WO2003059895A1 - Derives d'acide halogenobenzylaminopropionique - Google Patents

Derives d'acide halogenobenzylaminopropionique Download PDF

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WO2003059895A1
WO2003059895A1 PCT/JP2002/013573 JP0213573W WO03059895A1 WO 2003059895 A1 WO2003059895 A1 WO 2003059895A1 JP 0213573 W JP0213573 W JP 0213573W WO 03059895 A1 WO03059895 A1 WO 03059895A1
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phenyl
compound
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methyl
ethoxy
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PCT/JP2002/013573
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Koichi Takayanagi
Hideki Yamada
Shin-Ichi Kazayama
Shin-Ya Ohnuma
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Toaeiyo Ltd.
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    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a halogenobenzylaminopropionic acid derivative useful as an agent for preventing and treating diabetes and hyperlipidemia, and a medicament containing the same as an active ingredient.
  • Type II diabetes insulin-dependent, IDDM
  • type I non-insulin-dependent, NIDDM
  • SENDCAP Tests Diabe tes C are (USA), Amerinic an Diabetes As Society, 21, 641-648 (1998)) and DAIS test (Lancet (UK), Lancet, 357 905-910 (2001)).
  • blood FFA blood free fatty acids
  • Aminopropionic acid derivatives having a phenyloxazole structure have been reported as compounds having a blood lipid lowering effect in addition to a blood glucose lowering effect (W096 / 3 8415, WO 97/31907 and WO 2000/08002).
  • adiponectin which is secreted into the body from human fat cells, has an effect of improving insulin resistance, which is one of the causes of type I diabetes. Disclosure of the invention
  • a halogenobenzylaminopropionic acid derivative in which a halogen atom is substituted on the benzene ring of a benzyl group is a compound having no substituent on the benzene ring.
  • the present inventors have found that they have a markedly superior blood glucose lowering effect and blood lipid lowering effect and are useful as preventive and therapeutic agents for diabetes, hyperlipidemia and the like, and completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (1)
  • R 1 and R 2 may be different from each other, a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 3 is a phenyl group, a morpholinyl group or a pyridinyl group which may have a substituent
  • X is A halogen atom
  • n represents an integer of 1 to 5
  • A represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • the compound is a halogenobenzylaminopropionic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides a halogenobenzylaminopropionic acid derivative represented by the above general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a halogenobenzylaminopropionic acid derivative represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. is there.
  • the present invention also provides the use of a halogenobenzylaminopropionic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament. .
  • the present invention provides a method for treating diabetes and Z or hyperlipidemia, which comprises administering an effective amount of a halogenobenzylaminopropionic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. is there.
  • examples of the lower alkyl group for R 1 include a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, —Butyl group, isopropyl group, 1; ert-butyl group, sec-butyl group and the like. Among them, a methyl group, an ethyl group and an n-propyl group are preferred, and a methyl group and an ethyl group are more preferred.
  • Examples of the lower alkyl group for R 2 include a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, and an isopropyl group. And a tert-butyl group and a sec-butyl group. Of these, a methyl group is preferable.
  • phenyl group which may have a substituent of R 3 examples include a phenyl group, a phenyl group substituted with a halogen atom, a phenyl group substituted with a lower alkyl group optionally having a halogen atom, and the like.
  • the halogen atom is fluorine Atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
  • the lower alkyl group optionally having a halogen atom include a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in which one or more hydrogen atoms may be substituted with a halogen atom.
  • a methyl group and a trifluoromethyl group are preferred.
  • the number of substituents on the phenyl group is not particularly limited. When the number of substituents is 2 or more, a combination of different groups may be used. Further, the substitution position of the substituent on the phenyl group is not particularly limited. Examples of the phenyl group which may have a substituent include a phenyl group, a 2-fluorophenyl group, a 3-fluorophenyl group, a 4-fluorophenyl group, a 2-chlorophenyl group, and a 3-chlorophenyl group.
  • Examples of the morpholinyl group for R 3 include a 2-morpholinyl group, a 3-morpholinyl group and a 41-morpholinyl group, and a 4-morpholinyl group is most preferred.
  • Examples of the pyridinyl group for R 3 include a 2-pyridinyl group, a 3-pyridinyl group, and a 4-pyridinyl group, and a 4-pyridinyl group is most preferred.
  • a phenyl group which may have a substituent is preferable.
  • halogen atom for X examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, among which a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are preferable, and a fluorine atom Or a chlorine atom is particularly preferred.
  • n represents an integer of 1 to 5, and an integer of 1 to 3 is particularly preferable. When n is 2 or more, a combination of different groups may be used.
  • the substitution position of X on the corresponding phenyl group is not particularly limited.
  • the relationship between the substitution position on the phenyl group of X and the substituent is as follows: 2-fluoro group, 3-fluoro group, 4-fluoro group, 2-chloro group, 3-chloro group, 4-chloro group, 2 —Bromo group, 3-bromo group, 4-promo group, 2-node group, 3-node group, 4-node group, 2,3-difluoro group, 2,4-difluoro group, 2 , 5-difluoro group, 2,6-difluoro group, 3,4-difluoro group, 3,5-difluoro group, 2,4,6-trifluoro group, pendufluor group, etc.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compound represented by the general formula (1) (also referred to as the compound (1) of the present invention) in the present invention include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, calcium salt, magnesium salt and the like. And inorganic acid salts such as alkaline earth metal salts, hydrochlorides and sulfates, or organic acid salts such as oxalates, malonates and methanesulfonates.
  • the compound (1) of the present invention has an asymmetric carbon atom, has optical isomers based on the asymmetric carbon, and both of these optical isomers and mixtures thereof are included in the present invention. Particularly, an optical isomer having an S configuration is preferable. Further, the compound (1) of the present invention includes 7-hydrates and various solvates. The compound (1) of the present invention includes all of these crystal forms.
  • the compound (1) of the present invention include 3- [4- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazole-4-yl) ethoxy] phenyl] —2 -— ( 4 _ (Fluorobenzylamino) ethyl propionate, 3- [4- [2- [5-Methyl-2-((4-methylphenyl)-1,3-oxazole-4-yl] ethoxy] phenyl] -2- (4-Fluorobenzylamino) ethyl propionate, 3- [4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl) ethoxy] phenyl] -1-2- (4 (1-Fluorobenzylamino) propionate 3-, 4- [4- [2- [5-Methyl-2- (morpholine-14-yl) -1,3-thiazol-41-yl] ethoxy
  • the compound (1) of the present invention can be produced, for example, by a method represented by the following reaction formula.
  • RR 2 , R 3 , X, n and A have the same meanings as described above, and Y is a substituent capable of condensation reaction (eg, a hydroxyl group, a methanesulfonyloxy group, a ⁇ -toluenesulfonyloxy group, a halogen R 2 ′ and R 4 represent a lower alkyl group, and the definition of the lower alkyl group is the same as that of R 1. )
  • Step 2 is not performed when R 2 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • the step 3 is performed.
  • steps 1 to 3 will be described.
  • Y of the compound of the general formula (3) is a hydroxyl group
  • the compound of the general formula (2) and the compound of the general formula (3) are subjected to the usual Mitsunobu reaction [0. Mitsunobu, Syn. t he sis, 1 (1981), Tetsuto Kakuda et al., Journal of Synthetic Organic Chemistry, 55 (7), 631 (1997), etc.]
  • Mitsunobu reaction 0. Mitsunobu, Syn. t he sis, 1 (1981), Tetsuto Kakuda et al., Journal of Synthetic Organic Chemistry, 55 (7), 631 (1997), etc.
  • a compound of the general formula (2) and a compound of the general formula (3) are converted into an aromatic hydrocarbon (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), a halogenated hydrocarbon (eg, dichloromethane, chloroform, etc.),
  • ethers eg, acetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • phosphines such as tributylphosphine, N, N, ⁇ ′, N′—Mitsunobu, such as tetramethylazodicarboxamide
  • the compound of the general formula (1a) can be obtained by reacting with the reagent at a reaction temperature of 10 to 80 ° C for 1 to 48 hours.
  • the compound of the general formula (3) has a nucleophilic reaction leaving group, that is, when Y is a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, a halogen atom, etc.
  • the compound of the general formula (2) and the general formula ( The compound of the general formula (1a) can be obtained by subjecting the compound of 3) to a usual nucleophilic substitution reaction.
  • the compound of the general formula (2) and the compound of the general formula (3) are converted into an aromatic hydrocarbon (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), a halogenated hydrocarbon (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), In ethers (eg, acetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), amides (eg, dimethylacetamide, dimethylformamide, etc.) or a mixed solvent thereof, if necessary, sodium iodide, tetrabutylammonium halide, tris [2] — (2-Methoxyethoxy) ethyl] In the presence of a reaction accelerator such as amine, sodium metal, sodium hydride, sodium hydroxide, metal potassium, potassium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, rubidium carbonate, etc. With a base, at a reaction temperature of 10 ° C to boiling point, 1 to 4
  • an aromatic hydrocarbon for example, benzene, toluene, xylene or the like
  • an octogenated hydrocarbon for example, dichloromethane
  • R 4 in the compound of the general formula (lb) is a chain alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, or an n-propyl group, alcohols (eg, methanol, ethanol, etc.), ethers (eg, 0 ° C to 10 ° C in the presence of a base such as sodium hydroxide, hydroxide hydroxide or other alkaline metal hydroxide in water or a mixed solvent thereof in water or a mixture thereof.
  • R 4 of the compound of the general formula (1b) is a tert-butyl group or the like, alcohols (eg, methanol, ethanol, etc.), ethers (eg, acetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.)
  • An organic acid such as formic acid, acetic acid, or trifluoroacetic acid or an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid in a mixed solvent or in the absence of a solvent at a reaction temperature of 0 ° C to 100 ° C for 10 minutes to 1 minute.
  • a compound of the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be obtained.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) may be a salt with a pharmaceutically acceptable acid or base, or a hydrochloride, a hydrobromide, a hydroiodide, a sulfate or a nitrate, depending on the compound. , Phosphates and other inorganic acids, organic salts such as acetate, trifluoroacetate, oxalate, fumarate, maleate, tartrate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate Salts with acids, salts with alkali metals such as sodium salts and potassium salts, and salts with alkaline earth metals such as calcium salts can be derived. Further, the compound of the general formula (la) can be easily produced by the following method.
  • the reaction is carried out by using an acid catalyst such as acetic acid, P-toluenesulfonic acid, sulfuric acid or the like and / or a dehydrating agent such as molecular sieves or sily gel, if necessary.
  • the compound of the general formula (4) and the compound of the general formula (5) are converted into alcohols (for example, methanol, ethanol, etc.), ethers (for example, ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), aromatic carbon 1 hour to 1 week at a reaction temperature of 0 to 120 ° C in hydrogens (for example, benzene, toluene, etc.) or a mixed solvent thereof, if necessary, in the presence of an acid catalyst and Z or a dehydrating agent By reacting, the compound of the general formula (6) can be obtained.
  • alcohols for example, methanol, ethanol, etc.
  • ethers for example, ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • aromatic carbon 1 hour to 1 week at a reaction temperature of 0 to 120 ° C in hydrogens (for example, benzene, toluene, etc.) or a mixed solvent thereof, if
  • the compound of the general formula (4) is a salt such as hydrochloride
  • an organic base such as triethylamine or a salt such as sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, potassium hydrogen carbonate, potassium carbonate, etc. Neutralize with inorganic base It is preferable to apply it.
  • a reduction reaction using a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, or a catalytic reduction reaction in the presence of palladium-carbon is performed at a reaction temperature of _10 to 80 ° C for 1 to 48 hours.
  • the compound of the general formula (la) can be obtained.
  • the compound of the general formula (la) can also be obtained by a known method for reducing imine.
  • the compound of the general formula (2) can be easily produced by the following method.
  • the compound of the general formula (5) is condensed with the compound of the general formula (7) to produce the compound of the general formula (8).
  • the reaction is carried out by using an acid catalyst such as acetic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid or the like, and / or a dehydrating agent such as molecular sieves or sily gel.
  • the compound represented by the general formula (5) and the compound represented by the general formula (7) are converted into alcohols (for example, methanol, ethanol, etc.), 120 ° from Ot in an aromatic catalyst (for example, benzene, toluene, etc.) or a mixed solvent thereof, if necessary, in the presence of an acid catalyst and / or a dehydrating agent.
  • the compound of the general formula (8) can be obtained by reacting at a reaction temperature of C for 1 hour to 1 week.
  • the compound of the general formula (7) is a salt such as hydrochloride
  • an organic base such as triethylamine or a salt such as sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, potassium hydrogen carbonate, potassium carbonate, etc. It is preferable to neutralize with an inorganic base and apply the reaction.
  • the compound of the general formula (2) can also be obtained by a known method for reducing imine.
  • the compound of the general formula (4) can be easily produced by the following method.
  • R 5 represents a protecting group for an amino group
  • R 6 represents a protecting group for a hydrogen atom or an amino group.
  • R 5 and R 6 may be taken together to represent an amino-protecting group.
  • the protecting group for the amino group of R 5 and R 6 is a commonly known protecting group, for example, an aralkyl group (for example, benzyl group, diphenylmethyl group, trityl group, etc.), a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxy group.
  • R 5 and R 6 are linked to represent a protecting group for an amino group, examples thereof include a phthaloyl group.
  • This reaction is performed by subjecting the compound of the general formula (9) and the compound of the general formula (3) to a reaction according to a usual Mitsunobu reaction when Y of the compound of the general formula (3) is a hydroxyl group.
  • the compound of the general formula (10) can be obtained.
  • the compound of the general formula (9) and the compound of the general formula (3) are converted into aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), Reaction with Mitsunobu reagents such as diazop pill azodicarbonate in the presence of phosphines such as triphenyl phosphine in ethers (eg, acetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) or a mixed solvent thereof at 110 to 80 ° C.
  • the compound of the general formula (10) can be obtained by reacting at a temperature for 1 to 48 hours.
  • the compound of the general formula (3) has a nucleophilic reaction leaving group, that is, when Y is a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, a halogen atom, etc.
  • the compound of the general formula (9) and the general formula (10) can be obtained by subjecting the compound of 3) to a usual nucleophilic substitution reaction.
  • the compound represented by the general formula (9) and the compound represented by the general formula (3) are converted into an aromatic hydrocarbon (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), a halogenated hydrocarbon (eg, dichloromethane, chloroform, etc.) , Ethers (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), amides (eg, dimethylacetamide, dimethylformamide, etc.) or a mixed solvent thereof, if necessary, sodium iodide, halogenated Tetrabu
  • a reaction accelerator such as thiammonium and tris [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] amine, sodium metal, sodium hydride, sodium hydroxide, metal potassium, potassium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate
  • the compound of the general formula (10) can be obtained by reacting with a base such as rubidium carbonate at a reaction temperature of ⁇
  • R 5 and / or R 6 of the compound of the general formula (10) is a tert-butoxycarbonyl group or the like, alcohols
  • ethers e.g., getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • a mixed solvent thereof or in the absence of a solvent, an organic acid such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • the compound of the general formula (4) can be obtained by reacting with the above inorganic acid at a reaction temperature of 0 ° C to 100 ° C for 10 minutes to 12 hours.
  • R 5 and / or R 6 of the compound of the general formula (10) is an aralkyl group, a benzyloxycarbonyl group or the like
  • the reaction is carried out by subjecting the compound of the general formula (10) to a hydrogen catalytic reduction reaction. That is, the compound of the general formula (10) is
  • ethers e.g., getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • a mixture thereof in the presence of palladium-carbon in a catalytic reduction reaction at a temperature of 10 to 80 ° C.
  • R 5 and R 6 of the compound of the general formula (10) are combined with each other to form an amino-protecting group such as a phthaloyl group, alcohols (eg, methanol, ethanol, etc.) and ethers (eg, dimethyl ether) Ethers, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), halogenated hydrocarbons (e.g., dichloromethane, chloroform, etc.) or mixed solvents thereof in the presence of hydrazines, such as hydrazine, or primary amines, such as methylamine, ethylamine, etc.
