JP2003531144A - ［［（ピリジル置換）メチル］チオ］ベンズイミダゾールの誘導体を得る方法 - Google Patents

［［（ピリジル置換）メチル］チオ］ベンズイミダゾールの誘導体を得る方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、［［（ピリジル置換）メチル］チオ］ベンズイミダゾール（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は独立して水素、炭素原子数１〜６のアルキル、アルコキシまたは弗素化アルコキシを表し、Ｒ2は、ニトロ、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルコキシまたはハロゲン化アルコキシ基あるいは−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＯＲ8基（式中、ｎは１〜６の整数であり、Ｒ8は水素または炭素原子数１〜６のアルキル基を表す）である）の誘導体を得る方法に関する。本方法は、（ａ）メチルピリジンＮ−オキシドをカルボン酸無水物またはスルホン酸無水物と反応させる工程と、（ｂ）工程ａ）で生成した中間製品を対応するメルカプトベンズイミダゾールと反応させる工程とを伴う。化合物（Ｉ）は、［［（ピリジル置換）メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール、例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールまたはパントプラゾールを合成するために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、［［（ピリジル置換）メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール
の誘導体の合成における中間体として有用な［［（ピリジル置換）メチル］チオ
］ベンズイミダゾールの誘導体の調製に関する。
【０００２】 （背景技術） ［［（ピリジル置換）メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの幾つかの
誘導体の中には、オメパラゾール、２−［［（３，５−ジメチル−４−メトキシ
−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール、ランソプラゾール、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール、ラベプラゾール、２−［［［３−メチル−４−（３−メトキシプロポ
キシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
パントプラゾール、５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３，４−ジメトキシ−
２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールがあり、こ
れらの誘導体は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群および
逆流性食道炎の治療において有用な抗潰瘍薬である。
【０００３】 こうした化合物の合成における主要中間体の一種は、以下の一般式（Ｉ）を有
する［［（ピリジル置換）メチル］チオ］ベンズイミダゾールの誘導体である。
【０００４】
【化７】 式中、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4の各々は、互いに独立して水素、炭素原子数１〜６の
アルキル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基または炭素原子数１〜６の弗素化
アルコキシ基であり、Ｒ2は、ニトロ基、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルコ
キシ基、炭素原子数１〜６のハロゲン化アルコキシ基または基−Ｏ−（ＣＨ2）n −ＯＲ8であり、ここでｎは１と６の両方を含む１〜６の間の整数であり、Ｒ8は
水素または炭素原子数１〜６のアルキル基を表す。
【０００５】 式（Ｉ）を有するこうした化合物を得るために多くの方法が記載されているけ
れども、この一種において最も広く用いられた方法は、２−メチルピリジン（Ｉ
Ｉ）
【化８】 の誘導体と対応するメルカプトベンズイミダゾール（ＩＩＩ）
【化９】 とのカップリングに基づいていた。
【０００６】 参考文献において、この反応を行うために通常選択される中間体としてＸがハ
ロゲンである式（ＩＩ）を有する化合物が記載されている。
【０００７】 式（ＩＩ）を有する化合物の合成は、以下のような幾つかの方法によって行う
ことができる。 −トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミドなどを塩素化試薬と
して用いる対応するメチルピリジンのラジカルハロゲン化による［ＥＳ ２０３
６９４８］。 −例えば、塩化チオニルを試薬として用いるハロゲンによるヒドロキシルの置
換による適するヒドロキシメチルピリジンから［ＥＳ ２０３６９４８、ＥＰ
１７４７２６、ＥＳ２０３６５０２］。 −アルキル塩化物またはアリールスルホニル塩化物あるいはカルボン酸塩化物
を試薬として用いる式（ＩＶ）を有する化合物である対応する２−メチルピリジ
ンのＮ−オキシドから［ＥＳ ２０６０５４１］。
【化１０】 Ｒ1は水素であり、Ｒ2はニトロであり、Ｒ3はメチルである。 または −トリクロロイソシアヌル酸と、塩化硫黄の後添加を用いる二段階での式（Ｉ
Ｖ）を有する化合物である対応する２−メチルピリジンのＮ−オキシドに基づく
［ＥＳ ２０３６９４８］。 上述した方法のすべてには以下の重要な欠点がある。 −一般に、こうした方法は多数の段階を必要とし、場合によって、こうした方
法は、プロセスにおいて塩酸を形成する酸塩化物などの非常に刺激性の試薬を用
