JPH1171370A - ピリジン誘導体の製造法 - Google Patents
ピリジン誘導体の製造法Info
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- JPH1171370A JPH1171370A JP17946198A JP17946198A JPH1171370A JP H1171370 A JPH1171370 A JP H1171370A JP 17946198 A JP17946198 A JP 17946198A JP 17946198 A JP17946198 A JP 17946198A JP H1171370 A JPH1171370 A JP H1171370A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬あるいは医薬製造中間体として有用なス
ルホキシドの高収率製造法を提供する。 【解決手段】 チオエーテル(I)を非極性溶媒と低級ア
ルコールの混合物中において酸化するスルホキシド(II)
の製造法。 【化１】 （式中R1は水素原子、メトキシ基またはジフルオロメト
キシ基を、R2はメチル基またはメトキシ基を、R3は3-メ
トキシプロポキシ基、メトキシ基または2,2,2-トリフル
オロエトキシ基を、R4は水素原子またはメチル基をそれ
ぞれ意味する。）
ルホキシドの高収率製造法を提供する。 【解決手段】 チオエーテル(I)を非極性溶媒と低級ア
ルコールの混合物中において酸化するスルホキシド(II)
の製造法。 【化１】 （式中R1は水素原子、メトキシ基またはジフルオロメト
キシ基を、R2はメチル基またはメトキシ基を、R3は3-メ
トキシプロポキシ基、メトキシ基または2,2,2-トリフル
オロエトキシ基を、R4は水素原子またはメチル基をそれ
ぞれ意味する。）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、特開平1-6270号公報
(実施例32)、特開昭61-50978号公報(実施例2)、特開昭5
4-141783号公報(実施例21)あるいは特開昭61-22079号公
報等に記載されている、胃酸分泌抑制剤・抗潰瘍剤等の
医薬あるいは医薬製造中間体として有用なスルホキシド
の高収率製造法に関する。
(実施例32)、特開昭61-50978号公報(実施例2)、特開昭5
4-141783号公報(実施例21)あるいは特開昭61-22079号公
報等に記載されている、胃酸分泌抑制剤・抗潰瘍剤等の
医薬あるいは医薬製造中間体として有用なスルホキシド
の高収率製造法に関する。
【０００２】
【従来技術】従来スルホキシドは、特開平1-6270号公報
(EP-268956、US-5045552)、特開昭61-50978号公報(EP-17
4726、US-4628098)、特開昭54-141783号公報(EP-5129、US
-4255431)あるいは特開昭61-22079号公報(EP-166287、US
-4758579)等に記載されているように、チオエーテル
を、過酸化水素、m-クロロ過安息香酸、ジ亜塩素酸ナト
リウム、亜臭素酸ナトリウム等の酸化剤により酸化して
製造されてきた。（下記反応式参照、式中R1〜R4は前記
と同様の意味を有する。）
(EP-268956、US-5045552)、特開昭61-50978号公報(EP-17
4726、US-4628098)、特開昭54-141783号公報(EP-5129、US
-4255431)あるいは特開昭61-22079号公報(EP-166287、US
-4758579)等に記載されているように、チオエーテル
を、過酸化水素、m-クロロ過安息香酸、ジ亜塩素酸ナト
リウム、亜臭素酸ナトリウム等の酸化剤により酸化して
製造されてきた。（下記反応式参照、式中R1〜R4は前記
と同様の意味を有する。）
【０００３】
【化３】
【０００４】上記酸化剤の中でも、秤量容易性、保存安
定性、反応活性等の観点から、m-クロロ過安息香酸が多
用されている。
定性、反応活性等の観点から、m-クロロ過安息香酸が多
用されている。
【０００５】
【本発明が解決しようとする問題点】例えば特開平1-62
70号公報の実施例32では、0.96当量(純度換算)のm-クロ
ロ過安息香酸を用い、塩化メチレン中でチオエーテルを
酸化しているが、スルホキシドの収率は80%であり、工
業的製法として十分な収率とはいえなかった。また塩化
