JP3884736B2 - ハロゲノベンジルアミノプロピオン酸誘導体 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、糖尿病及び高脂血症の予防・治療剤として有用なハロゲノベンジルアミノプロピオン酸誘導体及びこれを有効成分とする医薬に関する。
背景技術
近年、食生活の欧米化及び運動不足傾向の増加に伴い、生活習慣病、特に糖尿病及び高脂血症の患者が増加している。糖尿病及び高脂血症は動脈硬化症及びその結果生じる虚血性心疾患につながる重要な基礎疾患である。
糖尿病は、Ｉ型（インスリン依存型、ＩＤＤＭ）とＩＩ型（インスリン非依存型、ＮＩＤＤＭ）に分類され、糖尿病患者の約９０％以上は後者である。また、ＩＩ型糖尿病では、よく高脂血症を併発し、これらを合併した患者は、動脈硬化及びその結果生じる虚血性心疾患の発症頻度が高まることが明らかとなり、血糖低下療法と併せて血中脂質低下療法、なかでも血中トリグリセリド（以下、血中ＴＧという）の効果的な低減を行うことにより、これらのリスク軽減が顕著であることが大規模臨床試験にて示された（ＳＥＮＤＣＡＰ試験（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ（米国）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、２１、６４１−６４８（１９９８））及びＤＡＩＳ試験（Ｌａｎｃｅｔ（イギリス）、Ｌａｎｃｅｔ、３５７、９０５−９１０（２００１））。
例えば、ＤＡＩＳ試験においては、血糖値が十分にコントロールされた高脂血症を合併している糖尿病患者において、血中脂質低下剤として知られているフェノフィブラートの服用が冠動脈病変の指標となる平均最小血管内径の減少及び狭窄度の増加を有意に抑制し、びまん性変化の指標となる平均血管内径の減少も有意に抑制されていた。さらに、冠動脈疾患の進展の結果と推測される死亡又は心血管イベント発生の有意な減少が認められた。これは、血糖値及び血中脂質の良好なコントロールが、近年増加傾向にあるＩＩ型糖尿病と高脂血症を合併した患者の治療、さらにはその患者に高頻度に認められる動脈硬化及びその結果生じる虚血性心疾患の予防に有効であることを示す。しかしながら、フェノフィブラート自体には、糖尿病患者に対する十分な血糖低下作用が認められないことは、よく知られている。そのため、ＩＩ型糖尿病と高脂血症を合併した患者の有効な治療手段として、ひいては、それらの患者の動脈硬化とその結果生じる虚血性心疾患の予防手段として、血糖低下作用に加えて強力な血中脂質低下作用を有する薬剤が望まれていた。
また、血中遊離脂肪酸（以下、血中ＦＦＡという）の低下の抑制がインスリン抵抗性に関与することが報告されている（Ｋｈａｎら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ（ドイツ）、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ．、３９（Ｓｕｐｐｌ）、Ａ５３（１９９６））。
血糖低下作用に加えて血中脂質低下作用を有する化合物としてフェニルオキサゾール構造を有するアミノプロピオン酸誘導体が報告されている（ＷＯ９６／３８４１５、ＷＯ９７／３１９０７及びＷＯ２０００／０８００２）。
また、ヒトの脂肪細胞より体内に分泌されるアディポネクチンは、ＩＩ型糖尿病の原因のひとつであるインスリン抵抗性を改善する作用を示すことが知られている。
発明の開示
そこで、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、ベンジル基のベンゼン環上にハロゲン原子が置換したハロゲノベンジルアミノプロピオン酸誘導体が、当該ベンゼン環上に置換基を有さない化合物に比べて顕著に優れた血糖低下作用及び血中脂質低下作用を有し、糖尿病、高脂血症等の予防・治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、一般式（１）
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ異なっていてもよく、水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ３は置換基を有していてもよいフェニル基、モルホリニル基又はピリジニル基を、Ｘはハロゲン原子を、ｎは１から５の整数を、Ａは酸素原子又は硫黄原子を示す］で表わされるハロゲノベンジルアミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供するものである。
また本発明は、上記一般式（１）で表わされるハロゲノベンジルアミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供するものである。
また本発明は、上記一般式（１）で表わされるハロゲノベンジルアミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また本発明は、ハロゲノベンジルアミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩の、医薬製造のための使用を提供するものである。。
さらに本発明は、ハロゲノベンジルアミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする糖尿病疾患及び／又は高脂血症疾患の処置方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
一般式（１）中、Ｒ１の低級アルキル基としては、炭素数１から４個の直鎖状又は分枝状アルキル基が挙げられ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等が挙げられ、なかでもメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基が好ましく、メチル基、エチル基がさらに好ましい。
Ｒ２の低級アルキル基としては、炭素数１から４個の直鎖状又は分枝状アルキル基が挙げられ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等が挙げられ、なかでもメチル基が好ましい。
Ｒ３の置換基を有していてもよいフェニル基としてはフェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、ハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル基で置換されたフェニル基等が挙げられる。この場合、ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。ハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル基としては、１又は複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から４個の直鎖状又は分枝状アルキル基が挙げられ、なかでもメチル基、トリフルオロメチル基が好ましい。フェニル基上の置換基の置換数は特に限定されず、置換数が２以上のときは相異なる基の組み合せであってもよい。また、フェニル基上の置換基の置換位置は特に限定されない。置換基を有していてもよいフェニル基の例としてはフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基等が挙げられ、なかでもフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基が好ましい。
Ｒ３のモルホリニル基としては、２−モルホリニル基、３−モルホリニル基、４−モルホリニル基が挙げられ、４−モルホリニル基が最も好ましい。
Ｒ３のピリジニル基としては、２−ピリジニル基、３−ピリジニル基、４−ピリジニル基が挙げられ、４−ピリジニル基が最も好ましい。
一般式（１）のＲ３としては、置換基を有していてもよいフェニル基が好ましい。
Ｘのハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ、なかでもフッ素原子、塩素原子又は臭素原子が好ましく、フッ素原子又は塩素原子が特に好ましい。ｎは１から５の整数を示し、なかでも１から３の整数が好ましい。また、ｎが２以上のときは相異なる基の組み合せであってもよい。該当するフェニル基へのＸの置換位置は特に限定されない。Ｘのフェニル基上の置換位置と置換基の関係としては２−フルオロ基、３−フルオロ基、４−フルオロ基、２−クロロ基、３−クロロ基、４−クロロ基、２−ブロモ基、３−ブロモ基、４−ブロモ基、２−ヨード基、３−ヨード基、４−ヨード基、２，３−ジフルオロ基、２，４−ジフルオロ基、２，５−ジフルオロ基、２，６−ジフルオロ基、３，４−ジフルオロ基、３，５−ジフルオロ基、２，４，６−トリフルオロ基、ペンタフルオロ基等が挙げられ、なかでも２−フルオロ基、４−フルオロ基、２−クロロ基、４−クロロ基、４−ブロモ基、２，３−ジフルオロ基、２，４−ジフルオロ基、２，６−ジフルオロ基、３，４−ジフルオロ基、２，４，６−トリフルオロ基、ペンタフルオロ基が好ましい。
本発明における一般式（１）で表わされる化合物（本発明化合物（１）ともいう）の薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、又はシュウ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
本発明化合物（１）には、不斉炭素原子が存在し、当該不斉炭素に基づく光学異性体が存在し、これらの光学異性体及びこれらの混合物のいずれも本発明に含まれるが、特にＳ配置を有する光学異性体が好ましい。さらに、本発明化合物（１）には、水和物、各種溶媒和物が含まれる。また、本発明化合物（１）にはそれらの結晶形がすべて包含される。
本発明化合物（１）の具体的な例としては、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸エチル、３−［４−［２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸エチル、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸エチル、３−［４−［２−［５−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸エチル、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，３−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸メチル、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸メチル、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，４，６−トリフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸メチル、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−クロロベンジルアミノ）プロピオン酸メチル、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２−クロロベンジルアミノ）プロピオン酸メチル、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−［５−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，３−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，４，６−トリフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（ペンタフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−クロロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２−クロロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−ブロモベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸、又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩が挙げられ、さらに、これらの化合物のそれぞれＳ配置を有する光学異性体がより好ましい。
本発明化合物（１）は、例えば下記反応式で示される方法によって製造することができる。
（反応式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｎ及びＡは前述と同義であり、Ｙは縮合反応の可能な置換基（例えば水酸基、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等）を示す。Ｒ２’及びＲ４は低級アルキル基を示し、低級アルキル基の定義はＲ１の場合と同じである。）
なお、Ｒ２が水素原子の場合は工程２を行わない。また、Ｒ１が水素原子の場合は工程３を行う。以下、工程１から３について説明する。
工程１
一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物を縮合することにより、一般式（１ａ）の化合物を製造する工程である。この反応は、一般式（３）の化合物のＹが水酸基である場合は、一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物を、通常の光延反応［Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１（１９８１）、角田鉄人他、有機合成化学協会誌、５５（７）、６３１（１９９７）など］に準じた反応に付すことにより一般式（１ａ）の化合物を得ることができる。すなわち、一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物を、芳香族炭化水素類（例えばベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばジクロロメタン、クロロホルム等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）又はこれらの混合溶媒中で、トリブチルホスフィン等のホスフィン類存在下、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド等の光延試薬と、−１０℃から８０℃の反応温度で、１から４８時間反応させることにより一般式（１ａ）の化合物を得ることができる。
一般式（３）の化合物が求核反応脱離基を有する場合、すなわちＹがメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等の場合、一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物を通常の求核置換反応に付すことにより一般式（１ａ）の化合物を得ることができる。すなわち、一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物を、芳香族炭化水素類（例えばベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばジクロロメタン、クロロホルム等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アミド類（例えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド等）又はこれらの混合溶媒中において、必要に応じてヨウ化ナトリウム、ハロゲン化テトラブチルアンモニウム、トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン等の反応促進剤存在下で、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、金属カリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ルビジウム等の塩基と、−１０℃から沸点の反応温度で、１から４８時間反応させることにより一般式（１ａ）の化合物を得ることができる。
工程２
一般式（１ａ）の化合物とハロゲン化アルキルを通常の求核置換反応に付すことにより一般式（１ｂ）の化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（１ａ）の化合物とヨウ化メチル、ヨウ化エチル等のハロゲン化アルキルを、芳香族炭化水素類（例えばベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばジクロロメタン、クロロホルム等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アミド類（例えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド等）又はこれらの混合溶媒中において、必要に応じてヨウ化ナトリウム、ハロゲン化テトラブチルアンモニウム等の反応促進剤存在下で、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、金属カリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム等の塩基と、−１０℃から沸点の反応温度で、１から４８時間反応させることにより一般式（１ｂ）の化合物を得ることができる。
工程３
一般式（１ｂ）の化合物からＲ４の低級アルキル基を脱離させて本発明化合物（１）を製造する工程である。一般式（１ｂ）の化合物のＲ４がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等の鎖状アルキル基の場合には、アルコール類（例えばメタノール、エタノール等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、水又はこれらの混合溶媒中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等の塩基存在下、０℃から１００℃の反応温度で、１から４８時間反応させることにより一般式（１）の化合物を得ることができる。
また、一般式（１ｂ）の化合物のＲ４がｔｅｒｔ−ブチル基等の場合には、アルコール類（例えばメタノール、エタノール等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）若しくはこれらの混合溶媒中、又は溶媒非存在下で、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸又は塩酸、硫酸等の無機酸と、０℃から１００℃の反応温度で、１０分間から１２時間反応させることにより一般式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることができる。
本発明の一般式（１）の化合物は、常法により薬学的に許容しうる酸又は塩基との塩、化合物によって塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸との塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属との塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属との塩に導くことができる。
また、一般式（１ａ）の化合物は、次の方法によっても容易に製造することができる。
（反応式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｎ及びＡは前述と同義のものを示す。）
以下、工程４と工程５について説明する。
工程４
一般式（４）の化合物と一般式（５）の化合物を縮合させて一般式（６）の化合物を製造する工程である。反応は必要に応じて酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸等の酸触媒及び／又はモレキュラーシーブス、シリカゲル等の脱水剤を用いることにより行われる。すなわち、一般式（４）の化合物及び一般式（５）の化合物を、アルコール類（例えばメタノール、エタノール等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、芳香族炭化水素類（例えばベンゼン、トルエン等）若しくはこれらの混合溶媒中で、必要に応じて酸触媒及び／又は脱水剤の存在下、０℃から１２０℃の反応温度で、１時間から１週間反応させることにより一般式（６）の化合物を得ることができる。
また、一般式（４）の化合物が塩酸塩等の塩である場合は、トリエチルアミン等の有機塩基、又は水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基にて中和して反応に付すのが好ましい。
工程５
一般式（６）の化合物のイミンを還元することにより、一般式（１ａ）の化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（６）の化合物を、アルコール類（例えばメタノール、エタノール等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）若しくはこれらの混合溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いた還元反応、又はパラジウム−炭素存在下における接触還元反応を、−１０℃から８０℃の反応温度で、１から４８時間行うことにより一般式（１ａ）の化合物を得ることができる。また、公知のイミンを還元する方法により一般式（１ａ）の化合物を得ることもできる。
なお、一般式（２）の化合物は、次の方法により容易に製造することができる。
（反応式中で、Ｒ４、Ｘ及びｎは前述と同義のものを示す。）
以下、工程Ａ−１と工程Ａ−２について説明する。
工程Ａ−１
一般式（５）の化合物と一般式（７）の化合物を縮合させて一般式（８）の化合物を製造する工程である。反応は必要に応じて酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸等の酸触媒及び／又はモレキュラーシーブス、シリカゲル等の脱水剤を用いることにより行われる。すなわち、一般式（５）の化合物及び一般式（７）の化合物を、アルコール類（例えばメタノール、エタノール等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、芳香族炭化水素類（例えばベンゼン、トルエン等）若しくはこれらの混合溶媒中で、必要に応じて酸触媒及び／又は脱水剤の存在下、０℃から１２０℃の反応温度で、１時間から１週間反応させることにより一般式（８）の化合物を得ることができる。
また、一般式（７）の化合物が塩酸塩等の塩である場合は、トリエチルアミン等の有機塩基、又は水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基にて中和して反応に付すのが好ましい。
工程Ａ−２
一般式（８）の化合物のイミンを還元することにより、一般式（２）の化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（８）の化合物を、アルコール類（例えばメタノール、エタノール等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）若しくはこれらの混合溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いた還元反応、又はパラジウム−炭素存在下における接触還元反応を、−１０℃から８０℃の反応温度で、１から４８時間行うことにより一般式（２）の化合物を得ることができる。また、公知のイミンを還元する方法により一般式（２）の化合物を得ることもできる。
また、一般式（４）の化合物は、次の方法により容易に製造することができる。
（反応式中、Ｒ３、Ｒ４、Ａ及びＹは前述と同義のものを示す。Ｒ５はアミノ基の保護基を示し、Ｒ６は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。また、Ｒ５とＲ６は一緒になってアミノ基の保護基を示してもよい。）
Ｒ５及びＲ６のアミノ基の保護基は通常知られた保護基であり、例えばアラルキル基（例えばベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基等）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられ、Ｒ５とＲ６が一緒になってアミノ基の保護基を示す場合は、例えばフタロイル基等が挙げられる。
以下、工程Ａ−３と工程Ａ−４について説明する。
工程Ａ−３
