JPWO2006019151A1 - ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[1] 下記(1)から(3)の操作を含むことを特徴とする式(X)またはそれらの塩
を製造する方法:
(1)水と混和しない有機溶剤中、式(Y)
(2)(1)で得られる反応混合物に、アルカリ水溶液を加え、pHが11.5以上の状態で、振とうまたは撹拌した後、静置して、有機層(A1)および水層(B1)を分離する、
(3)(2)で得られる有機層(A1)に酸化剤を加えて反応する。
[2][1]の操作(2)におけるpHが13.0以上である、[1]の製造方法、
[3]酸化剤が、m−クロロ過安息香酸である、[1]または[2]のいずれか一項に記載の製造方法、
[4]操作(1)において使用する酸化剤の当量が、前記式(Y)の化合物に対し、0.3ないし0.8である、[1]ないし[3]のいずれか一項に記載の製造方法、
[5]操作(1)において使用する酸化剤の当量が、前記式(Y)の化合物に対し、0.4ないし0.7である、請求項[1]ないし[3]のいずれか一項に記載の製造方法、
[6]操作(3)において使用する酸化剤の当量が、有機層(A1)中の前記式(Y)の化合物に対し、0.3ないし0.8である、[1]ないし[5]のいずれか一項に記載の製造方法、
[7]操作(3)において使用する酸化剤の当量が、有機層(A1)中の前記式(Y)の化合物に対し、0.4ないし0.7である、[1]ないし[5]のいずれか一項に記載の製造方法、
[8]水と混和しない有機溶剤が、トルエン、キシレン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルおよびヘキサンから選択される1種の溶剤とメタノールおよびエタノールから選択される1種の溶剤との混合溶剤あるいはジクロロメタンである、[1]ないし[7]のいずれか一項に記載の製造方法、
[9]水と混和しない有機溶剤が、酢酸メチル、酢酸エチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルおよびヘキサンから選択される1種の溶剤とメタノールおよびエタノールから選択される1種の溶剤との混合溶剤あるいはジクロロメタンである、[1]ないし[7]のいずれか一項に記載の製造方法、
[10]水と混和しない有機溶剤が、ジクロロメタンである、[1]ないし[7]のいずれか一項に記載の製造方法、
[11]アルカリ水溶液が、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液である、[1]ないし[10]のいずれか一項に記載の製造方法、
[12](1)R1およびR2が水素原子であり、R3がメチル基であり、R4が3−メトキシプロポキシ基であり、R5が水素であるか、
(2)R1がメトキシ基であり、R2が水素原子であり、R3がメチル基であり、R4がメトキシ基であり、R5がメチル基であるか、
(3)R1がジフルオロメトキシ基であり、R2が水素原子であり、R3がメトキシ基であり、R4がメトキシ基であり、R5が水素原子であるか、または
(4)R1およびR2が水素原子であり、R3がメチル基であり、R4が2,2,2−トリフルオロエトキシ基であり、R5が水素原子である、[1]ないし[11]のいずれか一項に記載の製造方法、
[13]R1およびR2が水素原子であり、R3がメチル基であり、R4がメトキシプロポキシ基であり、R5が水素である、[1]ないし[11]のいずれか一項に記載の製造方法、
を提供する。
[14]式(Y)
の化合物に、酸化剤を反応して、式(X)
下記(1)および(2)の操作を含むことを特徴とする、前記式(Y)の化合物を回収する方法:
(1)水と混和しない有機溶剤中、前記式(Y)の化合物に、酸化剤を加えて反応し、反応混合物を得る、
(2)(1)で得られる反応混合物に、アルカリ水溶液を加え、pHが11.5以上の状態で、振とうまたは撹拌した後、静置して、有機層(A1)および水層(B1)を分離する。
[15][14]の操作(2)におけるpHが13.0以上である、[14]の回収方法、
[16]酸化剤が、m−クロロ過安息香酸である、[14]または[15]のいずれか一項に記載の回収方法、
[17]酸化剤の当量が、前記式(Y)の化合物に対し、0.3ないし0.8である、[14]ないし[16]のいずれか一項に記載の回収方法、
[18]水と混和しない有機溶剤が、酢酸メチル、酢酸エチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルおよびヘキサンから選択される1種の溶剤とメタノールおよびエタノールから選択される1種の溶剤との混合溶剤あるいはジクロロメタンである、[14]ないし[17]のいずれか一項に記載の回収方法、
[19]水と混和しない有機溶剤が、ジクロロメタンである、[14]ないし[17]のいずれか一項に記載の回収方法、
[20]アルカリ水溶液が、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液である、[14]ないし[19]のいずれか一項に記載の回収方法、
[21](1)R1およびR2が水素原子であり、R3がメチル基であり、R4が3−メトキシプロポキシ基であり、R5が水素であるか、
(2)R1がメトキシ基であり、R2が水素原子であり、R3がメチル基であり、R4がメトキシ基であり、R5がメチル基であるか、
(3)R1がジフルオロメトキシ基であり、R2が水素原子であり、R3がメトキシ基であり、R4がメトキシ基であり、R5が水素原子であるか、または
(4)R1およびR2が水素原子であり、R3がメチル基であり、R4が2,2,2−トリフルオロエトキシ基であり、R5が水素原子である、[14]ないし[20]のいずれか一項に記載の回収方法、
[22]R1およびR2が水素原子であり、R3がメチル基であり、R4がメトキシプロポキシ基であり、R5が水素である、[14]ないし[20]のいずれか一項に記載の回収方法、
を提供する。
(1)R1およびR2が水素原子であり、R3がメチル基であり、R4がメトキシプロポキシ基であり、R5が水素である化合物、
(2)R1がメトキシ基であり、R2が水素原子であり、R3がメチル基であり、R4がメトキシ基であり、R5がメチル基である化合物、
(3)R1がジフルオロメトキシ基であり、R2が水素原子であり、R3がメトキシ基であり、R4がメトキシ基であり、R5が水素原子である化合物または
(4)R1およびR2が水素原子であり、R3がメチル基であり、R4が2,2,2−トリフルオロエチルオキシ基であり、R5が水素原子である化合物。
すなわち、
操作(4):操作(3)で得られる反応混合物に、アルカリ水溶液を加え、pH13以上で、振とうまたは撹拌した後、静置して、有機層(A2)および水層(B2)を分離する、
操作(5):水層(B1)と水層(B2)を合わせて水層(B3)を得る、
操作(6):水層(B3)に有機溶剤(例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、特にジクロロメタン)を加え、激しく撹拌または激しく振とう後、静置し、有機層を分離して水層(B4)を得、
操作(7):水層(B4)に緩衝水溶液(例えば、酢酸アンモニウム水溶液)および同有機溶剤を加え、pHが10.0−10.5の状態で、激しく撹拌または激しく振とう後、静置し、分離して有機層(A3)と水層(B5)を得、
操作(8):水層(B5)に同有機溶剤を加え、激しく撹拌または激しく振とう後静置し、分離して有機層(A4)を得、これを有機層(A3)と合わせ、さらに水または重曹水を加え、激しく撹拌または激しく振とう後、静置し、水層を除去して得られる有機層(A5)を濃縮するか、有機層(A5)に約1当量の水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物を加えて、濃縮することにより得られる。
[実施例]
