazole ring and pharmaceutical use thereof

Info

Publication number: TW201022221A
Application number: TW098140943A
Authority: TW
Inventors: Naoko Ando
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2008-12-01
Filing date: 2009-12-01
Publication date: 2010-06-16
Also published as: AU2009323367B2; AU2009323367A1; CN102300853A; KR20110088597A; KR101290868B1; CA2744985C; US8497382B2; CA2744985A1; EP2380884A1; WO2010064633A1; JP5357894B2; EP2380884B1; EP2380884A4; US20110237630A1; JPWO2010064633A1

Description

201022221 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】 . 本發明是關於一種新潁的含有噻唑環的羧酸衍生物，及以該羧酸衍生物作為有效成分的醫藥。【先前技術】過氧化體增殖劑活化受體（Perox i some proliferator-activated receptor, PPAR)係在 1990 年當做會回應過氧化體增殖劑（peroxi some pro 1 i ferator)的受體（receptor)而被選殖（cloning)出來的核内受體，係與 ❹ 其他核内受體的類視色素X受體（retinoid X receptor, RXR)形成異質二聚物（heterodimer)，當做轉錄因子而將種種標的之基因加以活化。PPAR有3種亞型（PPARa、冷（（5 )、 7 )存在，已知對PPARa而言為高脂血症治療劑的纖維酸 (f ibrate)系藥劑、對PPAR r而言為胰島素抵抗性改善劑的嗔°坐焼（th i azo 1 i d i ne)衍生物係分別做為配位子 (ligand)而作用。纖維酸系藥劑是做為高脂血症治療劑而被廣汎使用的藥劑，到現在為止有氯貝酸（clof ibrate)、氯貝酸紹 (clofibrate aluminum)、雙貝特（simfibrate)、克利貝特 (clinofibrate)等被使用過，但現在則有被稱為第二世代的苯扎貝特（bezafibrate(bezatol SR(註冊商標）、 bazalip(註冊商標）））、非諾貝特（fenofibrate(lipidil (註冊商標）、tricor(註冊商標）））被廣汎使用。纖維酸系藥劑是藉由將PPAR α活化，而調節參與脂 4 321652 201022221 肪酸代謝的基因（醯基輔酶Α合成酶、脂蛋白脂酶、脂肪酸 • 輸送蛋白等）之表現（expression)、或調節參與中性脂肪 ‘ （TG)及膽固醇代謝的脂蛋白元（ap〇Up〇pr〇tein(Ai、AII、 AV、CIII))基因的表現，降低tg及LDL膽固醇，並增加 HDL·膽固醇’因此已知其做為高脂血症治療劑係顯示高的有效性。 ο 但是’以往的纖維酸系藥劑的PPARa促效（agonist) '舌性（此5。）只有Ainol/L等級（3〇emol/L以上）而為弱，藥物才又予里係多達200至1500mg/日。又，也有報告指出有月郤不舒服、嘔吐感等消化器症狀、發疹等皮膚症狀、肝功月b障礙、胰臟炎等種種副作用（以上係依據弗尼利脂寧 (lipanthyl(註冊商標》所附之說明書），做為具有促效作用的藥劑而言，還有需要改善的空間。由以上所述，藉由創製可比以往的纖維酸鹽更專一性祕ΡΡΑΚα活化的化合物，而可期待在基於pp勤活化 ❹的樂理作用（TG降低作用、LDL—C降低作用、肌一C增加作用、=動脈硬化作料）方面更優異的化合物的醫藥用途。齡i這樣料景下，近年來對於謂α促效劑已有種生物的報告。例如，在專利文獻1、非專利文獻i 絲2巾料（苯W衍生物，在專利文獻文獻3中揭示3'苯基㈣衍生物，在專利文獻 3 :非專利文獻4中揭示苯氧基乙酸衍生物，專利文獻4 中揭不苯氧基乙酸衍生物’專利寻矛J文獻5及非專利文獻5中揭不二氯化烧烴賴衍生物，專利文獻6中揭示以 321652 5 201022221 二噚烷-2-羧酸衍生物，專利文獻7中揭示苯氧基乙酸衍生物，專利文獻8中揭示（1，3-噻唑-2-基）-硫乙酸衍生物。 [參考文獻] [專利文獻1]國際公開第00/23407號小冊 [專利文獻2]國際公開第00/75103號小冊 [專利文獻3]國際公開第02/38553號小冊 [專利文獻4]國際公開第02/28821號小冊 [專利文獻5]國際公開第96/15784號小冊 [專利文獻6]國際公開第01/90087號小冊 [專利文獻7]國際公開第02/096894號小冊 [專利文獻8]國際公開第2006/049232號小冊 [非專利文獻 1] J. Med· Chem.，42，3785 (1999) [非專利文獻 2]Bioorg. Med. Chem. Lett·, 11，1225 (2001) [非專利文獻 3] Bioorg. Med. Chem. Lett.，12，333 (2002) [非專利文獻 4] J. Med. Chem., 46，5121 (2003) [非專利文獻 5] Am. J. Physiol.，283，（3，Pt. 2)， H949 (2002) 【發明内容】 [發明要解決的課題] 本發明的課題係提供一種化合物及其中間體，其具有 PPARa促效作用，係有用於做為高脂血症的預防及/或治療劑。 6 321652 201022221 [解決課題的手段] • 本發明者以創製做為高脂血症的預防及/或治療劑而 • 有用的藥物為目的，著眼於PPAR α的關於脂質代謝的功能而反覆做研究的結果，發現下列通式（I)所示的化合物具有優異的PPARα促效作用，且同時亦顯示脂質降低作用，再者，發現有用於做為此等化合物之合成中間體的化合物，而完成本發明。亦即，本發明的要旨如下。〇 [ 1 ] 一種下列式ο)所示的含有噻唑環的羧酸衍生物或其在醫藥上可容許的鹽或是該等之水合物或溶媒合物；

[上式中， R1及R2係相同或不相同，表示氳原子或可具有取代基的烷基，或是R1及R2互相結合而形成可具有取代基的環烧基； R3表示氫原子或可具有取代基的烷基； R4表示氫原子、可具有取代基的烷基或可具有取代基的芳基； m表示0至3的整數； X表示鍵結、氧原子或硫原子； Y表示羰基或如-CH(0R5)-(式中，R5表示氫原子或可具有取代基的烷基）所示的基； 7 321652 201022221 z表示：鹵原子，可具有取代基的烷基，可具有取代基的環烷基，可具有取代基的芳基，可具有取代基的芳烷基，可具有取代基的芳烯基，可具有取代基的芳氧烷基，可具有取代基的雜芳基，可具有取代基的雜芳烷基]。 [2]如[1]所記載的缓酸衍生物或其在醫藥上可容許的鹽或是該等之水合物或溶媒合物，其中，該缓酸衍係如下列式（I，）所示；

ί上式中，γ 「31如m斗、「 — “ ^ ^^^^與前述同義·)。 [3]如⑴或⑵所記載的緩酸衍生 ^義] 許的鹽或是該等之水合物或溶媒合物樂上可容 Τ係相同或不相同，表示“燒基； 4表示氫原子或烷基； R4表示氫原子； m表示〇 ; X表示鍵結或氧原子； 321652 8 201022221 Y表示羰基或如-CH(〇R5)-(式中，R5^ . %縣）所㈣基；原子或 — Z表示㈣子、c]_15録、可具有取代基方基或可具有取代基的雜芳基。 6-14 ⑷如[1]或[2]所記載的羧酸衍生物或其在醫藥上可* 許的鹽或是該等之水合物或溶媒合物，其中，谷 ^及R2係相同或不相同’表示Ci 6烷基； ❹ R表示氫原子或Cl-6院基； R4表示氫原子； in表示0 ; X表示鍵結或氧原子； Y表示羰基或如-CH(0R5)-(式中，r5 Ch燒基）所示的基； R表不氣原子或 Z表示： (1)鹵原子， ❹ (2) (^-6 烷基，之1至 (3) 可具有選自由下述⑴至⑺）所成群組中個取代基的C6-U芳基 (i )Cl-6 烧基、 (ii) i 化 Ci-6烧基、 (iii) C6-]4 芳基及 (iv) 鹵化Ce-u芳基，或是之1至 ⑷可具有選自由下述⑴至（iv)所成群、组中個取代基的雜芳基 321652 9 201022221 (i) Ci-6 烷基、 (ii) 函化Ci-6烷基、 (iii) Ce-i4 芳基及 (i V)齒化 C6-14 芳基。 [5]如[1]至[3]中任一項所記載的羧酸衍生物或其在醫藥上可容許的鹽或是該等之水合物或溶媒合物，其中，式（1)或式（Γ)中， Z中之可具有取代基的芳基或可具有取代基的雜芳基，係選自由下列式（Za至Zn)所示群組中的取代基： R7

(Z a)

R7

'ίΧ (Z1) R6、R7、R8、R9&R1(^，同或不相同，表示氫原 321652 10 201022221 子、Ch烷基、鹵化Cl_e烷基、Ce i4芳基或鹵化α 芳 * 基； ' El表示氧原子、硫原子或-NR2°-(式中，R2Q表示氣原子、Cb烷基、C3—7環烷基、Ce-H芳基、c6-u芳基-Ch 烧基或雜芳基-Cl-6烧基）]。 [6] —種羧酸或其衍生物或其在醫藥上可容許的鹽或是該等之水合物或溶媒合物，其中，該羧酸係如下列者： ❹ 2-[(4-{[(4’ -氟聯苯-4-基）氧基]乙醯基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]- 2-甲基丙酸； 2_[(4-{2-[(4’ -氟聯苯-4-基）氧基]-1-羥基乙基}-1，3-嗔唾-2-基）硫基]-2-甲基丙酸； 2-[(4-{[(4’ -氯聯苯-4-基）氧基]乙醯基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸； 2-[(4-{2-[(4’ -氯聯苯-4-基）氧基]-1-羥基乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸； ❹ 2一[(4~{2-[(4’ -氟聯笨-4-基）氧基]-1-甲氧基乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸； 2-{[4-(2-{[5-(4-氟笨基）吨啶-2-基]氧基丨一；!一經基乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基卜2-曱基丙酸； 2-[(4-{(lS)-2-[(4’ -氟聯笨-4-基）氧基]一卜赶基乙基丨~1，3-嗟《坐-2-基）硫基]-2-甲基丙酸；或 2-[(4-{(lR)-2-[(4’ -氟聯苯-4-基）氧基]一卜經基乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸。 321652 11 201022221 [7] —種選自高脂血症、糖尿病併發高脂血症、動脈硬化症、缺血性心臟疾病及糖尿病中之疾病的預防及/治療劑，其係含有[1 ]至[6 ]中任—項所記載的羧酸衍生物或其在醫藥上可谷許的鹽或是該等之水合物或溶媒合物作為有效成分者。 [8] 種[1]至[6]任一項所兄載的叛酸衍生物或其在醫藥上可容許的鹽或是該等之水合物或溶媒合物的用途，係用於製造選自高脂血症、糖尿病併發高脂血症、動脈硬化症、缺血性心臟疾病及糖尿病中之疾病的預防及/治療用醫藥； [9] 一種醫藥組成物，係包括[丨]至[6]任一項所記載的羧酸知生物或其在醫藥上可容許的鹽或是該等之水合物或溶媒合物、以及醫藥上可容許的載體所組成。〇 [10] —種對於選自高脂血症、糖尿病併發高脂血症、動脈硬化症、缺血性心臟疾病及糖尿病中之疾病的預防及 /或治療方法，其特徵係：將[丨]至[6]任一項所記載的羧酸衍生物或其在醫藥上可容許的鹽或是該等之水合物或溶媒合物投予至需要其的對象。 Π1]如π]至[6]任一項所記载的羧酸衍生物或其在醫藥上可容許的鹽或是該等之水合物或溶媒合物，其係用於預防及/治療選自高脂血症、糖尿病併發高脂血症、動脈硬化症、缺血性心臟疾病及糖尿病中之疾病者。 [發明的效果] 321652 12 201022221 依據本發明’可提供具有pPARa促效作用且有用於 .做為高脂血症的預防及/或治療劑之化合物。又，依據本發 - 明可提供在合成上述化合物時為有用的中間體。【實施方式】將本發明詳細說明如下。上述化合物（I)中的各基的具體例如下。 R1及R2表示的「可具有取代基的烷基」的「烷基」，通常是表示碳數1至15的直鏈狀或支鏈狀的烷基（(^_15烷基）’可舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。以甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、或戊基等C!_6烷基為佳，較佳者可列舉如甲基或乙基，最佳者是甲基。上述「可具有取代基的烧基」所可具有的取代基，可列舉如： Q (1)鹵原子， (2) (：卜丨5烷基（以Cw烷基為佳）， (3) 鹵化C卜15烧基， (4) 可具有選自由下列（i)至（ix)所成群組中之1至3 個取代基的C6-14芳基： (i) 鹵原子、 (ii) 經基、 (iii) 硝基、 (iv) 氰基、 321652 13 201022221 (V)胺基、 (vi )C卜is烧基、 (vii) _化C卜is烷基、 (viii) Ci-is烧氧基及 (ix) 鹵化C卜丨5烧氧基， (5) 可具有選自由下列（i)至（ix)所成群組中之丨至個取代基的雜芳基： (i) 鹵原子、 (ii) 經基、 (iii) 硝基、 (iv) 氰基、 (v) 胺基、 (vi) C卜is烧基、 (vii) 鹵化Ci-i5烷基、 (viii) Ci-is烷氧基及 (ix) 鹵化匕-丨5烷氧基， (6) C丨-丨5烷氧基， (7) 鹵化Cl-15烷氧基，等。在此處，本說明書中的「鹵原子」可舉例如氟原子、氣原子、溴原子、碘原子等。 ~ 本說明書中’「(：!〜烷氧基」可舉例如：f氧基、乙# 基、。又，本說明書中，「鹵化％烧氧基」可列舉如經^ 個以上的齒原子取代的上述c1H5烧氧基。 321652 14 201022221 R1及R2表示的「可具有取代基的環烷基」的「環烷基」 - 可舉例如碳數3至7的環烷基（C3-7環烷基），具體而言可舉 • 例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。較佳者可列舉如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，更佳者可列舉如環丙基或環丁基。該「可具有取代基的環烷基」所可具有的取代基，可列舉如與及R2表示的「可具有取代基的烷基」所可具有的取代基同樣的基。 R3表示的「可具有取代基的烷基」的「烷基」可列舉 ❹如與R1及R2表示的「可具有取代基的烷基」的「烷基」同樣的基，較佳者可列舉如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基或戊基等Cu烷基，更佳者可列舉如曱基、乙基或三級丁基，最佳者可列舉如三級丁基。又，就該基可具有的取代基而言，可舉例如與R1 及R2表示的「可具有取代基的烷基」所可具有的取代基同樣的基。 Q R4表示的「可具有取代基的烷基」的「烷基」，可列舉如與R1及R2表示的「可具有取代基的烷基」的「烷基」同樣的基，較佳者可列舉如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基等Ch烷基，更佳者可列舉如甲基。又，就該基可具有的取代基而言，可舉例如與R1及R2表示的「可具有取代基的烷基」所可具有的取代基同樣的基。 R4表示的「可具有取代基的芳基」的「芳基」係指碳數6至14的芳基（C6-u芳基），可舉例如苯基、萘基、或為 15 321652 201022221 ^融合的二環基而具有8至1G個環原子且至少！個環是方環^ (例如節基（indenyl)等）。又，就該基可具有的取代基而。’可舉例如與R2表示的「可具有取代基的燒基所可具有的取代基同樣的基。 R表不的「可具有取代基的烷基」的「烷基」，可列舉如與RlR2表示的「可具有取代基的院基」的「烧基」同樣的基’較佳者可列舉如碳數i至6的絲（Ci 6燒基），更佳者可列舉如甲基。又，就該基可具有的取代基而言，可舉例如與R及R2表示的「可具有取代基的烧基」所可的取代基同樣的基。、罾 Z表示的「鹵原子」可舉例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。以溴原子、氣原子為佳。 Z表示的「可具有取代基的烷基」的「烷基」，可列舉如與R及R2表示的「可具有取代基的烧基」的「垸基」同樣的基’但較佳者可列舉如碳數丨至6的烷基（C! 6烷基），更佳者可列舉如甲基又，就該基可具有的取代基而言，可舉例如與R1及R2表示的「可具有取代基的烧基」所可具❹ 有的取代基同樣的基。 Z表示的「可具有取代基的環烷基」的「環烷基」，可列舉如與R1及R2表示的「可具有取代基的環烷基」的「環烷基」同樣的基，但較佳者可列舉如環己基。又，就該基可具有的取代基而言，可舉例如與Rl& R2表示的「可具有取代基的烷基」所可具有的取代基同樣的基。 Z表示的「可具有取代基的芳基」的「芳基」係指碳 321652 16 201022221 f 6至14的芳基（c^4芳基），可舉例如苯基、萘基、或為 .，位融合的二環基而具有8至10個環原子且至少丨個環是芳環者C例如茚基等）’以笨基、萘基為佳，以苯基為更佳。就該芳基可具有的取代基而言，除了 r1&r2表示的「可具有取代基的絲」所可具㈣取代基⑴至⑺以外，可再列舉如選自由下述⑻至（15)所成群組中之取代基·· (8)氰基， ❹ 14