メチレン(ジクロロメタン)はハロゲン化炭化水素溶媒で
あり、環境対策上、工業的には使用できない問題点があ
った。
70号公報の実施例32では、0.96当量(純度換算)のm-クロ
ロ過安息香酸を用い、塩化メチレン中でチオエーテルを
酸化しているが、スルホキシドの収率は80%であり、工
業的製法として十分な収率とはいえなかった。また塩化
メチレン(ジクロロメタン)はハロゲン化炭化水素溶媒で
あり、環境対策上、工業的には使用できない問題点があ
った。
【０００６】このように、工業的に優れたスルホキシド
(II)の製造方法は、まだ確立されていないのが現状であ
り、新たな優れた方法が求められていた。
(II)の製造方法は、まだ確立されていないのが現状であ
り、新たな優れた方法が求められていた。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点の改善を目指して鋭意研究を進めてきた。その結果、
下記の方法により、目的とするスルホキシド(II)を高収
率に、しかもハロゲン化炭化水素溶媒を使用せずに製造
できることを見出し、本発明を完成するに至った。
点の改善を目指して鋭意研究を進めてきた。その結果、
下記の方法により、目的とするスルホキシド(II)を高収
率に、しかもハロゲン化炭化水素溶媒を使用せずに製造
できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】以下に本発明を詳述する。まず、本発明に
かかるチオエーテル(I)は下記一般式で表される。
かかるチオエーテル(I)は下記一般式で表される。
【０００９】
【化４】
【００１０】（式中R1は水素原子、メトキシ基またはジ
フルオロメトキシ基を、R2はメチル基またはメトキシ基
を、R3は3-メトキシプロポキシ基、メトキシ基または2,
2,2-トリフルオロエトキシ基を、R4は水素原子またはメ
チル基をそれぞれ意味する。） 本化合物はより具体的には、特開平1-6270号公報(実施
例31)に記載されている2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-
3-メチルピリジン-2-イル]メチルチオ}-1H-ベンズイミ
ダゾール、特開昭61-50978号公報(実施例1)記載の化合
物(R1=H、R2=CH3、R3=H、R4=CH2CF3、n=0、化学名；2-{[4-
(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-メチルピリジン-2-イ
ル]メチルチオ}-1H-ベンズイミダゾール)、特開昭54-14
1783号公報(実施例21)記載の化合物の前駆体である5-メ
トキシ-2-[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジル)メチ
ルチオ]-1H-ベンズイミダゾールまたは特開昭61-22079
号公報記載の化合物の前駆体である5-ジフルオロメトキ
シ-2-[(4,5-ジメトキシ-2-ピリジル)メチルチオ]-1H-ベ
ンズイミダゾール等と同一の化合物であり、本発明にお
ける出発物質である。いずれの化合物も、それぞれの公
報記載の方法により製造することができる。
フルオロメトキシ基を、R2はメチル基またはメトキシ基
を、R3は3-メトキシプロポキシ基、メトキシ基または2,
2,2-トリフルオロエトキシ基を、R4は水素原子またはメ
チル基をそれぞれ意味する。） 本化合物はより具体的には、特開平1-6270号公報(実施
例31)に記載されている2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-
3-メチルピリジン-2-イル]メチルチオ}-1H-ベンズイミ
ダゾール、特開昭61-50978号公報(実施例1)記載の化合
物(R1=H、R2=CH3、R3=H、R4=CH2CF3、n=0、化学名；2-{[4-
(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-メチルピリジン-2-イ
ル]メチルチオ}-1H-ベンズイミダゾール)、特開昭54-14
1783号公報(実施例21)記載の化合物の前駆体である5-メ
トキシ-2-[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジル)メチ
ルチオ]-1H-ベンズイミダゾールまたは特開昭61-22079