  • the compound of the general formula (4) can be obtained by reacting at a reaction temperature of 0 ° C.
  • the thus obtained compound (1) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is described below. As shown in the test examples, it has excellent blood glucose lowering action and blood lipid (TG and FFA) lowering action.
  • TG and FFA blood lipid
  • prevention of diabetes insulin-dependent diabetes, non-insulin-dependent diabetes, gestational diabetes, etc.
  • Therapeutic agents prevention / treatment of hyperlipidemia (hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, hypo-HDLemia, etc.), therapeutic agents, insulin sensitizers, insulin sensitizers, glucose intolerance (IGT) It is useful as a pharmaceutical for veterinary animals including humans, such as a preventive and therapeutic agent for and a transition inhibitor from glucose intolerance to diabetes.
  • the compound (1) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes, for example, diabetic complications (neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataract, macrovascular disorder, osteopenia, etc.), obesity, osteoporosis , Cachexia (cancerous cachexia, diabetic cachexia, etc.), fatty liver, hypertension, kidney disease (diabetic nephropathy, glomerulonephritis, etc.), myocardial infarction, angina pectoris, cerebral infarction, insulin resistance Syndrome, Syndrome X, sensory disturbance in hyperinsulinemia, tumor (prostate cancer, etc.), inflammatory disease (rheumatoid arthritis, spondyloarthropathy, etc.), arteriosclerosis (atherosclerosis, etc.) It is also useful as a prophylactic and therapeutic agent.
  • the compound (1) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier and administered orally or parenterally (for example, by intravenous or intramuscular injection) as a pharmaceutical composition. can do.
  • preparations for oral administration include tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, granules, powders, capsules (including soft capsules), syrups, emulsions, and suspensions. .
  • These preparations for oral administration can be manufactured according to a known method by blending additives usually used in the field of preparation.
  • additives include excipients such as lactose, mannitol, anhydrous calcium hydrogen phosphate, binders such as hydroxypropylcellulose, methylcellulose, and polypinylpyrrolidone; disintegrants such as starch and carboxymethylcellulose; and magnesium stearate.
  • Lubricants such as talc and the like are used.
  • Examples of the preparation for parenteral administration include an injection. Such injections are produced by known methods, for example, by dissolving the compound (1) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in water for injection by the Pharmacopoeia of Japan. If necessary, an isotonic agent such as sodium chloride and a buffering agent such as sodium hydrogen phosphate and sodium monohydrogen phosphate may be blended.
  • the daily dose of the compound (1) of the present invention for an adult can vary depending on the patient's condition, body weight, age, compound type, administration route, and the like. 00 Omg is suitable, with about 0.01 to 10 Omg being preferred. For parenteral administration, one-tenth to one-half the amount of oral administration may be administered. These dosages can be adjusted appropriately according to the patient's condition, body weight, age and the like.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, diluted with chloroform, and washed with a 1 Ow / v% aqueous solution of citric acid, water and saturated saline.
  • IRvmax (neat): 3060, 2977, 2929, 2874, 2558, 1698, 1654, 1609, 1558, 1
  • Reference compound 1 200 Omg and 2- [5-methyl-2- (4-methylphenyl)-1,3-oxazole-4-yl] ethanol 205.3 mg, and a colorless oil was obtained in the same manner as in Example 1 using 205.3 mg. This gave 219.5 mg of the title compound.
  • Reference compound 1 200 Omg and 2— [5-methyl-2- 1) 3- [1,3-thiazol-4-yl] ethanol Using 215.8 mg of ethanol, 148.8 mg of the title compound was obtained as a colorless oil in the same manner as in Example 1.
  • the title compound was obtained as a colorless amorphous by the same method as in Example 7 using 0/2 L.
  • the title compound was obtained as a colorless amorphous by the same method as in Example 7 using 5 L.
  • IRvmax (neat): 3345, 3061, 3036, 2994, 2951, 2925, 2875, 1734, 1637, 161 1, 1556, 1514, 1434, 1283, 1246, 1203, 1175, 1114, 1021, 949, 821, 776, 7 15, 693 cm— 1 .
  • the title compound was obtained as a colorless oil in the same manner as in Example 7 using 1 L. 253.
  • IRvmax (neat): 3337, 3034, 2951, 2925, 2874, 1733, 1636, 1612, 1556, 151 3, 1488, 1448, 1338, 1284, 1246, 1175, 1142, 1022, 949, 825, 776, 716, 6 93 cm— 1 .
  • Reference compound 3 The title compound 570 was obtained as a colorless powder in the same manner as in Example 7 using 600.8 mg and 2,6-difluorobenzaldehyde 22.
  • Example 7 The same procedure as in Example 7 was carried out using 609.3 mg of reference compound 3 and 230 L of 2-chlorobenzaldehyde to obtain 466.5 mg of the title compound as a colorless oil.
  • IRvmax (neat): 3339, 3060, 2950, 1732, 1644, 1613, 1556, 1508, 1472, 133 8, 1245, 1171, 1036, 948, 897, 831, 754, 716, 693 cm- 1 .
  • the title compound 188.Omg was obtained as a colorless powder in the same manner as in Example 7 by using 208.6 mg of Reference Compound 3 and 138.9 mg of 4-bromobenzaldehyde.
  • the title compound (186.Omg) was obtained as a colorless powder in the same manner as in Example 18 using 224.9 mg of the compound of the present application 22.
  • IR re max (KBr): 3393, 3042, 2937, 2734, 2637, 2409, 1617, 1514, 1414, 1 388, 1326, 1248, 1167, 1124, 1082, 1064, 1015, 950, 899, 848, 820, 766, 7 14, 688, 670, 620 cm- 1 .
  • Example 18 In a similar manner to Example 18 using 617.3 mg of the compound of the present application, 111 mg of the title compound was obtained as a colorless powder.
  • IRv max (KBr): 3393, 2958, 2919, 2856, 2734, 2604, 2409, 1617, 1578, 1 511, 1449, 1375, 1324, 1302, 1268, 1226, 1176, 1116, 1064, 1025, 941, 89 8, 819, 764, 714, 671, 630 cm- 1 .
  • IRvmax (KBr): 3406, 3037, 2929, 2872, 2744, 2670, 2540, 2416, 1626, 1514, 1491, 1431, 1389, 1329, 1291, 1249, 1201, 1183, 1083, 1067, 1022, 832, 7 92, 736, 711, 691 cm- 1 .
  • Example 18 The same procedure as in Example 18 was carried out using 1,2,3,5,1.5 mg of the present compound to give 189,1 mg of the title compound as a colorless powder.
  • IRvmax (KBr): 3174, 3016, 2933, 1610, 1555, 1510, 1449, 1340, 1243, 1211, 1184, 1123, 1082, 1009, 833, 772, 711, 688 cm “ 1 .
  • IRv max (KBr): 3423, 3051, 2931, 2865, 1608, 1513, 1490, 1451, 1388, 1 333, 1249, 1178, 1070, 1016, 837, 799, 716, 691 cm- 1 .
  • IRv max (KBr): 3422, 3042, 2923, 2237, 1609, 1510, 1449, 1351, 1285, 1 246, 1225, 1175, 1108, 1018, 855, 828, 765, 714, 691, 647cm- 1 .
  • the compound of the present invention 18 (1.57 g) was made into a suspension of methanol (3 OmL), sodium methoxide was added until a nearly homogeneous solution was obtained, and the solution was filtered and concentrated. After addition of getyl ether, the resulting colorless crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound 1.
  • reference compound 2 187.4 mg of ethyl acetate 3 mL solution At 0 ° C. for 0.5 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crude product was washed with getyl ether and dried under reduced pressure to obtain 142.6 mg of the title compound as a colorless amorphous.
  • IRvmax (KBr): 3386, 2930, 2775, 1736, 1677, 1608, 1513, 1438, 1376, 12 48, 1227, 1181, 1028, 953, 837, 778, 715, 687 cm- 1 .
  • test compound was suspended in 0. 5w / v% CMC Natoriumu solution is obesity, insulin-independent diabetes mellitus model male KKA y mice once a day (6-7 weeks old, 3-5 per group) Gavage was administered by gavage for 7 days (lmg / kg / day). During this time, food and water were available ad libitum. The day after the last administration, blood was collected from the tail vein under anesthesia and plasma was obtained by centrifugation.
  • Plasma glucose, TG and FFA are obtained by the enzymatic method, respectively, L-type ⁇ G 1 u2 (Wako Pure Chemical), L-type ⁇ Ko TG ⁇ H (Wako Pure Chemical) and NEFA-HA Test ⁇ (Wako Pure Chemical) was measured with a fully automatic biochemical analyzer (CL-8000, Shimadzu Corporation). From the obtained values, the rate of decrease was determined by the following equation, and is shown in Table 1.
  • Comparative compound 1 12 17 1-2 As is clear from Table 1, the compound of the present invention (1) or a salt thereof has not only a blood glucose lowering effect as compared with the compound of Example 27 of W096 / 38 415, but also a blood lipid ( It can be seen that the TG and FFA) lowering effects are remarkably excellent.
  • the compound of the present invention (1) or a salt thereof was orally administered to KKA y mice for 2 weeks (0.1, 0.3 or lmgZkgZ days), and the plasma adiponectin level was measured. It has an increasing effect on plasma adiponectin, suggesting that it exerts anti-diabetic and anti-atherosclerotic effects.
  • a drug having an excellent blood glucose lowering action and blood lipid lowering action particularly, a prophylactic / therapeutic agent for diseases such as diabetes, hyperlipidemia, glucose intolerance, and arteriosclerosis. it can.

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Description

：オン酸誘導体 技術分野
本発明は、 糖尿病及び高脂血症の予防 ·治療剤として有用なハロゲノベンジル ァミノプロピオン酸誘導体及びこれを有効成分とする医薬に関する。 明
背景技術 糸