(9)硝基， (l〇)-NRnR 〇1)-NRI3COR (12) -C0NR15R16 (13) ，丨7， (14) -C0R18 及 (15) -C = CR19 〇 (式中 ❹ R ' R12 > R13 . , η15 _知及R係相同或不相同，分別表 β甘哀沉暴C6-14芳基、C6-I4芳基〜Cl fi =雜芳基或雜芳基切基，或是R11與Ri2、R^ 鍵結而形成可具有韻子及雜原子的雜環；

R 、R及R19分別地單獨表氮環院基、(:6.14芳基、C6 14 ^=原子、CM5絲、CM 燒基）； _14方基ϋ基、雜芳基或雜芳基-Cl_6 較佳者係可具有選自由 1至3個取代基的^芳基Tmi)至（1X)所成群組中之 321652 17 201022221 (i )函原子， (ii) 經基， (iii) 硝基， (iv) 氰基， (v) 胺基， (vi) Ci-is 烧基， (vi i)鹵化Ci-i5院基， (viii) C卜is烧氧基及 (ix) 鹵化Chs烧氧基；更佳者係可經鹵化（Vu芳基取代的C6-u芳基。就Z表示的「可具有取代基的芳烷基」的「芳烷基」而言，其芳基部係與Z表示的「可具有取代基的芳基」的 ^•基」同專，並且其烧基部是；5炭數1至8的可為直鏈狀或支鏈狀的烧基’可舉例如苯甲基、二苯甲基 (benzhydryl)、卜苯乙基、2-苯乙基、笨丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基、萘甲基、萘乙基等c；6—"芳基_Ci 8烷基，但以苯甲基或萘甲基為佳。又，就該基可具有的取代基而言，可舉例如與Z表示的「可具有取代基的芳基」所可具有的取代基同樣的基。 ^ Ζ表示的「可具有取代基的芳烯基」的「芳烯基」係指由Ζ表示的「可具有取代基的芳基」的「芳基」與碳數 2至6的烯基鍵合而成的基，具體而言，可舉例如卜苯基乙烯基、2-苯基乙烯基、1 —苯基-丨―丙烯基、2—苯基丙稀基、3-笨基-1-丙烯基、1-苯基_2_丙烯基、2_苯基_2_ 321652 18 201022221 丙稀基3苯基-2-丙烯基、卜苯基_卜丁烯基、2_苯基+ 、丁烯基、3-苯基|丁烯基、4-苯基_2_丁稀基、3_苯基_2_ •丙烯基、2~苯基+戊烯基、2-苯基-3-戊烯基、2-苯基+ 己，基等C6—14芳基-c2_6㈣。又，就該基可具有的取代基而石，可舉例如與z表示的「可具有取代基的芳基」所可具有的取代基同樣的基。 Z表示的「可具有取代基的芳氧烷基」的「芳氧烷基」， ❹係指由2表示的「可具有取代基的芳基」的「芳基」與碳數1至8的可為直鏈狀或支鏈狀的烧基經由氧原子而鍵結成的基，具體上可舉例如：（苯氧基）甲基、（卜苹氧基）甲基、㈣氧基)甲基小(笨跑基销二上甲 Ϊ (1:1乳基）乙基、2-(卜萘氧基）乙基小（苯氧基）丙基、 $ (苯氧基）丙基、3-(苯氧基）丙基、4_(苯氧基）丁基κ苯氧基）戊基、6-（苯氧基）己基等C6_u芳氧基ϋ基。又，就該基可具有的取代基而言，可舉例如與ζ表示的「可具 ⑩有取代基的芳基」所可具有的取代基同樣的基。 Ζ表示的「可具有取代基的雜芳基」的「雜芳基」，可列舉，具有碳原子及1至4㈣料（氧、硫錢）的5至 6員¥基、或由此等基所衍生的具有8至1〇個的環原子的鄰位融合的二環式雜芳基’特別是可列舉如苯并式衍生物，或將伸丙職、伸丙基或伸丁基融合於其中並衍生而成者，以及其安定的Ν_氧化物。具體而言，可舉例如料基、咬喘基、噻吩基、喝唾基、㈣唾基、味哇基、嗟唑基、異嗟唾基“比唾基、三絲、四峻基、】，3，卜嗜二唾 321652 19 201022221 基、1, 2, 4-曙二唑基、1，3, 4-噚二唑基、1，2, 4-噻二唑基、。比σ定基、β比哄基、°密β定基、。荅D井基（pyridaziny 1)、1，2, 4- . 三畊基、1, 2, 3-三畊基、1，3, 5-三哄基、苯并噚唑基、苯并異噚唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、口萼σ坐并β比唆基、味嗤并°荅啡基、嗟萘基（th i anaphtheny 1)、異噻萘基、苯并呋喃基、異笨并呋喃基、苯并噻吩基、色烯基（chromeny 1)、異°引哚基、吲π朵基、°引α朵琳基、吲嗤基 (indazolyl)、異啥淋基、啥琳基、駄卩井基（phthalazinyl)、啥喔琳基（quinoxalinyl)、啥唾琳基（quinazolinyl)、嗜 © 琳基（cinnolinyl)、2, 1，3-苯并卩琴二。坐基、苯并曙哄基 (benzoxazinyl)等。又，就該基可具有的取代基而言，可舉例如與Z表示的「可具有取代基的芳基」所可具有的取代基同樣的基。 Z表示的「可具有取代基的雜芳烧基」的「雜芳院基」，係指其雜芳基部是與z表示的「可具有取代基的雜芳基」的「雜芳基」同樣的基，且其烷基部是碳數1至3的可為直鏈狀或支鏈狀的烷基之基。如此之基可舉例如2_吡洛基曱基、2-'*比°定基甲基、3-σΛ0定基曱基、4~π比咬基甲基、2_ 噻吩基甲基、2-(2-°比。定基）乙基、2-(3-吼啶基）乙基、2-(4- °比咬基）乙基、3~(2-πΛσ各基）丙基、4-味。坐基曱基等雜芳基 _Cl-3烧基。 R1的較佳例為烷基，更佳例是Cm烷基，最佳例是甲基。 R的較佳例為Ci-i5烧基，更佳例是Ci-e烧基，最佳例 321652 20 201022221 是甲基。 . R3的較佳例為氫原子或C!-15烷基，更佳例是氫原子或 - Cl-6烷基，最理想的是氫原子或三級丁基。 R4的較佳例為氫原子、0-15烷基或C6-u芳基，更佳例是氫原子。 m的較佳例為0至3的整數，更佳例是0或1，最佳例是0。 X的較佳例為鍵結、氧原子或硫原子，更佳例是鍵結 ©或氧原子。 Y的較佳例為羰基或-CH(0R5)-表示的基（此處R5的較佳例為氫原子或Cm烷基，更佳例是氳原子或Ch烷基，最佳例是氫原子或甲基）。 Z的較佳例如下： (1) 鹵原子， (2) 可具有取代基的CH5烷基， Q (3)可具有取代基的Cw環烷基， (4) 可具有取代基的C6-h芳基， (5) 可具有取代基的C6-H芳基-C丨-8烷基， (6) 可具有取代基的C6-丨4芳基-C2-6烯基， (7) 可具有取代基的C6-H芳氧基-Cm烷基， (8) 可具有取代基的雜芳基，或 (9) 可具有取代基的雜芳基-G-3烷基；更佳例是 (1)鹵原子， 21 321652 201022221 (2) Cl-15 烧基， (3) 可具有取代基的C6-u芳基，或 (4) 可具有取代基的雜芳基；特佳例是 (1) i原子， (2) Cl-6 烧基， (3) 可具有選自由下列（i)至（iv)所成群組中之i至個取代基的C6-U芳基： (i )Cl-6 院基、 (ii)鹵化Ci~6娱:基、 (i i i )C6-i4 芳基及 (iv)鹵化C6-h芳基，或是 (4) 可具有選自由下列（i)至（iv)所成群組中之1至（個取代基的雜芳基： 1 (i) G-6 烷基、 (ii) i 化 Ci-6燒基、 (i i i )C6-h芳基及 (iv)鹵化Ce-丨4芳基；最佳例是氣原子、溴原子、甲基、氟化聯苯基、氯化聯苯基或氟化苯基比咬基。當Z表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的雜芳基時’此等基係以選自下列式（Za至Zn)的基為佳： 22 321652 201022221

叹㈣妓(zn

/ R10 R-N^(Zn) [式中， R6、R7及R8係相同或不相同，表示 (1)氫原子， (2)鹵原子， (3) C!-6 烷基， (4) 鹵化Cl-6烧基， (5) 可具有選自由下列（〇至（viii)所成群組中之1至 3個取代基的Ce-H芳基： (i)鹵原子、 (ii) 經基、 (iii) 硝基、 (iv) 氰基、 (v) 胺基、 (vi )C卜15烧基、 23 321652 201022221 (vii) _ 化 Chs 烷基、氧基及 (viii) 鹵化〇-15烷氧基， (6)可具有選自由下列（丨）至（ix)所成群組中之1至個取代基的雜芳基： (i)鹵原子、 (Π)羥基、 (iii) 硝基、 (iv) 氰基、 (v) 胺基、 (Vi )Cl-15 烧基、 (vii) _ 化 Chs烧基、 (vi i i )Ci-i5烧氧基及 (ix)自化C卜is烧氧基， UXm烷氧基， (8) 鹵化Cw烷氧基， (9) 氰基， (10) 硝基， (11) -NRnR12， (12) -NR13C0R14， (13) -C0NR15R16 (式中，同或不相同，分別表 14芳基、C6M4芳基_Cl_e R11、R12、R13、R14、R15 及 R16 係才目不風原子、C卜6烧基、C3-7 ί哀烧基、C6_ 321652 24 201022221 ~CM烷基互相鍵結 ’或是而形成雜環）院基、雜芳基或雜芳基 R11 與 R12、R13 與 γ (14)-0R17， (15) -C0R18 或 (16) -C = CR19 (式中’ R17、R18及R19分別想 J獨立地表示氫用子 c3-7環烷基、C6_14芳基、c 乱原子Cl-6烷基、基基）； k方基4絲、雜芳基或雜芳〇 r e其^氨^子齒原子、Cl 6燒基、c"環烧基、齒化 C卜6烧基、C6-14 :¾•基、蟲化r 4甘國化Ce—14方基、雜芳基、氰基或石肖基； K表不虱原子、c卜6烷其、r ia ^ ^ Γ —甘沉基、C3-7環烷基、烷基、 U-!4方基、鹵化Ce_14芳基、c n U-14方基-Ch烷基、雜芳基或雜方基-Cl-6炫基； E表示氧原子、硫原子、或-，-(式中，R2。表示氫原子、Ch烧基、C"環院基、Ce 14芳基、α_ΐ4芳基一6燒基或 φ雜芳基-Cl-6烷基）]。 2就R、^及1^表示的Cl-6烷基而言，可列舉如與及 R2表示的Cm烷基同樣的基。就R6、R7及R8表示的鹵原子而言，可列舉如氟原子、溴原子、氯原子、碘原子。就R6、R7及R8表示的鹵化Cl_e烷基而言，可列舉如將 Ch烷基以鹵原子取代的基，例如可舉例如氟化$基、二氟化罗基、三氟化甲基、氯化甲基、2, 2, 2一三氟化乙基、五氟化乙基等。 321652 25 201022221

