FI79701C - Mellanprodukter foer framstaellning av omeprazol. - Google Patents
Mellanprodukter foer framstaellning av omeprazol. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79701C FI79701C FI833047A FI833047A FI79701C FI 79701 C FI79701 C FI 79701C FI 833047 A FI833047 A FI 833047A FI 833047 A FI833047 A FI 833047A FI 79701 C FI79701 C FI 79701C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- liters
- added
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
1 79701 Välituotteita omepratsolin valmistamiseksi
Keksintö koskee uusia kemiallisia välituotteita, menetelmää niiden valmistamiseksi ja niiden käyttöä farmakologisesti aktiivisten aineiden valmistuksessa.
Yleisen kaavan (i) mukaiset yhdisteet, joissa kukin ryhmistä 1 2 R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, voi olla vety, alkyyli, halogeeni, karbometoksi, alkoksi tai alkanoyyli, on selostettu esim· eurooppalaisessa patenttijulkaisussa n:o 0005 129 hyödyllisinä terapeuttisina yhdisteinä. Yksi näistä yhdisteistä tunnetaan yleisnimellä omepratsoli (R^ = 5-OCH3, R2 = H) OOH a H3VVCH3 Λνν °τ R2—fr- T - S--CH2 (i>
H
ja siitä kehitetään mahanesteen erittymistä estävää lääkettä. Sitä voidaan myös käyttää nisäkkäillä ja ihmisellä antamaan sytoprotektiivista vaikutusta maha-suolialueella.
On tärkeätä löytää yksinkertaisia ja tehokkaita välituotteita ja menetelmiä omepratsolin syntetisoimiseksi ja yleisemmässä mielessä myös sellaisten terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden kuin bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joissa !! on kaavan (ii) mukainen pyridyylimetyyliryhmä 0CH3 CH3\A/ CH3
X J
2 79701 Tämä keksintö tarjoaa uusia yhdisteitä, jotka ovat hyödyllisiä välituotteina terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden, kuten sellaisten bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi, jotka sisältävät kaavan (ii) mukaisen pyridyylimetyyliryh-män, ja lisäksi keksintö tarjoaa menetelmiä tällaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Substituoituja bentsimidatsoleja, joissa on kaavan (ii) mukainen pyridiiniryhmä, on selostettu mm. eurooppalaisessa patenttijulkaisussa n:o 0005 129. Stabiilisuusominaisuudet muodostavat ongelman näiden yhdisteiden kohdalla. Varastoitaessa ilman mitään erityisiä varotoimenpiteitä ne hajoavat nopeudella, joka on toivottua suurempi. Esim. varastoitaessa omepratsolia, joka on edellä mainitussa patenttijulkaisussa kuvattu substi-tuoitu bentsimidatsoli, kiihdytetyissä olosuhteissa eli +37°C:ssa 80 % suhteellisessa kosteudessa 6 kuukautta noin 6 % aineesta muuttuu hajoamistuotteiksi.
Nyt on havaittu, että tämän keksinnön mukaiset yhdisteet, joiden kaava on seuraava och3 V.
o jossa R on H tai CH^, ovat uusia ja hyödyllisiä välituotteita farmaseuttisesti hyödyllisten yhdisteiden, esim. yleisen kaavan (i) mukaisten substituoitujen bentsimidatsolien, valmistamiseksi. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tuotteita, jotka saadaan edeltävässä nitrausreaktiossa (ks. valmistusta jäljempänä) , jolle N-oksidimuodon voidaan katsoa olevan tarpeellinen, ja sitä seuraavassa substituutioreaktiossa, jolle pyri-diini-N-oksidimuoto on hyvin edullinen saantoja ajatellen.
Lisäksi kaavan I mukaisten yhdisteiden N-oksidimuoto on hyvin hyödyllinen myöhemmässä muuntoreaktiossa, jossa saadaan 2- 3 79701 hydroksimetyylipyridiini (menetelmät A ja B). Vastaavien ei-oksidoitujen pyridiinien 0CH3
* R
0 suora hydroksimetylointi antaa vain pieniä saantoja (<20 %).
Kaavan I mukaiset yhdisteet on edullista valmistaa suorittamalla nitrausvaihe ja substituointivaihe eristämättä välituotteeksi saatua nitropyridiiniä. Lisäksi ne ovat pysyviä ja voidaan varastoida suurina määrinä. Keksinnön kohteena olevat kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä välituotteita valmistettaessa vastaavaa kaavan (iii) mukaista 2-hydroksimetyylipyridiiniä tai sen reaktiivisia johdannaisia och3 h3cVvcH3 I I (iii) ch2z tai sen suolaa, jossa kaavassa Z on hydroksiryhmä tai reaktiivinen esteröity hydroksiryhmä, esim. halogeeni, kuten Cl, tai p-tolueenisulfonyyli, joita käytetään esim. omepratsolin valmistuksessa. Sitten kaavan (iii) mukainen reaktiivinen johdannainen saatetaan tunnetulla tavalla reagoimaan kaavan (iv) mukaisen bentsimidatsolijohdannaisen kanssa "0>·
H
jonka jälkeen kaavan (v) mukainen reaktiotuote 4 79701 ch3N^v^ ch3
CH3°\ T I
3 [Ύ^ _S-CH2^^ <V) \n
H
hapetetaan tunnetulla tavalla niin, että saadaan omepratsoli. Edullisessa menetelmässä omepratsolin valmistamiseksi käytetään välituotteena yleisen kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R on H. Erittäin edullisessa menetelmässä omepratsolin valmistamiseksi käytetään välituotteena yhdistettä, jossa R on CH^· Tämä keksintö koskee myös menetelmää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Keksinnön kohteena olevat kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) kaavan (II) mukainen yhdiste CH3 JL 11
O
jossa R on H tai CH3, saatetaan reagoimaan nitrausaineen, kuten typpihapon, kanssa
hno3 III
jolloin saadaan kaavan IV mukainen yhdiste n°2 VV"'
l R
o jossa R on edellä määritelty, ja sen jälkeen b) kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan välittömästi reagoi
maan metoksidin kanssa niin, että saadaan haluttu kaavan I
mukainen yhdiste 5 79701 fH3 CH3
R
V
O
jossa R on H tai CH^.
Reaktio-olosuhteet vaiheissa a) ja b) ovat mielellään seuraa-vat.
Reaktiossa a) käytetään tavallisia nitrausolosuhteitä, so. väkevän rikkihapon ja typpihapon seosta eri väkevyyksissä. Voidaan myös käyttää orgaanisia liuottimia, kuten etikkahappoa ja nitrometaania, sisältäviä seoksia.
Reaktiossa b) on edullista käyttää liuosta, jossa on metoksidi-anionia metanolissa. Voidaan myös käyttää metoksidisuoloja inerteissä liuottimissa, kuten tolueenissa. Metoksidin metano-liliuos voidaan valmistaa natriumhydroksidista ja metanolista.