近年、 食生活の欧米化及び運動不足傾向の増加に伴い、 生活習慣病、 特に糖尿 病及び高脂血症の患者が増加している。 糖尿病及び高脂血症は動脈硬化症及びそ の結果生じる虚血性心疾患につながる重要な基礎疾患である。
糖尿病は、 I型 (ィンスリン依存型、 I DDM) と I I型 (インスリン非依存 型、 N I DDM) に分類され、 糖尿病患者の約 90%以上は後者である。 また、 I I型糖尿病では、 よく髙脂血症を併発し、 これらを合併した患者は、 動脈硬化 及びその結果生じる虚血性心疾患の発症頻度が高まることが明らかとなり、 血糖 低下療法と併せて血中脂質低下療法、 なかでも血中トリグリセリド （以下、 血中 TGという） の効果的な低減を行うことにより、 これらのリスク軽減が顕著であ ることが大規模臨床試験にて示された（SENDCAP試験（D i abe t e s C a r e (米国)、 Am e r i c an D i abe t e s As s oc i a t i on、 21、 6 41 - 648 (1998)) 及び DA I S試験 （Lan c e t (イギリス）、 L a n c e t、 357、 905 - 910 (2001))。
例えば、 DA I S試験においては、 血糖値が十分にコントロールされた髙脂血 症を合併している糖尿病患者において、 血中脂質低下剤として知られているフエ ノフイブラートの服用が冠動脈病変の指標となる平均最小血管内径の減少及び狭 窄度の増加を有意に抑制し、 びまん性変化の指標となる平均血管内径の減少も有 意に抑制されていた。 さらに、 冠動脈疾患の進展の結果と推測される死亡又は心 血管イベント発生の有意な減少が認められた。 これは、 血糖値及び血中脂質の良 好なコントロールが、 近年増加傾向にある I I型糖尿病と高脂血症を合併した患 者の治療、 さらにはその患者に高頻度に認められる動脈硬化及びその結果生じる 虚血性心疾患の予防に有効であることを示す。 しかしながら、 フエノフイブラー ト自体には、 糖尿病患者に対する十分な血糖低下作用が認められないことは、 よ く知られている。 そのため、 I I型糖尿病と高脂血症を合併した患者の有効な治 療手段として、 ひいては、 それらの患者の動脈硬化とその結果生じる虚血性心疾 患の予防手段として、 血糖低下作用に加えて強力な血中脂質低下作用を有する薬 剤が望まれていた。
また、 血中遊離脂肪酸 （以下、 血中 FF Aという） の低下の抑制がインスリン 抵抗性に関与することが報告されている （Kh anら、 D i ab e t o l og i a (ド ッ) 、 Eu r op e an As s o c i a t i on f o r S t udy o f D i ab e t e s.、 39 (Supp l) 、 A53 (1996) ) 。
血糖低下作用に加えて血中脂質低下作用を有する化合物としてフエニルォキサ ゾール構造を有するァミノプロピオン酸誘導体が報告されている （W096/3 8415、 WO 97/31907及び WO 2000/08002) 。
また、 ヒ卜の脂肪細胞より体内に分泌されるアディポネクチンは、 I I型糖尿 病の原因のひとつであるインスリン抵抗性を改善する作用を示すことが知られて いる。 発明の開示
そこで、 本発明者らは、 鋭意研究を行った結果、 ベンジル基のベンゼン環上に ハロゲン原子が置換したハロゲノベンジルァミノプロピオン酸誘導体が、 当該べ ンゼン環上に置換基を有さない化合物に比べて顕著に優れた血糖低下作用及び血 中脂質低下作用を有し、 糖尿病、 高脂血症等の予防 '治療剤として有用であるこ とを見出し、 本発明を完成した。
すなわち本発明は、 一般式 （1)
Figure imgf000004_0001
[式中、 R 1及び R 2はそれぞれ異なっていてもよく、 水素原子又は低級アルキル 基を、 R 3は置換基を有していてもよいフエニル基、 モルホリニル基又はピリジ ニル基を、 Xはハロゲン原子を、 nは 1から 5の整数を、 Aは酸素原子又は硫黄 原子を示す] で表わされるハロゲノベンジルァミノプロピオン酸誘導体又はその 薬学的に許容される塩を提供するものである。
また本発明は、 上記一般式 （1 ) で表わされるハロゲノベンジルァミノプロピ オン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供するものである。
また本発明は、 上記一般式 （1 ) で表わされるハロゲノベンジルァミノプロピ オン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含有 する医薬組成物を提供するものである。
また本発明は、 ハロゲノベンジルァミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的に 許容される塩の、 医薬製造のための使用を提供するものである。。
さらに本発明は、 ハロゲノベンジルァミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的 に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする糖尿病疾患及び Z又は高脂 血症疾患の処置方法を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
一般式 （1 ) 中、 R 1の低級アルキル基としては、 炭素数 1から 4個の直鎖状 又は分枝状アルキル基が挙げられ、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル 基、 n—ブチル基、 イソプロピル基、 1; e r t—ブチル基、 s e c—ブチル基等 が挙げられ、 なかでもメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基が好ましく、 メチル 基、 ェチル基がさらに好ましい。
R 2の低級アルキル基としては、 炭素数 1から 4個の直鎖状又は分枝状アルキ ル基が挙げられ、例えば、 メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 n—ブチル基、 イソプロピル基、 t e r t一ブチル基、 s e c一ブチル基等が挙げられ、 なかで もメチル基が好ましい。
R 3の置換基を有していてもよいフエニル基としてはフエニル基、 ハロゲン原 子で置換されたフエニル基、 ハ口ゲン原子を有していてもよい低級アルキル基で 置換されたフエニル基等が挙げられる。 この場合、 ハロゲン原子としてはフッ素 原子、 塩素原子、 臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。 ハロゲン原子を有して いてもよい低級アルキル基としては、 1又は複数の水素原子がハロゲン原子で置換 されていてもよい炭素数 1から 4個の直鎖状又は分枝状アルキル基が挙げられ、 なかでもメチル基、 トリフルォロメチル基が好ましい。 フエニル基上の置換基の 置換数は特に限定されず、 置換数が 2以上のときは相異なる基の組み合せであつ てもよい。 また、 フエニル基上の置換基の置換位置は特に限定されない。 置換基 を有していてもよいフエニル基の例としてはフエニル基、 2—フルオロフェニル 基、 3 _フルオロフェニル基、 4 _フルオロフェニル基、 2—クロ口フエ二ル基、 3—クロ口フエ二ル基、 4—クロ口フエ二ル基、 2—ブロモフエニル基、 3—ブ ロモフエニル基、 4一ブロモフエニル基、 2—ョ一ドフエニル基、 3—ョードフ ェニル基、 4 _ョードフエニル基、 2 , 3—ジフルオロフェニル基、 2 , 4ージ フルオロフェニル基、 2 , 5—ジフルオロフェニル基、 2， 6ージフルオロフェ ニル基、 3 , 4—ジフルオロフェニル基、 3 , 5—ジフルオロフェニル基、 2 , 4 , 6 _トリフルオロフェニル基、 ペン夕フルオロフェニル基、 2—メチルフエ ニル基、 3—メチルフエニル基、 4—メチルフエニル基、 2 , 3—ジメチルフエ ニル基、 2 , 4—ジメチルフエニル基、 2， 5ージメチルフエニル基、 2 , 6— ジメチルフエニル基、 3， 4—ジメチルフエニル基、 3， 5—ジメチルフエニル 基、 2 , 4， 6—トリメチルフエニル基、 2 _トリフルォロメチルフエニル基、 3—トリフルォロメチルフエニル基、 4一トリフルォロメチルフエニル基等が挙 げられ、なかでもフエニル基、 4—フルオロフェニル基、 4—メチルフエニル基、 4一トリフルォロメチルフエニル基が好ましい。
R 3のモルホリニル基としては、 2—モルホリニル基、 3—モルホリニル基、 4一モルホリニル基が挙げられ、 4一モルホリニル基が最も好ましい。
R 3のピリジニル基としては、 2—ピリジニル基、 3—ピリジニル基、 4—ピ リジニル基が挙げられ、 4一ピリジニル基が最も好ましい。
一般式 （1 ) の R 3としては、 置換基を有していてもよいフエニル基が好まし い。
Xのハロゲン原子としてはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子が 挙げられ、 なかでもフッ素原子、 塩素原子又は臭素原子が好ましく、 フッ素原子 又は塩素原子が特に好ましい。 nは 1から 5の整数を示し、 なかでも 1から 3の 整数が好ましい。 また、 nが 2以上のときは相異なる基の組み合せであってもよ い。 該当するフエニル基への Xの置換位置は特に限定されない。 Xのフエニル基 上の置換位置と置換基の関係としては 2—フルォロ基、 3—フルォロ基、 4ーフ ルォロ基、 2—クロ口基、 3 _クロ口基、 4—クロ口基、 2—ブロモ基、 3—ブ ロモ基、 4—プロモ基、 2—ョ一ド基、 3—ョ一ド基、 4—ョ一ド基、 2， 3— ジフルォロ基、 2， 4ージフルォロ基、 2， 5—ジフルォロ基、 2, 6—ジフル ォロ基、 3, 4—ジフルォロ基、 3， 5—ジフルォロ基、 2, 4, 6—トリフル ォロ基、 ペン夕フルォロ基等が挙げられ、 なかでも 2—フルォロ基、 4—フルォ 口基、 2—クロ口基、 4—クロ口基、 4—ブロモ基、 2， 3—ジフルォロ基、 2, 4—ジフルォロ基、 2， 6—ジフルォロ基、 3, 4ージフルォロ基、 2， 4, 6 ー卜リフルォロ基、 ペンタフルォロ基が好ましい。
本発明における一般式 （1) で表わされる化合物 （本発明化合物 （1) ともい う） の薬学的に許容される塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ 金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 塩酸塩、 硫酸 塩等の無機酸塩、 又はシユウ酸塩、 マロン酸塩、 メタンスルホン酸塩等の有機酸 塩が挙げられる。
本発明化合物 （1) には、 不斉炭素原子が存在し、 当該不斉炭素に基づく光学 異性体が存在し、 これらの光学異性体及びこれらの混合物のいずれも本発明に含 まれるが、特に S配置を有する光学異性体が好ましい。さらに、本発明化合物（ 1 ) には、 7和物、 各種溶媒和物が含まれる。 また、 本発明化合物 （1) にはそれら の結晶形がすべて包含される。
本発明化合物 （1) の具体的な例としては、 3— [4— [2- (5—メチルー 2—フエ二ルー 1， 3 _ォキサゾール—4—ィル） エトキシ] フエニル] —2— (4 _フルォロベンジルァミノ) プロピオン酸ェチル、 3― [4- [2- [5 - メチルー 2— (4一メチルフエニル) - 1, 3ーォキサゾールー 4一ィル] エト キシ] フエニル] -2- (4一フルォロベンジルァミノ) プロピオン酸ェチル、 3 - [4- [2― (5—メチルー 2—フエ二ルー 1， 3一チアゾールー 4一ィル) エトキシ] フエニル] 一 2— (4一フルォロベンジルァミノ) プロピオン酸ェチ ル、 3— [4一 [2- [5—メチルー 2— (モルホリン一 4一ィル） 一 1, 3— チアゾールー 4一ィル] エトキシ] フエニル] —2— (4—フルォロベンジルァ ミノ)プロピオン酸ェチル、 3- [4- [2- (5—メチルー 2—フエニル— 1, 3—ォキサゾール—4—ィル） エトキシ] フエニル] -2- (2， 3—ジフルォ 口ベンジルァミノ） プロピオン酸メチル、 3_ [4- [2— （5—メチルー 2— フエ二ルー 1, 3—才キサゾ一ルー 4—ィル）エトキシ]フエニル] 一 2— (2, 6ージフルォロベンジルァミノ) プロピオン酸メチル、 3- [4一 [2- (5— メチル—2—フエ二ルー 1, 3—ォキサゾールー 4一ィル）エトキシ] フエニル] -2- (2， 4， 6—トリフルォロベンジルァミノ） プロピオン酸メチル、 3—
[4- [2 - (5—メチルー 2_フエニル— 1， 3—才キサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ]フエニル]—2— (4—クロ口ベンジルァミノ）プロピオン酸メチル、 3 - [4- [2— (5—メチル一2—フエ二ルー 1， 3—ォキサゾール一4—ィ ル） エトキシ] フエニル] 一 2— （2—クロ口ベンジルァミノ） プロピオン酸メ チル、 3— [4- [2- (5—メチルー 2—フエニル— 1, 3—ォキサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ] フエニル] —2— (4一フルォロベンジルァミノ) プロピ オン酸、 3— [4- [2— [2- (4—フルオロフェニル） — 5—メチル— 1， 3—ォキサゾ一ル—4一ィル] エトキシ] フエニル] —2— （4一フルォロベン ジルァミノ） プロピオン酸、 3— [4- [2- [5—メチルー 2— (4一メチル フエニル） — 1, 3—ォキサゾールー 4一^ fル]エトキシ] フエニル] —2— （4 一フルォロベンジルァミノ) プロピ才ン酸、 3 - [4- [2- [5—メチル—2 一 (4一トリフルォロメチルフエニル) - 1, 3—ォキサゾール一4—ィル] ェ トキシ] フエニル] —2— （4—フルォロベンジルァミノ） プロピオン酸、 3—
[4- [2— (5—メチルー 2—フエ二ルー 1 , 3一チアゾールー 4一ィル) ェ トキシ] フエニル] —2— (4—フルォロベンジルァミノ) プロピオン酸、 3—
[4一 [2— [5—メチルー 2— (モルホリン一 4—ィル） — 1， 3_チアゾー ルー 4一ィル] エトキシ] フエニル] -2- (4—フルォロベンジルァミノ） プ ロピオン酸、 3 - [4一 [2— （5—メチル _ 2—フエ二ルー 1， 3—ォキサゾ —ル一 4一ィル） エトキシ] フエニル] 一 2— (2 _フルォロベンジルァミノ) プロピオン酸、 3 - [4- [2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 1, 3—ォキサ ゾール—4一^ Γル） エトキシ] フエニル] 一 2— (2, 4—ジフルォ口べンジル ァミノ） プロピオン酸、 3— [4- [2- (5—メチルー 2—フエ二ルー 1, 3 一ォキサゾール _ 4一ィル） エトキシ] フエニル] 一 2— （3, 4—ジフルォロ ベンジルァミノ） プロピオン酸、 3— [4- [2- (5—メチル _ 2—フエニル 一 1, 3—才キサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ] フエニル] —2— (2, 3—ジ フルォロベンジルァミノ） プロピオン酸、 3— [4一 [2- (5—メチルー 2— フエ二ルー 1， 3—ォキサゾールー 4 _ィル)エトキシ]フエニル] -2- (2， 6—ジフルォロベンジルァミノ） プロピオン酸、 3— [4- [2- (5—メチル 一 2—フエ二ルー 1, 3—ォキサゾール—4一ィル） エトキシ] フエニル] 一 2 一 （2, 4, 6—トリフルォロベンジルァミノ） プロピオン酸、 3— [4- [2 一 （5—メチルー 2—フエニル— 1, 3—ォキサゾールー 4一ィル） エトキシ] フエニル] 一 2— （ペン夕フルォロベンジルァミノ） プロピオン酸、 3— [4一
[2— （5—メチル一2—フエ二ルー 1， 3—ォキサゾールー 4—ィル） ェトキ シ] フエニル] —2— (4—クロ口ベンジルァミノ） プロピオン酸、 3- [4-
[2— （5—メチルー 2_フエニル— 1， 3—才キサゾ一ルー 4一ィル） ェトキ シ] フエニル] -2- (2—クロ口ベンジルァミノ） プロピ才ン酸、 3 - [4—
[2— （5—メチル— 2—フエ二ルー 1, 3—才キサゾ一ル _ 4一ィル） ェトキ シ] フエニル] —2— （4—ブロモベンジルァミノ） プロピオン酸、 3— [4一
[2- (5—メチルー 2—フエニル— 1, 3ーォキサゾ一ルー 4一ィル) ェトキ シ] フエニル] 一 2— [N- (4—フルォロベンジル） 一 N—メチルァミノ] プ ロピオン酸、 又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩が挙げられ、 さらに、 これらの化合物のそれぞれ S配置を有する光学異性体がより好ましい。
本発明化合物 （1) は、 例えば下記反応式で示される方法によって製造するこ とができる。
Figure imgf000010_0001
(2) (3) 工程 2
Figure imgf000010_0002
(1 a)
工程 3 ►
Figure imgf000010_0003
(l b)
Figure imgf000010_0004
(反応式中、 R R2、 R3、 X、 n及び Aは前述と同義であり、 Yは縮合反 応の可能な置換基 （例えば水酸基、 メタンスルホニルォキシ基、 ρ—トルエンス ルホニルォキシ基、 ハロゲン原子等） を示す。 R2'及び R4は低級アルキル基を 示し、 低級アルキル基の定義は R1の場合と同じである。 ）
なお、 R 2が水素原子の場合は工程 2を行わない。 また、 R1が水素原子の場合 は工程 3を行う。 以下、 工程 1から 3について説明する。
工程 1
一般式 （2) の化合物と一般式 （3) の化合物を縮合することにより、 一般式 (l a) の化合物を製造する工程である。 この反応は、 一般式 （3) の化合物の Yが水酸基である場合は、 一般式 （2) の化合物と一般式 （3) の化合物を、 通 常の光延反応 [0. Mi t s unobu、 Syn t he s i s, 1 (1981)、 角田鉄人他、 有機合成化学協会誌、 55 (7)、 631 (1997) など] に準じ た反応に付すことにより一般式（l a )の化合物を得ることができる。すなわち、 一般式 （2 ) の化合物と一般式 （3 ) の化合物を、 芳香族炭化水素類 （例えばべ ンゼン、 トルェン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類 (例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム等）、 エーテル類 (例えばジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 又はこれらの混合溶媒中で、 トリブチルホスフィン等のホスフィ ン類存在下、 N, N, Ν ' , N ' —テトラメチルァゾジカルボキサミド等の光延試 薬と、 一 1 0 °Cから 8 0 °Cの反応温度で、 1から 4 8時間反応させることにより 一般式 （1 a ) の化合物を得ることができる。
一般式 （3 ) の化合物が求核反応脱離基を有する場合、 すなわち Yがメタンス ルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基、 ハロゲン原子等の場合、 一般式 （2 ) の化合物と一般式 （3 ) の化合物を通常の求核置換反応に付すこと により一般式 （1 a ) の化合物を得ることができる。 すなわち、 一般式 （2 ) の 化合物と一般式 （3 ) の化合物を、 芳香族炭化水素類 （例えばベンゼン、 トルェ ン、 キシレン等）、 ハロゲン化炭化水素類（例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム 等）、エーテル類 (例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等)、 アミド類 (例えばジメチルァセ卜アミド、 ジメチルホルムアミド等) 又はこれら の混合溶媒中において、 必要に応じてヨウ化ナトリウム、 ハロゲン化テトラプチ ルアンモニゥム、 トリス [ 2— （2—メトキシェトキシ） ェチル] ァミン等の反 応促進剤存在下で、 金属ナトリウム、 水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 金 属カリウム、 水素化カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸ルビジウム等 の塩基と、 一 1 0 °Cから沸点の反応温度で、 1から 4 8時間反応させることによ り一般式 （l a ) の化合物を得ることができる。
工程 2
