CN112679439B - 一种2-氯-5-甲硫基嘧啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氯‑5‑甲硫基嘧啶的制备方法，包含以下步骤：首先将5‑溴‑2‑氯嘧啶即化合物1溶于二甲基甲酰胺中，加入甲硫醇钠后反应得到2,5‑二甲硫基嘧啶即化合物2；将2,5‑二甲硫基嘧啶即化合物2加到盐酸水溶液中，然后反应回流得到2‑羟基‑5‑甲硫基嘧啶即化合物3；将2‑羟基‑5‑甲硫基嘧啶即化合物3加到POCl3中，滴加N,N‑二甲基苯胺后反应得到2‑氯‑5‑甲硫基嘧啶即最终化合物，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明能够降低制备2‑氯‑5‑甲硫基嘧啶的生产成本，总收率显著提高到89％，而且适用于公斤级别的放大生产，原料易得，操作方便，反应易于控制，不需要柱层析纯化。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的合成方法，具体涉及一种2-氯-5-甲硫基嘧啶的制备方法。
背景技术
化合物2-氯-5-甲硫基嘧啶及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。
专利(WO2020/150474,2020,A1)报道了以2-氯-5-甲硫基嘧啶为原料合成一系列含甲硫基嘧啶的化合物，并作为PCSK9抑制剂进行了研究。
专利(WO2020/39030,2020,A1)也报道了以2-氯-5-甲硫基嘧啶为原料合成活性化合物A，并作为一种糖苷酶抑制剂进行了研究。
文章《BioorganicandMedicinalChemistry,2017,vol.25,#7,p.2177-2190》中也报道了以2-氯-5-甲硫基嘧啶为原料合成活性化合物B，并作为治疗疼痛的一种TRPV4拮抗剂进行了研究。
因此化合物2-氯-5-甲硫基嘧啶及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。但是至今为止文献报道只有二种2-氯-5-甲硫基嘧啶的合成方法，二种方法均收率低，副产物多，不适合放大生产，致使现货供应商很少，价格很高，不利于它在药物研究和生产中的更广泛的应用。
第一种方法是专利(US2013/109653，2013,A1；WO2019/37860,2019,A1；WO2019/130230,2019,A1；WO2020/39030,2020,A1；WO2020/150474,2020,A1；WO2020/150473,2020,A2)中报道的一步法合成2-氯-5-甲硫基嘧啶。如式(I)所示，以5-溴-2-氯嘧啶(CAS:32779-36-5)为原料，二甲基二硫为甲硫化试剂，在n-BuLi/THF/-78度的条件通过一步合成2-氯-5-甲硫基嘧啶，反应式如下：
该方法一方面副产物较多，主要副产物A和副产物B极性与产物十分相近，造成纯化困难，另一方面反应重复性差，收率低，毫克级规模收率10％-20％，几十克规模收率降低到10％以下。因而这种方法不适合反应的放大，具有相当的局限性。
文献(Farmaco,EdizioneScientifica,1988,vol.43,#3,p.277–291)和专利(WO2004/50640，2004,A1)报道了另外的一种方法。如式(II)所示，以2,4,6-三氯-5-甲硫基嘧啶为原料，在AlCl3/Zn的条件选择性还原4位和6位二个氯合成2-氯-5-甲硫基嘧啶，反应式如下：
该方法副产物多，收率只有30％左右，不适合放大。另外原料2,4,6-三氯-5-甲硫基嘧啶商业不可得，需要三步合成，文献报道三步合成收率33％左右，反应式如下：
目前市场上2-氯-5-甲硫基嘧啶(CAS:115581-36-7)供应商较少，仅有几克级供应，而且价格昂贵。2-氯-5-甲硫基嘧啶(CAS:115581-36-7)作为一个结构简单的砌块分子，一直没有合适的可放大的生产方法，不利于它在药物研究和生产中的更广泛的应用。