Kaavan I mukaista yhdistettä voidaan käyttää vastaavan 2-hydrok-simetyylipyridiinin reaktiivisten johdannaisten valmistuksessa seuraavalla tavalla: A. Menetelmä kaavan (iii) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi käyttämällä kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R on CH3: 6 79701 OCH3 °ch3 CH3 (CH3C0)20 ^ H3C\^sV<:H3 _^
OCCH
* 3 0 (I) 0CH3 H3CyVH3
CH2OH
°CH 3 _, ^VV3 ^N^^CI^Cl (iii) B. Menetelmä kaavan (iii) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi käyttämällä kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R on H: OCH3 0CH3
CiJ3V<^N^'CH3 dUretyyli- ™3CHjOH
I II sulfaatti v ] _ || ---** I H ^ J vapaiden radi- ^ kaalien lähteen i I läsnäollessa o och3 (I) PCH3 00.3
H3C’'γί'''''Υ'α,3 SOCl ctI3^^F^^-CH
-* L JL —T T
N CH2OH CH2C1 (iii) 7 79701
Sopivia vapaiden radikaalien lähteitä ovat esim. (NH4)2S20g ja muut perrikkihapon suolat.
Sitten näin saatu kaavan (iii) mukainen yhdiste tai sen suola saatetaan tunnetulla, ennestään kuvatulla tavalla reagoimaan halutun edellä kuvatun bentsimidatsolijohdannaisen (iv) kanssa.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 2.3.5- trimetyyli-4-metoksipyridiini-N-oksidin valmistus 2.3.5- trimetyyli-pyridiini-N-oksidi (1457 g, 10 moolia) liuotettiin väkevään rikkihappoon (1200 ml, 22,08 moolia) 50 litran reaktioastiassa. Nitrausliuos (1750 ml, 32,2 moolia väkevää H2S04 ja 2065 ml, 29,84 moolia 65 % HNO^) lisättiin 90°C:ssa 1 tunnin kuluessa. Liuosta sekoitettiin 90°C:ssa 1,5 tuntia ja sen jälkeen se jäähdytettiin 30°C:een. Sitten reaktioseoksen pH säädettiin lisäämällä 10 M NaOH (11,65 litraa, 116,5 moolia) jäähdyttämällä samalla vedellä niin, että lämpötila pysyi alle 40°C:ssa. NaOH lisättiin noin 2 tunnin kuluessa. Sen jälkeen lisättiin CH2C12 (25 litraa) ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 30 minuuttia. Muodostuneet faasit erotettiin ja CH2C12~ faasi siirrettiin 100 litran reaktioastiaan. Vesifaasi heitettiin pois. Metyleenikloridi tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin 15 litraa tolueenia, joka tislattiin sitten pois alipaineessa ja sen jälkeen lisättiin vielä 15 litraa tolueenia, • - joka myös poistettiin tislaamalla. Lisättiin 8 litraa metanolia ja seos kuumennettiin kiehumispisteeseen. 1,5 tunnin kuluessa lisättiin liuos, jossa oli natriumhydroksidia (595 g, 14,9 moolia) CHg0H:ssa (16 litraa). Saatu reaktioseos jäähdytettiin ja sen pH säädettiin arvoon 8 käyttämällä väkevää rikkihappoa (250 ml, 4,6 moolia). Loppu metanoli tislattiin pois ja jäännökseen lisättiin CH^Cl^ (20 litraa). Seosta sekoitettiin noin 30 minuuttia ja epäorgaaniset suolat suodatettiin pois ja pestiin CH2Cl2:lla. Saadut suodokset kerättiin yhteen ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1287 g 2,3,5-trimetoksi-4-metoksi-pyridiini-N-oksidia, jonka puhtausaste oli 89 %. Reaktio- 8 79701 1 11 tuotteen identiteetti vahvistettiin XH- ja C-NMR-analyyseil-lä: 1H-NMR: δ (C0C13) 2,22 (s,3H), 2,27 (s,3H), 2,51 (s,3H), 3,81 (s,3H), 8,18 (s,lH).
Reaktiojärjestys on seuraava: i°2 c» Γ3 CH3\^^CH3_“3 o oo Lähtöaineena käytetty 2,3,5-trimetyylipyridiini-N-oksidi valmistettiin seuraavalla tavalla: 2,3,5-trimetyyli-pyridiini-N-oksidin valmistus 100 litran astiaan lisättiin 2,3,5-trimetyyli-pyridiiniä (10,9 kg, 89,2 moolia) ja etikkahappoa (30 litraa). Lämpötila nostettiin 90°C:een. Seosta sekoitettiin 3 tuntia ja sen jälkeen se jäähdytettiin 60°C:een, jonka jälkeen lisättiin 1 tunnin kuluessa H202-liuos (35 %-liuos, 3122 ml, 35,67 moolia). Sitten lämpötila nostettiin 90°C:een. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli. Seos jäähdytettiin 40°C:een ja lisättiin vielä H202~liuosta (936 ml, 10,7 moolia) 1 tunnin kuluessa. Sitten lämpötila nostettiin 90°C:een. Reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia ja sen jälkeen sen annettiin seistä ilman kuumennusta yön yli. Ylimääräinen etikkahappo tislattiin pois vakuumissa. Jäännökseen lisättiin NaOH-liuosta (10 M), kunnes pH oli 10. Lisättiin CH2C12 (10 litraa) ja saatua seosta sekoitettiin voimakkaasti. CH2Cl2-faasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti metyleenikloridilla (10 litraa). Yhdistetyt CH2Cl2-faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Kun suodos haihdutettiin, saatiin 2,3,5-trimetyyli-pyridiini-N-oksidia (11920 g, 94 % puhtausaste). Tuotteen identiteetti vahvistettiin ^"H- ja ^C-NMR:n avulla.
9 79701
Esimerkki 2 3.5- dimetyyli-4-metoksi-pyridiini-N-oksidin valmistus 3.5- dimetyyli-pyridiini-N-oksidi (3500 g, 28,5 moolia) liuotettiin väkevään rikkihappoon (3500 ml, 64,4 moolia). Liuos jäähdytettiin 90°C:een ja nitrausliuos (5 litraa, 91,5 moolia väkevää rikkihappoa ja 5,9 litraa, 85 moolia 65 % typpihappoa) lisättiin 4 tunnin kuluessa 90°C:ssa. Liuosta sekoitettiin 90°C:ssa yön yli. Liuos jäähdytettiin 30°C:een ja neutraloitiin 10M natriumhydroksidiliuoksella (36 litraa, 360 moolia) 4 tunnin kuluessa ja lämpötila pidettiin alle 30°C:ssa. Aseto-nitriiliä (35 litraa) lisättiin ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 30 minuuttia. Asetonitriilikerros erotettiin. Uutto toistettiin 15 litralla asetonitriiliä ja yhdistetty asetonitrii-li uutettiin vedellä (10 litraa, 60°C:ssa). Ylempi kerros otettiin talteen ja haihdutettiin alipaineessa (kp. 30-55°C/130 mmHg). ... Lisättiin tolueenia (10 litraa) ja jäljelle jäänyt vesi poistettiin perusteellisesti aseotrooppitislauksella alipaineessa (kp. 55-65°C/130 mmHg). Lisättiin metyylialkoholia (7 litraa, : 173 moolia) ja seos kuumennettiin palautuslämpötilaan. Lisät tiin liuos, jossa oli NaOH (1138 g, 28,45 moolia) 30 litrassa metyylialkoholia, 15 tunnin kuluessa. Reaktioseos jäähdytettiin ja pH säädettiin arvoon 9 käyttämällä väkevää suolahappoa (1200 ml, 14 moolia). Jäljelle jäänyt metanoli haihdutettiin. Jäännös jäähdytettiin ja lisättiin CH2CI2 (30 litraa) ja aktiivihiiltä (50 g). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, suoda-tettiin ja jäännös pestiin C^C^rlla. Suodokset haihdutettiin. Kiinteää tuotetta pestiin petrolieetterillä (5 litraa, kp.
