WO2014136807A1 - 細胞死抑制剤及び新規化合物 - Google Patents

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WO2014136807A1
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compound
formula
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あやの 佐藤
勇太 仁科
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国立大学法人 岡山大学
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    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2

Definitions

  • the present invention relates to a cell death inhibitor comprising a compound having a heteroaromatic ring group as an active ingredient, a production method suitable for the production of the compound, and a novel compound.
  • Cell death inhibitor is expected as a symptom alleviating agent for diseases in which cell death occurs rapidly such as cerebral infarction and acute liver dysfunction. So far, several cell death inhibitors have been reported, and it is known that there are multiple cell death suppression mechanisms.
  • the cell death inhibitors one comprising a compound that functions as a radical scavenger that supplements active oxygen or the like is known.
  • the radical scavenger supplements active oxygen and the like, thereby suppressing cell death caused by active oxygen and the like.
  • Edaravone which functions as a radical scavenger, is used as a brain protective agent in the treatment of cerebral infarction.
  • Eladavon Non-patent Document 1
  • N-acetylcysteine (NAC) is administered for the treatment of drug (acetaminophen) acute liver dysfunction.
  • NAC functions as a radical scavenger and assists in the biosynthesis of glutathione, thereby alleviating symptoms.
  • NAC has few serious side effects and can be administered orally.
  • NAC has a problem that the duration of the effect is short and the effect cannot be obtained unless NAC is administered in the initial stage (Non-patent Document 2).
  • Non-Patent Document 3 describes a caspase inhibitor comprising a fluorine-containing indole derivative. It is described that cell death involving caspase may be suppressed by inhibiting the caspase with the fluorine-containing indole derivative. However, Non-Patent Document 3 does not describe whether the fluorine-containing indole derivative functions as a radical scavenger. In some cases, the cell death inhibitory activity is insufficient. Patent Document 1 describes a cell death inhibitor composed of an indolylpyrrole derivative. However, the cell death inhibitor may have insufficient cell death inhibitory activity. Non-patent document 4 describes suppression of cell death by bisindolemaleimide. However, the compound sometimes has insufficient cell death inhibitory activity.
  • Non-Patent Document 5 and Non-Patent Document 6 describe a method of synthesizing a fluorinated bis (indole) alkane by reacting trifluoroacetaldehyde hemiacetal or trifluoroacetaldehyde hemiaminal with indole. .
  • the raw material fluorine-containing compound is expensive and the yield is low.
  • the present invention has been made to solve the above-described problems, and an object thereof is to provide a cell death inhibitor having high activity. Moreover, it aims at providing the manufacturing method of the compound which is an active ingredient of such a cell death inhibitor. Furthermore, it aims at providing a novel compound.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, or an optionally substituted acyl group having 2 to 10 carbon atoms.
  • R 2 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • n is an integer of 0-4.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 4 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in which a hydrogen atom may be substituted with a fluorine atom.
  • R 5 represents a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 6 represents a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms or an optionally substituted acyl having 2 to 10 carbon atoms. Indicates a group.
  • R 7 represents an optionally protected hydroxyl group.
  • R 4 in the above formula (1) is a fluoroalkyl group.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, or an optionally substituted acyl group having 2 to 10 carbon atoms.
  • R 2 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • n is an integer of 0-4.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 4 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in which a hydrogen atom may be substituted with a fluorine atom.
  • a reducing agent is allowed to act on the compound represented by the following formula (4):
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, or an optionally substituted acyl group having 2 to 10 carbon atoms.
  • R 2 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • n is an integer of 0-4.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 4 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in which a hydrogen atom may be substituted with a fluorine atom.
  • R 1 represents an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms or an optionally substituted acyl group having 2 to 10 carbon atoms.
  • R 2 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • n is an integer of 0-4.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 4 represents a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, or an optionally substituted acyl group having 2 to 10 carbon atoms.
  • R 2 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • n is an integer of 1 to 4.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 4 represents a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, or an optionally substituted acyl group having 2 to 10 carbon atoms.
  • R 2 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • n is an integer of 0-4.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 4 represents a fluoroalkyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • R 2 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • n is an integer of 0-4.
  • R 5 and R 6 each independently represents a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 7 represents an optionally protected hydroxyl group.
  • the cell death inhibitor of the present invention has a high cell death inhibitory activity. Therefore, even when the amount used is small, cell death is suppressed. Moreover, according to the production method of the present invention, a compound which is an active ingredient of the cell death inhibitor of the present invention can be produced at low cost. The novel compound of the present invention has an excellent cell death inhibitory effect.
  • FIG. 4 is a view showing the safety of compounds in Reference Examples 1 to 4 and Comparative Example 2.
  • FIG. 4 is a graph showing cell death inhibitory activity of compounds in Reference Examples 1 to 4 and Comparative Example 2.
  • the cell death inhibitor of the present invention has the following formula (1)
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, or an optionally substituted acyl group having 2 to 10 carbon atoms.
  • R 2 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • n is an integer of 0-4.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 4 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in which a hydrogen atom may be substituted with a fluorine atom.
  • R 5 represents a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 6 represents a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms or an optionally substituted acyl having 2 to 10 carbon atoms. Indicates a group.
  • R 7 represents an optionally protected hydroxyl group.
  • It contains at least one of the compounds represented by the above as an active ingredient.
  • the compound represented by the above formula (1) is a compound in which two indolyl groups and an alkyl group represented by R 4 are bonded to a methine group. By having such a structure, the compound is considered to have a high cell death inhibitory activity.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, or an optionally substituted acyl group having 2 to 10 carbon atoms. .
  • Two R 1 in the above formula (1) may be the same or different.
  • Examples of the hydrocarbon group for R 1 include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, an arylalkyl group, an arylalkenyl group, an arylalkynyl group, and a cycloalkyl group.
  • the hydrocarbon group is preferably an alkyl group or an aryl group.
  • the substituent in the hydrocarbon group include a halogen atom, a hydroxyl group, and an amino group.
  • the hydrocarbon group preferably has 7 or less carbon atoms, more preferably 4 or less, and even more preferably 2 or less.
  • Examples of the acyl group for R 1 include an alkylcarbonyl group and an arylcarbonyl group. From the viewpoint of easy synthesis, the acyl group preferably has 7 or less carbon atoms, more preferably 4 or less, and even more preferably 2 or less. Examples of the substituent in the acyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, and an amino group. It is preferable that the acyl group is an acetyl group.
  • R 2 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • n is an integer of 0 to 4, and 0 or 1 is preferable.
  • R 2 is preferably bonded to the 5-position of the indolyl group.
  • R 2 in the above formula (1) may be the same or different.
  • Two n in the above formula (1) may be the same or different.
  • the halogen atom in R 2 is preferably a bromine atom, a chlorine atom or a fluorine atom.
  • Examples of the alkyl group in R 2 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group, and a methyl group or an ethyl group is preferable. It is.
  • alkoxy group for R 2 examples include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, and a tert-butoxy group. Is preferred.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom.
  • Two R 3 in the above formula (1) may be the same or different.
  • R 4 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in which a hydrogen atom may be substituted with a fluorine atom.
  • the number of carbon atoms in R 4 is preferably 2 or less.
  • R 4 is a fluoroalkyl group.
  • cell death inhibitory activity becomes higher.
  • the stability to metabolism of the compound represented by the above formula (1) is improved by the steric effect of the fluoroalkyl group and the large binding energy of the C—F bond.
  • Such improvement in metabolism stability is considered to be one of the reasons why the cell death inhibitory activity becomes higher.
  • R 4 is a fluoroalkyl group
  • the fat solubility of the compound represented by the above formula (1) is increased. By increasing the fat solubility, it is considered that the absorption efficiency of the compound is improved and the transport efficiency of the compound is improved. These improvements in kinetics are also considered to be one of the reasons for the higher cell death inhibitory activity.
  • R 4 is a perfluoroalkyl group.
  • the two indolyl groups in the compound represented by the formula (1) are the same.
  • the compound represented by the above formula (2) has a benzoxazolyl group and a fluoroalkyl group represented by R 5 . By having such a structure, the compound is considered to have an excellent cell death inhibitory effect.
  • R 2 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • n is an integer of 0 to 4, and 0 or 1 is preferable.
  • R 2 in the above formula (2) may be the same or different.
  • the halogen atom in R 2 is preferably a bromine atom, a chlorine atom or a fluorine atom.
  • Examples of the alkyl group in R 2 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group, and a methyl group or an ethyl group is preferable. It is.
  • alkoxy group for R 2 examples include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, and a tert-butoxy group. Is preferred.
  • R 5 represents a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the compound represented by the above formula (2) has excellent cell death inhibiting activity. It is considered that the stability to metabolism of the compound represented by the above formula (2) is improved by the steric effect of the fluoroalkyl group and the large binding energy of the C—F bond. Such an improvement in metabolism stability is considered to be one of the reasons why the compound represented by the above formula (2) has an excellent cell death inhibitory activity.
  • the fat solubility of the compound represented by the said Formula (2) increases by having a fluoroalkyl group. It is considered that the absorption efficiency of the compound is improved or the transport efficiency of the compound is improved by increasing the fat solubility. These improvements in kinetics are also considered to be one of the reasons why the compound represented by the above formula (2) has excellent cell death inhibitory activity.
  • R 5 is a perfluoroalkyl group.
  • the number of carbon atoms in R 5 is preferably 2 or less.
  • R 6 may have a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, or a substituent.
  • An acyl group having 2 to 10 carbon atoms is shown.
  • fluoroalkyl group for R 6 those described above as the fluoroalkyl group for R 5 are used.
  • Examples of the hydrocarbon group for R 6 include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, an arylalkyl group, an arylalkenyl group, an arylalkynyl group, and a cycloalkyl group.