号公報記載の化合物の前駆体である5-ジフルオロメトキ
シ-2-[(4,5-ジメトキシ-2-ピリジル)メチルチオ]-1H-ベ
ンズイミダゾール等と同一の化合物であり、本発明にお
ける出発物質である。いずれの化合物も、それぞれの公
報記載の方法により製造することができる。
【００１１】次に、本発明にかかるスルホキシド(II)は
下記一般式で表される。
下記一般式で表される。
【００１２】
【化５】
【００１３】（式中、R1、R2、R3、R4は前記と同様の意
味を有する。） 本化合物はより具体的には、特開平1-6270号公報(実施
例32)に記載されている2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-
3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール：一般名；ラベプラゾール遊離体(Rab
eprazole free base)、特開昭61-50978号公報(実施例2)
記載の化合物(R1=H、R2=CH3、R3=H、R4=CH2CF 3、n=1)：一般
名；ランソプラゾール(Lansoprazole)：化学名；2-{[4-
(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-メチルピリジン-2-イ
ル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール、特開
昭54-141783号公報(実施例21)記載の5-メトキシ-2-[(4-
メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジル)メチルスルフィニ
ル]-1H-ベンズイミダゾール：一般名；オメプラゾール
(Omeprazole)または特開昭61-22079号公報記載の5-ジフ
ルオロメトキシ-2-[(4,5-ジメトキシ-2-ピリジル)メチ
ルスルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール：一般名；パ
ントプラゾール(Pantoprazole)等と同一の化合物であ
り、本発明の目的化合物である。
味を有する。） 本化合物はより具体的には、特開平1-6270号公報(実施
例32)に記載されている2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-
3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール：一般名；ラベプラゾール遊離体(Rab
eprazole free base)、特開昭61-50978号公報(実施例2)
記載の化合物(R1=H、R2=CH3、R3=H、R4=CH2CF 3、n=1)：一般
名；ランソプラゾール(Lansoprazole)：化学名；2-{[4-
(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-メチルピリジン-2-イ
ル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール、特開
昭54-141783号公報(実施例21)記載の5-メトキシ-2-[(4-
メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジル)メチルスルフィニ
ル]-1H-ベンズイミダゾール：一般名；オメプラゾール
(Omeprazole)または特開昭61-22079号公報記載の5-ジフ
ルオロメトキシ-2-[(4,5-ジメトキシ-2-ピリジル)メチ
ルスルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール：一般名；パ
ントプラゾール(Pantoprazole)等と同一の化合物であ
り、本発明の目的化合物である。
【００１４】スルホキシド(II)としてさらに具体的に
は、例えば以下の化合物を挙げることができる。
は、例えば以下の化合物を挙げることができる。
【００１５】
【化６】
【００１６】続いて、本発明の製造法について詳述す
る。本発明は、具体的には、チオエーテル(I)を非極性
溶媒と低級アルコールの混合物中において酸化すること
を特徴とするスルホキシド(II)の製造法である。
る。本発明は、具体的には、チオエーテル(I)を非極性
溶媒と低級アルコールの混合物中において酸化すること