60-80°C) 50°C:ssa 30 minuutin ajan ja suodatettiin. Tämä toi-menpide toistettiin kerran. Tuote kuivattiin alipaineessa.
Saanto 2400 g 3,5-dimetyyli-4-metoksipyridiini-N-oksidia, jonka puhtausaste oli 90 %. Tuotteen identiteetti varmistettiin 1H- ja 13C-NMR:n avulla. 1H-NMR: δ (COCl.^) 2,23 (s,6H), 3,81 (2,3H), 8,03 (s,2H).
Lähtöaineena käytetty 3,5-dimetyyli-pyridiini-N-oksidi valmistettiin seuraavalla tavalla.
10 79701 3.5- lutidiini (15 kg, 140,2 moolia) liuotettiin etikkahappoon (48 litraa) 60°C:ssa. Vetyperoksidi (8430 ml, 98 moolia) lisättiin 3 tunnin kuluessa. Liuos kuumennettiin 90°C:een, jossa sitä pidettiin 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin 60°C:een ja vetyperoksidia (3500 ml, 41 moolia) lisättiin 1 tunnin kuluessa. Lämpötila nostettiin 90°C:een, jossa sitä pidettiin 16 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa (70°C 300 mmHg). Jäännös (noin 25 litraa) haihdutettiin ja pH säädettiin arvoon 10 NaOH-liuoksella (23 litraa, 10 M). Lisättiin asetonitriiliä (30 litraa) ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Natriumasetaatti erotettiin ja pestiin 10 litralla asetonitriiliä. Nestemäinen faasi haihdutettiin alennetussa paineessa (55°C, 200 mmHg). Jäljelle jäänyt liuos (noin 25 litraa) uutettiin CH^Cl^illa (20 litraa ja 3 x 5 litraa). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa (50°C, 200 : mmHg). Kun kaikki oli tislautunut pois, haihdutettiin rea goimaton 3,5-lutidiini (75°C, 8 mmHg). Saantona saatiin 14940 g 3.5- dimetyylipyridiini-N-oksidia. Tuotteen identiteetti varmistettiin ·1Ή- ja ^C-NMR-analyysillä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa 3,5-dimetyyli-4-.· metoksi-2-hydroksimetyylipyridiiniksi menetelmillä A ja B, joita : selostetaan seuraavaksi.
Menetelmä A Vaihe 1:
OCH
0CH3 i 3 CH1-^S^CH3 (CH CO) 0 VT 3 I I -2-2—> I o ^ ch2occh3 i o
Esimerkissä 1 saatu 2,3,5-trimetyyli-4-metoksipyridiini-N- oksidi (1268 g, 6,75 moolia) liuotettiin etikkahappoon (740 ml', lisättiin tipottain (CH^CO)20:een (2140 ml), joka oli kuumennettu
Xl 79701 90°C:een. Kuumennus lopetettiin lisäyksen aikana. Lämpötila nousi 130°C:een. Sen jälkeen reaktioliuosta sekoitettiin 1 tunti ja sitten se jäähdytettiin 80°C:een, jonka jälkeen lisättiin CH^OH (2460 ml). Reaktioliuos haihdutettiin ja jäännös käytettiin välittömästi vaiheessa 2.
Vaihe 2: QCH^ och3 CH3 37 , J NaOH J 3
I II o > I
^N^cH2o£cH3 ^Ν^\εΗ20Η
Vaiheessa 1 saatuun jäännökseen lisättiin NaOH (3300 ml, 10M). Seosta palautettiin 5 tuntia, jäähdytettiin ja uutettiin CH2Cl2:lla (8 litraa). Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin CH2Cl2:lla (2x4 litraa). Yhdistetyt CH2Cl2~faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, palautettiin muutaman gramman kanssa aktiivihiiltä ja suodatettiin, jolloin saatiin 3,5-dimetyyli-4-metok- si-2-hydroksimetyylipyridiiniä (941 g). Tuotteen identiteetti 1 13 vahvistettiin H- ja C-NMR-analyysillä.
Menetelmä B
0CH3 9°Η3 CW”3 SBSfl&· “’Ti™3 _* LJ -» W Λ
N . Θ so CH
.J, I 4 3 0 0CH3 0CH3 CH3s^K^CH3
CH30H ^ ^ I
<NH4,2S2°8 ^N'X^xCH20H
Esimerkissä 2 saatu 3,5-dimetyyli-4-metoksipyridiini-N-oksidi (61,2 g) liuotettiin CH30H:iin (458 ml). Dimetyylisulfaatti (38 ml, 0,4 moolia) lisättiin tipottain 15 minuutin aikana ja 12 79701 pH säädettiin arvoon 5,0 käyttämällä 10 M NaOH. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia ja sen jälkeen sitä palautettiin 1 tunti. Dimetyylisulfaattia lisättiin vielä toinen erä (3,8 ml, 0,04 moolia) tipottain ja saatua seosta palautettiin 1,5 tuntia. Sekoitusta jatkettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen seos kuumennettiin palautuslämpötilaan ja 1,75 tunnin kuluessa lisättiin liuos, jossa oli (NH^)2^2^8 9' 0,4 moolia) vedessä (169 ml), ja sen jälkeen palautettiin 1,5 tuntia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Sen jälkeen lisättiin CH^OH (452 ml). Saostuneet suolat suodatettiin pois ja heitettiin menemään. CH^OH haihdutettiin ja jäljelle jäänyt vesifaasi (pH 0,6) säädettiin pH-arvoon 10 käyttämällä 10 M NaOH (145 ml). Vesifaasi uutettiin kolme kertaa C^Cl^lla. Yhdistetyt C^C^-faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, haihdutettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,5-dimetyyli-4-metoksi-2-hydroksimetyylipyridiiniä (44,2 g). Tuotteen identiteetti vahvistettiin ^H- ja ^C-NMR-analyysillä ja puhtaus todettiin kaasukromatografisesti.
79701 13 Föreliggande uppfinning hänför sig till nya kemiska mellan-produkter, ett förfarande för deras framställning, och deras användning vid framställning av farmakologiskt aktiva subs-tanser.