就R6、R7及R8表示的鹵化 ..A 旧国化U-丨4方基而言，可丨1 f表示的「可具有取代基了歹]舉如與 ……社基的方基」的「芳基」同樣的基，但以笨基為佳。就R6、R7及R8表示的雜芳基而言，可列舉如盘的「可具有取代基的雜芳基」的「雜芳基」同樣的基^ 以吡啶基、嘧啶基為佳。就R、R及R8表示的烧氧其而幻沉虱基而吕，可舉例如C丨-15烷氧基，具體而言，可舉例如曱氧基、乙氧基。 & 就R、R及R8表示的鹵化炫蠆其耵囡化烷軋基而s，可列舉如經原子取代的前粒氧基，可舉例如三氟化甲基、2, 2, 2—三氟化乙氧基、二氟化曱氧基等。，，— 就R9表示的鹵原子而言，較佳例可列舉如原子。就R9及R1。表示的Cl—6烧基而言，可列舉如與^及表示的Ch烷基同樣的基。 ’、 2就R9及R1。表示的C3_7環烧基而言，可列舉如與^ R表示的Ch環烧基同樣的基，以環己基為佳。就R9及R1。表示的鹵化Ch燒基而言，可舉例如氣化气基、二氟化甲基、三氟化甲基、氯化甲基、2, 2, 2—三乙基、五氟化乙基等。就R及r10表示的α-H芳基而言，可列舉如與^表_ 的芳基同樣的基，以苯基為佳。了就R9及Rlfl表示的鹵化（V,4芳基而言，較佳例可列如氣化苯基、漠化苯基。 321652 26 201022221 /尤R9及IT表示的雜芳基而言，可列舉如與Z表示的 .雜環基同樣的基，以哒啶基、嘧啶基為佳。 , 就Rl°表示的芳基-Ch烷基而言，可列舉如與z 表示的C6—!4芳基-C!-6烷基同樣的基。就R表示的雜芳基-Ch烧基而言，可列舉如盥z矣的雜芳基4道顧樣的基。〇就R11 m、Rm示的C16燒基而言，可列舉如與R1及p表示的Ci e烷基同樣的基。就R、R、Rl3、RlHRl6表示的c3-7環炫基而言，可列舉如與及ρ表示的ο ?環烷基同樣的基。就…、^、…^^及…表示的^省基而言，可列舉如與r表示的芳基同樣的基，以苯基為佳。就R、R、R、、Rl5及Rl6表示的a 14芳基一& 6烷基而言’可列舉如與Z表示的C6_i4芳基ϋ基同樣的基。佳就r11、m、R15及β16表示的雜芳基而言，可列舉如與2表示的雜著基同樣的基，以β比咬基”密咬基為 ▲就R ' r'ri3'ru、Rl5及Rl6表示的雜芳基_一燒基而。’、可列舉如與Z表示的雜芳烷基同樣的基。就R 、R 2、R13與γ表示的雜環而言，可列舉如其環 =成原子除了碳原子以外，亦含有」至3個選自氧原子、 a原子及氮原子之雜原子的碳數2至10的非芳族雜環美，例如氮雜環丁烷基（azetidinyi)、吡咯啶基土 (Pyrr〇lldlnyl)、哌啶基（Piperidinyl)、N-哌畊基 321652 27 201022221 (piperazino)、N-嗎啉基（morpholino)、1，2, 5 6-四 1 比啶基、N-硫嗎啉基（thiomorpholino)、_基硫嗎琳美 (oxothiomorpholino)、二酮基-N-硫嗎琳基 (dioxothiomorpholino)、3-氮雜螺[5, 5]十一燒基 (3-&235?11'〇[5,5]-11爪16。71)、1，3’8-三氮雜螺[4,5]__癸美等。 ’夭土就R17、R18、R19及R2。表示的烧基而言，可列舉如與R1及R2表示的C!-6烷基同樣的基。就R17、R18、R19及R2〇表示的CM環烷基而言，可列舉如與Ϊ?1表示的烷基同樣的基，以環己基為佳。牛 *就R17、R18、R!9及R2°表示的α M芳基而言，可列舉如與R4表示的C^4芳基同樣的基，以苯基為佳。就Rl7、me表示的C6_14芳基_Ci禮基而言，可列舉如與Z表示的Ce-u芳基-Ch烷基同樣的基。就R 、R 、R及R2°表示的雜芳基而言，可列舉如與 Z表示的雜芳基同樣的基’以吡啶基、嘧啶基為佳。’、就r m f表示的雜芳基_Ci6烷基而言，可列舉如與z表示的雜芳基_CI 3烷一就“言，特佳者為氯原子A ^鹵化C卜6燒基、Ce-u芳基或鹵化c6_14芳基。、，化合物Π)的較佳例可列舉如下述之通式（ί)表示的缓酸衍生物： '及R2係相同或不相同，表示Ci 15炫基； R3表示氫原子或Ci i5烷基； 321652 28 201022221 R4表示氫原子； . m表示0 ; X表示鍵結或氧原子； ’ R表不風原子或C卜15 Y表示羰基或如-CH(0R5)-(式中烧基）所示的基； Z表示齒原子、Ci-15烷基或可具有取代基的雜芳基。可具有取代基的Ce-14芳基 ❹ 化合物（I)的更佳例可列舉如缓酸衍生物：下述之通式（I)表示的 R:及R2係相同或不相同，表示Cm烷基; R3表示氫原子或C!-6烷基； R4表示氫原子； m表示0 ; X表示鍵結或氧原子； Y表示羰基或如-CH(0R5)-(式中，R5表示氫原子或Ci 烧基）所不的基； Z表示： (1) 齒原子， (2) C!-6 烷基， (3) 可具有選自由下列（i)至（iv)所成群組中之1至個取代基的C6-14芳基： (i )Cl—6 院基、 (ii)鹵化Ci-6烧基、 (i i i )C6-i4 芳基及 321652 29 201022221 iv)鹵化C6-i4芳基或 (4)可具有選自由下列（1)至（1〇所成群組中之i至3 個取代基的雜芳基： (iKw烷基、 (Π)齒化Cl-6燒基、 (i i i )C6—U芳基及 (iv)鹵化Ce-丨4芳基。 —又，在本發明的較佳的實施紐中，可列舉如通式（⑴ ::::!噻唾環的羧酸衍生物(以下簡稱為化合物(⑴）或八在#上可料的鹽歧該等之水合物或溶媒合物。 ^ P4

Hal Ο (CH (II) co2R3l n /r2 [式中，R1、R2、R3 芬 D4 士一 _ 及R、m表示與前述同樣的其HI* 不與前述同樣的鹵原子]。 7 ，土，Hal表通在本發明的另—較佳的實施態樣中’可列兴如通式⑽表示的含有嗔千7列舉如合物(嶋其在醫藥上可容許的：二物(以下簡稱為化溶媒合物。或疋該等之水合物或溶媒合物X !iVs

C02R3 [式中，R1、 (IV) 、R3 及 R4、 m 表示與前述同樣的基] 321652 30 201022221 化合物（i)的醫藥上可容許的鹽是包含所有的趟，但 .可列舉如與鹽酸或氫溴酸等無機酸的鹽、與有機酸:鹽、一 ' 與驗金屬的鹽、與有機驗的鹽、或與胺基酸的睡。在本發明中，化合物⑴或其在醫藥上可容許的趟亦包含所有溶媒合物（例如水合物）、在生體内被π謝而；轉變成化合物（I)或其在醫藥上可容許的鹽的前驅藥物、或前述化合物（I)的活性代謝物。 ❹ 本發明的化合物（I)例如可依據下述方法合成，但其製造方法並不限定於此等。 ^ 化合物⑴中之γ部分為幾基的通式（卜υ表示的化合物（以下簡稱為化合物（Ι-1)Μ卜2)表示的化合物（以下簡稱為化合物（1-2))’可依據例如下述的方法製造（製造方法 1)。 [製造方法1] ^基鏈上具有脫離基的通式ΠΗ)表示的化合物（以 ❹下簡稱為化合物（ΙΙ-1)等，合成法係於後述）係在驗的存在下，與通式（ΠΗ)表示的醇（硫醇）衍生物（以下簡稱為化合物（ΙΙΙ-1)等）反應’而可得到屬於醚（硫⑷化合物的化合物（1-1)(步驟1)。再將該化合物脫酷化而可變換為屬於幾酸體的化合物（1-2)(步驟2)。又，屬於原料化合物的化合物（ΙΙΙ-1)通常可依公知的方法而容易地合成。 321652 31 201022221

步驟2

[式中，R1、R2、R4、m與前述同義，R3a表示烷基，Xa表示氧原子或硫原子，Z1表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的雜芳基，Ha 11表示鹵原子]。在此，R3a表示的「烷基」可列舉如與R3表示的「可具有取代基的烧基」的「烧基」同樣的基。 Z1表示的「可具有取代基的芳基」可列舉如與Z表示的「可具有取代基的芳基」的「芳基」同樣的基。 Z1表示的「可具有取代基的雜芳基」可列舉如與z表示的「可具有取代基的雜芳基」的「雜芳基」同樣的基。步驟1通常是在鹼存在下，在對反應沒有不好影響的溶媒中進行。驗可使用例如：碳酸舒、碳酸鈉、碳酸絶等鹼金屬碳酸鹽；甲醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鉀等鹼金屬烷氧化物；氫氧化舒、氫氧化鈉、氫氧化經等氫氧化驗金屬鹽；三乙基胺、N，N-二異丙基乙基胺、N-曱基嗎啉、吡啶、 N，N-二曱基苯胺、4-二曱基胺基吼啶、1, 8-二氮雜雙環 [5, 4, 0]十一-7-烯等胺類等。鹼的使用量相對於化合物 (Π-1)係以1至5莫耳當量為佳。反應溫度通常是在-50 至200°C，較佳是在-10至l〇〇°cy實施。就對反應沒有不好影響的溶媒而言，可使用：二乙基醚、四氫呋喃、二噚 32 321652 201022221 烧（dioxane)等醚類；三氯化甲烧、二氣化甲燒、二氣化乙 • 烷等鹵化烴類；己烷、苯、甲苯等烴類；N，N-二甲基甲醯 - 胺、N-曱基-2-0比各〇定酉同（N-methyl-2-pyrrol idone)等醯胺 .類；二甲基亞颯（dimethyl sulfoxide)等亞石風類；甲醇、乙醇等醇類；丙酮等酮類；乙腈（acetonitrile)、丙腈等腈類；水等。此等溶媒也可依適宜的比率混合使用。當使用水與上述溶媒的混合溶媒做為溶媒時，也可使用碘化四丁基銨等相間轉移觸媒。化合物（III-1)的使用量通常相對 ©於化合物（II-1)為0. 5至5當量，以0. 9至1. 1當量為佳。步驟2通常是在酸或鹼的存在下，在含水溶媒中進行。酸可使用例如甲酸、鹽酸、硫酸、乙酸、氫漠酸、三氟化乙酸等。鹼可使用例如：碳酸鉀、碳酸鈉等鹼金屬碳酸鹽；甲醇鈉、乙醇鈉等鹼金屬烷氧化物；氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰等氫氧化鹼金屬鹽等。酸或鹼的使用量通常相對於化合物（I -1)為過剩量。酸的使用量相對於化合物（I -1) ^係以2至100莫耳當量為佳，鹼的使用量相對於化合物（1-1) 係以1. 2至5莫耳當量為佳。含水溶媒可使用例如選自由甲醇、乙醇等醇類，四氳呋喃、二噚烷等醚類、二曱基亞砜及丙酮等中之1種以上之溶媒與水的混合溶媒等。R3為三級丁基時，在上述含水溶媒甲的反應之外，可再進行酸分解。用於酸分解的酸可使用例如甲酸、鹽酸、硫酸、乙酸、氳溴酸、三氟化乙酸、甲基磺酸、對甲苯磺酸等。此時，也可將溶媒以適當的比率混合使用。就該等溶媒而言，可使用例如三氯化甲烷、二氯化甲烷、二氯化乙烷等鹵化 33 321652 201022221 烴類等。酸的使用量通常相對於化合物（卜以過剩量。酸的使用量相對於化合物（ί_υ係以2至1〇〇莫耳當量為佳^ 反應溫度通常是_20至15(TC，以-1〇至100t為=。又通式（I 1)的化合物也可依據下述的方法势造〔刹造方法2)。、衣 [製造方法2] 通式（1-1)表示的醚（硫醚）化合物也可藉由使烷鏈上具有脫離基的通式（I Η)表示的化合物（合成法係於後述）在驗的存在下與通式⑴卜2)表示的金屬烧氧化物衍生物〇進行反應而得（步驟3)。又，原料化合物的（Ιπ_2)通常可依據公知的方法而容易地合成。

n n zyxru (Ji-1) (m-2> 步驟3

^CHj)

