JPWO2014136807A1 - 細胞死抑制剤及び新規化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
で表される化合物、又は下記式(2)
で表される化合物の少なくとも一方を有効成分として含有する細胞死抑制剤を提供することによって解決される。
で表される化合物に還元剤を作用させて、下記式(4)
で表される化合物を得た後に、周期律表の第3族に属する金属の塩の存在下、上記式(4)で表される化合物と、下記式(5)
で表される化合物を反応させる、下記式(1)
で表される化合物の製造方法を提供することによっても解決される。
で表される化合物と、下記式(5)
で表される化合物を反応させる、下記式(1)
で表される化合物の製造方法を提供することによっても解決される。
で表される化合物は新規化合物である。
で表される化合物も新規化合物である。
で表される化合物も新規化合物である。
で表される化合物も新規化合物である。
で表される化合物、又は下記式(2)
で表される化合物の少なくとも一方を有効成分として含有するものである。
で表される化合物と、下記式(5)
で表される化合物を反応させることにより上記式(1)で表される化合物を得る方法である。当該方法は、工程数が少ないうえに、上記式(3)で表される化合物及び上記式(5)で表される化合物は安価である。したがって、上記式(1)で表される化合物の製造コストが低減する。
が用いられる。使用される溶媒として、N、N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン(THF)等が用いられる。反応温度は特に限定されないが、0〜100℃が好適である。反応生成物は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー又は再結晶などで精製することができる。
で表される化合物に還元剤を作用させて、下記式(4)
で表される化合物を得た後に、周期律表の第3族に属する金属の塩の存在下、上記式(4)で表される化合物と、下記式(5)
で表される化合物を反応させることにより上記式(1)で表される化合物を得る方法である。当該方法もまた、安価な上記式(3)で表される化合物及び上記式(5)で表される化合物を使用するため、製造コストが低減する。
で表される化合物と、下記式(8)
で表される化合物を反応させることにより得ることが好適である。
で表される化合物を反応させること等により得ることができる。
で表される化合物は新規化合物である。上述のとおり、当該化合物は細胞死抑制活性を有し、細胞死抑制活性剤等として好適に使用される。
で表される化合物は新規化合物である。上述のとおり、当該化合物は細胞死抑制活性を有し、細胞死抑制活性剤等として好適に使用される。
で表される化合物は新規化合物である。上述のとおり、当該化合物は細胞死抑制活性を有し、細胞死抑制活性剤等として好適に使用される。
で表される化合物は新規化合物である。上述のとおり、当該化合物は細胞死抑制活性を有し、細胞死抑制活性剤等として好適に使用される。
で表される化合物、又は下記式(3)
で表される化合物の少なくとも一方を有効成分として含有するものも細胞死抑制剤として有用である。以下、当該細胞死抑制剤について説明する。
で表される化合物を反応させることにより、上記式(10)で表される化合物を得る方法が好適である。
が用いられる。
ウェルプレートにヒト子宮頸癌細胞株(HeLa)をおよそ4x103個/1ウェル蒔き、16時間培養した。培養液に、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した評価対象の化合物を加えた。このとき、培養液中の化合物の濃度が20μmol/Lとなるよう、その添加量を調整した。化合物を加えた後、3時間培養を行った。培養後の培養液の生細胞量をタカラバイオ株式会社製「Premix WST−1」を用い、取り扱い説明書の記載に従って測定した。また、対照実験として、DMSOに溶解した評価対象の化合物の代わりにDMSOのみを加えたこと以外は、上述した方法と同様にして細胞培養及び生細胞量の測定を行った。評価対象の化合物を加えずに培養した場合の生細胞量に対する当該化合物を加えてから培養した場合の生細胞量の比から安全性を評価した。
ウェルプレートにヒト子宮頸癌細胞株(HeLa)をおよそ4x103個/1ウェル蒔き、16時間培養した。培養液に、DMSOに溶解した評価対象の化合物を加えた。このとき、培養液中の化合物の濃度が20μmol/Lとなるよう、その添加量を調整した。さらに培養液に過酸化水素を加えた。このとき、培養液中の過酸化水素の濃度が1mmol/Lとなるよう、その添加量を調整した。過酸化水素を加えた後、3時間培養を行った。上述した化合物の安全性の評価で採用した測定方法により培養後の培養液の生細胞量を測定した。得られた生細胞量及び後述する対照実験の結果から生細胞率を求めた。
化合物b(R1=H、R2=Br、R3=H、R4=C2F5)の合成を行った。このときの化学反応式を以下に示す。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.22(br、1H)、7.73(s、1H)、7.22−7.33(m、3H)、5.12−5.23(t、J=17.3Hz、1H)
13C NMR(100MHz、CDCl3)δ111.43、112.84、113.47、119.23、121.86、122.64、123.58、125.09、125.50、134.83、136.21