いる。 −２−クロロメチル−３−メチルピリジンおよび２−クロロメチル−３，５−
ジメチル−４−メトキシピリジンの誘導体４−ニトロおよび４−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）などの、高レベルの刺激を通常引き起こす２−ハロメチ
ルピリジン（Ｘがハロゲンである式（ＩＩ）を有する化合物）の誘導体の使用。 −Ｒ2がニトロ基である式（ＩＶ）を有する化合物の場合、式（Ｉ）および（
ＩＩ）を有する化合物の調製中に、Ｒ2がハロゲン、主として塩素である（これ
は最も用いられる誘導体であるので）副生物が形成され、低活性化ピリジンの場
合、この副生物はこの位置で求核置換に対して全く非反応性である。例えば、こ
れはオメプラゾールの場合である。その場合、これらの副生物は、排除するのが
難しい不純物である。
【０００８】 （発明の概要） 本発明は、［［（ピリジル置換）メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール
の誘導体の中間体として有用である一般式（Ｉ）を有する［［（ピリジル置換）
メチル］チオ］ベンズイミダゾールの誘導体の合成の代替方法を開発する問題を
扱う。
【０００９】 本発明によって開示された解決策は、メチルピリジンの対応するＮ−オキシド
と活性化カルボン酸またはスルホン酸の無水物との反応および生成した中間体と
対応するメルカプトベンズイミダゾールとの反応を含む、任意に同じ反応媒体中
で連続的に行われる２段階を有するプロセスから成る。
【００１０】 本発明によって開示された方法は、前述した大部分の方法と比較してコストを
削減し、生成する残留物のレベルを下げるので工業的関心の大きな高まりを示唆
する合成段階の数を大幅に減少させる点で競争上の利点を有する。
【００１１】 さらに、メチルピリジンの対応するＮ−オキシドと活性化カルボン酸無水物ま
たはスルホン酸無水物との反応後に生成する中間体は、Ｘがハロゲンである式（
ＩＩ）の化合物と比べて遙かにより低いレベル、または殆ど存在しないレベルの
刺激しか生じさせない。さらに、本発明により提供された方法は、これらの中間
体を反応媒体自体中で反応させることができるのでこれらの中間体の取り扱いを
避ける。
【００１２】 別の競争上の利点は、オメパラゾールの合成におけるような特定の場合に重要
な不純物である２−クロロメチルピリジンの対応する誘導体４−クロロの生成を
妨げることである。
【００１３】 本発明の一つの目的は、一般式（Ｉ）を有する［［（ピリジル置換）メチル］
チオ］ベンズイミダゾールの誘導体を得る方法である。
【００１４】 本発明の別の目的は、本発明において提供された方法によって得られた一般式
（Ｉ）を有する化合物から［［（ピリジル置換）メチル］スルフィニル］ベンズ
イミダゾールの誘導体を得る方法である。
【００１５】 本発明の追加的な目的は、メチルピリジンの対応するＮ−オキシドと活性化カ
ルボン酸無水物またはスルホン酸無水物との反応によって生成される中間体であ
って、一般式（Ｉ）を有する［［（ピリジル置換）メチル］チオ］ベンズイミダ
ゾールの誘導体の合成における中間体として有用である中間体である。こうした
中間体を得る方法は本発明の別の目的である。
【００１６】 本発明は、一般式（Ｉ）
【化１１】 （式中、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4の各々は、互いに独立して水素、炭素原子数１〜６
のアルキル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基または炭素原子数１〜６の弗素
化アルコキシ基であり、Ｒ2は、ニトロ基、ハロゲン、好ましくは塩素、炭素原
子数１〜６のアルコキシ基、炭素原子数１〜６のハロゲン化アルコキシ基、好ま
しくは弗素または塩素、または基−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＯＲ8（式中、ｎは１と６
の両方を含む１〜６の間の整数であり、Ｒ8は水素または炭素原子数１〜６のア
ルキル基を表す）である） を有する［［（ピリジル置換）メチル］チオ］ベンズイミダゾールの誘導体を得
る方法であって、 （ａ）有機溶媒中で一般式（ＩＶ）
【化１２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前述した通りである） を有するメチルピリジンのＮ−オキシドと 任意にアルキル基で置換された（ｉ）一般式（Ｒ6ＣＯ）2Ｏ（式中、Ｒ6はハロ
ゲン化アルキル基である）を有する活性化カルボン酸の無水物または（ｉｉ）一
般式（Ｒ7ＳＯ2）2Ｏ（式中、Ｒ7は、アルキル基、ハロゲン化アルキル基または
アリール基である）を有するスルホン酸の無水物とを反応させて、一般式（Ｖ）
【化１３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前述した通りであり、Ｒ5は、ＯＣＯＲ6またはＯ
ＳＯ2Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7は前述した通りである） を有する中間体またはその対応する塩を生成させる工程と、 （ｂ）有機溶媒中で塩基の存在下で一般式（Ｖ）を有する前記中間体化合物と一
般式（ＩＩＩ）
【化１４】 （式中、Ｒ4は上で定義された通りである） を有する２−メルカプトベンズイミダゾールの誘導体とを反応させて、一般式（
Ｉ）を有する化合物を生成させる工程とを含む方法を提供し、その方法を以後本
発明の方法と呼ぶ。
【００１７】 この説明において目論んだ意味において、「炭素原子数１〜６の弗素化アルコ
キシ基」という用語は、２，２，２−トリフルオロエトキシまたはジフルオロメ
トキシなどの、一個以上の水素原子の置換で一個以上の弗素原子を含む炭素原子
数１〜６のアルコキシ基を意味する。同様に、「炭素原子数１〜６のハロゲン化
アルコキシ基」とは、一個以上の水素原子の置換で一個以上のハロゲン原子、好
ましくは弗素または塩素を含む炭素原子数１〜６のアルコキシ基を意味する。同