Föreningar med den allmänna formeln (i), där R1 och R2 är lika eller olika och kan vara väte, alkyl, halogen, karbome-toxi, alkoxi och alkanoyl har beskrivits i bl a europeiska patentet nr 0 005 129 som användbara terapeutiska föreningar. En av dessa föreningar, känd under det generiska namnet omeprazol (R1 = 5-0CH3, R2 = H)
OCH3 H3C I
I XT
R2-(f I S —(i)
H
är under utveckling som magsekretionshämmande läkemedel.
Den kan ocksä användas för att erhälla cytoprotektiv effekt i magtarmkanalen hos däggdjur och människa.
Det är viktigt att fä fram enkla och effektiva mellanproduk-ter tili syntesmetoder för omeprazol samt, i en mer generell aspekt, för terapeutiskt aktiva föreningar säsom bensimida-zolderivat som innehäller pyridylmetylgruppen OCH a CHs CH3 -CHa^^TT (ii) Föreliggande uppfinning ger nya föreningar som är användbara som mellanprodukter vid framställning av terapeutiskt aktiva föreningar säsom bensimidazolderivat som innehäller pyridyl- 14 79701 metylradikal med formeln (ii), och metoder för framstälining av sädana föreningar.
Substituerade bensimidazolderivat som innehäller en pyridin-radikal med formeln (ii) beskrives bl a i europeiska paten-tet 0 005 129. Ett problem med dessa föreningar är deras stabilitetskaraktäristika. Vid lagring, utan vidtagande av nägra särskilda försiktighetsmätt bryts de ner med en has-tighet, som är högre än önskad. Vid t ex lagring av omepra-zol, som är den substituerade bensimidazolen, som ingär i det patent, som hänvisas tili ovan, vid accelererade betin-gelser dvs vid +37°C och en relativ fuktighet av 80 % under en 6-mänadersperiod, omlagras omkring 6 % av substansen tili nedbrytningsprodukter.
Det har befunnits enligt föreliggande uppfinning att föreningar med formeln 0CH3 AA»
O
där R är H eller CH3, är nya och användbara mellanprodukter vid framställning av farmaceutiskt användbara föreningar, t ex substituerade bensimidazolderivat med den allmänna formeln (i). Föreningarna med formeln I är de produkter, som erhälls frän den tidigare nitreringsreaktionen (jmf framställningen nedan), för vilken N-oxidformen kan anses nödvändig, och följande substitueringsreaktion i vilken pyridin-N-oxidformen är mycket fördelaktig när det gäller utbytet.
Dessutom är N-oxidformen av föreningarna med formeln I mycket fördelaktig för följande omlagring tili 2-hydroxime- 15 79701 tylpyridin (förfaranden A och B). Direkt hydroximetylering av motsvarande icke-oxiderade pyridiner 0CH3 CHa^^X^CHa
XX
0 ger bara läga utbyten (<20 %).
Föreningarna med formeln I kan företrädesvis framställas genom att bäde nitreringssteget och substitutionssteget utförs utan att mellanprodukten nitro-pyridin isoleras. Vidare är föreningarna stabila och kan lagras som bulkvara. Föreningarna enligt uppfinningen med formeln I är användbara som mellanprodukter vid freunstälining av motsvarande 2-hydroximetylpyridin och reaktiva derivat därav med formeln OCHa
HaC^^S^- CHa X JL (ili>
^ CHaZ
eller ett salt därav, i vilken formel Z är en hydroxigrupp eller en reaktiv, esterifierad hydroxigrupp, t ex halogen säsom Cl och p-toluensulfonyl, som används för framställning av t ex omeprazol. Den reaktiva mellanprodukten med formeln (iii) reageras dä pä känt sätt med ett bensimidazolderivat med formeln
GH 3 ° .N
YT>-SH
(iv)
H
varefter oxidering pk känt sätt av reaktionsprodukten med formeln 79701 16 OCHa H3C Jl CHa ----- (v)
H
ger omeprazol. En föredragen metod att framställa omeprazol är att använda en förening med den allmänna formeln I, där R är H, som mellanprodukt. Den mest föredragna metoden att framställa omeprazol är att använda en förening, där R är CHa, som mellanprodukt.
Föreliggande uppfinning hänför sig ocksä tili ett förfarande för framställning av föreningarna med formeln I.
Föreningarna enligt uppfinningen med formeln I framställs enligt uppfinningen genom a) reaktion mellan en förening med formeln (II) H3C — CHa
XX
ΙΓ ^R
o där R är H eller CH3, med ett nitreringsmedel säsom salpetersyra
HNOa III
tili bildning av en förening med formeln IV
NOa
HaC I CHa xx o
IV
17 79701 där R har ovan angivna betydelse, varefter b) föreningen med formeln IV direkt reageras med met- oxid för att ge den önskade slutprodukten med formeln OCH3 H3C JL CH3
XX
SA
o där R är H eller CH3.
Reaktionsvillkoren för stegen a) och b) är lämpligen de följande.
För reaktion a), används sedvanliga nitreringsbetingelser, dvs en blandning av kone. svavelsyra och salpetersyra av olika koncentrationer används. Blandningar innehällande organiska lösningsmedel säsom ättiksyra och nitrometan kan ocksä användas.
För reaktion b) används företrädesvis en lösning av metoxid-anjon i metanol. Metoxidsalter i inerta lösningsmedel säsom toluen kan ocksä användas. En lösning av metoxid i metanol kan framställas ur natriumhydroxid och metanol.
Användningarna av föreningama I vid framställning av reak-tiva derivat av motsvarande 2-hydroximetylpyridin kan utfö-ras säsom illustreras nedan: A. Förfarande användbart för framställning av en förening med formeln (iii) med användning av en förening med formeln I där R är CH3: 18 797°1 OCH3 OCH3
I I
h3c^\^ ch3 h3c CH3 (CH3CO)2O 0 S. -> S A. i —> N CH3 N ^ CH2OCCH3 0 (I) OCH3 OCH3
I I
CH3 H3-g^S CH3
NaOH SOCla -> S -> s ^ N \ N \
CH2OH CH2CI
(iii) B. Förfarande användbart för framställning av en förening med formeln (iii) med användning av en förening med formeln I där R är H: OCH3 OCH3
I I
H3C^V^CH3 HaC ^-CHa sulfat
^ ^ Θ CH3OH
% /1 -> %. y -> N N narvaro 4, I av en för O och fria ra- 3 dikaler (I) 19 79701 och3 och3
I I
H3C^S-CH3 CHa -> socia
\Λ —> SA
CH2OH CH2CI
(iii) Lämpliga källor för fria radikaler är t ex (NH^JaSaOe eller andra salter av persvavelsyra.
Föreningen med formeln (iii) som sälunda erhälles, eller ett salt därav, reageras därefter pä känt sätt säsom beskri-ves i den tidigare tekniken med det önskade bensimidazolde-rivatet (iv) som beskrivits ovan.
Uppfinningen illustreras av följande exempel.