一般式（９）の化合物と一般式（３）の化合物を縮合することにより、一般式（１０）の化合物を製造する工程である。この反応は、一般式（３）の化合物のＹが水酸基である場合は、一般式（９）の化合物と一般式（３）の化合物を、通常の光延反応に準じた反応に付すことにより一般式（１０）の化合物を得ることができる。すなわち、一般式（９）の化合物と一般式（３）の化合物を、芳香族炭化水素類（例えばベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばジクロロメタン、クロロホルム等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）又はこれらの混合溶媒中で、トリフェニルホスフィン等のホスフィン類存在下において、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等の光延試薬と、−１０℃から８０℃の反応温度で、１から４８時間反応させることにより一般式（１０）の化合物を得ることができる。
一般式（３）の化合物が求核反応脱離基を有する場合、すなわちＹがメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等の場合、一般式（９）の化合物と一般式（３）の化合物を通常の求核置換反応に付すことにより一般式（１０）の化合物を得ることができる。すなわち、一般式（９）の化合物と一般式（３）の化合物を、芳香族炭化水素類（例えばベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばジクロロメタン、クロロホルム等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アミド類（例えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド等）又はこれらの混合溶媒中で、必要に応じてヨウ化ナトリウム、ハロゲン化テトラブチルアンモニウム、トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン等の反応促進剤存在下において、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、金属カリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ルビジウム等の塩基と、−１０℃から沸点の反応温度で、１から４８時間反応させることにより一般式（１０）の化合物を得ることができる。
工程Ａ−４
一般式（１０）の化合物からＲ５及び／又はＲ６のアミノ基の保護基を脱離させて一般式（４）の化合物を製造する工程である。一般式（１０）の化合物のＲ５及び／又はＲ６がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の場合には、アルコール類（例えばメタノール、エタノール等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）若しくはこれらの混合溶媒中、又は溶媒非存在下で、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸又は塩酸、硫酸等の無機酸と０℃から１００℃の反応温度で、１０分間から１２時間反応させることにより一般式（４）の化合物を得ることができる。
一方、一般式（１０）の化合物のＲ５及び／又はＲ６がアラルキル基、ベンジルオキシカルボニル基等の場合には、一般式（１０）の化合物を水素接触還元反応することにより行われる。すなわち、一般式（１０）の化合物を、アルコール類（例えばメタノール、エタノール等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）又はこれらの混合溶媒中で、パラジウム−炭素存在下の接触還元反応を、−１０℃から８０℃の反応温度で、１から４８時間行うことにより一般式（４）の化合物を得ることができる。
なお、一般式（１０）の化合物のＲ５とＲ６がフタロイル基等の一緒になってアミノ基の保護基を示す場合はアルコール類（例えばメタノール、エタノール等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばジクロロメタン、クロロホルム等）若しくはこれらの混合溶媒中で、ヒドラジン等のヒドラジン類又はメチルアミン、エチルアミン等の１級アミン類の存在下において、０℃から１００℃の反応温度で、１から４８時間反応させることにより一般式（４）の化合物を得ることができる。
かくして得られる本発明化合物（１）又はその薬学的に許容される塩は、後記試験例に示すように優れた血糖低下作用及び血中脂質（ＴＧ及びＦＦＡ）低下作用を有し、例えば、糖尿病（インスリン依存型糖尿病、インスリン非依存型糖尿病、妊娠糖尿病等）の予防・治療剤、高脂血症（高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症等）の予防・治療剤、インスリン感受性増強剤、インスリン抵抗性改善剤、耐糖能不全（ＩＧＴ）の予防・治療剤、及び耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤等のヒトを含む動物用の医薬として有用である。また、本発明化合物（１）又はその薬学的に許容される塩は、例えば、糖尿病合併症（神経症、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症等）、肥満、骨粗鬆症、悪液質（癌性悪液質、糖尿病性悪液質等）、脂肪肝、高血圧、腎臓疾患（糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎等）、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（前立腺癌等）、炎症性疾患（慢性関節リウマチ、変形性脊椎症等）、動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症等）等の予防・治療剤としても有用である。
本発明化合物（１）又はその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体を配合し、医薬組成物として、経口又は非経口的（例えば静脈若しくは筋肉内に注射）に投与することができる。
経口投与製剤としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。これらの経口投与用製剤は、製剤分野において通常用いられる添加剤を配合し、公知の方法に従って製造することができる。このような添加剤としては、例えば乳糖、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、でんぷん、カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤等が用いられる。
非経口投与用製剤としては、例えば注射剤等が挙げられる。このような注射剤は公知の方法、例えば本発明化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を日局注射用水に溶解することにより製造される。必要により塩化ナトリウム等の等張化剤、リン酸水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム等の緩衝剤等を配合してもよい。
本発明化合物（１）の成人１日当たりの投与量は、患者の症状や体重、年齢、化合物の種類、投与経路等によって変動し得るが経口投与の場合には、約０．０１から１，０００ｍｇが適切であり、約０．０１から１００ｍｇが好ましい。非経口投与の場合は、経口投与の１０分の１量から２分の１量を投与すればよい。これらの投与量は、患者の症状や体重、年齢等により適宜増減することが可能である。
実施例
以下に、参考例、実施例、比較例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
［参考例１］（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）チロシンエチルエステル（参考化合物１）
（Ｓ）−チロシンエチルエステル塩酸塩６１．５ｇ、トリエチルアミン４２ｍＬをメタノール２５０ｍＬに溶解し、モレキュラーシーブ４Ａを加えた。０℃で４−フルオロベンズアルデヒド３０ｍＬを滴下し、室温にて５時間攪拌した。イミン形成を薄層クロマトグラフィーにて確認し、溶液を氷浴にて冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム１０．４ｇを加えて室温まで昇温しながら一晩攪拌した。反応液をセライト濾過の後に低温で溶媒留去した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出して濃縮し、ジエチルエーテルで希釈した。塩化水素飽和ジエチルエーテル溶液を加え、水にて抽出し、水層に１０ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム水溶液を滴下しｐＨ１２に調整した。ジエチルエーテル及び酢酸エチルにて抽出した後、溶媒を留去し、無色油状物として標題化合物６７．３ｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ｎｅａｔ）：３３８２，２９７７，２９３０，２８４６，１７３１，１６１４，１５１５，１４６０，１３７７，１２２３，１１０７，１０２３，８２５ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９３−７．０４（４Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ）．
［参考例２］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−フルオロベンジル）アミノ］プロピオン酸（参考化合物２）
アルゴン雰囲気下、本願化合物１８ ２００ｍｇを加えた１，４−ジオキサン４ｍＬと水２ｍＬの懸濁溶液に０℃でトリエチルアミン５２０μＬ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２１４μＬを加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、クロロホルムにて希釈した後、１０ｗ／ｖ％クエン酸水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１〜１０：１）で分離精製することにより無色アモルファスとして標題化合物１９９．７ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ｎｅａｔ）：３０６０，２９７７，２９２９，２８７４，２５５８，１６９８，１６５４，１６０９，１５５８，１５１０，１４５８，１２４７，１２２３，１１５５，１０２５，８２６，７５７，６９２ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（９Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１３−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．７７（２Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８５−６．９８（６Ｈ，ｍ），７．４１−７．４３（３Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｂｒｓ）．
［参考例３］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−アミノプロピオン酸メチル 塩酸塩（参考化合物３）
アルゴン雰囲気下、Ｌ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチロシンメチルエステル１５．３ｇ及び２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エタノール１１．６ｇのトルエン５００ｍＬの溶液にトリフェニルホスフィン１６．３ｇを加え、更にアゾジカルボン酸ジイソプロピル１１．２ｍＬを氷冷下で滴下し、滴下終了後室温に戻して一晩攪拌した。反応液に水５００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、淡黄色飴状物を得た。これをジオキサン１６０ｍＬに溶解した溶液に、塩化水素飽和１，４−ジオキサン溶液８０ｍＬを滴下し、一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し残渣にアセトン５００ｍＬを加え、析出物を濾取し、アセトン、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して無色粉末として標題化合物１９．２ｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４４８，３０３０，２８５６，２６３２，１８４６，１７３２，１６７６，１６１０，１５７７，１５１２，１４４４，１２８９，１２４５，１１８１，１０２５ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），２．９８−３．２２（４Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．２２−４．２７（３Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４８−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．９５−７．９８（２Ｈ，ｍ）．
［実施例１］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸エチル（本願化合物１）
参考化合物１ ６．２２ｇのトルエン２００ｍＬの溶液に、２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エタノール５．９７ｇ、トリブチルホスフィン９．８ｍＬを加えて室温で３０分間攪拌した。反応容器を氷浴にて冷却しながら、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）６．７５ｇを少量ずつ加え、一晩攪拌した。反応溶液中に水２００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜１：２）で分離精製することにより淡黄色油状物として標題化合物７．７３ｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ｎｅａｔ）：３３３０，３０６０，３０３３，２９７７，２９２９，１７３１，１６４３，１６１１，１５５５，１５１１，１４７１，１３７３，１２９３，１２４７，１２１９，１１７９，１０２５ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９４−７．０６（５Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．７Ｈｚ），７．３９−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［α］Ｄ ２９（ＣＨＣｌ３）：＋１．７（ｃ＝１．６）．
［実施例２］（Ｓ）−３−［４−［２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸エチル（本願化合物２）
参考化合物１ １８７．１ｍｇ及び２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エタノール１９５．６ｍｇを用いて実施例１と同様の方法により無色油状物として標題化合物２３２．６ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ｎｅａｔ）：３３３５，３０３６，２９８０，２９２８，２８７４，１７３１，１６４４，１６０８，１５５９，１５０７，１４７１，１４１６，１３７３，１２９８，１２２２，１１７９，１１５６，１０２４，９４９，８４２，７３７，６２０ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．０２（４Ｈ，ｍ），３．４７−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８４（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９２−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．９２−８．００（２Ｈ，ｍ）．
［実施例３］（Ｓ）−３−［４−［２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸エチル（本願化合物３）
参考化合物１ ２００．０ｍｇ及び２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エタノール２０５．３ｍｇを用いて実施例１と同様の方法により無色油状物として標題化合物２１９．５ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ｎｅａｔ）：３３３６，３０３２，２９２４，１７３０，１６４３，１６１２，１５８３，１５５７，１５１１，１４７０，１３７２，１２９６，１２４５，１２２０，１１７７，１０２０，９４８，８２４，７６１，７３１，６２１ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．０２（４Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
［実施例４］（Ｓ）−３−［４−［２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸エチル（本願化合物４）
参考化合物１ ２００．０ｍｇ及び２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エタノール２５６．３ｍｇを用いて実施例１と同様の方法により無色油状物として標題化合物２２６．４ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ｎｅａｔ）：２９７６，２９３０，１７３１，１６１７，１５０９，１４７３，１４１６，１３２３，１２４５，１２２１，１１６７，１１２７，１０８３，１０６３，１０１６，８４９，７１４，６７０ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．９３−３．０２（４Ｈ，ｍ），３．４６−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
［実施例５］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸エチル（本願化合物５）
参考化合物１ １８６．０ｍｇ及び２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）エタノール１９２．８ｍｇを用いて実施例１と同様の方法により無色油状物として標題化合物１７２．０ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ｎｅａｔ）：３３３９，３０６０，２９７６，２９２７，２８７４，１７３０，１６１０，１５４５，１５０９，１４６２，１３７３，１２９８，１２４３，１１７８，１１３０，１０２９，９７０，８２４，７６２，６９０ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．９４−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４６−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．８３−７．８８（２Ｈ，ｍ）．
［実施例６］（Ｓ）−３−［４−［２−［５−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸エチル（本願化合物６）
参考化合物１ ２００．０ｍｇ及び２−［５−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］エタノール２１５．８ｍｇを用いて実施例１と同様の方法により無色油状物として標題化合物１４８．８ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ｎｅａｔ）：３３３０，２９６３，２９２１，２８５７，１７３１，１６１０，１５１２，１４５５，１３７４，１３００，１２６８，１２３１，１１７９，１１１８，１０２６，９４１，８７６，８２５，６７４，６３８ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．８９−３．００（４Ｈ，ｍ），３．３５−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．７４−３．８３（５Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．０Ｈｚ）．
［実施例７］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸メチル（本願化合物７）
参考化合物３ ２０８．５ｍｇを水１５ｍＬに溶解し、氷冷下で０．５ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム水溶液を加えｐＨ８に調整した。水層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し無色油状物として得られた（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−アミノプロピオン酸メチルをメタノール１０ｍＬに溶解し、氷冷下で２−フルオロベンズアルデヒド７９．０μＬ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１６０．１ｍｇを加え０℃で１．５時間攪拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム７９．９ｍｇを追加した後、０℃で１．５時間攪拌した。反応液にアセトン１ｍＬを加え溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６〜１：５）で分離精製することにより無色固体として標題化合物９８．８ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３３３０，３０４２，２９５８，２９２２，２８６４，１７２３，１６３８，１６１０，１５８５，１５５２，１４６０，１２７０，１２４５，１１８２，１１３８，１０５６，１０２６，７５９ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｂｒｍ），３．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９６−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．９６−７．９９（２Ｈ，ｍ）．
［実施例８］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸メチル（本願化合物８）
参考化合物３ ４２１．３ｍｇ及び２，４−ジフルオロベンズアルデヒド２４０μＬを用いて実施例７と同様の方法により無色アモルファスとして標題化合物２４３．９ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ｎｅａｔ）：３３３８，３０６４，３０３４，２９５１，２９２５，２８７４，１７３６，１６３９，１６１３，１５５６，１５１２，１４４８，１４３１，１３３７，１２４６，１１７５，１１３８，１０９７，１０２２，９６２，８４９，７１５，６９３ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．９５−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．７１−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２６−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．９６−７．９９（２Ｈ，ｍ）．
［実施例９］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸メチル（本願化合物９）