因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合公斤级放大生产的合成方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是目前文献报道制备2-氯-5-甲硫基嘧啶(CAS:115581-36-7)的副产物多，难以纯化，收率低，不能放大生产等问题，本发明提供一种2-氯-5-甲硫基嘧啶的制备方法，能够降低制备2-氯-5-甲硫基嘧啶(CAS:115581-36-7)的生产成本，总收率显著提高到89％，而且适用于公斤级别的放大生产，原料易得，操作方便，反应易于控制，不需要柱层析纯化，用以解决现有技术导致的缺陷。
为解决上述技术问题本发明提供以下的技术方案：
一种2-氯-5-甲硫基嘧啶的制备方法，包含以下步骤：
第一步，将5-溴-2-氯嘧啶即化合物1溶于二甲基甲酰胺中，加入甲硫醇钠后反应得到2,5-二甲硫基嘧啶即化合物2；
第二步，将2,5-二甲硫基嘧啶即化合物2加到盐酸水溶液中，然后反应回流得到2-羟基-5-甲硫基嘧啶即化合物3；
第三步，将2-羟基-5-甲硫基嘧啶即化合物3加到POCl3中，滴加N,N-二甲基苯胺后反应得到2-氯-5-甲硫基嘧啶即最终化合物；
所述方法的反应式如下：
上述的2-氯-5-甲硫基嘧啶的制备方法，其中：第一步中每1个摩尔当量的5-溴-2-氯嘧啶即化合物1溶于二甲基甲酰胺中，需加入2-4个摩尔当量的甲硫醇钠；
第一步中，所述甲硫醇钠分3批加入。
上述的2-氯-5-甲硫基嘧啶的制备方法，其中：第二步中每1个摩尔当量的2,5-二甲硫基嘧啶即化合物2，需加入到5-7个摩尔当量的盐酸水溶液中。
上述的2-氯-5-甲硫基嘧啶的制备方法，其中：第三步中每1个摩尔当量的2-羟基-5-甲硫基嘧啶即化合物3加到10-12个摩尔当量的POCl3中，滴加1-3个摩尔当量的N,N-二甲基苯胺。
上述的2-氯-5-甲硫基嘧啶的制备方法，其中：第一步中需在温度20-30℃下分批加入甲硫醇钠，随后升温至温度40-50℃,反应2-6小时，得到化合物2。
上述的2-氯-5-甲硫基嘧啶的制备方法，其中：第二步中反应的条件为温度80-100℃,反应10-36小时；
上述的2-氯-5-甲硫基嘧啶的制备方法，其中：第三步中2-羟基-5-甲硫基嘧啶即化合物3加到POCl3后需在温度25℃和氮气保护下滴加N,N-二甲基苯胺；
滴加N,N-二甲基苯胺后需升温至80-100℃,反应10-36小时得到2-氯-5-甲硫基嘧啶。
依据上述本发明一种2-氯-5-甲硫基嘧啶的制备方法提供的技术方案具有以下技术效果：
能够降低制备2-氯-5-甲硫基嘧啶(CAS:115581-36-7)的生产成本，总收率显著提高到89％，而且适用于公斤级别的放大生产，原料易得，操作方便，反应易于控制，不需要柱层析纯化；
本发明从廉价的5-溴-2-氯嘧啶(CAS:32779-36-5)出发，经过3步高收率，可放大的制备2-氯-5-甲硫基嘧啶(CAS:115581-36-7)，本方法第一步使用5-溴-2-氯嘧啶来制备，有效降低了成本并提高收率，其中第二步得到的中间体2-羟基-5-甲硫基嘧啶至今未有文献报道；
专利(US2013/109653，2013,A1；WO2019/37860,2019,A1；WO2019/130230,2019,A1；WO2020/39030,2020,A1；WO2020/150474,2020,A1；WO2020/150473,2020,A2)其公开了一步法合成2-氯-5-甲硫基嘧啶的一个方法，比如式(I)所示，以5-溴-2-氯嘧啶(CAS:32779-36-5)为原料，二甲基二硫为甲硫化试剂，在n-BuLi/THF/-78度的条件通过一步合成2-氯-5-甲硫基嘧啶，但是该方法一方面副产物较多，主要的二个副产物极性和产物十分类似，造成纯化困难，另一方面反应重复性差，收率低，毫克级规模收率10％-20％，几十克规模收率降低到10％以下，因而这种方法不适合反应的放大，具有相当的局限性，与本发明提供的技术方案相比，本发明降低了制备2-氯-5-甲硫基嘧啶(CAS:115581-36-7)的生产成本，总收率显著提高到89％，而且适用于公斤级别的放大生产，特别指出该方法第二步得到的中间体2-羟基-5-甲硫基嘧啶，至今未有文献报道。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下各实施例中所用化合物或试剂未做特别说明的均为商品化化合物或试剂。
