PT77249B

PT77249B - Process for the preparation of intermediates namely 3,5-dimethyl-4-methoxypyridine-n-oxide and 2,3,5-trimethyl-4-methoxypyridine-n-oxide useful for the preparation of omeprazole

Info

Publication number: PT77249B
Application number: PT77249A
Authority: PT
Inventors: Braenstroem Arne Elof; Lamm Bo Robert
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1982-08-26
Filing date: 1983-08-25
Publication date: 1986-07-14
Also published as: KR840005718A; DD233126A5; HK19486A; PH17786A; SE8204879D0; ZA835143B; IL69175A0; US4620008A; MY8600503A; FI79701B; ES8404993A1; JPS5959662A; NO832794L; KR880000091B1; EP0103553B1; GB2126226A; DE3379222D1; NO164093B; IE831787L; IS2845A7

Description

Descrição porsrer.oriζί·âe de Iiwençeo

Descobriu-se, de ecordo cor- r precer.te ir." pontos de íórrula geral,

q-e o.- co-

na qual a represente ur atoxo de hidrogénio ol lt grupo Estilo

sêo coe postes'interrádios novos e utilizáveis na prepara,ão ds cor postos áteis es farráeic, por exerplo benziridazoles substituídos ds íór!2i_ls geral (i). Cs eorpostos de ícxt.uIb gerei I ε~ο os produtos o: ticos ε pírtir ds reacção de rJtrgçeo pi-ecedente (ver ε ρ:·£· trarão í iior.te), pere cs quais ε forxi '‘-oxido pode ser consi3u;uds 2.j055õeriú e e. sul sequente re&cçãc de substituição er. que a íorr.2 "-cj.ilo de piridina s rui to vtr.tajos£ no q_s se refere aos rendícentos.

;.lár. disso, a íorra "-cxído dos eorpestes de ícr-uls gerei 1 é suite ’.’ant£'os& r.a eor.versãc subsequente ei I-hidroxi-etil-píridir.s (téorJces !. e Ε). 1 kiâror.insetileçãe directo d?.: riridir.ef·

uõc oxi dedos correspondentes de íc-rrulg gerei 1

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podem ser pre -arados, com	* ·* . A· ? r?
e í fase d·. . _ .s-tituigêo	'»·.··

ser isolamento do composto intermédio i.itrc-pirldi:.·.. Além ão mais, ^r? est/veíe ·.’ possr ser arma senados ί granel. fo? e: e-plc, o: cor.pnr.tos ds acordo cos a presente inven.ão de ícrsela geral I são úteis coso compostos iute,-édios na preo&rsjão ds 1-hiãr-cximetil-piri iir.a correspondeste e dos seus derivados reactivos de formula ge> ·.

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(315 >

na oual Z representa um grupo hidroxi estsrificrdc ou reacti••c, por exemplo um. eterno de halogeneo, como c cloro, ou um gr_po p-toluencesnlfcnílc,

c. -m se_ sai utiliaaic r.e prepara,ãc, per exemplo, io creprasole.

lar-se depois reagir o composto intermédio resetivo de derruis geral (iii), por uma maneira conhecida, com.um derivado dc cer simidazole de iórnuU

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a, exid:f.io sr segui-la, pala maneira conhecida, o produto da _xeac,ão Je fórmula

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ii.

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ola/r-r.e c cmeprazcle. Um método preferível de preoaraçeo dc omeprascle consiste en. uilizar um composto de fórmula ger2l 1, ns qi.pl o símbolo R represants um átomo da hidrogénio, oomo composto intermédio. 0 processo mais vantajoso de prepararão do omeprazole consiste em utilizar, como composto intermédio, um composto no qual o símbolo K representa um grupo metilo.

J. presar.te invenção àiz também, respeito ε um processe ie preparação de compostos de formula geral I.

Os compostos de ecordo com ε presente invenção de fórm..la geral I preparam-se da seguinte maneira: a) Fazendo reagir um composto de fórmula geral

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na qual R representa um atomo de hidrogénio ou um. grupe m-tik oom um agente de nitração come c a'cidc nítrico

K’’O.