下記において使用される略号の意味は、以下の通りである:
mcpba:メタクロロ過安息香酸、
TLC:薄層クロマトグラフィー、
HPLC:高速液体クロマトグラフィー。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.2g(73.4mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)9.02g(36.7mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム8.39gを水160mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水層(水層−1)を分離した。分離したジクロロメタン層を水50mlで2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びmcpba(70.2%純度)4.51g(18.3mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム3.36gを水63mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水層(水層−2)を分離した。水層−1と水層−2を合わせ、ジクロロメタン67mlで2回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液(酢酸アンモニウム23.6gを水132mlで溶解)投入し、ジクロロメタン66mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水85mlで2回洗浄後、減圧濃縮し、アセトン277mlで結晶化、濾過し、粗体2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール16.95gを得た。粗体をアセトン231mlで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール15.98gを得た。(HPLC純度99.7 %、収率60.6%)
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.2g(73.4mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)10.83g(44.1mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム8.39gを水160mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水層(水層−1)を分離した。分離したジクロロメタン層を水50mlで2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びmcpba(70.2%純度)4.33g(17.6mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム3.36gを水63mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水層(水層−2)を分離した。水層−1と水層−2を合わせ、ジクロロメタン67mlで2回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液(酢酸アンモニウム23.6gを水132mlで溶解)投入後、ジクロロメタン66mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水85mlで2回洗浄後、減圧濃縮しアセトン277mlで結晶化、濾過し、粗体2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール19.06gを得た。粗体をアセトン231mlで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール18.02gを得た。(HPLC純度99.5%、収率68.3%)
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.2g(73.4mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)12.6g(51.3mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム8.39gを水160mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水層(水層−1)を分離した。分離したジクロロメタン層を水50mlで2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びmcpba(70.2%純度)3.79g(15.4mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム3.36gを水63mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水層(水層−2)を分離した。水層−1と水層−2を合わせ、ジクロロメタン67mlで2回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液(酢酸アンモニウム23.6gを水132mlで溶解)投入後ジクロロメタン66mlで2回抽出する。ジクロロメタン層を水85mlで2回洗浄後、減圧濃縮しアセトン277mlで結晶化、濾過し、粗体2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール20.44gを得た。粗体をアセトン231mlで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール19.36gを得た。(HPLC純度99.2%、収率73.4%)
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.2g(73.4mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)9.02g(36.7mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム8.39gを水160mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水層(水層−1)を分離した。分離したジクロロメタン層を水50mlで2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びmcpba(70.2%純度)3.61g(14.7mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム3.36gを水63mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水層(水層−2)を分離した。水層−1と水層−2を合わせ、ジクロロメタン67mlで2回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液(酢酸アンモニウム24.3gを水132mlで溶解)投入後ジクロロメタン66mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水85mlで2回洗浄後、減圧濃縮しアセトン277mlで結晶化、濾過し、粗体2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール16.24gを得た。粗体をアセトン231mlで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール15.34gを得た。(HPLC純度99.7%、収率58.2%)