本发明缩写的中文释义：TLC：薄层色谱法；LCMS：高效液相色谱仪。
实施例1：
实施例1的反应式如下：
本实施例采用如下操作步骤：
第一步，2,5-二甲硫基嘧啶即化合物2的制备：在氮气保护下，在一个干燥的三颈瓶中加入5-溴-2-氯嘧啶(CAS:32779-36-5)即化合物1(200克，1.03摩尔)和无水二甲基甲酰胺(DMF)2000毫升，在温度25℃条件下搅拌并分批加入甲硫醇钠(159克，2.27摩尔)，然后升温到40℃，反应液在40℃搅拌3个小时，TLC和LCMS显示原料反应完全，反应液冷却到室温，然后缓慢到入搅拌的4L冰水中，析出大量固体，过滤，滤饼用水洗多次(约500mL)，滤饼的固体干燥得178克产物2,5-二甲硫基嘧啶即化合物2，收率100％，直接用于下一步反应。
第二步，2-羟基-5-甲硫基嘧啶即化合物3的制备：在一个三颈瓶中加入2,5-二甲硫基嘧啶即化合物2(178克，1.03摩尔)和盐酸水溶液(900毫升,6mol/L)，反应液在温度100℃的条件下搅拌16小时，TLC和LCMS显示原料反应完全，蒸馏出大部分水，然后用无水甲苯共沸多次除掉产物中的水分，得146克产物2-羟基-5-甲硫基嘧啶即化合物3，黄色固体，收率100％，直接用于下一步反应；
1HNMR:(400MHz,d6-DMSO)δ9.05(brs,1H),8.69(s,2H),2.40(s,3H)。
第三步，2-氯-5-甲硫基嘧啶(CAS:115581-36-7)即最终化合物的制备：在氮气的保护下，在一个干燥的三颈瓶中倒入三氯氧膦(即POCl3，1.62kg,10.6mol,980mL)，然后分批加入2-羟基-5-甲硫基嘧啶即化合物3(146克，1.03摩尔)，在温度25℃的条件下搅拌并缓慢滴加N,N-二甲基苯胺(160g,1.32mol,167mL),然后反应液升温到100℃，反应16个小时，TLC和LCMS显示原料反应完全，反应液冷却到室温，蒸馏出大部分三氯氧膦，蒸馏后的反应液缓慢到入水中(2L)淬灭反应，温度不超过40度，淬灭完全后，用乙酸乙酯(2L×3)萃取三次，合并有机相用水洗二次(500mL×2)、饱和食盐水(500mL)洗一次，有机相用硫酸镁干燥、过滤、旋干得粗品，粗品用乙酸乙酯和石油醚混合溶液打浆得到干净的最终化合物2-氯-5-甲硫基嘧啶(CAS:115581-36-7)(147g，收率：89％)。
1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,2H),2.53(s,3H)。
实施例2：
实施例2的反应式如下：
第一步，2,5-二甲硫基嘧啶即化合物2的制备：在氮气保护下，在一个干燥的三颈瓶中加入5-溴-2-氯嘧啶(CAS:32779-36-5)即化合物1(200克，1.03摩尔)和无水二甲基甲酰胺(DMF)2000毫升，在温度20℃条件下搅拌并分批加入甲硫醇钠(288.6克，4.21摩尔)，然后升温到40℃，反应液在40℃搅拌2小时，TLC和LCMS显示原料反应完全，反应液冷却到室温，然后缓慢到入搅拌的4L冰水中，析出大量固体，过滤，滤饼用水洗多次(约500mL)，滤饼的固体干燥得178克产物2,5-二甲硫基嘧啶即化合物2，收率100％，直接用于下一步反应。