Exempel 1
Framställnina av 2.3.5-trimetvl-4-metoxipyridin-N-oxid 2,3,5-trimetyl-pyridin-N-oxid (1457 g, 10 mol) upplöstes i kone. H2SO4 (1200 ml, 22,08 mol) i ett 50 liters reaktions-kärl. En nitreringslösning (1750 ml, 32,2 mol kone. H2SO4 och 2065 ml, 29,84 mol 65 % HNOs) tillsattes vid 90°C under 1 timme. Lösning omrördes vid 90°C under 1,5 timmar och kyldes därefter tili 30°C. pH i reaktionsblandningen juste-rades sedan genom tillsats av 10M NaOH (11,65 liter, 116,5 mol) under kylning med vatten bSl att temperaturen hölls under 40°C. Natriumhydroxiden tillsattes under omkring 2 timmar. Därefter tillsattes CH2CI2 (25 liter) och bland-ningen omrördes kraftigt under 30 minuter. De bildade faser-na ätskildes och CH2Cl2-fasen överfördes tili ett 100 liters reaktionskärl. Vattenfasen kastades. Metylenkloriden desti-lerades av. Tili äterstoden sattes 15 liter toluen som sedan avdestillerades under reducerat tryck, varefter följde 20 79701 ytterligare en 15 liters portion av toluen som ocksä avlägs-nades genom destination. 8 liter metanol tillsattes och blandningen upphettades till kokning. En lösning av NaOH (595 g# 14,9 mol) i CH3OH (16 liter) tillsattes under om-kring 1,5 timmar. Den erhällna reaktionsblandningen kyldes och dess pH justerades till 8 med användning av kone. H2SO4 (250 ml, 4,6 mol). Äterstäende metanol avdestillerades och CH2CI2 (20 liter) tillsattes till äterstoden. Blandningen omrördes i omkring 30 minuter och oorganiska salter avfilt-rerades och tvättades med CH2CI2. De erhällna filtraten sam-manslogs och indunstades, varvid erhölls 1287 g av 2,3,5-trimetyl-4-metoxipyridin-N-oxid med en renhet av 89 %. Identiteten hos reaktionsprodukten bekräftades med XH och 130-ΝΙ01. NMRs (COCI3) 2,22 (s, 3H), 2,27 (s,3H, 2,51 (s,3H), 3,81 (s,3H), 8,18 (s,lH).
Reaktionssekvensen är: NO2 OCH3 h3c ,ch3 h3c I ch3 h3c I ch3 CHa CHa CH3 i 4r i 0 0 0 2,3,5-trimetyl-4-metoxipyridin-N-oxid, använd som utgängsma-terial, framställdes enligt följande.
Framställninq av 2.3,5-trimetvl-4-metoxipvridin-N-oxid I ett 100 liter reaktionskärl satsades 2,3,5-trimetylpyri-din (10,9 kg, 89,2 mol) och ättiksyra (30 liter). Temperatu-ren höjdes till 90°C. Blandningen omrördes i 3 timmar och kyldes därefter till 60°C, varefter H2O2 (35 % lösning, 3122 ml, 35,67 mol) tillsattes under 1 timme. Temperaturen höjdes sedan till 40°C. Reaktionsblandningen omrördes over natten. Efter kylning till 40°C tillsattes ytterligare H2O2- 21 79701 lösning (936 ml, 10,7 mol) under 1 timme. Temperaturen höjdes sedan till 90°C. Reaktionsblandningen omrördes vid 3 timmar och fick stä utan upphettning över natten. över-skott av ättiksyra destillerades av under vacuum. Till äterstoden sattes NaOH (10M) till pH 10. CH2CI2 (10 liter) tillsattes och den resulterande blandningen omrördes kraf-tigt. CH2Cl2-fasen avskildes och vattenfasen extraherades tvä gänger med CH2CI2 (10 liter). De sammanslagna CH2CI2-faserna torkades över MgSO* och filtrerades. Filtratet indunstades varvid erhölls 2,3,5-trimetyl-pyridin-N-oxid (11920 g, 94 % renhet). Produktens identitet bekräftades med 1H och 13C-NMR.
Exempel 2
Framställninq av 3,5-dimetvl-4-metoxi-pyridin-N-oxid 3,5-dimetyl-pyridin-N-oxid (3500 g, 28,5 mol) upplöstes i kone. H2SO4 (3500 ml, 64,4 mol). Lösningen kyldes till 90°C och en nitreringslösning (5 liter, 91,5 mol, kone.
H2SO4 och 5,9 liter, 85 mol 65 % HNO3) tillsattes under 4 timmar vid 90°C. Lösningen omrördes vid 90°C over natten. Lösningen kyldes till 30°C och neutraliserades med 10M NaOH (36 liter, 360 mol) under 4 timmar och temperaturen hölls under 30°C. Acetonitril (35 liter) tillsattes och blandnin-gen omrördes kraftigt i 30 minuter. Acetonitrilskiktet avskildes. Extraktionsförfarandet upprepades med 15 liter acetonitril, och de sammanslagna acetonitrilfaserna extraherades med vatten (10 liter vid 60°C). Det övre skiktet avseparerades och indunstades vid reducerat tryck (kokpunkt 30-55°C/17,3 kPa [130 mm Hg]). Toluen (10 liter) tillsattes och äterstäende vatten avlägsnades noggrant genom azeotrop destination vid reducerat tryck (kokpunkt 55-65°C/17,3 kPa [130 mm Hg]). Metylalkohol (7 liter, 173 mol) tillsattes och blandningen upphettades till äterloppskokningstempera-tur. En lösning av NaOH (1138 g, 28,45 mol) i 30 liter metylalkohol tillsattes under en period av 15 timmar.
22 79701
Reaktionsblandningen avkyldes och pH justerades till 9 med användning av kone. HC1 (1200 ml, 14 mol). Aterstoden me-tanol indunstades. Aterstoden avkyldes och CH2CI2 (30 liter) och aktiverat kol (50 g) tillsattes. Blandningen omrördes i 30 minuter, filtrerades och äterstoden tvättades med CH2CI2. Filtraten indunstades. Den fasta produkten tvättades med petroleumeter (5 liter, kokpunkt 60-80°C) vid 50°C i 30 minuter och filtrerades. Detta förfarande upprepa-des en gäng. Produkten torkades vid reducerat tryck. Utbyte 2400 g 3,5-dimetyl-4-metoxipyridin-N-oxid med en renhet av 90 %. Identiteten hos produkten bekräftades med ΧΗ- och l3C-NMR. ’-H-NMR: 5(C0C13) 2,23 (s,6H), 3,81 (s,3H), 8,03 (s,2H).
Den som utgängsmaterial använda 3,5-dimetyl-pyridin-N-oxiden framställdes enligt följande.