(1-1)

[式中，^、^、『、^^、^^、^、^表示與前述同義 Μ表示鈉、鉀、鈣、铯、或銀等金屬]。〇步驟3通常可在對反應沒有不良影響的溶媒中，在—5〇至200 C、較佳為在-1〇至i〇(TC實施。就對反應沒有不良影響的溶媒而言，可使用：曱醇、乙醇等醇類；丙酮等酮類；乙腈、丙腈等腈類；苯、甲苯等烴類；水等。此等溶媒可依適宜的比率混合而使用。化合物（ΙΠ—2)的使用量通常相對於化合物（I1-1)為0.5至5當量，以工至〗當量為佳。通式（I)表示的化合物中之γ部分為_CH(〇H)_的通式 321652 34 201022221 (卜3)表示的化合物（以下簡稱為化合物（1_3)等）、通式 (卜4)表示的化合物（以下簡稱為化合物（1-4))可依據例如 ' 以下的方法製造（製造方法3)。 [製造方法3] 將由衣造方法1或2所得的化合物（1_1)還原，可得醇體（化合物（1-3))(步驟4)。再將該化合物脫酯化而可變換為羧酸體（化合物（1-4))(步驟5)。

[式中 ’ R1、R2、R3a.、R4、m、X、Z1 與前述同義]。步驟4是在還原劑的存在下，在對反應沒有不良影響的溶媒+進行。就還原劑而言，可使用例如硼氫化鈉、^ ❹氫化鋰等的硼氫化金屬化合物。還原劑的使用量相對於化合物（1-1)係以1至5莫耳當量為佳。反應溫度通常是;_5〇至15Gt，合適的是可在-1G至5(rc實施。賴反應沒有不良影響的溶媒而言’可使用曱醇、乙醇等醇類。此等溶媒也可依適宜的比率混合使用。關於步驟5,除了將步驟1 中的化合物d-ι)改變為化合物（1-3)以外，可依與步驟2 同樣的方法實施。通式(I)的化合物中之Z是芳基或雜芳基且在該芳基或雜芳基的環上具有芳基或雜芳基的通式（1_6)表厂、的^ 321652 35 201022221 合物（以下簡稱為化合物（I-6))、通式（1_7)表示的化合物 (以下簡稱為化合物U-7))、通式（卜8)表示的化合物（以下簡稱為化合物（1-8))、通式（卜9)表示的化合物（以下簡稱為化合物（1-9))係除了可分別以製造方法i至3表示的方法製造以外’也可依據例如下述的方法製造（製造方法4)。 [製造方法4 ] 四使通式（I)的Z為芳基或雜芳基且在該芳基或雜芳基的環上具有㈣子、三氟化曱烧石黃醯氧基等脫離基的通式 (卜5)表示的化合物（以下簡稱為化合物（1-5))與通式❹ (III-3)表示的硼化合物（以下簡稱為化合物（Ιπ_3))或通式（Π 1-4)表示的錫化合物（以下簡稱為化合物（ηι_〇在金屬觸媒的存在下反應，而可得到經導入芳基或雜芳基的化5物（I 6 )(步驟6)。再將該化合物脫酯化而可變換為屬於羧酸體的化合物（Ι-Ό(步驟7)。又，進行與製造方法3 同樣的操作，而可變換為屬於醇體的化合物（1_8)(步驟 8)，再進行脫酯化而可變換為屬於羧酸體的化合物（ι_9) (V驟9 )。又’屬於原料化合物的化合物（111-3)、化合物❽ (III-4)通常可依公知的方法而容易地合成。 321652 36 201022221 9

^Vs^co^Ra (1-5) 步驟6

R^-BtORbfe l^-SniRCfe (Hi — 3) 或（jjj 一4〉 [式中’ R1、R2、R3a、R4、X、m與前述同義’.Z2表示芳基或雜芳基，Hal2表示鹵原子或三氟化甲烷磺醯氧基，Ra表示芳基或雜芳基，Rb表示氳原子或烷基，或2個Rb-起形成鄰伸苯基、伸乙基、1，1, 2, 2-四甲基伸乙基、或1，3-伸丙基，Re表示烧基]。在此，Z2&Ra表示的「芳基」可列舉如與Z表示的「可具有取代基的芳基」的「芳基」同樣的基。 Z2&Ra表示的「雜芳基」可列舉如與Z表示的「可具有取代基的雜芳基」的「雜芳基」同樣的基。妒及Re表示的「烷基」可列舉如與R1及R2表示的「可具有取代基的烷基」的「烷基」同樣的基。步驟6通常是在金屬觸媒的存在下，在對反應沒有不好的影響的溶媒中進行。此時，也可添加鹼。就金屬觸媒而言，可舉例如0價的鈀觸媒、2價的鈀觸媒、0價的鎳觸 37 321652 201022221 媒等。在此，〇價的把觸媒可舉例如四（三苯基膦）把、三（二苯亞甲基丙綱）二I巴 (Tris(dibenzylideneacetone)dipanadium)等，2 價的鈀觸媒可舉例如乙酸鈀、二氯化雙（三苯膦）鈀等，〇價的鎳觸媒可舉例如丨，：[，_雙（二苯基膦基）二茂鎳等。又，在此等觸媒中也可加入三苯基膦、三（鄰甲苯基）膦等單牙配位子（monodentate ligand)、二苯基膦基丙烷、二苯基膦基丁烷等雙牙配位子（bidentate ligand)等。鹼可舉例如：碳酸氫鈉等鹼金屬碳酸氫鹽；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽；磷酸三鉀等鹼金屬磷酸鹽等。惟，與化合物（〖I 1—4) 反應時沒有必要使用鹼。金屬觸媒的使用量相對於化合物 (1-5)例如為0.01至莫耳當量，以〇〇5至〇5莫耳^量為佳。鹼的使用量相對於化合物（1_5)例如為i至2〇莫耳田里，以1至10莫耳當量為佳。反應溫度通常可在〇它至洛媒的回流溫度實施。就對反應沒有不好的影響的溶媒而言，可使用：四氫呋喃、二噚烷等醚類；苯、甲笨等芳族

烴類；N, N-二甲基甲酿胺、N_甲基一2一料㈣等酿胺H 甲醇、乙醇等醇類；水等。此等溶媒也可依適宜的比例混合使用。與化合物（III—4)反應時，以在非水系的溶媒中進行為佳。化合物（II卜3)或化合物（111—4)的❹量相對於化合物（1-5)例如為丨至5莫耳當量，以丨至3莫耳當量為佳。 *、、、關於步驟7與9，除了將製造方法1的步驟2中的化合物（1-1)分別改變為（1_6)、化合物（1_8)以外，可依與步 321652 38 201022221 驟2同樣的方法實施。 . #驟8可依與製造方法3的步驟4同樣的方法實施。 ' 通式（1)的化合物中之Y部分為-CH(0R5,）-(R5,表示碳 •數1至6的絲）的通式（1-10)表示的化合物（以下簡稱為，化°物（1 1G))、通式（Ml)表示的化合物（以下簡稱為化合物（1-11))可依據例如下述的方法製造（製造方法5)。 [製造方法5] 將由製造方法3所得的化合物（1-3)的羥基予以烷基化，可獲得化合物（1-10)(步驟1〇)。再將該化合物脫酯化，可製造化合物（1-11)(步驟u)。曰

(1-11) ❹[式中’ R5’表示烧基，R1、R2、R3a、R4、X、m、與前述同義]。 R5’表示的「烷基」可列舉如與！^及R2表示的「可具有取代基的烷基」的「烷基」同樣的基。步驟10通常是在鹼存在下，在對反應沒有不好影響的溶媒中，使烧基化劑作用而進行。鹼可使用氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物，三級丁醇鉀等金屬烷氧化物。鹼的使用量相對於化合物（1-3)例如為〇. 5至1〇莫耳當量，以^ 至2莫耳當量為佳。烷基化劑可使用碘化曱基、溴化乙基 321652 39 201022221 等齒化燒基或二f基硫酸等院基續酸醋等。貌基用量相對於化合物（1-3)例如為〇 5幻〇料當量，以f 至3莫耳當量為佳。反應通常在—阶至2⑽。c，至HKTC的範圍中實施為佳。就對反應沒有不好影響的溶媒而言’可舉例如四氫七南、二T基甲酿胺、^基轉铜等。此等㈣也可依適宜的比率混合使用。關於步驟Π，除了將步驟2中的化合物（m)改變為化合物G-10)以外，可依與步驟2同樣的方法進行。通式⑴的化合物中之γ部分為，〇H)_且具有光學 f !·生的通式（1-14)表示的化合物（以下簡稱為化合物 ί 14))、通式（h5)表示的化合物（以下簡稱為化合物 (1-15》可依據例如下述的方法製造（製造方法6、 [製造方法6] 、將由製造方法3的步驟4所得的化合物（卜3)的醇部分、’使用具有光學活性的幾酸或其衍生物，而製成屬於醋的通式（1-12)表示的化合物（以下簡稱為化合物（卜⑵） (步驟12) ’並將所得之非鏡像異構物（diaste⑽mer)混合物加以刀割（步驟13)後，進行g旨的切斷而可獲得具有光學活性的醇體（通式（卜⑷表示的化合物；以下，簡稱為化合 (I 14))(步驟14)。再將該化合物脫酯化而可變換為羧，體（通式（1-15)表示的化合物；以下簡稱為化合物 1 15))(步驟15)。又，步驟14與步驟15可以相反的順序進行，亦可同時進行。 321652 40 201022221

人 Λ ^ 步驟 12 (1-12)

[式中，R'R^d^X'Z1、!!!與前述同義，式 A-C(=0)-B 表示的化合物是表示可用於酯化的具有光學活性的羧酸衍生物（以下簡稱為「光學活性的羧酸衍生物」）]。在步驟12中，選擇適合所使用的光學活性的羧酸衍生物之公知條件。例如當使用（ + )-〇:-甲氧基-α -三氟化曱 φ基苯基乙醯氯化物等醯氯化物作為光學活性的羧酸衍生物時，係在鹼的存在下，在對反應沒有不好影響的溶媒中進行。就此時的鹼而言，可使用例如4-二甲基胺基吡啶、吡啶、三乙基胺等有機鹼。鹼的量通常相對於化合物（1-3) 係使用0. 1至10莫耳當量。反應溫度通常在-20°C至100 °C，以在0°C至50°C下實施為佳。就對反應沒有不好影響的溶媒而言，可使用二乙基醚、四氫呋喃、二噚烷等醚類、三氯化甲烷、二氯化甲烷、二氯化乙烷等氯化烴類，己烷、苯、曱苯等烴類等，除此之外，也可使用屬於鹼的吡啶做 41 321652 201022221 為溶媒。此等溶媒可依適宜的比率混合使用。x 物的使用量通常相對於化合物（卜3)為: 以0.5至2莫耳當量為佳。、斗田罝，在步驟13中的分割，係依據非鏡像異構物混合物化合物（1-12)的性狀，藉由結晶化、管柱層析法等通有機合成中之精製手法及該等之組合而進行。關於步驟Η 與步驟15 ’除了將步驟2中的化合物(Η)改變為化合物 α-13)及/或化合物（卜⑷以外，可依與步驟2同樣的方 =亍。又，步驟14與步驟15的順序可為相反，亦可同時 [製造方法7] 將衣造方法1的步驟1所得之化合物（丨—丨）進行不稱還原（asymmetric reduction)(步驟16),也可得到具光學活性的醇體的化合物（卜⑷。再者，將化合物叫脫酯化而可變換為羧酸體的化合物（1_15)(步驟I?)。

步驟17

[式中’ ^^^、^^與前述同義]。步驟16是例如可依據非專利文獻（日本化學會編第* 版實驗化學講座26有機合成VIII第23至68曰頁、第5 版實驗化學講座19有機化合物的合成νπ第65至Η。 321652 42 201022221 頁）等所記載的公知的羰基的不對稱還原方法而進行。例如， - 可在對反應沒有不好影響的溶媒中，將還原劑與不對稱配位子予以組合而進行。就還原劑而言，可使用硼烷-四氫呋喃錯合物、硼烷-二甲基硫醚錯合物等硼烧錯合物等。就還原劑的使用量而言’相對於化合物（1-1)係以1至5莫耳當量為佳。就不對稱配位子而言，可舉例如（S)-(-)-2-甲基-CBS-卩等唾蝴燒（（S)-(-)-2-methyl-CBS-oxazaborolidine)等，使用量相對於化合物（1-1)為0.001至1〇莫耳當量，以0.01 至0.5莫耳當量為佳。反應溫度通常是-50至15(TC，以在 -10至50°C實施為佳。就對反應沒有不好影響的溶媒而言，可使用二乙基醚、四氫呋喃、二噚烷等醚類，三氯化甲烷、二氯化甲院、二氣化乙烧等_化烴類，己院、苯、甲笨等烴類等。此等溶媒可依適宜的比率混合使用。關於步驟17’除了將步驟2中的化合物（1-1)改變為化合物（1-14)以外’可依與步驟2同樣的方法進行。 Ο 又，由製造方法6或7所得的化合物（1-15)，可依據有機合成上之公知的方法，例如藉由手性管柱層析法 (chiral column chromatography)進行精製，或藉由（s) 或（R)-苯基乙胺等具有光學活性的有機胺進行鹽化與結晶化’而可提南光學純度。其次’列示原料化合物的代表性的製造方法。上述製造方法中使用的化合物（11 -1 )，例如可將以下所示的具有硫醇基的通式（V)表示的化合物（以下簡稱為化合物（V))做為起始原料’並依據例如下述的製造方法8或 43 321652 201022221 9所示的方法製造。又，化合物(V)吁採照國際公開第 2006/049232號小冊所記載的方法製造° [製造方法8] fcL 甲基4匕^而可藉由將屬於羧酸的化合物（V)進行潑化獲得鹵化酮（11-1)(步驟18)。