  • the hydrocarbon group is preferably an alkyl group or an aryl group.
  • the substituent in the hydrocarbon group include a halogen atom, a hydroxyl group, and an amino group.
  • the hydrocarbon group preferably has 7 or less carbon atoms, more preferably 4 or less, and even more preferably 2 or less.
  • Examples of the acyl group for R 6 include an alkylcarbonyl group and an arylcarbonyl group. From the viewpoint of easy synthesis, the acyl group preferably has 7 or less carbon atoms, more preferably 4 or less, and even more preferably 2 or less. Examples of the substituent in the acyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, and an amino group. It is preferable that the acyl group is an acetyl group.
  • R 6 is a fluoroalkyl group.
  • R 6 is a fluoroalkyl group, the effect of the fluoroalkyl group described above for explaining R 5 is further increased, and the cell death inhibitory activity is further increased. More preferably, R 6 is a perfluoroalkyl group.
  • the number of carbon atoms in R 6 is preferably 2 or less.
  • R 7 represents an optionally protected hydroxyl group.
  • the method for producing the compound represented by the above formula (1) is not particularly limited, but examples of suitable production methods include the following two methods.
  • the first production method comprises the following formula (3) in the presence of a metal salt belonging to Group 3 of the periodic table.
  • the compound represented by the above formula (5) can be obtained by introducing R 1 , R 2 or R 3 to indole by a general method.
  • the method for producing the compound represented by the above formula (3) is not particularly limited, but it is preferable to obtain it by reacting the carboxylic acid anhydride with the compound represented by the above formula (5).
  • R 4 is the same as the above formula (1).
  • a solvent to be used N, N-dimethylformamide (DMF), dichloromethane, tetrahydrofuran (THF) or the like is used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but 0-100 ° C. is preferred.
  • the reaction product can be purified by ordinary separation means such as column chromatography or recrystallization.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and n are the formulas (1) in the description of the compound which is an active ingredient of the aforementioned cell death inhibitor. It is the same as the description about.
  • the metal salt belonging to Group 3 of the periodic table used in the first production method functions as a catalyst.
  • the anion that forms the salt include a trifluoromethanesulfonic acid anion, a chlorine anion, and a bromine anion.
  • the metal constituting the salt include ytterbium, scandium, erbium, lanthanum, yttrium, samarium, europium, dysprosium, and the like.
  • ytterbium trifluoromethanesulfonate (III) scandium trifluoromethanesulfonate (III), erbium trifluoromethanesulfonate (yttrium), yttrium trifluoromethanesulfonate (III) and europium trifluoromethanesulfonate (III) are preferable.
  • ytterbium trifluoromethanesulfonate (III), erbium trifluoromethanesulfonate (III) and yttrium trifluoromethanesulfonate (III), ytterbium trifluoromethanesulfonate (III) and erbium trifluoromethanesulfonate ( III) is more preferred.
  • the amount of the salt of the metal belonging to Group 3 of the periodic table is not particularly limited, but is 0.001 to 0.5 mol with respect to 1 mol of the compound represented by the above formula (3). Is preferable, and 0.01 to 0.5 mol is more preferable.
  • the solvent used in the first production method is not particularly limited, but toluene, dichloroethane, tetrahydrofuran and the like are used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but 0 to 200 ° C. is preferable.
  • the reaction product can be purified by ordinary separation means such as column chromatography or recrystallization.
  • the second manufacturing method is the following formula (3)
  • the compound represented by the above formula (3) and the compound represented by the above formula (5) are obtained by the methods described as the production methods of the respective compounds used in the first production method described above.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and n are the formula (1) in the description of the compound which is an active ingredient of the aforementioned cell death inhibitor. It is the same as the description about.
  • the reducing agent is not particularly limited, NaBH 4, NaH, Et 3 SiH, Ph 2 SiH 2, hydrosilane such as polymethylhydrosiloxane, and the like.
  • the amount of the reducing agent used is not particularly limited, but it is preferable to use 0.01 to 5 mol with respect to 1 mol of the compound represented by the above formula (3).
  • the solvent used when making a reducing agent act on the compound represented by the said Formula (3) is not specifically limited, Tetrahydrofuran, a dichloromethane, methanol, etc. are mentioned.
  • the reaction temperature is not particularly limited but is preferably ⁇ 10 to 100 ° C.
  • the reaction product may be subjected to the next step as it is, or may be subjected to the next step after purification. Purification can be performed by a conventional separation means such as column chromatography or recrystallization.
  • the compound represented by the above formula (4) obtained by allowing a reducing agent to act on the compound represented by the above formula (3) is reacted with the compound represented by the above formula (5).
  • This reaction is performed in the presence of a salt of a metal belonging to Group 3 of the periodic table.
  • the salt functions as a catalyst.
  • the anion that forms the salt include a trifluoromethanesulfonic acid anion, a chlorine anion, and a bromine anion.
  • the metal constituting the salt include ytterbium, scandium, erbium, lanthanum, yttrium, samarium, europium, dysprosium, and the like.
  • ytterbium trifluoromethanesulfonate (III) scandium trifluoromethanesulfonate (III), erbium trifluoromethanesulfonate (yttrium), yttrium trifluoromethanesulfonate (III) and europium trifluoromethanesulfonate (III) are preferable.
  • ytterbium trifluoromethanesulfonate (III), scandium trifluoromethanesulfonate (III) and erbium trifluoromethanesulfonate (III), ytterbium trifluoromethanesulfonate (III) and scandium trifluoromethanesulfonate ( III) is more preferred.
  • the amount of the salt used is not particularly limited, but 0.001 to 0.5 mol is preferable and 0.003 to 0.5 mol is more preferable with respect to 1 mol of the compound represented by the above formula (4). is there.
  • the solvent used for the reaction between the compound represented by the above formula (4) and the compound represented by the above formula (5) is not particularly limited, and examples thereof include toluene, dichloroethane, tetrahydrofuran and the like.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but 0 to 200 ° C. is preferable.
  • the reaction product can be purified by ordinary separation means such as column chromatography or recrystallization.
  • the method for producing the compound represented by the above formula (2) is not particularly limited, but in the presence of a base, the following formula (7)
  • R 5 is the same as the above formula (2).
  • R 8 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. It is preferable to obtain by reacting a compound represented by the formula:
  • N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran or the like is used as a solvent used for the reaction between the carboxylic acid anhydride and the compound represented by the above formula (9).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but 0-100 ° C. is preferred.
  • the reaction product can be purified by ordinary separation means such as column chromatography or recrystallization.
  • R 8 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of the alkyl group for R 8 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group.
  • R 2 , R 5 , R 6 and n are the same as those described for formula (2) in the description of the compound which is an active ingredient of the above-mentioned cell death inhibitor. .
  • the base used for the reaction between the compound represented by the above formula (7) and the compound represented by the above formula (8) is not particularly limited, but potassium fluoride, sodium hydroxide, triethylamine, cesium fluoride, Examples include sodium methoxide.
  • the amount of the base used is not particularly limited, but it is preferable to use 0.01 to 5 mol with respect to 1 mol of the compound represented by the above formula (8).
  • the solvent used is not particularly limited, but toluene, N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran, or the like is used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but 0 to 200 ° C. is preferable.
  • the reaction product can be purified by ordinary separation means such as column chromatography or recrystallization.
  • the cell death inhibitor of the present invention is a preparation containing at least one of the compound represented by the above formula (1) or the compound represented by the above formula (2) and a pharmacologically acceptable carrier. May be.
  • Such preparations include tablets, films, capsules, granules, powders, troches, syrups, emulsions, suspensions, and other oral preparations; injections, external preparations, suppositories, pellets, nasal preparations, trans Examples include pulmonary agents, parenteral agents such as eye drops and the like.
  • R 1 represents an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms or an optionally substituted acyl group having 2 to 10 carbon atoms.
  • R 2 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • n is an integer of 0-4.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 4 represents a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 1 is an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms or an optionally substituted acyl group having 2 to 10 carbon atoms. Indicates. Two R 1 in the above formula (1) may be the same or different.
  • Examples of the hydrocarbon group for R 1 include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, an arylalkyl group, an arylalkenyl group, an arylalkynyl group, and a cycloalkyl group.
  • the hydrocarbon group is preferably an alkyl group or an aryl group.
  • the substituent in the hydrocarbon group include a halogen atom, a hydroxyl group, and an amino group.
  • the hydrocarbon group preferably has 7 or less carbon atoms, more preferably 4 or less, and even more preferably 2 or less.
  • Examples of the acyl group for R 1 include an alkylcarbonyl group and an arylcarbonyl group. From the viewpoint of easy synthesis, the acyl group preferably has 7 or less carbon atoms, more preferably 4 or less, and even more preferably 2 or less. Examples of the substituent in the acyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, and an amino group. It is preferable that the acyl group is an acetyl group.
  • R 4 is more preferably a perfluoroalkyl group.
  • the number of carbon atoms in R 4 is preferably 2 or less.
  • R 2 , R 3 and n are the same as those described for formula (1) in the description of the compound which is an active ingredient of the above-described cell death inhibitor.
  • the two indolyl groups in the compound represented by the formula (1) are the same.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, or an optionally substituted acyl group having 2 to 10 carbon atoms.
  • R 2 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • n is an integer of 1 to 4.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 4 represents a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 2 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • n is an integer of 1 to 4, and 1 is preferable. It is also preferable that R 2 is bonded to the 5-position of the indolyl group.
  • R 2 in the above formula (1) may be the same or different.
  • Two n in the above formula (1) may be the same or different.
  • the halogen atom in R 2 is preferably a bromine atom, a chlorine atom or a fluorine atom.
  • Examples of the alkyl group in R 2 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group, which are a methyl group or an ethyl group. Is preferred.