3.5- lutidin (15 kg, 140,2 mol) upplöstes i ättiksyra (48 liter) vid 60°C. Väteperoxid (8430 ml, 98 mol) tillsattes under 3 timmar. Lösningen upphettades till 90°C och hölls vid denna temperatur under 3 timmar. Reaktionsblandningen kyldes till 60°C och väteperoxid (3500 ml, 41 mol) tillsattes under 1 timme. Temperaturen höjdes till 90°C och hölls där i 16 timmar. Reaktionsblandningen indunstades vid reducerat tryck (70°C, 40 kPa [300 mm Hg]). Aterstoden, ungeför 25 liter, kyldes och pH justerades till 10 med NaOH-lösning (23 liter 10M). Acetonitril (30 liter) tillsattes och blandningen omrördes i 30 min. Natriumacetat separerades av och tvättades med 10 liter acetonitril. Vätskefasen indunstades vid reducerat tryck (55°C, 26,7 kPa [200 mm Hg]). Den äter-stäende lösningen, ungefär 25 liter, extraherades med CH2CI2 (20 liter och 3x5 liter). De sammanslagna organiska skikten torkades Over MgSO*, filtrerades av och indunstades vid reducerat tryck (50°C, 26,7 kPa [200 mm Hg]).
När all CH2CI2 hade destillerats av indunstades oreagerad 3.5- lutidin vid 75°C, 1,1 kPa [8 mm Hg]. Utbyte: 14940 g 23 79701 3.5- dimetylpyridin-N-oxid. Identiteten bekräftades med ΧΗ och 13CNMR.
överföring av föreningarna enligt formeln I till 3,5-dime-tyl-4-metoxi-2-hydroximetylpyridin kan utföras enligt förfa-rande A och förfarande B som beskrivits ovan och exempli-fieras nedan.
Förfarande A?
Steg 1: OCHa OCH3
HaC^-a H3C
I I (CH3C0)20 1 I 0 CH3 ii'^^CHaOCCHa o 2.3.5- trimetyl-4-metoxipyridin-N-oxid (1268 g, 6,76 mol) erhället i exempel 1, upplöst i ättiksyra (740 ml), tillsat-tes droppvis till (CH3C1)20 (2140 ml) upphettat till 90°C. Upphettningen avbröts under tillsatsen. Temperaturen steg till 130°C. Därefter omrördes reaktionalösningen i 1 timme och kyldes sedan till 80°C varefter CH3OH (2460 ml) tillsat-tes. Reaktionalösningen indunstades och äterstoden användes direkt i steg 2.
Steg 2s OCH3 och3
HacJ^CHa H3C
| NaOH |
\ 0 CHaOH
X I
CHaOCCHa 24 79701
Till äterstoden fr&n steg 1 tillsattes NaOH (3300 ml, 10M) blandningen äterloppskokades i 5 timmar, kyldes och extrahe-rades med CHaCla (8 liter). Faserna avskildes och vattenfa-sen extraherades med CHaCla (2x4 liter). De sammanslagna CH2CI2—faserna torkades over MgSO*, äterloppskokades med nägra gram avfärgande koi och filtrerades, varvid 3,5-dime-tyl-4-metoxi-2-hydroximetylpyridin (941 g) erhölls. Identi-teten hos produkten bekräftades med ^-H och 13NMR.
Förfarande B: OCHs OCH3 H3C ch3 h3c ch3 dimetyl- sulfat @ y -> ^ _ -> N N ^ (gBCUCHa
I I
0 och3 OCH a CH3OH H3Cv^\^ ch3
(NH*)=*SaOe L
N XCHaOH
3/5-dimetyl-4-metoxipyridin-N-oxid (61,2 g) erhället i exempel 2 upplöstes i CH3OH (458 ml). Dimetylsulfat (38 ml, 0,4 mol) tillsattes droppvis under 15 minuter och pH justerades till 5,0 med användning av 10M NaOH. Blandningen omrördes i 15 minuter och äterloppskokades därefter i 1 timme. En ytterligare mängd dimetylsulfat (3,8 ml, 0,04 mol) tillsattes droppvis och blandningen äterloppskokades i 1,5 timmar. Omrörningen fortsatte over natten vid rumstem-peratur. Därefter upphettades blandningen till Äterloppskok-ning och (NH^JaSaOe (91,2 g, 0,4 mol) upplöst i vatten (169 ml) tillsattes under 1,75 timmar, följt av äterloppskokning i 1,5 timmar och omrörning vid rumstemperatur över natten. Därefter tillsattes CH30H (452 ml). Utfällda salter filtre- 25 7 9 7 01 rades av och kastades. Efter indunstning av CHaOH, justera-des den äterstäende vattenfasen (pH 0,6) till pH 10,0 med användning av 10M NaOH (145 ml). Vattenfasen extraherades tre ganger med CHaCla. De sammanslagna CHaCla-skikten torka-des over NaaS0*, indunstades och torkades, varvid erhölls 3,5-dimetyl-4-metoxi-2-hydroximetylpyridin (44,2 g). Identi-teten hos produkten bekräftades med XH- och 13C-NMR och renheten kontrollerades med gaskromatografi.
Claims (5)
1. Kaavan I mukainen 3,5-dimetyyli-4-metoksipyridiini-N-oke idi och3 CH3-y^sV^CH3 XX, o jossa R on H tai CH3.
2. Förening enligt patentkravet 1, kännetecknad av f ormeln 29 79701 och3 ch3 CHa l β N Φ 0
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu kaavasta och3 CH3-r^V-CH3 XJ X· 0
3. Förening enligt patentkravet 1, kännetecknad av f ormeln och3 CH3^A/CH3 ^ n^^~ch3 + 3 0
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu kaavasta OCHg CHo ^CHq tl
4. Förfarande för framstäilning av en förening enligt formeIn I och3 CH3^\^CH3 4, o där R är H eller CH3, kännetecknat av att a) en förening enligt formeln Ch3- ^ch3 * omeätte med ett nitreringemedel s&eom NHOg III e& att en förening enligt formeln IV uppkonuner 30 79701 H°2 tx 0 i vilken formel R är H eller CH3, varefter b> den eilunda erhällna föreningen enligt formeln IV omedelbart omsätts med metoxid för äetadkommande av en för-ening med formeln I och3 CH3 ___\ ^ ^H3 XX Φ O i vilken formel R är H eller CH3.
4. Menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi och3 CH3*^ts^CH3 XX, o 27 79701 jossa R on H tai CH3, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukainen yhdiste CH3 iT II ^ N R 4/ 0 saatetaan reagomaan nitrausaineen, kuten NH03 I I I kanssa niin, että muodostuu kaavan IV mukainen yhdiste N°2 CH3 1 li IV R jossa kaavassa R on H tai CH3, jonka jälkeen b) näin saatu kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan välittömästi reagoimaan metoksidin kanssa niin, että saadaan kaavan I mukainen yhdiste och3 CH3-y^N^CH3 R * jossa kaavassa R on H tai CH3. 28 7 9 7 01
5. Kaavein I och3 CH3 ^^V^CH3 \A, •Ι Ο mukaisen yhdisteen käyttö välituotteena farmaseuttisesti hyödyllisten yhdisteiden, kuten sellaisten bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi, jotka sisältävät seuraavan kaavan mukaisen pyridyylimetyyliryhmän (ii) och3 CH3^N^CH3 X X -ch2
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen käyttö omepratsolin valmistamiseksi. 1. 3,5-dimety1-4-metoxipyridin-N-oxid enligt formeln I och3 CH3^^V-'CH3 XX N R l o där R är H eller CH3.
