KR20070105018A - 라베프라졸 및 그 중간체의 제조방법 - Google Patents

라베프라졸 및 그 중간체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 위산 분비 억제 및 위점막 보호에 우수한 효과를 나타내는 항궤양제인 하기 식 (I)로 나타나는 라베프라졸 및 그 중간체의 새로운 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 2-히드록시메틸-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘 또는 그의 염과 2-메르캅토-1H-벤즈이미다졸을 포스포러스 트리브로마이드의 존재 하에서 반응시켜 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸을 고 수율로 제조하고, 이를 벤젠셀레닌 산과 트리알킬아민의 혼합촉매 하에서 과산화수소로 산화시켜 라베프라졸[2-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸]을 제조한다.

Description

라베프라졸 및 그 중간체의 제조방법{Method of Preparing Rabeprazole and Its Intermediate}
본 발명은 위산 분비 억제 및 위점막 보호에 우수한 효과를 나타내는 항궤양제인 화학식 (I)로 표시되는 2-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸(이하 '라베프라졸'이라 함) 및 그 중간체의 새로운 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 화학식 (II)로 표시되는 2-히드록시메틸-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘 또는 그의 염과 화학식 (IV)로 표시되는 2-메르캅토-1H-벤즈이미다졸을 포스포러스 트리브로마이드(PBr3) 하에서 반응시켜 화학식 (V)로 표시되는 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸을 제조하고, 이를 벤젠셀레닌 산(PhSeO2H)과 트리알킬아민의 혼합촉매 하에서 과산화수소로 산화시켜 화학식 (I)로 표시되는 라베프라졸을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 (I)로 표시되는 라베프라졸은 그의 구조적 특성으로 인하여 산에 매우 불안정하므로, 이러한 문제를 해결하기 위하여 소듐염의 형태로 만들어진 후 안정하고 저장 가능한 경구 투여 형태(예를 들면, 정제 또는 캡슐)로 사용된다.
라베프라졸의 제조방법은 대한민국특허등록 제46393호, 대한민국특허등록 제559169호, 대한민국특허출원 2002-7013675호, 대한민국특허출원 2003-7010217호, 대한민국특허출원 2002-7011987호 등에 개시되어 있다.
라베프라졸의 제조방법을 기술하고 있는 최초의 특허출원인 대한민국특허등록 제46393호는 반응식 1에 나타난 바와 같이 라베프라졸의 합성공정을 소개하고 있다.
반응식 1
상기 반응식 1에서 제시된 합성방법은 벤즈이미다졸-타입의 프로톤 저해제의 합성에서 가장 흔히 사용되는 방법으로서, 화학식 (II)로 표시되는 2-히드록시메틸-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘으로부터 2단계의 반응공정으로 화학식 (V)로 표시되는 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸을 제조하고, 이를 m-클로로퍼벤조산(mcpba)으로 산화시켜 화학식 (I)로 표시되는 라베프라졸을 합성하고 있다. 이 방법에서는 화학식 (III)으로 표시되는 2-클로로메틸-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘과 화학식 (IV)로 표시되는 2-메르캅토-1H-벤즈이미다졸의 커플링반응 수율이 90%를 넘지 못하고 있다. 또한 m-클로로퍼벤조산이 위험물로 지정되어 있고, 사용과 보관에 있어서 각별한 주의가 필요하고, 대량으로 취급하기 어려운 문제가 있다. 가격 또한 고가여서 대량생산공정에 사용하기에는 많은 어려움을 가지고 있다.
가장 심각한 문제점은 이 공정에서 다양한 부산물들이 검출된다는 것이다. 이때 생성되는 대표적인 부산물로는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 피리딘 환에 존재하는 질소가 산화되어 생성된 하기 화학식 (VI)의 2-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸 N-옥사이드나 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 설피닐기가 산화된 하기 화학식 (VII)의 2-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸설포닐-1H-벤즈이미다졸 등이 있다.
또한, 이러한 반응에 가장 보편적으로 사용하는 m-클로로퍼벤조산의 경우 부산물의 생성을 최소화하기 위해 -45℃ 정도의 저온에서 반응을 실시해야 하는 문제점이 있다. 이러한 노력에도 불구하고 상기한 바와 같은 부산물들이 생성되며 이들을 제거하기 위하여 복잡한 정제과정이 추가적으로 요구되고 있다.