実施例1に記載された化学反応式に示される原料を用いたこと以外は、実施例1と同様にして化合物b(実施例2:R1=CH3、R2=H、R3=H、R4=CF3)を合成した。化合物a及びbの収率を表1に示す。
(実施例2: R1=CH3、R2=H、R3=H、R4=CF3)
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.56−7.59(m、2H)、7.21−7.32(m、6H)、7.08−7.12(m、4H)、5.24−5.33(q、2H)、3.76(s、6H)
13C NMR(100MHz、CDCl3)δ32.36、38.11、38.50、38.90、39.30(q、J=40.0Hz)、108.73、109.06、118.82、119.07、121.54、125.04、127.01、127.85、128.75、136.51
下記化学反応式に示される原料を用いたこと及び触媒として表2に示されるものを使用したこと以外は、実施例1と同様にして化合物bを合成した。このときの化学反応式を以下に示す。化合物bの収率を表2に示す。
(R1=H、R2=H、R3=H、R4=CF3)
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.13 (s、 1H)、7.64−7.66(m、2H)、7.42−7.45(m、2H)、7.16−7.33(m、6H)、5.35−5.44(m、6H)
13C NMR(100MHz、CDCl3)δ39.13、39.59、39.99、40.39(q、J=39.9Hz)、111.79、119.68、120.47、122.93、124.17、127.40、136.58
Journal of the Indian Chemical Society、2009年、Vol.86(5)、p.488−490に記載された方法により、下式で示されるビス(インドール)アルカンを合成した。
化合物b(R1=H、R2=Br、R3=H、R4=C2F5)の合成を行った。このときの化学反応式を以下に示す。
実施例9に記載された化学反応式に示される原料を用いたこと以外は、実施例9と同様にして化合物b(R1=CH3、R2=H、R3=H、R4=CF3)を合成した。化合物c及びbの収率を表3に示す。
原料及び反応時間を下記化学反応式に示されるとおりに変更したこと、触媒として表4に示されるものを使用したこと以外は、実施例9と同様にして化合物bを合成した。このときの化学反応式を以下に示す。化合物bの収率を表4に示す。
反応時間、並びに触媒の種類及び添加量を下記化学反応式に示されるとおりに変更したこと、原料を表5に示されるものを使用したこと以外は、実施例9と同様にして化合物bを合成した。このときの化学反応式を以下に示す。化合物bの収率を表5に示す。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.17(s、2H)、7.71(s、2H)、7.31−7.35(m、2H)7.21−7.26(m、4H)、5.16−5.25(m、1H)
13C NMR(100MHz、CDCl3)δ39.21、39.60、39.61、40.02(q、J=1.7Hz)、110.15、113.40、113.86、122.14、125.41、125.95、128.82、135.25
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.95−8.05(m、1H)、7.75(d、J=7.92Hz、1H)、7.16−7.42(m、8H)、7.01−7.04(m、1H)、5.37−5.46(m、1H)、3.93−4.01(m、3H)
13C NMR(100MHz、CDCl3)δ38.29、38.67、38.70、39.10(q、J=2.8Hz、)、55.56、100.79、111.04、111.76、111.97、118.70、119.53、122.00、123.27、124.27、126.40、126.90、130.85、135.65、153.78
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.72−7.87(m、3H)、7.53(d、J=7.92Hz、1H)、7.17−7.29(m、3H)7.01−7.13(m、4H)、5.16−5.25(m、1H)
13C NMR(100MHz、CDCl3)δ38.70、39.10、39.50、39.89(q、J=39.9Hz)、111.52、112.92、113.35、119.12、120.09、121.67、122.59、123.63、125.16、125.36、126.65、128.52、134.72、136.10
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.86(br、1H)、7.59−7.63(m、2H)、7.20−7.32(m、5H)、7.05−7.18(m、5H)、5.29−7.38(m、1H)、3.66−3.68(m、4H)
13C NMR(100MHz、CDCl3)δ32.81、38.62、39.01、39.41、39.81(q、J=39.8Hz)、109.56、111.37、119.15、119.25、119.53、119.95、121.98、122.41、123.62、125.41、126.87、127.43、128.45、136.06、136.96
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.17(s、2H)、7.79(s、2H)、7.23−7.29(m、5H)、7.13−7.16(m、2H)、5.26(dd、 J=34.8Hz、1H)
