JPS5959662A - 新規なピリジンｎ−オキシド化合物 - Google Patents
新規なピリジンｎ−オキシド化合物Info
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- JPS5959662A JPS5959662A JP58154250A JP15425083A JPS5959662A JP S5959662 A JPS5959662 A JP S5959662A JP 58154250 A JP58154250 A JP 58154250A JP 15425083 A JP15425083 A JP 15425083A JP S5959662 A JPS5959662 A JP S5959662A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
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- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
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- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新Ｊｊｉｆ、な化学中間体、そして製造法およ
び薬物学的に活性な物質の製造におけるそれらの使用に
関する。
び薬物学的に活性な物質の製造におけるそれらの使用に
関する。
Ｂ１およびＲ２７’）＜同一または異っていてそしてそ
れぞれ水素、アルキル、ハロゲン、カルボメトキシ、ア
ルコキシおよびアルカノイルよりなる群から逃はれたも
のである一般式（１）の化合物は例えはヨーロッパ特許
第０００５ １２９号明細書中に有用な治療化合物とし
て開示されている。
れぞれ水素、アルキル、ハロゲン、カルボメトキシ、ア
ルコキシおよびアルカノイルよりなる群から逃はれたも
のである一般式（１）の化合物は例えはヨーロッパ特許
第０００５ １２９号明細書中に有用な治療化合物とし
て開示されている。
メメプラ７’ −ル（Ｒ’ ” ５−ＯＣＨ３，１Ｒ２
＝）ｌ）の一般名称で知られているこれら化合物の一つ
、Ｉ はｒ４酸分泌１＞１１止薬物として一促された。それは
また呻乳類および入圧おける胃膀訓胞保詳効朱を与える
ためにも使用されうる。
＝）ｌ）の一般名称で知られているこれら化合物の一つ
、Ｉ はｒ４酸分泌１＞１１止薬物として一促された。それは
また呻乳類および入圧おける胃膀訓胞保詳効朱を与える
ためにも使用されうる。
オメプラソール（ｏｍｅｐｒａ ｚｏｌｅ ）および、
より一般的意叶におし１°る治療的に油性な化合物例え
はを含有するベンズイミダゾールＢ 導体のための簡ｌ
Ｐなそして効率のよい中間体およびその合成経路を得る
こと′＆１．１要である。
より一般的意叶におし１°る治療的に油性な化合物例え
はを含有するベンズイミダゾールＢ 導体のための簡ｌ
Ｐなそして効率のよい中間体およびその合成経路を得る
こと′＆１．１要である。
本発明は治療的に活性な化合物例えは式（１１）のピリ
ジルメチルへ藷刊ベンズイミダゾール誘導体の製ノ゛：
すにおし・て中間体とし、て有用な新規な化合物および
そのような化合物の製造法を与えるものであ２・。
ジルメチルへ藷刊ベンズイミダゾール誘導体の製ノ゛：
すにおし・て中間体とし、て有用な新規な化合物および
そのような化合物の製造法を与えるものであ２・。
式（１１）のピリジンラジカルを含有するｉ、ｊ Ｑ
ヘ７ズイミダゾール目、ヨーロッパｌ（１許第０００５
１２９Ｍ明細１１．１にしｉＪ示さ、扛ている。これら
化合物に関する問題はそれらの安定性である。特定の配
ハフ、な１、に保存１゛るとそれらはＤｒ屋されろより
も途い連凧で労作ｒさ）・７ろ。夕すえは、前記特許明
細書に開力−されているＩｋ ｊＪニア４べ／ズ゛イミ
ダソールであるオメフラソ・−ルを６ケ月（ｋ＋ｊ ３
７℃およびＢ ＯｔＬの相対湿度の劣化条件下で保存す
ることによってこの物タノｌの約６飴が分解生成物に変
換される。
ヘ７ズイミダゾール目、ヨーロッパｌ（１許第０００５
１２９Ｍ明細１１．１にしｉＪ示さ、扛ている。これら
化合物に関する問題はそれらの安定性である。特定の配
ハフ、な１、に保存１゛るとそれらはＤｒ屋されろより
も途い連凧で労作ｒさ）・７ろ。夕すえは、前記特許明
細書に開力−されているＩｋ ｊＪニア４べ／ズ゛イミ
ダソールであるオメフラソ・−ルを６ケ月（ｋ＋ｊ ３
７℃およびＢ ＯｔＬの相対湿度の劣化条件下で保存す
ることによってこの物タノｌの約６飴が分解生成物に変
換される。
本発明によＪしは、式
（式中Ｒはト１またはＣＨ３である）の化合物が茅物学
的に有用な化合物例えば一般式（１）のｉｆ、＋（９＞
ベンズイミダソールの製造における油規−目つ有用な中
間体であることが発足された。式Ｉの化合物は、それに
対してはＮ−オキシド形が必要であると考えられる先行