대한민국특허등록 제559169호는 반응식 2의 합성공정을 실시예에 구체적으로 제시하고 있으며 이 방법에서는 화학식 (V)로 표시되는 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸의 산화반응에서 m-클로로퍼벤조산 대신에 산무수물 또는 금속촉매의 존재하에 과붕산염을 사용하거나, 염기의 존재하에 N-할로숙신이미드나 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인 등을 사용하고 있다.
반응식 2
상기 반응식 2에서 제시된 합성방법이 현재까지 알려진 화학식 (V)로 표시되는 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸의 산화반응 들 중 가장 우수한 방법으로 반응조건에 따라 라베프라졸이 66.6~91.8%의 수율로 얻어진다.
대한민국특허출원 2003-7010217호(테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드)에서는 화학식 (V)로 표시되는 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸의 산화반응을 개선하기 위하여 촉매량의 바나듐 아세틸아세토네이트와 t-부틸 히드로페록사이드(TBHP)를 사용하여 화학식 (I)로 표시되는 라베프라졸을 79%의 수율로 얻고 있으나 여전히 불순물이 함께 얻어지는 문제점을 가지고 있다.
대한민국특허출원 2002-7011987호(에스티브 퀴미카 에스.에이.)에서도 화학식 (V)로 표시되는 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸을 촉매량의 암모늄몰리브데이트와 과탄산나트륨을 사용하여 화학식 (I)로 표시되는 라베프라졸을 81%의 수율로 제조하고 있으나 이 방법 또한 선행기술들에서의 문제점을 여전히 내포하고 있다.
대한민국특허출원 2002-7013675호는 반응식 3과 같이 피리딘 환의 4번 위치에 있는 니트로기를 알콕시기로 변환하여 화학식 (I)로 표시되는 라베프라졸을 제조하는 새로운 방법을 제시하고 있다. 그러나 이 방법은 알콕시기를 도입하는 반응에서 생성물의 수율이 매우 낮다는 문제점이 있다.
반응식 3
한국특허출원 2003-7015941호(얀센 파마슈티카 엔.브이.)는 화학식 (V)로 표시되는 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸을 m-클로로퍼벤조산과 같은 통상의 산화제로 산화시킨 후 화학식 (VII)로 표시되는 부산물을 염기성 수용액으로 추출하여 제거함으로써 라베프라졸을 제조하는 방법을 제시하고 있다. 이 방법으로 화학식 (VII)로 표시되는 부산물을 일부 제거할 수는 있으나, 그 공정이 매우 복잡하고 수율 또한 크게 낮아진다는 문제점이 있다. 결국 이 발명의 내용은 m-클로로퍼벤조산와 같이 통상 사용하는 산화제의 경우 화학식 (V)로 표시되는 화합물의 산화반응에서 얼마나 많은 부산물을 생성하고 결국 얼마나 많은 문제점을 야기하는지를 잘 설명해주고 있다.
이에 본 발명자들은 공지된 방법보다 간편한 방법으로 높은 수율로 라베프라졸 및 그의 중간체를 제조하는 방법을 개발하고자 하였다.
특히 화학식 (VI)으로 표시되는 2-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸 N-옥사이드나 화학식 (VII)로 표시되는 2-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸설포닐-1H-벤즈이미다졸과 같은 부산물은 최종적으로 원하는 생성물인 화학식 (I)로 표시되는 라베프라졸과 물리적 성질이 비슷하여 재결정과 같은 일반적인 정제방법으로는 제거되기가 어려우므로, 본 발명자들은 반응 단계에서부터 이와 같은 부산물이 적게 생성되는 조건을 찾는데 중점을 두고 연구하였다.
그 결과 본 발명자들은 화학식 (II)으로 표시되는 2-히드록시메틸-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘 또는 그 염에 포스포러스 트리브로마이드와 화학식 (IV)로 표시되는 2-메르캅토-1H-벤즈이미다졸을 가하는 경우 염기를 전혀 사용하지 않고도 라베프라졸의 중간체인 화학식 (V)로 표시되는 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸을 고 수율로 얻을 수 있음을 발견하였다. 또한 화학식 (V)로 표시되는 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸을 반응용매 및 벤젠셀레닌 산과 트리알킬아민의 혼합촉매 하에서 과산화수소로 산화시키면 화학식 (I)로 표시되는 라베프라졸이 고 수율로 얻어짐을 알게 되었다. 통상적으로 과산화수소 반응의 촉매로 사용되는 산들이 염기의 존재하에서는 반응이 정상적으로 진행되지 않은 것에 비추어 볼 때 본 기술에서 사용한 벤젠셀레닌 산은 예외적으로 이러한 반응에 적합한 특성을 지니고 있음을 발견할 수 있었다.