第二步，2-羟基-5-甲硫基嘧啶即化合物3的制备：在一个三颈瓶中加入2,5-二甲硫基嘧啶即化合物2(178克，1.03摩尔)和盐酸水溶液(1260毫升,6mol/L)，反应液在温度80℃的条件下搅拌10小时，TLC和LCMS显示原料反应完全，蒸馏出大部分水，然后用无水甲苯共沸多次除掉产物中的水分，得146克产物2-羟基-5-甲硫基嘧啶即化合物3，黄色固体，收率100％，直接用于下一步反应；
1HNMR:(400MHz,d6-DMSO)δ9.05(brs,1H),8.69(s,2H),2.40(s,3H)。
第三步，2-氯-5-甲硫基嘧啶(CAS:115581-36-7)即最终化合物的制备：在氮气的保护下，在一个干燥的三颈瓶中倒入三氯氧膦(即POCl3，1.944kg,12.72摩尔,1176mL)，然后分批加入2-羟基-5-甲硫基嘧啶即化合物3(146克，1.03摩尔)，在温度25℃的条件下搅拌并缓慢滴加N,N-二甲基苯胺(374.5g,3.09mol,391mL),然后反应液升温到80℃，反应10个小时，TLC和LCMS显示原料反应完全，反应液冷却到室温，蒸馏出大部分三氯氧膦，蒸馏后的反应液缓慢到入水中(2L)淬灭反应，温度不超过40度，淬灭完全后，用乙酸乙酯(2L×3)萃取三次，合并有机相用水洗二次(500mL×2)、饱和食盐水(500mL)洗一次，有机相用硫酸镁干燥、过滤、旋干得粗品，粗品用乙酸乙酯和石油醚混合溶液打浆得到干净的最终化合物2-氯-5-甲硫基嘧啶(CAS:115581-36-7)(123g，收率：80％)。
1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,2H),2.53(s,3H)。
实施例3：
第一步，2,5-二甲硫基嘧啶即化合物2的制备：在氮气保护下，在一个干燥的三颈瓶中加入5-溴-2-氯嘧啶(CAS:32779-36-5)即化合物1(200克，1.03摩尔)和无水二甲基甲酰胺(DMF)2000毫升，在温度25℃条件下搅拌并分批加入甲硫醇钠(288.6克，4.21摩尔)，然后升温到40℃，反应液在40℃搅拌3个小时，TLC和LCMS显示原料反应完全，反应液冷却到室温，然后缓慢到入搅拌的4L冰水中，析出大量固体，过滤，滤饼用水洗多次(约500mL)，滤饼的固体干燥得178克产物2,5-二甲硫基嘧啶即化合物2，收率100％，直接用于下一步反应。
第二步，2-羟基-5-甲硫基嘧啶即化合物3的制备：在一个三颈瓶中加入2,5-二甲硫基嘧啶即化合物2(178克，1.03摩尔)和盐酸水溶液(1260毫升,6mol/L)，反应液在温度100℃的条件下搅拌16小时，TLC和LCMS显示原料反应完全，蒸馏出大部分水，然后用无水甲苯共沸多次除掉产物中的水分，得146克产物2-羟基-5-甲硫基嘧啶即化合物3，黄色固体，收率100％，直接用于下一步反应；
1HNMR:(400MHz,d6-DMSO)δ9.05(brs,1H),8.69(s,2H),2.40(s,3H)。
第三步，2-氯-5-甲硫基嘧啶(CAS:115581-36-7)即最终化合物的制备：在氮气的保护下，在一个干燥的三颈瓶中倒入三氯氧膦(即POCl3，1.944kg,12.72摩尔,1176mL)，然后分批加入2-羟基-5-甲硫基嘧啶即化合物3(146克，1.03摩尔)，在温度25℃的条件下搅拌并缓慢滴加N,N-二甲基苯胺(374.5g,3.09mol,391mL),然后反应液升温到100℃，反应16个小时，TLC和LCMS显示原料反应完全，反应液冷却到室温，蒸馏出大部分三氯氧膦，蒸馏后的反应液缓慢到入水中(2L)淬灭反应，温度不超过40度，淬灭完全后，用乙酸乙酯(2L×3)萃取三次，合并有机相用水洗二次(500mL×2)、饱和食盐水(500mL)洗一次，有机相用硫酸镁干燥、过滤、旋干得粗品，粗品用乙酸乙酯和石油醚混合溶液打浆得到干净的最终化合物2-氯-5-甲硫基嘧啶(CAS:115581-36-7)(124g，收率：75％)。
1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,2H),2.53(s,3H)。
实施例4：