一般式 （1 a) の化合物とハロゲン化アルキルを通常の求核置換反応に付すこ とにより一般式 （l b ) の化合物を製造する工程である。 すなわち、 一般式 （1 a ) の化合物とヨウ化メチル、 ヨウ化工チル等のハロゲン化アルキルを、 芳香族 炭化水素類 (例えばベンゼン、 トルエン、キシレン等)、八ロゲン化炭化水素類 (例 えばジクロロメタン、 クロ口ホルム等）、 エーテル類 (例えばジェチルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン等)、 アミド類 （例えばジメチルァセトアミド、 ジメチルホルムアミド等） 又はこれらの混合溶媒中において、 必要に応じてヨウ 化ナトリゥム、 ハロゲン化テトラプチルアンモニゥム等の反応促進剤存在下で、 金属ナトリウム、 水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 金属カリウム、 水素化 カリウム、 炭酸カリウム等の塩基と、 _ 1 0 °Cから沸点の反応温度で、 1から 4 8時間反応させることにより一般式 （l b ) の化合物を得ることができる。 工程 3
一般式 （l b ) の化合物から R 4の低級アルキル基を脱離させて本発明化合物 ( 1 ) を製造する工程である。 一般式 （l b ) の化合物の R 4がメチル基、 ェチ ル基、 n—プロピル基等の鎖状アルキル基の場合には、 アルコール類 （例えばメ 夕ノール、 エタノール等） 、 エーテル類 （例えばジェチルェ一テル、 テトラヒド 口フラン、 ジォキサン等） 、 水又はこれらの混合溶媒中で、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等のアル力リ金属水酸化物等の塩基存在下、 0 °Cから 1 0 0 °Cの 反応温度で、 1から 4 8時間反応させることにより一般式 （1 ) の化合物を得る ことができる。
また、 一般式 （1 b ) の化合物の R 4が t e r t一ブチル基等の場合には、 ァ ルコール類 （例えばメタノール、 エタノール等） 、 エーテル類 （例えばジェチル エーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 若しくはこれらの混合溶媒中、 又は溶媒非存在下で、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸等の有機酸又は塩酸、 硫酸 等の無機酸と、 0 °Cから 1 0 0 °Cの反応温度で、 1 0分間から 1 2時間反応させ ることにより一般式 （1 ) の化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることが できる。
本発明の一般式 （1 ) の化合物は、 常法により薬学的に許容しうる酸又は塩基 との塩、 化合物によって塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸 塩、 リン酸塩等の無機酸との塩、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 シユウ酸塩、 フ マル酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホ ン酸塩等の有機酸との塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属との塩、 カルシウム塩等のアルカリ土類金属との塩に導くことができる。 また、 一般式 （l a) の化合物は、 次の方法によっても容易に製造することが できる。
工程 4
Figure imgf000013_0001
(4) (5)
Figure imgf000013_0002
(6)
Figure imgf000013_0003
(1 a)
(反応式中、 R3、 R4、 X、 n及び Aは前述と同義のものを示す。 ） 以下、 工程 4と工程 5について説明する。
工程 4
一般式 （4) の化合物と一般式 （5) の化合物を縮合させて一般式 （6) の化 合物を製造する工程である。反応は必要に応じて酢酸、 P—トルエンスルホン酸、 硫酸等の酸触媒及び/又はモレキュラーシーブス、 シリ力ゲル等の脱水剤を用い ることにより行われる。 すなわち、 一般式 (4) の化合物及び一般式 (5) の化 合物を、 アルコール類 (例えばメタノール、 エタノール等)、 エーテル類 (例えば ジェチルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン等)、 芳香族炭化水素類 (例 えばベンゼン、 トルエン等） 若しくはこれらの混合溶媒中で、 必要に応じて酸触 媒及び Z又は脱水剤の存在下、 0 から 120 °Cの反応温度で、 1時間から 1週 間反応させることにより一般式 （6) の化合物を得ることができる。
また、 一般式 （4) の化合物が塩酸塩等の塩である場合は、 トリェチルァミン 等の有機塩基、 又は水酸化ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸カリウム等の無機塩基にて中和して反 応に付すのが好ましい。 工程 5
一般式 （6) の化合物のイミンを還元することにより、 一般式 （l a) の化合 物を製造する工程である。すなわち、 一般式（6) の化合物を、 アルコール類（例 えばメタノール、 エタノール等）、 エーテル類 (例えばジェチルエーテル、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサン等） 若しくはこれらの混合溶媒中で、 水素化ホウ素ナ トリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリ ゥム等の還元剤を用いた還元反応、 又はパラジウム一炭素存在下における接触還 元反応を、 _10 から 80°Cの反応温度で、 1から 48時間行うことにより一 般式 （l a) の化合物を得ることができる。 また、 公知のイミンを還元する方法 により一般式 （l a) の化合物を得ることもできる。
なお、一般式（2)の化合物は、次の方法により容易に製造することができる。
Figure imgf000014_0001
(5) (7) (8)
Figure imgf000014_0002
(2)
(反応式中で、 R4、 X及び nは前述と同義のものを示す。 ）
以下、 工程 A— 1と工程 A— 2について説明する。
工程 A— 1
一般式 (5) の化合物と一般式 (7) の化合物を縮合させて一般式 (8) の化 合物を製造する工程である。反応は必要に応じて酢酸、 p—トルエンスルホン酸、 硫酸等の酸触媒及び/又はモレキュラ一シ一ブス、 シリ力ゲル等の脱水剤を用い ることにより行われる。 すなわち、 一般式 （5) の化合物及び一般式 （7) の化 合物を、 アルコール類 (例えばメタノール、 エタノール等） 、 エーテル類 (例え ばジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等) 、 芳香族炭化水素類 (例えばベンゼン、 トルエン等） 若しくはこれらの混合溶媒中で、 必要に応じて 酸触媒及び/又は脱水剤の存在下、 Otから 120°Cの反応温度で、 1時間から 1週間反応させることにより一般式 （8) の化合物を得ることができる。
また、 一般式 （7) の化合物が塩酸塩等の塩である場合は、 トリェチルァミン 等の有機塩基、 又は水酸化ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸カリウム等の無機塩基にて中和して反 応に付すのが好ましい。
工程 A - 2
一般式 （8) の化合物のイミンを還元することにより、 一般式 （2) の化合物 を製造する工程である。 すなわち、 一般式 （8) の化合物を、 アルコール類 （例 えばメタノール、 エタノール等） 、 エーテル類 (例えばジェチルエーテル、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサン等） 若しくはこれらの混合溶媒中で、 水素化ホウ素 ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナト リゥム等の還元剤を用いた還元反応、 又はパラジウム一炭素存在下における接触 還元反応を、 一 10°Cから 80での反応温度で、 1から 48時間行うことにより 一般式 （2) の化合物を得ることができる。 また、 公知のイミンを還元する方法 により一般式 （2) の化合物を得ることもできる。
また、一般式（4)の化合物は、次の方法により容易に製造することができる。
Figure imgf000015_0001
(9) (3) 工程 A— 4
Figure imgf000015_0002
(10)
Figure imgf000015_0003
(反応式中、 R3、 R4、 A及び Yは前述と同義のものを示す。 R5はァミノ基 の保護基を示し、 R 6は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。 また、 R5と R6 は一緒になつてアミノ基の保護基を示してもよい。 ）
R 5及び R 6のァミノ基の保護基は通常知られた保護基であり、例えばァラルキ ル基 (例えばべンジル基、 ジフエニルメチル基、 トリチル基等） 、 t e r t—ブ トキシカルボ二ル基、 ベンジルォキシカルボニル基等が挙げられ、 R5と R6がー 緒になってァミノ基の保護基を示す場合は、例えばフタロイル基等が挙げられる。 以下、 工程 A— 3と工程 A— 4について説明する。
工程 A— 3
一般式 （9) の化合物と一般式 （3) の化合物を縮合することにより、 一般式 (10) の化合物を製造する工程である。 この反応は、 一般式 （3) の化合物の Yが水酸基である場合は、 一般式 （9) の化合物と一般式 （3) の化合物を、 通 常の光延反応に準じた反応に付すことにより一般式 （10) の化合物を得ること ができる。 すなわち、 一般式 （9) の化合物と一般式 （3) の化合物を、 芳香族 炭化水素類 (例えばベンゼン、 トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類（例 えばジクロロメタン、 クロ口ホルム等）、 エーテル類 (例えばジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 又はこれらの混合溶媒中で、 トリフエニル ホスフィン等のホスフィン類存在下において、 ァゾジカルポン酸ジィソプ口ピル 等の光延試薬と、 一 10 から 80°Cの反応温度で、 1から 48時間反応させる ことにより一般式 （10) の化合物を得ることができる。 一般式 （3) の化合物が求核反応脱離基を有する場合、 すなわち Yがメタンス ルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基、 ハロゲン原子等の場合、 一般式 （9) の化合物と一般式 （3) の化合物を通常の求核置換反応に付すこと により一般式 （10) の化合物を得ることができる。 すなわち、 一般式 （9) の 化合物と一般式 (3) の化合物を、 芳香族炭化水素類 (例えばベンゼン、 トルェ ン、 キシレン等) 、 ハロゲン化炭化水素類 （例えばジクロロメタン、 クロ口ホル ム等） 、 エーテル類 (例えばジェチルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサ ン等） 、 アミド類 (例えばジメチルァセトアミド、 ジメチルホルムアミド等） 又 はこれらの混合溶媒中で、 必要に応じてヨウ化ナトリウム、 ハロゲン化テトラブ チルアンモニゥム、 トリス [2- (2—メトキシエトキシ） ェチル] ァミン等の 反応促進剤存在下において、 金属ナトリウム、 水素化ナトリウム、 水酸化ナトリ ゥム、 金属カリウム、 水素化カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸ルビ ジゥム等の塩基と、 — 10°Cから沸点の反応温度で、 1から 48時間反応させる ことにより一般式 （10) の化合物を得ることができる。
工程 A - 4
一般式（10) の化合物から R5及び Z又は R6のァミノ基の保護基を脱離させ て一般式 （4) の化合物を製造する工程である。 一般式 （10) の化合物の R5 及び/又は R 6が t e r t一ブトキシカルポニル基等の場合には、 アルコール類
(例えばメタノール、 エタノール等） 、 エーテル類 (例えばジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 若しくはこれらの混合溶媒中、 又は溶媒非 存在下で、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸等の有機酸又は塩酸、 硫酸等の無機酸 と 0 °Cから 100 °Cの反応温度で、 10分間から 12時間反応させることにより 一般式 (4) の化合物を得ることができる。
一方、 一般式 (10) の化合物の R 5及び/又は R 6がァラルキル基、 ベンジル ォキシ力ルポニル基等の場合には、 一般式 （10) の化合物を水素接触還元反応 することにより行われる。 すなわち、 一般式 （10) の化合物を、 アルコール類
(例えばメタノール、 エタノール等) 、 エーテル類 (例えばジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 又はこれらの混合溶媒中で、 パラジウム一 炭素存在下の接触還元反応を、 — 10 °Cから 80 °Cの反応温度で、 1から 48時 間行うことにより一般式 （4) の化合物を得ることができる。
なお、 一般式 （10) の化合物の R5と R6がフタロイル基等の一緒になつてァ ミノ基の保護基を示す場合はアルコール類（例えばメタノール、エタノール等）、 エーテル類 (例えばジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等) 、 ハロゲン化炭化水素類 (例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム等) 若しくはこれ らの混合溶媒中で、 ヒドラジン等のヒドラジン類又はメチルァミン、 ェチルアミ ン等の 1級ァミン類の存在下において、 0°Cから 100での反応温度で、 1から 48時間反応させることにより一般式 （4) の化合物を得ることができる。 かくして得られる本発明化合物 （1) 又はその薬学的に許容される塩は、 後記 試験例に示すように優れた血糖低下作用及び血中脂質 （T G及び F F A) 低下作 用を有し、 例えば、 糖尿病 （インスリン依存型糖尿病、 インスリン非依存型糖尿 病、 妊娠糖尿病等） の予防 ·治療剤、 高脂血症 （高トリグリセライド血症、 高コ レステロール血症、 低 HDL血症等） の予防 ·治療剤、 インスリン感受性増強剤、 ィ ンスリン抵抗性改善剤、 耐糖能不全 （I GT) の予防 ·治療剤、 及び耐糖能不全 から糖尿病への移行抑制剤等のヒトを含む動物用の医薬として有用である。また、 本発明化合物（1 )又はその薬学的に許容される塩は、例えば、糖尿病合併症（神 経症、 腎症、 網膜症、 白内障、 大血管障害、 骨減少症等） 、 肥満、 骨粗鬆症、 悪 液質 （癌性悪液質、 糖尿病性悪液質等） 、 脂肪肝、 高血圧、 腎臓疾患 （糖尿病性 ネフ口パシー、 糸球体腎炎等） 、 心筋梗塞、 狭心症、 脳梗塞、 インスリン抵抗性 症候群、 シンドローム X、 高インスリン血症における知覚障害、 腫瘍 （前立腺癌 等） 、 炎症性疾患 （慢性関節リウマチ、 変形性脊椎症等） 、 動脈硬化症 （ァテロ ーム性動脈硬化症等） 等の予防 ·治療剤としても有用である。
本発明化合物 （1 ) 又はその薬学的に許容される塩は、 薬学的に許容される担 体を配合し、 医薬組成物として、 経口又は非経口的 （例えば静脈若しくは筋肉内 に注射） に投与することができる。
経口投与製剤としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコ一ティング錠を含む）、 丸剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤 （ソフトカプセル剤を含む） 、 シロップ剤、 乳 剤、 懸濁剤等が挙げられる。 これらの経口投与用製剤は、 製剤分野において通常 用いられる添加剤を配合し、 公知の方法に従って製造することができる。 このよ うな添加剤としては、 例えば乳糖、 マンニトール、 無水リン酸水素カルシウム等 の賦形剤、 ヒドロキシプロピルセルロース、 メチルセルロース、 ポリピニルピロ リドン等の結合剤、 でんぷん、 カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤、 ステア リン酸マグネシウム、 タルク等の滑沢剤等が用いられる。
非経口投与用製剤としては、 例えば注射剤等が挙げられる。 このような注射剤 は公知の方法、 例えば本発明化合物 （1 ) 又はその薬学的に許容される塩を日局 注射用水に溶解することにより製造される。 必要により塩化ナトリゥム等の等張 化剤、 リン酸水素ナトリウム、 リン酸一水素ナトリウム等の緩衝剤等を配合して もよい。 本発明化合物 （1) の成人 1日当たりの投与量は、 患者の症状や体重、 年齢、 化合物の種類、 投与経路等によって変動し得るが経口投与の場合には、 約 0. 0 1から 1, 00 Omgが適切であり、 約 0. 0 1から 10 Omgが好ましい。 非 経口投与の場合は、 経口投与の 10分の 1量から 2分の 1量を投与すればよい。 これらの投与量は、 患者の症状や体重、 年齢等により適宜増減することが可能で ある。
実施例
以下に、 参考例、 実施例、 比較例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明 するが、 本発明はこれらにより限定されるものではない。
[参考例 1 ] (S) — N— (4 _フルォロベンジル)チロシンェチルエステル（参 考化合物 1 )
(S) ーチロシンェチルエステル塩酸塩 61. 5 g、 トリェチルァミン 42m Lをメタノール 25 OmLに溶解し、 モレキュラーシ一ブ 4 Aを加えた。 OVT 4一フルォロベンズアルデヒド 30 mLを滴下し、 室温にて 5時間攪拌した。 ィ ミン形成を薄層クロマトグラフィ一にて確認し、 溶液を氷浴にて冷却した後、 水 素化ホウ素ナトリウム 10. 4 gを加えて室温まで昇温しながら一晩攪拌した。 反応液をセライト濾過の後に低温で溶媒留去した。 残渣に水を加え、 クロ口ホル ムで抽出して濃縮し、 ジェチルエーテルで希釈した。 塩化水素飽和ジェチルエー テル溶液を加え、 水にて抽出し、 水層に 1 OwZv%水酸化ナトリウム水溶液を 滴下し p H 12に調整した。 ジェチルェ一テル及び酢酸ェチルにて抽出した後、 溶媒を留去し、 無色油状物として標題化合物 67. 3 gを得た。
IRリ max(neat) ： 3382, 2977, 2930, 2846, 1731, 1614, 1515, 1460, 1377, 12 23, 1107, 1023, 825 cm- 1.
1H-NMR(CDC13) δ : 1.25 (3Η, t， J =7.0Hz) , 2.97 (2H, d, J = 6.8Hz) ， 3. 53 (1H， t, J =6.8Hz) , 3.69 (1H, d, J = 13.0Hz) , 3.84 (1H, d， J=13.0Hz) ，
4.17 (2H, Q, J=7.0Hz) ， 6.74 (2H, d， J=8.6Hz) , 6.93-7.04 (4H, m) , 7. 23-7.28 (2H, m) .
[参考例 2] (S) 一 3— [4- [2- (5—メチル _ 2 _フエニル— 1， 3— ォキサゾ一ルー 4一ィル） エトキシ] フエニル] 一 2_ [N— t e r t—ブトキ シカルポニル— (4一フルォロベンジル) ァミノ] プロピオン酸（参考化合物 2) アルゴン雰囲気下、 本願化合物 18 20 Omgを加えた 1， 4一ジォキサン 4mLと水 2 mLの懸濁溶液に 0 でトリェチルァミン 520 L、 ジー t e r t一プチルジカーボネート 214 Lを加え、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減 圧留去し、 クロ口ホルムにて希釈した後、 1 Ow/v%クェン酸水溶液、 水及び 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 し、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム： メタノール =30 ： 1〜10 ： 1) で分離精製することにより無色アモルファス として標題化合物 199. 7mgを得た。
IRvmax (neat) ： 3060, 2977, 2929, 2874, 2558, 1698, 1654, 1609, 1558, 1
510, 1458, 1247, 1223, 1155, 1025, 826， 757, 692 cm—1.
¾一 NMR (CDC13) δ ： 1.26 (9Η, s) , 2.40 (3Η, s) , 3.00 (2Η, t, J=6.7Hz) ,
3.13-3.28 (2H, m) ， 3.49-3.77 (2H, m) , 4.01 (1H, brs) ， 4.23 (2H, t, J
=6.7Hz) , 6.79 (2H, d, J =8.3Hz) , 6.85-6.98 (6H, m) , 7.41-7.43 (3H， m) ， 8.00 (2H, brs) .