본 발명에 따르면, 염기를 전혀 사용하지 않고도 반응을 효과적으로 진행시킬 수 있으며, 2단계 공정을 거치는 종래의 반응 공정과는 달리 별도의 분리 공정이 필요 없는 1단계 공정만으로 공지의 방법보다 높은 수율로 화학식 (V)로 표시되는 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸을 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 따르면, 상기 화합물(V)을 벤젠셀레닌 산과 트리알킬아민의 혼합촉매 하에서 과산화수소로 산화시켜 고 수율로 라베프라졸을 제조함으로써, 화학식 (VI)으로 표시되는 2-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸 N-옥사이드나 화학식 (VII)로 표시되는 2-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸설포닐-1H-벤즈이미다졸과 같은 부산물들이 거의 생성되지 않는 간편하고 경제적인 산화 공정을 실시할 수 있다.
본 발명의 목적은 위산 분비 억제 및 위점막 보호에 우수한 효과를 나타내는 항궤양제인 라베프라졸을 제조하는 새로운 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 공지기술과는 달리 별도의 분리 공정 없이, 또한 염기를 사용하지 않고 반응액 상태인 산성 조건에서 1 단계 반응으로 라베프라졸의 반응 중간체인 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸을 제조하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 보다 간편하고 경제적으로 라베프라졸을 고 순도 및 고 수율로 제조하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 라베프라졸을 대량으로 제조하기에 적합한 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 상기 및 기타의 목적들은 하기 설명되는 본 발명에 의하여 모두 달성될 수 있다.
본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 라베프라졸 및 그 중간체인 화학식 (V)로 표시되는 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라 라베프라졸을 제조하기 위한 공정은 하기 반응식 4과 같이 나타낼 수 있다.
반응식 4
반응식 4에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 라베프라졸의 제조방법은 화학식 (II)로 표시되는 2-히드록시메틸-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘 또는 그의 염과 화학식 (IV)로 표시되는 2-메르캅토-1H-벤즈이미다졸을 반응용매 및 포스포러스 트리브로마이드 하에서 반응시키는 단계, 및 상기 반응에 의하여 생성된 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 반응용매 및 벤젠셀레닌 산과 트리알킬아민의 혼합촉매 하에서 과산화수소로 산화시키는 단계로 이루어진다. 상기의 산화 단계는 촉매로 벤젠셀레닌 산과 트리알킬아민의 혼합촉매를 사용하여 반응 완결도를 높이고 부산물의 생성을 최소화하였다.
이하에서, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
제1단계: 2-[4-(3- 메톡시프로폭시 )-3- 메틸피리딘 -2- 일메틸티오 ]1H- 벤즈이미다졸(V)의 제조
반응 용매 하에서 화학식 (II)로 표시되는 2-히드록시메틸-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘 또는 그의 염 화합물에 포스포러스 트리브로마이드와 화학식 (IV)로 표시되는 2-메르캅토-1H-벤즈이미다졸을 동시에 또는 순차적으로 가하여 반응시켜 라베프라졸의 중간체인 화학식 (V)로 표시되는 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸을 제조한다.
반응에 사용되는 용매는 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드; 또는 에테르, 예를 들어 테트라하이드로퓨란, 디옥산이 바람직하며, 이 중에서 디클로로메탄 또는 클로로포름이 가장 바람직하다.
화학식 (IV)로 표시되는 2-메르캅토-1H-벤즈이미다졸은 화학식 (II)으로 표시되는 2-히드록시메틸-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘 또는 그의 염 화합물과 등량으로 사용된다.
반응 온도는 0℃ 내지 반응 용매의 비점이며, 바람직하게는 20~85℃이고, 더욱 바람직하게는 35~60℃이다. 반응 시간은 반응 시작 직후부터 24시간 사이이며, 바람직하게는 30분 내지 3시간이다.
포스포러스 트리브로마이드는 화학식 (II)으로 표시되는 2-히드록시메틸-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘 또는 그의 염 화합물에 대하여 1당량(몰비로 1/3배)~15당량(몰비로 5배) 사용되며, 더욱 바람직하게는 2당량~3당량 사용된다.