[式中，R1、R2、R3a、R4、Hal1、m 與前述同義]。

步驟18可依據公知的方法而進行，例如.非專利文獻 (J. Org. Chem. 20 (1955)，38·)記載的經由重11 酮1 (diazoketone)而進行的方法；非專利文獻 Lett. 42(2001 ), 5887)記載的使由羧酸所得的醋在鐘二異丙醯胺等鹼的存在下與二鹵化甲烷作用的方法；非專利文獻 (J. Chem. Soc. Commun. 1994, 969)記載的使由叛酸所得的酯與鹵化曱基鐘作用的方法；專利文獻（W096/23756)記載的使由羧酸所得的酯與由鹵化乙酸或其鹽調製的金屬烯醇鹽（metal enolate)作用後脫碳酸的方法等。使由_化乙酸或其鹽調製的金屬烯醇鹽作用的反應，是可對於可容易地依文獻公知的方法由化合物（V)合成的甲基或乙基酯等的低級烷基酯，藉由添加鹵化乙酸或其鹽、氯化正丁基錯等格林納試劑（Grignarcj reagent)、以及二異丙基胺而進行。若為相關業者即可適當決定此等化合物的使用量。反應通常可在不影響反應的溶媒中，在_5〇 321652 201022221 °(：至100°C，較佳為在-10°c至50°C的範圍實施。就不影響反應的溶媒而言，可舉例如四氫呋喃、二乙基醚等醚類。 [製造方法9] 由化合物（V)製造通式（VI)表示的化合物（以下簡稱為化合物（VI))(步驟19)，並將其鹵化而可得_化1同（II-1) (步驟20)。

di-ι) [式中，R1、R2、R3a、R4、Hal1、m 與前述同義]。步驟19例如可使屬於羧酸之化合物（V)或其適當的衍生物與有機金屬試劑反應而進行。就適當的衍生物而言， φ可列舉如可依公知方法合成的經將酸酯（hydroxamic acid ester)等。就有機金屬試劑而言，可列舉如溴化甲基鎂等格林納試劑或甲基鋰等烷基鋰試劑等。有機金屬試劑的使用量相對於化合物（V)或其適當的衍生物，通常是1至10 莫耳當量，以3至5莫耳當量為佳。該反應是在對反應沒有不好影響的溶媒中，通常在-50°C至100°C，較佳是在-20 艺至30°C的範圍實施。就對反應沒有不好影響的溶媒而言，可列舉如四氫吱喃、二乙基醚等醚類。步驟20可在三溴化苯基三曱基銨等i化劑之存在下， 45 321652 201022221 在對反應沒有不好影響的溶媒中，通常在〜啊至10(rc， =佳疋在-10C至40°C的範圍實施。就對反應沒有不好影 :的溶媒而言，可列舉如四氫Μ、二乙基醚等喊類，三風化甲烧、四氣化碳等齒化烴類。_化劑的使用量通常相對於化合物為〇·5至5莫耳當量，以〇 9至2莫耳當量為佳0 *、、、又，當Ζ表示環院基、芳縣、芳氧燒基、雜芳基時，也可按照上述方法而同樣地製造。如此製造的本發明的化合物⑴，可藉由適當地實施公知的分離精製手段，例如濃縮、萃取、層析法、再沉殺、再結晶等手段而得到任意純度的成品。，又’如此得到的化合物⑴可視需要而與鹽酸、氯漠酸等無機酸，三氟化乙、乙酸、f糾酸、笨錯酸等有機酸，鈉、钾、料驗金屬，二環己基胺等有機驗，離胺酸、精胺酸等胺基酸進行處理，而製成該等化合物的鹽。、、從高脂血症、動脈硬化症、缺血性心疾病的預防及/ 或治療的觀點而言，本發明的化合物（1)是有效的，係有用於做為女全性兩的尚脂血症的預防及/或治療劑。再者，本發明的化合物（丨）亦有用於做為糖尿病併發高脂血症之預防及/或治療劑。糖尿病併發高脂血症係指糖尿病患者併發高脂血症的情況，有時也稱為糖尿病性高腊血症。 a在本說明書中，「糖尿病患者併發高脂血症的病狀」疋才曰.即使經糖尿病的治療而在血糖值上看到有改善效 321652 46 201022221 果，但在TG值、LDL-C值、HDL-C值等仍顯示不正常值、 .病狀。對此等病狀可將本發明的醫藥以治療之目的而的 ’用。又，糖尿病患核有其再復發之慮的患者，g卩使其^ 值、LDL-C值、HDL-C值等在正常值的範圍内，也可將明的醫藥以治療或預防之目的而適用。 x 在本說明書中’「顯示糖尿病併發高脂血症的患者是指：即使經糖尿病的治療而在血糖值上看到有改差,」果，但在TG值、LDL-C值、UDL-C值等仍顯示不正常值= ◎患者。對此等患者可投予本發明的醫藥。、已知有將高脂血症依據脂蛋白表現型而分類的w肋八類法。就顯示較高値的三酸甘油酯（triglyceride)的表1 型而言，有I型高脂血症、lib型高脂血症、ΙΠ型高脂血症、IV型高脂血症、V型高脂血症等，其中特別以血清代值高且/或HDL值低的被強烈懷疑有糖尿病的人或無法否認有糖尿病之可能性的人為本發明醫藥的較佳的適用對 ❹象。即使是對於原本屬於其他類型的患者但卻被診斷出檐尿病併發高脂血症的患者’也可適用本發明的醫藥。即使是對於身為糖尿病患者或有其再復發之慮的患者且其扣值、LDL-C值、HDL-C值等在正常值的範圍内的患者，本發明的醫藥也可以治療或預防之目的而適用。再者’本發明的化合物（V)也可做為糖尿病的預防及/ 或治療劑而使用。此處’所謂糖尿病是指空腹時之血糖值在126mg/dL 以上’或75g糖对量試驗（sugar tolerance test)2小時 47 321652 201022221 之值在200mg/dL以上的情況。又，隨時血糖值在2〇〇mg/dL 以上的情況也視為糖尿病。 * 本發明的化合物（I)可與其他抗高脂血症劑等同時投，予至同一對象，又，亦可隔有時間差而投予至同一對象。此處，就抗向脂血症劑而言’可列舉如屬於膦固醇合成酶抑制劑之斯他〉丁（Statin)系化合物、鯊埽（squaiene)合成酶抑制劑或有三酸甘油酯降低作用的纖維酸系化合物等。當將本發明化合物與多種藥劑組合使用時，其調配比率可視投予對象、投予對象的年齡及體重、症狀、投予時間、 ⑩ 劑型、投予方法、組合等而適宜選擇。本發明的較佳的化合物，其中尤以實施例12的化合物係因不參與由CYP所致的代謝，故可與參與CYP之代謝的藥劑（例如氟伐斯他汀（f luvastat in)等）併用，而可成為安全性高的優異的高脂血症的預防或治療劑。當使用本發明的化合物（I)及其酸加成鹽做為前述醫藥時，可將其本身或與適宜的醫藥上可容許的載體混合， 0 以散劑、顆粒劑、疑劑、膠囊劑、注射劑等形態，而進行經口或非經口投予。就醫藥上可容許的載體而言，可列舉如稀釋劑、結合劑（糖漿、阿拉伯樹膠、明膠、山梨醇 (sorbite)、黃蓍膠（gum tragacanth)、聚乙烯基0比11 各唆酮）、賦形劑（乳糖、蔗糖、玉米澱粉、磷酸鉀、山梨醇、甘胺酸）、潤滑劑（硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、氧化矽）、崩解劑（馬鈐薯澱粉）及濕潤劑（月桂基硫酸鈉（Sodium Lauryl Sulfate))等。在上述製劑中調配有效量之化合物 48 321652 201022221 (i)或其在醫藥上可容許的鹽。 • 本發明的化合物（I)或其在醫藥上可容許的鹽的投予，量係依據投予路徑、對象疾病、患者的症狀、體重或年齡、所用的化合物而有不同，可視投予目的而適宜設定。通常對成人進行經口投予時，係以將0. 01至1000mg/kg體重/ 曰（較佳為0. 05至500mg/kg體重/日）一天投予1次至分成數次投予為佳。 [實施例] ❹ 以下依據實施例具體說明本發明，但本發明並不限定於此等實施例。 ^-NMR的化學偏移（chemical shift)是以四甲基石夕烧 (TMS)做為内部標準，將相對性的5值以ppm表示。耦合常數是以赫茲（Hz)表示，明顯的多重度是以s(singlet，單峰）、d(doublet，雙重峰）、t(triplet，三重命）、 q(quartet，四重峰）、quint(quintet，五重峰）、 φ m(multiplet，多重峰）、dd(雙重峰的雙重峰（doublet of doublets))、td(雙重蜂的三重峰）、brs(broad singlet，寬單峰）等表示。質量分析結果是以高速液體層析質量分析法（電喷霧離子化法）的（M+H)+值表示。實施例1 2-{[4-(氯乙酿基）-1，塞峻-2-基]硫基}-2-甲基丙酸三級丁酯 49 321652 201022221

將2-U-三級丁氧基幾基+甲基—乙基硫基）_㈣ -4-叛酸溶解於二氯曱烧酬mL中，添加卜乙基_3|二甲基胺基丙基）碳二酿亞胺M 191斗4_二？基胺基 5鳥、甲醇19.侃’在室溫授拌一夜。以稀鹽酸（約 0· W/L)、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯仙水溶液各 500mL洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。絲勒去，殘渣再以乙酸乙1旨7_L溶解’並依序以稀贿（約G 2m〇i/L)、飽和碳酸⑽水錢、飽和氣化财料各3侃洗淨，以無水硫酸純燥。將料料，縣所制體以己院與乙酸乙酯的混合溶媒（1〇 :卜約5〇〇mL)洗淨，濾取固體。將濾液的;谷媒溜去，以;5夕膠管柱層析法（使用5 〇之富士 silysia BW-300。溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=3/1)精製，所得固體以己院洗淨。與先前的固體合併，得到2_(卜二級丁氣％基-1-甲基-乙基硫基）塞。坐_4-羧酸甲酉旨 94. 6g。

在二異丙基胺75mL與THFlOOmL的混合溶液中滴入氯化正丁基鎂（2M, THF溶液）250g，在4(TC的熱水浴中攪拌 2小時10分鐘（A液）。另外，將先前所得的2-(1-三級丁氧羰基-1-甲基-乙基硫基）—噻唑-4-羧酸甲酯39. 04g與氯乙酸17. 43g溶解於THF150mL，在冰冷下攪拌1小時（B 液）。在B液中花費1〇分鐘滴入先前調製的A液。滴完後 50 321652 201022221 移除冰浴，再攪拌1小時。將反應溶液再度予以冰冷卻，添加1Ν鹽酸水溶液將溶液的pfi調整為3左右复、乙酯500mL及200mL萃取，並依序以飽和护$ : 以乙酸灰酉楚風納水滋_ # 300mL(2次）、飽和氯化鈉水溶液3〇〇mL洗疋年，以無水箱酿鈉乾燥。將溶媒餾去後，以管柱層析法〔备、 … 、取初使用500g之富士 silysia BW-300除去高極性成分。〈使以 Moritex Ο 公司Purif Pack SI 60_ size 200分2次精製。容出溶媒：己烧/乙酸乙㈣5/5—65/35)精製，得到標題化合物的褐色油狀物12. 38g。將同樣的操作以同樣的規模再實施 1次’得到目標物11. 49g。 'H-NMRCCDCls, 300MHz) (5 : 1.45(9H, s), s). 1.66(6H, s), 4.88(2H, 8. 26(1H, LC-MS: 280(M-tBu+H)+ 實施例2 ❹2-[(4-{2-[(4’ _氟化聯苯_4—基）氧基卜卜羥基乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]一2-甲基丙酸實施例2-1 2-[(4-{[(4’ -氟化聯苯+基）氧基]乙職基Η，、噻峻 -2-基）硫基]-2-甲基丙酸三級丁醋

〇 321652 51 201022221 將實施例1所得的2-{[4-(氣乙醯基）-1，3~噻唑-2-基]硫基卜2-甲基丙酸三級丁酯23. 8g及4，-氟化聯苯-4-醇12. 00g溶解於甲苯650mL，添加氫氧化鈉水溶液（im〇i/L) 71mL、蛾化四丁基銨2. 62g、水71mL並加熱回流3小時後，放冷，分液。將有機層以lm〇l/L氫氧化鈉水溶液洗淨2次’再以飽和氯化鈉水溶液2〇〇‘洗淨2次後，以無水硫酸鈉乾燥，餾去溶媒。所得殘渣以管柱層析法（使用

Mori tex 公司 puri f pack SI 60 # m size 200。溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=95/151—70/30)精製，得到標題化合物的淡黃色油狀物1. 128g。 'H-NMRCCDCh, 300MHz) 1.43C9H, s), 1.68C6H, s), 5.45(2H, s), 6.91-7.13 (4H, m), 7. 45~7. 51 (4H, m), 8.29(1H, s). LC~MS: 432 (M-tBu+H)+ 實施例2-2 2-[U-{2-[(4，_氟聯苯-4-基）氧基]_卜羥基乙基卜込^ 嗟峻-2-基）硫基]_2一甲基丙酸三級丁酯