[参考例 3 ] (S) -3- [4一 [2— （5—メチル—2—フエニル— 1， 3 - ォキサゾールー 4一ィル） エトキシ] フエニル] 一 2—ァミノプロピオン酸メチ ル塩酸塩 （参考化合物 3)
アルゴン雰囲気下、 L- t e r t一ブトキシカルポ二ルチロシンメチルエステ ル 15. 3 g及び 2_ (5—メチルー 2—フエ二ルー 1， 3—才キサゾ一ルー 4
—ィル) エタノール 11. 6 gのトルエン 50 OmLの溶液にトリフエニルホス フィン 16. 3 gを加え、 更にァゾジカルボン酸ジイソプロピル 11. 2mLを 氷冷下で滴下し、 滴下終了後室温に戻して一晩攪拌した。 反応液に水 50 OmL を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 1 mo 1ZL水酸化ナトリウム水溶液、 水、 飽和 食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 淡黄色飴状物を得た。 これをジォキサン 16 OmLに溶解した溶液に、 塩化水素 飽和 1, 4一ジォキサン溶液 8 OmLを滴下し、 一晩攪拌した。 溶媒を減圧留去 し残渣にアセトン 50 OmLを加え、 析出物を濾取し、 アセトン、 ジイソプロピ ルエーテルで洗浄し、 乾燥して無色粉末として標題化合物 19. 2 gを得た。
IRリ max (KBr) : 3448， 3030, 2856, 2632, 1846, 1732, 1676, 1610, 1577, 1 512, 1444, 1289, 1245, 1181, 1025 cm—
1 H-NMR (CD30D) δ :2.41 (3Η, s) ， 2.98-3.22 (4H, m) , 3.79 (3Η, s) , 4.
22-4.27 (3Η, m) , 6.93 (2Η, d， J =8.6Hz) , 7.14 (2H, d， J=8.6Hz) ， 7.4
8-7.50 (3H, m) ， 7.95-7.98 (2H, m) .
[実施例 1] (S) —3— [4— [2- (5—メチルー 2—フエエル—1， 3— ォキサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ] フエニル] 一 2— （4—フルォ口べンジル ァミノ） プロピオン酸ェチル （本願化合物 1)
参考化合物 1 6. 22 gのトルエン 20 OmLの溶液に、 2— （5—メチル 一 2—フエニル— 1, 3—ォキサゾール—4—ィル） エタノール 5. 97 g、 ト リブチルホスフィン 9. 8 mLを加えて室温で 30分間攪拌した。 反応容器を氷 浴にて冷却しながら、 1, ーァゾビス （N, N—ジメチルホルムアミド） 6.
75 gを少量ずつ加え、 一晩攪拌した。 反応溶液中に水 20 OmLを加え、 酢酸 ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 溶媒を減圧留去し、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3〜1 ： 2) で分離精製することにより淡黄色 油状物として標題化合物 7. 73 gを得た。
IRy max (neat) ： 3330, 3060, 3033, 2977, 2929, 1731, 1643, 1611, 1555, 1 511, 1471, 1373, 1293, 1247, 1219, 1179, 1025 cnr1.
1 H-NMR (CDCI3) δ ： 1.18 (3Η, t， J=7.1Hz) , 2.37 (3H, s) , 2.95 (2H, d， J =6.6Hz)， 3.04 (2H, t, J = 6.8Hz)， 3.55 (1H, t, J =6.6Hz)， 3.75 (1H, d， J = 13.8Hz) ， 3.85 (1H, d, J = 13.8Hz)， 4.12 (2H, Q, J=7.1HZ)， 4.21 (2H, t， J = 6.8Hz) , 6.80 (2H, d, J =8.6Hz) ， 6.94—7.06 (5H, m) ， 7.30 (1H， d d， J=8.5, 5.7Hz) , 7.39-7.44 (3H, m) , 7.97 (2H, d, J = 8.1Hz) .
mZz (E S I +) : 503 (M + H) +.
[Q!]D 29 (CHC 13) : +1. 7 (c = l. 6) .
[実施例 2] (S) 一 3— [4- [2- [2- (4一フルオロフェニル) 一 5— メチルー 1, 3—ォキサゾ一ルー 4—ィル] エトキシ] フエニル] —2— (4- フルォロベンジルァミノ） プロピオン酸ェチル （本願化合物 2) 参考化合物 1 187. lmg及び 2— [2— （4一フルオロフェニル） 一 5 ーメチルー 1， 3—ォキサゾ一ルー 4一ィル] エタノール 195. 6mgを用い て実施例 1と同様の方法により無色油状物として標題化合物 232. 6mgを得 た。
IRリ max (neat) ： 3335, 3036, 2980, 2928, 2874, 1731, 1644, 1608, 1559, 1 507, 1471, 1416, 1373, 1298, 1222, 1179, 1156, 1024, 949, 842, 737, 620 cm—1.
1 H-NMR (CDC13) (5 ： 1.20 (3H, t, J=7.2Hz) , 2.36 (3H, s) , 2.92-3.02 (4H, m) ， 3.47-3.55 (1H, m) ， 3.65-3.74 (1H, m) ， 3.76-3.84 (1H, m) ,
4.12 (2H, Q, J =7.2Hz) , 4.20 (2H, t, J = 6.8Hz)， 6.80 (2H, d, J =8.4Hz)，
6.92-7.01 (2H, m) , 7.07 (2H, d, J =8.4Hz) ， 7.10 (2H, t, J=8.6Hz) , 7.
20-7.29 (2H, ) , 7.92-8.00 (2H, m) '.
[実施例 3] (S) —3— [4- [2- [5—メチル一2— (4—メチルフエ二 ル） — 1， 3 _ォキサゾール—4—ィル] エトキシ] フエニル] -2- (4ーフ ルォロベンジルァミノ） プロピオン酸ェチル (本願化合物 3 )
参考化合物 1 200. Omg及び 2 - [5—メチル—2— (4—メチルフエ ニル） —1， 3—ォキサゾールー 4 _ィル] エタノール 205. 3mgを用いて 実施例 1と同様の方法により無色油状物として標題化合物 219.5mgを得た。
IRリ max (neat) ： 3336, 3032, 2924, 1730, 1643, 1612, 1583, 1557, 1511, 1 470, 1372, 1296, 1245, 1220, 1177, 1020, 948， 824, 761, 731, 621 cm—1. 1 H-NMR (CDCI3) δ： 1.19 (3Η， t， J=7.2Hz) , 2.35 (3H, s) , 2.38 (3H, s)， 2.92-3.02 (4H， m) , 3.51 (1H, t, J = 6.4Hz) , 3.70 (1H, d, J = 12.8Hz) , 3. 80 (1H, d, J = 12.8Hz) , 4.12 (2H, Q, J =7.2Hz) ， 4.20 (2H, t, J =6.8Hz) ， 6.80 (2H, d, J =8.4Hz) ， 6.96 (2H, dd, J=8.6， 8.6Hz) ， 7.06 (2H, d, J=8. 4Hz) ， 7.20-7.28 (4H， m) ， 7.85 (2H， d, J = 8.3Hz) .
[実施例 4] (S) —3— [4- [2- [5—メチル—2— (4—トリフルォロ メチルフエニル） — 1， 3—才キサゾ一ルー 4—ィル] エトキシ] フエニル] 一 2 - (4一フルォロベンジルァミノ） プロピオン酸ェチル （本願化合物 4) 参考化合物 1 200. Omg及び 2— [5—メチル—2— （4一トリフルォ ロメチルフエニル） 一 1， 3ーォキサゾ一ルー 4一^ fル] エタノール 256. 3 mgを用いて実施例 1と同様の方法により無色油状物として標題化合物 226. 4m gを得た。
I v max (neat) ： 2976, 2930, 1731, 1617, 1509, 1473, 1416, 1323, 1245, 1
221, 1167, 1127, 1083, 1063， 1016, 849, 714, 670 cm—1.
1 H-NMR (CDC13) δ : 1.19 (3H, t， J =7.2Hz) 2.39 (3H， s) , 2.93-3.02
(4H, m) ， 3.46-3.52 (1H, m) ， 3.66 (1H, d， J = 13.0Hz) , 3.79 (1H， d, J = 13.0Hz) , 4.12 (2H, q, J =7.2Hz) ， 4.21 (2H, t, J =6.6Hz) , 6.80 (2H, d, J=8.6Hz) , 6.95 (2H, dd, J=8.6， 8.6Hz) , 7.07 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.19 -7.25 (2H, m) ， 7.67 (2H, d, J -8.1Hz) , 8.08 (2H, d, J = 8.1Hz) .
[実施例 5 ] (S) 一 3— [4- [2- (5—メチルー 2—フエニル— 1， 3— チアゾ一ル—4一ィル） エトキシ] フエニル] —2— （4—フルォロベンジルァ ミノ） プロピオン酸ェチル （本願化合物 5)
参考化合物 1 186. Omg及び 2— (5—メチル—2—フエ二ルー 1, 3 一チアゾ一ルー 4一ィル） エタノール 192. 8mgを用いて実施例 1と同様の 方法により無色油状物として標題化合物 172. Omgを得た。
IRリ max (neat) ： 3339, 3060, 2976, 2927, 2874, 1730, 1610, 1545, 1509, 1 462, 1373, 1298, 1243, 1178, 1130, 1029, 970, 824, 762, 690 cm—1.
1 H-NMR (CDCI3) δ ： 1.19 (3H, t, J=7.2Hz) ， 2.45 (3H, s) ， 2.94-3.01 (2H, m) , 3.18 (2H, t, J=7.0Hz) , 3.46-3.55 (1H, m) ， 3.68 (1H, d， J = 13.4Hz) , 3.80 (1H, d, J=13.4Hz) ， 4.12 (2H, Q, J=7.2HZ) , 4.29 (2H， t, J =7.0Hz) ， 6.81 (2H, d, J = 8.4Hz) , 6.96 (2H, dd, J=8.6, 8.6Hz) , 7. 06 (2H, d， J=8.4Hz) , 7.21-7.30 (2H, m) ， 7.35-7.44 (3H, m) ， 7.83-7. 88 (2H, m) .
[実施例 6 ] (S) -3- [4- [2— [5—メチルー 2— (モルホリン— 4一 ィル） 一 1, 3—チアゾールー 4一ィル] エトキシ] フエニル] 一 2— (4-7 ルォロベンジルァミノ) プロピオン酸ェチル (本願化合物 6 )
参考化合物 1 200. Omg及び 2— [5—メチルー 2— (モルホリン一 4 一ィル） 一 1， 3—チアゾールー 4—ィル] エタノール 215. 8mgを用いて 実施例 1と同様の方法により無色油状物として標題化合物 148.8mgを得た。
IRv max (neat) ： 3330, 2963, 2921, 2857, 1731, 1610, 1512, 1455, 1374, 1
300, 1268, 1231, 1179, 1118, 1026, 941, 876, 825, 674, 638 cm—1.
1 H-NMR (CDC13) δ ： 1.20 (3Η, t, J =7.2Hz) , 2.26 (3H, s) , 2.89-3.00
(4H, m) ， 3.35-3.50 (5H, m) , 3.62 (1H, d， J=13.0Hz) , 3.74-3.83 (5H, m) ， 4.12 (2H， Q, J=7.2HZ) ， 4.18 (2H, t, J=6.8Hz) , 6.79 (2H, d, J=8. 4Hz) , 6.95 (2H, dd, J=7.3, 7.3Hz) , 7.05 (2H, d， J=8.4Hz) , 7.20 (2H, dd， J=7.3, 5.0Hz) .
[実施例 7] (S) 一 3— [4- [2— （5—メチルー 2—フエニル _1， 3— ォキサゾールー 4一ィル) エトキシ] フエニル] 一 2— (2—フルォ口べンジル ァミノ） プロピオン酸メチル （本願化合物 7)
参考化合物 3 208. 5mgを水 15mLに溶解し、 氷冷下で 0. 5mo 1
ZL炭酸水素アンモニゥム水溶液を加え pH8に調整した。 水層を酢酸ェチルで 抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し無色油状物として得 られた （S) —3— [4一 [2- (5—メチルー 2—フエニル—1, 3—ォキサ ゾールー 4一ィル） エトキシ] フエニル] 一 2—ァミノプロピオン酸メチルをメ 夕ノール 1 OmLに溶解し、 氷冷下で 2—フルォロベンズアルデヒド 79. 0
L及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 160. lmgを加え 0°Cで 1.
5時間攪拌した。 反応液にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 79. 9mg を追加した後、 0 で 1. 5時間攪拌した。 反応液にアセトン lmLを加え溶媒 を減圧留去し、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル：へキサン =1 ： 6〜1 ： 5) で分離精製することにより無色固体として 標題化合物 98. 8mgを得た。
IRv max (KBr) ： 3330, 3042, 2958, 2922, 2864, 1723, 1638, 1610, 1585, 1 552, 1460, 1270, 1245, 1182, 1138, 1056, 1026, 759 cm—1.
H-NMR (CDCI3) (5 ： 2.37 (3H， s) ， 2.97 (2H, t, J = 6.8Hz) ， 2.99 (2H, b rm) ， 3.57 (1H, t， J=6.6Hz) ， 3.63 (3H, s) , 3.83 (1H, d, J=13.7Hz) , 3. 91 (1H, d， J=13.7Hz) , 4.22 (2H, t, J =6.8Hz) , 6.81 (2H, d， J =6.6Hz) , 6.96-7.10 (4H， m) , 7.20-7.46 (5H, m) ， 7.96-7.99 (2H, m) .
[実施例 8] (S) 一 3— [4— [2 - (5—メチルー 2—フエ二ルー 1， 3— ォキサゾ一ルー 4一ィル） エトキシ] フエニル] - 2 - (2, 4—ジフルォ口べ ンジルァミノ） プロピオン酸メチル （本願化合物 8)
参考化合物 3 421. 3mg及び 2， 4ージフルォロベンズアルデヒド 24
0 /2 Lを用いて実施例 7と同様の方法により無色アモルファスとして標題化合物
243. 9mgを得た。
IRソ max (neat) ： 3338, 3064, 3034, 2951, 2925, 2874, 1736, 1639, 1613, 155 6, 1512, 1448, 1431, 1337, 1246, 1175, 1138， 1097, 1022, 962, 849， 715, 6 93 cm—1.
Ή一匪 R(CDC13) δ ： 2.37 (3Η, s)， 2.97 (2H, t， J=6.5Hz) , 2.95-2.99 (2H, m)， 3.
53 (IH, t， 1=1.5Hz) , 3.65 (3H, s) , 3.76 (IH, d， J=13.4Hz) , 3.85 (IH, d， J=13. 4Hz)， 4.22 (2H, t, J=6.5Hz) , 6.71-6.78 (2H, m) , 6.81 (2H, d， J=8.4Hz) , 7.0 6 (2H, d， J=8.4Hz)， 7.26-7.33 (IH, m)， 7.40-7.43 (3H, m) , 7.96-7.99 (2H， i) .
[実施例 9] (S) —3— [4- [2- (5—メチルー 2—フエニル— 1， 3— ォキサゾ一ルー 4一ィル) エトキシ] フエニル] 一 2— (3, 4—ジフルォ口べ ンジルァミノ） プロピオン酸メチル （本願化合物 9)
参考化合物 3 490. 8mg及び 3， 4—ジフルォロベンズアルデヒド 21
5 Lを用いて実施例 7と同様の方法により無色ァモルファスとして標題化合物
213. 3mgを得た。
IRvmax (neat) ： 3345, 3061, 3036, 2994, 2951, 2925, 2875, 1734, 1637, 161 1, 1556, 1514, 1434, 1283, 1246, 1203, 1175, 1114, 1021, 949, 821, 776, 7 15, 693 cm—1.
】H— NMR(CDC13) δ ： 2.37 (3Η, s)， 2.97 (2H, t, J=6.6Hz) , 2.95-3.12 (2H, m) , 3.