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para se obter um composto de íór^ulc gerj1

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na q-al 7. tem ο significado definidc antes;

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fc) Fazendo ref-^ír directamente o composto de fcrmula terei IV ·.·;

cr.m urometóxidopara se otter o prcduto final pretendido de fórmula

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I

0

na. qual ?. representa um atcmo ds hidrogénio cu um C""-?" metilo,

: 3 condições de reacção· des fases ε) e ti são·, de preferencia, es ".Ejuir.les:

^ra reacção a) utilisc-se condições de nitre_são crdirérie.-, ί.-.to e, une misture de écido sulfúrico concentrado écido néaricc· de diferentes concentrações. Ib-ntém ss pode utiliorr misture?

~_e conten dlssol"entss orgânicos ccm o. c écido acético e c ni tr ereto nc.

^re rsfc^oo l_? é preíerí”£.l utilizar uma sclu₄oc· de ar.iãc tc:.i ir em metonol. Também se peds utilizar sais de metói-ido sm 2i?scl-entes Inertes, como o tol^ano. Fode preparar-se ume soluçãc de rotexide· sm metanol a partir de hidróxido de sódio e metanol.

utilização de compostos de formulo. preral I no preparação de deri”alos reoctivos da Z-hidrcximetilmiridina correspondente po-

Α. Técnica apropriada para a preoaração de us: composto ds fórmula gerei (iii), utilizando un composto de íórmula girai I, na cual o sírctolc R representa um grupo metilo:

ch₃ (ch₃co)₂o

H.C

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Ξ. Tecr.ice apropriada pare a pre-aração de um comporto de fóg sul? _cer:l (iii), utilizendc um. composto de íórmula geral 1, r.e -μ·, c mímbclc r. representa um. átomo de hidrogénio:

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As fontes adequadas de radicsis livres são, por exemplo, (Π^)^ 0_n ou outros sais do ácido persulfúrico.

íaz-se reagir depois o com.i-.osto.de fórmula geral (iii) assim ottidc, ou um seu sal, por uma maneire já conhecida, com o derivado de benzimidazole ·.retendido de fóruls (iv) coxo se descreveu ar.tes.. · ·

Os seguintes exemplos ilustram, a presente invenção.

ãxemplo 1

1 repare,εο io 1,2 ,?-trim.etil---metcxipiri dine-’'-óxi io

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3issol--e-se 1457 g (1C moles) de 2,3,5-trimetil-piridir.r-•'-óxido ex 1200 ml (22,03 moles) de ácido sulfúrico concentrado, em um recipiente de reacção de 50 litros. Adiciona-se, a 9C°2, durante 1 hera, um.a solução de nítraçãc /1750 sl (32,2 m.oles) 5e aoico sulfúrico concentredo e 2CÓ5 ir.l (29,34 moles) de ácido erótico ; í5 Γ_7· Agita-se«e solução & 9C°C durante hora e m.eia e arreíece-ce em seguida ate 30^cC. Ajusta-se c ph da mistura reaccional mediante a adição de 11,íç litros (lló,5 moles) de hidróxido de sódio lPi*’, ^nour.r.to se arrefece com água de modo j. manter a temperatura aisixe de 4p^cC. Adiciona-se o hidróxido de sódio no decurso de cercade 2 horas·. Lm. seguida, adicicr.a-se 25 litros de cloreto de metileno e agita-se a mistua vigorosamente d-rents 30 minutos. Sapara-se as íises que o; ícrorm. e transfere-se & fase de cloreto de metileno

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para um recipiente de reac^ao de 10C litros. Pce-se de parte a Esse aquosq. Elimina-se o cloreto de metileno mediante destilação. Adiciona-se ao resíduo 1? litros de tolueno q^e é depois destilado sob pressão reduzida; adieioar-se u-a outra oorçãc de 1? litros de tolueno n~s também é eliminada mediante destilação. Aunta-se ? litros de metanol e aquece-se a mistura à temperatura 3e ebulição. Adiciona-se, no decurso de cerca de hora e meia, ums '•dução de >95 t (1^,9 moles) de hidróxido de sedio em lc litros da metanol. Arrefece-se a mistura reaccional obtida e ajustg-se até pl! 3 utilizando 2?C ml (*T,é moles) de ácido sulfúrico concentrado, Destila-se o metanol remanescente e adiciona-se ac resíduo 20 litros de cloreto de metileno. Agita-se a mistura durante cerca de 30 minutos e filtra-se pera separar os seis inorgânicos que são lavados com cloreto de metileno. Reune-se os filtrados obtidos e evapora-se, isclandc-se 123? g de 2,3,;-trín‘etil-^l-i-metoxi-piridina-"-óxldo, com um grau de pureza de SÇ ,7. Ccr.firma-se a identidade dc predute da reacção mediante Rl·?’ e ^1SC H!·?'. ³E-RX»': S (0031,) 2,22 ís,3H),2,27 (s,3H), 2,51 (e,5H), 3,81 (s,3H), 8,18 (e.lH).