將實施例基]乙醯基}-1 967mg溶解於 -1所得的2-[(4-{[(4，~氟聯苯_4_基）氧，3-噻唑-2-基）硫基]一2-甲基丙酸三級丁酯乙醇HhnL，在冰冷下，添加硼氫化鈉75呢 321652 52 201022221 並授拌2小時30分鐘。加水1〇乩後，以鹽酸水溶液（lm〇1/L) •將pH調整成約為3，以乙酸乙酯5〇mL萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。餾去溶媒，所得殘渣以管柱層析法（使用M〇ritex公司purif pack SI 60 // m size 200。溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=9/1—6/4) 精製，得到標題化合物的淡黃色油狀物9〇7mg。】H-NMR(CDC13，300MHz) 1.43C9H, s), 1.59(6H, s), 2.99(1H, d, J=4. 5Hz), 4. 19(1H, dd, J=7. 5Hz, 9.6Hz), 4.42(1H, d, J=3. 9Hz, 9.6Hz), 5.25C1H, m), 6. 99(2H, d, J=6.6Hz), 7. l〇(2H, t, J=6. 9Hz), 7. 42~7. 51(5H, m). LC-MS: 490(M+H)+ 實施例2 - 3 -1,3- 2-[(4-{2-[(4’ i聯苯、4—基）氧基]]，基乙基} 嗟峻-2-基）硫基]_2一甲基丙酸

OH 將實施例2-2所得的2_[(4_丨2 扣氧基]-1-羥基乙基}·^ 3 _ (4 —齓如苯-4-基）土少上，3〜噻唑_2一基）硫級丁酯877mg溶解於二氣甲烧就，—甲基丙酸三在室溫㈣-夜。將溶媒•去 :^ Μ並酯30mL，依序以水、餉1 > 妁殘渣洛解於乙酸乙餘和氣化财m1去溶媒， 321652 53 201022221 所得殘產以管柱層析法（使用M〇ri tex公司Pur if Pack SI size 200。溶出溶媒··己烷/乙酸乙酯=7/3_>〇/1〇) 而得到含有目標物的餾分，將該餾分的溶媒餾去而得到白色的固體。將其於己烷與乙酸乙酯的混合溶媒中加熱溶解後，冷卻而使固體沉澱，得到標題化合物45〇. 6mg。 ’MMRCCDCh，300MHz) 1.6K3H, s), 1.64C3H, s), 4. 23(1H, dd, >6. 8Hz, 9.6Hz), 4.39C1H, dd, J=3. 72Hz, 9. 6Hz), 5.26(1H, m)! 6.97C2H, d, J=8.8Hz), 7. l〇(2H, t, J=8. 8Hz), 7.43^7 5〇 (5H, m). LC-MS: 434(M +H)+ 實施例3 2-[(4-{[(4’ -氟聯苯_4—基）氧基]乙醯基丨―匕卜噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸 ’

使用實施例Η所得的2—[(4-UU，-氟聯苯+基）氧基]乙醯基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]—2_甲美物 69mg 。 ^-NMRCCDCh, 300MHz) δ: 1.69C6H, s), 5. 35(2H, s), 7.0l(2H, d, J=8 7Hz), 321652 54 201022221 7.09C2H, t, J=8. 7Hz), 7. 44~7. 50C4H, m), 8.25(1H s) LC-MS: 432CM +H)+ λ 實施例4 2 [(4-U(4’ -氯聯苯基）氧基]乙醯基卜—噻唑基）硫基]-2- T基丙酸

使用實施例1所得的2-{[4-(氯乙醯基）-；[，3__噻唑_2_ 基]硫基}-2-甲基丙酸三級丁醋561呵與4，—氯聯苯—4—醇 3〇7ing，藉由依序進行與實施例2_丨同樣的操作，得到 2-[(4-{[(4’ -氣聯苯-4-基）氧基]乙醯基卜I、噻唑基）硫基]-2-甲基丙酸三級丁酯129mg，再進行與實施例 2-2、2-3同樣的操作而得到標題化合物36mg。 ^ 丽R(CDC13，300MHz) δ: 1.70(6H, s), 5.36(2Η, s), 7. 〇4(2Η, d, J=8. 7Hz) 7.37(2H，d，J=8.7Hz)，7.44〜7.50(4H，in),8.26(lH，s)’ LC-MS: 446(M +H)+ ’ ' 實施例5 2-[(4-{2-[(4’ -氯聯苯-4-基）氧基]_卜經基乙基} —u一噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸 ’ 321652 55 201022221

使用實施例1所得的2-{[4-(氣乙醯基—噻唑—2_ 基]硫基卜2-曱基丙酸三級丁酯1.49§與4，—氣聯苯—4_醇 772mg，藉由進行與貫施例2-1同樣的操作而得到 2-[(4-{ [(4 _氣聯苯-4-基）氧基]-1-羥基乙基卜丨，3〜噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸三級丁酯864mg，再使用此化合物568mg依序進行與實施例2_2、2_3同樣的操作而得到標題化合物299mg。 'H-NMRCCDCh, 300MHz) δ . 1.61(3H, s), 1.64(3H, s), 4. 24(1H, dd, J=6.8Hz 9. 5Hz), 4. 39(1H, dd, J=3. 72Hz, 9. 6Hz), 5. 27(1H, m) 6. 99(2H, d, J=8. 7Hz), 7. 36-7. 49(6H, m). LC-MS: 450(M +H)+ 實施例6 2-[(4-{2-[(4’ -氯聯苯-4-基）氧基]-i-甲氧基乙基}-1，3-嗟峻-2-基）硫基]-2-曱基丙酸

使氫化鈉（60%油懸浮液）24mg懸浮於DMF5mL中，於其 321652 56 201022221 中將貫施例2-2所得的2-[(4-{2-[(4’ -氟聯苯-4-基）氧 .基]-卜羥基乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-T基丙酸三級丁酯331mg溶解於DMF1.5mL而加入。在發泡完後，添加碘 -甲基0. 12mL，在室溫攪拌3〇分鐘。加水2〇mL而授拌後，，以乙酸乙酯50mL萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶媒餾去後以管柱層析法精製（使用富士 silysia氧化矽凝膠BW-300。溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯 =9/1至7/3)，得到標題化合物的三級丁酯222mg。使用其 ©並進行與實施例.2-3同樣的操作而得到標題化合物177mg。 ^-NMRCCDCh, 300MHz) 1.6K3H, s), 1.64(3H, s), 3.51C3H, s), 4.32(1H, d, J=5. 1Hz), 4.81(1H, t, J=8. 6Hz), 6. 96(2H, d, J=8.7Hz), 7.08(2H, t, J=8.6Hz), 7.38~7. 50(5H, m). LC-MS: 448(M+H)+ 實施例7 ❹2-{[4-(2-{[5-(4-氟苯基）σ比唆-2-基]氧基}-i-經基乙基）-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸

實施例7-1 2-[(4-{[(5-漠°比咬-2-基）氧基]乙醯基}-i, 3-嗟。坐-2-基）硫基]-2-甲基丙酸三級丁酯 57 321652 201022221

將5-溴-2-羥基吡啶i.795g溶解於曱醇6〇乩，添加將硝酸銀1. 752g溶解於水4〇roL的溶液，並攪拌。添二氨水，滤取析出的沉澱物，而得到5〜溴_2_經基吡咬的銀° 鹽2.68g。將此鹽2.37g與實施例1所得的2_{[4_(氯乙醯基）-1，3-喧唾-2-基]硫基卜2-甲基丙酸三級丁醋2 36知溶解於乙醇5GmL，加熱回流46小時。將反應液以石夕藻土 (celite)過濾後餾去溶媒，將殘渣再溶解於乙酸乙酯 lOOniL，依序以〇. 5mol/L鹽酸水溶液與飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。鶴去溶媒後，以管柱層析法精製（山善 HI-FLASHTM COLUMN size3L，溶出溶媒：己炫/乙酸乙醋=9/1 至6/4)，而得到標題化合物247mg。 ^-NMRCCDCls, 300MHz) 1-43C9H, s), 1.68C6H, s), 5.67(2H, s), 6.85C1H, d, J=8.6Hz), 7.69C1H, dd, J=2.4Hz, 8. 6Hz), 8. 05(1H, d, J=2.4Hz), 8. 21(1H, s). 實施例7-2 2-U4-(2-{[5-(4-氟苯基）吼。定_2_基]氧基卜卜輕基乙基）一丨，3~噻唑一2_基]硫基}-2-曱基丙酸 321652 58 201022221 Ο

將實施例7-1所得的2-[(4-{[(5—溴吡啶—2_基）氧基] 乙醯基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸三級丁酯 242mg溶解於THF2mL，添加4-氟笨基獨酸i〇7mg、四（三苯基膦基）鈀58mg、2mol/L碳酸鈉水溶液2mL，加熱回流& 5 小時。在反應液中加水與乙酸乙醋而攪拌，分液後，將乙酸乙酯層以飽和氯仙水溶液洗淨，以無水硫賴乾燥。鶴去溶媒後，所得雜以管柱層析法精製（山善HU· C0LUMNsiZe2L’溶出溶媒：己燒/乙酸乙§旨=9/1至6/4)，而得到2-{[4-(2-{ [5-(4-氟化苯基‘定士基]氧基} + 乙酿基）_1’3“塞口坐-2-基）硫基]I甲基丙酸三級丁酯 140mg。使用此化合物依序進行與實施例2〜2、2_3同樣的操作而得到標題化合物58mg。麵R(CDC13，300MHz) (^: 1.66(6H, s), 4. 68(1H, dd, J=6Hz, 12.3Hz), 4. 78(1H, dd, J-2. 4Hz, 12Hz), 5.26(1H, m), 6. 86(1H, d J=8 4Hz), 7.15(2H，t，J=8.7Hz)，7.38(1H，s)，7 4‘7 49(2H, w，’ 7. 79(1H，dd，J=2.7Hz，9Hz), 8.29(1H, d J=2 7Hz) LC-MS: 435(M+H)+ 實施例8 2-U4-乙酸基-1，3-嗟唾-2-基）疏基]〜2_甲基丙酸三級丁 321652 59 201022221

將2-(l -三級丁氧基魏基-1_曱基-乙基硫基）-1，3-°塞唑-4-羧酸30. 34g、卜乙基-3-( 3-二曱基胺基丙基）碳二醯亞胺鹽酸鹽19. 17g及卜羥基笨并三唑13. 35g在冰冷下溶解於二曱基曱醯胺550mL，使其上升至室溫而攪拌1小時 30分鐘。另外，將N, 0-二曱基羥基胺鹽酸鹽14. 63g懸浮 © 於四氫吱《南50mL中，添加20%碳酸鉀水溶液50mL ’成為遊離的胺後予以分液，將有機層以硫酸鈉乾燥。將濾去乾燥劑的溶液添加於先前的二曱基曱醯胺反應液中，在室溫攪拌一夜。在反應液中加水50OmL而授拌後，以乙酸乙酉旨 500mL萃取2次，萃取液依序以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液各500mL洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑，並餾去溶媒，所得殘渣以管柱層析法精製（山善 q HI-FLASHTM COLUMN size 3L，溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯 =4/1至5/5,分2次實施），而得到2-[(4-{[曱氧基（曱基）

胺基]羰基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸三級丁酯 32. 56g。將其之30. 54g溶解於四氫呋喃400mL，在冰冷下再在此溶液中花費30分鐘滴入溴化甲基鎂（1.4mol/L，甲苯/四氮吱喃= 75/25的溶液）68mL。1小時25分鐘後，追加溴化甲基鎂溶液5mL，再攪拌1小時10分鐘。以薄層層析法確認原料已消失後，添加0. 5mol/L鹽酸水溶液200mL 60 321652 201022221 而攪拌，以乙酸乙酯500mL萃取。有機層依序以飽和雙* • 氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液各200mL洗淨後，以無= , 硫酸鈉乾燥。餾去溶媒，所得殘渣以管柱層析法精製（山欠 .HI-FLASHTM COLUMN size 3L，溶出溶媒：己烷/乙 & 善 -=95/5至50/50，分3次實施）’得到標題化合物21. 。 'H-NMRCCDCls, 300MHz) ° (5: 1.43C9H, s), 1.7K6H, s), 2. 66(3H, s), 8. 13(1H, s) LC-MS: 301(M+H)+ ’ ®實施例9 2-{[4-溴乙醯基-1，3-噻唑-2-基）硫基]—2-甲基丙酸三級丁酯 '