54 (IH, brs), 3.69 (3H, s)， 3.69-3.79 (IH, m) , 3.81 (IH, d， J=12.3Hz) , 4.22 (2H, t, J=6.6Hz) , 6.82 (2H, d, J=8.3Hz) , 7.06 (2H, d, J=8.3Hz) , 6.95-7.18 (3H， m), 7.40-7.43 (3H, m) , 7.96-7.99 (2H, m) .
[実施例 10] (S) — 3— [4- [2- (5—メチルー 2—フエニル _ 1, 3 ーォキサゾールー 4一ィル） エトキシ] フエニル] 一 2— （2， 3—ジフルォロ ベンジルァミノ） プロピオン酸メチル （本願化合物 10)
参考化合物 3 510. Omg及び 2, 3—ジフルォロベンズアルデヒド 19
1 Lを用いて実施例 7と同様の方法により無色油状物として標題化合物 253.
2mgを得た。
IRvmax (neat) ： 3337, 3034, 2951, 2925, 2874, 1733, 1636, 1612, 1556, 151 3, 1488, 1448, 1338, 1284， 1246, 1175, 1142, 1022, 949, 825, 776, 716, 6 93 cm—1.
'Η— NMR(CDC13) δ： 2.37 (3Η, s) ， 2.97 (2H, t, J=6.6Hz) ， 2.88-2.99 (2H, m) , 3.51 (1H, t, J=6.7Hz) , 3.65 (3H, s) , 3.79 (1H, d， J=13.7Hz) ， 3.8 9 (1H， d, J=13.7Hz) ， 4.22 (2H, t， J=6.6Hz) , 6.81 (2H, d, J=8.5Hz) ， 6. 97-7.07 (3H, m) , 7.05 (2H, d， J=8.5Hz) ， 7.39-7.46 (3H, m) , 7.96— 7. 99 (2H, m) .
[実施例 11 ] (S) 一 3— [4- [2- (5—メチルー 2—フエ二ルー 1， 3 一ォキサゾール—4一ィル) エトキシ] フエニル] 一 2— (2, 6—ジフルォロ ベンジルァミノ） プロピオン酸メチル (本願化合物 11)
参考化合物 3 600. 8mg及び 2, 6—ジフルォロベンズアルデヒド 22 を用いて実施例 7と同様の方法により無色粉末として標題化合物 570.
3mgを得た。
IRvmax (IBr)： 3351, 3069, 2955, 2923, 2899, 2873, 1725, 1640, 1626, 1590,
1552, 1514, 1469, 1438, 1387, 1337, 1303, 1267, 1234, 1202, 1183, 1136, 1
071, 1055, 1027, 981, 896, 817, 803, 787, 774, 709, 691, 670, 622 cm-1.
Ή一 NMR(CDC13) δ： 2.36 (3H, s) , 2.90-3.00 (4Η, m) , 3.51 (1Η, t, J=6.9Hz) , 3.
57 (3H, s)， 3.88 (2H, s) , 4.21 (2H, t, J=6.6Hz) , 6.78 (2H, d, J=8.4Hz) , 6.84
(2H, d, J=7.8Hz) , 7.02 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.14-7.22 (1H, m)， 7.38-7.46 (3H, m)， 7.95-8.00 (2H, m) .
[実施例 12] (S) 一 3— [4— [2— （5—メチル—2—フエ二ルー 1， 3 ーォキサゾールー 4一ィル) エトキシ] フエニル] - 2 - (2, 4, 6—トリフ ルォロベンジルァミノ） プロピオン酸メチル （本願化合物 12)
参考化合物 3 421. 3mg及び 2, 4, 6 - ド 274 m gを用いて実施例 7と同様の方法により淡黄色ァモルファスとして標 題化合物 351. 5mgを得た。
IRvmax (KBr) ： 3066, 2952, 2874, 1734, 1717, 1645, 1625, 1608, 1557, 1512,
1338, 1246, 1173, 1118, 1062, 1027, 998, 841， 776, 717, 693, 617, cm—1.
Ή一 NMR(CDC13) δ： 2.37 (3Η, s) , 2.97 (2H, t, J=6.6Hz)， 2.95-2.99 (IH, m)， 3.
54 (IH, brs), 3.6K3H, s)， 3.85 (2H, brs), 4.21 (2H, t， J=6.6Hz) , 4.73 (IH, b rs), 6.61 (IH, t, J=8.0Hz) , 6.68 (IH, t, J=8.0Hz) , 6.80 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.
04 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.41-7.43 (3H, m)， 7.97-7.99 (2H, m) .
[実施例 13] (S) 一 3— [4— [2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 1， 3 ーォキサゾ一ルー 4一^ Γル） エトキシ] フエニル] 一 2— (ペン夕フルォロベン ジルァミノ） プロピオン酸メチル （本願化合物 13)
参考化合物 3 591. 2 mg及びペン夕フルォロベンズアルデヒド 250
Lを用いて実施例 7と同様の方法により無色油状物として標題化合物 433. 0 mgを得た。
I vmax (neat) ： 3348, 2952, 1732, 1652, 1614, 1557, 1507, 1472, 1455, 133 8, 1299, 1245, 1129, 1021, 946， 831, 776, 716, 694 cm—1.
Ή— NMR(CDC13) δ ： 2.38 (3Η, s) ， 2.84-3.04 (2H, m) , 2.99 (2Η, t， J=6.6 Hz) , 3.46-3.52 (IH, m) , 3.65 (3H, s) , 3.84 (IH, d, J = 12.8Hz) , 3.92
(1H， d, J = 12.8Hz)， 4.22 (2H, t, J = 6.6Hz) ， 6.79 (2H, d, J =8.6Hz) ， 7. 02 (2H, d, J = 8.6Hz) ， 7.39-7.46 (3H, m) ， 7.97-8.02 (2H， m) .
[実施例 14] (S) —3— [4- [2- (5—メチル _2—フエ二ルー 1, 3 一ォキサゾールー 4一ィル) エトキシ] フエニル] —2— (4—クロ口べンジル ァミノ） プロピオン酸メチル （本願化合物 14)
参考化合物 3 208. 6 mg及び 4一クロ口べンズアルデヒド 104. 8m gを用いて実施例 7と同様の方法により無色粉末として標題化合物 116. 4m gを得た。
IRリ max (KBr) ： 3451, 3336, 3060, 3023, 2986, 2950, 2925, 2865, 1732, 1 643， 1612, 1556, 1513, 1489, 1471, 1448, 1337, 1298， 1246, 1174, 1141， 1 089， 1068, 1015, 819, 775, 715, 693 cm-1. !H-NMR (CDCI3) δ ： 2.37 (3H, s) , 2.97 (2H, t, J = 6.8Hz) , 2.99 (2H, b rm) , 3.52 (1H, brm) ， 3.66-3.84 (5H, m) , 4.22 (2H, t， J=6.8Hz) , 6.8 1 (2H, d， J = 8.6 Hz) , 7.06 (2H, d, J=8.6 Hz) ， 7.19-7.24 (4H, m) ， 7. 39-7.45 (3H, m) ， 7.96-7.99 (2H, m) .
[実施例 15] (S) - 3 - [4- [2 - (5—メチルー 2—フエニル— 1， 3 ーォキサゾールー 4一ィル) エトキシ] フエニル] —2— （2—クロ口べンジル ァミノ） プロピオン酸メチル （本願化合物 15)
参考化合物 3 609. 3 mg及び 2—クロ口べンズアルデヒド 230 Lを 用いて実施例 7と同様の方法により無色油状物として標題化合物 466. 5mg を得た。
IRvmax (neat) ： 3339, 3060, 2950, 1732, 1644, 1613, 1556, 1508, 1472, 133 8, 1245, 1171, 1036, 948, 897, 831, 754， 716, 693 cm—1.
Ή—丽 R(CDC ) δ ： 2.37 (3Η, s) ， 2.94-3.04 (4H, m) ， 3.56 (1H, t, J = 6.6 Hz) ， 3.64 (3H, s) ， 3.85 (1H, d, J = 14.3Hz) , 3.96 (1H, d， J = 14.3Hz) , 4.21 (2H, t, J =6.7Hz) , 6.81 (2H, d, J=8.6Hz) ， 7.07 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.15-7.21 (2H, m) , 7.27-7.31 (1H, m) ， 7.32-7.45 (4H, m) ， 7.94-7.9 9 (2H, m) .
[実施例 16 ] (S) -3- [4一 [2 - (5—メチル _2—フエニル _1, 3
—ォキサゾールー 4一ィル） エトキシ] フエニル] 一 2— （4—ブロモベンジル ァミノ） プロピオン酸メチル （本願化合物 16)
参考化合物 3 208. 6 mg及び 4 _ブロモベンズアルデヒド 138. 9 m gを用いて実施例 7と同様の方法により無色粉末として標題ィヒ合物 188. Om gを得た。
IRy max (KBr) ： 3339, 3060, 3023, 2949, 2921, 1733, 1646, 1609, 1557, 1 509, 1488, 1246, 1172, 1135, 1011, 827, 693 cm"1.
1 H-NMR (CDCI3) δ : 2.38 (3H， s) ， 2.93-3.00 (4H, m) ， 3.49 (1H, t， J =6.6Hz) ， 3.63 (1H, d， J = 13.4Hz) , 3.66 (3H, s) ， 3.78 (1H, d, J=13.4 Hz) ， 4.22 (2H, t, J =6.6Hz) ， 6.81 (2H, d， J=8.6 Hz) ， 7.05 (2H, d， J =8.6 Hz)， 7.13 (2H, d, J =8.4Hz) ， 7.37-7.45 (5H, m) , 7.95-7.99 (2H, m) .
[実施例 1 7] (S) 一 3— [4- [2- (5—メチルー 2—フエニル— 1, 3 一才キサゾ一ルー 4—ィル) エトキシ] フエニル] - 2 - [N— (4—フルォロ ベンジル） 一 N—メチルァミノ] プロピオン酸ェチル （本願化合物 17) アルゴン雰囲気下、 本願化合物 1 253. 8mgのテトラヒドロフラン 5m Lの溶液に 0 °Cで 60 %水素化ナトリウム 30 m gを加え、室温で 30分攪拌し た。 氷冷下ヨウ化メチル 0. 16 mLを加え室温で 88時間攪拌した。 反応液に 水を加えて溶媒留去し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた粗生成物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルーへキサン = 1 ： 4-1 ： 2) で分離 精製し、 無色油状物として標題化合物 139. 3mgを得た。
IRv max (neat) ： 3060, 2929, 1728, 1638, 1609, 1556, 1509, 1473, 1449, 1 370, 1338, 1296, 1245, 1220, 1177, 1155, 1069, 1027, 948， 825, 775, 715, 693cm-1.
1 H-NMR (CDC13) δ ： 1.23 (3Η, t, J=7.1Hz)， 2.28 (3H， s) ， 2.37 (3H, s) ,
2.87 (1H, dd， J = 13.7, 7· 1Ηζ) , 2.97 (2H, t, J = 6.9Hz) , 2.97-3.06 (1H, m) , 3.48 (1H, t, J=7.1Hz) ， 3.56 (1H, d, J = 13.7Hz) ， 3.75 (1H, d, J =l
3.7Hz) , 4.07-4.19 (2H, m) ， 4.22 (2H, t, J = 6.9Hz) ， 6.80 (2H， d, J = 8.
6Hz) ， 6.91 (2H, d， J = 8.6Hz) ， 7.04 (2H, d， J =8.6Hz) , 7.11 (2H, dd, J
= 8.6, 5.6Hz) ， 7.37-7.45 (3H, m) ， 7.95— 8.00 (2H, m) .
[実施例 18 ] (S) —3— [4- [2— (5—メチルー 2—フエニル— 1， 3 一ォキサゾ一ル—4—ィル） エトキシ] フエニル] 一 2— (4一フルォロベンジ ルァミノ） プロピオン酸 （本願化合物 18)
本願化合物 1 1. 88 gのエタノール 4 OmLの溶液を 0°Cに冷却し、 10 w/v %水酸化ナトリゥム水溶液 4. 0 mLを加えて一晩自然昇温しながら攪拌 した。 エタノールを留去し水で希釈後、 1. Omo 1ZL塩酸を滴下して p 5
〜 6に調整した。 得られた粗生成物をジェチルエーテル及び水にて洗浄した後、 乾燥して無色粉末として標題化合物 1. 58 gを得た。
I v max (KBr) ： 3422, 3060, 3014， 2949, 2921, 1610, 1514， 1423, 1395, 1 330， 1250, 1181, 1023, 824 cm—1.
1 H-NMR (DMS0-d6) δ : 2.36 (3H, s) , 2.71-2.88 (3H, m) , 2.92 (2H, t, J=6.6Hz) ， 3.59 (1H, d, J = 13.7Hz) ， 3.75 (1H, d， J=13.7Hz) ， 4.20 (2H, t, J = 6.6Hz) , 6.83 (2H, d， J =8.4Hz) , 7.06-7.12 (4H, m) , 7.25 (2H, d d， J = 8.0, 5.6Hz) , 7.45-7.48 (3H, m) , 7.85-7.92 (2H, m) .
m/z (ES I—) : 473 (M_H) -.
mp. : 184. 5— 1 86. 5°C.
[a]D 27 (CH3C02H) : +2 1. 3 (c = 1. 0) .
光学純度は HPLC分析 （CH I RALCEL OD-H (DAI CEL) 、 25。C、 1 mL/m i n、 279 nm、 n— hex an e/e t hano \ / t r i f l u o r o ac e t i c a c i d = 90/10/0. 1、 (R) 体： 8. 19m i n、 （S)体： 14. 71 m i n)により決定した（ 98. 64%e e)。
[実施例 19] (S) 一 3— [4一 [2— [2- (4—フルオロフェニル) —5 ーメチルー 1， 3—ォキサゾール—4—ィル] エトキシ] フエニル] -2- (4 一フルォロベンジルァミノ） プロピオン酸 （本願化合物 1 9)
本願化合物 2 224. 9mgを用いて実施例 18と同様の方法により無色粉 末として標題化合物 186. Omgを得た。
IRレ max (KBr) ： 3414, 3070, 2934, 2409, 1608, 1515, 1498, 1247, 1178, 1 157, 1100, 1021, 843, 816, 742 cm"1.
1 H-NMR (CD3C02D) (5 ： 2.31 (3H, s) , 2.90-3.00 (2H， m) ， 3.08-3.18 (2 H, m) , 4.08-4.18 (3H, m) ， 4.19-4.33 (2H, m) , 6.71 (2H, d, J=8.3Hz) , 6.92-7.17 (6H， m) , 7.26-7.35 (2H, m) ， 7.87-7.96 (2H, m) .
m/z (ES I—) : 49 1 (M - H) -,
mp. : 191— 193。C.
[a]D 28 (CH3C〇2H) : +32. 6 (c = 0. 20) .
[実施例 20] (S) 一 3— [4- [2- [5—メチル一2— （4一メチルフエ ニル） 一 1， 3—才キサゾ一ルー 4一ィル] エトキシ] フエニル] -2- (4- フルォロベンジルァミノ） プロピオン酸 （本願化合物 20)
本願化合物 3 188. Omgを用いて実施例 18と同様の方法により無色粉 末として標題化合物 136. 9mgを得た。
IRレ max (KBr) ： 3404, 3042, 2927, 2872, 2734, 2418, 1607, 1571, 1514, 1 421, 1380, 1329, 1247, 1176, 1143, 1111, 1078, 1060, 1020， 898, 828, 769, 729, 642 cm"1.
1 H-NMR (CD3C02D) δ ： 2.27 (3Η, s) , 2.29 (3Η, s) , 2.90-2.98 (2Η, ι) , 3.16-3.24 (2Η, m) ， 4.05-4.30 (5H, m) ， 6.71 (2H, d, J=8.1Hz) , 6.96 (2H, dd, J=8.1, 8.1Hz) ， 7.05 (2H, d, J=7.4Hz) , 7.18 (2H, d， J=8.1H z) , 7.32-7.42 (2H, m) ， 7.77 (2H, d, J = 8.1Hz) .
mZz (ES I—) : 487 (M_H) -,
mp. : 1 96— 198。C.