様に、「ハロゲン化アルキル基」とは、一個以上の水素原子の置換で一個以上の
ハロゲン原子、好ましくは弗素を含むアルキル基を意味する。
【００１８】 本発明の方法の工程ａ）は、２０℃〜９０℃の間の温度、好ましくは６０℃〜
８４℃の間の温度で、塩素化溶媒またはエーテル、好ましくはジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは１，１，１−トリクロロエタンな
どの有機溶媒中で行われる。特定の具現において、活性化カルボン酸無水物はト
リフルオロ酢酸無水物である一方で、もう一つの具現において、スルホン酸無水
物はメタンスルホン酸無水物またはトルエンスルホン酸無水物である。
【００１９】 一般式（Ｖ）を有する中間体は、必要ならば、反応において用いられた無水物
に対応する酸の塩として単離することが可能であるか、あるいはこうした中間体
を２−メルカプトベンズイミダゾール（ＩＩＩ）の誘導体と反応媒体中で反応さ
せることが可能である。
【００２０】 本発明の方法の工程ｂ）は、塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはナトリ
ウムメトキシドの存在下で１０℃〜４０℃の間の温度で塩素化溶媒、エーテルま
たはアルコール、好ましくはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロ
ホルム、１，１，１−トリクロロエタンまたはメタノールなどの有機溶媒中で行
われる。得られた一般式（Ｉ）を有する化合物は、必要ならば、水／アルコール
中で、好ましくは短鎖アルコール中で、または水／アセトン中で沈殿させて固形
物として単離することができる。
【００２１】 一般式（Ｉ）を有する化合物は、［［（ピリジル置換）メチル］スルフィニル
］ベンズイミダゾールの誘導体の合成のための中間体として有用であり、［［（
ピリジル置換）メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの中には、オメプラ
ゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールおよびパントプラゾールなどの治療
活性を有する化合物がある。このために、一般式（Ｉ）を有する化合物中に存在
するチオエーテル基は、適する溶媒中でモリブデン触媒の存在下で過酸化水素ま
たは過炭酸ナトリウムのような酸化剤を用いるなどの従来の手段によってスルホ
キシド基に酸化される。出発点が、Ｒ2がニトロ基またはハロゲンである式（Ｉ
）を有する化合物である場合、こうしたニトロ基またはハロゲンは、酸化を行う
前に対応するアルコキシで置換される。
【００２２】 式（Ｉ）を有する好ましい化合物は、Ｒ1が水素またはメチルであり、Ｒ2がニ
トロ、クロロ、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３−メトキシプ
ロポキシ、３−ヒドロキシプロポキシまたは３−クロロプロポキシであり、Ｒ3
がメチルまたはメトキシであり、Ｒ4が水素、メトキシまたはジフルオロメトキ
シである化合物である。
【００２３】 式（Ｖ）を有する化合物は本発明の追加的目的である。これらの化合物は、式
（ＩＶ）を有するメチルピリジンのＮ−オキシドと一般式（Ｒ6ＣＯ）2Ｏを有す
る活性化カルボン酸の無水物または一般式（Ｒ7ＳＯ2）2Ｏを有するスルホン酸
の無水物と反応させることにより得てよく（式中、Ｒ6およびＲ7は前述した通り
である）、必要ならば、反応において用いられた無水物の対応する酸の塩として
単離してよい。
【００２４】 式（Ｖ）を有する化合物は、一般式（Ｉ）を有する［［（ピリジル置換）メチ
ル］チオ］ベンズイミダゾールの誘導体の合成における中間体として有用である
。
【００２５】 特定の具現において、式（Ｖ）を有する中間体は、Ｒ1が水素またはメチルで
あり、Ｒ2がニトロ、クロロ、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、
３−メトキシプロポキシ、３−ヒドロキシプロポキシまたは３−クロロプロポキ
シであり、Ｒ3がメチルまたはメトキシであり、Ｒ5がトリフルオロアセチルオキ
シ、メシルオキシまたはトシルオキシである式（Ｖ）を有する化合物の群の中で
選択される。特定の具現において、式（Ｖ）を有する化合物は、Ｒ1が水素であ
り、Ｒ2がニトロであり、Ｒ3がメチルであり、Ｒ5がトリフルオロアセチルオキ
シ、メシルオキシまたはトシルオキシである式（Ｖ）を有する化合物である。も
う一つの具現において、式（Ｖ）を有する化合物は、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2が
ニトロであり、Ｒ3がメチルであり、Ｒ5がトリフルオロアセチルオキシ、メシル
オキシまたはトシルオキシである式（Ｖ）を有する化合物である。もう一つの特
定の具現において、式（Ｖ）を有する化合物は、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がニトロ
またはクロロであり、Ｒ3がメトキシであり、Ｒ5がトリフルオロアセチルオキシ
、メシルオキシまたはトシルオキシである式（Ｖ）を有する化合物である。
【００２６】 以下の実施例は本発明の例証の目的で意図されており、本発明の限定の定義と
して意図されていない。
【００２７】 実施例１ ２−［［（３−メチル−４−ニトロ−２−ピリジル）メチル］チオ］−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール ２，３−ジメチル−４−ニトロピリジンのＮ−オキシド１０ｇをジクロロメタ
ン５０ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸無水物１８．７ｇを滴によって滴下した
。添加が終了した後、それを還流の状態で４時間にわたり加熱した。反応の終わ
りに、過剰の無水物を蒸留し、必要なジクロロメタンを添加して、第１の段階の
場合と同じ溶媒関係を得た。その後、これを室温に冷却し、トリエチルアミン１