  • Examples of the alkoxy group in R 2 include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, and a tert-butoxy group. Preferably it is.
  • R 4 is more preferably a perfluoroalkyl group.
  • the number of carbon atoms in R 4 is preferably 2 or less.
  • R 1 and R 3 are the same as those described for formula (1) in the description of the compound that is an active ingredient of the cell death inhibitor described above.
  • the two indolyl groups in the compound represented by the formula (1) are the same.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, or an optionally substituted acyl group having 2 to 10 carbon atoms.
  • R 2 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • n is an integer of 0-4.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 4 represents a fluoroalkyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • R 4 represents a fluoroalkyl group having 2 to 4 carbon atoms. More preferably, R 4 is a perfluoroalkyl group. The number of carbon atoms in R 4 is preferably 2.
  • R 1 , R 2 , R 3 and n are the same as those described for formula (1) in the description of the compound which is an active ingredient of the aforementioned cell death inhibitor.
  • the two indolyl groups in the compound represented by the formula (1) are the same.
  • R 2 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • n is an integer of 0-4.
  • R 5 and R 6 each independently represents a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 7 represents an optionally protected hydroxyl group.
  • R 5 and R 6 each independently represents a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms. More preferably, R 5 and R 6 are perfluoroalkyl groups. The number of carbon atoms in R 5 and R 6 is preferably 2 or less.
  • R 2 , R 7 and n are the same as those described for the formula (2) in the description of the compound which is an active ingredient of the cell death inhibitor described above.
  • R 2 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • n is an integer of 0-4.
  • R 4 represents a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, or an optionally substituted acyl group having 2 to 10 carbon atoms.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 2 , R 4 and n are the same as in the above formula (10).
  • Those containing at least one of the compounds represented by the above are useful as cell death inhibitors. Hereinafter, the cell death inhibitor will be described.
  • R 2 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • n is an integer of 0 to 4, and 0 or 1 is preferable.
  • R 2 in the above formula (10) may be the same or different.
  • the halogen atom in R 2 is preferably a bromine atom, a chlorine atom or a fluorine atom.
  • Examples of the alkyl group in R 2 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group, and a methyl group or an ethyl group is preferable. It is.
  • alkoxy group for R 2 examples include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, and a tert-butoxy group. Is preferred.
  • R 4 represents a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the compound represented by the formula (10) has an excellent cell death inhibitory activity. It is considered that the stability to metabolism of the compound represented by the above formula (10) is improved by the steric effect of the fluoroalkyl group and the binding energy of the C—F bond being large. Such an improvement in metabolism stability is considered to be one of the reasons why the compound represented by the formula (10) has an excellent cell death inhibitory activity. Moreover, the fat solubility of the compound represented by the said Formula (10) increases by having a fluoroalkyl group.
  • R 4 is a perfluoroalkyl group.
  • the number of carbon atoms in R 4 is preferably 2 or less.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, or an optionally substituted acyl group having 2 to 10 carbon atoms.
  • Examples of the hydrocarbon group for R 1 include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, an arylalkyl group, an arylalkenyl group, an arylalkynyl group, and a cycloalkyl group. From the viewpoint of easy synthesis, the hydrocarbon group is preferably an alkyl group. Examples of the substituent in the hydrocarbon group include a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyl group, and an amino group. From the viewpoint of easy synthesis, the hydrocarbon group preferably has 7 or less carbon atoms, more preferably 4 or less, and even more preferably 2 or less.
  • Examples of the acyl group for R 1 include an alkylcarbonyl group and an arylcarbonyl group. From the viewpoint of easy synthesis, the acyl group preferably has 7 or less carbon atoms, more preferably 4 or less, and even more preferably 2 or less. Examples of the substituent in the acyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, and an amino group. It is preferable that the acyl group is an acetyl group.
  • R 2 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • n is an integer of 0 to 4, and 0 or 1 is preferable.
  • R 2 in the above formula (3) may be the same or different.
  • the halogen atom in R 2 is preferably a bromine atom, a chlorine atom or a fluorine atom.
  • Examples of the alkyl group in R 2 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group, and a methyl group or an ethyl group is preferable. It is.
  • alkoxy group for R 2 examples include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, and a tert-butoxy group. Is preferred.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom.
  • R 4 represents a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the compound represented by the above formula (3) has excellent cell death inhibiting activity. It is considered that the stability to metabolism of the compound represented by the above formula (3) is improved by the steric effect of the fluoroalkyl group and the binding energy of the C—F bond being large. Such an improvement in metabolism stability is considered to be one of the reasons why the compound represented by the above formula (3) has an excellent cell death inhibitory activity.
  • the fat solubility of the compound represented by the said Formula (3) increases by having a fluoroalkyl group. It is considered that the absorption efficiency of the compound is improved or the transport efficiency of the compound is improved by increasing the fat solubility. These improvements in kinetics are also considered to be one of the reasons why the compound represented by the above formula (3) has excellent cell death inhibitory activity.
  • R 4 is a perfluoroalkyl group.
  • the number of carbon atoms in R 4 is preferably 2 or less.
  • the production method of the compound represented by the above formula (10) is not particularly limited, but fluorocarboxylic acid anhydride and the following formula (9)
  • the compound represented by the above formula (9) can be obtained by introducing R 2 into benzoxazole by a general method.
  • R 2 , R 4 and n are the same as those described for formula (10) in the description of the compound which is an active ingredient of the cell death inhibitor described above.
  • N, N-dimethylformamide (DMF), dichloromethane, tetrahydrofuran (THF) or the like is used as a solvent used in the reaction between the fluorocarboxylic acid anhydride and the compound represented by the above formula (9).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but 0-100 ° C. is preferred.
  • the reaction product can be purified by ordinary separation means such as column chromatography or recrystallization.
  • R 1 and R 3 are the same as those in the above formula (3).
  • R 2 and n are the same as in the above formula (10).
  • the compound represented by the above formula (5) can be obtained by introducing R 1 , R 2 or R 3 to indole by a general method.
  • fluorocarboxylic acid anhydride those described above as the fluorocarboxylic acid anhydride used in the method for producing the compound represented by the above formula (10) are used.
  • solvent used those described above as the solvent used in the method for producing the compound represented by the formula (10) are used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but 0-100 ° C. is preferred.
  • the reaction product can be purified by ordinary separation means such as column chromatography or recrystallization.
  • the cell death inhibitor may be a preparation containing at least one of the compound represented by the above formula (10) or the compound represented by the above formula (3) and a pharmacologically acceptable carrier.
  • Such preparations include tablets, films, capsules, granules, powders, troches, syrups, emulsions, suspensions, and other oral preparations; injections, external preparations, suppositories, pellets, nasal preparations, trans Examples include pulmonary agents, parenteral agents such as eye drops and the like.
  • HeLa Human cervical cancer cell line
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • a human cervical cancer cell line (HeLa) was plated on a well plate at approximately 4 ⁇ 10 3 cells / well and cultured for 16 hours.
  • a compound to be evaluated dissolved in DMSO was added to the culture solution. At this time, the addition amount was adjusted so that the concentration of the compound in the culture solution was 20 ⁇ mol / L.
  • hydrogen peroxide was added to the culture solution. At this time, the addition amount was adjusted so that the concentration of hydrogen peroxide in the culture solution was 1 mmol / L.
  • the cells were cultured for 3 hours. The amount of viable cells in the culture broth after culturing was measured by the measurement method employed in the evaluation of the safety of the compound described above. The viable cell ratio was determined from the obtained viable cell amount and the results of a control experiment described later.
  • the cell culture and the amount of living cells were measured in the same manner as the above-described cell death inhibitory activity evaluation method except that only DMSO was added to the culture solution instead of the compound to be evaluated dissolved in DMSO. Under this condition, hydrogen peroxide is known to induce cell death.
  • the value obtained at this time was defined as the viable cell ratio of 0%.
  • the safety of the obtained compound b was evaluated.
  • the result is shown in FIG.
  • the vertical axis in FIG. 1 indicates the ratio (%) of the amount of living cells when cultured after adding the compound b to the amount of living cells (control) when cultured without adding the compound to be evaluated.
  • the cell death inhibitory activity of the obtained compound b was evaluated.
  • the result is shown in FIG.
  • the vertical axis of FIG. 2 represents the ratio of the viable cell ratio when compound b is added to the viable cell ratio (Comparative Example 2) determined from the cell death inhibitory activity evaluation of N-acetylcysteine (NAC) described later.
  • NAC N-acetylcysteine
  • the safety of the obtained compound b was evaluated. The result is shown in FIG.
  • the cell death inhibitory activity of each obtained compound was evaluated. The result is shown in FIG.
  • the safety of the obtained compound was evaluated. The result is shown in FIG.
  • the cell death inhibitory activity of the obtained compound was evaluated. The result is shown in FIG.
  • Examples 11-15 Compound b was synthesized in the same manner as in Example 9, except that the raw materials and reaction time were changed as shown in the following chemical reaction formula, and that the catalyst shown in Table 4 was used. The chemical reaction formula at this time is shown below. The yield of compound b is shown in Table 4.
  • Examples 16-24 Compound b was synthesized in the same manner as in Example 9, except that the reaction time, the type and addition amount of the catalyst were changed as shown in the following chemical reaction formula, and that the raw materials shown in Table 5 were used. did. The chemical reaction formula at this time is shown below. The yield of compound b is shown in Table 5.
  • Example 25 Compound e was synthesized. The chemical reaction formula at this time is shown below.
  • the safety of the obtained compound e was evaluated. The result is shown in FIG.
  • the cell death inhibitory activity of the obtained compound e was evaluated. The result is shown in FIG.
  • Comparative Example 3 The cell death inhibitory activity of the compound represented by the following formula (commercially available product) was evaluated. The result is shown in FIG.