参考化合物３ ４９０．８ｍｇ及び３，４−ジフルオロベンズアルデヒド２１５μＬを用いて実施例７と同様の方法により無色アモルファスとして標題化合物２１３．３ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ｎｅａｔ）：３３４５，３０６１，３０３６，２９９４，２９５１，２９２５，２８７５，１７３４，１６３７，１６１１，１５５６，１５１４，１４３４，１２８３，１２４６，１２０３，１１７５，１１１４，１０２１，９４９，８２１，７７６，７１５，６９３ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９５−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．６９−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９５−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．９６−７．９９（２Ｈ，ｍ）．
［実施例１０］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，３−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸メチル（本願化合物１０）
参考化合物３ ５１０．０ｍｇ及び２，３−ジフルオロベンズアルデヒド１９１μＬを用いて実施例７と同様の方法により無色油状物として標題化合物２５３．２ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ｎｅａｔ）：３３３７，３０３４，２９５１，２９２５，２８７４，１７３３，１６３６，１６１２，１５５６，１５１３，１４８８，１４４８，１３３８，１２８４，１２４６，１１７５，１１４２，１０２２，９４９，８２５，７７６，７１６，６９３ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８８−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９７−７．０７（３Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３９−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．９６−７．９９（２Ｈ，ｍ）．
［実施例１１］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸メチル（本願化合物１１）
参考化合物３ ６００．８ｍｇ及び２，６−ジフルオロベンズアルデヒド２２０μＬを用いて実施例７と同様の方法により無色粉末として標題化合物５７０．３ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３３５１，３０６９，２９５５，２９２３，２８９９，２８７３，１７２５，１６４０，１６２６，１５９０，１５５２，１５１４，１４６９，１４３８，１３８７，１３３７，１３０３，１２６７，１２３４，１２０２，１１８３，１１３６，１０７１，１０５５，１０２７，９８１，８９６，８１７，８０３，７８７，７７４，７０９，６９１，６７０，６２２ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．００（４Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．９５−８．００（２Ｈ，ｍ）．
［実施例１２］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，４，６−トリフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸メチル（本願化合物１２）
参考化合物３ ４２１．３ｍｇ及び２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド２７４ｍｇを用いて実施例７と同様の方法により淡黄色アモルファスとして標題化合物３５１．５ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３０６６，２９５２，２８７４，１７３４，１７１７，１６４５，１６２５，１６０８，１５５７，１５１２，１３３８，１２４６，１１７３，１１１８，１０６２，１０２７，９９８，８４１，７７６，７１７，６９３，６１７，ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９５−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．９７−７．９９（２Ｈ，ｍ）．
［実施例１３］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（ペンタフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸メチル（本願化合物１３）
参考化合物３ ５９１．２ｍｇ及びペンタフルオロベンズアルデヒド２５０μＬを用いて実施例７と同様の方法により無色油状物として標題化合物４３３．０ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ｎｅａｔ）：３３４８，２９５２，１７３２，１６５２，１６１４，１５５７，１５０７，１４７２，１４５５，１３３８，１２９９，１２４５，１１２９，１０２１，９４６，８３１，７７６，７１６，６９４ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．８４−３．０４（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４６−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．９７−８．０２（２Ｈ，ｍ）．
［実施例１４］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−クロロベンジルアミノ）プロピオン酸メチル（本願化合物１４）
参考化合物３ ２０８．６ｍｇ及び４−クロロベンズアルデヒド１０４．８ｍｇを用いて実施例７と同様の方法により無色粉末として標題化合物１１６．４ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４５１，３３３６，３０６０，３０２３，２９８６，２９５０，２９２５，２８６５，１７３２，１６４３，１６１２，１５５６，１５１３，１４８９，１４７１，１４４８，１３３７，１２９８，１２４６，１１７４，１１４１，１０８９，１０６８，１０１５，８１９，７７５，７１５，６９３ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｂｒｍ），３．５２（１Ｈ，ｂｒｍ），３．６６−３．８４（５Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．９６−７．９９（２Ｈ，ｍ）．
［実施例１５］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２−クロロベンジルアミノ）プロピオン酸メチル（本願化合物１５）
参考化合物３ ６０９．３ｍｇ及び２−クロロベンズアルデヒド２３０μＬを用いて実施例７と同様の方法により無色油状物として標題化合物４６６．５ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ｎｅａｔ）：３３３９，３０６０，２９５０，１７３２，１６４４，１６１３，１５５６，１５０８，１４７２，１３３８，１２４５，１１７１，１０３６，９４８，８９７，８３１，７５４，７１６，６９３ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９４−３．０４（４Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．９４−７．９９（２Ｈ，ｍ）．
［実施例１６］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−ブロモベンジルアミノ）プロピオン酸メチル（本願化合物１６）
参考化合物３ ２０８．６ｍｇ及び４−ブロモベンズアルデヒド１３８．９ｍｇを用いて実施例７と同様の方法により無色粉末として標題化合物１８８．０ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３３３９，３０６０，３０２３，２９４９，２９２１，１７３３，１６４６，１６０９，１５５７，１５０９，１４８８，１２４６，１１７２，１１３５，１０１１，８２７，６９３ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．９３−３．００（４Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．９５−７．９９（２Ｈ，ｍ）．
［実施例１７］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸エチル（本願化合物１７）
アルゴン雰囲気下、本願化合物１ ２５３．８ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬの溶液に０℃で６０％水素化ナトリウム３０ｍｇを加え、室温で３０分攪拌した。氷冷下ヨウ化メチル０．１６ｍＬを加え室温で８８時間攪拌した。反応液に水を加えて溶媒留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：４〜１：２）で分離精製し、無色油状物として標題化合物１３９．３ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ｎｅａｔ）：３０６０，２９２９，１７２８，１６３８，１６０９，１５５６，１５０９，１４７３，１４４９，１３７０，１３３８，１２９６，１２４５，１２２０，１１７７，１１５５，１０６９，１０２７，９４８，８２５，７７５，７１５，６９３ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．１Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９７−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．０７−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ），７．３７−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．９５−８．００（２Ｈ，ｍ）．
［実施例１８］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物１８）
本願化合物１ １．８８ｇのエタノール４０ｍＬの溶液を０℃に冷却し、１０ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム水溶液４．０ｍＬを加えて一晩自然昇温しながら攪拌した。エタノールを留去し水で希釈後、１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸を滴下してｐＨ５〜６に調整した。得られた粗生成物をジエチルエーテル及び水にて洗浄した後、乾燥して無色粉末として標題化合物１．５８ｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４２２，３０６０，３０１４，２９４９，２９２１，１６１０，１５１４，１４２３，１３９５，１３３０，１２５０，１１８１，１０２３，８２４ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．８８（３Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０６−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ），７．４５−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８５−７．９２（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４７３（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１８４．５−１８６．５℃．
［α］Ｄ ２７（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋２１．３（ｃ＝１．０）．
光学純度はＨＰＬＣ分析（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（ＤＡＩＣＥＬ）、２５℃、１ｍＬ／ｍｉｎ、２７９ｎｍ、ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈａｎｏｌ／ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ＝９０／１０／０．１、（Ｒ）体：８．１９ｍｉｎ、（Ｓ）体：１４．７１ｍｉｎ）により決定した（９８．６４％ｅｅ）。
［実施例１９］（Ｓ）−３−［４−［２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物１９）
本願化合物２ ２２４．９ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物１８６．０ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４１４，３０７０，２９３４，２４０９，１６０８，１５１５，１４９８，１２４７，１１７８，１１５７，１１００，１０２１，８４３，８１６，７４２ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．１８（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．１９−４．３３（２Ｈ，ｍ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９２−７．１７（６Ｈ，ｍ），７．２６−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．８７−７．９６（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４９１（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１９１−１９３℃．
［α］Ｄ ２８（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋３２．６（ｃ＝０．２０）．
［実施例２０］（Ｓ）−３−［４−［２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物２０）
本願化合物３ １８８．０ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物１３６．９ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４０４，３０４２，２９２７，２８７２，２７３４，２４１８，１６０７，１５７１，１５１４，１４２１，１３８０，１３２９，１２４７，１１７６，１１４３，１１１１，１０７８，１０６０，１０２０，８９８，８２８，７６９，７２９，６４２ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２４（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．３０（５Ｈ，ｍ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３２−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４８７（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１９６−１９８℃．
［α］Ｄ ２７（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋１９．３（ｃ＝０．２３）．
［実施例２１］（Ｓ）−３−［４−［２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物２１）
本願化合物４ ２２５．０ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物２０４．２ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３３９３，３０４２，２９３７，２７３４，２６３７，２４０９，１６１７，１５１４，１４１４，１３８８，１３２６，１２４８，１１６７，１１２４，１０８２，１０６４，１０１５，９５０，８９９，８４８，８２０，７６６，７１４，６８８，６７０，６２０ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．９３−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．３７（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．３６（５Ｈ，ｍ），６．７１−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：５４１（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：２０２−２０４℃．
［α］Ｄ ２８（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋２１．２（ｃ＝０．２０）．
［実施例２２］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物２２）
本願化合物５ １６０．３ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物１３４．７ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４２３，３０５７，２９２０，２８６４，２５４８，２４０９，１５９５，１５１３，１４２２，１３３９，１３０５，１２４７，１１８０，１１１３，１０２１，９７０，８７４，８１９，７６２，６８９ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：２．４６（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．３２（４Ｈ，ｍ），４．２０−４．３５（５Ｈ，ｍ），６．７２−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．９６−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．８５−７．９２（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４８９（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１９２−１９５℃．
［α］Ｄ ２８（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋１９．４（ｃ＝０．５４）．
［実施例２３］（Ｓ）−３−［４−［２−［５−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物２３）
本願化合物６ １４７．３ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物１１１．１ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３３９３，２９５８，２９１９，２８５６，２７３４，２６０４，２４０９，１６１７，１５７８，１５１１，１４４９，１３７５，１３２４，１３０２，１２６８，１２２６，１１７６，１１１６，１０６４，１０２５，９４１，８９８，８１９，７６４，７１４，６７１，６３０ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．００−３．２２（４Ｈ，ｍ），３．５７−３．８４（８Ｈ，ｍ），４．１０−４．２７（４Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），６．６７−６．７６（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．３２−７．４８（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４９８（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１９２−１９４℃．
［α］Ｄ ２８（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋１９．６（ｃ＝０．２１）．
［実施例２４］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物２４）
本願化合物７ ９４．９ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物７５．８ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４１４，３０６０，３０３３，２９３０，１６１８，１５１３，１４５９，１４２３，１３８６，１３３９，１３０２，１２４９，１１８１，１１０７，１０６９，１０２３，８７５，８２７，７６０，６９２ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．００−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．３４−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．９２−７．９４（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４７３（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１９１−１９３℃．
［α］Ｄ ２７（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋２９．５（ｃ＝０．０５）．
［実施例２５］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物２５）
本願化合物８ ２３０．０ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物２０８．８ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３３８５，３０４２，２９２７，２８７１，１６０３，１５１２，１４３２，１３８８，１３３９，１２８１，１２５０，１１８０，１１４２，１１０１，１０６８，１０２１，９７１，８４６，７７５，７１５，６９１ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２４−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０７−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２，８．２Ｈｚ），７．４７−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．８９−７．９１（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４９１（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１９０−１９２℃．
［α］Ｄ ２９（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋４３．５（ｃ＝０．２１）．
［実施例２６］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物２６）
本願化合物９ ２１１．０ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物１７９．２ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３０５０，２９２９，２８７１，１６０７，１５６０，１５２５，１５１３，１４４７，１３８７，１３３２，１２９１，１２５０，１１７６，１１４６，１１２５，１０６８，１０１９，８１６，７７６，７１８，６９１，６２７ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１８−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．００−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．８９−７．９１（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４９１（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：２０２−２０４℃．