を特徴とするスルホキシド(II)の製造法である。
【００１７】ここで使用する酸化剤は限定されないが、
通常は過酸化水素、m-クロロ過安息香酸、ジ亜塩素酸ナ
トリウム、亜臭素酸ナトリウム等が用いられ、秤量容易
性、保存安定性、反応活性(時間)、生成物純度等の観点
から、m-クロロ過安息香酸がより好ましい。酸化剤の使
用量も限定されないが、通常はチオエーテル(I)に対し
て0.9〜1.2当量を、より好ましくは0.95〜1.1当量を、
さらに好ましくは1.0〜1.05当量を用いる。
通常は過酸化水素、m-クロロ過安息香酸、ジ亜塩素酸ナ
トリウム、亜臭素酸ナトリウム等が用いられ、秤量容易
性、保存安定性、反応活性(時間)、生成物純度等の観点
から、m-クロロ過安息香酸がより好ましい。酸化剤の使
用量も限定されないが、通常はチオエーテル(I)に対し
て0.9〜1.2当量を、より好ましくは0.95〜1.1当量を、
さらに好ましくは1.0〜1.05当量を用いる。
【００１８】また本発明における溶媒としては、非極性
溶媒と低級アルコールの混合物を用いる。非極性溶媒の
種類は、低極性の溶媒でチオエーテル(I)、スルホキシ
ド(II)あるいは酸化剤に対して不活性な溶媒であれば限
定されないが、具体的には例えばベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、ペンタン、シクロヘ
キサン、n-ヘキサンまたはオクタン等の脂肪族炭化水素
溶媒を挙げることができる。また低級アルコールの種類
もチオエーテル(I)、スルホキシド(II)あるいは酸化剤
に対して不活性な溶媒であれば限定されないが、具体的
には例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、
i-プロパノール、n-ブタノール、i-ブタノール、t-ブタ
ノール、n-ペンタノール、i-ペンタノール、t-ペンタノ
ール、neo-ペンタノール、n-ヘキサノール、シクロヘキ
サノール等の炭素数１〜６のアルコールを挙げることが
できる。これらの非極性溶媒と低級アルコールの組み合
わせの中でも、トルエン／メタノール、トルエン／エタ
ノール、トルエン／n-プロパノールあるいはキシレン／
メタノール混合溶媒がより好ましい。
溶媒と低級アルコールの混合物を用いる。非極性溶媒の
種類は、低極性の溶媒でチオエーテル(I)、スルホキシ
ド(II)あるいは酸化剤に対して不活性な溶媒であれば限
定されないが、具体的には例えばベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、ペンタン、シクロヘ
キサン、n-ヘキサンまたはオクタン等の脂肪族炭化水素
溶媒を挙げることができる。また低級アルコールの種類
もチオエーテル(I)、スルホキシド(II)あるいは酸化剤
に対して不活性な溶媒であれば限定されないが、具体的
には例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、
i-プロパノール、n-ブタノール、i-ブタノール、t-ブタ
ノール、n-ペンタノール、i-ペンタノール、t-ペンタノ
ール、neo-ペンタノール、n-ヘキサノール、シクロヘキ
サノール等の炭素数１〜６のアルコールを挙げることが
できる。これらの非極性溶媒と低級アルコールの組み合
わせの中でも、トルエン／メタノール、トルエン／エタ
ノール、トルエン／n-プロパノールあるいはキシレン／
メタノール混合溶媒がより好ましい。
【００１９】溶媒の混合比も限定されないが、通常は非
極性溶媒と低級アルコールの比が１５：１〜５：１の範
囲であり、好ましくは１２：１〜７：１の範囲であり、
さらに好ましくは１０：１〜８：１の範囲である。
極性溶媒と低級アルコールの比が１５：１〜５：１の範
囲であり、好ましくは１２：１〜７：１の範囲であり、
さらに好ましくは１０：１〜８：１の範囲である。
【００２０】混合溶媒の使用量も限定されないが、通常
はチオエーテル(I)の1gに対して1〜100mlを、より好ま
しくは5〜50mlを、さらに好ましくは10〜30mlを使用す
る。
はチオエーテル(I)の1gに対して1〜100mlを、より好ま
しくは5〜50mlを、さらに好ましくは10〜30mlを使用す
る。
【００２１】反応温度も限定されないが、通常は-50℃
〜室温で、より好ましくは-40℃〜10℃で、さらに好ま
しくは-30℃〜0℃で実施する。