[a]B 27 (CH3C02H) : +1 9. 3 (c = 0. 23) .
[実施例 21] (S) -3- [4- [2- [5—メチルー 2— (4—トリフルォ ロメチルフエニル） _ 1， 3—ォキサゾ一ルー 4一ィル] エトキシ] フエニル]
-2 - (4一フルォロベンジルァミノ） プロピオン酸 （本願化合物 21) 本願化合物 4 225. Omgを用いて実施例 18と同様の方法により無色粉 末として標題化合物 204. 2mgを得た。
IRリ max (KBr) ： 3393, 3042, 2937, 2734, 2637, 2409, 1617, 1514, 1414, 1 388, 1326, 1248, 1167, 1124, 1082, 1064, 1015, 950， 899, 848, 820, 766, 7 14, 688, 670, 620 cm—1.
1 H-NMR (CD3C02D) δ : 2.35 (3H, s) , 2.93-3.02 (2H, m) ， 3.18-3.37 (2 H， m) , 4.10-4.36 (5H, m) , 6.71-6.78 (2H, m) , 6.95-7.05 (2H, m) ， 7. 06-7.19 (2H, m) , 7.36-7.52 (2H, m) , 7.70 (2H, d, J =8.3Hz) , 8.07 (2 H， d, J = 8.3Hz) .
m/z (ES I—) : 541 (M— H) -,
mp. ： 202 -204°C.
[a]D 28 (CH3C02H) : +21. 2 (c = 0. 20) .
[実施例 22] (S) -3- [4- [2— （5—メチル—2—フエ二ルー 1, 3 —チアゾールー 4一ィル） エトキシ] フエニル] —2— （4—フルォロベンジル ァミノ） プロピオン酸 （本願化合物 22) 本願化合物 5 160. 3 mgを用いて実施例 18と同様の方法により無色粉 末として標題化合物 134. 7mgを得た。
IRv max (Or) ： 3423, 3057, 2920, 2864, 2548, 2409, 1595, 1513， 1422, 1
339, 1305, 1247, 1180, 1113, 1021, 970, 874, 819, 762, 689 cm—1.
1 H-NMR (CD3C02D) δ 2.46 (3H， s) , 3.20-3.32 (4H， m) , 4.20-4.35 (5
H， m) ， 6.72-6.79 (2H, m) ， 6.96-7.06 (2H, m) ， 7.07-7.15 (2H, m) ， 7.
38-7.49 (5H， m) ， 7.85-7.92 (2H, m) .
m/z (ES I—) : 489 (M— H) 一.
mp. ： 192 - 195°C.
[ひ]。28 (CH3C02H) : + 1 9. 4 (c = 0. 54) .
[実施例 23] (S) —3— [4- [2— [5—メチル—2— (モルホリン一 4 一ィル） — 1, 3—チアゾールー 4一ィル] エトキシ] フエニル] 一 2— （4一 フルォロベンジルァミノ） プロピオン酸 （本願化合物 23)
本願化合物 6 147. 3mgを用いて実施例 18と同様の方法により無色粉 末として標題化合物 1 1 1. lmgを得た。
IRv max (KBr) ： 3393, 2958, 2919, 2856, 2734, 2604, 2409, 1617, 1578, 1 511, 1449, 1375, 1324, 1302, 1268, 1226, 1176, 1116, 1064, 1025, 941, 89 8, 819, 764, 714, 671, 630 cm-1.
1 H-NMR (CD3C02D) <5 : 2.22 (3H, s) , 3.00-3.22 (4H, m) , 3.57-3.84 (8 H, m) , 4.10-4.27 (4H, m) , 4.30 (1H, d, J = 12.8Hz) ， 6.67-6.76 (2H， m) ， 6.95-7.15 (4H, m) ， 7.32-7.48 (2H, m) .
m/z (ES I—) : 498 (M— H) -,
mp. ： 192- 1 94°C.
[ ]。28 (CH3C〇2H) : + 19. 6 (c = 0. 2 1) .
[実施例 24] (S) 一 3— [4- [2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 1， 3
—ォキサゾールー 4—ィル） エトキシ] フエニル] 一 2— （2—フルォロベンジ ルァミノ） プロピオン酸 （本願化合物 24)
本願化合物 7 94. 9 m gを用いて実施例 18と同様の方法により無色粉末 として標題化合物 75. 8mgを得た。
Figure imgf000033_0001
厶 驊卷^驄^^伥^" 6卜 " IRvmax (KBr) ： 3050, 2929, 2871, 1607, 1560, 1525, 1513, 1447, 1387, 1332, 1291, 1250, 1176, 1146, 1125, 1068, 1019, 816, 776, 718， 691, 627 cm"1. 'H- MR(DMS0-d6 6)' δ : 2.35 (3H, s)， 2.73-2.82 (2H, m)， 2.90 (2H, t， J=6.4Hz) ,
3.18-3.21 (IH, m), 3.56 (IH, d, J=14.1Hz) , 3.75 (IH, d, J=14. IHz), 4.17 (2H, t, J=6.4Hz) , 6.83 (2H, d， J=8.3Hz) , 7.00-7.08 (IH, m) , 7.09 (2H, d, J=8.3H z), 7.15-7.30 (2H, m) , 7.47-7.49 (3H, m)， 7.89-7.91 (2H, m) .
m/z (ES I—) : 49 1 (M-H) -,
mp. ： 202- 204°C.
[ひ 29 (CH3C〇2H) ： +4 . 2 (c = 0. 10) .
[実施例 27] (S) 一 3— [4- [2- (5—メチル—2 _フエニル— 1, 3
—ォキサゾ一ル— 4—ィル） エトキシ] フエニル] -2- (2, 3—ジフルォロ ベンジルァミノ） プロピオン酸 （本願化合物 27)
本願化合物 10 250. Omgを用いて実施例 18と同様の方法により無色 粉末として標題化合物 213. 8mgを得た。
IRvmax (KBr) : 3406， 3037, 2929, 2872, 2744, 2670, 2540, 2416, 1626, 1514, 1491, 1431, 1389, 1329, 1291, 1249, 1201, 1183, 1083, 1067, 1022, 832, 7 92, 736, 711, 691 cm—1.
!H-NMR (CD3C02D) δ : 2.36 (3H, s) ， 2.99 (2H, t, J=6.0Hz) ， 3.30 (2H, d， J=5.8Hz) ， 4.16 (2H, t， 6.0Hz) , 4.36 (IH, t, J=5.8Hz) , 4.41 (2H, s)， 6.77 (2H, d, J=8.2Hz) , 7.10-7.27 (2H, m) , 7.14 (2H, d， J=8.2Hz) , 7.1 9-7.43 (4H， m) , 7.94-7.95 (2H, m) ·
m/z (ES I -） : 491 (M-H) -.
mp. ： 1 73 - 1 75°C.
[a]D 29 (CH3C02H) : +27. 0 (c = l. 1) .
[実施例 28] (S) 一 3— [4- [2— （5—メチル—2—フエ二ルー 1, 3
—ォキサゾールー 4一ィル) エトキシ] フエニル] -2- (2, 6—ジフルォロ ベンジルァミノ） プロピオン酸 (本願化合物 28 )
本願化合物 11 530. 4mgを用いて実施例 18と同様の方法により無色 粉末として標題化合物 453. 7mgを得た。 IRvmax (KBr) ： 3421, 3032, 2925, 2632, 1718, 1629, 1553, 1512, 1473, 1388, 1339, 1247, 1179, 1070, 1024, 826, 787, 717, 692 cm—1.
1 H-NMR (CD3C02D) δ ： 2.49 (3H, s)， 3.14-3.25 (2H, m) , 3.33-3.54 (2H, m)， 4.25-4.37 (2H, m)， 4.40-4.58 (3H, m) , 6.85 (2H, d, J=6.9Hz) , 6.94-7.05(2 H， m), 7.25 (2H, d, J=6.9Hz)， 7.40-7.52 (IH, m) , 7.53-7.66 (3H, m) , 8.16 -8.24 (2H, HI) .
m/z (E S I -) : 49 1 (M-H) -,
mp. ： 1 6 5 - 1 6 7°C.
[ ]^ (CH3C02H) : + 3 9. 5 (c = 0. 2 1) .
[実施例 2 9] (S) 一 3— [4- [2- (5—メチル—2—フエ二ルー 1， 3 一才キサゾ一ルー 4一ィル) エトキシ] フエニル] -2 - (2， 4， 6—トリフ ルォロベンジルァミノ） プロピオン酸 （本願化合物 29)
本願化合物 1 2 3 5 1. 5mgを用いて実施例 1 8と同様の方法により無色 粉末として標題化合物 1 8 9. lmgを得た。
IRvmax (KBr) ： 3174, 3016, 2933, 1610, 1555, 1510, 1449, 1340, 1243, 1211, 1184, 1123, 1082, 1009, 833, 772, 711, 688 cm"1.
¾-NMR (DMS0-d6) δ： 2.34 (3Η, s)， 2· 71 (IH, dd, J=13.6, 7. OHz) , 2.78 (IH, dd, J=13.6, 7. OHz) , 2.90 (2H, t, J=6.5Hz)， 3· 26 (IH, dd, J=7.0, 7.0Hz), 3.61(1 H, d, J=13. OHz) , 3.71 (IH, d， J=13. OHz) , 4.16 (2H, t, J=6.5Hz) , 6.79 (2H, d, J=8.2Hz) , 7.04 (2H, d, J=8.2Hz) , 7.10 (2H, t， J=8.1Hz)， 7.47-7.49 (3H, m)， 7.89-7.91 (2H, m) .
m/z (ES I—) : 5 0 9 (M-H) -,
mp. ： 1 6 8 - 1 7 0°C.
[a]D 29 (CH3C〇2H) : + 3 2. 3 (c = 0. 3 0) .
[実施例 3 0 ] (S) 一 3— [4一 [2 - (5—メチル—2—フエ二ルー 1, 3
—ォキサゾールー 4 _ィル) エトキシ] フエニル] -2- (ペン夕フルォロベン ジルァミノ） プロピオン酸 （本願化合物 3 0)
本願化合物 1 3 43 1. Omgを用いて実施例 1 8と同様の方法により無色 粉末として標題化合物 3 2 8. 4mgを得た。 IRvmax(KBr) ： 3395, 3060, 2941, 2874, 1609, 1509, 1448, 1336, 1296, 1248,
1178, 1137, 1068, 1015, 982, 937, 833, 773, 716, 689 cm"1.
1 H-NMR (DMS0-d6) δ : 2.35 (3H, s) ， 2.60-2.70 (1H, m) , 2.72-2.82
(1H, m) , 2.90 (2H, t， J = 6.6Hz) ， 3.18-3.22 (1H, m) , 3.71 (1H, d， J = 13.0Hz) ， 3.80 (1H, d， J = 13.0Hz) ， 4.15 (2H, t, J = 6.6Hz) ， 6.77 (2H, d, J=8.2Hz) ， 7.04 (2H, d， J=8.2Hz) ， 7.47-7.52 (3H, m) , 7.87-7.94
(2H, m) .
m/z (ES I—) : 545 (M - H) 一.
mp. : 156— 158。C.
[Q;]d 29 (CH3C02H) : +24. 2 (c = 0. 24) .
[実施例 31 ] (S) - 3 - [4- [2 - ( 5 _メチル一2—フエニル— 1， 3 一才キサゾ一ルー 4一ィル) エトキシ] フエニル] - 2 - (4一クロ口べンジル ァミノ） プロピオン酸 （本願化合物 31)
本願化合物 14 112. 7 mgを用いて実施例 18と同様の方法により無色 粉末として標題化合物 73. 7mgを得た。
IRv max (KBr) ： 3423, 3060, 2930, 2865, 2735, 2642, 1609, 1513, 1491, 1 448, 1386, 1333, 1249, 1181, 1107, 1088, 1061, 1013 cm"1.
1 H-NMR (CD3C02D) δ ： 2.35 (3E, s) ， 2.98 (2H, t, J = 6.2Hz) , 3.13-3. 17 (2H, m) , 4.11—4.17 (3H, m) , 4.35 (2H, m) , 6.74 (2H, d， J =8.3Hz) ， 7.61 (2H, d, J=8.3Hz) , 7.28 (4H, s) ， 7.39-7.42 (3H, m) , 7.90-7.94 (2H, m) .
m/z (ES I—) : 489 (M - H) -, 491 (M— H) -,
mp. ： 197 - 199°C.
[a]/6 (CH3C02H) : +44. 0 (c = 0. 06) .
[実施例 32] (S) 一 3— [4— [2— (5—メチルー 2—フエ二ルー 1, 3 一才キサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ] フエニル] 一 2— （2—クロ口べンジル ァミノ） プロピオン酸 （本願化合物 32)
本願化合物 15 406. 5mgを用いて実施例 18と同様の方法により無色 粉末として標題化合物 365. 5mgを得た。 IRソ]ax(KBr) ： 3395, 3060， 3032, 2920, 2864, 1609, 1511, 1447, 1387, 1339,
1296, 1249, 1177, 1060, 1021, 830, 754, 716, 690 cm—1.
1 H-NMR (CD3C02D) δ : 2.35 (3H, s) ， 2.99 (2H, t, J =5.6Hz) , 3.26-3.
35 (2H， m) ， 4.17 (2H, t, J=5.6Hz) ， 4.30-4.52 (3H， m) , 6.78 (2H, d, J
=7.7Hz) , 7.14 (2H, d, J =7.7Hz) ， 7.21-7.37 (3H， m) ， 7.38-7.45 (3H, m) , 7.59-7.70 (1H, m) ， 7.90-7.98 (2H, m) .
m/z (ES I—) : 489 (M - H) -， 491 (M— H) -.
mp. ： 143— 145V.
[a]D 29 (CH3C02H) : + 15. 1 (c = 0. 21) .
[実施例 33 ] (S) - 3 - [4- [2- (5—メチル—2—フエニル— 1, 3
—ォキサゾール— 4一ィル） エトキシ] フエニル] - 2 - (4 _ブロモベンジル ァミノ） プロピオン酸 （本願化合物 33)
本願化合物 16 185. 9mgを用いて実施例 18と同様の方法により無色 粉末として標題化合物 152. 3mgを得た。
IRv max (KBr) ： 3423, 3051, 2931, 2865, 1608, 1513, 1490, 1451, 1388, 1 333, 1249, 1178, 1070, 1016, 837, 799, 716, 691 cm—1.
H-NMR (CD3C02D) (5 : 2.35 (3H, s) ， 2.98 (2H, t, J=6.1Hz) , 3.12-3. 16 (2H, m) , 4.09-4.16 (3H， m) , 4.24 (1H, t， J =5.9Hz) ， 4.31 (1H, d， J = 13.4Hz) ， 6.74 (2H, d, J =8.4Hz) ， 7.05 (2H, d, J =8.4Hz) , 7.22 (2H, d, J =8.4Hz) ， 7.39-7.44 (5H, m) , 7.90-7.93 (2H, m) .
m/z (ES I—) : 533 (M— H) -， 535 (M— H) ―.
mp. : 1 96— 199°C.
[a]D 27 (CH3C02H) : +35. 5 (c = 0. 09) .
[実施例 34] (S) -3- [4- [2- (5_メチル _2_フエニル _ 1， 3 一才キサゾ一ルー 4—ィル) エトキシ] フエニル] 一 2_ [N- (4—フルォロ ベンジル） 一 N—メチルァミノ] プロピオン酸 （本願化合物 34)
本願化合物 17 163. 3mgを用いて実施例 18と同様の方法により無色 粉末として標題化合物 105. 6mgを得た。
IRv max (KBr) ： 3422, 3042, 2923, 2237, 1609, 1510, 1449, 1351, 1285, 1 246, 1225, 1175, 1108, 1018, 855, 828, 765, 714, 691, 647cm—1.