［α］Ｄ ２９（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋４４．２（ｃ＝０．１０）．
［実施例２７］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，３−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物２７）
本願化合物１０ ２５０．０ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物２１３．８ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４０６，３０３７，２９２９，２８７２，２７４４，２６７０，２５４０，２４１６，１６２６，１５１４，１４９１，１４３１，１３８９，１３２９，１２９１，１２４９，１２０１，１１８３，１０８３，１０６７，１０２２，８３２，７９２，７３６，７１１，６９１ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１０−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１９−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．９４−７．９５（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４９１（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１７３−１７５℃．
［α］Ｄ ２９（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋２７．０（ｃ＝１．１）．
［実施例２８］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物２８）
本願化合物１１ ５３０．４ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物４５３．７ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４２１，３０３２，２９２５，２６３２，１７１８，１６２９，１５５３，１５１２，１４７３，１３８８，１３３９，１２４７，１１７９，１０７０，１０２４，８２６，７８７，７１７，６９２ｃｍ−１．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：２．４９（３Ｈ，ｓ），３．１４−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．５４（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．３７（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５８（３Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．９４−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．４０−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．６６（３Ｈ，ｍ），８．１６−８．２４（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４９１（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１６５−１６７℃．
［α］Ｄ ２９（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋３９．５（ｃ＝０．２１）．
［実施例２９］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，４，６−トリフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物２９）
本願化合物１２ ３５１．５ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物１８９．１ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３１７４，３０１６，２９３３，１６１０，１５５５，１５１０，１４４９，１３４０，１２４３，１２１１，１１８４，１１２３，１０８２，１００９，８３３，７７２，７１１，６８８ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．０Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．０Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４７−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．８９−７．９１（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：５０９（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１６８−１７０℃．
［α］Ｄ ２９（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋３２．３（ｃ＝０．３０）．
［実施例３０］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（ペンタフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物３０）
本願化合物１３ ４３１．０ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物３２８．４ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３３９５，３０６０，２９４１，２８７４，１６０９，１５０９，１４４８，１３３６，１２９６，１２４８，１１７８，１１３７，１０６８，１０１５，９８２，９３７，８３３，７７３，７１６，６８９ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１８−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４７−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．８７−７．９４（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：５４５（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１５６−１５８℃．
［α］Ｄ ２９（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋２４．２（ｃ＝０．２４）．
［実施例３１］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−クロロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物３１）
本願化合物１４ １１２．７ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物７３．７ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４２３，３０６０，２９３０，２８６５，２７３５，２６４２，１６０９，１５１３，１４９１，１４４８，１３８６，１３３３，１２４９，１１８１，１１０７，１０８８，１０６１，１０１３ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１３−３．１７（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．１７（３Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｍ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（４Ｈ，ｓ），７．３９−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．９０−７．９４（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４８９（Ｍ−Ｈ）−，４９１（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１９７−１９９℃．
［α］Ｄ ２６（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋４４．０（ｃ＝０．０６）．
［実施例３２］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２−クロロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物３２）
本願化合物１５ ４０６．５ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物３６５．５ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３３９５，３０６０，３０３２，２９２０，２８６４，１６０９，１５１１，１４４７，１３８７，１３３９，１２９６，１２４９，１１７７，１０６０，１０２１，８３０，７５４，７１６，６９０ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．２６−３．３５（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．３０−４．５２（３Ｈ，ｍ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２１−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．５９−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９８（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４８９（Ｍ−Ｈ）−，４９１（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１４３−１４５℃．
［α］Ｄ ２９（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋１５．１（ｃ＝０．２１）．
［実施例３３］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−ブロモベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物３３）
本願化合物１６ １８５．９ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物１５２．３ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４２３，３０５１，２９３１，２８６５，１６０８，１５１３，１４９０，１４５１，１３８８，１３３３，１２４９，１１７８，１０７０，１０１６，８３７，７９９，７１６，６９１ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．１２−３．１６（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．１６（３Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．９０−７．９３（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：５３３（Ｍ−Ｈ）−，５３５（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１９６−１９９℃．
［α］Ｄ ２７（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋３５．５（ｃ＝０．０９）．
［実施例３４］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本願化合物３４）
本願化合物１７ １６３．３ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物１０５．６ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４２２，３０４２，２９２３，２２３７，１６０９，１５１０，１４４９，１３５１，１２８５，１２４６，１２２５，１１７５，１１０８，１０１８，８５５，８２８，７６５，７１４，６９１，６４７ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１８（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．７Ｈｚ），２．８８−２．９７（３Ｈ，ｍ），３．３２−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．８８−７．９３（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４８７（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１４２−１４５℃．
［α］Ｄ ３２（ＣＨ３ＯＨ）：＋１３．６（ｃ＝０．５８）．
［実施例３５］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸ナトリウム（本願化合物３５）
本願化合物１８ １．５７ｇをメタノール３０ｍＬの懸濁液とし、ナトリウムメトキシドをほぼ均一溶液となるまで加え、溶液を濾過し、濃縮した。ジエチルエーテルを加え生成した無色結晶を濾取した後、減圧下乾燥して標題化合物１．５７ｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４２２，３０６０，３０３３，２９２１，２８６５，１５９０，１５１０，１４５１，１３９８，１３３９，１２４７，１１７２，１１１６，１０２３，８２４ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８６（３Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．００−７．２０（６Ｈ，ｍ），７．４５−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．８８−７．９３（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４７３（Ｍ−Ｎａ）−．
ｍｐ．：１７９−１８１℃．
［α］Ｄ ３０（ＣＨ３ＯＨ）：＋７．７（ｃ＝１．１）．
［実施例３６］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸 塩酸塩（本願化合物３６）
アルゴン雰囲気下、参考化合物２ １８７．４ｍｇの酢酸エチル３ｍＬの溶液に０℃で塩化水素ガスを０．５時間吹き込んだ。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥して無色アモルファスとして標題化合物１４２．６ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３３８６，２９３０，２７７５，１７３６，１６７７，１６０８，１５１３，１４３８，１３７６，１２４８，１２２７，１１８１，１０２８，９５３，８３７，７７８，７１５，６８７ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．４Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．３Ｈｚ），４．０５−４．１６（３Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４７−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８９−７．９２（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４７３（Ｍ−ＨＣｌ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１９８−２００℃．
［α］Ｄ ２９（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋３９．９（ｃ＝０．２６）．
［実施例３７］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸エチル 塩酸塩（本願化合物３７）
本願化合物１ ２５６ｍｇをジエチルエーテル５．０ｍＬに溶解し、塩化水素飽和１，４−ジオキサン溶液を０．３ｍＬ加えて攪拌した。生成した無色結晶を濾取し、減圧下乾燥して標題化合物１２６ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４２１，２９３０，２７２７，１７３６，１６０８，１５１３，１４７３，１４４８，１３９６，１３７６，１３００，１２４８，１２２６，１１７９，１１６２，１０２６，８３５ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３５−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０８−４．３１（６Ｈ，ｍ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５１−７．６１（５Ｈ，ｍ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：５０３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋．
ｍｐ．：６９−７１℃．
［α］Ｄ ２６（ＣＨＣｌ３）：＋１８．２（ｃ＝０．５０）．
［実施例３８］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸エチル メタンスルホン酸塩（本願化合物３８）
本願化合物１ ５０．２ｇのエタノール１５０ｍＬの溶液に、メタンスルホン酸７．８ｍＬを加え４０℃に昇温した。１０分間攪拌後、容器を氷浴にて冷却し、内温が１０℃以下になった時点でジイソプロピルエーテル３００ｍＬを加え冷暗所に一昼夜静置した。生成物をグラスフィルターにて濾取した後、減圧下乾燥して無色結晶として標題化合物５２．１ｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４２３，２９５７，２７５９，２６２７，１７４２，１６３７，１６０７，１２２４，１１５６，１０４０ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．９５（４Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１７−４．２１（５Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７Ｈｚ），７．４７−７．５４（５Ｈ，ｍ），７．８８−７．９１（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：５０３（Ｍ−ＣＨ３ＳＯ３Ｈ＋Ｈ）＋．
ｍｐ．：１４４℃．
［α］Ｄ ２０（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）：＋２４．３（ｃ＝１．３）．
［比較例１］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（ベンジルアミノ）プロピオン酸（ＷＯ９６／３８４１５号公報実施例２７の化合物、比較化合物１）
ＷＯ９６／３８４１５号公報に記載の方法に従い合成した（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（ベンジルアミノ）プロピオン酸エチル７４５ｍｇより無色粉末として標題化合物５０７ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４２２，３０３５，２９５３，２８７０，１６１７，１５１１，１４３８，１３８９，１３３４，１３０４，１２４７，１１８０，１１４３，１１１３，１０６８ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．１１−３．２２（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．１６（３Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０−７．４２（８Ｈ，ｍ），７．９２−７．９３（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４５５（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：２０６−２０９℃．
［α］Ｄ ２９（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋１５．５（ｃ＝０．４９）．
［試験例］マウスにおける血糖低下作用及び血中脂質（血中ＴＧ及び血中ＦＦＡ）低下作用
被験化合物を０．５ｗ／ｖ％ＣＭＣナトリウム溶液で懸濁し、肥満・インスリン非依存性糖尿病モデルである雄性ＫＫＡｙマウス（６〜７週齢、１群３〜５匹）に１日１回７日間強制経口投与した（１ｍｇ／ｋｇ／日）。この間、餌及び水は自由に摂取させた。最終投与の翌日に血液を無麻酔下で尾静脈から採取し、遠心分離により血漿を得た。血漿中のグルコース、ＴＧ、ＦＦＡは酵素法により、それぞれＬタイプワコーＧｌｕ２（和光純薬）、ＬタイプワコーＴＧ・Ｈ（和光純薬）及びＮＥＦＡ−ＨＡテストワコー（和光純薬）を用いて全自動生化学分析装置（ＣＬ−８０００、島津製作所）にて測定した。得られた値から、以下の式により低下率を求め、表１に示した。
血糖低下率（％）＝
［（対照群血糖値−被験化合物投与群血糖値）／対照群血糖値］×１００
血中ＴＧ低下率（％）＝
［（対照群ＴＧ値−被験化合物投与群ＴＧ値）／対照群ＴＧ値］×１００
血中ＦＦＡ低下率（％）＝
［（対照群ＦＦＡ値−被験化合物投与群ＦＦＡ値）／対照群ＦＦＡ値］×１００
表１より明らかなように、本発明化合物（１）又はその塩は、ＷＯ９６／３８４１５公報実施例２７の化合物に比べて血糖低下作用だけでなく、血中脂質（ＴＧ及びＦＦＡ）低下作用が顕著に優れていることがわかる。
さらに本発明化合物（１）又はその塩をＫＫＡｙマウスに２週間経口投与（０．１、０．３又は１ｍｇ／ｋｇ／日）し、血漿中アディポネクチン値を測定したところ、特に本願化合物１８は優れた血漿中アディポネクチンの増加作用を有しており、抗糖尿病、抗動脈硬化作用を発揮することが示唆された。
産業上の利用可能性
本発明により、優れた血糖低下作用及び血中脂質低下作用を有する医薬であって特に、糖尿病、高脂血症、耐糖能不全、動脈硬化症等の疾病の予防・治療剤を供給することができる。
本発明は、糖尿病及び高脂血症の予防・治療剤として有用なハロゲノベンジルアミノプロピオン酸誘導体及びこれを有効成分とする医薬に関する。
背景技術
近年、食生活の欧米化及び運動不足傾向の増加に伴い、生活習慣病、特に糖尿病及び高脂血症の患者が増加している。糖尿病及び高脂血症は動脈硬化症及びその結果生じる虚血性心疾患につながる重要な基礎疾患である。
糖尿病は、Ｉ型（インスリン依存型、ＩＤＤＭ）とＩＩ型（インスリン非依存型、ＮＩＤＤＭ）に分類され、糖尿病患者の約９０％以上は後者である。また、ＩＩ型糖尿病では、よく高脂血症を併発し、これらを合併した患者は、動脈硬化及びその結果生じる虚血性心疾患の発症頻度が高まることが明らかとなり、血糖低下療法と併せて血中脂質低下療法、なかでも血中トリグリセリド（以下、血中ＴＧという）の効果的な低減を行うことにより、これらのリスク軽減が顕著であることが大規模臨床試験にて示された（ＳＥＮＤＣＡＰ試験（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ（米国）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、２１、６４１−６４８（１９９８））及びＤＡＩＳ試験（Ｌａｎｃｅｔ（イギリス）、Ｌａｎｃｅｔ、３５７、９０５−９１０（２００１））。