상기한 바와 같은 반응을 통하여 얻어진 화합물 (V)는 반응액을 냉각한 후 염기화하여 유기층으로 추출하고 농축하여 회수될 수 있으며, 또한 일반적인 정제 방법으로 더 정제될 수 있는데, 예를 들면 에틸 아세테이트와 헥산을 이용하여 더 높은 순도로 정제될 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 (V)로 표시되는 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸은 화학식 (II)으로 표시되는 2-히드록시메틸-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘 또는 그의 염으로부터 92% 이상의 높은 수율과 높은 순도로 제조될 수 있다. 특히, 본 발명은 2단계 공정을 거치는 종래의 공지기술과는 달리 1단계 공정만으로도 화학식 (V)로 표시되는 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸을 별도의 염기 첨가 없이 반응액 상태인 산성 조건 하에서 합성할 수 있다는 데 특징이 있다.
제2단계: 라베프라졸(I)의 제조
제2단계에서는 상기 제1단계에서 생성된 화학식 (V)로 표시되는 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸을 반응용매 및 벤젠셀레닌 산과 트리알킬아민의 혼합촉매의 존재 하에서 과산화수소로 산화시켜 화학식 (I)로 표시되는 라베프라졸을 제조한다.
본 발명의 제2단계에 사용되는 반응용매는 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드; 에테르, 예를 들어 테트라하이드로퓨란, 디옥산; 또는 물이며, 이 중에서 디클로로메탄이나 클로로포름이 바람직하다.
반응에 사용되는 촉매는 벤젠셀레닌 산이며, 사용량은 화학식 (V)로 표시되는 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸에 대하여 0.0001~0.2당량, 바람직하게는 0.001~0.1당량, 가장 바람직하게는 0.002~0.01당량이다.
반응생성물인 라베프라졸이 산에 불안정하기 때문에, 반응액이 산성화되는 것을 방지하기 위하여 벤젠셀레닌 산과 함께 트리알킬아민을 사용한다. 이때 사용되는 트리알킬아민은 1-메틸피롤리딘, N,N-디에틸메틸아민, 1-메틸피페리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필메틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등이며, 가장 바람직하게는 트리에틸아민과 N,N-디이소프로필에틸아민이다. 트리알킬아민의 사용량은 화학식 (V)로 표시되는 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸에 대하여 0.01~1.0당량, 바람직하게는 0.1~0.3당량이다.
과산화수소는 20~50% 정도의 수용액 형태로 사용하는 것이 일반적이지만 상기 범위에 한정되는 것은 아니다. 과산화수소의 사용량은 화학식 (V)로 표시되는 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸에 대하여 0.95~1.2당량, 바람직하게는 1.0~1.1 당량이다.
반응 온도는 0~50℃이며, 바람직하게는 5~35℃, 더욱 바람직하게는 10~25℃이다. 반응 시간은 10분~24시간이며, 바람직하게는 30분~10시간이고, 더욱 바람직하게는 1~6시간이다.
상기 방법으로 얻어진 생성물은, 일반적인 과산화수소 분해방법(예를 들어, 소디움 티오설페이트 수용액을 가하여)으로 산화 반응을 종결시키고, 디클로로메탄과 같은 용매로 추출한 다음 농축하고 아세톤과 핵산을 사용하여 결정화할 수 있다. 또한, 더 좋은 품질의 생성물을 얻기 위하여 아세톤과 물 등의 용매를 사용하는 재결정 등의 일반적인 정제 방법으로 정제할 수 있다.