〜室温で、より好ましくは-40℃〜10℃で、さらに好ま
しくは-30℃〜0℃で実施する。
【００２２】反応時間は、酸化剤あるいは溶媒の使用
量、反応温度等によって異なるが、通常は1〜6時間程度
で終了する。
量、反応温度等によって異なるが、通常は1〜6時間程度
で終了する。
【００２３】反応終了後の処理は、例えば特開昭54-141
783号記載の方法等に従って、得られた水層のpHを調整
することにより、目的とするスルホキシド(II)を析出さ
せることができる。その際に調整するpH値も限定されな
いが、通常はpH 10.0〜10.5が好ましい結果を与える。
783号記載の方法等に従って、得られた水層のpHを調整
することにより、目的とするスルホキシド(II)を析出さ
せることができる。その際に調整するpH値も限定されな
いが、通常はpH 10.0〜10.5が好ましい結果を与える。
【００２４】また、pH調整を行う方法も限定されない
が、通常は酢酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、ギ
酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウ
ム、ギ酸、酢酸、リン酸、ギ酸メチル、ギ酸エチル等を
用いて行う方法が、操作上容易である。
が、通常は酢酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、ギ
酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウ
ム、ギ酸、酢酸、リン酸、ギ酸メチル、ギ酸エチル等を
用いて行う方法が、操作上容易である。
【００２５】得られたスルホキシド(II)は、そのままで
も次反応に用いることができるが、結晶化、再結晶、カ
ラムクロマトグラフィー等の常法によりさらに精製する
こともできる。また必要により、常法に従って、さらに
スルホキシド(II)の塩に導くこともできる。
も次反応に用いることができるが、結晶化、再結晶、カ
ラムクロマトグラフィー等の常法によりさらに精製する
こともできる。また必要により、常法に従って、さらに
スルホキシド(II)の塩に導くこともできる。
【００２６】続いて本発明を具体的に説明するため、以
下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されない
ことは言うまでもない。
下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されない
ことは言うまでもない。
純度測定HPLC条件(各実施例共通) ──────────────────────── カラム； Nucleosil 5C18(4.6mmI.D.×150mm,5μm) 移動相； CH3OH/0.05M-リン酸緩衝液(pH7.0)=3/2 流速 ； 1.0ml/min. 温度 ； 25℃ 検出器； UV290nm ────────────────────────
【００２７】実施例１ 2-{[4-(2-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成
【００２８】
【化７】
【００２９】2-{[4-(2-メトキシプロポキシ)-3-メチル
ピリジン-2-イル]メチルチオ}-1H-ベンズイミダゾール
(以下、化合物１) 10.0g(29.1mmol)をトルエン(180ml)
とメタノール(20ml)の混合液に溶解し、攪拌下-25℃に
冷却した。この溶液にm-クロル過安息香酸 5.63g(純度9
1.2%、29.8mmol)をトルエン(31.5ml)とメタノール(3.5m
l)の混合液に溶解し、-25℃にて約１時間かけて滴下し
た。反応液は、同温で6.5時間攪拌した。その後1N-水酸
化ナトリウム溶液(100ml)と2N-水酸化ナトリウム溶液(2
0ml)を加え攪拌後、靜置し、水層を分液した。攪拌下、
水層を5℃にてギ酸メチルを用いてpH10.40に調整した。
同温で20時間攪拌し、得られたスラリーを濾過乾燥し
て、標題化合物 9.75gを得た。（収率；93.1%、HPLC純
度；96.1%）
ピリジン-2-イル]メチルチオ}-1H-ベンズイミダゾール
(以下、化合物１) 10.0g(29.1mmol)をトルエン(180ml)
とメタノール(20ml)の混合液に溶解し、攪拌下-25℃に
冷却した。この溶液にm-クロル過安息香酸 5.63g(純度9