するニトロ化反応、およびピリジンＮ−オキシド形が収
址な考慮するとシし常に有利であるそれに続く、ｔｌ−
ｃ＄ＶＡ反応から得られる生成物である。
的に有用な化合物例えば一般式（１）のｉｆ、＋（９＞
ベンズイミダソールの製造における油規−目つ有用な中
間体であることが発足された。式Ｉの化合物は、それに
対してはＮ−オキシド形が必要であると考えられる先行
するニトロ化反応、およびピリジンＮ−オキシド形が収
址な考慮するとシし常に有利であるそれに続く、ｔｌ−
ｃ＄ＶＡ反応から得られる生成物である。
それに加えて、式■の化合物のＮ−オキシド状態は以後
の２−ヒドロキシメチルビリジ／への変換（方法人およ
びＢ）に対して非常に有第１１である。相当する酸化さ
れていないピリジンの直接的ヒドロキシメチル化は低い
収率しか与え式■の化合物は損料には中間体たるニトロ
ピリジンを単１１することなくニトロ化工程およびｉｆ
−’＋、’換工セｉの両刃をＪ・、施することにより製
造できる。史にぞれらは安定であり、そしてバルク形態
で保存することができる。例えば本発明の式（式中２は
ヒドロキシ基または反尾、性のニスデル化されたヒドロ
キシ基例えはハロゲン例えばＣｔおよびｐ−トルエンス
ルボニルである）の２−ヒドロキシメチルビリジンおよ
びその反応性詰入°Ｌ体の身ン造における例えはオメチ
ラゾール製造に使用される中間体として廟用である。
の２−ヒドロキシメチルビリジ／への変換（方法人およ
びＢ）に対して非常に有第１１である。相当する酸化さ
れていないピリジンの直接的ヒドロキシメチル化は低い
収率しか与え式■の化合物は損料には中間体たるニトロ
ピリジンを単１１することなくニトロ化工程およびｉｆ
−’＋、’換工セｉの両刃をＪ・、施することにより製
造できる。史にぞれらは安定であり、そしてバルク形態
で保存することができる。例えば本発明の式（式中２は
ヒドロキシ基または反尾、性のニスデル化されたヒドロ
キシ基例えはハロゲン例えばＣｔおよびｐ−トルエンス
ルボニルである）の２−ヒドロキシメチルビリジンおよ
びその反応性詰入°Ｌ体の身ン造における例えはオメチ
ラゾール製造に使用される中間体として廟用である。
式（ｉＮ）の反応＋：１．中間体は次いで式のベンズイ
ミタ゛ゾール誘μＴ体と用５知の方法で反応せ１７めら
れる。その後で式 の反応生成物を既知の方法で酸化するとオメツラゾール
か生成される４、オメゾラゾール製ｚｊ１のだ２〆）の
好ましい方法はＲがＨであイ）一般式Ｉの化合物を中間
体として使用することである。オノプラゾール製造のだ
めの最も好ましい方法はＲがＣ）］３の化合物を中間体
として使用することである。
ミタ゛ゾール誘μＴ体と用５知の方法で反応せ１７めら
れる。その後で式 の反応生成物を既知の方法で酸化するとオメツラゾール
か生成される４、オメゾラゾール製ｚｊ１のだ２〆）の
好ましい方法はＲがＨであイ）一般式Ｉの化合物を中間
体として使用することである。オノプラゾール製造のだ
めの最も好ましい方法はＲがＣ）］３の化合物を中間体
として使用することである。
本発明はまた式■の化合物の４゛！！造法とも開する。
本発明の弐Ｉの化合物は本発明によれば（式中ＲばＨ−
！たはＣＨ３である）の化合物をニトロ化剤例えば硝酸 ＨＮ Ｏ５ＩＩＩ （式中Ｒは前記の意味を有する）の化合物を生成感ぜ、
その後で （ｂ） 弐■の化合′吻を直接メトキシドと反応させ
↓ （式中ＲはＨま／こはＣＨ３である）の所望の目的生成
物を生成させる ことによって製造さＪｌ、る。
！たはＣＨ３である）の化合物をニトロ化剤例えば硝酸 ＨＮ Ｏ５ＩＩＩ （式中Ｒは前記の意味を有する）の化合物を生成感ぜ、
その後で （ｂ） 弐■の化合′吻を直接メトキシドと反応させ
↓ （式中ＲはＨま／こはＣＨ３である）の所望の目的生成
物を生成させる ことによって製造さＪｌ、る。
工程（ａ）および工程（ｂ）に対する反応条件は適当に
は次のものである。
は次のものである。
反応（ａ）に対しては、適格のニトロ化条件ずなわち１
ｉＪ （↓Ｍｃｒ”＆ど神々の濃度の硝酸との混合物が
使用される。有機溶媒例えば酢酸およびニトロ化工程を
含有する混合物もまた使用し２うる。
ｉＪ （↓Ｍｃｒ”＆ど神々の濃度の硝酸との混合物が
使用される。有機溶媒例えば酢酸およびニトロ化工程を
含有する混合物もまた使用し２うる。
反応（ｂ）に対し、ではメタノール中のメトキシド陰イ
オンの溶液が好適に使用される。不活性溶媒例えばトル
エン中のメトキザイＦ ｉｇもまた使用しうる。メタノ
ール中のメトキシド溶液は水酸化ナトリウムおよびメタ
ノールから製造イることができる。
オンの溶液が好適に使用される。不活性溶媒例えばトル
エン中のメトキザイＦ ｉｇもまた使用しうる。メタノ
ール中のメトキシド溶液は水酸化ナトリウムおよびメタ
ノールから製造イることができる。
和尚する２−１−ドロキシメチルビリジンの反応性誘酌
体の製造における化合物■の使用は以下に記載のように
実施することができる。
体の製造における化合物■の使用は以下に記載のように
実施することができる。