例えば、ＤＡＩＳ試験においては、血糖値が十分にコントロールされた高脂血症を合併している糖尿病患者において、血中脂質低下剤として知られているフェノフィブラートの服用が冠動脈病変の指標となる平均最小血管内径の減少及び狭窄度の増加を有意に抑制し、びまん性変化の指標となる平均血管内径の減少も有意に抑制されていた。さらに、冠動脈疾患の進展の結果と推測される死亡又は心血管イベント発生の有意な減少が認められた。これは、血糖値及び血中脂質の良好なコントロールが、近年増加傾向にあるＩＩ型糖尿病と高脂血症を合併した患者の治療、さらにはその患者に高頻度に認められる動脈硬化及びその結果生じる虚血性心疾患の予防に有効であることを示す。しかしながら、フェノフィブラート自体には、糖尿病患者に対する十分な血糖低下作用が認められないことは、よく知られている。そのため、ＩＩ型糖尿病と高脂血症を合併した患者の有効な治療手段として、ひいては、それらの患者の動脈硬化とその結果生じる虚血性心疾患の予防手段として、血糖低下作用に加えて強力な血中脂質低下作用を有する薬剤が望まれていた。
また、血中遊離脂肪酸（以下、血中ＦＦＡという）の低下の抑制がインスリン抵抗性に関与することが報告されている（Ｋｈａｎら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ（ドイツ）、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ．、３９（Ｓｕｐｐｌ）、Ａ５３（１９９６））。
血糖低下作用に加えて血中脂質低下作用を有する化合物としてフェニルオキサゾール構造を有するアミノプロピオン酸誘導体が報告されている（ＷＯ９６／３８４１５、ＷＯ９７／３１９０７及びＷＯ２０００／０８００２）。
また、ヒトの脂肪細胞より体内に分泌されるアディポネクチンは、ＩＩ型糖尿病の原因のひとつであるインスリン抵抗性を改善する作用を示すことが知られている。
発明の開示
そこで、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、ベンジル基のベンゼン環上にハロゲン原子が置換したハロゲノベンジルアミノプロピオン酸誘導体が、当該ベンゼン環上に置換基を有さない化合物に比べて顕著に優れた血糖低下作用及び血中脂質低下作用を有し、糖尿病、高脂血症等の予防・治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、一般式（１）
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ異なっていてもよく、水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ３は置換基を有していてもよいフェニル基、モルホリニル基又はピリジニル基を、Ｘはハロゲン原子を、ｎは１から５の整数を、Ａは酸素原子又は硫黄原子を示す］で表わされるハロゲノベンジルアミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供するものである。
また本発明は、上記一般式（１）で表わされるハロゲノベンジルアミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供するものである。
また本発明は、上記一般式（１）で表わされるハロゲノベンジルアミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また本発明は、ハロゲノベンジルアミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩の、医薬製造のための使用を提供するものである。。
さらに本発明は、ハロゲノベンジルアミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする糖尿病疾患及び／又は高脂血症疾患の処置方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
一般式（１）中、Ｒ１の低級アルキル基としては、炭素数１から４個の直鎖状又は分枝状アルキル基が挙げられ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等が挙げられ、なかでもメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基が好ましく、メチル基、エチル基がさらに好ましい。
Ｒ２の低級アルキル基としては、炭素数１から４個の直鎖状又は分枝状アルキル基が挙げられ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等が挙げられ、なかでもメチル基が好ましい。
Ｒ３の置換基を有していてもよいフェニル基としてはフェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、ハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル基で置換されたフェニル基等が挙げられる。この場合、ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。ハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル基としては、１又は複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から４個の直鎖状又は分枝状アルキル基が挙げられ、なかでもメチル基、トリフルオロメチル基が好ましい。フェニル基上の置換基の置換数は特に限定されず、置換数が２以上のときは相異なる基の組み合せであってもよい。また、フェニル基上の置換基の置換位置は特に限定されない。置換基を有していてもよいフェニル基の例としてはフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基等が挙げられ、なかでもフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基が好ましい。
Ｒ３のモルホリニル基としては、２−モルホリニル基、３−モルホリニル基、４−モルホリニル基が挙げられ、４−モルホリニル基が最も好ましい。
Ｒ３のピリジニル基としては、２−ピリジニル基、３−ピリジニル基、４−ピリジニル基が挙げられ、４−ピリジニル基が最も好ましい。
一般式（１）のＲ３としては、置換基を有していてもよいフェニル基が好ましい。
Ｘのハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ、なかでもフッ素原子、塩素原子又は臭素原子が好ましく、フッ素原子又は塩素原子が特に好ましい。ｎは１から５の整数を示し、なかでも１から３の整数が好ましい。また、ｎが２以上のときは相異なる基の組み合せであってもよい。該当するフェニル基へのＸの置換位置は特に限定されない。Ｘのフェニル基上の置換位置と置換基の関係としては２−フルオロ基、３−フルオロ基、４−フルオロ基、２−クロロ基、３−クロロ基、４−クロロ基、２−ブロモ基、３−ブロモ基、４−ブロモ基、２−ヨード基、３−ヨード基、４−ヨード基、２，３−ジフルオロ基、２，４−ジフルオロ基、２，５−ジフルオロ基、２，６−ジフルオロ基、３，４−ジフルオロ基、３，５−ジフルオロ基、２，４，６−トリフルオロ基、ペンタフルオロ基等が挙げられ、なかでも２−フルオロ基、４−フルオロ基、２−クロロ基、４−クロロ基、４−ブロモ基、２，３−ジフルオロ基、２，４−ジフルオロ基、２，６−ジフルオロ基、３，４−ジフルオロ基、２，４，６−トリフルオロ基、ペンタフルオロ基が好ましい。
本発明における一般式（１）で表わされる化合物（本発明化合物（１）ともいう）の薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、又はシュウ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
本発明化合物（１）には、不斉炭素原子が存在し、当該不斉炭素に基づく光学異性体が存在し、これらの光学異性体及びこれらの混合物のいずれも本発明に含まれるが、特にＳ配置を有する光学異性体が好ましい。さらに、本発明化合物（１）には、水和物、各種溶媒和物が含まれる。また、本発明化合物（１）にはそれらの結晶形がすべて包含される。
本発明化合物（１）の具体的な例としては、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸エチル、３−［４−［２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸エチル、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸エチル、３−［４−［２−［５−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸エチル、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，３−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸メチル、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸メチル、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，４，６−トリフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸メチル、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−クロロベンジルアミノ）プロピオン酸メチル、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２−クロロベンジルアミノ）プロピオン酸メチル、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−［５−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，３−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，４，６−トリフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（ペンタフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−クロロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２−クロロベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−ブロモベンジルアミノ）プロピオン酸、３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸、又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩が挙げられ、さらに、これらの化合物のそれぞれＳ配置を有する光学異性体がより好ましい。
本発明化合物（１）は、例えば下記反応式で示される方法によって製造することができる。
（反応式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｎ及びＡは前述と同義であり、Ｙは縮合反応の可能な置換基（例えば水酸基、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等）を示す。Ｒ２’及びＲ４は低級アルキル基を示し、低級アルキル基の定義はＲ１の場合と同じである。）
なお、Ｒ２が水素原子の場合は工程２を行わない。また、Ｒ１が水素原子の場合は工程３を行う。以下、工程１から３について説明する。
工程１
一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物を縮合することにより、一般式（１ａ）の化合物を製造する工程である。この反応は、一般式（３）の化合物のＹが水酸基である場合は、一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物を、通常の光延反応［Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１（１９８１）、角田鉄人他、有機合成化学協会誌、５５（７）、６３１（１９９７）など］に準じた反応に付すことにより一般式（１ａ）の化合物を得ることができる。すなわち、一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物を、芳香族炭化水素類（例えばベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばジクロロメタン、クロロホルム等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）又はこれらの混合溶媒中で、トリブチルホスフィン等のホスフィン類存在下、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド等の光延試薬と、−１０℃から８０℃の反応温度で、１から４８時間反応させることにより一般式（１ａ）の化合物を得ることができる。
一般式（３）の化合物が求核反応脱離基を有する場合、すなわちＹがメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等の場合、一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物を通常の求核置換反応に付すことにより一般式（１ａ）の化合物を得ることができる。すなわち、一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物を、芳香族炭化水素類（例えばベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばジクロロメタン、クロロホルム等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アミド類（例えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド等）又はこれらの混合溶媒中において、必要に応じてヨウ化ナトリウム、ハロゲン化テトラブチルアンモニウム、トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン等の反応促進剤存在下で、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、金属カリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ルビジウム等の塩基と、−１０℃から沸点の反応温度で、１から４８時間反応させることにより一般式（１ａ）の化合物を得ることができる。
工程２
一般式（１ａ）の化合物とハロゲン化アルキルを通常の求核置換反応に付すことにより一般式（１ｂ）の化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（１ａ）の化合物とヨウ化メチル、ヨウ化エチル等のハロゲン化アルキルを、芳香族炭化水素類（例えばベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばジクロロメタン、クロロホルム等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アミド類（例えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド等）又はこれらの混合溶媒中において、必要に応じてヨウ化ナトリウム、ハロゲン化テトラブチルアンモニウム等の反応促進剤存在下で、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、金属カリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム等の塩基と、−１０℃から沸点の反応温度で、１から４８時間反応させることにより一般式（１ｂ）の化合物を得ることができる。
工程３
一般式（１ｂ）の化合物からＲ４の低級アルキル基を脱離させて本発明化合物（１）を製造する工程である。一般式（１ｂ）の化合物のＲ４がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等の鎖状アルキル基の場合には、アルコール類（例えばメタノール、エタノール等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、水又はこれらの混合溶媒中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等の塩基存在下、０℃から１００℃の反応温度で、１から４８時間反応させることにより一般式（１）の化合物を得ることができる。
また、一般式（１ｂ）の化合物のＲ４がｔｅｒｔ−ブチル基等の場合には、アルコール類（例えばメタノール、エタノール等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）若しくはこれらの混合溶媒中、又は溶媒非存在下で、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸又は塩酸、硫酸等の無機酸と、０℃から１００℃の反応温度で、１０分間から１２時間反応させることにより一般式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることができる。
本発明の一般式（１）の化合物は、常法により薬学的に許容しうる酸又は塩基との塩、化合物によって塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸との塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属との塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属との塩に導くことができる。
また、一般式（１ａ）の化合物は、次の方法によっても容易に製造することができる。
（反応式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｎ及びＡは前述と同義のものを示す。）
以下、工程４と工程５について説明する。
工程４
一般式（４）の化合物と一般式（５）の化合物を縮合させて一般式（６）の化合物を製造する工程である。反応は必要に応じて酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸等の酸触媒及び／又はモレキュラーシーブス、シリカゲル等の脱水剤を用いることにより行われる。すなわち、一般式（４）の化合物及び一般式（５）の化合物を、アルコール類（例えばメタノール、エタノール等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、芳香族炭化水素類（例えばベンゼン、トルエン等）若しくはこれらの混合溶媒中で、必要に応じて酸触媒及び／又は脱水剤の存在下、０℃から１２０℃の反応温度で、１時間から１週間反応させることにより一般式（６）の化合物を得ることができる。
また、一般式（４）の化合物が塩酸塩等の塩である場合は、トリエチルアミン等の有機塩基、又は水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基にて中和して反応に付すのが好ましい。
工程５
一般式（６）の化合物のイミンを還元することにより、一般式（１ａ）の化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（６）の化合物を、アルコール類（例えばメタノール、エタノール等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）若しくはこれらの混合溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いた還元反応、又はパラジウム−炭素存在下における接触還元反応を、−１０℃から８０℃の反応温度で、１から４８時間行うことにより一般式（１ａ）の化合物を得ることができる。また、公知のイミンを還元する方法により一般式（１ａ）の化合物を得ることもできる。
なお、一般式（２）の化合物は、次の方法により容易に製造することができる。
（反応式中で、Ｒ４、Ｘ及びｎは前述と同義のものを示す。）
以下、工程Ａ−１と工程Ａ−２について説明する。
工程Ａ−１
一般式（５）の化合物と一般式（７）の化合物を縮合させて一般式（８）の化合物を製造する工程である。反応は必要に応じて酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸等の酸触媒及び／又はモレキュラーシーブス、シリカゲル等の脱水剤を用いることにより行われる。すなわち、一般式（５）の化合物及び一般式（７）の化合物を、アルコール類（例えばメタノール、エタノール等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、芳香族炭化水素類（例えばベンゼン、トルエン等）若しくはこれらの混合溶媒中で、必要に応じて酸触媒及び／又は脱水剤の存在下、０℃から１２０℃の反応温度で、１時間から１週間反応させることにより一般式（８）の化合物を得ることができる。
また、一般式（７）の化合物が塩酸塩等の塩である場合は、トリエチルアミン等の有機塩基、又は水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基にて中和して反応に付すのが好ましい。
工程Ａ−２
一般式（８）の化合物のイミンを還元することにより、一般式（２）の化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（８）の化合物を、アルコール類（例えばメタノール、エタノール等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）若しくはこれらの混合溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いた還元反応、又はパラジウム−炭素存在下における接触還元反応を、−１０℃から８０℃の反応温度で、１から４８時間行うことにより一般式（２）の化合物を得ることができる。また、公知のイミンを還元する方法により一般式（２）の化合物を得ることもできる。
また、一般式（４）の化合物は、次の方法により容易に製造することができる。
（反応式中、Ｒ３、Ｒ４、Ａ及びＹは前述と同義のものを示す。Ｒ５はアミノ基の保護基を示し、Ｒ６は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。また、Ｒ５とＲ６は一緒になってアミノ基の保護基を示してもよい。）
Ｒ５及びＲ６のアミノ基の保護基は通常知られた保護基であり、例えばアラルキル基（例えばベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基等）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられ、Ｒ５とＲ６が一緒になってアミノ基の保護基を示す場合は、例えばフタロイル基等が挙げられる。
以下、工程Ａ−３と工程Ａ−４について説明する。
工程Ａ−３
一般式（９）の化合物と一般式（３）の化合物を縮合することにより、一般式（１０）の化合物を製造する工程である。この反応は、一般式（３）の化合物のＹが水酸基である場合は、一般式（９）の化合物と一般式（３）の化合物を、通常の光延反応に準じた反応に付すことにより一般式（１０）の化合物を得ることができる。すなわち、一般式（９）の化合物と一般式（３）の化合物を、芳香族炭化水素類（例えばベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばジクロロメタン、クロロホルム等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）又はこれらの混合溶媒中で、トリフェニルホスフィン等のホスフィン類存在下において、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等の光延試薬と、−１０℃から８０℃の反応温度で、１から４８時間反応させることにより一般式（１０）の化合物を得ることができる。