將實施例8所得的2-{[4-乙醯基-1，3-嗔唑-2-基）硫 ❹基]-2-甲基丙酸三級丁酯15. 90g溶解於四氫呋喃15〇mL，並將二溴化苯基三甲基銨21.81g花費15分鐘逐次加入後，在室溫攪拌一夜。濾去析出的固體後，將溶媒餾去，殘渣溶解於乙酸乙酯200mL，依序以水、飽和氯化鈉水溶液各100mL洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒，所得殘渣以管柱層析法精製（山善HI-FLASHTM COLUMN size 3L，溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=90/10至50/50,分5次實施），得到標題化合物12. 28g。 W-NMRCCDCh，300MHz) 321652 61 201022221 1.43C9H, s), 1.63C6H, s), 4. 69(2H, s), 8. 26(1H, s). LC-MS: 324(M-tBu +H)+ 實施例10 2-[(4-{(lS)-2-[(4’ -氟聯苯~4-基）氧基]一丨―經基乙基}-1，3-α塞哇-2-基）硫基]-2-甲基丙酸實施例10-1 2-[(4-{[(4，-氟聯苯-4-基）氧基]乙醯基卜丨，3_噻唑〜2_ 基）硫基]-2-曱基丙酸三級丁酯 ❹ 將實施例9所得的溴化酮體1〇 462g溶解於丙函同 300mL，添加4 -氟聯苯-4-醇5. 17g、碳酸鉀3· 80g並加熱回流6小時20分鐘。濾去固體後，餾去濾液的溶媒，殘渣溶解於甲苯100mL，以氫氧化鈉水溶液（lm〇1/L)5〇mL洗淨3次後，以飽和食鹽水5〇mL洗淨’以無水硫酸鈉乾燥。鶴去 >谷媒後以管柱層析法精製（分割成3次。使用μ〇γ丨_^χ 公司 purif pakTM SI 60/zm Size 200。展開溶媒：己烷/ 乙酸乙酯=90/10至60/40)而得到標題化合物7. 36g。 'H-NMRCCDCh, 300MHz) 1.43(9H, s), 1.68(6H, s), 5.4(2H, s), 7.00-7.13 (4H, m), 7.45~7. 55(4H, m), 8.29(1H, s). 實施例l〇-2 2~[(4-{(lS)-2_[(4，-氟聯笨_4_基）氧基]―卜羥基乙基}-1’ 3-噻唑-2-基）硫基]_2一甲基丙酸三級丁酯將（S)-(-)-2-曱基-CBS_噚唑硼烷41〇mg與硼烷一二曱 321652 62 201022221 基硫鱗錯合物（lmol/L二氯甲炫溶液）11. 84mL溶解於二氯甲烷30mL ’並於其中將實施例2-1所得的酮體7. 21g的二氯化甲烷20mL溶液在室溫花費35分鐘滴入，再攪拌3小時25分鐘。將lmol/L鹽酸水50mL逐次加入並捷拌1小時 -後分液’依序以lmol/L鹽酸水溶液、德和食鹽水各5〇mL 洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒，再溶解於四氫吱喃50mL，添加10%碳酸鉀水溶液5〇mL而攪拌1小時。以乙酸乙酯萃取（100mL、50mL)，以飽和食鹽水洗淨後，以無水 ❹硫酸鈉乾燥。餾去溶媒後，以管柱層析法精製（分割成2 次。使用 Moritex 公司 purif pakTM SI 60#m size 200。展開溶媒：己烧/乙酸乙酯=90/1〇至50/50)而得到標題化合物5. 80g。 'H-NMRCCDCh, 300MHz) δ: 1.43(9H, s), 1.64(6Η, s), 2. 99(1Η, d, J=4. 5Hz), 4. 19(1H, dd, J=7. 5Hz, 9. 6Hz), 4. 42(1H, d, J=3. 9Hz, ❹ 9. 6Hz)，5. 25(1H，m), 6. 99(2H, d, J=6.6Hz)，7.1〇(2H, t，J=6.9Hz)，7.42~7.51(5H，m). 實施例10-3 2-[(4-{(lS)-2-[(4, ~氟聯苯-4_基）氧基；卜羥基乙基}-1，3-°塞嗤-2-基）硫基]-2-甲基丙酸將實施例10-2所得的2-[(4-{(lS)_2-[(4，_氟聯苯 -4-基）氧基]-1-經基乙基}_1，3一嗟唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸三級丁酯904mg溶解於二噚烷5mL中，添加濃鹽酸 0. 5mL而在油浴溫度95。(：攪拌3小時30分鐘。將反應液放 63 321652 201022221 冷後’添加氫氧化鉀水溶液（lm〇l/L)15mL而攪拌。將其以己烷與四氫呋喃的混合溶媒（2/1)洗淨，水層以lmol/L鹽 . 酸水溶液將pH值調整為1左右，以乙酸乙醚l〇〇mL萃取，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶媒，殘渣以管柱層析法精製（山善HI-FLASHTM COLUMN size3L，溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=70/30至0/100)，而得到目標的羧酸的粗生成物624mg。使用醇體4. 89g反覆實施同樣的反應，得到目標的羧酸的粗生成物3. 68g。將所得之羧酸 4. 33g溶解於己烧60mL與乙酸乙酯50mL的混合溶媒中， ❹ 添加（R)-苯乙胺1. ?7mL而放置一夜。將析出的固體（異構物混合比為73.46 · 26.54。異構物之比是使用Daicel公司ChiralpakAD-H(4.6x250mm，溶出溶媒：己烷/異丙醇/ 三氟化乙酸=70/30/0· 1)的分析法而決定）渡去，並潑去遽液（異構物混合比為99.4:0.6)的溶媒後，再於己烧30mL 與乙酸乙酯20mL的混合溶媒中以熱水浴加溫而溶解，再添加己烧1 OmL而在室溫放置一夜，濾取析出的固體，得到鹽 3. 137g(異構物之比為 99. 79··0·21)。 ®

使上述分割步驟所得到的鹽溶解於水30mL與乙醇 10mL的混合溶媒中’以lmol/L鹽酸水溶液將pH值調整為 1左右。餾去溶媒後’以乙酸乙酯lOOmL萃取，以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸納乾燥。鶴去溶媒，殘潰以管柱層析法精製（山善HI-FLASHTM COLUMN sizeL，溶出溶媒：己烧/乙酸乙酉旨= 70/30至0/10) ’而得到緩酸2. ]_9g(對鹽化前的回收率為50· 5%)。從其中分取出486mg，於己院l〇mL 321652 ♦ 201022221 與乙酸乙酯4mL中加溫溶解，由於放冷即有結晶析出，故 ' 予以濾取而得到目標的羧酸的白色結晶357mg(回收率 73.5%)。同樣地使用剩下的羧酸，得到白色結晶1.235g(回 * 收率74. 1%)。將分兩次得到的結晶合併，以己烷35mL與 - 乙酸乙酯20mL進行再結晶，得到標題化合物1. 305g。又，絕對構造是由於與依實施例12的方法所得的化合物之比旋光度一致而決定為S體。

WlMIKDMSO-d6，300MHz) ® (5： 1.62C3H, s), 1.64C3H, s), 4. 24(1H, dd, J=6. 9Hz, 9.6Hz), 4. 39(1H, dd, J=3. 6Hz, 9. 6Hz), 5.27(1H, m), 6. 98(2H, d, J=9. 0Hz), 7. 10(2H, t, J=9. 0Hz), 7.44-7.51 (5H, m). LC-MS: 434(M+H)+ 旋光度：[“]1)2°=+51.0°(0.058运，乙醇、1011^，100111111) 光學純度：99. 8%ee 以上[Chiralpak AD-H(4. 6x250mm)， ©溶出溶媒：己烷/異丙醇/三氟乙酸=70/30/0.1，檢測波長 260nm] 實施例11 2~[(4-{(lR)-2-[(4’ -敗聯苯-4-基）氧基]-1-經基乙基}-1, 3-β塞11 坐_2-基）硫基]-2-甲基丙酸代替（S)-(-)-2-甲基-CBS-〇^°坐蝴烧而改用 00-( + )-2-甲基-CBS-t^^棚烧’進行與實施例1〇同樣的反應而得到標題化合物7 91 mg。 ^-NMRCDMSO-de, 300MHz) 65 321652 201022221 (5: 1.62C3H, s), 1.64C3H, s), 4.24(1H, dd, J=6. 6Hz, 9.6Hz), 4. 39(1H, dd, J=3. 6Hz, 9.6Hz), 5.27C1H, m), 6.98C2H, d, J=8. 7Hz), 7. 10(2H, t, J=8. 4Hz), 7.44-7.51 (5H, m). LC-MS: 434CM +H)+ 旋光度：[α ]r»2()=-5L 0°(0· 044g,乙醇、l〇mL，l〇〇mm) 光學純度：99.8%[Chiralpak AD-H(4. 6x250mm)，溶出溶媒：己烷/異丙醇/三氟乙酸=70/30/0. 1，檢測波長 260nm] 實施例12 2-[(4-{(lS)-2-[(4’ -氟聯苯-4-基）氧基]-1-羥基乙基卜1，3_°塞°坐-2 -基）硫基]-2_曱基丙酸實施例12-1 1-{2-[(2-三級丁氧基-1，1-二曱基—2-酮基乙基）硫基]-1，3-噻唑-4-基卜2-[(4, _氟聯苯-4—基）氧基]乙基 (2R)-3, 3, 3-三氟-2-曱氧基-2-苯基丙酸

h3co个 cf3

將依序進行實施例2-1、2-2所得的2-[(4-{2-[(4,-氟聯苯-4-基）氧基]-卜羥基乙基卜丨，^噻唑_2_基）硫基]-2-甲基丙酸三級丁酯2. 32g溶解於吡啶2〇mL中，再添 321652 66 201022221 ❹ f (乂⑴α T氧基三氟曱基笨基乙醯氯化物1.8g ϋ m〇1)與4_二甲基胺基料l.l6g(9.5mmol)，在室溫攪^ 30分鐘。加水5〇mL’以乙酸乙醋⑽⑽萃取後，以工規定=量之鹽酸水溶液·洗淨2次，並以飽和碳酸氫鈉X命液與飽和食鹽水各4QmL洗淨，以無水硫酸鋼乾燥。餾去溶媒後，所得管柱層析法精製（管柱：Moritex 么司purif-pak SI 60，200g ;溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯 4/1 —6/4)精製，得到非鏡像異構物混合物3. 29g。將此以己烷50mL進行再結晶，得到丨.179g之結晶A。其次將濾液濃縮，並將所得殘渣以己烷4〇社進行再結晶而得到 0. 845g之結晶B。結晶B經X線結晶構造解析而判定其絕對配置為（1R)體。因此，結晶A的絕對配置決定為（1S)體。

NMR(CDCh, 300MHz) 結晶A 1.42C9H, s), 1.59C3H, s), l. 60(3H, s), 3.50 ❹（3H，s)’ 4. 42〜4.55(2H，m)，6. 59 (1H，in), 6. 90(2H，d， J=8.7Hz)，7.07(2H，t，J=8.7Hz)，7. 34~7_55(10H，m)· LC-MS: 706(M +1)+

結晶B <5： 1.41(9H, s), 1.58(3H, s)5 L 62C3H, s), 3.62 (3H，s)，4.4H. 59(2H，m)，6·62 (1H，m)，6 97(2H，d， J=8.7Hz)，7.t)7〜7.13(3H，ni)，7.45〜7.58(9H,m), 實施例12-2 . 2-[(4-{(lS)-2-[(4，-氟聯笨+基)氧基]+羥基 321652 67 201022221 乙基卜1，3-°塞唾-2-基）硫基]-2-甲基丙酸將實施例12-1所得的900mg結晶A溶解於四氫呋喃 10mL中’添加lm〇l/L氫氧化鈉水溶液19虹而加熱回流2 小時10分鐘。以TLC判知尚殘留有原料的醯化體，所以再追加氫氧化鈉水溶液〇. 6mL，並再加熱回流7小時別分鐘:放冷後加水1QmL，以二乙基_ 2()mL萃取，以飽和碳酸氣納水雜、料食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸納乾無。鶴去溶媒’所得殘逢以管柱層析法精製（wex 6〇' — 甲院lmL中，系力、體623呢。將其581呢溶解於二氣化以管柱層析法精=酸：L :授拌一夜，去溶錢^ 月 I (官柱.Mori tex 公司 n"ri· f —, 6化溶出溶媒：己燒/ 3〇, 標題化合物3llmg。，、有乙駄乙_)而得 H-NMR(CDCh, 5 : I- 62(3H, s)j 9. 6Ηζ), 4· 40(ih 6. 98(2H, d, J.8 (5H, in). 3〇〇MHz) 1.64C3H, s), 4.23 (1H, dd, J-β. 8Hz dd, J=3.72Hz, 9.6Hz), 5.27( iH 8Hz), 7. 10(2H, t, J，8.8Hz), 7.43.7^

LC-MS: 434(M +47.75(c

EtOH) 方疋光度：[Q； P 實施例13 [(4’ -氟聯苯-4-基）氧基卜卜羥基乙 2基）硫基]-2-甲基丙酸 321652 68 201022221 使用實施例12-1所得的800mg結晶B，與實施例12-2 ，同樣地進行操作而得標題化合物31 Omg。 NMR(CDC13, 300MHz) (5: 1.61C3H, s), 1.64C3H, s), 4. 24(1H, dd, J=6. 8Hz, 9. 6Hz), 4. 40(1H, dd, J=3. 72Hz, 9. 6Hz), 5.27( 1H, m), 6. 98C2H, d, J=8. 8Hz), 7. 11(2H, t, J=8. 8Hz), 7.43-7.50 (5H, m). LC-MS: 434(M +H)+ 〇旋光度：[a] 22 3D-51.07(c 1.00，EtOH) [實驗例1] 對於人類過氧化體增殖劑活化受體（PPAR) a的轉錄活化試驗在由含有10%胎牛血清（Foetal Bovine Serum，亦即 FBS)的杜爾貝科改良老鷹培養基（Dulbecco modified eagle medium，亦即 DMEM)所培養的 CV-1 細胞（CCL-70 ’ ❹大日本製藥公司製）中，將酵母之轉錄因子（GAL4)之DNA 結合領域與人類ppARa之配位子結合領域的融合蛋白質 (GAL4-hPPARaLBD，依據 Diabetes 47:1841-1847，1998 而製造）、及内部標準用的會表現水母冷光酶（Reni 11a luciferase)的 pBIND 載體（pBIND vector, Promega 公司製）、以及成為報告因子（reporter )的會表現螢火蟲冷光酶 (Firef ly luc if erase)的 GAL4 回應性 TK 載體（TK vector, Promega 公司製），使用脂質體 1 ipofectamine 2000 (Invitrogen公司製）而予以轉染。24小時後，交換成已添 69 321652 201022221 ，，加受檢化合物的無血清培養基，測定24小時後的冷光酶活性。 ' 結果不於表1。 [表1] ——--- 實施例 _瘦楚if 化作用（EC50，nmol/L) 2 *--____««----- 8. 4 3 4. 7 12 ___ 3. 1 化合物A _ 10.41 化合物A:2-[4-{2-[(4，-氟聯苯—4-基）氧基]乙基卜丨，3_ 噻唑-2-基]硫基]-2-曱基丙酸由此結果顯示，本發明化合物對人類pPARa有強力的轉錄活化作用。由以上可知’本發明化合物具有人類PPARq;抑制作用。又，如上表所示，在該實驗例中，化合物A的轉錄活化作用為10. 41nm/L，本發明的較佳化合物，其中尤以實施例12的化合物表現了 3倍以上的強力活性。 [實驗例2] 在活體内（in vivo)的脂質降低作用 1)正常大鼠（rat)血中之三酸甘油酯（TG)降低作用使用7至9週齡的SD系雄性大鼠（Seac吉富公司製）做試驗。將試驗化合物及對照化合物（GW_9578: j. Med.