ｌ〜、ＲがＣＢ５である式Ｉの化合物を使用し７た場合
の弐仙）の化合物の製造にイ１用な方法↓ ／ｒ＋ （ｉｉＤ Ｂ、 Ｒが月である場合の式■の化合物を使用した場
合の式（Ｉｆ！７の化合物の製造に有用な方法（聞 適当な遊離ラジカル源は例えは（Ｎ）１４）２８２０Ｂ
またはその（ｔｉｅの過（ｉｉｌｍ Ｄｇ’、の地であ
る。
の弐仙）の化合物の製造にイ１用な方法↓ ／ｒ＋ （ｉｉＤ Ｂ、 Ｒが月である場合の式■の化合物を使用した場
合の式（Ｉｆ！７の化合物の製造に有用な方法（聞 適当な遊離ラジカル源は例えは（Ｎ）１４）２８２０Ｂ
またはその（ｔｉｅの過（ｉｉｌｍ Ｄｇ’、の地であ
る。
このようにして得られた弐仙）の化合物またはその塩は
その後で従来技術に記載された既知の方法で前記のよう
に所望のペンスイミダゾール訓導体Ｏｖ）と反応される
。
その後で従来技術に記載された既知の方法で前記のよう
に所望のペンスイミダゾール訓導体Ｏｖ）と反応される
。
本発明を以下の実施例により説明する。
例 １
２．３．５−トリメチル−４−メトキシピリジン−Ｎ−
オキシドの製造 ２．６．５− トリメチルピリジン−Ｎ−オキシド（１
４５７Ｆ、１Ｂモル）を５［１を容反応容器中でｉＡ
Ｈ２ＳＯ４（１２００ｙｉ、２２．０８モル５ Ｋ淫；
肪′さセタ。
オキシドの製造 ２．６．５− トリメチルピリジン−Ｎ−オキシド（１
４５７Ｆ、１Ｂモル）を５［１を容反応容器中でｉＡ
Ｈ２ＳＯ４（１２００ｙｉ、２２．０８モル５ Ｋ淫；
肪′さセタ。
ニトロ化溶液（１７５０ｔｎｌ、 ３２．２ モル＄８
２８０４ オヨび２０６５ｍ、２９．８４モル ６５％
ＨＮｏ３）を９Ｃ１ｔ；テ１時間に加えた。この溶蔽を
９０ ’Ｃで１．５時間慣、拌し、そしてその後で３０
’Ｃに冷苅！シた。この反応混合物のｐＨを次いで１
［Ｉ Ｍ Ｎａｏｌ−］（１１，６５ｔ、１１６．５モ
ル）の添加によって調整したがこの量水で冷却してその
温度を４０℃以下に保持した。
２８０４ オヨび２０６５ｍ、２９．８４モル ６５％
ＨＮｏ３）を９Ｃ１ｔ；テ１時間に加えた。この溶蔽を
９０ ’Ｃで１．５時間慣、拌し、そしてその後で３０
’Ｃに冷苅！シた。この反応混合物のｐＨを次いで１
［Ｉ Ｍ Ｎａｏｌ−］（１１，６５ｔ、１１６．５モ
ル）の添加によって調整したがこの量水で冷却してその
温度を４０℃以下に保持した。
Ｎａに）Ｉは約２ｈ間の１１１１に加えられた。その後
でｃＢ２ｃｚ２（２５Ａ）を加えそしてこの混合物な６
０分間激しくｊ六拌し、７’；７６Ｊし”；成された相
を分離しそしてＣ■（２Ｃｔ２相を１００を各反応容器
に移した。水相を捨てた。メチレンクロリドを留去した
。残りに１５ｔのトルエンを加えこれを次いで減圧下に
留去さ−Ｖ、次いで更に１５を区分量のトルエンを加え
、これもまた熱部により除去した。８ｔのメタノールを
加え、そしてこの混合物を沸騰温度まで加熱した。ＣＪ
ＯＨ（１６ｔ ）中の Ｎａ０Ｈ（５９！Ｍ、１４９モ
ル）の溶液を約１．５時間の間に加えた。得られた反応
混合物を冷却させ、そ：、てそのｐ）Ｉをむ８２８０４
（２５０ｙｉ、４．６モル）を使用して８にｎ１ｔｄ
！ｈ＜ した。残余のメタノールを留去しそしてＣＨ
２Ｃ／−２（２０Ｌ ）を残りに加えた。この混合物を
約６０分間１ｔｔ、拌し、そして無機塩をｆ別し、ぞし
てｃＨ２ｃｚ２で洗った。得られたｔ液をプールしそし
て、蒸発させると１２８７ｒの８９％純度の２．５．５
− トリメチル−４−メトキシルピリジン−Ｎ−オキシ
ドが生成された。反応生成物の同定は １Ｂおよび１３
ＣＮＭＲにより確認された。δ（ＣＯＣｌ２）２２２（
ｓ、３Ｈ）、２２７（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３）
１）、３．８Ｈｓ、３Ｈ）、８．１８（ｓ 、 ＩＢ）
。反応経過は以下の辿りである。
でｃＢ２ｃｚ２（２５Ａ）を加えそしてこの混合物な６
０分間激しくｊ六拌し、７’；７６Ｊし”；成された相
を分離しそしてＣ■（２Ｃｔ２相を１００を各反応容器
に移した。水相を捨てた。メチレンクロリドを留去した
。残りに１５ｔのトルエンを加えこれを次いで減圧下に
留去さ−Ｖ、次いで更に１５を区分量のトルエンを加え
、これもまた熱部により除去した。８ｔのメタノールを
加え、そしてこの混合物を沸騰温度まで加熱した。ＣＪ
ＯＨ（１６ｔ ）中の Ｎａ０Ｈ（５９！Ｍ、１４９モ
ル）の溶液を約１．５時間の間に加えた。得られた反応
混合物を冷却させ、そ：、てそのｐ）Ｉをむ８２８０４
（２５０ｙｉ、４．６モル）を使用して８にｎ１ｔｄ
！ｈ＜ した。残余のメタノールを留去しそしてＣＨ
２Ｃ／−２（２０Ｌ ）を残りに加えた。この混合物を
約６０分間１ｔｔ、拌し、そして無機塩をｆ別し、ぞし
てｃＨ２ｃｚ２で洗った。得られたｔ液をプールしそし
て、蒸発させると１２８７ｒの８９％純度の２．５．５
− トリメチル−４−メトキシルピリジン−Ｎ−オキシ
ドが生成された。反応生成物の同定は １Ｂおよび１３
ＣＮＭＲにより確認された。δ（ＣＯＣｌ２）２２２（