一般式（３）の化合物が求核反応脱離基を有する場合、すなわちＹがメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等の場合、一般式（９）の化合物と一般式（３）の化合物を通常の求核置換反応に付すことにより一般式（１０）の化合物を得ることができる。すなわち、一般式（９）の化合物と一般式（３）の化合物を、芳香族炭化水素類（例えばベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばジクロロメタン、クロロホルム等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アミド類（例えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド等）又はこれらの混合溶媒中で、必要に応じてヨウ化ナトリウム、ハロゲン化テトラブチルアンモニウム、トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン等の反応促進剤存在下において、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、金属カリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ルビジウム等の塩基と、−１０℃から沸点の反応温度で、１から４８時間反応させることにより一般式（１０）の化合物を得ることができる。
工程Ａ−４
一般式（１０）の化合物からＲ５及び／又はＲ６のアミノ基の保護基を脱離させて一般式（４）の化合物を製造する工程である。一般式（１０）の化合物のＲ５及び／又はＲ６がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の場合には、アルコール類（例えばメタノール、エタノール等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）若しくはこれらの混合溶媒中、又は溶媒非存在下で、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸又は塩酸、硫酸等の無機酸と０℃から１００℃の反応温度で、１０分間から１２時間反応させることにより一般式（４）の化合物を得ることができる。
一方、一般式（１０）の化合物のＲ５及び／又はＲ６がアラルキル基、ベンジルオキシカルボニル基等の場合には、一般式（１０）の化合物を水素接触還元反応することにより行われる。すなわち、一般式（１０）の化合物を、アルコール類（例えばメタノール、エタノール等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）又はこれらの混合溶媒中で、パラジウム−炭素存在下の接触還元反応を、−１０℃から８０℃の反応温度で、１から４８時間行うことにより一般式（４）の化合物を得ることができる。
なお、一般式（１０）の化合物のＲ５とＲ６がフタロイル基等の一緒になってアミノ基の保護基を示す場合はアルコール類（例えばメタノール、エタノール等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばジクロロメタン、クロロホルム等）若しくはこれらの混合溶媒中で、ヒドラジン等のヒドラジン類又はメチルアミン、エチルアミン等の１級アミン類の存在下において、０℃から１００℃の反応温度で、１から４８時間反応させることにより一般式（４）の化合物を得ることができる。
かくして得られる本発明化合物（１）又はその薬学的に許容される塩は、後記試験例に示すように優れた血糖低下作用及び血中脂質（ＴＧ及びＦＦＡ）低下作用を有し、例えば、糖尿病（インスリン依存型糖尿病、インスリン非依存型糖尿病、妊娠糖尿病等）の予防・治療剤、高脂血症（高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症等）の予防・治療剤、インスリン感受性増強剤、インスリン抵抗性改善剤、耐糖能不全（ＩＧＴ）の予防・治療剤、及び耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤等のヒトを含む動物用の医薬として有用である。また、本発明化合物（１）又はその薬学的に許容される塩は、例えば、糖尿病合併症（神経症、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症等）、肥満、骨粗鬆症、悪液質（癌性悪液質、糖尿病性悪液質等）、脂肪肝、高血圧、腎臓疾患（糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎等）、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（前立腺癌等）、炎症性疾患（慢性関節リウマチ、変形性脊椎症等）、動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症等）等の予防・治療剤としても有用である。
本発明化合物（１）又はその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体を配合し、医薬組成物として、経口又は非経口的（例えば静脈若しくは筋肉内に注射）に投与することができる。
経口投与製剤としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。これらの経口投与用製剤は、製剤分野において通常用いられる添加剤を配合し、公知の方法に従って製造することができる。このような添加剤としては、例えば乳糖、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、でんぷん、カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤等が用いられる。
非経口投与用製剤としては、例えば注射剤等が挙げられる。このような注射剤は公知の方法、例えば本発明化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を日局注射用水に溶解することにより製造される。必要により塩化ナトリウム等の等張化剤、リン酸水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム等の緩衝剤等を配合してもよい。
本発明化合物（１）の成人１日当たりの投与量は、患者の症状や体重、年齢、化合物の種類、投与経路等によって変動し得るが経口投与の場合には、約０．０１から１，０００ｍｇが適切であり、約０．０１から１００ｍｇが好ましい。非経口投与の場合は、経口投与の１０分の１量から２分の１量を投与すればよい。これらの投与量は、患者の症状や体重、年齢等により適宜増減することが可能である。
実施例
以下に、参考例、実施例、比較例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
［参考例１］（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）チロシンエチルエステル（参考化合物１）
（Ｓ）−チロシンエチルエステル塩酸塩６１．５ｇ、トリエチルアミン４２ｍＬをメタノール２５０ｍＬに溶解し、モレキュラーシーブ４Ａを加えた。０℃で４−フルオロベンズアルデヒド３０ｍＬを滴下し、室温にて５時間攪拌した。イミン形成を薄層クロマトグラフィーにて確認し、溶液を氷浴にて冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム１０．４ｇを加えて室温まで昇温しながら一晩攪拌した。反応液をセライト濾過の後に低温で溶媒留去した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出して濃縮し、ジエチルエーテルで希釈した。塩化水素飽和ジエチルエーテル溶液を加え、水にて抽出し、水層に１０ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム水溶液を滴下しｐＨ１２に調整した。ジエチルエーテル及び酢酸エチルにて抽出した後、溶媒を留去し、無色油状物として標題化合物６７．３ｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ｎｅａｔ）：３３８２，２９７７，２９３０，２８４６，１７３１，１６１４，１５１５，１４６０，１３７７，１２２３，１１０７，１０２３，８２５ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９３−７．０４（４Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ）．
［参考例２］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−フルオロベンジル）アミノ］プロピオン酸（参考化合物２）
アルゴン雰囲気下、本願化合物１８ ２００ｍｇを加えた１，４−ジオキサン４ｍＬと水２ｍＬの懸濁溶液に０℃でトリエチルアミン５２０μＬ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２１４μＬを加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、クロロホルムにて希釈した後、１０ｗ／ｖ％クエン酸水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１〜１０：１）で分離精製することにより無色アモルファスとして標題化合物１９９．７ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ｎｅａｔ）：３０６０，２９７７，２９２９，２８７４，２５５８，１６９８，１６５４，１６０９，１５５８，１５１０，１４５８，１２４７，１２２３，１１５５，１０２５，８２６，７５７，６９２ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（９Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１３−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．７７（２Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８５−６．９８（６Ｈ，ｍ），７．４１−７．４３（３Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｂｒｓ）．
［参考例３］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−アミノプロピオン酸メチル 塩酸塩（参考化合物３）
アルゴン雰囲気下、Ｌ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチロシンメチルエステル１５．３ｇ及び２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エタノール１１．６ｇのトルエン５００ｍＬの溶液にトリフェニルホスフィン１６．３ｇを加え、更にアゾジカルボン酸ジイソプロピル１１．２ｍＬを氷冷下で滴下し、滴下終了後室温に戻して一晩攪拌した。反応液に水５００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、淡黄色飴状物を得た。これをジオキサン１６０ｍＬに溶解した溶液に、塩化水素飽和１，４−ジオキサン溶液８０ｍＬを滴下し、一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し残渣にアセトン５００ｍＬを加え、析出物を濾取し、アセトン、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して無色粉末として標題化合物１９．２ｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４４８，３０３０，２８５６，２６３２，１８４６，１７３２，１６７６，１６１０，１５７７，１５１２，１４４４，１２８９，１２４５，１１８１，１０２５ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），２．９８−３．２２（４Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．２２−４．２７（３Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４８−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．９５−７．９８（２Ｈ，ｍ）．
［実施例１］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸エチル（本願化合物１）
参考化合物１ ６．２２ｇのトルエン２００ｍＬの溶液に、２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エタノール５．９７ｇ、トリブチルホスフィン９．８ｍＬを加えて室温で３０分間攪拌した。反応容器を氷浴にて冷却しながら、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）６．７５ｇを少量ずつ加え、一晩攪拌した。反応溶液中に水２００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜１：２）で分離精製することにより淡黄色油状物として標題化合物７．７３ｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ｎｅａｔ）：３３３０，３０６０，３０３３，２９７７，２９２９，１７３１，１６４３，１６１１，１５５５，１５１１，１４７１，１３７３，１２９３，１２４７，１２１９，１１７９，１０２５ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９４−７．０６（５Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．７Ｈｚ），７．３９−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［α］Ｄ ２９（ＣＨＣｌ３）：＋１．７（ｃ＝１．６）．
［実施例２］（Ｓ）−３−［４−［２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸エチル（本願化合物２）
参考化合物１ １８７．１ｍｇ及び２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エタノール１９５．６ｍｇを用いて実施例１と同様の方法により無色油状物として標題化合物２３２．６ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ｎｅａｔ）：３３３５，３０３６，２９８０，２９２８，２８７４，１７３１，１６４４，１６０８，１５５９，１５０７，１４７１，１４１６，１３７３，１２９８，１２２２，１１７９，１１５６，１０２４，９４９，８４２，７３７，６２０ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．０２（４Ｈ，ｍ），３．４７−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８４（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９２−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．９２−８．００（２Ｈ，ｍ）．
［実施例３］（Ｓ）−３−［４−［２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸エチル（本願化合物３）
参考化合物１ ２００．０ｍｇ及び２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エタノール２０５．３ｍｇを用いて実施例１と同様の方法により無色油状物として標題化合物２１９．５ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ｎｅａｔ）：３３３６，３０３２，２９２４，１７３０，１６４３，１６１２，１５８３，１５５７，１５１１，１４７０，１３７２，１２９６，１２４５，１２２０，１１７７，１０２０，９４８，８２４，７６１，７３１，６２１ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．０２（４Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
［実施例４］（Ｓ）−３−［４−［２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸エチル（本願化合物４）
参考化合物１ ２００．０ｍｇ及び２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エタノール２５６．３ｍｇを用いて実施例１と同様の方法により無色油状物として標題化合物２２６．４ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ｎｅａｔ）：２９７６，２９３０，１７３１，１６１７，１５０９，１４７３，１４１６，１３２３，１２４５，１２２１，１１６７，１１２７，１０８３，１０６３，１０１６，８４９，７１４，６７０ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．９３−３．０２（４Ｈ，ｍ），３．４６−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
［実施例５］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸エチル（本願化合物５）
参考化合物１ １８６．０ｍｇ及び２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）エタノール１９２．８ｍｇを用いて実施例１と同様の方法により無色油状物として標題化合物１７２．０ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ｎｅａｔ）：３３３９，３０６０，２９７６，２９２７，２８７４，１７３０，１６１０，１５４５，１５０９，１４６２，１３７３，１２９８，１２４３，１１７８，１１３０，１０２９，９７０，８２４，７６２，６９０ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．９４−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４６−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．８３−７．８８（２Ｈ，ｍ）．
［実施例６］（Ｓ）−３−［４−［２−［５−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸エチル（本願化合物６）
参考化合物１ ２００．０ｍｇ及び２−［５−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］エタノール２１５．８ｍｇを用いて実施例１と同様の方法により無色油状物として標題化合物１４８．８ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ｎｅａｔ）：３３３０，２９６３，２９２１，２８５７，１７３１，１６１０，１５１２，１４５５，１３７４，１３００，１２６８，１２３１，１１７９，１１１８，１０２６，９４１，８７６，８２５，６７４，６３８ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．８９−３．００（４Ｈ，ｍ），３．３５−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．７４−３．８３（５Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．０Ｈｚ）．
［実施例７］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸メチル（本願化合物７）
参考化合物３ ２０８．５ｍｇを水１５ｍＬに溶解し、氷冷下で０．５ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム水溶液を加えｐＨ８に調整した。水層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し無色油状物として得られた（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−アミノプロピオン酸メチルをメタノール１０ｍＬに溶解し、氷冷下で２−フルオロベンズアルデヒド７９．０μＬ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１６０．１ｍｇを加え０℃で１．５時間攪拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム７９．９ｍｇを追加した後、０℃で１．５時間攪拌した。反応液にアセトン１ｍＬを加え溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６〜１：５）で分離精製することにより無色固体として標題化合物９８．８ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３３３０，３０４２，２９５８，２９２２，２８６４，１７２３，１６３８，１６１０，１５８５，１５５２，１４６０，１２７０，１２４５，１１８２，１１３８，１０５６，１０２６，７５９ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｂｒｍ），３．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９６−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．９６−７．９９（２Ｈ，ｍ）．
［実施例８］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸メチル（本願化合物８）
参考化合物３ ４２１．３ｍｇ及び２，４−ジフルオロベンズアルデヒド２４０μＬを用いて実施例７と同様の方法により無色アモルファスとして標題化合物２４３．９ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ｎｅａｔ）：３３３８，３０６４，３０３４，２９５１，２９２５，２８７４，１７３６，１６３９，１６１３，１５５６，１５１２，１４４８，１４３１，１３３７，１２４６，１１７５，１１３８，１０９７，１０２２，９６２，８４９，７１５，６９３ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．９５−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．７１−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２６−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．９６−７．９９（２Ｈ，ｍ）．
［実施例９］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸メチル（本願化合物９）
参考化合物３ ４９０．８ｍｇ及び３，４−ジフルオロベンズアルデヒド２１５μＬを用いて実施例７と同様の方法により無色アモルファスとして標題化合物２１３．３ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ｎｅａｔ）：３３４５，３０６１，３０３６，２９９４，２９５１，２９２５，２８７５，１７３４，１６３７，１６１１，１５５６，１５１４，１４３４，１２８３，１２４６，１２０３，１１７５，１１１４，１０２１，９４９，８２１，７７６，７１５，６９３ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９５−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．６９−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９５−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．９６−７．９９（２Ｈ，ｍ）．
［実施例１０］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，３−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸メチル（本願化合物１０）