  • the safety of the obtained compound d was evaluated.
  • the result is shown in FIG.
  • the vertical axis in FIG. 3 shows the ratio (%) of the amount of living cells when cultured after adding the compound to the amount of living cells (control) when cultured without adding the compound to be evaluated.
  • the obtained compound d was evaluated for cell death inhibitory activity.
  • the result is shown in FIG.
  • the vertical axis in FIG. 4 indicates the ratio of the viable cell ratio when compound d is added to the viable cell ratio (Comparative Example 2) determined from the NAC cell death inhibitory activity evaluation.
  • the safety of the obtained compound a was evaluated. The result is shown in FIG.
  • the cell death inhibitory activity of the obtained compound a was evaluated. The result is shown in FIG.
  • Reference Examples 3-7 Compound a was synthesized in the same manner as in Reference Example 2 except that the raw materials shown in Table 6 were used. The yield at this time is shown in Table 6.
  • the cell death inhibitor of the present invention (Examples 1, 2, 8 and 25) was used in a much smaller amount (1/50) than NAC, but excellent cell death. It showed inhibitory activity.

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Abstract

　下記式（１）で表される化合物、又は　下記式（２）で表される化合物の少なくとも一方を有効成分として含有する細胞死抑制剤。当該細胞死抑制剤は、高い細胞死抑制活性を有する。

Description

細胞死抑制剤及び新規化合物
　本発明は、複素芳香環基を有する化合物を有効成分とする細胞死抑制剤、前記化合物の製造に適した製造方法及び新規化合物に関する。
　細胞死抑制剤は、脳梗塞や急性肝機能障害等の細胞死が急速に起こる病気の症状緩和薬として期待されている。これまでに、いくつかの細胞死抑制剤が報告されており、細胞死の抑制機構は複数存在することが知られている。
　細胞死抑制剤の一つとして、活性酸素等を補足するラジカルスカベンジャーとして機能する化合物からなるものが知られている。ラジカルスカベンジャーが活性酸素等を補足することにより、活性酸素等によって引き起こされる細胞死が抑制される。ラジカルスカベンジャーとして機能するエダラボン（ｅｄａｒａｖｏｎｅ）は、脳保護剤として、脳梗塞の治療に用いられている。しかしながら、エラダボンの副作用により、重篤な急性腎不全が起こるおそれがあることが報告されている（非特許文献１）。また、薬物(アセトアミノフェン)性急性肝機能障害の治療に、Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）が投与される。ＮＡＣが、ラジカルスカベンジャーとして機能したり、グルタチオンの生合成を補助したりすることにより症状が緩和されると考えられている。ＮＡＣは、重篤な副作用が少なく、経口投与が可能である。しかしながら、ＮＡＣは効果の持続時間が短いうえに、初期段階でＮＡＣを投与しなければ効果が得られないという問題があった（非特許文献２）。
　一方、非特許文献３には、含フッ素インドール誘導体からなるカスパーゼ阻害剤が記載されている。当該含フッ素インドール誘導体がカスパーゼを阻害することにより、カスパーゼが関与する細胞死が抑制される可能性があると記載されている。しかしながら、非特許文献３には、前記含フッ素インドール誘導体がラジカルスカベンジャーとして機能するかどうかについて記載されていない。また、細胞死抑制活性が不十分である場合があった。特許文献１には、インドリルピロール誘導体からなる細胞死抑制剤が記載されている。しかしながら、当該細胞死抑制剤は、細胞死抑制活性が不十分である場合があった。非特許文献４には、ビスインドールマレイミドによる細胞死の抑制について記載されている。しかしながら、当該化合物は、細胞死抑制活性が不十分である場合があった。
　非特許文献５及び非特許文献６には、トリフルオロアセトアルデヒドヘミアセタール又はトリフルオロアセトアルデヒドヘミアミナールと、インドールとを反応させることにより、含フッ素ビス（インドール）アルカンを合成する方法が記載されている。しかしながら、これらの合成方法は、原料の含フッ素化合物が高価であるとともに、収率も低かった。
ＷＯ２００１／０７４８０７号公報
Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００９年、ｖｏｌ．１３、ｐ．１１８－１２２ Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１１年、ｖｏｌ．５７、ｐ．９－１３ Ｏｒｇａｎｉｃ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１２年、２：２７ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００５年、ｖｏｌ．１５、ｐ．３１０９－３１１３ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｆｌｕｏｒｉｎｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８８年、ｖｏｌ．３９、ｐ．４７－５９ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｆｌｕｏｒｉｎｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００１年、ｖｏｌ．１０８、ｐ．８３－８６
　本発明は上記課題を解決するためになされたものであり、高い活性を有する細胞死抑制剤を提供することを目的とする。また、そのような細胞死抑制剤の有効成分である化合物の製造方法を提供することを目的とする。さらに、新規化合物を提供することを目的とする。
　上記課題は、下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数である。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ４は、水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基を示す。］
で表される化合物、又は下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［式中、Ｒ２及びｎは、上記式（１）と同じである。Ｒ５は、炭素数１～４のフルオロアルキル基を示す。Ｒ６は、炭素数１～４のフルオロアルキル基、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。Ｒ７は、保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。］
で表される化合物の少なくとも一方を有効成分として含有する細胞死抑制剤を提供することによって解決される。
　このとき、上記式（１）中のＲ４がフルオロアルキル基であることが好適である。
　上記課題は、下記式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数である。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ４は、水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基を示す。］
で表される化合物に還元剤を作用させて、下記式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、上記式（３）と同じである。］
で表される化合物を得た後に、周期律表の第３族に属する金属の塩の存在下、上記式（４）で表される化合物と、下記式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、上記式（３）と同じである。］
で表される化合物を反応させる、下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、上記式（３）と同じである。］
で表される化合物の製造方法を提供することによっても解決される。
　上記課題は、周期律表の第３族に属する金属の塩の存在下、下記式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数である。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ４は、水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基を示す。］
で表される化合物と、下記式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、上記式（３）と同じである。］
で表される化合物を反応させる、下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、上記式（３）と同じである。］
で表される化合物の製造方法を提供することによっても解決される。
　下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
［式中、Ｒ１は、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数である。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ４は、炭素数１～４のフルオロアルキル基を示す。］
で表される化合物は新規化合物である。
　下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、１～４の整数である。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ４は、炭素数１～４のフルオロアルキル基を示す。］
で表される化合物も新規化合物である。
　下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数である。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ４は、炭素数２～４のフルオロアルキル基を示す。］
で表される化合物も新規化合物である。
　下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
［式中、Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数である。Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、炭素数１～４のフルオロアルキル基を示す。Ｒ７は、保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。］
で表される化合物も新規化合物である。
　本発明の細胞死抑制剤は高い細胞死抑制活性を有する。したがって、使用量が少ない場合でも、細胞死が抑制される。また、本発明の製造法によれば、本発明の細胞死抑制剤の有効成分である化合物を低コストで製造できる。本発明の新規化合物は、優れた細胞死抑制効果を有する。
実施例１、２、８及び２５、並びに比較例２における、化合物の安全性を示した図である。 実施例１、２、８及び２５、並びに比較例２及び３における化合物の細胞死抑制活性を示した図である。 参考例１～４及び比較例２における、化合物の安全性を示した図である。 参考例１～４及び比較例２における化合物の細胞死抑制活性を示した図である。
　本発明の細胞死抑制剤は、下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数である。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ４は、水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基を示す。］
で表される化合物、又は下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
［式中、Ｒ２及びｎは、上記式（１）と同じである。Ｒ５は、炭素数１～４のフルオロアルキル基を示す。Ｒ６は、炭素数１～４のフルオロアルキル基、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。Ｒ７は、保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。］
で表される化合物の少なくとも一方を有効成分として含有するものである。
　上記式（１）で表される化合物は、メチン基に対して、２つのインドリル基とＲ４で示されるアルキル基が結合したものである。このような構造を有することにより、当該化合物は、高い細胞死抑制活性を有すると考えられる。
　上記式（１）において、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。上記式（１）中の２つのＲ１は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。
　Ｒ１における炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、シクロアルキル基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記炭化水素基がアルキル基又はアリール基であることが好適である。前記炭化水素基における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記炭化水素基の炭素数は、７以下が好適であり、４以下がより好適であり、２以下がさらに好適である。
　Ｒ１におけるアシル基としては、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記アシル基の炭素数は、７以下が好適であり、４以下がより好適であり、２以下がさらに好適である。前記アシル基における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。前記アシル基がアセチル基であることが好適である。
　上記式（１）において、Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数であり、０又は１が好適である。インドリル基の５位にＲ２が結合していることが好適である。上記式（１）中のＲ２は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。上記式（１）中の２つのｎは、同じであってもよいし、異なっていてもよい。
　Ｒ２におけるハロゲン原子が、臭素原子、塩素原子又はフッ素原子であることが好適である。
　Ｒ２におけるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基及びｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられ、メチル基又はエチル基が好適である。
　Ｒ２におけるアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基及びｔｅｒｔ－ブトキシ基が挙げられ、メトキシ基又はエトキシ基が好適である。
　上記式（１）において、Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ３が水素原子であることが好適である。上記式（１）中の２つのＲ３は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。