1.2%、29.8mmol)をトルエン(31.5ml)とメタノール(3.5m
l)の混合液に溶解し、-25℃にて約１時間かけて滴下し
た。反応液は、同温で6.5時間攪拌した。その後1N-水酸
化ナトリウム溶液(100ml)と2N-水酸化ナトリウム溶液(2
0ml)を加え攪拌後、靜置し、水層を分液した。攪拌下、
水層を5℃にてギ酸メチルを用いてpH10.40に調整した。
同温で20時間攪拌し、得られたスラリーを濾過乾燥し
て、標題化合物 9.75gを得た。（収率；93.1%、HPLC純
度；96.1%）
【００３０】実施例２ 2-{[4-(2-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 10.0g(29.1mmol)を、トルエン(180ml)／エタ
ノール(15ml)混合液に溶解し、攪拌下、-25℃まで冷却
した。この溶液中に、m-クロル過安息香酸 6.26g(純度8
6.0%、29.8mmol)のトルエン(32ml)／エタノール(3ml)溶
液を、-25℃にて約1.2時間かけて滴下し、そのまま同温
で1時間攪拌した。その後、前実施例と同様に結晶化を
行い、標題化合物 9.80gを得た。（収率；93.6%、HPLC
純度；95.1%）
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 10.0g(29.1mmol)を、トルエン(180ml)／エタ
ノール(15ml)混合液に溶解し、攪拌下、-25℃まで冷却
した。この溶液中に、m-クロル過安息香酸 6.26g(純度8
6.0%、29.8mmol)のトルエン(32ml)／エタノール(3ml)溶
液を、-25℃にて約1.2時間かけて滴下し、そのまま同温
で1時間攪拌した。その後、前実施例と同様に結晶化を
行い、標題化合物 9.80gを得た。（収率；93.6%、HPLC
純度；95.1%）
【００３１】実施例３ 2-{[4-(2-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 10.0g(29.1mmol)を、トルエン(180ml)／n-プ
ロパノール(20ml)混合液に溶解し、攪拌下、-25℃まで
冷却した。この溶液中に、m-クロル過安息香酸6.26g(純
度86.0%、29.8mmol)のトルエン(31.5ml)／n-プロパノー
ル(3.5ml)溶液を、-25℃にて約1時間かけて滴下し、そ
のまま同温で0.5時間攪拌した。その後、前実施例と同
様に結晶化を行い、標題化合物 9.60gを得た。（収率；
91.7%、HPLC純度；93.2%）
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 10.0g(29.1mmol)を、トルエン(180ml)／n-プ
ロパノール(20ml)混合液に溶解し、攪拌下、-25℃まで
冷却した。この溶液中に、m-クロル過安息香酸6.26g(純
度86.0%、29.8mmol)のトルエン(31.5ml)／n-プロパノー
ル(3.5ml)溶液を、-25℃にて約1時間かけて滴下し、そ
のまま同温で0.5時間攪拌した。その後、前実施例と同
様に結晶化を行い、標題化合物 9.60gを得た。（収率；
91.7%、HPLC純度；93.2%）
【００３２】実施例４ 2-{[4-(2-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 10.0g(29.1mmol)を、キシレン(180ml)／メタ
ノール(20ml)混合液に溶解し、攪拌下、-25℃まで冷却
した。この溶液中に、m-クロル過安息香酸 6.26g(純度8
6.0%、29.8mmol)のキシレン(31.5ml)／n-プロパノール
(3.5ml)溶液を、-25℃にて約1時間かけて滴下し、その
まま同温で2時間攪拌した。その後、前実施例と同様に
結晶化を行い、標題化合物 9.78gを得た。（収率；93.5
%、HPLC純度；95.2%）
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成 化合物１ 10.0g(29.1mmol)を、キシレン(180ml)／メタ
ノール(20ml)混合液に溶解し、攪拌下、-25℃まで冷却
した。この溶液中に、m-クロル過安息香酸 6.26g(純度8
6.0%、29.8mmol)のキシレン(31.5ml)／n-プロパノール