参考化合物３ ５１０．０ｍｇ及び２，３−ジフルオロベンズアルデヒド１９１μＬを用いて実施例７と同様の方法により無色油状物として標題化合物２５３．２ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ｎｅａｔ）：３３３７，３０３４，２９５１，２９２５，２８７４，１７３３，１６３６，１６１２，１５５６，１５１３，１４８８，１４４８，１３３８，１２８４，１２４６，１１７５，１１４２，１０２２，９４９，８２５，７７６，７１６，６９３ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８８−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９７−７．０７（３Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３９−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．９６−７．９９（２Ｈ，ｍ）．
［実施例１１］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸メチル（本願化合物１１）
参考化合物３ ６００．８ｍｇ及び２，６−ジフルオロベンズアルデヒド２２０μＬを用いて実施例７と同様の方法により無色粉末として標題化合物５７０．３ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３３５１，３０６９，２９５５，２９２３，２８９９，２８７３，１７２５，１６４０，１６２６，１５９０，１５５２，１５１４，１４６９，１４３８，１３８７，１３３７，１３０３，１２６７，１２３４，１２０２，１１８３，１１３６，１０７１，１０５５，１０２７，９８１，８９６，８１７，８０３，７８７，７７４，７０９，６９１，６７０，６２２ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．００（４Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．９５−８．００（２Ｈ，ｍ）．
［実施例１２］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，４，６−トリフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸メチル（本願化合物１２）
参考化合物３ ４２１．３ｍｇ及び２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド２７４ｍｇを用いて実施例７と同様の方法により淡黄色アモルファスとして標題化合物３５１．５ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３０６６，２９５２，２８７４，１７３４，１７１７，１６４５，１６２５，１６０８，１５５７，１５１２，１３３８，１２４６，１１７３，１１１８，１０６２，１０２７，９９８，８４１，７７６，７１７，６９３，６１７，ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９５−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．９７−７．９９（２Ｈ，ｍ）．
［実施例１３］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（ペンタフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸メチル（本願化合物１３）
参考化合物３ ５９１．２ｍｇ及びペンタフルオロベンズアルデヒド２５０μＬを用いて実施例７と同様の方法により無色油状物として標題化合物４３３．０ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ｎｅａｔ）：３３４８，２９５２，１７３２，１６５２，１６１４，１５５７，１５０７，１４７２，１４５５，１３３８，１２９９，１２４５，１１２９，１０２１，９４６，８３１，７７６，７１６，６９４ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．８４−３．０４（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４６−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．９７−８．０２（２Ｈ，ｍ）．
［実施例１４］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−クロロベンジルアミノ）プロピオン酸メチル（本願化合物１４）
参考化合物３ ２０８．６ｍｇ及び４−クロロベンズアルデヒド１０４．８ｍｇを用いて実施例７と同様の方法により無色粉末として標題化合物１１６．４ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４５１，３３３６，３０６０，３０２３，２９８６，２９５０，２９２５，２８６５，１７３２，１６４３，１６１２，１５５６，１５１３，１４８９，１４７１，１４４８，１３３７，１２９８，１２４６，１１７４，１１４１，１０８９，１０６８，１０１５，８１９，７７５，７１５，６９３ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｂｒｍ），３．５２（１Ｈ，ｂｒｍ），３．６６−３．８４（５Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．９６−７．９９（２Ｈ，ｍ）．
［実施例１５］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２−クロロベンジルアミノ）プロピオン酸メチル（本願化合物１５）
参考化合物３ ６０９．３ｍｇ及び２−クロロベンズアルデヒド２３０μＬを用いて実施例７と同様の方法により無色油状物として標題化合物４６６．５ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ｎｅａｔ）：３３３９，３０６０，２９５０，１７３２，１６４４，１６１３，１５５６，１５０８，１４７２，１３３８，１２４５，１１７１，１０３６，９４８，８９７，８３１，７５４，７１６，６９３ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９４−３．０４（４Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．９４−７．９９（２Ｈ，ｍ）．
［実施例１６］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−ブロモベンジルアミノ）プロピオン酸メチル（本願化合物１６）
参考化合物３ ２０８．６ｍｇ及び４−ブロモベンズアルデヒド１３８．９ｍｇを用いて実施例７と同様の方法により無色粉末として標題化合物１８８．０ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３３３９，３０６０，３０２３，２９４９，２９２１，１７３３，１６４６，１６０９，１５５７，１５０９，１４８８，１２４６，１１７２，１１３５，１０１１，８２７，６９３ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．９３−３．００（４Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．９５−７．９９（２Ｈ，ｍ）．
［実施例１７］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸エチル（本願化合物１７）
アルゴン雰囲気下、本願化合物１ ２５３．８ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬの溶液に０℃で６０％水素化ナトリウム３０ｍｇを加え、室温で３０分攪拌した。氷冷下ヨウ化メチル０．１６ｍＬを加え室温で８８時間攪拌した。反応液に水を加えて溶媒留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：４〜１：２）で分離精製し、無色油状物として標題化合物１３９．３ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ｎｅａｔ）：３０６０，２９２９，１７２８，１６３８，１６０９，１５５６，１５０９，１４７３，１４４９，１３７０，１３３８，１２９６，１２４５，１２２０，１１７７，１１５５，１０６９，１０２７，９４８，８２５，７７５，７１５，６９３ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．１Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９７−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．０７−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ），７．３７−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．９５−８．００（２Ｈ，ｍ）．
［実施例１８］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物１８）
本願化合物１ １．８８ｇのエタノール４０ｍＬの溶液を０℃に冷却し、１０ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム水溶液４．０ｍＬを加えて一晩自然昇温しながら攪拌した。エタノールを留去し水で希釈後、１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸を滴下してｐＨ５〜６に調整した。得られた粗生成物をジエチルエーテル及び水にて洗浄した後、乾燥して無色粉末として標題化合物１．５８ｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４２２，３０６０，３０１４，２９４９，２９２１，１６１０，１５１４，１４２３，１３９５，１３３０，１２５０，１１８１，１０２３，８２４ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．８８（３Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０６−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ），７．４５−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８５−７．９２（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４７３（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１８４．５−１８６．５℃．
［α］Ｄ ２７（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋２１．３（ｃ＝１．０）．
光学純度はＨＰＬＣ分析（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（ＤＡＩＣＥＬ）、２５℃、１ｍＬ／ｍｉｎ、２７９ｎｍ、ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈａｎｏｌ／ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ＝９０／１０／０．１、（Ｒ）体：８．１９ｍｉｎ、（Ｓ）体：１４．７１ｍｉｎ）により決定した（９８．６４％ｅｅ）。
［実施例１９］（Ｓ）−３−［４−［２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物１９）
本願化合物２ ２２４．９ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物１８６．０ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４１４，３０７０，２９３４，２４０９，１６０８，１５１５，１４９８，１２４７，１１７８，１１５７，１１００，１０２１，８４３，８１６，７４２ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．１８（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．１９−４．３３（２Ｈ，ｍ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９２−７．１７（６Ｈ，ｍ），７．２６−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．８７−７．９６（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４９１（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１９１−１９３℃．
［α］Ｄ ２８（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋３２．６（ｃ＝０．２０）．
［実施例２０］（Ｓ）−３−［４−［２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物２０）
本願化合物３ １８８．０ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物１３６．９ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４０４，３０４２，２９２７，２８７２，２７３４，２４１８，１６０７，１５７１，１５１４，１４２１，１３８０，１３２９，１２４７，１１７６，１１４３，１１１１，１０７８，１０６０，１０２０，８９８，８２８，７６９，７２９，６４２ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２４（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．３０（５Ｈ，ｍ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３２−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４８７（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１９６−１９８℃．
［α］Ｄ ２７（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋１９．３（ｃ＝０．２３）．
［実施例２１］（Ｓ）−３−［４−［２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物２１）
本願化合物４ ２２５．０ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物２０４．２ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３３９３，３０４２，２９３７，２７３４，２６３７，２４０９，１６１７，１５１４，１４１４，１３８８，１３２６，１２４８，１１６７，１１２４，１０８２，１０６４，１０１５，９５０，８９９，８４８，８２０，７６６，７１４，６８８，６７０，６２０ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．９３−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．３７（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．３６（５Ｈ，ｍ），６．７１−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：５４１（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：２０２−２０４℃．
［α］Ｄ ２８（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋２１．２（ｃ＝０．２０）．
［実施例２２］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物２２）
本願化合物５ １６０．３ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物１３４．７ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４２３，３０５７，２９２０，２８６４，２５４８，２４０９，１５９５，１５１３，１４２２，１３３９，１３０５，１２４７，１１８０，１１１３，１０２１，９７０，８７４，８１９，７６２，６８９ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：２．４６（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．３２（４Ｈ，ｍ），４．２０−４．３５（５Ｈ，ｍ），６．７２−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．９６−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．８５−７．９２（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４８９（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１９２−１９５℃．
［α］Ｄ ２８（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋１９．４（ｃ＝０．５４）．
［実施例２３］（Ｓ）−３−［４−［２−［５−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物２３）
本願化合物６ １４７．３ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物１１１．１ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３３９３，２９５８，２９１９，２８５６，２７３４，２６０４，２４０９，１６１７，１５７８，１５１１，１４４９，１３７５，１３２４，１３０２，１２６８，１２２６，１１７６，１１１６，１０６４，１０２５，９４１，８９８，８１９，７６４，７１４，６７１，６３０ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．００−３．２２（４Ｈ，ｍ），３．５７−３．８４（８Ｈ，ｍ），４．１０−４．２７（４Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），６．６７−６．７６（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．３２−７．４８（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４９８（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１９２−１９４℃．
［α］Ｄ ２８（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋１９．６（ｃ＝０．２１）．
［実施例２４］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物２４）
本願化合物７ ９４．９ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物７５．８ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４１４，３０６０，３０３３，２９３０，１６１８，１５１３，１４５９，１４２３，１３８６，１３３９，１３０２，１２４９，１１８１，１１０７，１０６９，１０２３，８７５，８２７，７６０，６９２ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．００−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．３４−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．９２−７．９４（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４７３（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１９１−１９３℃．
［α］Ｄ ２７（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋２９．５（ｃ＝０．０５）．
［実施例２５］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物２５）
本願化合物８ ２３０．０ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物２０８．８ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３３８５，３０４２，２９２７，２８７１，１６０３，１５１２，１４３２，１３８８，１３３９，１２８１，１２５０，１１８０，１１４２，１１０１，１０６８，１０２１，９７１，８４６，７７５，７１５，６９１ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２４−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０７−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２，８．２Ｈｚ），７．４７−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．８９−７．９１（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４９１（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１９０−１９２℃．
［α］Ｄ ２９（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋４３．５（ｃ＝０．２１）．
［実施例２６］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物２６）
本願化合物９ ２１１．０ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物１７９．２ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３０５０，２９２９，２８７１，１６０７，１５６０，１５２５，１５１３，１４４７，１３８７，１３３２，１２９１，１２５０，１１７６，１１４６，１１２５，１０６８，１０１９，８１６，７７６，７１８，６９１，６２７ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１８−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．００−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．８９−７．９１（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４９１（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：２０２−２０４℃．
［α］Ｄ ２９（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋４４．２（ｃ＝０．１０）．
［実施例２７］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，３−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物２７）
本願化合物１０ ２５０．０ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物２１３．８ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４０６，３０３７，２９２９，２８７２，２７４４，２６７０，２５４０，２４１６，１６２６，１５１４，１４９１，１４３１，１３８９，１３２９，１２９１，１２４９，１２０１，１１８３，１０８３，１０６７，１０２２，８３２，７９２，７３６，７１１，６９１ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１０−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１９−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．９４−７．９５（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４９１（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１７３−１７５℃．