　上記式（１）において、Ｒ４は、水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基を示す。Ｒ４における炭素数は、２以下が好適である。
　Ｒ４がフルオロアルキル基であることが好適である。これにより、細胞死抑制活性がより高くなる。フルオロアルキル基の立体的効果やＣ－Ｆ結合の結合エネルギーが大きいことにより、上記式（１）で表される化合物の代謝に対する安定性が向上すると考えられる。このような代謝に対する安定性の向上が、細胞死抑制活性がより高くなる理由の１つであると考えられる。また、Ｒ４がフルオロアルキル基であることにより、上記式（１）で表される化合物の脂溶性が増大する。脂溶性が増大することにより、当該化合物の吸収効率が向上したり、当該化合物の輸送効率が向上したりすると考えられる。これらの動態の改善もまた、細胞死抑制活性がより高くなる理由の１つであると考えられる。Ｒ４がパーフルオロアルキル基であることがより好適である。
　製造コストが低減する観点からは、上記式（１）で表される化合物中の２つのインドリル基が同じであることが好適である。
　上記式（２）で表される化合物は、ベンゾオキサゾリル基とＲ５で示されるフルオロアルキル基を有するものである。このような構造を有することにより、当該化合物は、優れた細胞死抑制効果を有すると考えられる。
　上記式（２）において、Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数であり、０又は１が好適である。上記式（２）中のＲ２は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。
　Ｒ２におけるハロゲン原子が、臭素原子、塩素原子又はフッ素原子であることが好適である。
　Ｒ２におけるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基及びｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられ、メチル基又はエチル基が好適である。
　Ｒ２におけるアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基及びｔｅｒｔ－ブトキシ基が挙げられ、メトキシ基又はエトキシ基が好適である。
　上記式（２）において、Ｒ５は、炭素数１～４のフルオロアルキル基を示す。このようなフルオロアルキル基を有することにより、上記式（２）で表される化合物は優れた細胞死抑制活性を有する。フルオロアルキル基の立体的効果やＣ－Ｆ結合の結合エネルギーが大きいことにより、上記式（２）で表される化合物の代謝に対する安定性が向上すると考えられる。このような代謝に対する安定性の向上が、上記式（２）で表される化合物が優れた細胞死抑制活性を有する理由の１つであると考えられる。また、フルオロアルキル基を有することにより、上記式（２）で表される化合物の脂溶性が増大する。脂溶性が増大することにより当該化合物の吸収効率が向上したり、当該化合物の輸送効率が向上したりすると考えられる。これらの動態の改善もまた、上記式（２）で表される化合物が優れた細胞死抑制活性を有する理由の１つであると考えられる。
　Ｒ５がパーフルオロアルキル基であることがより好適である。Ｒ５における炭素数は、２以下が好適である。
　上記式（２）において、Ｒ６は、炭素数１～４のフルオロアルキル基、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。
　Ｒ６におけるフルオロアルキル基として、Ｒ５で示されるフルオロアルキル基として上述したものが用いられる。
　Ｒ６における炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、シクロアルキル基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記炭化水素基がアルキル基又はアリール基であることが好適である。前記炭化水素基における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記炭化水素基の炭素数は、７以下が好適であり、４以下がより好適であり、２以下がさらに好適である。
　Ｒ６におけるアシル基としては、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記アシル基の炭素数は、７以下が好適であり、４以下がより好適であり、２以下がさらに好適である。前記アシル基における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。前記アシル基がアセチル基であることが好適である。
　Ｒ６がフルオロアルキル基であることが好適である。Ｒ６がフルオロアルキル基であることにより、Ｒ５の説明として上述したフルオロアルキル基による効果がさらに高まり、細胞死抑制活性がさらに高くなる。Ｒ６がパーフルオロアルキル基であることがより好適である。Ｒ６における炭素数は、２以下が好適である。
　上記式（２）において、Ｒ７は、保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。
　上記式（１）で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、好適な製造方法として、以下の２つが挙げられる。
　第１の製造方法は、周期律表の第３族に属する金属の塩の存在下、下記式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、上記式（１）と同じである。］
で表される化合物と、下記式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、上記式（１）と同じである。］
で表される化合物を反応させることにより上記式（１）で表される化合物を得る方法である。当該方法は、工程数が少ないうえに、上記式（３）で表される化合物及び上記式（５）で表される化合物は安価である。したがって、上記式（１）で表される化合物の製造コストが低減する。
　上記式（５）で表される化合物は、一般的な手法により、インドールに対して、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３を導入することにより得ることができる。
　上記式（３）で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、カルボン酸無水物と、上記式（５）で表される化合物を反応させることにより得ることが好適である。
　前記カルボン酸無水物として、下記式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
［式中、Ｒ４は上記式（１）と同じである。］
が用いられる。使用される溶媒として、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が用いられる。反応温度は特に限定されないが、０～１００℃が好適である。反応生成物は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー又は再結晶などで精製することができる。
　上記式（３）、（５）及び（６）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、前述した細胞死抑制剤の有効成分である化合物の説明における、式（１）についての記載と同様である。
　第１の製造方法において用いられる周期律表の第３族に属する金属の塩は、触媒として機能する。当該塩を形成するアニオンとしては、トリフルオロメタンスルホン酸アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン等が挙げられる。当該塩を構成する金属としては、イッテルビウム、スカンジウム、エルビウム、ランタン、イットリウム、サマリウム、ユウロピウム、ジスプロシウム等が挙げられる。前記塩として、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸エルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（ＩＩＩ）及びトリフルオロメタンスルホン酸ユウロピウム（ＩＩＩ）が好適であり、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸エルビウム（ＩＩＩ）及びトリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（ＩＩＩ）がより好適であり、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）及びトリフルオロメタンスルホン酸エルビウム（ＩＩＩ）がさらに好適である。
　第１の製造方法において、周期律表の第３族に属する金属の塩の使用量は特に限定されないが、上記式（３）で表される化合物１ｍｏｌに対して、０．００１～０．５ｍｏｌが好適であり、０．０１～０．５ｍｏｌがより好適である。
　第１の製造方法において用いられる溶媒は特に限定されないが、トルエン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等が用いられる。反応温度は特に限定されないが、０～２００℃が好適である。反応生成物は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー又は再結晶などで精製することができる。
　第２の製造方法は、下記式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、上記式（１）と同じである。］
で表される化合物に還元剤を作用させて、下記式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、上記式（１）と同じである。］
で表される化合物を得た後に、周期律表の第３族に属する金属の塩の存在下、上記式（４）で表される化合物と、下記式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、上記式（１）と同じである。］
で表される化合物を反応させることにより上記式（１）で表される化合物を得る方法である。当該方法もまた、安価な上記式（３）で表される化合物及び上記式（５）で表される化合物を使用するため、製造コストが低減する。
　上記式（３）で表される化合物及び上記式（５）で表される化合物は、上述した第１の製造方法において用いられるそれぞれの化合物の製造方法として記載した方法により得られる。
　上記式（３）、（４）及び（５）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、前述した細胞死抑制剤の有効成分である化合物の説明における、式（１）についての記載と同様である。
　前記還元剤は特に限定されないが、ＮａＢＨ４、ＮａＨ、Ｅｔ３ＳｉＨ、Ｐｈ２ＳｉＨ２、ポリメチルヒドロシロキサン等のヒドロシラン類等が挙げられる。前記還元剤の使用量は特に限定されないが、上記式（３）で表される化合物１ｍｏｌに対して、０．０１～５ｍｏｌ使用することが好適である。上記式（３）で表される化合物に還元剤を作用させる際に用いられる溶媒は特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、－１０～１００℃が好適である。反応生成物は、そのまま次の工程に供してもよいし、精製した後に次の工程に供してもよい。精製は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー又は再結晶などにより行うことができる。
　上記式（３）で表される化合物に還元剤を作用させて得られた上記式（４）で表される化合物と上記式（５）で表される化合物を反応させる。この反応は、周期律表の第３族に属する金属の塩の存在下で行う。当該塩は触媒として機能する。当該塩を形成するアニオンとしては、トリフルオロメタンスルホン酸アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン等が挙げられる。当該塩を構成する金属としては、イッテルビウム、スカンジウム、エルビウム、ランタン、イットリウム、サマリウム、ユウロピウム、ジスプロシウム等が挙げられる。前記塩として、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸エルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（ＩＩＩ）及びトリフルオロメタンスルホン酸ユウロピウム（ＩＩＩ）が好適であり、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）及びトリフルオロメタンスルホン酸エルビウム（ＩＩＩ）がより好適であり、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）及びトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）がさらに好適である。当該記塩の使用量は特に限定されないが、上記式（４）で表される化合物１ｍｏｌに対して、０．００１～０．５ｍｏｌが好適であり、０．００３～０．５ｍｏｌがより好適である。
　上記式（４）で表される化合物と上記式（５）で表される化合物との反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、トルエン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、０～２００℃が好適である。反応生成物は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー又は再結晶などで精製することができる。
　上記式（２）で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、塩基の存在下、下記式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
［式中、Ｒ２、Ｒ６及びｎは、上記式（２）と同じである。］
で表される化合物と、下記式（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
［式中、Ｒ５は、上記式（２）と同じである。Ｒ８は、炭素数１～４のアルキル基を示す。］
で表される化合物を反応させることにより得ることが好適である。
　上記式（７）で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、カルボン酸無水物と、下記式（９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
［式中、Ｒ２及びｎは、上記式（２）と同じである。］
で表される化合物を反応させること等により得ることができる。
　カルボン酸無水物と上記式（９）で表される化合物との反応に使用される溶媒として、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン等が用いられる。反応温度は特に限定されないが、０～１００℃が好適である。反応生成物は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー又は再結晶などで精製することができる。
　上記式（８）において、Ｒ８は、炭素数１～４のアルキル基を示す。Ｒ８におけるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基又はイソプロピル基が挙げられる。
　上記式（７）～（９）において、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６及びｎは、前述した細胞死抑制剤の有効成分である化合物の説明における、式（２）についての記載と同様である。
　上記式（７）で表される化合物と上記式（８）で表される化合物との反応に使用される塩基は、特に限定されないが、フッ化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、フッ化セシウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。
　前記塩基の使用量は特に限定されないが、上記式（８）で表される化合物１ｍｏｌに対して、０．０１～５ｍｏｌ使用することが好適である。使用される溶媒は特に限定されないが、トルエン、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン等が用いられる。反応温度は特に限定されないが、０～２００℃が好適である。反応生成物は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー又は再結晶などで精製することができる。
　本発明の細胞死抑制剤は、上記式（１）で表される化合物又は上記式（２）で表される化合物の少なくとも一方と、薬理学的に許容される担体とを含有する製剤であってもよい。当該製剤としては、錠剤、フィルム剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤；注射剤、外用剤、坐剤、ペレット、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤等が挙げられる。