２．９ｇおよび２−メルカプトベンズイミダゾール８．９ｇを添加した。反応の
終わりまでこれを室温に保った。溶媒を蒸発させ、エタノール５０ｍｌおよび水
４０ｍｌを添加した。これを３０分にわたり攪拌し、濾過し、所望の製品７．８
ｇ（４３％）が生成した。
【００２８】 実施例２ ２−［［（３−メチル−４−ニトロ−２−ピリジル）メチル］チオ］−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール ２，３−ジメチル−４−ニトロピリジンのＮ−オキシド１０ｇを１，２−ジク
ロロエタン１００ｍｌに溶解し、メタンスルホン酸無水物１５．５ｇを添加した
。これを６０〜７０℃に２時間にわたり加熱した。その後、トリエチルアミン４
．５ｇを添加し、反応の終わりまで同じ温度にしておいた。これを２５〜３０℃
に冷却し、トリエチルアミン１３．５ｇおよび２−メルカプトベンズイミダゾー
ル８．９ｇを添加した。これを室温で２〜３時間にわたり保った。第２の段階の
終わりに、溶媒を減圧で蒸留し、エタノール５０ｍｌおよび水３８ｍｌを添加し
た。水酸化ナトリウムを用いてｐＨを１０．５〜１１に調整し、これを室温で１
時間時間にわたり保った。これを濾過し、乾燥して、所望の製品１２．９ｇ（７
２％）が生成した。
【００２９】 実施例３ ２−メシルオキシメチル−３−メチル−４−ニトロピリジンメタンスルホネート ２，３−ジメチル−４−ニトロピリジンのＮ−オキシド４０ｇをクロロホルム
４００ｍｌに溶解し、メタンスルホン酸無水物８２．９ｇを添加した。添加が終
わった後、それを還流の状態で９時間にわたり加熱した。反応の終わりに、それ
を１０℃に冷却し、固形物を濾過した。所望の製品７６．４ｇ（９４％）を得た
。
【００３０】 実施例４ ２−［［（３−メチル−４−ニトロ−２−ピリジル）メチル］チオ］−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール ２−メシルオキシメチル−３−メチル−４−ニトロピリジンメタンスルホネー
ト２０ｇをクロロホルム２００ｍｌに懸濁させ、５〜１０℃に冷却し、その後、
トリエチルアミン１３．３ｇおよび２−メルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾール
８．７８ｇを添加した。これを２０℃に３時間にわたり加熱し、反応の終わりに
、溶媒を減圧で蒸発させた。エタノール５０ｍｌおよび水３７ｍｌを残留物に添
加し、残留物を２５％水酸化ナトリウムで塩基性にした。これを濾過し、乾燥し
て所望の化合物１４．４ｇ（８２％）が生成した。
【００３１】 実施例５ ２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリ
ジル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ２，３−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジンのＮ
−オキシド２．５ｇを１，２−ジクロロエタン２５ｍｌに溶解し、メタンスルホ
ン酸無水物４．１ｇを添加した。これを還流まで３時間にわたり加熱した。それ
を室温に冷却し、トリエチルアミン３．７３ｇおよび２−メルカプトベンズイミ
ダゾール１．７ｇを添加した。反応の終わりまでこれを同じ温度にしておいた。
溶媒を減圧で排除し、残留物をエタノール／水（１：１）で結晶化させた。所望
の製品１．５ｇ（３８％）を得た。
【００３２】 実施例６ ２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリ
ジル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ２，２，２−トリフルオロエタノール２２８ｇを炭酸カリウム２６０ｇとアセ
トニトリル３４２ｍｌの混合物に添加した。その後、［２−［［（３−メチル−
４−ニトロ−２−ピリジル）メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール］１１
４ｇを装填し、これを還流まで１２〜１５時間にわたり加熱した。反応が終わっ
た後、懸濁液を濾過し、溶媒を減圧で蒸発させた。アセトン１３７ｍｌおよび水
５４７ｍｌを添加し、還流の状態で１時間にわたり加熱した。その後、これを冷
却し、濾過し、所望の化合物１１６ｇ（８６％）が生成した。
【００３３】 実施例７ ２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリ
ジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピ
リジル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１０ｇをメタノール５０ｍ
ｌに溶解し、モリブデン酸アンモニウム０．３ｇを添加した。溶液を１０℃に冷
却し、過炭酸ナトリウム３．３５ｇを徐々に添加し、同じ温度で１５時間にわた
り攪拌した。反応が終わった後、水２５０ｍｌを添加し、混合物のｐＨを１０％
酢酸で１０に調節した。これを１時間にわたり攪拌し、得られた固形物を濾過し
、水で洗浄し、６０℃の真空炉内で乾燥し、ランソプラゾール９．４ｇ（９０％
）が生成した。
【００３４】 実施例８ ２−［［（３，５−ジメチル−４−ニトロ−２−ピリジル）メチル］チオ］−５
−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール ２，３，５−トリメチル−４−ニトロピリジンのＮ−オキシド１０ｇを１，２
−ジクロロエタン１００ｍｌに溶解し、メタンスルホン酸無水物１９．１ｇを添
加した。これを還流まで６時間にわたり加熱した。その後、それを１５〜２０℃
に冷却し、トリエチルアミン２２．３ｇおよび２−メルカプト−５−メトキシベ
ンズイミダゾール８．９ｇを添加した。これを室温で２〜３時間にわたり保った
。第２の段階の終わりに、溶媒を減圧で蒸留し、メタノール２５ｍｌを添加した