1 H-NMR (DMS0-d6) <5 : 2.18 (3H, s) , 2.36 (3H, s) , 2.79 (1H, dd, J =l
3, 7， 7.7Hz) ， 2.88-2.97 (3H, m) , 3.32-3.45 (1H, m) , 3.55 (1H, d, J=l
3.3Hz) ， 3.71 (1H, d， J = 13.3Hz) ， 4.19 (2H, t， J =6.4Hz) ， 6.83 (2H, d,
J =8.4Hz) , 7.01 (2H, d, J =8.4Hz) ， 7.05-7.15 (4H, m) , 7.45-7.52 (3H， m) , 7.88-7.93 (2H, m) .
m/z (ES I—) : 487 (M— H) -.
mp. ： 142- 145 .
[ひ]。32 (CH3OH) : + 1 3. 6 (c = 0. 58) .
[実施例 35 ] (S) —3— [4一 [2- (5_メチル— 2_フエ二ルー 1， 3
—ォキサゾ一ルー 4一^ Γル） エトキシ] フエニル] —2— （4一フルォロベンジ ルァミノ） プロピオン酸ナトリウム （本願化合物 35)
本願化合物 18 1. 57 gをメタノール 3 OmLの懸濁液とし、 ナトリウム メトキシドをほぼ均一溶液となるまで加え、 溶液を濾過し、 濃縮した。 ジェチル エーテルを加え生成した無色結晶を濾取した後、 減圧下乾燥して標題化合物 1.
57 gを得た。
IRv max (KBr) ： 3422, 3060, 3033, 2921, 2865, 1590, 1510, 1451, 1398, 1 339, 1247, 1172, 1116, 1023, 824 cm"1.
1 H-NMR (DMS0-d6) <5 : 2.36 (3H, s) , 2.75-2.86 (3H, m) , 2.91 (2H, t, J =6.6Hz) , 3.35 (1H, d, J = 13.5Hz) , 3.55 (1H, d, J = 13.5Hz) ， 4.17 (2H, t, J = 6.6Hz) , 6.77 (2H， d, J=8.3Hz) , 7.00-7.20 (6H， m) , 7.45-7.51 (3H， m) ， 7.88-7.93 (2H, m) .
m/z (ES I—) : 473 (M— Na) 一.
mp. ： 1 79 - 1 81°C.
[a]D 3Q (CH3〇H) : +7. 7 (c = 1. 1) .
[実施例 36] (S) 一 3— [4— [2— （5—メチルー 2—フエニル— 1， 3 ーォキサゾ一ルー 4一ィル） エトキシ] フエニル] —2— (4—フルォロベンジ ルァミノ） プロピオン酸塩酸塩 （本願化合物 36)
アルゴン雰囲気下、 参考化合物 2 187. 4mgの酢酸ェチル 3mLの溶液 に 0°Cで塩化水素ガスを 0. 5時間吹き込んだ。 溶媒を減圧留去し、 得られた粗 生成物をジェチルエーテルで洗浄した後、 減圧下乾燥して無色ァモルファスとし て標題化合物 142. 6mgを得た。
IRvmax (KBr) ： 3386, 2930, 2775, 1736, 1677, 1608, 1513, 1438, 1376, 12 48, 1227, 1181, 1028, 953, 837, 778, 715, 687 cm—1.
¾-NMR (DMS0-d6) <5 ： 2.35 (3H, s) , 2.91 (2H, t, J=6.6Hz) , 3.03 (1H, d d, J=14.1, 8.4Hz) , 3.30 (1H, dd, J = 14.1, 4.3Hz) ， 4.05-4.16 (3H， m) , 4.18 (2H, t, J = 6.6Hz) , 6.89 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.5Hz)， 7.24 (1H, d， J =8.6Hz) , 7.27 (1H, d, J = 8.6Hz) ， 7.47-7.49 (3H, m) , 7. 55 (1H, d, J=8.6Hz) , 7.57 (1H, d, J=8.6Hz) , 7.89-7.92 (2H, m) . m/z (ES I—) : 473 (M-HC 1一 H) -,
mp. ： 198 - 200°C.
[a]D 29 (CH3C〇2H) : +39. 9 (c = 0. 26) .
[実施例 37 ] (S) -3- [4- [2- (5—メチルー 2—フエニル— 1, 3
—ォキサゾール— 4一ィル） エトキシ] フエニル] -2- (4一フルォロベンジ ルァミノ） プロピオン酸ェチル塩酸塩 （本願化合物 37)
本願化合物 1 256 m gをジェチルエーテル 5. OmLに溶解し、 塩化水素 飽和 1， 4一ジォキサン溶液を 0. 3mL加えて攪拌した。 生成した無色結晶を 濾取し、 減圧下乾燥して標題化合物 126mgを得た。
IRレ max (KBr) ： 3421, 2930, 2727, 1736, 1608， 1513, 1473, 1448, 1396, 1 376, 1300, 1248, 1226, 1179, 1162, 1026, 835 cm—1.
1 H-NMR (CDC13) δ： 1.17 (3Η, t, J=6.8Hz) ， 2.46 (3H, s)， 3.15 (2H, t, J =6.0Hz) ， 3.35-3.51 (2H, m) , 3.82 (1H, brs) , 4.08-4.31 (6H, m) , 6. 78 (2H, d, J=8.5Hz) ， 7.02 (2H, dd, J=8.5, 8.5Hz) ， 7.12 (2H, d, J=8. 5Hz) , 7.51-7.61 (5H, m) , 8.26 (2H, d, J = 8.5Hz) ·
m/z (ES I +) : 503 (M-HC 1 +H) +·
mp. ： 69 - 7 It.
[ひ]。26 (CHC 13) : +18. 2 (c = 0. 50) .
[実施例 38 ] (S) -3- [4- [2— (5—メチルー 2—フエ二ルー 1， 3 ーォキサゾールー 4一ィル） エトキシ] フエニル] -2 - (4—フルォロベンジ ルァミノ） プロピオン酸ェチル メタンスルホン酸塩 （本願化合物 38) 本願化合物 1 50. 2 gのエタノール 15 OmLの溶液に、 メタンスルホン 酸 7. 8mLを加え 40°Cに昇温した。 10分間攪拌後、容器を氷浴にて冷却し、 内温が 10°C以下になった時点でジイソプロピルエーテル 30 OmLを加え冷暗 所に一昼夜静置した。 生成物をグラスフィルタ一にて濾取した後、 減圧下乾燥し て無色結晶として標題化合物 52. l gを得た。
IRy max (KBr) ： 3423, 2957, 2759, 2627, 1742, 1637, 1607, 1224, 1156, 1 040cm—1.
1 H-NMR (CDC13) δ： 0.98 (3Η, t， J=7.2Hz)， 2.30 (3H, s)， 2.35 (3H, s) ,
2.88-3.95 (4H, m) ， 3.99 (2H, , J=7.2Hz) , 4.17-4.21 (5H, m) ， 6.90 (2
H, d, J =8.4Hz) , 7.10 (2H, d, J =8.4Hz) , 7.28 (2H, dd, J=8.7, 8.7Hz) ，
7.47-7.54 (5H, m) , 7.88-7.91 (2H, m) ·
m/z (E S I +) : 503 (M— CH3S〇3H + H) +.
mp. : 144。C.
[a]D 2。 （C2H5〇H) ： +24. 3 (c = l. 3) .
[比較例 1] (S) -3- [4- [2 - (5—メチルー 2—フエ二ルー 1, 3一 ォキサゾール—4一ィル） エトキシ] フエニル] —2— (ベンジルァミノ) プロ ピオン酸 （W〇 96/38415号公報実施例 27の化合物、 比較化合物 1 ) WO 96Z38415号公報に記載の方法に従い合成した （S) — 3— [4—
[2— ( 5—メチル _ 2—フエ二ルー 1， 3—ォキサゾールー 4一ィル) ェトキ シ] フエニル] —2— (ベンジルァミノ) プロピオン酸ェチル 745mgより無 色粉末として標題化合物 507mgを得た。
IRy max (KBr) ： 3422, 3035, 2953, 2870, 1617, 1511, 1438, 1389, 1334, 13 04, 1247, 1180, 1143, 1113, 1068 cm"1.
—醒 R (CD3OD) δ ： 2.36 (3Η, s) ， 2.99 (2H, t, J = 6.1Hz) , 3.11-3.22 (2 H, m) , 4.11-4.16 (3H, m) ， 4.23 (1H, t， J = 6.3Hz) , 4.32 (1H, d, J=12. 7Hz) ， 6.76 (2H, d, J =8.1Hz) ， 7.07 (2H, d， J=8.1Hz) , 7.30-7.42 (8H, m) ， 7.92-7.93 (2H, m) . m/z (ES I—) : 455 (M - H) -,
mp. ： 206 - 209°C.
[ 29 (CH3C02H) : + 15. 5 (c = 0. 49) .
[試験例]マウスにおける血糖低下作用及び血中脂質（血中 TG及び血中 FFA) 低下作用
被験化合物を 0. 5w/v%CMCナトリゥム溶液で懸濁し、 肥満 ·インスリ ン非依存性糖尿病モデルである雄性 KKAyマウス （6〜7週齡、 1群 3〜5匹） に 1日 1回 7日間強制経口投与した （lmg/kg/日） 。 この間、 餌及び水は 自由に摂取させた。 最終投与の翌日に血液を無麻酔下で尾静脈から採取し、 遠心 分離により血漿を得た。 血漿中のグルコース、 TG、 FFAは酵素法により、 そ れぞれ Lタイプヮコ一 G 1 u 2 (和光純薬) 、 Lタイプヮコー TG · H (和光純 薬） 及び NEFA— HAテストヮコー （和光純薬） を用いて全自動生化学分析装 置 （CL— 8000、 島津製作所） にて測定した。 得られた値から、 以下の式に より低下率を求め、 表 1に示した。
血糖低下率 （％) =
[ (対照群血糖値一被験化合物投与群血糖値） /対照群血糖値] X 100 血中 TG低下率 （％) =
[ (対照群 TG値—被験化合物投与群 TG値） Z対照群 TG値] XI 00 血中 FF A低下率 （％) =
[ (対照群 FF A値一被験化合物投与群 FF A値） /対照群 FFA値] X 10
0 表 1 血糖低下率 血中 TG低下率 血中 FF A低下率 化合物
(%) (%) (%)
本願化合物 18 15 40 27
本願化合物 20 21 36 25
本願化合物 22 33 53 36 本願化合物 27 40 48 16
本願化合物 28 50 65 54
本願化合物 29 43 74 58
本願化合物 32 39 33 13
本願化合物 35 36 47 33
本願化合物 38 25 33 16
比較化合物 1 12 17 一 2 表 1より明らかなように、 本発明化合物 （1) 又はその塩は、 W096/38 415公報実施例 27の化合物に比べて血糖低下作用だけでなく、 血中脂質 （T G及び F F A) 低下作用が顕著に優れていることがわかる。
さらに本発明化合物（1)又はその塩を KKAyマウスに 2週間経口投与（0. 1、 0. 3又は lmgZkgZ日） し、 血漿中アディポネクチン値を測定したと ころ、 特に本願化合物 18は優れた血漿中アディポネクチンの増加作用を有して おり、 抗糖尿病、 抗動脈硬化作用を発揮することが示唆された。 産業上の利用可能性
本発明により、 優れた血糖低下作用及び血中脂質低下作用を有する医薬であつ て特に、 糖尿病、 高脂血症、 耐糖能不全、 動脈硬化症等の疾病の予防 ·治療剤を 供給することができる。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （1)
Figure imgf000043_0001
(1)
[式中、 R1及び R2はそれぞれ異なっていてもよく、 水素原子又は低級アルキル 基を、 R 3は置換基を有していてもよいフエニル基、 モルホリニル基又はピリジ ニル基を、 Xはハロゲン原子を、 nは 1から 5の整数を、 Aは酸素原子又は硫黄 原子を示す] で表わされるハロゲノベンジルァミノプロピオン酸誘導体又はその 薬学的に許容される塩。
2. R1が水素原子、 メチル基又はェチル基、 R 2が水素原子又はメチル基、 R 3が置換基を有していてもよいフエニル基又はモルホリニル基、 Xがフッ素原子、 塩素原子又は臭素原子であり、 nが 1力、ら 3の整数である請求項 1記載のハ口ゲ ノベンジルァミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
3. R3が置換基を有していてもよいフエニル基、 Xがフッ素原子又は塩素原 子である請求項 2記載のハロゲノベンジルアミノプロピオン酸誘導体又はその薬 学的に許容される塩。
4. (S) 一 3— [4- [2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 1， 3—ォキサ ゾール一4一ィル） エトキシ] フエニル] -2- ( 4—フルォロベンジルァミノ ) プロピオン酸ェチル、 (S) 一 3— [4- [2一 (5—メチルー 2—フエ二ルー 1, 3一ォキサゾール _ 4一ィル) エトキシ] フエニル] 一 2— （4一フルォロ ベンジルァミノ） プロピオン酸、 (S) -3- [4- [2- [5—メチルー 2—
(4 _メチルフエニル) 一 1, 3一才キサゾ一ルー 4一ィル] エトキシ] フエ二 ル] -2- (4一フルォロベンジルァミノ） プロピオン酸、 （S) — 3— [4-
[2- (5—メチルー 2—フエ二ルー 1, 3—チアゾールー 4一ィル）エトキシ] フエニル] 一- 2— (4一フルォロベンジルァミノ） プロピオン酸、 (S) 一 3— [4— [2- [5—メチルー 2— (モルホリン一 4一ィル) - 1, 3一チアゾー ルー 4一ィル] エトキシ] フエニル] 一 2— （4一フルォロベンジルァミノ） プ ロピオン酸、 （S) — 3— [4— [2— （5—メチルー 2 _フエ二ルー 1， 3— ォキサゾールー 4一ィル) エトキシ] フエニル] —2— (2, 3—ジフルォ口べ ンジルァミノ) プロピオン酸、 (S) 一 3— [4- [2— （5—メチルー 2—フ ェニルー 1, 3—ォキサゾ一ルー 4一^ fル) エトキシ] フエニル] 一 2— (2, 6ージフルォ口べンジルアミノ) プロピオン酸、 (S) 一 3— [4一 [2— (5 ーメチルー 2—フエ二ルー 1， 3ーォキサゾールー 4一ィル) エトキシ] フエ二 ル] 一 2— (2, 4, 6—トリフルォロベンジルァミノ) プロピオン酸、 (S) 一 3— [4- [2一 (5—メチルー 2—フエ二ルー 1, 3—ォキサゾールー 4— ィル）エトキシ] フエニル] -2- (4一クロ口ベンジルァミノ)プロピオン酸、
(S) - 3 - [4- [2 - (5—メチルー 2—フエ二ルー 1， 3—ォキサゾール 一 4一ィル) エトキシ] フエニル] -2- (2—クロ口ベンジルァミノ） プロピ オン酸及び (S) 一 3— [4一 [2- (5—メチルー 2 _フエ二ルー 1, 3—才 キサゾ一ルー 4一ィル) エトキシ] フエニル] 一 2— [N— (4—フルォロベン ジル） 一N—メチルァミノ] プロピオン酸からなる群より選ばれるハロゲノベン ジルァミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
5. 請求項 1から 4のいずれかに記載のハロゲノベンジルアミノプロピオン酸 誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
6. 糖尿病治療薬及び/又は高脂血症治療薬である請求項 5記載の医薬。
7. 請求項 1から 4のいずれかに記載のハロゲノベンジルァミノプロピオン酸 誘導体又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含有する医 薬組成物。
8. 請求項 1から 4のいずれかに記載のハロゲノベンジルアミノプロピオン酸 誘導体又はその薬学的に許容される塩の、 医薬製造のための使用。
9. 医薬が、糖尿病治療薬及び Z又は高脂血症治療薬である請求項 8記載の使 用。
10. 請求項 1から 4のいずれかに記載のハロゲノベンジルァミノプロピオン 酸誘導体又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする糖 尿病疾患及び/又は高脂血症疾患の処置方法。
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