k sequência é a seguinte:

Frepara-se, pela maneira seguinte, o 2,3,5-trlmetilpiridina-í'-óxido utilizado como composto iniciei;

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FrepcraçSo dc 2,1,5-trlmetll-plridInc.-^r-6>.Mo

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lntroduz-se em um recipiente reaccional de 100 litros 10,9 kg (29,2 moles) de 2,3,5-trimetil-plridina e ’C litros de soldo acético. Rleva-se a temperatura ate 90°C. Agita-se a mistura durante 3 horas arrefecendo-se em seguida até 6o°C, após o oue se adiclor.a, r.o decurso de 1 hora, 3-122 ml (35,&7 nioles) le uma sc.luçac de peróxido de hidrogénio a 35 Ele-a-se depois ε temperatura até ?C°C. A.gita-se ε mistura reaccional durante a r.oite. Após arrefecimento até 4o°C, junta-se, no decurso de 1 hora, uma porçãc· adicional de 93^ ml (10,7 moles) de solução de peróxido de hidrogé nio. 21eva-se então a temperatura até 90°C. Agita-se a mistura reaccional durar.te 3 horas e deixa-se em reocuso, sem aquecimento, durante a noite. Destila-se no vazio para eliminar o excesso de acido acético. Adiciona-se, ao resíduo, uma solução de hidroxidc de sódio (1CX) até pE 10. Junta-se 1C litros de cloreto de metiler.c e agita-se vigcrcssmente a mistura resultante. Separa-se a fase de cloretc de metileno e extrai-se duas vezes a fase aquosa cem 10 litros de cloreto de metileno. ' Seca-se as fases em cloreto de metileno reunidas sotre sulfate de magnésio e filtra-se. íó-trera-se o filtrado, ettende-se 11.920 g de 2,3,5-triir.etil-piri dir.a-''-exide (grau de pureza d= 94 Ccr.iírm:-se a identidade do rrsduto mediante ¹H F.í'f e ¹²C RK».

Rxemplo 2

Rrc-para,ão do 3₎5-dim5tll-4-metoxl-plridina--»’-óxido · ·

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Dissolve-se 25CC g (29,5 moles) de 2,5-dimetll-pirldiní-»:- '<

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-óxido era 3500 ral (64,4 moles) de ácido sulfúrico concentrado. Arre- 3 íece-se a solução até 90°C e adiei or.a-se, a esta temperatura, no de- . $

curso de 4 horas, a solução de nitração/^5 litros (91,5 raoles) de

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acido azcti-	·- -Y^
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temperatura	• ·-.»/.·. ·
e agite-se	^s 1 s ¹
a camada de	'· ί*?.;, • - · 4. -, ·· · *
litros de ac=	> Y • « Ί

tonitrilo e extrai-se as soluções coe IC litros de ág-a a £C°C st. acetonitrilo reunidas. 3epara-se s e"apora-se ε caiada superior sob pressão reduzida (F. E. 3O-55°C/13C ee Eg). Adiciona-se 10 litros de tolueno e eliir.ir.s-se euidadosanente ε água remanescente mediante destilação azeotrópica, sob pressão reduzida (I, -£. 55-65°C/13O mm