ｓ、３Ｈ）、２２７（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３）
１）、３．８Ｈｓ、３Ｈ）、８．１８（ｓ 、 ＩＢ）
。反応経過は以下の辿りである。
出発物質として使用された２、３．５− ） ！ｊメチ
ルビリジンーＮ−オキシドは次のようにして製造された
。
ルビリジンーＮ−オキシドは次のようにして製造された
。
２．５．５− ）リメチルービリジンートーオキシドの
製造 １００Ｌ容反応容器に２．３．５−１−リメチルヒリジ
ン（１，０９にり、８９．２モル）および酢酸（ろＤｌ
）を加えた。？、１ｉｉｌＩすを９０℃に上昇させた。
製造 １００Ｌ容反応容器に２．３．５−１−リメチルヒリジ
ン（１，０９にり、８９．２モル）および酢酸（ろＤｌ
）を加えた。？、１ｉｉｌＩすを９０℃に上昇させた。
この混合！１７’；ｌを６時曲指拌［２、その後で６０
℃に冷却し、その後で）＋７ｏ２（３５％溶液、３１２
２＋＋＋（！、６５６７モル）を１時Ｑｔｉの間に加え
た。次いで温度を９０℃に上昇させた。この反応混合物
を一晩撹拌し７た。４０℃に冷却後、追加量のｎ２ｏ２
溶液（９３６ｍｅ、１０７モル）を１時間の間に加えた
。
℃に冷却し、その後で）＋７ｏ２（３５％溶液、３１２
２＋＋＋（！、６５６７モル）を１時Ｑｔｉの間に加え
た。次いで温度を９０℃に上昇させた。この反応混合物
を一晩撹拌し７た。４０℃に冷却後、追加量のｎ２ｏ２
溶液（９３６ｍｅ、１０７モル）を１時間の間に加えた
。
温度を次いで９０℃に上列させた。反応混合物を６時間
上１１［ぞ１−−（加熱〕、［シに一晩放Ｕハした。
上１１［ぞ１−−（加熱〕、［シに一晩放Ｕハした。
真墾下に、）Ｉ、″ノ！剰のｆ’＋’ｅ酸を留去した。
その残りににｐＨが１０になるまでＮａＯ［−１（１０
）ｖｉ）を加えた。ＣＨ２ＣＩ２（ｉｏｇを加えそＩ２
て得られた混合物をｒＩ夕しく＋＃拌した。（ｊ：］２
ｃｔ２相を分離しそして水相を２回ＣＨ２Ｃ：Ｉ２（’
Ｉ Ｄ ｔ ）で１１１１出した。合したＣＨ２Ｃ４２
相をＭｇ８０４上で乾ヅ・Ｖ′させそしてｉ＝過した。
）ｖｉ）を加えた。ＣＨ２ＣＩ２（ｉｏｇを加えそＩ２
て得られた混合物をｒＩ夕しく＋＃拌した。（ｊ：］２
ｃｔ２相を分離しそして水相を２回ＣＨ２Ｃ：Ｉ２（’
Ｉ Ｄ ｔ ）で１１１１出した。合したＣＨ２Ｃ４２
相をＭｇ８０４上で乾ヅ・Ｖ′させそしてｉ＝過した。
ｊｊ亀を蒸発させると２ 、３ 、５−ｔ ジメチルピ
リジン−１４−オキシＦ’（１１９２０に’Ｓ９４％純
ハ）、）が？入」らｈｌに。
リジン−１４−オキシＦ’（１１９２０に’Ｓ９４％純
ハ）、）が？入」らｈｌに。
生成物の同定はｊＨおよび１５ｃ Ｎｌ〜化により伸認
さりした。
さりした。
セ１１２
６．５−ジメチル−４−メトキシ−ピリジン−Ｎ−オキ
シドの製造 ６．５−ジメチル−ピリジン−Ｎ−オキシド（３５００
Ｆ、２８．５％ル）を（ＭＡ Ｈ２Ｓ０４（３５００ｍ
ｅ。
シドの製造 ６．５−ジメチル−ピリジン−Ｎ−オキシド（３５００
Ｆ、２８．５％ル）を（ＭＡ Ｈ２Ｓ０４（３５００ｍ
ｅ。
６４．４モル）に溶解させた。この溶液を９０℃に冷却
しそして二１・口化溶液（５７，９１，５モル 払Ｈ２
ＳＯ４ｔｏ 、！：び５．９ Ｌ、 ８５−Ｅル６５％
Ｈｈ１０３）を９０℃で４時間の間に加えた。この溶液
を９０℃で一晩攪拌した。この溶液を６０℃に冷却しそ
して４時間の間に１０Ｍ Ｎａ０Ｈ（３６ｔ、３６０
ｒｎｆ）で中和した。温度は３０℃以−１・に保持され
た。
しそして二１・口化溶液（５７，９１，５モル 払Ｈ２
ＳＯ４ｔｏ 、！：び５．９ Ｌ、 ８５−Ｅル６５％
Ｈｈ１０３）を９０℃で４時間の間に加えた。この溶液
を９０℃で一晩攪拌した。この溶液を６０℃に冷却しそ
して４時間の間に１０Ｍ Ｎａ０Ｈ（３６ｔ、３６０
ｒｎｆ）で中和した。温度は３０℃以−１・に保持され
た。
アセトニトリル（Ｚ＋ＳＺ）を加え、そ（−てこの混合
物を６０分間救しく攪拌した。アセトニトリル層を公邸
した。１ｓｔのアセトニトリルをイ用１川してこの抽出
′４１＼４イ′［をくりかえし、そして合したアセトニ
トリルな水（１０ｔ、６０℃）で抽出した。土石を集め
ぞして減圧１に蒸発させた（ｐ、ｐ。
物を６０分間救しく攪拌した。アセトニトリル層を公邸
した。１ｓｔのアセトニトリルをイ用１川してこの抽出
′４１＼４イ′［をくりかえし、そして合したアセトニ
トリルな水（１０ｔ、６０℃）で抽出した。土石を集め
ぞして減圧１に蒸発させた（ｐ、ｐ。
６０〜ｂ
加えそして残りの水を減圧下の共沸魚油（ｂ、ｐ、ｓｓ
〜６５℃／ １５０ ｗａｇ ）により完全に除去した
。メチルアルコール（７ｔ、１７３モル）ヲ加工、ソシ
てこの混合物をｊＮＬ ＆温度に加熱した。３０７のメ
チルアルコール中のｈｌａＯ）１ （１１３８ｙ、 ２
８．４５モル）の泊？ｔ’、ｊ、を１５時１１ｊ＋にわ
たって加えた。この反応混合物を？′１ｒ却しそしてｊ
ｉ３’ｌ ■］ｃｔ（１２０（）ｍＣ，１４モル）を使
用し７てｐｉ’（９に調整した。残余のメタノールを類