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.2g(73.4mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)10.83g(44.1mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム8.39gを水160mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水層(水層−1)を分離した。分離したジクロロメタン層を水50mlで2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びmcpba(70.2%純度)4.33g(17.6mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム3.36gを水63mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水層(水層−2)を分離した。水層−1と水層−2を合わせ、ジクロロメタン67mlで2回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液(酢酸アンモニウム17.0gを水132mlで溶解)投入後、ジクロロメタン66mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水85mlで2回洗浄後、減圧濃縮しアセトン277mlで結晶化、濾過し、粗体2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール15.92gを得た。粗体をアセトン231mlで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール15.06gを得た。(HPLC純度99.8%、収率57.1%)
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.2g(73.4mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)10.83g(44.1mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム8.39gを水160mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水層(水層−1)を分離した。分離したジクロロメタン層を水50mlで2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びmcpba(70.2%純度)4.33g(17.6mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。投入後、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム3.36gを水63mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水層(水層−2)を分離した。水層−1と水層−2を合わせ、ジクロロメタン67mlで2回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液(酢酸アンモニウム28.3gを水132mlで溶解)投入後、ジクロロメタン66mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水85mlで2回洗浄後、減圧濃縮しアセトン277mlで結晶化、濾過し、粗体2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール19.59gを得た。粗体をアセトン231mlで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール18.66gを得た。(HPLC純度99.4%、収率70.7%)
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.2g(73.4mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)12.6g(51.3mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム8.39gを水160mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水層(水層−1)を分離した。分離したジクロロメタン層を水50mlで2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びmcpba(70.2%純度)3.79g(15.4mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム3.36gを水63mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水層(水層−2)を分離した。水層−1と水層−2を合わせ、ジクロロメタン67mlで2回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液(酢酸アンモニウム28.3gを水132mlで溶解)投入後、ジクロロメタン66mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水85mlで2回洗浄後、減圧濃縮しアセトン277mlで結晶化、濾過し、粗体2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール21.18gを得た。粗体をアセトン231mlで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール20.06gを得た。(HPLC純度99.3%、収率76.0%)
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.2g(73.4mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)9.02g(36.7mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。投入後、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム8.39gを水160mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水層(水層−1)を分離した。分離したジクロロメタン層を水50mlで2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びmcpba(70.2%純度)4.51g(18.3mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。投入後、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム3.36gを水63mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水層(水層−2)を分離した。水層−1と水層−2を合わせ、ジクロロメタン67mlで2回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液(酢酸アンモニウム17.0gを水132mlで溶解)投入後、ジクロロメタン66mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水85mlで2回洗浄後、減圧濃縮しアセトン277mlで結晶化、濾過し、粗体2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール11.40gを得た。粗体をアセトン231mlで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール10.29gを得た。(HPLC純度99.9 %、収率39.0%)