　以下、本発明の新規化合物について説明する。
　下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
［式中、Ｒ１は、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数である。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ４は、炭素数１～４のフルオロアルキル基を示す。］
で表される化合物は新規化合物である。上述のとおり、当該化合物は細胞死抑制活性を有し、細胞死抑制活性剤等として好適に使用される。
　上記式（１）で表される化合物において、Ｒ１は、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。上記式（１）中の２つのＲ１は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。
　Ｒ１における炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、シクロアルキル基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記炭化水素基がアルキル基又はアリール基であることが好適である。前記炭化水素基における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記炭化水素基の炭素数は、７以下が好適であり、４以下がより好適であり、２以下がさらに好適である。
　Ｒ１におけるアシル基としては、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記アシル基の炭素数は、７以下が好適であり、４以下がより好適であり、２以下がさらに好適である。前記アシル基における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。前記アシル基がアセチル基であることが好適である。
　上記式（１）において、Ｒ４がパーフルオロアルキル基であることがより好適である。Ｒ４における炭素数は、２以下が好適である。
　上記式（１）において、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、前述した細胞死抑制剤の有効成分である化合物の説明における、式（１）についての記載と同様である。
　製造コストが低減する観点からは、上記式（１）で表される化合物中の２つのインドリル基が同じであることが好適である。
　下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、１～４の整数である。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ４は、炭素数１～４のフルオロアルキル基を示す。］
で表される化合物は新規化合物である。上述のとおり、当該化合物は細胞死抑制活性を有し、細胞死抑制活性剤等として好適に使用される。
　上記式（１）において、Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、１～４の整数であり、１が好適である。インドリル基の５位にＲ２が結合していることも好適である。上記式（１）中のＲ２は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。上記式（１）中の２つのｎは、同じであってもよいし、異なっていてもよい。
　Ｒ２におけるハロゲン原子が臭素原子、塩素原子又はフッ素原子であることが好適である。
　Ｒ２におけるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基及びｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられ、メチル基又はエチル基であることが好適である。
　Ｒ２におけるアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基及びｔｅｒｔ－ブトキシ基が挙げられ、メトキシ基又はエトキシ基であることが好適である。
　上記式（１）において、Ｒ４がパーフルオロアルキル基であることがより好適である。Ｒ４における炭素数は、２以下が好適である。
　上記式（１）において、Ｒ１及びＲ３は、前述した細胞死抑制剤の有効成分である化合物の説明における、式（１）についての記載と同様である。
　製造コストが低減する観点からは、上記式（１）で表される化合物中の２つのインドリル基が同じであることが好適である。
　下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数である。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ４は、炭素数２～４のフルオロアルキル基を示す。］
で表される化合物は新規化合物である。上述のとおり、当該化合物は細胞死抑制活性を有し、細胞死抑制活性剤等として好適に使用される。
　上記式（１）において、Ｒ４は、炭素数２～４のフルオロアルキル基を示す。Ｒ４がパーフルオロアルキル基であることがより好適である。Ｒ４における炭素数は、２であることが好適である。
　上記式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、前述した細胞死抑制剤の有効成分である化合物の説明における、式（１）についての記載と同様である。
　製造コストが低減する観点からは、上記式（１）で表される化合物中の２つのインドリル基が同じであることが好適である。
　下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 ［式中、Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数である。Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、炭素数１～４のフルオロアルキル基を示す。Ｒ７は、保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。］
で表される化合物は新規化合物である。上述のとおり、当該化合物は細胞死抑制活性を有し、細胞死抑制活性剤等として好適に使用される。
　前記式（２）において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、炭素数１～４のフルオロアルキル基を示す。Ｒ５及びＲ６がパーフルオロアルキル基であることがより好適である。Ｒ５及びＲ６における炭素数は、２以下が好適である。
　上記式（２）において、Ｒ２、Ｒ７及びｎは、前述した細胞死抑制剤の有効成分である化合物の説明における、式（２）についての記載と同様である。
下記式（１０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
［式中、Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数である。Ｒ４は、炭素数１～４のフルオロアルキル基を示す。］
で表される化合物、又は下記式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ２、Ｒ4及びｎは、上記式（１０）と同じである。］
で表される化合物の少なくとも一方を有効成分として含有するものも細胞死抑制剤として有用である。以下、当該細胞死抑制剤について説明する。
　上記式（１０）において、Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数であり、０又は１が好適である。上記式（１０）中のＲ２は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。
　Ｒ２におけるハロゲン原子が、臭素原子、塩素原子又はフッ素原子であることが好適である。
　Ｒ２におけるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基及びｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられ、メチル基又はエチル基が好適である。
　Ｒ２におけるアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基及びｔｅｒｔ－ブトキシ基が挙げられ、メトキシ基又はエトキシ基が好適である。
　上記式（１０）において、Ｒ４は、炭素数１～４のフルオロアルキル基を示す。このようなフルオロアルキル基を有することにより、上記式（１０）で表される化合物は優れた細胞死抑制活性を有する。フルオロアルキル基の立体的効果やＣ－Ｆ結合の結合エネルギーが大きいことにより、上記式（１０）で表される化合物の代謝に対する安定性が向上すると考えられる。このような代謝に対する安定性の向上が、上記式（１０）で表される化合物が優れた細胞死抑制活性を有する理由の１つであると考えられる。また、フルオロアルキル基を有することにより、上記式（１０）で表される化合物の脂溶性が増大する。脂溶性が増大することにより当該化合物の吸収効率が向上したり、当該化合物の輸送効率が向上したりすると考えられる。これらの動態の改善もまた、上記式（１０）で表される化合物が優れた細胞死抑制活性を有する理由の１つであると考えられる。
　Ｒ４がパーフルオロアルキル基であることがより好適である。Ｒ４における炭素数は、２以下が好適である。
　上記式（３）において、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。
　Ｒ１における炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、シクロアルキル基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記炭化水素基がアルキル基であることが好適である。前記炭化水素基における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記炭化水素基の炭素数は、７以下が好適であり、４以下がより好適であり、２以下がさらに好適である。
　Ｒ１におけるアシル基としては、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記アシル基の炭素数は、７以下が好適であり、４以下がより好適であり、２以下がさらに好適である。前記アシル基における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。前記アシル基がアセチル基であることが好適である。
　上記式（３）において、Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数であり、０又は１が好適である。上記式（３）中のＲ２は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。
　Ｒ２におけるハロゲン原子が、臭素原子、塩素原子又はフッ素原子であることが好適である。
　Ｒ２におけるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基及びｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられ、メチル基又はエチル基が好適である。
　Ｒ２におけるアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基及びｔｅｒｔ－ブトキシ基が挙げられ、メトキシ基又はエトキシ基が好適である。
　上記式（３）において、Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ３が水素原子であることが好適である。
　上記式（３）において、Ｒ4は、炭素数１～４のフルオロアルキル基を示す。このようなフルオロアルキル基を有することにより、上記式（３）で表される化合物は優れた細胞死抑制活性を有する。フルオロアルキル基の立体的効果やＣ－Ｆ結合の結合エネルギーが大きいことにより、上記式（３）で表される化合物の代謝に対する安定性が向上すると考えられる。このような代謝に対する安定性の向上が、上記式（３）で表される化合物が優れた細胞死抑制活性を有する理由の１つであると考えられる。また、また、フルオロアルキル基を有することにより、上記式（３）で表される化合物の脂溶性が増大する。脂溶性が増大することにより当該化合物の吸収効率が向上したり、当該化合物の輸送効率が向上したりすると考えられる。これらの動態の改善もまた、上記式（３）で表される化合物が優れた細胞死抑制活性を有する理由の１つであると考えられる。
　Ｒ４がパーフルオロアルキル基であることがより好適である。Ｒ４における炭素数は、２以下が好適である。
　上記式（１０）で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、フルオロカルボン酸無水物と、下記式（９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
［式中、Ｒ２及びｎは、上記式（１０）と同じである。］
で表される化合物を反応させることにより、上記式（１０）で表される化合物を得る方法が好適である。
　上記式（９）で表される化合物は、一般的な手法により、ベンゾオキサゾールに対して、Ｒ２を導入することにより得ることができる。
　前記フルオロカルボン酸無水物として、下記式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
［式中、Ｒ４は上記式（１０）と同じである。］
が用いられる。
　上記式（６）及び（９）において、Ｒ２、Ｒ４及びｎは、前述した細胞死抑制剤の有効成分である化合物の説明における、式（１０）についての記載と同様である。
　フルオロカルボン酸無水物と上記式（９）で表される化合物との反応に使用される溶媒として、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が用いられる。反応温度は特に限定されないが、０～１００℃が好適である。反応生成物は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー又は再結晶などで精製することができる。
　上記式（３）で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、フルオロカルボン酸無水物と、下記式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 ［式中、Ｒ１及びＲ３は、上記式（３）と同じである。Ｒ２及びｎは、上記式（１０）と同じである。］
で表される化合物を反応させることにより、上記式（３）で表される化合物を得る方法が好適である。
　上記式（５）で表される化合物は、一般的な手法により、インドールに対して、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３を導入することにより得ることができる。
　前記フルオロカルボン酸無水物として、上記式（１０）で表される化合物の製造方法において用いられるフルオロカルボン酸無水物として上述したものが用いられる。使用される溶媒として、上記式（１０）で表される化合物の製造方法において用いられる溶媒として上述したものが用いられる。反応温度は特に限定されないが、０～１００℃が好適である。反応生成物は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー又は再結晶などで精製することができる。
　前記細胞死抑制剤は、上記式（１０）で表される化合物又は上記式（３）で表される化合物の少なくとも一方と、薬理学的に許容される担体とを含有する製剤であってもよい。当該製剤としては、錠剤、フィルム剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤；注射剤、外用剤、坐剤、ペレット、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤等が挙げられる。
　以下、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明する。
化合物の安全性の評価
　ウェルプレートにヒト子宮頸癌細胞株（ＨｅＬａ）をおよそ４ｘ１０３個／１ウェル蒔き、１６時間培養した。培養液に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した評価対象の化合物を加えた。このとき、培養液中の化合物の濃度が２０μｍｏｌ／Ｌとなるよう、その添加量を調整した。化合物を加えた後、３時間培養を行った。培養後の培養液の生細胞量をタカラバイオ株式会社製「Ｐｒｅｍｉｘ　ＷＳＴ－１」を用い、取り扱い説明書の記載に従って測定した。また、対照実験として、ＤＭＳＯに溶解した評価対象の化合物の代わりにＤＭＳＯのみを加えたこと以外は、上述した方法と同様にして細胞培養及び生細胞量の測定を行った。評価対象の化合物を加えずに培養した場合の生細胞量に対する当該化合物を加えてから培養した場合の生細胞量の比から安全性を評価した。