(3.5ml)溶液を、-25℃にて約1時間かけて滴下し、その
まま同温で2時間攪拌した。その後、前実施例と同様に
結晶化を行い、標題化合物 9.78gを得た。（収率；93.5
%、HPLC純度；95.2%）
【００３３】実施例５ 5-メトキシ-2-{[(4-メトキシ-
3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル]スルフィニル}-1
H-ベンズイミダゾール(Omeprazole)の合成
3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル]スルフィニル}-1
H-ベンズイミダゾール(Omeprazole)の合成
【００３４】
【化８】
【００３５】5-メトキシ-2-{[(4-メトキシ-3,5-ジメチ
ルピリジン-2-イル)メチル]チオ}-1H-ベンズイミダゾー
ル 10.0g(30.4mmol)を、トルエン(180ml)／メタノール
(20ml)混合液に溶解し、攪拌下、-25℃まで冷却した。
この溶液中に、m-クロル過安息香酸 6.21g(純度86.0%、
30.9mmol)のトルエン(31.5ml)／メタノール(3.5ml)溶液
を、-25℃にて約１時間かけて滴下し、そのまま同温で
0.5時間攪拌した。その後1N-水酸化ナトリウム溶液 100
mlと、2N-水酸化ナトリウム溶液 20mlを加えて攪拌後、
靜置し、水層を分液した。この水層を5℃にて攪拌下、
ギ酸を用いてpH9.2に調整した。そのまま同温で20時間
攪拌し、得られたスラリーを濾過・乾燥して、標題化合
物 9.07gを得た。（収率；86.5%、HPLC純度；95.5%）
ルピリジン-2-イル)メチル]チオ}-1H-ベンズイミダゾー
ル 10.0g(30.4mmol)を、トルエン(180ml)／メタノール
(20ml)混合液に溶解し、攪拌下、-25℃まで冷却した。
この溶液中に、m-クロル過安息香酸 6.21g(純度86.0%、
30.9mmol)のトルエン(31.5ml)／メタノール(3.5ml)溶液
を、-25℃にて約１時間かけて滴下し、そのまま同温で
0.5時間攪拌した。その後1N-水酸化ナトリウム溶液 100
mlと、2N-水酸化ナトリウム溶液 20mlを加えて攪拌後、
靜置し、水層を分液した。この水層を5℃にて攪拌下、
ギ酸を用いてpH9.2に調整した。そのまま同温で20時間
攪拌し、得られたスラリーを濾過・乾燥して、標題化合
物 9.07gを得た。（収率；86.5%、HPLC純度；95.5%）
【００３６】実施例６ 2-{[3-メチル-4-(2,2,2-トリフ
ルオロエトキシ)ピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}
-1H-ベンズイミダゾール(Lansoprazole)の合成
ルオロエトキシ)ピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}
-1H-ベンズイミダゾール(Lansoprazole)の合成
【００３７】
【化９】
【００３８】2-{[3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエト
キシ)ピリジン-2-イル]メチルチオ}-1H-ベンズイミダゾ
ール 10.0g(28.3mmol)を、トルエン(180ml)／メタノー
ル(35ml)混合液に溶解し、攪拌下、-25℃まで冷却し
た。この溶液中に、m-クロル過安息香酸 5.80g(純度86.
0%、28.9mmol)のトルエン(30.5ml)／メタノール(4.5ml)
溶液を、-25℃にて約１時間かけて滴下し、そのまま同
温で0.5時間攪拌した。その後1N-水酸化ナトリウム溶液
100ml、2N-水酸化ナトリウム溶液 20ml、水 300ml、ト
ルエン 100mlおよびメタノール50mlを加えて攪拌後、靜
置し、水層を分液した。この水層を5℃にて攪拌下、ギ
酸を用いてpH8.0に調整した。そのまま同温で、23時間
攪拌し、得られたスラリーを濾過・乾燥して、標題化合
物 7.49gを得た。（収率；71.6%、HPLC純度；95.8%）
キシ)ピリジン-2-イル]メチルチオ}-1H-ベンズイミダゾ
ール 10.0g(28.3mmol)を、トルエン(180ml)／メタノー
ル(35ml)混合液に溶解し、攪拌下、-25℃まで冷却し
た。この溶液中に、m-クロル過安息香酸 5.80g(純度86.