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.2g(73.4mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)9.02g(36.7mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。投入後、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム8.39gを水160mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水層(水層−1)を分離した。分離したジクロロメタン層を水50mlで2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びmcpba(70.2%純度)3.61g(14.7mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。投入後、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム3.36gを水63mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水層(水層−2)を分離した。水層−1と水層−2を合わせ、ジクロロメタン67mlで2回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液(酢酸アンモニウム17.0gを水132mlで溶解)投入後ジクロロメタン66mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水85mlで2回洗浄後、減圧濃縮しアセトン277mlで結晶化、濾過し、粗体2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール8.50gを得た。粗体をアセトン231mlで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール7.38gを得た。(HPLC純度99.9%、収率28.0%)
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.2g(73.4mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)10.83g(44.1mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム5.87gを水160mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水層(水層−1)を分離した。分離したジクロロメタン層を水50mlで2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びmcpba(70.2%純度)4.33g(17.6mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム2.35gを水63mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水層(水層−2)を分離した。水層−1と水層−2を合わせ、ジクロロメタン67mlで2回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液(酢酸アンモニウム23.6gを水132mlで溶解)投入後ジクロロメタン66mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水85mlで2回洗浄後、減圧濃縮しアセトン277mlで結晶化、濾過し、粗体2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール19.65gを得た。粗体をアセトン231mlで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール18.59gを得た。(HPLC純度99.4%、収率70.5%)
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.2g(73.4mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)10.83g(44.1mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。投入後、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム11.74gを水160mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水層(水層−1)を分離した。分離したジクロロメタン層を水50mlで2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びmcpba(70.2%純度)4.33g(17.6mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。投入後、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム4.70gを水63mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水層(水層−2)を分離した。水層−1と水層−2を合わせ、ジクロロメタン67mlで2回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液(酢酸アンモニウム23.6gを水132mlで溶解)投入後、ジクロロメタン66mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水85mlで2回洗浄後、減圧濃縮しアセトン277mlで結晶化、濾過し、粗体2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール5.81gを得た。粗体をアセトン231mlで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール4.65gを得た。(HPLC純度99.9%、収率17.6%)