상기한 바와 같이 본 발명에 따라, 화학식 (V)로 표시되는 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸로부터 화학식 (I)로 표시되는 라베프라졸을 고품질과 고수율(88%)로 제조할 수 있다. 특히, 반응 부산물인 화학식 (VI)으로 표시되는 2-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸 N-옥사이드와 화학식 (VII)로 표시되는 2-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸설포닐-1H-벤즈이미다졸의 생성량을 각기 1.5% 이하로 현저히 줄일 수 있다. 필요에 따라 하기의 실시예 3과 같은 일반적인 정제 과정을 거치면 생성물 중 이들 부산물의 양을 0.1% 이하로 줄일 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에 의하여 보다 더 잘 이해될 수 있으며, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 첨부된 특허청구범위에 의하여 한정되는 보호범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸(V)의 제조
2-히드록시메틸-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘 42.252g (0.20mol)을 디클로로메탄 1.2ℓ에 녹인 후, 포스포러스 트리브로마이드 54.14g(0.20mol)과 2-메르캅토-1H-벤즈이미다졸 30.04g(0.20mol)을 실온에서 차례로 투입한 다음 2.5시간 동안 환류시켰다. 반응이 완결된 후 환류 과정에 의하여 승온된 반응액을 실온까지 냉각하고 4N-가성소다를 서서히 첨가하여 반응액의 pH를 13.5~14가 되도록 하였다. 상기 반응액에 아세톤 200㎖를 가하여 20분 동안 강하게 교반시킨 후 유기층을 분리하고 물층을 디클로로메탄 200㎖로 재추출하였다. 분리된 유기층을 합하여 물 400㎖로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 용매를 제거하여 남은 오일상의 잔류액을 에틸 아세테이트 200㎖에 현탁시킨 후 헥산 700㎖를 서서히 가하면 미백색 결정인 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸 63.91g을 얻었다. 결정의 수율은 93.0%였다.
1H NMR (CDCl3) δ=2.09(t, J=6.1Hz, 2H), 2.26(s, 3H), 3.35(s, 3H), 3.56(t, J=6.1Hz, 2H), 4.13(t, J=6.1Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 6.76(d, J=6.1Hz, 1H), 7.1~7.25(m, 2H), 7.5(br, s, 2H), 8.33(d, J=6.1Hz, 1H)
실시예 2: 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸(V)의 제조
2-히드록시메틸-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘 염산염 49.544g (0.20mol)을 디클로로메탄 1.2ℓ에 녹인 후, 포스포러스 트리브로마이드 54.14g(0.20mol)과 2-메르캅토-1H-벤즈이미다졸 30.04g(0.20mol)을 실온에서 차례로 투입한 다음 2.5시간 동안 환류시켰다. 반응이 완결된 후 환류 과정에 의하여 승온된 반응액을 실온까지 냉각하고 4N-가성소다를 서서히 첨가하여 반응액의 pH를 13.5~14가 되도록 하였다. 상기 반응액에 아세톤 200㎖를 가하여 20분 동안 강하게 교반시킨 후 유기층을 분리하고 물층을 디클로로메탄 200㎖로 재추출하였다. 분리된 유기층을 합하여 물 400㎖로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 용매를 제거하여 남은 오일상의 잔류액을 에틸 아세테이트 200㎖에 현탁시킨 후 헥산 700㎖를 서서히 가하면 미백색 결정인 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸 63.52g을 얻었다. 결정의 수율은 92.47%였다.
1H NMR (CDCl3) δ=2.09(t, J=6.1Hz, 2H), 2.26(s, 3H), 3.35(s, 3H), 3.56(t, J=6.1Hz, 2H), 4.13(t, J=6.1Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 6.76(d, J=6.1Hz, 1H), 7.1~7.25(m, 2H), 7.5(br, s, 2H), 8.33(d, J=6.1Hz, 1H)
실시예 3: 라베프라졸(I)의 제조
실시예 1에서 얻어진 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸 30g(87.35mmol)을 디클로로메탄 600㎖에 녹인 후 벤젠셀레닌 산 82mg(0.437mmol)을 투입하고 현탁액을 10℃로 냉각하였다. 트리에틸아민 2.43㎖(17.47mmol)와 35.7%의 과산화수소 용액 8.987g(94.338mmol)을 10℃ 이하에서 투입하였다. 반응액의 온도를 상온으로 서서히 올리면서 5시간 동안 교반하여 반응이 완결되면, 반응액을 5℃로 냉각한 다음 소디움 티오설페이트 8g을 물 400㎖에 녹여 얻어진 수용액을 10℃ 이하에서 천천히 적가하였다. 반응액을 10℃ 정도에서 20분 동안 강하게 교반한 후 유기층을 분리하여 물 400㎖로 세척하였다. 세척된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압 하에서 농축하여 오일상의 조생성물을 얻었다. 오일상의 조생성물에 아세톤 150㎖를 가하여 녹이고 헥산 300㎖를 서서히 적가한 후 2시간동안 교반하여 결정화하였다. 얻어진 결정을 여과하고 아세톤과 헥산의 1:2 혼합용액 50㎖로 세척한 후 진공 건조하여 29.68g의 흰색 결정을 얻었다. 얻어진 결정을 다시 아세톤 150㎖에 현탁시킨 후 물 50㎖를 서서히 가하여 완전히 녹였다. 다시 물 250㎖를 서서히 적가하면 흰색의 결정이 얻어진다. 얻어진 흰색 결정을 여과하여 물과 아세톤의 1:2 혼합용매 50㎖로 세척한 후 진공 건조하여 27.65g의 흰색 결정을 얻었다. 결정의 수율은 88.06%였다.