。これを還流まで加熱し、水２５ｍｌを添加した。その後、これを室温に冷却し
、こうして２時間にわたり維持した。その後、それを濾過し、乾燥して、所望の
製品１４．７ｇ（７８％）が生成した。
【００３５】 実施例９ ２−［［（３，５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル）メチル］チオ］−
５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール メタノール６０ｍｌ中のナトリウムメトキシド２４ｇの溶液を調製し、メタノ
ール４０ｍｌ中のトリエチルベンゾール塩化アンモニウム１．２５ｇと２−［［
（３，５−ジメチル−４−ニトロ−２−ピリジル）メチル］チオ］−５−メトキ
シ−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５ｇの混合物に添加した。その後、これを還流
まで６〜１０時間にわたり加熱した。反応が終わった後、水を添加し、製品をジ
クロロメタンで抽出した。溶媒を蒸発させ、所望の化合物１０．６ｇ（８９％）
を得た。
【００３６】 実施例１０ ２−メシルオキシメチル−３，５−ジメチル−４−ニトロピリジンメタノスルフ
ェート ２，３，５−トリメチル−４−ニトロピリジンのＮ−オキシド５０ｇをクロロ
ホルム２５０ｍｌに溶解した。メタンスルホン酸無水物９５．８ｇを添加した。
これを還流まで４時間にわたり加熱した。反応が終わった後、溶媒を減圧で蒸発
させ、イソプロパノール７５ｍｌを添加し、それを５℃に冷却し、固形物を濾過
した。所望の製品８２．４ｇ（８４％）を得た。
【００３７】 実施例１１ ２−［［（３，５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル）メチル］チオ］−
５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール ２−メシルオキシメチル−３，５−ジメチル−４−ニトロピリジンメタンスル
ホネート２７５ｇをメタノール１．３７リットル中のナトリウムメトキシド８３
ｇの溶液に−１０℃で懸濁させた。２−メルカプト−５−メトキシ−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール１３９ｇを添加した。これを２０℃に６時間にわたり加熱し、ナ
トリウムメトキシド２５０ｇを添加し、１６時間にわたり還流の状態にした（ｓ
ｅｔ ｉｎ ｒｅｆｌｕｘ）。水を添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機溶
媒を減圧で排除し、油を生成し、それをメタノール４６８ｍｌに溶解し、溶液中
の所望製品６４８ｇ（９２％）が生成した。
【００３８】 実施例１２ ２−［［（３，５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル）メチル］スルフィ
ニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール ２−［［（３，５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル）メチル］チオ］
−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール３０ｇをメタノール１５０ｍｌに溶
解し、モリブデン酸アンモニウム０．９ｇを添加した。これを１０℃に冷却し、
過炭酸ナトリウム１１．７ｇを徐々に添加した。それをこの温度で１５時間にわ
たり保ち、その後、水４５０ｍｌを徐々に添加し、ｐＨを１０％酢酸で８．６に
調節した。得られた固形物を水とアセトンで洗浄した。３０〜３５℃の真空炉内
で乾燥後、オメプラゾール２５．４ｇ（８１％）を得た。
【００３９】 実施例１３ ２−メシルオキシメチル−３−メトキシ−４−ニトロピリジンメタノスルフェー
ト ２−メチル−３−メトキシ−４−ニトロピリジンのＮ−オキシド５１０ｍｇを
クロロホルム５ｍｌに溶解した。メタンスルホン酸無水物６２５ｍｇを添加し、
還流まで６時間にわたり加熱した。それを減圧で蒸発乾固させ、イソプロパノー
ル３ｍｌを添加した。それを−５℃に冷却し、固形物を濾過し、所望の製品６６
６ｍｇ（６７％）が生成した。
【００４０】 実施例１４ ５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチ
ル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ２−メシルオキシメチル−３−メトキシ−４−ニトロピリジンメタノスルフェ
ート２．０ｇを、メタノール１０ｍｌ中のナトリウムメトキシド０．６０ｇの溶
液に０℃で懸濁させた。５−ジフルオロメトキシ−２−メルカプト−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール１．２ｇを添加し、２０℃に３時間にわたり加熱し、その後、ナ
トリウムメトキシド１．８０ｇを添加し、１２時間にわたり還流の状態にした。
残留物を水に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。水を添加し、これを酢酸で中
和し、その後、減圧で蒸発乾固させて、所望の製品１．８２ｇ（６７％）が生成
した。
【００４１】 実施例１５ ４−クロロ−２−メシルオキシメチル−３−メトキシピリジンメタノスルフェー
ト ４−クロロ−２−メチル−３−メトキシピリジンのＮ−オキシド３１０ｍｇを
クロロホルム３．１ｍｌに溶解した。メタンスルホン酸無水物６２５ｍｇを添加
し、還流まで１７時間にわたり加熱し、減圧で蒸発乾固させ、イソプロパノール
１ｍｌを添加した。これを−５℃に冷却し、固形物を濾過し、所望の製品２９４
ｍｇ（４７％）が生成した。
【００４２】 実施例１６ ２［［（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチル］チオ］−５−ジフ
ルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール ４−クロロ−２−メシルオキシメチル−３−メトキシピリジンメタノスルフェ
ート２８０ｍｇをメタノール１．５ｍｌに懸濁させ、０℃に冷却した。トリエチ
ルアミン０．３１ｍｌおよび５−ジフルオロメトキシ−２−メルカプト−１Ｈ−
ベンズイミダゾール１３５ｍｇを添加した。これを２０℃で５時間にわたり加熱
し、減圧で蒸発乾固させた。残留物をクロロホルムに溶解し、１０％炭酸水素ナ
トリウムおよび２％酢酸で洗浄した。有機相を分離し、溶媒を減圧で蒸発させ、
所望の製品２５３ｍｇ（８１％）が生成した。
【００４３】 実施例１７ ２［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチル］チオ］−５−ジフルオロ
メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール ２−［［（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチル］チオ］−５−
ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール２００ｍｇをメタノール１ｍｌ
に溶解し、ナトリウムメトキシド２２４ｍｇを添加した。これを還流まで２４時
間にわたり加熱し、２０℃に冷却し、その後、クロロホルム１０ｍｌを添加し、
１０％炭酸水素ナトリウムおよび２％酢酸で洗浄した。有機相を分離し、溶媒を
減圧で蒸発させ、所望の製品１１６ｍｇ（６１％）が生成した。
【００４４】 実施例１８ ５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチ
ル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メ
チル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール３１０ｍｇをメタノール１．５ｍｌに
溶解し、モリブデン酸アンモニウム１２ｍｇを添加した。溶液を５℃に冷却し、
過炭酸ナトリウム０．１１ｇを添加し、同じ温度で４時間にわたり攪拌しておい
た。反応が終わった後、水３ｍｌを添加し、その後、２０℃に加熱し、酢酸で混
合物のｐＨを７．５に調節した。混合物をジクロロメタン５ｍｌで抽出し、有機
相を分離し、その後、水１０ｍｌで洗浄した。溶媒を減圧で蒸発させ、パントプ
ラゾール２７４ｍｇ（８８％）が生成した。
【００４５】 実施例１９ ２［［［３−メチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−２−ピリジル］メチル
］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ２−［［３−メチル−４−ニトロ−２−ピリジル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール５０．０ｇ、炭酸カルシウム６９．０ｇを３−メトキシ−１−
プロパノール１５０ｍｌおよびイソプロパノール５０ｍｌに懸濁させた。混合物
を８５℃で４８時間にわたり加熱し、２０℃に冷却した。クロロホルム１．５リ
ットルを添加し、得られた懸濁液を濾過した。クロロホルム水を水で洗浄し、有
機相を分離し、減圧で蒸発乾固させた。褐色油を得、それをカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、所望の製品６．５ｇ（１１％）が生成した。
【００４６】 実施例２０ ２−［［［（３−メチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−２−ピリジル）メ
チル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ２−［［［３−メチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−２−ピリジル］メ
チル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２．３ｇをメタノール１１．５ｍｌに
溶解し、モリブデン酸アンモニウム９０ｍｇを添加した。溶液を５℃に冷却し、
過炭酸ナトリウム０．８７ｇを添加し、６時間にわたり同じ温度で攪拌しておい
た。反応が終わった後、水２２ｍｌを添加した。これを２０℃に加熱し、混合物
のｐＨを酢酸で７．５に調節した。混合物をジクロロメタン５０ｍｌで抽出し、
有機相を分離し、水１００ｍｌで洗浄した。溶媒を減圧で蒸発させて、ラベプラ
ゾール２．０ｇ（収率８１％）が生成した。
【００４７】 実施例２１ ２−［［［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メ
チル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ２−［［（３−メチル−４−ニトロ−２−ピリジル）メチル］チオ］−１Ｈ−
ベンズイミダゾール２０．０ｇおよび炭酸カルシウム２７．６ｇを１，３−プロ
パンジオール６０ｍｌに懸濁させた。混合物を６０℃で２９時間にわたり加熱し
、その後、２０℃に冷却した。水２００ｍｌ、ジクロロメタン１６０ｍｌおよび
メタノール８０ｍｌを添加し、有機相を分離し、より多くのジクロロメタンで水
相を抽出した。有機抽出物を一緒にし、水と２５％水酸化ナトリウム２００ｍｌ
をｐＨ１４に至るまで添加した。有機相を分離し、水１００ｍｌで二回抽出した
。水性抽出物を一緒にし、ｐＨ６．５に至るまで１０％塩酸を添加した。ジクロ
ロメタン１５０ｍｌおよびメタノール１５０ｍｌを添加し、有機相を分離し、減
圧で蒸発乾固して、所望の製品６．４１ｇ（２９％）が生成した。
【００４８】 実施例２２ ２−［［［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メ
チル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ２−［［［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］
メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２．２ｇをメタノール１１．５ｍｌ
に溶解し、モリブデン酸アンモニウム９０ｍｇを添加した。溶液を５℃に冷却し
、過炭酸ナトリウム０．８７ｇを添加し、６時間にわたり同じ温度で攪拌してお
いた。反応が終わった後、水２２ｍｌを添加した。これを２０℃に加熱し、混合
物のｐＨを酢酸で７．５に調節した。混合物をジクロロメタン１５０ｍｌで抽出
し、有機相を分離した。溶媒を減圧で蒸発させて、所望の製品２．０ｇ（８６％
）が生成した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA06 BA42 CA02 CA03 CA05 CA06 CA42 CB01 CB02 DA39 DA51 FA11 FA13 FA32 FA37 4C063 AA01 BB08 CC26 DD12 EE05

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4の各々は、互いに独立して水素、炭素原子数１〜６
    のアルキル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基または炭素原子数１〜６の弗素
    化アルコキシ基であり、Ｒ2は、ニトロ基、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアル
    コキシ基、炭素原子数１〜６のハロゲン化アルコキシ基または基−Ｏ−（ＣＨ2
    ）n−ＯＲ8（式中、ｎは１と６の両方を含む１〜６の間の整数であり、Ｒ8は水
    素または炭素原子数１〜６のアルキル基を表す）である） を有する［［（ピリジル置換）メチル］チオ］ベンズイミダゾールの誘導体を得
    る方法であって、 （ａ）一般式（Ｖ） 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前述した通りであり、Ｒ5は、ＯＣＯＲ6またはＯ
    ＳＯ2Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7は前述した通りである） を有する中間体またはその対応する塩を生成させるために、有機溶媒中で一般式
    （ＩＶ） 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前述した通りである） を有するメチルピリジンのＮ−オキシドと、 任意にアルキル基で置換された（ｉ）一般式（Ｒ6ＣＯ）2Ｏ（式中、Ｒ6はハロ
    ゲン化アルキル基である）を有する活性化カルボン酸の無水物または（ｉｉ）一
    般式（Ｒ7ＳＯ2）2Ｏ（式中、Ｒ7は、アルキル基、ハロゲン化アルキル基または
    アリール基である）を有するスルホン酸の無水物とを反応させる工程と、 （ｂ）一般式（Ｉ）を有する化合物を生成させるために、有機溶媒中で塩基の存
    在下で一般式（Ｖ）を有する前記中間体と一般式（ＩＩＩ） 【化４】 （式中、Ｒ4は上で定義された通りである） を有する２−メルカプトベンズイミダゾールの誘導体とを反応させる工程と、を
    有する方法。
  2. 【請求項２】 工程（ａ）で用いられる前記有機溶媒は塩素化溶媒およびエ
    ーテルの中から選択される請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記有機溶媒は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン
    、クロロホルムまたは１，１，１−トリクロロエタンである請求項２に記載の方
    法。
  4. 【請求項４】 工程（ａ）は２０℃〜９０℃の間の温度で行われる請求項１
    に記載の方法。
  5. 【請求項５】 工程（ａ）は６０℃〜８４℃の間の温度で行われる請求項４
    に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記活性化カルボン酸無水物は無水トリフルオロ酢酸である
    請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記スルホン酸無水物は、無水メタンスルホン酸または無水
    トルエンスルホン酸である請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】 工程（ｂ）で用いられる前記有機溶媒は、塩素化溶媒、エー
    テルおよびアルコールの中から選択される請求項１に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記有機溶媒は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン
    、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタンまたはメタノールである請求項
    ８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 一般式（Ｖ）を有する前記中間体を一般式（ＩＩＩ）を有
    する２−メルカプトベンズイミダゾールの誘導体と工程（ａ）のために用いられ
    るのと同じ反応媒体中で反応させる請求項１に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 一般式（Ｖ）を有する前記中間体またはその対応する塩は
    、一般式（ＩＩＩ）を有する２−メルカプトベンズイミダゾールの誘導体と反応
    させる前に単離される請求項１に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 工程（ｂ）は１０℃〜４０℃の間の温度で行われる請求項