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.2g(73.4mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)12.6g(51.3mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、投入後水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム5.87gを水160mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水層(水層−1)を分離した。分離したジクロロメタン層を水50mlで2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びmcpba(70.2%純度)3.79g(15.4mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。投入後、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム2.35gを水63mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水層(水層−2)を分離した。水層−1と水層−2を合わせ、ジクロロメタン67mlで2回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液(酢酸アンモニウム28.3gを水132mlで溶解)投入後、ジクロロメタン66mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水85mlで2回洗浄後、減圧濃縮しアセトン277mlで結晶化、濾過し、粗体2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール21.48gを得た。粗体をアセトン231mlで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール20.38gを得た。(HPLC純度99.3%、収率77.2%)
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.2g(73.4mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)10.83g(44.1mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム8.39gを水160mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水層(水層−1)を分離した。分離したジクロロメタン層を水50mlで2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びmcpba(70.2%純度)4.33g(17.6mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム3.36gを水63mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水層(水層−2)を分離した。水層−1と水層−2を合わせ、ジクロロメタン67mlで2回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液(酢酸アンモニウム23.6gを水132mlで溶解)投入後ジクロロメタン66mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水85mlで2回洗浄後、減圧濃縮し得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールの半分量を用いて、アセトン88mlで結晶化、濾過し、粗体2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール9.83gを得た。粗体をアセトン75.5mlで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール9.32gを得た。(HPLC純度99.5%、収率70.6%)
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.2g(73.4mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)10.83g(44.1mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム8.39gを水160mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水層(水層−1)を分離した。分離したジクロロメタン層を水50mlで2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びmcpba(70.2%純度)4.33g(17.6mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム3.36gを水63mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水層(水層−2)を分離した。水層−1と水層−2を合わせ、ジクロロメタン67mlで2回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液(酢酸アンモニウム23.6gを水132mlで溶解)投入後、ジクロロメタン66mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水85mlで2回洗浄後、減圧濃縮し得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールの半分量を用いて、アセトン151mlで結晶化、濾過し、粗体2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール9.47gを得た。粗体をアセトン126mlで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール8.92gを得た。(HPLC純度99.5%、収率67.6%)
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.2g(73.4mmol)をジクロロメタン301.39gに溶解後冷却して、mcpba(70%純度)10.96g(44.5mmol)を、−27〜−23℃で少しずつ加えた。次いで、20〜30℃で、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム8.39gを水76.1gで溶解)および水(84g)を加え、撹拌静置し、水層(水層−1)を分離した。分離したジクロロメタン層を水50mlで2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、ジクロロメタン41.24gおよびmcpba(70%純度)4.39g(17.8mmol)を、−24〜−26.5℃で少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム3.36gを水30gで溶解)および水34gを加え、撹拌静置し、水層(水層−2)を分離した。水層−1と水層−2を合わせ、ジクロロメタン89gで2回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液(酢酸アンモニウム23.60gを水132.02gで溶解)投入し、ジクロロメタン87.80gで1回、次いで、ジクロロメタン33.32gで2回抽出した。これらを合わせたジクロロメタン層を水85gで2回洗浄後、減圧濃縮し、温アセトン219.11gを加え、溶解し、そこへ60mlの冷アセトンを加えて、結晶化、濾過し、粗体2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール16.95gを得た。粗体に温アセトン182.70gを加え、溶解し、そこへ60mlの冷アセトンを加え、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール16.27gを得た。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール80.0g(232.9mmol)をジクロロメタン(720ml)に溶解後冷却して、mcpba(70%純度)34.4g(139.5mmol)を、−30〜−25℃で少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム24.8gを水223mlで溶解)および水270mlを加え、撹拌静置し、水層(水層−1)を分離した。