5. Användning av en förening enligt formeln I OCH g yc. o eom me1lanprodukt vid frametällning av farmaceutiekt nyttiga föreningar eäsom benzimidazolderivat innehällande en pyridyl-metylgrupp <ii) enligt följande formel och3 CH3-t^J\^-CH3 A ') -ch2 n 1 Användning enligt patentkravet 5 för framatä1lning av omeprazol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8204879A SE8204879D0 (sv) | 1982-08-26 | 1982-08-26 | Novel chemical intermediates |
| SE8204879 | 1982-08-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI833047A0 FI833047A0 (fi) | 1983-08-25 |
| FI833047A FI833047A (fi) | 1984-02-27 |
| FI79701B FI79701B (fi) | 1989-10-31 |
| FI79701C true FI79701C (fi) | 1990-02-12 |
Family
ID=20347627
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI833047A FI79701C (fi) | 1982-08-26 | 1983-08-25 | Mellanprodukter foer framstaellning av omeprazol. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4544750A (fi) |
| EP (1) | EP0103553B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5959662A (fi) |
| KR (1) | KR880000091B1 (fi) |
| AT (1) | ATE40884T1 (fi) |
| AU (1) | AU560028B2 (fi) |
| CA (1) | CA1234118A (fi) |
| CY (1) | CY1328A (fi) |
| DD (1) | DD233126A5 (fi) |
| DE (2) | DE103553T1 (fi) |
| DK (1) | DK381583A (fi) |
| ES (1) | ES8404993A1 (fi) |
| FI (1) | FI79701C (fi) |
| GB (1) | GB2126226B (fi) |
| GR (1) | GR79374B (fi) |
| HK (1) | HK19486A (fi) |
| HU (1) | HU189738B (fi) |
| IE (1) | IE55865B1 (fi) |
| IL (1) | IL69175A (fi) |
| IS (1) | IS1438B6 (fi) |
| MY (1) | MY8600503A (fi) |
| NO (1) | NO164093C (fi) |
| NZ (1) | NZ204959A (fi) |
| OA (1) | OA07498A (fi) |
| PH (1) | PH17786A (fi) |
| PT (1) | PT77249B (fi) |
| SE (1) | SE8204879D0 (fi) |
| ZA (1) | ZA835143B (fi) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8404065D0 (sv) * | 1984-08-10 | 1984-08-10 | Haessle Ab | Novel biologically active compounds |
| SE8504409D0 (sv) * | 1985-09-24 | 1985-09-24 | Haessle Ab | Novel chemical intermediates |
| US5221316A (en) * | 1986-04-17 | 1993-06-22 | Imperial Chemical Industries Plc | Fungicides |
| EP0243012B1 (en) * | 1986-04-17 | 1993-01-13 | Imperial Chemical Industries Plc | Pyridyl-acrylic acid ester derivatives, process for their preparation and their use as fungicides |
| US4920230A (en) * | 1987-06-29 | 1990-04-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method of producing nitrogen-containing heteroaromatic compounds having an alkoxy group |
| AT391693B (de) * | 1988-11-15 | 1990-11-12 | Cl Pharma | Verfahren zur herstellung von 3-5-dimethyl-4methoxypyridinderivaten sowie neues zwischenprodukt hierfuer |
| US4965269A (en) * | 1989-12-20 | 1990-10-23 | Ab Hassle | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles |
| ES2026761A6 (es) * | 1990-10-31 | 1992-05-01 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento de obtencion del omeprazol. |
| ES2036948B1 (es) * | 1991-11-21 | 1994-09-01 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento de obtencion de compuestos derivados de piridina. |
| ES2060541B1 (es) * | 1993-02-26 | 1995-11-16 | Vinas Lab | Nuevo procedimiento para la sintesis de un derivado de 2-(2-piridilmetilsufinil) bencimidazol, y nuevos productos intermedios obtenidos con el mismo. |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| ES2097089B1 (es) * | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Procedimiento para la preparacion de 2-hidroximetil-3,5-dimetil-4-metoxipiridina. |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| WO1999033807A2 (en) * | 1997-12-24 | 1999-07-08 | Pdi-Research Laboratories, Inc. | Synthesis of pharmaceutically useful pyridine derivatives (intermediates) employing free radical substitution reactions to functionalize the 2-position of the pyridine |
| CA2204580A1 (en) * | 1997-05-06 | 1998-11-06 | Michel Zoghbi | Synthesis of pharmaceutically useful pyridine derivatives |
| US6437139B1 (en) | 1997-05-06 | 2002-08-20 | Pdi-Research Laboratories, Inc. | Synthesis of pharmaceutically useful pyridine derivatives |
| GB9717849D0 (en) * | 1997-08-23 | 1997-10-29 | Seal Sands Chemicals Limited | Preparation of pyridene derivatives |
| US6096340A (en) | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| KR100396431B1 (ko) * | 1998-01-26 | 2003-09-02 | 가부시키가이샤 구라레 | 2-술포닐피리딘 유도체 및 2-[((2-피리딜)메틸)티오]-1ｈ-벤즈이 |
| US6350876B2 (en) | 1998-01-26 | 2002-02-26 | Kuraray Co., Ltd. | 4-chloro-3,5-dimethyl-2-sulfonyl pyridines |
| US6303787B1 (en) | 1998-05-27 | 2001-10-16 | Natco Pharma Limited | Intermediates and an improved process for the preparation of Omeprazole employing the said intermediates |
| WO2000000474A1 (en) * | 1998-06-26 | 2000-01-06 | Russinsky Limited | Pyridine building blocks as intermediates in the synthesis of pharmaceutically active compounds |
| US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6362202B1 (en) | 1999-03-02 | 2002-03-26 | Sepracor Inc. | Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists |
| US6353005B1 (en) | 1999-03-02 | 2002-03-05 | Sepracor, Inc. | Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| GB9921578D0 (en) * | 1999-09-13 | 1999-11-17 | Cipla Limited | Omeprazole synthesis |
| ES2171116B1 (es) * | 2000-04-14 | 2003-08-01 | Esteve Quimica Sa | Procedimiento para la obtencion de derivados de (((piridil sustituido)metil)tio)bencimidazol. |
| WO2003097606A1 (en) * | 2000-07-28 | 2003-11-27 | Herbex, Produtos Químicos, Sa | New method for the preparation of the anti-ulcer compounds omeprazole, lansoprazole and pantoprazole |