［α］Ｄ ２９（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋２７．０（ｃ＝１．１）．
［実施例２８］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物２８）
本願化合物１１ ５３０．４ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物４５３．７ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４２１，３０３２，２９２５，２６３２，１７１８，１６２９，１５５３，１５１２，１４７３，１３８８，１３３９，１２４７，１１７９，１０７０，１０２４，８２６，７８７，７１７，６９２ｃｍ−１．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：２．４９（３Ｈ，ｓ），３．１４−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．５４（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．３７（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５８（３Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．９４−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．４０−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．６６（３Ｈ，ｍ），８．１６−８．２４（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４９１（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１６５−１６７℃．
［α］Ｄ ２９（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋３９．５（ｃ＝０．２１）．
［実施例２９］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，４，６−トリフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物２９）
本願化合物１２ ３５１．５ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物１８９．１ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３１７４，３０１６，２９３３，１６１０，１５５５，１５１０，１４４９，１３４０，１２４３，１２１１，１１８４，１１２３，１０８２，１００９，８３３，７７２，７１１，６８８ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．０Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．０Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４７−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．８９−７．９１（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：５０９（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１６８−１７０℃．
［α］Ｄ ２９（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋３２．３（ｃ＝０．３０）．
［実施例３０］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（ペンタフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物３０）
本願化合物１３ ４３１．０ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物３２８．４ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３３９５，３０６０，２９４１，２８７４，１６０９，１５０９，１４４８，１３３６，１２９６，１２４８，１１７８，１１３７，１０６８，１０１５，９８２，９３７，８３３，７７３，７１６，６８９ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１８−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４７−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．８７−７．９４（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：５４５（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１５６−１５８℃．
［α］Ｄ ２９（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋２４．２（ｃ＝０．２４）．
［実施例３１］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−クロロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物３１）
本願化合物１４ １１２．７ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物７３．７ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４２３，３０６０，２９３０，２８６５，２７３５，２６４２，１６０９，１５１３，１４９１，１４４８，１３８６，１３３３，１２４９，１１８１，１１０７，１０８８，１０６１，１０１３ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１３−３．１７（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．１７（３Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｍ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（４Ｈ，ｓ），７．３９−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．９０−７．９４（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４８９（Ｍ−Ｈ）−，４９１（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１９７−１９９℃．
［α］Ｄ ２６（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋４４．０（ｃ＝０．０６）．
［実施例３２］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２−クロロベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物３２）
本願化合物１５ ４０６．５ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物３６５．５ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３３９５，３０６０，３０３２，２９２０，２８６４，１６０９，１５１１，１４４７，１３８７，１３３９，１２９６，１２４９，１１７７，１０６０，１０２１，８３０，７５４，７１６，６９０ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．２６−３．３５（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．３０−４．５２（３Ｈ，ｍ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２１−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．５９−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９８（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４８９（Ｍ−Ｈ）−，４９１（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１４３−１４５℃．
［α］Ｄ ２９（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋１５．１（ｃ＝０．２１）．
［実施例３３］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−ブロモベンジルアミノ）プロピオン酸（本願化合物３３）
本願化合物１６ １８５．９ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物１５２．３ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４２３，３０５１，２９３１，２８６５，１６０８，１５１３，１４９０，１４５１，１３８８，１３３３，１２４９，１１７８，１０７０，１０１６，８３７，７９９，７１６，６９１ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．１２−３．１６（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．１６（３Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．９０−７．９３（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：５３３（Ｍ−Ｈ）−，５３５（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１９６−１９９℃．
［α］Ｄ ２７（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋３５．５（ｃ＝０．０９）．
［実施例３４］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本願化合物３４）
本願化合物１７ １６３．３ｍｇを用いて実施例１８と同様の方法により無色粉末として標題化合物１０５．６ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４２２，３０４２，２９２３，２２３７，１６０９，１５１０，１４４９，１３５１，１２８５，１２４６，１２２５，１１７５，１１０８，１０１８，８５５，８２８，７６５，７１４，６９１，６４７ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１８（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．７Ｈｚ），２．８８−２．９７（３Ｈ，ｍ），３．３２−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．８８−７．９３（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４８７（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１４２−１４５℃．
［α］Ｄ ３２（ＣＨ３ＯＨ）：＋１３．６（ｃ＝０．５８）．
［実施例３５］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸ナトリウム（本願化合物３５）
本願化合物１８ １．５７ｇをメタノール３０ｍＬの懸濁液とし、ナトリウムメトキシドをほぼ均一溶液となるまで加え、溶液を濾過し、濃縮した。ジエチルエーテルを加え生成した無色結晶を濾取した後、減圧下乾燥して標題化合物１．５７ｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４２２，３０６０，３０３３，２９２１，２８６５，１５９０，１５１０，１４５１，１３９８，１３３９，１２４７，１１７２，１１１６，１０２３，８２４ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８６（３Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．００−７．２０（６Ｈ，ｍ），７．４５−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．８８−７．９３（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４７３（Ｍ−Ｎａ）−．
ｍｐ．：１７９−１８１℃．
［α］Ｄ ３０（ＣＨ３ＯＨ）：＋７．７（ｃ＝１．１）．
［実施例３６］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸 塩酸塩（本願化合物３６）
アルゴン雰囲気下、参考化合物２ １８７．４ｍｇの酢酸エチル３ｍＬの溶液に０℃で塩化水素ガスを０．５時間吹き込んだ。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥して無色アモルファスとして標題化合物１４２．６ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３３８６，２９３０，２７７５，１７３６，１６７７，１６０８，１５１３，１４３８，１３７６，１２４８，１２２７，１１８１，１０２８，９５３，８３７，７７８，７１５，６８７ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．４Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．３Ｈｚ），４．０５−４．１６（３Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４７−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８９−７．９２（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４７３（Ｍ−ＨＣｌ−Ｈ）−．
ｍｐ．：１９８−２００℃．
［α］Ｄ ２９（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋３９．９（ｃ＝０．２６）．
［実施例３７］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸エチル 塩酸塩（本願化合物３７）
本願化合物１ ２５６ｍｇをジエチルエーテル５．０ｍＬに溶解し、塩化水素飽和１，４−ジオキサン溶液を０．３ｍＬ加えて攪拌した。生成した無色結晶を濾取し、減圧下乾燥して標題化合物１２６ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４２１，２９３０，２７２７，１７３６，１６０８，１５１３，１４７３，１４４８，１３９６，１３７６，１３００，１２４８，１２２６，１１７９，１１６２，１０２６，８３５ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３５−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０８−４．３１（６Ｈ，ｍ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５１−７．６１（５Ｈ，ｍ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：５０３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋．
ｍｐ．：６９−７１℃．
［α］Ｄ ２６（ＣＨＣｌ３）：＋１８．２（ｃ＝０．５０）．
［実施例３８］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸エチル メタンスルホン酸塩（本願化合物３８）
本願化合物１ ５０．２ｇのエタノール１５０ｍＬの溶液に、メタンスルホン酸７．８ｍＬを加え４０℃に昇温した。１０分間攪拌後、容器を氷浴にて冷却し、内温が１０℃以下になった時点でジイソプロピルエーテル３００ｍＬを加え冷暗所に一昼夜静置した。生成物をグラスフィルターにて濾取した後、減圧下乾燥して無色結晶として標題化合物５２．１ｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４２３，２９５７，２７５９，２６２７，１７４２，１６３７，１６０７，１２２４，１１５６，１０４０ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．９５（４Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１７−４．２１（５Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７Ｈｚ），７．４７−７．５４（５Ｈ，ｍ），７．８８−７．９１（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：５０３（Ｍ−ＣＨ３ＳＯ３Ｈ＋Ｈ）＋．
ｍｐ．：１４４℃．
［α］Ｄ ２０（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）：＋２４．３（ｃ＝１．３）．
［比較例１］（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（ベンジルアミノ）プロピオン酸（ＷＯ９６／３８４１５号公報実施例２７の化合物、比較化合物１）
ＷＯ９６／３８４１５号公報に記載の方法に従い合成した（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（ベンジルアミノ）プロピオン酸エチル７４５ｍｇより無色粉末として標題化合物５０７ｍｇを得た。
ＩＲν ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４２２，３０３５，２９５３，２８７０，１６１７，１５１１，１４３８，１３８９，１３３４，１３０４，１２４７，１１８０，１１４３，１１１３，１０６８ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．１１−３．２２（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．１６（３Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０−７．４２（８Ｈ，ｍ），７．９２−７．９３（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：４５５（Ｍ−Ｈ）−．
ｍｐ．：２０６−２０９℃．
［α］Ｄ ２９（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）：＋１５．５（ｃ＝０．４９）．
［試験例］マウスにおける血糖低下作用及び血中脂質（血中ＴＧ及び血中ＦＦＡ）低下作用
被験化合物を０．５ｗ／ｖ％ＣＭＣナトリウム溶液で懸濁し、肥満・インスリン非依存性糖尿病モデルである雄性ＫＫＡｙマウス（６〜７週齢、１群３〜５匹）に１日１回７日間強制経口投与した（１ｍｇ／ｋｇ／日）。この間、餌及び水は自由に摂取させた。最終投与の翌日に血液を無麻酔下で尾静脈から採取し、遠心分離により血漿を得た。血漿中のグルコース、ＴＧ、ＦＦＡは酵素法により、それぞれＬタイプワコーＧｌｕ２（和光純薬）、ＬタイプワコーＴＧ・Ｈ（和光純薬）及びＮＥＦＡ−ＨＡテストワコー（和光純薬）を用いて全自動生化学分析装置（ＣＬ−８０００、島津製作所）にて測定した。得られた値から、以下の式により低下率を求め、表１に示した。
血糖低下率（％）＝
［（対照群血糖値−被験化合物投与群血糖値）／対照群血糖値］×１００
血中ＴＧ低下率（％）＝
［（対照群ＴＧ値−被験化合物投与群ＴＧ値）／対照群ＴＧ値］×１００
血中ＦＦＡ低下率（％）＝
［（対照群ＦＦＡ値−被験化合物投与群ＦＦＡ値）／対照群ＦＦＡ値］×１００
表１より明らかなように、本発明化合物（１）又はその塩は、ＷＯ９６／３８４１５公報実施例２７の化合物に比べて血糖低下作用だけでなく、血中脂質（ＴＧ及びＦＦＡ）低下作用が顕著に優れていることがわかる。
さらに本発明化合物（１）又はその塩をＫＫＡｙマウスに２週間経口投与（０．１、０．３又は１ｍｇ／ｋｇ／日）し、血漿中アディポネクチン値を測定したところ、特に本願化合物１８は優れた血漿中アディポネクチンの増加作用を有しており、抗糖尿病、抗動脈硬化作用を発揮することが示唆された。
産業上の利用可能性
本発明により、優れた血糖低下作用及び血中脂質低下作用を有する医薬であって特に、糖尿病、高脂血症、耐糖能不全、動脈硬化症等の疾病の予防・治療剤を供給することができる。
Claims (7)
- 一般式（１）
- Ｒ1が水素原子、メチル基又はエチル基、Ｒ2が水素原子又はメチル基、Ｒ3が置換基を有していてもよいフェニル基又はモルホリニル基、Ｘがフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、ｎが１から３の整数である請求項１記載のハロゲノベンジルアミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ3が置換基を有していてもよいフェニル基、Ｘがフッ素原子又は塩素原子である請求項２記載のハロゲノベンジルアミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- （Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸エチル、（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、（Ｓ）−３−［４−［２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、（Ｓ）−３−［４−［２−［５−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，３−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２，４，６−トリフルオロベンジルアミノ）プロピオン酸、（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−クロロベンジルアミノ）プロピオン酸、（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２−クロロベンジルアミノ）プロピオン酸及び（Ｓ）−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−２−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸からなる群より選ばれるハロゲノベンジルアミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項１から４のいずれかに記載のハロゲノベンジルアミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
- 糖尿病治療薬及び／又は高脂血症治療薬である請求項５記載の医薬。
- 請求項１から４のいずれかに記載のハロゲノベンジルアミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| JP2002008883 | 2002-01-17 | ||
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