    １に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記塩基はトリエチルアミンまたはナトリウムメトキシド
    である請求項１に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 一般式（Ｉ）を有する前記化合物は水／アルコールまたは
    水／アセトン中での沈殿によって固形物として単離される請求項１に記載の方法
    。
  15. 【請求項１５】 治療活性を有する［［（ピリジル置換）メチル］スルフィ
    ニル］ベンズイミダゾールの誘導体を得る方法であって、請求項１〜１４のいず
    れか１項に記載の方法により得られる一般式（Ｉ）を有する［［（ピリジル置換
    ）メチル］チオ］ベンズイミダゾールの誘導体中に存在するチオエーテル基の酸
    化を伴う方法。
  16. 【請求項１６】 ［［（ピリジル置換）メチル］チオ］ベンズイミダゾール
    の前記誘導体は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ2はニトロ基またはハロゲンである）を
    有する化合物であり、前記方法は、前記ニトロ基またはハロゲンを対応するアル
    コキシ基で置換して一般式（Ｉ）（Ｒ2は、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、
    炭素原子数１〜６のハロゲン化アルコキシ基または基−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＯＲ8
    （式中、ｎは１と６の両方を含む１〜６の間の整数であり、Ｒ8は水素または炭
    素原子数１〜６のアルキル基を表す）である）を有する化合物を生成させた後に
    、一般式（Ｉ）を有する前記化合物中に存在するチオ基の酸化を行うことを伴う
    請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 一般式（Ｖ）を有する化合物およびその対応する塩。 【化５】 （式中、Ｒ1およびＲ3の各々は、互いに独立して水素、炭素原子数１〜６のアル
    キル基または炭素原子数１〜６のアルコキシ基であり、Ｒ2は、ニトロ基、ハロ
    ゲン、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、炭素原子数１〜６のハロゲン化アルコ
    キシ基または基−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＯＲ8（式中、ｎは１と６の両方を含む１〜
    ６の間の整数であり、Ｒ8は水素または炭素原子数１〜６のアルキル基を表す）
    であり、Ｒ5は、任意にアルキル基で置換されたＯＣＯＲ6またはＯＳＯ2Ｒ7（式
    中、Ｒ6はハロゲン化アルキル基であり、Ｒ7は、アルキル基、ハロゲン化アルキ
    ル基またはアリール基である）である）
  18. 【請求項１８】 Ｒ1は水素またはメチルであり、Ｒ2は、ニトロ、クロロ、
    メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３−メトキシプロポキシ、３−
    ヒドロキシプロポキシまたは３−クロロプロポキシであり、Ｒ3はメチルまたは
    メトキシであり、Ｒ5は、トリフルオロアセチルオキシ、メシルオキシまたはト
    シルオキシである請求項１７に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ1はハロゲンであり、Ｒ2は、ニトロであり、Ｒ3はメチ
    ルあり、Ｒ5は、トリフルオロアセチルオキシ、メシルオキシまたはトシルオキ
    シである請求項１７に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ1はメチルであり、Ｒ2は、ニトロであり、Ｒ3はメチル
    であり、Ｒ5は、トリフルオロアセチルオキシ、メシルオキシまたはトシルオキ
    シである請求項１７に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ1は水素であり、Ｒ2は、ニトロまたはクロロであり、Ｒ3 はメトキシであり、Ｒ5は、トリフルオロアセチルオキシ、メシルオキシまたは
    トシルオキシである請求項１７に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 請求項１７〜２１のいずれか１項に記載の一般式（Ｖ）を
    有する化合物を得る方法であって、有機溶媒中で一般式（ＩＶ） 【化６】 （式中、Ｒ1およびＲ3の各々は、互いに独立して水素、炭素原子数１〜６のアル
    キル基または炭素原子数１〜６のアルコキシ基であり、Ｒ2は、ニトロ基、ハロ
    ゲン、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、炭素原子数１〜６のハロゲン化アルコ
    キシ基または基−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＯＲ8（式中、ｎは１と６の両方を含む１〜
    ６の間の整数であり、Ｒ8は水素または炭素原子数１〜６のアルキル基を表す）
    である） を有するメチルピリジンのＮ−オキシドと 任意にアルキル基で置換された（ｉ）一般式（Ｒ6ＣＯ）2Ｏ（式中、Ｒ6はハロ
    ゲン化アルキル基である）を有する活性化カルボン酸の無水物または（ｉｉ）一
    般式（Ｒ7ＳＯ2）2Ｏ（式中、Ｒ7は、アルキル基、ハロゲン化アルキル基または
    アリール基である）を有するスルホン酸の無水物とを反応させることを伴う方法
    。
JP2001576794A 2000-04-14 2001-04-10 ［［（ピリジル置換）メチル］チオ］ベンズイミダゾールの誘導体を得る方法 Pending JP2003531144A (ja)

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