| CA2444895C (en) | 2001-05-11 | 2011-02-15 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broadspectrum 2-amino-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| US20040006111A1 (en) * | 2002-01-25 | 2004-01-08 | Kenneth Widder | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| FR2848555B1 (fr) | 2002-12-16 | 2006-07-28 | Negma Gild | Enantiomere(-)du tenatoprazole et son application en therapeutique |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| CN100376574C (zh) * | 2006-06-14 | 2008-03-26 | 浙江大学 | 泰妥拉唑的制备方法 |
| EA200900985A1 (ru) | 2007-01-31 | 2009-12-30 | Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место | Способ получения оптически чистого омепразола |
| CN101648907B (zh) * | 2009-09-14 | 2011-08-03 | 南京第一农药集团有限公司 | 2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的纯化方法 |
| CN101648912B (zh) * | 2009-09-14 | 2012-07-04 | 南京第一农药集团有限公司 | 一种4-硝基-3,5-二甲基吡啶-n-氧化物的连续化制备方法 |
| CN102603620B (zh) * | 2012-01-13 | 2014-10-29 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种氯甲基吡啶或其吡啶衍生物盐酸盐的合成方法 |
| JP2022548785A (ja) | 2019-09-24 | 2022-11-21 | プロラクタ バイオサイエンス，インコーポレイテッド | 炎症性疾患及び免疫疾患の治療のための組成物及び方法 |
| CN112142653B (zh) * | 2020-10-22 | 2022-02-11 | 成都百泉生物医药科技有限公司 | 奥美拉唑中间体的制备方法 |
| CN113307773A (zh) * | 2021-06-17 | 2021-08-27 | 上海毕得医药科技股份有限公司 | 6-溴-3-甲氧基-1-苯基-1h-吲唑及其合成方法和应用 |
| CN114805193B (zh) * | 2022-04-19 | 2023-06-20 | 南京红太阳医药研究院有限公司 | 一种奥美拉唑中间体的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2735851A (en) * | 1956-02-21 | Alkanolpykroine-n-oxides | ||
| US2663711A (en) * | 1951-12-08 | 1953-12-22 | Du Pont | Process for the preparation of pyridine alcohols from pyridine n-oxides |
| GB1564502A (en) * | 1975-07-31 | 1980-04-10 | Smith Kline French Lab | Guanidines thioureas and 1,1-diamino-2-nitroethylene derivatives |
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4472409A (en) * | 1981-11-05 | 1984-09-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects |
| KR840002371A (ko) * | 1981-11-05 | 1984-06-25 | 귄터 미카엘, 헤르페르트 수키 | 치환된 벤즈 이미다졸의 제조방법 |
-
1982
- 1982-08-26 SE SE8204879A patent/SE8204879D0/xx unknown
-
1983
- 1983-06-30 AT AT83850185T patent/ATE40884T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-30 DE DE198383850185T patent/DE103553T1/de active Pending
- 1983-06-30 DE DE8383850185T patent/DE3379222D1/de not_active Expired
- 1983-06-30 EP EP83850185A patent/EP0103553B1/en not_active Expired
- 1983-07-06 IL IL69175A patent/IL69175A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-07-06 CA CA000431863A patent/CA1234118A/en not_active Expired
- 1983-07-14 ZA ZA835143A patent/ZA835143B/xx unknown
- 1983-07-20 AU AU17101/83A patent/AU560028B2/en not_active Expired
- 1983-07-20 NZ NZ204959A patent/NZ204959A/en unknown
- 1983-07-20 OA OA58065A patent/OA07498A/xx unknown
- 1983-07-28 IE IE1787/83A patent/IE55865B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-08-02 NO NO832794A patent/NO164093C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-08-08 PH PH29368A patent/PH17786A/en unknown
- 1983-08-18 DD DD83254056A patent/DD233126A5/de unknown
- 1983-08-19 DK DK381583A patent/DK381583A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-08-24 ES ES525122A patent/ES8404993A1/es not_active Expired
- 1983-08-25 GB GB08322866A patent/GB2126226B/en not_active Expired
- 1983-08-25 FI FI833047A patent/FI79701C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-08-25 HU HU832987A patent/HU189738B/hu unknown
- 1983-08-25 CY CY1328A patent/CY1328A/xx unknown
- 1983-08-25 PT PT77249A patent/PT77249B/pt unknown
- 1983-08-25 JP JP58154250A patent/JPS5959662A/ja active Granted
- 1983-08-26 US US06/526,900 patent/US4544750A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-08-26 KR KR1019830004003A patent/KR880000091B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-08-26 IS IS2845A patent/IS1438B6/is unknown
- 1983-08-26 GR GR72304A patent/GR79374B/el unknown
-
1985
- 1985-02-01 US US06/697,396 patent/US4620008A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-03-20 HK HK194/86A patent/HK19486A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MY503/86A patent/MY8600503A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79701C (fi) | Mellanprodukter foer framstaellning av omeprazol. | |
| KR20060127909A (ko) | 호흡기 다핵체 바이러스 감염 치료용 다환 물질 | |
| US10793570B2 (en) | Methods and reagents for radiolabeling | |
| KR102027388B1 (ko) | 고순도 일라프라졸 결정형 b의 제조방법 | |
| JP2023530640A (ja) | 芳香族エーテル化合物の調製方法 | |
| KR102541668B1 (ko) | 1,2,4-옥사디아졸 유도체의 제조 방법 | |
| HU194244B (en) | Process for production of derivatives of new tieno /2,3-d/ imidasole and medical compounds containing thereof | |
| JPH0140033B2 (fi) | ||
| DE1645918B2 (de) | Verfahren zur herstellung des salicylsaeureesters des beta-pyridylcarbinols | |
| US4596830A (en) | Novel derivatives of 2-(2-thienyl)-imidazo[4,5-b]-pyridines and their pharmaceutically acceptable salts | |
| CA2502515A1 (fr) | Derives de pyrrolo (3,4-c) carbazole et de pyrido (2,3-b) pyrrolo (3,4-e) indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| DK145949B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 3-stillingen substituerede rifamycin s-forbindelser eller sv-forbindelser ellersyreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf | |
| EP2540717A1 (en) | Lamivudine oxalate and preparation method thereof | |
| CN109053561A (zh) | 一种质子泵抑制剂药物中羟甲基吡啶氮氧化衍生物的合成方法 | |
| MXPA00008482A (en) | Chemical process for the production of sulphinyl derivatives by oxidation of the corresponding co-derivatives with perborates | |
| JPS62207270A (ja) | ２−ピリジルメチルチオ基または２−ピリジルメチルスルフイニル基で置換されたアゾ−ル化合物 | |
| CN107162989A (zh) | 一种甲氧苄啶杂质的制备方法 | |
| JPS61126083A (ja) | ４−アミノコチニン及びその製造方法 | |
| JPH0426690A (ja) | チエノピリジン誘導体の新規な製造法 | |
| JPS61126084A (ja) | ４−アミノコチニン及びその製造方法 | |
| JPH01246282A (ja) | インドロキノリチジン誘導体 | |
| JPS62265274A (ja) | Δ↑２−１，２，４−トリアゾリン−５−オン誘導体及びその製造方法 | |
| KR20070105018A (ko) | 라베프라졸 및 그 중간체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: AKTIEBOLAGET HAESSLE |