实施例4的反应式如下：
第一步，2,5-二甲硫基嘧啶即化合物2的制备：在氮气保护下，在一个干燥的三颈瓶中加入5-溴-2-氯嘧啶(CAS:32779-36-5)即化合物1(200克，1.03摩尔)和无水二甲基甲酰胺(DMF)2000毫升，在温度30℃条件下搅拌并分批加入甲硫醇钠(159克，2.27摩尔)，然后升温到50℃，反应液在50℃搅拌6小时，TLC和LCMS显示原料反应完全，反应液冷却到室温，然后缓慢到入搅拌的4L冰水中，析出大量固体，过滤，滤饼用水洗多次(约500mL)，滤饼的固体干燥得178克产物2,5-二甲硫基嘧啶即化合物2，收率100％，直接用于下一步反应。
第二步，2-羟基-5-甲硫基嘧啶即化合物3的制备：在一个三颈瓶中加入2,5-二甲硫基嘧啶即化合物2(178克，1.03摩尔)和盐酸水溶液(900毫升,5mol/L)，反应液在温度100℃的条件下搅拌36小时，TLC和LCMS显示原料反应完全，蒸馏出大部分水，然后用无水甲苯共沸多次除掉产物中的水分，得146克产物2-羟基-5-甲硫基嘧啶即化合物3，黄色固体，收率100％，直接用于下一步反应；
1HNMR:(400MHz,d6-DMSO)δ9.05(brs,1H),8.69(s,2H),2.40(s,3H)。
第三步，2-氯-5-甲硫基嘧啶(CAS:115581-36-7)即最终化合物的制备：在氮气的保护下，在一个干燥的三颈瓶中倒入三氯氧膦(即POCl3，1.62kg,10.6mol,980mL)，然后分批加入2-羟基-5-甲硫基嘧啶即化合物3(146克，1.03摩尔)，在温度25℃的条件下搅拌并缓慢滴加N,N-二甲基苯胺(160g,1.32mol,167mL),然后反应液升温到100℃，反应36个小时，TLC和LCMS显示原料反应完全，反应液冷却到室温，蒸馏出大部分三氯氧膦，蒸馏后的反应液缓慢到入水中(2L)淬灭反应，温度不超过40度，淬灭完全后，用乙酸乙酯(2L×3)萃取三次，合并有机相用水洗二次(500mL×2)、饱和食盐水(500mL)洗一次，有机相用硫酸镁干燥、过滤、旋干得粗品，粗品用乙酸乙酯和石油醚混合溶液打浆得到干净的最终化合物2-氯-5-甲硫基嘧啶(CAS:115581-36-7)(135g，收率：82％)。
1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,2H),2.53(s,3H)。
实施例5：
实施例5的反应式如下：
第一步，2,5-二甲硫基嘧啶即化合物2的制备：在氮气保护下，在一个干燥的三颈瓶中加入5-溴-2-氯嘧啶(CAS:32779-36-5)即化合物1(200克，1.03摩尔)和无水二甲基甲酰胺(DMF)2000毫升，在温度25℃条件下搅拌并分批加入甲硫醇钠(288.6克，4.21摩尔)，然后升温到45℃，反应液在50℃搅拌4小时，TLC和LCMS显示原料反应完全，反应液冷却到室温，然后缓慢到入搅拌的4L冰水中，析出大量固体，过滤，滤饼用水洗多次(约500mL)，滤饼的固体干燥得178克产物2,5-二甲硫基嘧啶即化合物2，收率100％，直接用于下一步反应。
第二步，2-羟基-5-甲硫基嘧啶即化合物3的制备：在一个三颈瓶中加入2,5-二甲硫基嘧啶即化合物2(178克，1.03摩尔)和盐酸水溶液(1260毫升,7mol/L)，反应液在温度90℃的条件下搅拌23小时，TLC和LCMS显示原料反应完全，蒸馏出大部分水，然后用无水甲苯共沸多次除掉产物中的水分，得146克产物2-羟基-5-甲硫基嘧啶即化合物3，黄色固体，收率100％，直接用于下一步反应；
1HNMR:(400MHz,d6-DMSO)δ9.05(brs,1H),8.69(s,2H),2.40(s,3H)。