うしさせた。残渣を冷却しそし、てＧ（２Ｃｔ２（３０
，／−）お、ｌ、ひ活性炭（５０ｆ）を加えた。この混
合物を５０分ＩＨｊ化、拌し、Ｊ」過しそ１−てそのり
（渣を口＋２ｃｚ２で洗った。ｆ液を蒸発さゼた。その
固体生成物を石油エーテル（５〕１、ｂ、１）、 ６ｏ
〜８０℃）で５０℃で６０分１トｉｊａイ、ぞしてｌｌ
″ａ ｔ。
〜６５℃／ １５０ ｗａｇ ）により完全に除去した
。メチルアルコール（７ｔ、１７３モル）ヲ加工、ソシ
てこの混合物をｊＮＬ ＆温度に加熱した。３０７のメ
チルアルコール中のｈｌａＯ）１ （１１３８ｙ、 ２
８．４５モル）の泊？ｔ’、ｊ、を１５時１１ｊ＋にわ
たって加えた。この反応混合物を？′１ｒ却しそしてｊ
ｉ３’ｌ ■］ｃｔ（１２０（）ｍＣ，１４モル）を使
用し７てｐｉ’（９に調整した。残余のメタノールを類
うしさせた。残渣を冷却しそし、てＧ（２Ｃｔ２（３０
，／−）お、ｌ、ひ活性炭（５０ｆ）を加えた。この混
合物を５０分ＩＨｊ化、拌し、Ｊ」過しそ１−てそのり
（渣を口＋２ｃｚ２で洗った。ｆ液を蒸発さゼた。その
固体生成物を石油エーテル（５〕１、ｂ、１）、 ６ｏ
〜８０℃）で５０℃で６０分１トｉｊａイ、ぞしてｌｌ
″ａ ｔ。
た。この操作を一度くりかえした。生成′白を減圧下に
乾燥させた。収量２４００ｒの６．５−ジメチル−４−
メトキシヒリジンーＮ −７１キシド゛ω１！度９Ｕ％
）が得られた。生成物の回定−２１Ｈおｊび１５ＣＮＭ
Ｉ（により確認された。δ（ＣＯ（・Ｉ３）２．２３（
５，６Ｊ→）、３．８１ （２，３Ｉ−（）、８．０３
（ｓ 、２Ｈ）。
乾燥させた。収量２４００ｒの６．５−ジメチル−４−
メトキシヒリジンーＮ −７１キシド゛ω１！度９Ｕ％
）が得られた。生成物の回定−２１Ｈおｊび１５ＣＮＭ
Ｉ（により確認された。δ（ＣＯ（・Ｉ３）２．２３（
５，６Ｊ→）、３．８１ （２，３Ｉ−（）、８．０３
（ｓ 、２Ｈ）。
出発物質として使用されたろ、５−ジメチルピリジン−
Ｎ−オキシｌ”は次のように製造された。
Ｎ−オキシｌ”は次のように製造された。
６．５−ルヂジン（１５に７．１４０２モル）を６０℃
の酢酸（４８７）に溶〃１′させた。】ハ酸化水メ・−
（８４３０ｍｆ！、９８モル）を６時曲の間に加えた−
０この溶液を９０℃に加熱しそしてこの６″Ａ Ｉ３１
に６時間保持させた。この反応混合物を６０℃に冷却し
そして過酸化水素（ろ５υＯｍｔ、４１モル）を１時間
の間に加えた。温良を９０℃に１引させ、そして１６時
間そこに保持させた。反応混合物を減圧下に蒸発させた
（７０℃、３００＋ｏ＋Ｈｇ）。残置（約２５ｔ）を冷
却しそしてｐＩ（をＮａ ＯＨ溶液（２３〕１、ＩＯＭ
）で１０に調整させた。アセトニトリル（６ＯＺ）を加
え、そしてこの混合物を６゜分間化“、拌した。酢酸ナ
トリウムを分離させそして１０ｔのアセトニトリルで洗
った。液相な減圧（５５℃、２ＤＯｗＨｇ）下に蒸発せ
しめた。残存溶液（約２５ｔ）をｃ’Ｈ２ｃｚ２ （２
０ｔ、そして３×５’ ｔ ）で抽出１−た。什しまた
不機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ｌＩ過し、そして減
圧（５０℃、２００ｍｍ、Ｈ３）下に蒸発させた。すべ
てのＣＨ２Ｃｌ２が蒸発されたら未反応６，５−ルチジ
ンを７５℃において８咽ＩＡｇで蒸発さぜた。収窟１４
９４（ｌの６，５−ジメチル上リジン−Ｎ−オキシドが
得られた。
の酢酸（４８７）に溶〃１′させた。】ハ酸化水メ・−
（８４３０ｍｆ！、９８モル）を６時曲の間に加えた−
０この溶液を９０℃に加熱しそしてこの６″Ａ Ｉ３１
に６時間保持させた。この反応混合物を６０℃に冷却し
そして過酸化水素（ろ５υＯｍｔ、４１モル）を１時間
の間に加えた。温良を９０℃に１引させ、そして１６時
間そこに保持させた。反応混合物を減圧下に蒸発させた
（７０℃、３００＋ｏ＋Ｈｇ）。残置（約２５ｔ）を冷
却しそしてｐＩ（をＮａ ＯＨ溶液（２３〕１、ＩＯＭ
）で１０に調整させた。アセトニトリル（６ＯＺ）を加
え、そしてこの混合物を６゜分間化“、拌した。酢酸ナ
トリウムを分離させそして１０ｔのアセトニトリルで洗
った。液相な減圧（５５℃、２ＤＯｗＨｇ）下に蒸発せ
しめた。残存溶液（約２５ｔ）をｃ’Ｈ２ｃｚ２ （２
０ｔ、そして３×５’ ｔ ）で抽出１−た。什しまた
不機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ｌＩ過し、そして減
圧（５０℃、２００ｍｍ、Ｈ３）下に蒸発させた。すべ
てのＣＨ２Ｃｌ２が蒸発されたら未反応６，５−ルチジ
ンを７５℃において８咽ＩＡｇで蒸発さぜた。収窟１４
９４（ｌの６，５−ジメチル上リジン−Ｎ−オキシドが
得られた。
同定は１Ｂおよび１”ＣＮＭＨにより確認された。
式Ｉの化合物たる３，５−ジメチル−４−メトキシ−２
−ヒドロキシメチルピリジンへの変換は前記および以下
に例示の方法人および方法Ｂにより実施することができ
る。
−ヒドロキシメチルピリジンへの変換は前記および以下