Eg). Adiciona-se 7 litros (173 roles) de metanol e aquece-se a mistura è temperatura de refluxo. Adiciona-se, no decurso de 1? horas, rea solução de II3S g (23,45 aoles) de hidróxido de sódio em 30 litros de metanol. Arrefece-se a mistura reaccional e ajusta-se ate pH ? utilizando 12C0 ml (14 moles) de ácido clorídrico concentrado. Evapora-se o netanol remanescente, arrefece-se 0 resíduo e aJiclcns-se 3^C litros de cloreto de metileno e 5f ε de carvão arti"ado. Agita-se t mistura áurar.te ’C minutos. Filtra-se e la"s-se o resíduo eom cloretc. de metileno. E^vapcrs-sç cs filtrados. La”é-ae o prc-duto sólido cem 5 litros da áter de petróleo (·. L. £1:-50¾) s jO°C, durante 3θ minutos, e filtra-se. Espeta-se uma '·:ε esta técnica. Seca-se o produto sob pressão reduzi ds. Obtám-se 240C g de 3,5-diEetil-4-ireto/.ipiri liha-^-éxido com um. grr-u de pureza de 50 ,í. Confiras-sc a identidade do produto mediante ^Ε-ήϊί¹’ e ¹²c-?.:?·. -bi-Rí·?’: k (coci. 2,23(5,61:), 3,31(1,3^), S, ¢3(0,2:-:).

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Frepara-se pela maneira seguinte o 3,/-dim.stil-pirldlr.s-’¹-óxidc, utilizsdo como composto iniciei!

Dissolve-se 15 Rg (l4c,2 moles) de 3,5-lutidina em 4S litros de ácido acético a ÚC°C. Adiciona-se, no decurso de 3 harca,

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8430 ml (98 moles) de peroxido de hidrogénio. Aquece-se a solução a 9O°C e mantem-se a esta temperatura durante 3 horas. Arrefece-se a 60°C a mistura reaccional e adiciona-se, no decurso de 1 hora, 3500 nil (41 moles) de peroxido de hidrogénio. Eleve-se a

Ζ Λ *

temperatura ate 90°C e mantem-se a esta temperatura durante 16 horas. Evapora-se a mistura reaccional soh pressão reduzida (70°C/ /300 mm Hg). Arrefece-se o residuo (cerca de 25 litros) e ajustez z z

-Be ate pH 10 com 23 litros de uma solução de hidroxido de sodio (leu). Adiciona-se 30 litros de acetonitrilo e agita-se a mistura durante 30 minutos. Isola-se o acetato de sodio e lava-se com 10 litros de acetonitrilo. Evapora-se a fase líquida soh pressão reduzida (55°C/200 mm Hg). Extrai-se a solução remanescente (cerca de 25 litros) com cloreto de metileno (20 litros e 3 x 5 litros). Seca-se as camadas orgânicas reunidas sobre·sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se soh pressão reduzida (5O°C/2OO mm Hg). Uma vez destilado todo o cloreto de metileno, evapora-se a 75°C/8 mm Hg a 3,5-lutidina que nao reagiu. Obtem-se, deste modo, 14940 g de 3,5-dimetil-piridina-N-oxido. Confirma-se a identidade mediante 'K R1ÍK e pj«K,

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Pode efectuar-se a conversão dos compostos de formula geral I em 3,5-dimetil-4-metoxi-2-hidroximetilpiridina, de acordo com a técnica A e a técnica E, descritas antes e exemplificadas z seguirJ

Técnica A.: '

Estádio 1:

OCH,

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(ch₅co)₂o

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OCH,

CH,

C^OCCHj

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Adiciona-se, gota a gota, 1268 g (6,75 moles) de 2,3,5-dimetil-4-metoxipiridina-N-oxido, obtido no Exemplo 1, dissolvido em 740 ml de ácido acético, a 214θ ml de anidrido acético aquecido a 90°C. Interromue-se o aquecimento no decurso da adição. A temperatura sobe até 130°C. Em seguida, agita-se a solução reaccional durante 1 hora, arrefece-se depois ate 80°C e adiciona-se 2460 ml

m r t

de metanol. Evapora-se a solucao reaccional e o residuo e utilizado directamente no Estádio 2.

Estádio 2

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Adiciona-se 3500 ml de hidroxido de sódio (10M) ao residuo proveniente do Estádio 1. Aquece-se a misture a refluxo durante 5 horas, arrefece-se e extrai-se com 8 litros de cloreto de metileno. Sesara-se as fases e extrai-se a fase aquosa em cloreto.de metileno (2x4 litros). Seca-se as fases em cloreto de metileno reunidas sobre sulfato de magnésio, e aquece-se a refluxo com alguns .gramas de carvão descorante e filtra-se, obtendo-sc deste modo 941 g de 3»5“âimetil-4-metoxi-2-hidroxi-metilpiridina.