Chem.，1999，42，3785-3788)以 1%乙醇、0.05% tween 321652 70 201022221 * 80(最後濃度）溶解或懸浮後，添加0.5%羥丙基甲基纖維素 - (HPMC)而調製成預定濃度的溶液，將該液以1日1次進行 - 經口投予總共4日。在投予4日後，於非絕食下由頸靜脈，採血，以酵素法測定血中TG。求出從媒劑（vehicle)投予 , 群的平均血中TG量減去藥物投予群的平均血中TG量所得之值相對於媒劑投予群的平均血中TG量的比率，而計算出降低率。結果示於表2。 ® [表 2] 實施例 TG降低率 GW-9578 2 12 50 至 60(%，0. 3mg/kg，p. 〇.) 56(%, 0. 3mg/kg, ρ. ο.) 52(%, 0. 3mg/kg, ρ. ο.) 由此結果表示，本發明化合物具有優異的血中TG降低作用。又，實施例12的化合物係藉由投予0.0lmg/kg而顯示15. 1%的TG降低作用，相對於此，化合物A在相同用量下則幾乎未顯示TG降低作用（TG降低作用：0. 7%)。因此，可知相較於化合物A，實施例12的化合物以低用量即表示優異的TG降低作用。 2)對於高膽固醇餵食處理的大鼠的血清脂質所造成的影響對於8週齡的SD系雄性大鼠（Seac吉富公司製）餵食在標準飼料CE-2(日本CLEA公司製）中添加1°/◦膽固醇、2% 橄欖油及0. 2%膽酸而成的飼料，此餵食處理係從在開始投 71 321652 201022221 · 予試驗化合物之1週前到投予終止日為止。試驗化合物及對照化合物（GW-9578)係在以1%乙醇、0. 05% tween 80(最 -後濃度）溶解或懸浮後，添加0.5%羥丙基曱基纖維素（HPMC) ^ 而調製成預定濃度的溶液，將該液以1日1次進行經口投予總共5日。在投予5日後，於非絕食下由頸靜脈採血，以酵素法測定血中TG。求出從媒劑投予群的平均血中三酸甘油酯（T G)量（或平均血中總膽固醇（T C)量）減去藥物投予群的平均血中TG量（或平均血中TC)量所得之值相對於媒劑投予群的平均血中TG量（或平均血中TC量）的比率，而 © 計算出降低率。結果示於表3。 [表3] 實施例降低率（％，〇_3mg/kg，p. 〇.) TG TC GW-9578 30 至 50 30 至 50 2 38 34 此結果表示本發明化合物具有優異的血中脂質（TG、 TC)降低作用。由以上的結果可知本發明化合物具有優異的血中脂質降低作用。 [實驗例3]代謝分子種類鑑定試驗（微粒體的氧化性代謝）調製含有微粒體的反應液[經14C標識的受驗化合物 (2/z mol/L)、微粒體（0. 5mg protein/mL的人類肝微粒體或50pmol CYP/mL的CYP表現系微粒體（對照微粒體、 72 321652 201022221 CYP1A2 、 CYP2A6 、 CYP2B6 、 CYP2C8 、 CYP2C9 、 CYP2C19 、 CYP2D6、CYP2E1 或 CYP3A4))、EDTA(0· 05mmol/L)及 Na-K v 磷酸缓衝液（PH7.4，0. lmol/L)]做為CYP分子種類鑑定反 •應液’在37°C下預培養（preincubation)5分鐘後，分別加，入NADPH生成系的溶液[-NADP+(0. 5mmol/L)、葡萄糖-6-填酸鹽（G-6-P)(5. Ommol/L)、氣化鎂（5. Ommol/L)及 G-6-P DH(1. 〇 Unit/mL)]而開始反應。又，在 CYP2A6 及 CYP2C9 的CYP表現系微粒體中，係代替此-Κ磷酸緩衝液（pH7. 4, 〇 0. lmol/L)而改用 Tris-HCl 緩衝液（PH7. 4，O.lmmol/L)。另一方面’調製[經C標識的受驗化合物（〇. 2 // mo 1 /L 及2//mol/L)、抑制劑溶液（續胺苯唾（suifaphenaz〇ie， 10#mol/L)、人類肝微粒體〇.5mg protein/mL)、EDTA (0· 05mmol/L)及 Na-K碟酸緩衝液4，〇. lm〇l/L)]做為抑制劑檢时用反應液’在37°C預培養5分鐘後，加入NADPH 生成糸的溶液而開始反應。籲將此等反應液在37。〇培養20分鐘後，添加反應液的 3倍量的乙醇而停止反應。在此反應液中添加預定量的非標識代謝物混合溶液並攪拌（約5分鐘），在離心分離（4ΐ， 300〇rPm，10分鐘）後，採取上澄液。在錢中添加反應液的3倍量的乙醇，攪拌(約5分鐘)後，離心分離(代，麵聊，丨0分鐘）。採取上澄液，與先前的上澄液合併，在氣氣流下、於約4(TC鶴去溶媒。在殘漬中添加預定量的 HPLC移動相或適當的溶媒，授拌後做為Ηριχ試樣。將其注入HPIX t，得到放射層析譜（radi〇chr圓⑽酬）。由 321652 201022221 所得之放射層析譜算出經14 c標識的受驗化合物的代謝活性及代謝物生成活性。 - 由其結果可知，化合物A主要是被CYP2C9代謝，且 _ 也會被CYP3A4、CYP2C8、CYP2C19代謝。另一方面，實施例12的化合物則無法確認由人類肝微粒體的氧化性代謝。關於化合物A則已確認人類肝微粒體的氧化性代謝，因而實施使用抑制劑的檢討。在使用抑制劑檢討時，也確認參與化合物A的代謝的主要酵素為CYP2C9。 [產業上利用的可能性] ® 依據本發明，即可提供具有PPARa促效作用而有用於作為安全性高的高脂血症的預防及/或治療劑之化合物。又，依據本發明，可提供在合成上述化合物時為有用的中間體。本申請案係以在日本申請的特願2008-306803(申請日：2008年12月1日）為基礎，其内容全部包含在本說明書中。〇【圖式簡單說明】無【主要元件符號說明】無 74 321652

Claims

201022221 七、申請專利範圍： , 1. 一種下列式（1)所示的含有噻唑環的羧酸衍生物或其在 . 醫藥上可容許的鹽或是該等之水合物或溶媒合物；

[式中， R1及R2係相同或不相同，表示氫原子或可具有取〇代基的烷基，或是R1及R2互相結合而形成可具有取代基的環烷基； R3表示氫原子或可具有取代基的烷基； R4表示氳原子、可具有取代基的烷基或可具有取代基的芳基； m表示0至3的整數； X表示鍵結、氧原子或硫原子； QY表示羰基或如-CH(0R5)-(式中，R5表示氫原子或可具有取代基的烧基）所示的基； Z表示：鹵原子，可具有取代基的烧基，可具有取代基的環烷基，可具有取代基的芳基，可具有取代基的芳烧基，可具有取代基的芳烯基， 75 321652 201022221 可具有取代基的芳氧烷基，可具有取代基的雜芳基，可具有取代基的雜芳烷基]。 2.如申靖專利範圍第丨項之羧酸衍生物或其在醫藥上可谷許的鹽或是該等之水合物或溶媒合物，其中，該羧酸衍生物係如下述式（I，）所示； ° 〜、:於/， [式中R R、R、R m、X、y、z與前述同義]。 .ί申4專利範15第1項或第2項之賴衍生物或其在醫樂上可容許的鹽或是該等之水合物或溶媒合物，其中， Ίκ2係相同或*相同，表示Ci i5院基； R3表示氫原子或Ci ΐ5烷基； R4表示氫原子； ni表示0 ; Λ你小鲠箱或氧原子； Υ表示幾基或如—ch(or5)_(式 “燒基）所示的基； R表w原子; 齒原子、“院基、可具有取代基的C6-u; 土次了具有取代基的雜芳基。 4 ·如申请專利範圍第彳短@。葶上可☆心⑽ 以之幾酸衍生物或其在I 上可4的鹽或是該等之水合物或溶媒nt R及R2係相同戋不相π * 物其中 “飞不相同’表示匕6烷基； 321652 76 201022221 R3表示氫原子或C!—6烷基； * R4表示氫原子； v m表示〇 ; - X表示鍵結或氧原子； 1 Y表示羰基或如-CH(0R5)-(式中，R5表示氫原子或 Cl-6烧基）所示的基； Z表示： (1)鹵原子， Θ (2)Cl-6 烧基， (3)可具有選自由下述（i)至（iv)所成群組中之1至3 個取代基的Ce-u芳基 (i )Cl-6 院基、 (ii)鹵化Ci-6燒基、 (i i i )C6-14 芳基及 (iv)鹵化C6-]4芳基，或是 Q (4)可具有選自由下述（i)至（iv)所成群組中之1至3 個取代基的雜芳基烷基、 (ii) il 化 Ci-6烷基、 (iii) Ce-i4 芳基及 (iv) 鹵化Ce-i4芳基。 5.如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之羧酸衍生物或其在醫藥上可容許的鹽或是該等之水合物或溶媒合物，其中， 77 321652 201022221 式（1)或式（Γ)中， ζ之可具有取代基的芳基或可具有取代基的雜芳基係表示選自由下列式（Za至Ζη)所成群組中的取代基： R7

(Z c) (2 a)

(Z f )

(Z 1)

R、R、R8、R9及R1。係相同或不相同，表示氫原子、 Ch烷基、鹵化CNe烷基、Cei4芳基或鹵化C6“芳基； El表不氧原子、硫原子或-NR2°-(式中，R211表示氫原子、Ch烷基、c3_7環烷基、匕14芳基、Ce，芳基— 烷基或雜芳基-Ci-6烷基）]。 6. —種羧酸或其衍生物或其在醫藥上可容許的鹽或是該等之水合物或溶媒合物，其中，該羧酸係如下列者： 2_[(4-{[(4’ -氟聯苯_4-基）氧基]乙醯基卜丨，3_ 321652 78 201022221 °塞β坐-2-基）硫基]-2-曱基丙酸； * 2-[(4-{2-[(4’ -氟聯苯-4-基）氧基]-1-羥基乙 "* 基}·_1，3_喧嗤-2_基）硫基]-2-甲基丙酸； ' 2-[(4-{[(4’ -氯聯苯-4-基）氧基]乙醯基卜ι，3一嗟唾-2-基）硫基]_2~*甲基丙酸； 2-[(4-{2-[(4’ -氯聯苯-4-基）氧基]-1-經基乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸； 2-[(4-{2-[(4’ -氟聯苯-4-基）氧基]-1-甲氧基乙 ❹ 基丨-1，3-嗟°坐-2-基）硫基]-2-甲基丙酸； 2-{ [4-(2-{ [5-(4-氟苯基）咐咬-2-基]氧基丨_1_經基乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸； 2-[(4-{(lS)-2“[(4’ -氟聯苯-4-基）氧基]_ι_經基乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸；或 2-[(4-{(lR)-2-[(4，-氟聯苯-4-基）氧基]―卜羥 Q 基乙基卜1，3-噻唑_2-基硫基；|_2-甲基丙酸。種k自面知血症、糖尿病併發面脂血症、動脈硬化症、缺血性心臟疾病及糖尿病中之疾病的預防及/治療劑，其係含有申請專利範圍第1項至第6項中任一項之羧酸衍生物或其在醫藥上可容許的鹽或是該等之水合物或溶媒合物作為有效成分者。 8. 一種申請專利範圍第1項至第6項中任一項之羧酸衍生物或其在醫藥上可容許的鹽或是該等之水合物或溶媒合物的用途’係用於製造選自高脂血症、糖尿病併發高 321652 79 201022221 脂血症、動脈硬化症、缺血性心臟疾病及糖尿病中之疾病的預防及/治療用醫藥。、 9. 一種醫藥組成物，係包括申請專利範圍第丨項至第6 ^任-項之叛酸衍生物或其在醫藥上可容許的鹽或是該等之水合物或溶媒合物，以及醫藥上可容許的載體。 10· —種對於選自高脂血症、糖尿病併發高脂血症、動脈硬化症、缺血性心臟疾病及糖尿病中之疾病的預防及/或治療方法，其特徵係將申請專利範圍第丨項至第6項中任一項之羧酸衍生物或其在醫藥上可容許的鹽或是該等之水合物或溶媒合物投予至需要其的對象。 U.如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之羧酸衍生物或其在醫藥上可容許的鹽或是該等之水合物或溶媒合物，其係用於預防及/治療選自高脂血症、糖尿病併發咼脂血症、動脈硬化症、缺血性心臟疾病及糖尿病中之疾病者。 321652 80 201022221 四、指定代表圖：本案無圖式 . (一)本案指定代表圖為：第（）圖。 (二)本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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