に例示の方法人および方法Ｂにより実施することができ
る。
υ
例１で得られた酢酸（７４０ｍｌ） に溶解された２
、３．５−ジメチル−４−メトキシピリジン−Ｎ−オキ
シド（１２６８Ｆ、６７５モル）を９０℃に加熱された
（ ａＨ３ｃｏ）２０に簡加し、た。添加の間加熱は中
断された。温度は１３０℃に上昇した。その後で反応溶
液を１時間攪拌しそして次いで８０℃に冷却し、その後
でＣＨ３０Ｈ（２４６０ｍｌ ）を加えた。
、３．５−ジメチル−４−メトキシピリジン−Ｎ−オキ
シド（１２６８Ｆ、６７５モル）を９０℃に加熱された
（ ａＨ３ｃｏ）２０に簡加し、た。添加の間加熱は中
断された。温度は１３０℃に上昇した。その後で反応溶
液を１時間攪拌しそして次いで８０℃に冷却し、その後
でＣＨ３０Ｈ（２４６０ｍｌ ）を加えた。
反応溶液を蒸発させそしてその残りを第２工程で直接使
用した。
用した。
第２工程
８１−１工程からの残りにＮａＣＨコ（３５０（Ｊｍｅ
、 １０Ｍ）を加えた。この混合物を５時間血流させ、
冷却しそしてＣＨ２Ｃｌ２ （８ｔ ）で抽出した。相
を分離させそし、て水相をＣ１−１２Ｃ１２で抽出した
（２Ｘ４ｔ）。
、 １０Ｍ）を加えた。この混合物を５時間血流させ、
冷却しそしてＣＨ２Ｃｌ２ （８ｔ ）で抽出した。相
を分離させそし、て水相をＣ１−１２Ｃ１２で抽出した
（２Ｘ４ｔ）。
合したｃ）ｔ２ｃｔ２相を１４ｇ５０４上で乾燥させ、
数２の脱色炭と共にＩｌτｌ１ｉｉｆさぜぞして１１過
すると６，５−ジメチル−４−メトキシ−２−ヒドロキ
シ−メチルビリジン（９４１ｒ）が生成した。生成物の
回置はｉｎおよび”’Ｃ）ＩＭＰ、により羅ＭＷされた
。
数２の脱色炭と共にＩｌτｌ１ｉｉｆさぜぞして１１過
すると６，５−ジメチル−４−メトキシ−２−ヒドロキ
シ−メチルビリジン（９４１ｒ）が生成した。生成物の
回置はｉｎおよび”’Ｃ）ＩＭＰ、により羅ＭＷされた
。
〔方法Ｉ３〕
１４１１２で得られたろ、５−ジノブール−４〜メトキ
シピリジン−Ｎ−オキシド（６１，２Ｆ ）をＣｌ−１
３０Ｈ（４５８＃Ｉｌに溶ｊｆ１７させた。ジメ５”
ルｉｌ＋ｆｊ ｆｋ （５８ｍｅ、０．４モル）を１５
分間に＠加させ、そし、て１０ＭＮａ ＯＪ（を使用し
てｐＨ５，０に調整した。この混合物を１５分間搭拌し
そしてその後で１時間］γ１流さぜた。追加貝のジメチ
ル（＋７ｃ （収（５８ｍｅ、 ０． ｌ） ４モル）
をｆｉ＋ｒｊ加しそしてこの混合物を１．５時間質流さ
ぜた。盆温で一晩ｉ縦拌を続けた。その後でこの混合％
ａを加慈還流させそして水（１６９ｔｎｌ！ ）に溶角
・Ｔさせた（ＮＨ４）２８２０Ｂ （９１，２ｆ、 ０
．４モル）を１．７５時間の間に加え、次いで１５時間
還流さぜそ（７て室温で一晩撹拌しまた。その後でＣＴ
−１３０Ｈ（４５２ｎＩＣ）を加えた。沈殿した地をｌ
′Ｊ別しそｌ−て括てた。
シピリジン−Ｎ−オキシド（６１，２Ｆ ）をＣｌ−１
３０Ｈ（４５８＃Ｉｌに溶ｊｆ１７させた。ジメ５”
ルｉｌ＋ｆｊ ｆｋ （５８ｍｅ、０．４モル）を１５
分間に＠加させ、そし、て１０ＭＮａ ＯＪ（を使用し
てｐＨ５，０に調整した。この混合物を１５分間搭拌し
そしてその後で１時間］γ１流さぜた。追加貝のジメチ
ル（＋７ｃ （収（５８ｍｅ、 ０． ｌ） ４モル）
をｆｉ＋ｒｊ加しそしてこの混合物を１．５時間質流さ
ぜた。盆温で一晩ｉ縦拌を続けた。その後でこの混合％
ａを加慈還流させそして水（１６９ｔｎｌ！ ）に溶角
・Ｔさせた（ＮＨ４）２８２０Ｂ （９１，２ｆ、 ０
．４モル）を１．７５時間の間に加え、次いで１５時間
還流さぜそ（７て室温で一晩撹拌しまた。その後でＣＴ
−１３０Ｈ（４５２ｎＩＣ）を加えた。沈殿した地をｌ
′Ｊ別しそｌ−て括てた。
ｒ’Ｈ，Ｏ）ｌの蒸ｉｈ ？ｇ＝、り！こりの水相（ｐ
Ｈ０，６）を１０ＭＮａ０）］ （Ｉ１４５ ｍｌ）を
使用してｐＨ１０，ＯＦＣＭ’ＡＩ 弊した。
Ｈ０，６）を１０ＭＮａ０）］ （Ｉ１４５ ｍｌ）を
使用してｐＨ１０，ＯＦＣＭ’ＡＩ 弊した。
水相をＣＩＪ２Ｃ，’、！、２ テ５１３−１抽出［７
た。合したＣｌＩ２ Ｃ１２相をＮａ ７ Ｅ、’：
０４−にで乾燥させ、蒸発させそして乾燥させろと３，
５−ジメチル−４−メトキシ−２−ヒドロキシメチルヒ
リジン（４４，２ｆ’）か得られた。
た。合したＣｌＩ２ Ｃ１２相をＮａ ７ Ｅ、’：
０４−にで乾燥させ、蒸発させそして乾燥させろと３，
５−ジメチル−４−メトキシ−２−ヒドロキシメチルヒ
リジン（４４，２ｆ’）か得られた。
生成物の同定はＩＨおよび１３ＣＮＭＲにより確認され
そして純度はカスクロマトダラフィーにより吟味された
。
そして純度はカスクロマトダラフィーにより吟味された
。
！−１“ケを１出ん１人 アクチェボラゲット・ヘソ
スレ手続補正書 昭＋：ｕ５８年１０月１４［］ 特Ｊ１庁長官着杉和夫殿 １．４ｉ：件の表示 昭和５８年特許願第１５４２５０す ２、発明の名称 新規なピリジンＮ−オキシド化合物 ：３．補正をする音 ！１１件との関係 特許出願人 名称 アクチェボラゲット・ヘラスレ ・［６代理人 ５、補正命令のＩ＋（＝ｊ’ （自発）昭和 年