0%、28.9mmol)のトルエン(30.5ml)／メタノール(4.5ml)
溶液を、-25℃にて約１時間かけて滴下し、そのまま同
温で0.5時間攪拌した。その後1N-水酸化ナトリウム溶液
100ml、2N-水酸化ナトリウム溶液 20ml、水 300ml、ト
ルエン 100mlおよびメタノール50mlを加えて攪拌後、靜
置し、水層を分液した。この水層を5℃にて攪拌下、ギ
酸を用いてpH8.0に調整した。そのまま同温で、23時間
攪拌し、得られたスラリーを濾過・乾燥して、標題化合
物 7.49gを得た。（収率；71.6%、HPLC純度；95.8%）
【００３９】上記結果から、本発明により、目的とする
スルホキシド(II)を高収率に得られることが明らかであ
る。
スルホキシド(II)を高収率に得られることが明らかであ
る。
Claims (6)
- 【請求項１】 下記一般式で表されるチオエーテル(I) 【化１】 （式中R1は水素原子、メトキシ基またはジフルオロメト
キシ基を、R2はメチル基またはメトキシ基を、R3は3-メ
トキシプロポキシ基、メトキシ基または2,2,2-トリフル
オロエトキシ基を、R4は水素原子またはメチル基をそれ
ぞれ意味する。）を非極性溶媒と低級アルコールの混合
物中において酸化することを特徴とする下記一般式で表
されるスルホキシド(II)の製造法。 【化２】 （式中、R1、R2、R3、R4は前記と同様の意味を有す
る。） - 【請求項２】 酸化剤がm-クロロ過安息香酸である請求
項１記載のスルホキシド(II)の製造法。 - 【請求項３】 非極性溶媒がベンゼン、トルエン、キシ
レン、ペンタン、シクロヘキサン、n-ヘキサンまたはオ
クタンから選ばれた１種以上である請求項１または２記
載のスルホキシド(II)の製造法。 - 【請求項４】 低級アルコールがメタノール、エタノー
ル、プロパノールないしブタノールから選ばれた１種以
上である請求項１ないし３記載のスルホキシド(II)の製
造法。 - 【請求項５】 溶媒がトルエン／メタノール、トルエン
／エタノール、トルエン／n-プロパノールまたはキシレ
ン／メタノールの混合物である請求項１ないし４記載の
スルホキシド(II)の製造法。 - 【請求項６】 非極性溶媒：低級アルコール混合比が１
５：１〜５：１である請求項５記載のスルホキシド(II)
の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17946198A JPH1171370A (ja) | 1997-06-26 | 1998-06-26 | ピリジン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17005897 | 1997-06-26 | ||
| JP9-170058 | 1997-06-26 | ||
| JP17946198A JPH1171370A (ja) | 1997-06-26 | 1998-06-26 | ピリジン誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1171370A true JPH1171370A (ja) | 1999-03-16 |
Family
ID=26493185
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17946198A Pending JPH1171370A (ja) | 1997-06-26 | 1998-06-26 | ピリジン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1171370A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006019151A1 (ja) * | 2004-08-20 | 2006-02-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 |
| JP2006232859A (ja) * | 2003-02-05 | 2006-09-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | ランソプラゾール安定化方法 |
| US7829718B2 (en) | 2004-08-06 | 2010-11-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Salts of benzimidazole derivative with amines and process for manufacturing the same |
| US20120203003A1 (en) * | 2009-07-07 | 2012-08-09 | Amol Arvind Kulkarni | Continuous Flow Process For The Preparation Of Sulphoxide Compounds |
-
1998
- 1998-06-26 JP JP17946198A patent/JPH1171370A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006232859A (ja) * | 2003-02-05 | 2006-09-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | ランソプラゾール安定化方法 |
| US7829718B2 (en) | 2004-08-06 | 2010-11-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Salts of benzimidazole derivative with amines and process for manufacturing the same |
| US8053580B2 (en) | 2004-08-06 | 2011-11-08 | Eisal R&D Management Co., Ltd. | Salts of benzimidazole derivative with amines and process for manufacturing the same |
| WO2006019151A1 (ja) * | 2004-08-20 | 2006-02-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 |
| US20120203003A1 (en) * | 2009-07-07 | 2012-08-09 | Amol Arvind Kulkarni | Continuous Flow Process For The Preparation Of Sulphoxide Compounds |
| KR20120124053A (ko) * | 2009-07-07 | 2012-11-12 | 카운슬 오브 사이언티픽 앤드 인더스트리얼 리서치 | 설폭사이드 화합물의 제조를 위한 연속식 유동 방법 |
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