第三步，2-氯-5-甲硫基嘧啶(CAS:115581-36-7)即最终化合物的制备：在氮气的保护下，在一个干燥的三颈瓶中倒入三氯氧膦(即POCl3，1.944kg,12.72摩尔,1176mL)，然后分批加入2-羟基-5-甲硫基嘧啶即化合物3(146克，1.03摩尔)，在温度25℃的条件下搅拌并缓慢滴加N,N-二甲基苯胺(374.5g,3.09mol,391mL),然后反应液升温到90℃，反应23个小时，TLC和LCMS显示原料反应完全，反应液冷却到室温，蒸馏出大部分三氯氧膦，蒸馏后的反应液缓慢到入水中(2L)淬灭反应，温度不超过40度，淬灭完全后，用乙酸乙酯(2L×3)萃取三次，合并有机相用水洗二次(500mL×2)、饱和食盐水(500mL)洗一次，有机相用硫酸镁干燥、过滤、旋干得粗品，粗品用乙酸乙酯和石油醚混合溶液打浆得到干净的最终化合物2-氯-5-甲硫基嘧啶(CAS:115581-36-7)(116g，收率：70％)。
1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,2H),2.53(s,3H)。
综上，本发明的一种2-氯-5-甲硫基嘧啶的制备方法，能够降低制备2-氯-5-甲硫基嘧啶(CAS:115581-36-7)的生产成本，总收率显著提高到89％，而且适用于公斤级别的放大生产，原料易得，操作方便，反应易于控制，不需要柱层析纯化，本方法第一步使用5-溴-2-氯嘧啶来制备，有效降低了成本并提高收率，其中第二步得到的中间体2-羟基-5-甲硫基嘧啶至今未有文献报道。
以上对发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，发明并不局限于上述特定实施方式，其中未尽详细描述的设备和结构应该理解为用本领域中的普通方式予以实施；本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改做出若干简单推演、变形或替换，这并不影响发明的实质内容。
Claims (8)
1.一种2-氯-5-甲硫基嘧啶的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
第一步，将5-溴-2-氯嘧啶即化合物1溶于二甲基甲酰胺中，加入甲硫醇钠后反应得到2,5-二甲硫基嘧啶即化合物2；
第二步，将2,5-二甲硫基嘧啶即化合物2加到盐酸水溶液中，然后反应回流得到2-羟基-5-甲硫基嘧啶即化合物3；
第三步，将2-羟基-5-甲硫基嘧啶即化合物3加到POCl3中，滴加N,N-二甲基苯胺后反应得到2-氯-5-甲硫基嘧啶即最终化合物；
所述方法的反应式如下：
2.根据权利要求1所述的2-氯-5-甲硫基嘧啶的制备方法，其特征是：第一步中每1个摩尔当量的5-溴-2-氯嘧啶即化合物1溶于二甲基甲酰胺中，需加入2-4个摩尔当量的甲硫醇钠。
3.根据权利要求1或2所述的2-氯-5-甲硫基嘧啶的制备方法，其特征是：第一步中，所述甲硫醇钠分3批加入。
4.根据权利要求1所述的2-氯-5-甲硫基嘧啶的制备方法，其特征是：第二步中每1个摩尔当量的2,5-二甲硫基嘧啶即化合物2，需加入到5-7个摩尔当量的盐酸水溶液中。
5.根据权利要求1所述的2-氯-5-甲硫基嘧啶的制备方法，其特征是：第三步中每1个摩尔当量的2-羟基-5-甲硫基嘧啶即化合物3加到10-12个摩尔当量的POCl3中，滴加1-3个摩尔当量的N,N-二甲基苯胺。
6.根据权利要求1-5任一项所述的2-氯-5-甲硫基嘧啶的制备方法，其特征是：第一步中需在温度20-30℃下分批加入甲硫醇钠，随后升温至温度40-50℃,反应2-6小时，得到化合物2。
7.根据权利要求1-5任一项所述的2-氯-5-甲硫基嘧啶的制备方法，其特征是：第二步中反应的条件为温度80-100℃,反应10-36小时。
8.根据权利要求1-5任一项所述的2-氯-5-甲硫基嘧啶的制备方法，其特征是：第三步中2-羟基-5-甲硫基嘧啶即化合物3加到POCl3后需在温度25℃和氮气保护下滴加N,N-二甲基苯胺；
滴加N,N-二甲基苯胺后需升温至80-100℃,反应10-36小时得到2-氯-5-甲硫基嘧啶。
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