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Confirma-se a identidade do produto mediante H RMN e 0 RMK.

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. Técnica Ε:

Dissolve-se 6l,2 g de 3,5“dÍEr.etil-4-metoxipiridina-^M-óxido, oltido no Exemplo 2, em 453 ml de metanol. .Adicione-se, gota ε gota, no decurso de 15 minutos, 33 ml (0,4 mole) de sulfato de dimeti ·. lo, e ajusta-se até pH 5,0, utilizando hidróxido de sódio 1CM. Agi. ta-se ε mistura durante 15 minutos e, em seguida, aquece-se a refli. xc durante 1 hora. Adiclona-se, gota a gota, uma quantidade rdicic r.sl de sulfeto de di.metilo(3,S ml 0,C4 mole) s leva-se a mistura a refluxo durante hora s meia. Ccntir.us-se a agitar durante a noite ε temperatura ambiente, /tquece-se deocis a mistura a refluxc = aii cions-se, no decurso de 1 hora e ~·5 minutos, uma r.slu,ão de ?1,2 g (C,4 mole) de (Híi^-E-C·.; em lóÇ ml áe água; aquece-se depcis a refl; xo, durante hora e meia, e agita-se, iurar.te a r.oite, à temperatura ambiente. Zdicior.a-se, em seguida, 452 ml de metanol. Os sais prí cipitados são separados mediante filtração a postos de -arte. Apés evaporação do metanol, adusta-ae até pH 1C,O a fase aquosa remanescente (pE 0,6), utilizando 145 sl de hidróxido de sódio 10K. Extrai -εε três vezes a fase aquosa com. cloreto de metileno. Seca-sa cs fases em cloreto de metileno reunidas sobre sulfato de sódio, evapi

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ra-se e seea-se, obter.do-se, deste modo, 44,2 g de 3,5 g de 3>?-dimetil-4-metoxi-2-hidroximetilpirldina. Confirma-se a identidade do produto mediante 3KK e RM*^? e o grau de pureza é avalig. do mediante cromatografia em fase gasosa.

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Claims

Reivindicações

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1,- Processo para a preparação ãe um composto ãe fórmula

geral

CH,

I

O

na gual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo,

caracterizado pelo facto

a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

CH,

- .·.·.>

• * ·· .vi

. ·.· V

Oc?

II

na gual R tem o significado definido antes, com um agente de nitração como o

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para se obter um composto de fórmula geral

III

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•'V

CH,

IV

na gual R tem o significado definido antes;

b) de se fazer depois reagir directamente o composto de fórmula geral IV assim obtido com um álcali para se obter um composto de fórmula geral

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^: ;irB

OCH-

na qual R representa um ãtomo ãe hidrogénio ou um grupo metilo.
2.- Processo âe acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção de um composto de fórmula

OCH

caracterizado pelo facto de se utilizar um composto de fórmula geral II, na qual o símbolo R representa um ãtomo de hidrogénio, como composto inicial.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula

CH,

CH,

caracterizado pelo facto de se utilizar um composto de fórmula geral II, na qual o símbolo R representa um grupo metilo, como composto inicial.
4.- Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se obter o composto desejado a granel.

·. h·

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λ"Ί

-4

1£

:··Ίί
5.- Processo para a preparação de benzimidazoles substituídos que comportam um radical piridina, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com uma 2-hidroximetilpiridina correspondente ou um seu derivado reactivo de fórmula geral

• ::

OCH.

(iii¹)

• ί*·*; · ·

na qual Z representa um grupo hidroxi ou um grupo hidroxi esterificado reactivo,

ou um seu sal, e de se fazer reagir depois o composto de fórmula geral (iii) por uma maneira convencional com um derivado de benzimidazole de fórmula

(iv)

• ·:ί

para se obter um benzimidazole substituído que comporta um radical piridina.
6.- Processo para a preparaçao de omeprazole, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com uma 2-hidroximetilpiridina correspondente ou um seu derivado reactivo de fórmula geral

:·;·

OCH

(iii)

na qual Z representa um grupo hidroxi ou um grupo hidroxi esterificado reactivo

ia

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ou um seu sal, e de se fazer reagir depois o composto de fórmula geral (iii) por uma maneira convencional com um derivado de benzi midazole de fórmula

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H

gue se oxida depois por uma maneira convencional para se obter o omeprazole.