1H NMR (CDCl3) δ=1.83~2.09(m, 2H), 2.13(s, 3H), 3.34(s, 3H), 3.52(t, J=6.2Hz, 2H), 4.05(t, J=6.2Hz, 2H), 4.79(s, 2H), 6.70(d, J=5.7Hz, 1H), 7.07~7.30(m, 2H), 7.30~7.60(br, s, 2H), 8.27(d, J=5.7Hz, 1H)
본 발명은 화학식 (II)으로 표시되는 2-히드록시메틸-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘 또는 그의 염과 화학식 (IV)로 표시되는 2-메르캅토-1H-벤즈이미다졸을 포스포러스 트리브로마이드 존재 하에서 반응시켜 화학식 (V)로 표시되는 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸을 고 수율로 제조하고, 이를 벤젠셀레닌 산과 트리알킬아민의 혼합촉매 하에서 과산화수소로 산화시켜 화학식 (I)으로 표시되는 라베프라졸을 용이하게 제조하는 방법을 제공하는 효과를 가진다. 라베프라졸을 제조하는 방법에 관련된 선행기술의 경우 반응공정이 길고, 합성수율이 낮고 최종 생성물에 다수의 불순물이 포함되어 정제가 어렵다는 문제가 있다. 그러나 본 발명은 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸(V)을 얻기 위한 2단계의 공정을 1단계로 줄였을 뿐만 아니라 벤젠셀레닌산과 트리알킬아민의 혼합촉매를 사용함으로써 최종생성물의 수율과 순도를 크게 향상시키고 이에 따라 정제가 용이하다는 장점을 갖는다.
본 발명의 단순한 변형 내지 변경은 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 이해될 수 있으며, 이러한 변형이나 변경은 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 볼 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 (V)로 표시되는 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸을 반응용매 및 벤젠셀레닌 산과 트리알킬아민의 혼합촉매 하에서 과산화수소로 산화시켜 하기 화학식 (I)로 표시되는 라베프라졸을 제조하는 방법.
  2. 하기 화학식 (II)으로 표시되는 2-히드록시메틸-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘 또는 그의 염과 하기 화학식 (IV)로 표시되는 2-메르캅토-1H-벤즈이미다졸을 반응용매 및 포스포러스 트리브로마이드 하에서 반응시켜 하기 화학식 (V)로 표시되는 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸을 제조하고, 그리고
    2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸(V)을 반응용매 및 벤젠셀레닌 산과 트리알킬아민의 혼합촉매 존재하에서 과산화수소로 산화시키는 단계로 이루어지는 하기 화학식 (I)로 표시되는 라베프라졸의 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 벤젠셀레닌 산은 상기 화학식 (V)로 표시되는 화합물에 대하여 0.0001~0.2당량 사용되는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 트리알킬아민은 1-메틸피롤리딘, N,N-디에틸메틸아민, 1-메틸피페리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필메틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 화학식 (V)로 표시되는 화합물에 대하여 0.01~1.0당량 사용되는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 과산화수소는 상기 화학식 (V)로 표시되는 화합물에 대하여 0.95~1.2당량 사용되는 방법.
  6. 하기 화학식 (II)로 표시되는 2-히드록시메틸-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘 또는 그의 염과 하기 화학식 (IV)로 표시되는 2-메르캅토-1H-벤즈이미다졸을 반응용매 및 포스포러스 트리브로마이드 하에서 반응시켜 화학식 (V)로 표시되는 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일메틸티오]1H-벤즈이미다졸을 제조하는 방법.
  7. 제2항 또는 제6항에 있어서, 포스포러스 트리브로마이드는 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물에 대하여 1당량(몰비로 1/3배)~15당량(몰비로 5배) 범위로 사용되는 방법.
  8. 제1항, 제2항 또는 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 반응용매는 할로겐화 탄화수소 또는 에테르인 방법.
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