月 １−１（発送１１ 昭 −１）Ｚ補正
の内容 特許請求の範囲を別紙のとおシ補正します。
スレ手続補正書 昭＋：ｕ５８年１０月１４［］ 特Ｊ１庁長官着杉和夫殿 １．４ｉ：件の表示 昭和５８年特許願第１５４２５０す ２、発明の名称 新規なピリジンＮ−オキシド化合物 ：３．補正をする音 ！１１件との関係 特許出願人 名称 アクチェボラゲット・ヘラスレ ・［６代理人 ５、補正命令のＩ＋（＝ｊ’ （自発）昭和 年
月 １−１（発送１１ 昭 −１）Ｚ補正
の内容 特許請求の範囲を別紙のとおシ補正します。
以上
２、特許請求の範囲
１）式
（）
（式中ＲはＨまたはＣ’Ｈ５である）の化合物。
２）式
である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。
５）式
である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。
４）バルク形態である前記特許請求の範囲第１〜６項記
載の化合物。
載の化合物。
５）式
（式中ＲはＨまたはＣＨ３である）の化合物の製造にあ
たり、 （ａ）式 の化合物をニトロ化剤例えばＨＮＯ３と反応させて式 （式中ＲはＨまたはＣＨ５である）の化合物を生成させ
、そしてその後で （ｂ） このようにして得られた式■の化合物を直接
アルカリと反応させて式 （式中ＲはＨまたはＣＨ３である）の化合物を生成させ
ることを特徴とする特許
たり、 （ａ）式 の化合物をニトロ化剤例えばＨＮＯ３と反応させて式 （式中ＲはＨまたはＣＨ５である）の化合物を生成させ
、そしてその後で （ｂ） このようにして得られた式■の化合物を直接
アルカリと反応させて式 （式中ＲはＨまたはＣＨ３である）の化合物を生成させ
ることを特徴とする特許
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ↓ （式中ＲはＨまたはＣＨ５である）の化合物。 ↓ であるｆｉｉｌ記１ｆ’；ｒ訂請求の範囲第１項記載の
化合！１力。 ↓ である前記時Ｎ′ｌ’ Ｎｊへ求の範囲第１項記載の化
合物。 ４）バルク形態である前官己特￥Ｆｉ（ｉ’ｉ求の範囲
第１〜６項記載の化合物。 ↓ （式中ＲはＨまたはＣＪである）の化合物の製造にあた
り、 ０）式 の化合物をニトロ化剤例えばＨＩＮＯ３と反応させ（式
中ＲはＨ−）′たばＣＨ３である）の化合物を生成させ
、そしてその後で （１）） このようにして得られた式■の化合物をφ （式中ＲはＨ−１４たはＣＨ５である）の化合物を生成
させることを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8204879-4 | 1982-08-26 | ||
| SE8204879A SE8204879D0 (sv) | 1982-08-26 | 1982-08-26 | Novel chemical intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5959662A true JPS5959662A (ja) | 1984-04-05 |
| JPS6353987B2 JPS6353987B2 (ja) | 1988-10-26 |
Family
ID=20347627
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58154250A Granted JPS5959662A (ja) | 1982-08-26 | 1983-08-25 | 新規なピリジンｎ−オキシド化合物 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4544750A (ja) |
| EP (1) | EP0103553B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5959662A (ja) |
| KR (1) | KR880000091B1 (ja) |
| AT (1) | ATE40884T1 (ja) |
| AU (1) | AU560028B2 (ja) |
| CA (1) | CA1234118A (ja) |
| CY (1) | CY1328A (ja) |
| DD (1) | DD233126A5 (ja) |
| DE (2) | DE103553T1 (ja) |
| DK (1) | DK381583A (ja) |
| ES (1) | ES525122A0 (ja) |
| FI (1) | FI79701C (ja) |
| GB (1) | GB2126226B (ja) |
| GR (1) | GR79374B (ja) |
| HK (1) | HK19486A (ja) |
| HU (1) | HU189738B (ja) |
| IE (1) | IE55865B1 (ja) |
| IL (1) | IL69175A (ja) |