細胞死抑制活性評価
　ウェルプレートにヒト子宮頸癌細胞株（ＨｅＬａ）をおよそ４ｘ１０３個／１ウェル蒔き、１６時間培養した。培養液に、ＤＭＳＯに溶解した評価対象の化合物を加えた。このとき、培養液中の化合物の濃度が２０μｍｏｌ／Ｌとなるよう、その添加量を調整した。さらに培養液に過酸化水素を加えた。このとき、培養液中の過酸化水素の濃度が１ｍｍｏｌ／Ｌとなるよう、その添加量を調整した。過酸化水素を加えた後、３時間培養を行った。上述した化合物の安全性の評価で採用した測定方法により培養後の培養液の生細胞量を測定した。得られた生細胞量及び後述する対照実験の結果から生細胞率を求めた。
　対照実験として、以下の２種類の実験を行った。
　ＤＭＳＯに溶解した評価対象の化合物の代わりにＤＭＳＯのみを培養液に加えたこと以外は、上述した細胞死抑制活性評価方法と同様にして細胞培養及び生細胞量の測定を行った。この条件で、過酸化水素が細胞死を誘導することが知られている。生細胞率を求めるに際して、このとき得られた値を生細胞率０％とした。
　ＤＭＳＯに溶解した評価対象の化合物の代わりにＤＭＳＯのみを加えたことと、過酸化水素を加えなかったこと以外は、上述した細胞死抑制活性評価方法と同様にして細胞培養及び生細胞量の測定を行った。生細胞率を求めるに際して、このとき得られた値を生細胞率１００％とした。
実施例１
　化合物ｂ（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｂｒ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｃ２Ｆ５）の合成を行った。このときの化学反応式を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　アルゴン雰囲気下、インドール（１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍｌ）を２口フラスコに加えた。さらにパーフルオロカルボン酸無水物（１ｍｍｏｌ）を前記２口フラスコに加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出物からカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により化合物ａを単離した。このときの収率を表１に示す。
　アルゴン雰囲気下、得られた化合物ａ（１ｍｍｏｌ）とインドール（１ｍｍｏｌ）の混合物と、トルエン（２ｍｌ）とを２口フラスコに加えた。さらにトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（０．１ｍｍｏｌ）を前記２口フラスコに加え、１３５℃で８時間撹拌した。反応混合物からカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により化合物ｂを単離した。このときの収率を表１に示す。
　得られた化合物ｂのデータを以下に示す。
　１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｂｒ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．２２－７．３３（ｍ、３Ｈ）、５．１２－５．２３（ｔ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）
　１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１１．４３、１１２．８４、１１３．４７、１１９．２３、１２１．８６、１２２．６４、１２３．５８、１２５．０９、１２５．５０、１３４．８３、１３６．２１
　得られた化合物ｂの安全性の評価を行った。その結果を図１に示す。図１の縦軸は、評価対象の化合物を加えずに培養した場合の生細胞量（対照）に対する当該化合物ｂを加えてから培養した場合の生細胞量の比（％）を示す。得られた化合物ｂの細胞死抑制活性評価を行った。その結果を図２に示す。図２の縦軸は、後述するＮ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）の細胞死抑制活性評価から求められた生細胞率（比較例２）に対する化合物ｂを加えた場合の生細胞率の比を示す。
実施例２
　実施例１に記載された化学反応式に示される原料を用いたこと以外は、実施例１と同様にして化合物ｂ（実施例２：Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＦ３）を合成した。化合物ａ及びｂの収率を表１に示す。
　得られた化合物ｂのデータを以下に示す。
（実施例２：　Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＦ３）
　１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５６－７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．２１－７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．０８－７．１２（ｍ、４Ｈ）、５．２４－５．３３（ｑ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）
　１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３２．３６、３８．１１、３８．５０、３８．９０、３９．３０（ｑ、Ｊ＝４０．０Ｈｚ）、１０８．７３、１０９．０６、１１８．８２、１１９．０７、１２１．５４、１２５．０４、１２７．０１、１２７．８５、１２８．７５、１３６．５１
　得られた化合物ｂの安全性の評価を行った。その結果を図１に示す。得られた各化合物の細胞死抑制活性評価を行った。その結果を図２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
実施例３～７、比較例１
　下記化学反応式に示される原料を用いたこと及び触媒として表２に示されるものを使用したこと以外は、実施例１と同様にして化合物ｂを合成した。このときの化学反応式を以下に示す。化合物ｂの収率を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　得られた化合物ｂのデータを以下に示す。
（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＦ３）
　１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１３ （ｓ、 １Ｈ）、７．６４－７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４２－７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．１６－７．３３（ｍ、６Ｈ）、５．３５－５．４４（ｍ、６Ｈ）
　１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３９．１３、３９．５９、３９．９９、４０．３９（ｑ、Ｊ＝３９．９Ｈｚ）、１１１．７９、１１９．６８、１２０．４７、１２２．９３、１２４．１７、１２７．４０、１３６．５８
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
実施例８
　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｉｎｄｉａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ、２００９年、Ｖｏｌ．８６（５）、ｐ．４８８－４９０に記載された方法により、下式で示されるビス（インドール）アルカンを合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　得られた化合物の安全性の評価を行った。その結果を図１に示す。得られた化合物の細胞死抑制活性評価を行った。その結果を図２に示す。
実施例９
　化合物ｂ（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｂｒ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｃ２Ｆ５）の合成を行った。このときの化学反応式を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　実施例１と同様にして、化合物ａを得た。アルゴン雰囲気下、得られた化合物ａ（１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（１．５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５ｍｌ）を反応器に加えた後、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、化合物ｃを得た。このときの収率を表３に示す。
　アルゴン雰囲気下、化合物ｃ（１ｍｍｏｌ）、インドール（１ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（０．１ｍｍｏｌ）及びトルエン（１ｍＬ）を反応器に加えた後、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物からカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により化合物ｂを単離した。このときの収率を表３に示す。
実施例１０
　実施例９に記載された化学反応式に示される原料を用いたこと以外は、実施例９と同様にして化合物ｂ（Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＦ３）を合成した。化合物ｃ及びｂの収率を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
実施例１１～１５
　原料及び反応時間を下記化学反応式に示されるとおりに変更したこと、触媒として表４に示されるものを使用したこと以外は、実施例９と同様にして化合物ｂを合成した。このときの化学反応式を以下に示す。化合物ｂの収率を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
実施例１６～２４
　反応時間、並びに触媒の種類及び添加量を下記化学反応式に示されるとおりに変更したこと、原料を表５に示されるものを使用したこと以外は、実施例９と同様にして化合物ｂを合成した。このときの化学反応式を以下に示す。化合物ｂの収率を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
　実施例１８で得られた化合物ｂのデータを以下に示す。
　１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）、７．３１－７．３５（ｍ、２Ｈ）７．２１－７．２６（ｍ、４Ｈ）、５．１６－５．２５（ｍ、１Ｈ）
　１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３９．２１、３９．６０、３９．６１、４０．０２（ｑ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、１１０．１５、１１３．４０、１１３．８６、１２２．１４、１２５．４１、１２５．９５、１２８．８２、１３５．２５
　実施例１９で得られた化合物ｂのデータを以下に示す。
　１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９５－８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６－７．４２（ｍ、８Ｈ）、７．０１－７．０４（ｍ、１Ｈ）、５．３７－５．４６（ｍ、１Ｈ）、３．９３－４．０１（ｍ、３Ｈ）
　１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３８．２９、３８．６７、３８．７０、３９．１０（ｑ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、）、５５．５６、１００．７９、１１１．０４、１１１．７６、１１１．９７、１１８．７０、１１９．５３、１２２．００、１２３．２７、１２４．２７、１２６．４０、１２６．９０、１３０．８５、１３５.６５、１５３．７８
　実施例２０で得られた化合物ｂのデータを以下に示す。
　１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７２－７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７－７．２９（ｍ、３Ｈ）７．０１－７．１３（ｍ、４Ｈ）、５．１６－５．２５（ｍ、１Ｈ）
　１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３８．７０、３９．１０、３９．５０、３９．８９（ｑ、Ｊ＝３９．９Ｈｚ）、１１１.５２、１１２．９２、１１３．３５、１１９．１２、１２０．０９、１２１．６７、１２２．５９、１２３．６３、１２５．１６、１２５．３６、１２６．６５、１２８．５２、１３４．７２、１３６．１０
　実施例２１で得られた化合物ｂのデータを以下に示す。
　１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｂｒ、１Ｈ）、７．５９－７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．２０－７．３２（ｍ、５Ｈ)、７．０５－７．１８（ｍ、５Ｈ）、５．２９－７．３８（ｍ、１Ｈ）、３．６６－３．６８（ｍ、４Ｈ）
　１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３２．８１、３８．６２、３９．０１、３９．４１、３９．８１（ｑ、Ｊ＝３９．８Ｈｚ）、１０９．５６、１１１．３７、１１９．１５、１１９．２５、１１９．５３、１１９．９５、１２１．９８、１２２．４１、１２３．６２、１２５．４１、１２６．８７、１２７．４３、１２８．４５、１３６．０６、１３６．９６
　実施例２２で得られた化合物ｂのデータを以下に示す。
　１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．２３－７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．１３－７．１６（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｄｄ、 Ｊ＝３４．８Ｈｚ、１Ｈ）
　１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１１．８３，１１９．３７、１１９．３９，１２２．８８，１２４．４１，１２４．４３，１２７．４２，１２６．３８ 
実施例２３で得られた化合物ｂのデータを以下に示す。
　１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８.２２（ｂｒ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．２７－７．３２（ｍ、３Ｈ）、５．１０－５．２２（ｔ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）
　１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１１．４３、１１２．８４、１１３．４７、１１９．２３、１２１．８６、１２２．６４、１２３．５８、１２５．０９、１２５．５０、１３４．８３、１３６．２１
実施例２４で得られた化合物ｂのデータを以下に示す。
　１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７４－７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．３２－７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．２０－７．３０（ｍ、４Ｈ）、５．４２（ｑ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、６Ｈ）
実施例２５
　化合物ｅの合成を行った。このときの化学反応式を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　アルゴン雰囲気下、ベンゾオキサゾール（１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍｌ）を２口フラスコに加えた。さらにトリフルオロ酢酸無水物（１ｍｍｏｌ）を前記２口フラスコに加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出物からカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により化合物ｄを単離した。このときの収率は５８％であった。