13C NMR(100MHz、CDCl3)δ111.83,119.37、119.39,122.88,124.41,124.43,127.42,126.38
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.22(br、1H)、7.72(s、1H)、7.27−7.32(m、3H)、5.10−5.22(t、J=17.3Hz、1H)
13C NMR(100MHz、CDCl3)δ111.43、112.84、113.47、119.23、121.86、122.64、123.58、125.09、125.50、134.83、136.21
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.74−7.77(m、2H)、7.32−7.40(m、5H)、7.20−7.30(m、4H)、5.42(q、2H)、3.86(s、6H)
化合物eの合成を行った。このときの化学反応式を以下に示す。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.86−7.87(m、1H)、7.67−7.71(m、1H)、7.46−7.56(m、2H)、5.90(s、1H)
培養液中のNACの濃度が1mmol/Lとなるよう、その添加量を調整したこと以外は上述した安全性の評価方法と同様にしてNACの安全性を評価した。その結果を図1に示す。培養液中のNACの濃度が1mmol/Lとなるよう、その添加量を調整したこと以外は、上述した細胞死抑制活性評価方法と同様にして、NACの細胞死抑制活性評価を行った。その結果を図2及び4に示す。図2及び4において、このとき得られた生細胞率を1とした。
下記式で示される化合物(市販品)の細胞死抑制活性評価を行った。その結果を図2に示す。
実施例25と同様にして化合物dの合成を行った。このときの化学反応式を以下に示す。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.27(d、J=1.98、1H)、7.13−7.18(m、2H)、7.01−7.04(m、1H)、6.87−6.93(m、1H)
化合物a(R1=H、R2=H、R3=H、R4=CF3)の合成を行った。このときの化学反応式を以下に示す。アルゴン雰囲気下、インドール(1mmol)とDMF(2ml)を2口フラスコに加えた。さらにパーフルオロカルボン酸無水物(1mmol)を前記2口フラスコに加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出物からカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)により化合物bを単離した。このときの収率は90%であった。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.41−8.44(m、1H)、8.08−8.09(m、1H)、7.47−7.51(m、1H)、7.37−7.40(m、2H)
表6に示される原料を用いたこと以外は、参考例2と同様にして化合物aを合成した。このときの収率を表6に示す。
(参考例3: R1=CH3、R2=H、R3=H、R4=C2F5)
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.41−8.49(m、1H)、7.95−7.96(m、1H)、7.38−7.41(m、3H)、3.92(s、2H)
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ9.06(br、1H)、8.42−8.46(m、1H)、7.99−8.14(m、1H)、7.46−7.51(m、1H)、7.26−7.40(m、2H)
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.31−8.35(m、1H)、7.83(s、1H)、7.31−7.33(m、3H)、3.83(s、3H)
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.58−8.59(m、1H)、8.05−8.07(m、1H)、7.46−7.50(m、1H)、7.20−7.37(m、5H)
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ9.06(br、1H)、8.42−8.46(m、1H)、8.11−8.14(m、1H)、7.46−7.51(m、1H)、7.26−7.39(m、2H)
Claims (8)
- 下記式(1)
で表される化合物、又は
下記式(2)
で表される化合物の少なくとも一方を有効成分として含有する細胞死抑制剤。 - 式(1)中のR4がフルオロアルキル基である請求項1に記載の細胞死抑制剤。
- 下記式(3)
で表される化合物に還元剤を作用させて、下記式(4)
で表される化合物を得た後に、周期律表の第3族に属する金属の塩の存在下、上記式(4)で表される化合物と、
下記式(5)
で表される化合物を反応させる、下記式(1)
で表される化合物の製造方法。 - 周期律表の第3族に属する金属の塩の存在下、下記式(3)
で表される化合物と、
下記式(5)
で表される化合物を反応させる、下記式(1)
で表される化合物の製造方法。
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