分離したジクロロメタン層を水220mlで洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、ジクロロメタン77mlおよびmcpba(70%純度)13.8g(56.0mmol)を、−30〜−25℃で少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム10.2gを水92mlで溶解)および水111mlを加え、撹拌静置し、水層(水層−2)を分離した。分離したジクロロメタン層を水100mlで洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、ジクロロメタン25mlおよびmcpba(70%純度)5.5g(22.3mmol)を、−30〜−25℃で少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水(水酸化ナトリウム3.9gを水35mlで溶解)および水54mlを加え、撹拌静置し、水層(水層−3)を分離した。
水層−1と水層−2と水層−3を合わせ、ジクロロメタン240mlで2回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液(酢酸アンモニウム87gを水467mlで溶解)投入し、ジクロロメタン240mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水350mlで2回洗浄後、減圧濃縮し、温アセトン980mlを加え、溶解し、そこへ207mlの冷アセトンを加えて、結晶化、濾過し、粗体2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールを得た。粗体に温アセトン817mlを加え、溶解し、そこへ192mlの冷アセトンを加え、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール60gを得た。
Claims (22)
- 下記(1)から(3)の操作を含むことを特徴とする式(X)またはそれらの塩
(1)水と混和しない有機溶剤中、式(Y)
(2)(1)で得られる反応混合物に、アルカリ水溶液を加え、pHが11.5以上の状態で、振とうまたは撹拌した後、静置して、有機層(A1)および水層(B1)を分離する、
(3)(2)で得られる有機層(A1)に酸化剤を加えて反応する。 - 請求項1の操作(2)におけるpHが13.0以上である、請求項1の製造方法。
- 酸化剤が、m−クロロ過安息香酸である、請求項1または2のいずれか一項に記載の製造方法。
- 操作(1)において使用する酸化剤の当量が、前記式(Y)の化合物に対し、0.3ないし0.8である、請求項1ないし3のいずれか一項に記載の製造方法。
- 操作(1)において使用する酸化剤の当量が、前記式(Y)の化合物に対し、0.4ないし0.7である、請求項1ないし3のいずれか一項に記載の製造方法。
- 操作(3)において使用する酸化剤の当量が、有機層(A1)中の前記式(Y)の化合物に対し、0.3ないし0.8である、請求項1ないし5のいずれか一項に記載の製造方法。
- 操作(3)において使用する酸化剤の当量が、有機層(A1)中の前記式(Y)の化合物に対し、0.4ないし0.7である、請求項1ないし5のいずれか一項に記載の製造方法。
- 水と混和しない有機溶剤が、トルエン、キシレン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルおよびヘキサンから選択される1種の溶剤とメタノールおよびエタノールから選択される1種の溶剤との混合溶剤あるいはジクロロメタンである、請求項1ないし7のいずれか一項に記載の製造方法。
- 水と混和しない有機溶剤が、酢酸メチル、酢酸エチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルおよびヘキサンから選択される1種の溶剤とメタノールおよびエタノールから選択される1種の溶剤との混合溶剤あるいはジクロロメタンである、請求項1ないし7のいずれか一項に記載の製造方法。
- 水と混和しない有機溶剤が、ジクロロメタンである、請求項1ないし7のいずれか一項に記載の製造方法。
- アルカリ水溶液が、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液である、請求項1ないし10のいずれか一項に記載の製造方法。
- (1)R1およびR2が水素原子であり、R3がメチル基であり、R4が3−メトキシプロポキシ基であり、R5が水素であるか、
(2)R1がメトキシ基であり、R2が水素原子であり、R3がメチル基であり、R4がメトキシ基であり、R5がメチル基であるか、
(3)R1がジフルオロメトキシ基であり、R2が水素原子であり、R3がメトキシ基であり、R4がメトキシ基であり、R5が水素原子であるか、または
(4)R1およびR2が水素原子であり、R3がメチル基であり、R4が2,2,2−トリフルオロエトキシ基であり、R5が水素原子である、請求項1ないし11のいずれか一項に記載の製造方法。 - R1およびR2が水素原子であり、R3がメチル基であり、R4がメトキシプロポキシ基であり、R5が水素である、請求項1ないし11のいずれか一項に記載の製造方法。
- 式(Y)
下記(1)および(2)の操作を含むことを特徴とする、前記式(Y)の化合物を回収する方法:
(1)水と混和しない有機溶剤中、前記式(Y)の化合物に、酸化剤を加えて反応し、反応混合物を得る、
(2)(1)で得られる反応混合物に、アルカリ水溶液を加え、pHが11.5以上の状態で、振とうまたは撹拌した後、静置して、有機層(A1)および水層(B1)を分離する。 - 請求項14の操作(2)におけるpHが13.0以上である、請求項14の回収方法。
- 酸化剤が、m−クロロ過安息香酸である、請求項14または15のいずれか一項に記載の回収方法。
- 酸化剤の当量が、前記式(Y)の化合物に対し、0.3ないし0.8である、請求項14ないし16のいずれか一項に記載の回収方法。
- 水と混和しない有機溶剤が、酢酸メチル、酢酸エチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルおよびヘキサンから選択される1種の溶剤とメタノールおよびエタノールから選択される1種の溶剤との混合溶剤あるいはジクロロメタンである、請求項14ないし17のいずれか一項に記載の回収方法。
- 水と混和しない有機溶剤が、ジクロロメタンである、請求項14ないし17のいずれか一項に記載の回収方法。
- アルカリ水溶液が、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液である、請求項14ないし19のいずれか一項に記載の回収方法。
- (1)R1およびR2が水素原子であり、R3がメチル基であり、R4が3−メトキシプロポキシ基であり、R5が水素であるか、
(2)R1がメトキシ基であり、R2が水素原子であり、R3がメチル基であり、R4がメトキシ基であり、R5がメチル基であるか、
(3)R1がジフルオロメトキシ基であり、R2が水素原子であり、R3がメトキシ基であり、R4がメトキシ基であり、R5が水素原子であるか、または
(4)R1およびR2が水素原子であり、R3がメチル基であり、R4が2,2,2−トリフルオロエトキシ基であり、R5が水素原子である、請求項14ないし20のいずれか一項に記載の回収方法。 - R1およびR2が水素原子であり、R3がメチル基であり、R4がメトキシプロポキシ基であり、R5が水素である、請求項14ないし20のいずれか一項に記載の回収方法。
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