　アルゴン雰囲気下、ＫＦ（０．２ｍｍｏｌ）、得られた化合物ｄ（０．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）をねじ蓋式試験管に加えた。さらに、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン（０．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した後、塩酸を加えて後処理した。反応液中の有機物を酢酸エチルで抽出し、エバポレーターで濃縮後，カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で化合物ｅを単離した。このときの収率は８７％であった。
　得られた化合物ｅのデータを以下に示す。
　１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６－７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．６７－７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．４６－７．５６（ｍ、２Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）
　得られた化合物ｅの安全性の評価を行った。その結果を図１に示す。得られた化合物ｅの細胞死抑制活性評価を行った。その結果を図２に示す。
比較例２
　培養液中のＮＡＣの濃度が１ｍｍｏｌ／Ｌとなるよう、その添加量を調整したこと以外は上述した安全性の評価方法と同様にしてＮＡＣの安全性を評価した。その結果を図１に示す。培養液中のＮＡＣの濃度が１ｍｍｏｌ／Ｌとなるよう、その添加量を調整したこと以外は、上述した細胞死抑制活性評価方法と同様にして、ＮＡＣの細胞死抑制活性評価を行った。その結果を図２及び４に示す。図２及び４において、このとき得られた生細胞率を１とした。
比較例３
　下記式で示される化合物（市販品）の細胞死抑制活性評価を行った。その結果を図２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
参考例１
　実施例２５と同様にして化合物ｄの合成を行った。このときの化学反応式を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　得られた化合物ｄのデータを以下に示す。
　１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ、Ｊ＝１．９８、１Ｈ）、７．１３－７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０１－７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８７－６．９３（ｍ、１Ｈ）
　得られた化合物ｄの安全性の評価を行った。その結果を図３に示す。図３の縦軸は、評価対象の化合物を加えずに培養した場合の生細胞量（対照）に対する当該化合物を加えてから培養した場合の生細胞量の比（％）を示す。得られた化合物ｄの細胞死抑制活性評価を行った。その結果を図４に示す。図４の縦軸は、ＮＡＣの細胞死抑制活性評価から求められた生細胞率（比較例２）に対する化合物ｄを加えた場合の生細胞率の比を示す。
参考例２
　化合物ａ（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＦ３）の合成を行った。このときの化学反応式を以下に示す。アルゴン雰囲気下、インドール（１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍｌ）を２口フラスコに加えた。さらにパーフルオロカルボン酸無水物（１ｍｍｏｌ）を前記２口フラスコに加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出物からカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により化合物ｂを単離した。このときの収率は９０％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　得られた化合物ａのデータを以下に示す。
　１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１－８．４４（ｍ、１Ｈ）、８．０８－８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．４７－７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３７－７．４０（ｍ、２Ｈ）
　得られた化合物ａの安全性の評価を行った。その結果を図３に示す。得られた化合物ａの細胞死抑制活性評価を行った。その結果を図４に示す。
参考例３～７
　表６に示される原料を用いたこと以外は、参考例２と同様にして化合物ａを合成した。このときの収率を表６に示す。
　得られた化合物ａのデータを以下に示す。
（参考例３：　Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｃ２Ｆ５）
　１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１－８．４９（ｍ、１Ｈ）、７．９５－７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．３８－７．４１（ｍ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）
（参考例４：　Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｃ２Ｆ５）
　１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０６（ｂｒ、１Ｈ）、８．４２－８．４６（ｍ、１Ｈ）、７．９９－８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．４６－７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２６－７．４０（ｍ、２Ｈ）
（参考例５：　Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＦ３）
　１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３１－８．３５（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．３１－７．３３（ｍ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ） 
（参考例６：　Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｂｒ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＦ３）
　１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５８－８．５９（ｍ、１Ｈ）、８．０５－８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．４６－７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２０－７．３７（ｍ、５Ｈ）
（参考例７：　Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｂｒ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｃ２Ｆ５）
　１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０６（ｂｒ、１Ｈ）、８．４２－８．４６（ｍ、１Ｈ）、８．１１－８．１４（ｍ、１Ｈ)、７．４６－７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２６－７．３９（ｍ、２Ｈ）
　参考例３及び４において得られた化合物ａの安全性の評価を行った。その結果を図３に示す。参考例３及び４において得られた化合物ａの細胞死抑制活性評価を行った。その結果を図４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
　図２に示されるとおり、本発明の細胞死抑制剤（実施例１、２、８及び２５）は、ＮＡＣと比較して使用量（１／５０）が遥かに少なかったが、優れた細胞死抑制活性を示した。

Claims (8)

  1. 　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数である。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ４は、水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基を示す。］
    で表される化合物、又は
    　下記式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｒ２及びｎは、式（１）と同じである。Ｒ５は、炭素数１～４のフルオロアルキル基を示す。Ｒ６は、炭素数１～４のフルオロアルキル基、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。Ｒ７は、保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。］
    で表される化合物の少なくとも一方を有効成分として含有する細胞死抑制剤。
  2. 　式（１）中のＲ４がフルオロアルキル基である請求項１に記載の細胞死抑制剤。
  3. 　下記式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数である。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ４は、水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基を示す。］
    で表される化合物に還元剤を作用させて、下記式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、式（３）と同じである。］
    で表される化合物を得た後に、周期律表の第３族に属する金属の塩の存在下、上記式（４）で表される化合物と、
    　下記式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、式（３）と同じである。］
    で表される化合物を反応させる、下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、式（３）と同じである。］
    で表される化合物の製造方法。
  4. 　周期律表の第３族に属する金属の塩の存在下、下記式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ［式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数である。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ４は、水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基を示す。］
    で表される化合物と、
    　下記式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、式（３）と同じである。］
    で表される化合物を反応させる、下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、式（３）と同じである。］
    で表される化合物の製造方法。
  5. 　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     ［式中、Ｒ１は、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数である。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ４は、炭素数１～４のフルオロアルキル基を示す。］
    で表される化合物。
  6. 　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     ［式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、１～４の整数である。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ４は、炭素数１～４のフルオロアルキル基を示す。］
    で表される化合物。
  7. 　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     ［式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数である。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ４は、炭素数２～４のフルオロアルキル基を示す。］
    で表される化合物。
  8. 　下記式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     ［式中、Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数である。Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、炭素数１～４のフルオロアルキル基を示す。Ｒ７は、保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。］
    で表される化合物。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4120863A (en) * 1977-09-27 1978-10-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force Fluorine-containing benzoxazoles
WO2001074807A1 (fr) * 2000-03-30 2001-10-11 Sagami Chemical Research Center Derives indolylpyrrole et inhibiteurs de mort cellulaire

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4120863A (en) * 1977-09-27 1978-10-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force Fluorine-containing benzoxazoles
WO2001074807A1 (fr) * 2000-03-30 2001-10-11 Sagami Chemical Research Center Derives indolylpyrrole et inhibiteurs de mort cellulaire

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GONG,Y. ET AL.: "Convenient synthesis of ?-trifluoromethyl amines via aminofluoroalkylation of arenes with N- trimethylsilyl ?-trifluoroacetaldehyde hemiaminal", JOURNAL OF FLUORINE CHEMISTRY, vol. 116, no. 2, 2002, pages 103 - 107, XP004377803, DOI: doi:10.1016/S0022-1139(02)00044-1 *
SHARMA,D.K. ET AL.: "Design and synthesis of novel N,N'-glycoside derivatives of 3,3'- diindolylmethanes as potential antiproliferative agents", MED CHEM COMMUN, vol. 3, 2012, pages 1082 - 1091 *

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