| IS (1) | IS1438B6 (ja) |
| MY (1) | MY8600503A (ja) |
| NO (1) | NO164093C (ja) |
| NZ (1) | NZ204959A (ja) |
| OA (1) | OA07498A (ja) |
| PH (1) | PH17786A (ja) |
| PT (1) | PT77249B (ja) |
| SE (1) | SE8204879D0 (ja) |
| ZA (1) | ZA835143B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003531144A (ja) * | 2000-04-14 | 2003-10-21 | エスティーブ キミカ ソシエダッド アノニマ | ［［（ピリジル置換）メチル］チオ］ベンズイミダゾールの誘導体を得る方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8404065D0 (sv) * | 1984-08-10 | 1984-08-10 | Haessle Ab | Novel biologically active compounds |
| SE8504409D0 (sv) * | 1985-09-24 | 1985-09-24 | Haessle Ab | Novel chemical intermediates |
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| EP0243012B1 (en) * | 1986-04-17 | 1993-01-13 | Imperial Chemical Industries Plc | Pyridyl-acrylic acid ester derivatives, process for their preparation and their use as fungicides |
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| US4965269A (en) * | 1989-12-20 | 1990-10-23 | Ab Hassle | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles |
| ES2026761A6 (es) * | 1990-10-31 | 1992-05-01 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento de obtencion del omeprazol. |
| ES2036948B1 (es) * | 1991-11-21 | 1994-09-01 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento de obtencion de compuestos derivados de piridina. |
| ES2060541B1 (es) * | 1993-02-26 | 1995-11-16 | Vinas Lab | Nuevo procedimiento para la sintesis de un derivado de 2-(2-piridilmetilsufinil) bencimidazol, y nuevos productos intermedios obtenidos con el mismo. |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| ES2097089B1 (es) * | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Procedimiento para la preparacion de 2-hidroximetil-3,5-dimetil-4-metoxipiridina. |
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| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
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| US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
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| US6350876B2 (en) | 1998-01-26 | 2002-02-26 | Kuraray Co., Ltd. | 4-chloro-3,5-dimethyl-2-sulfonyl pyridines |
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