JPS6345265A - ５―ヒドロキシメチルイミダゾール化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２位がアルキル基により置換されていてもよ
い５−ヒドロキシメチルイミダゾール化合物及びその誘
導体の製法に関する。

本発明者らは、一般式 （式中Ｒは水素原子又は１〜１８個の炭素原子を有する
アルキル基を意味する）で表わされる１−ヒドロキノメ
チルイミダゾール化合物カ、価値の高い性質を有する中
間生成物であることを見出した。

式１の化合物の５ちＲが１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基を意味する化合物が特に重要であり、特に優れ
たものとしては、Ｒが水素原子を意味する化合物があげ
られる。

式Ｉの化合物は、一般式 Ｃｒ■３ （式中Ｒは前記の意味を有する）で表わされるイミダゾ
ール化合物をノ（ラホルムアルデヒドもしくはトリオキ
サンと、直接に又は溶剤としての芳香族炭化水素の存在
下に、４０〜１５０°Ｃの温度において反応させること
により製造される。

出発化合物は好ましくは０．８ないし１：１ないし０．
８のモル比で用いられ、特に好ましいモル比は１：１で
あり、その際パラホルムアルデヒドもしくはトリオキサ
ンは単量体ホルムアルデヒドに関する。

好ましい反応温度は５０〜７０°Ｃである。直接反応の
際には本反応は出発物質の溶融物中で行われる。本反応
を溶剤の存在下に行う場合には、アルキルペンゾール例
えばドルオールもしくはキジロール、クロルベンゾール
又はニトロペンゾールが好ましい溶剤である。溶剤を用
いる場合には通常は１０〜２０時間以内に反応が終了す
るが、溶融物中での直接反応は１〜２時間以内に終了す
る。

１位の窒素原子における直接のヒドロキシメチル化は、
高い収率でかつ妨害となる副反応なし２４行われる。こ
の結果は予想外であり、容易に予測することはできなか
った。むしろ「ケミカル会アンド・ファーマシューテイ
カル・ビュレテイン」第２２巻１９７５年２３５９〜２
６６４頁に記載の下記の反応式によれば、５−ヒドロキ
シメチル化合物のほかにジヒドラゾピラジン誘導体がか
なりの量で生成することが予期されたはずである。

２　　　Ｈ 式Ｉの化合物は価値の高い物質であって、例えばエポキ
シド樹脂の硬化のため、水−油孔濁液の乳化剤、潤滑剤
添加物又は人間もしくは動物用医薬の中間生成物として
使用できる。

４−メチル−１−ヒドロキシメチルイミダゾールは、４
−メチル−５−１：（２−アミノエチル）−チオメチル
シーイミダゾールの製造のための新規な出発化合物であ
り、後者は例えばドイツ特許出願公開第２３４４７７９
号及び同第２６４９０５９号明細書に記載されているよ
うに、医薬であるシメチジンすなわちＮ−シアンＮ／−
メチルーシーＣ２−（（４−メチル−５−イミダゾリル
）−メチルメルカプト）−エチルヨーグアニジンの製造
のための重要な中間生成物である。

このためには４−メチル−１−ヒドロキシメチルイミダ
ゾールを濃塩酸中でシステアミンと反応させ、その際４
−メチル−１−ヒドロキシメチルイミダゾール及びシス
テアミンを２〜５倍モル量の濃塩酸中で１０〜２０時間
沸騰加熱し、過剰の塩酸を減圧下に留去し、こうして得
られた粗製の４−メチル−３−（（２−アミノエチル）
−チオメチル〕−イミダゾールニ塩酸塩をアルコールか
らの再結晶により精製する。

さらに式Ｉの１−ヒドロキシメチルイミダゾール化合物
を、１０〜６７重量％好ましくは１６〜２５重量％の塩
化水素を含有する塩酸中で加熱することにより、対応す
る５−ヒドロキシメチルイミダゾール化合物に高収率で
転位させることができる。好ましい範囲内の塩酸中では
、副反応としてのクロルメチル化は実際止金（起こらな
い。

この転位反応は常圧で好ましくは８０°Ｃないし溶液の
沸騰温度に加熱することにより行われ、通常は１０〜１
２０時間後に終了する。場合によっては閉鎖容器中で２
バールまでの小さい加圧及び１２５℃までの温度におい
て操作することが好ましい。場合によりこの転位反応を
塩化水素の水−アルコール性溶液中で行うこともでき、
その際５０容量％までのエチルアルコールが好ましい。

この予想外にも円滑に進行する転位は、一般式 （式中Ｒは前記の意味を有する）で表わされる５−ヒド
ロキシメチルイミダゾール化合物の製法を提供する。

５−ヒドロキシメチルイミダゾール化合物は、事情によ
っては製造がきわめて困難であることが知られている。

例えば４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール
は、４−メチルイミダゾール−５−カルボン酸エステル
から、水素化リチウムアルミニウム（ジャーナル・メデ
ィカル−ケミストリー第１９巻９２３〜９２８頁１９７
６年参照）あるいは液体アンモニア中でアルカリ金属又
はカルシウム（ドイツ特許出願公開第２６３７６７０号
明細書参照）を用いて還元することにより、煩雑な手段
で製造される。

１−ヒドロキンメチル化合物から転位により得られる４
−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールは、常法
により沸叫する濃塩酸中でシステアミンと反応させて、
公知のシメチジン中間体である４−メチル−３−（（２
−アミノエチル）−チオメチルクーイミダゾールにする
ことができる。特に有利な経済的な実施態様においては
、システアミンの代わりに２，２−ジメチルチアゾリジ
ンを用いて反応を行う。

例１ １−ヒドロキシメチル−４−メチルイミダゾール： ４−メチルイミダゾール４１ｏｇ（５モル）をドルオー
ル２１中で５０°Ｃに加熱する。この溶液にパラホルム
アルデヒド１５０．９を加えると、これは弱い発熱反応
下に（温度は５０°Ｇから５５℃に上昇する）溶解する
。混合物を５０〜５５℃で１７時間攪拌し、水浴中で０
〜５°Ｃに冷却し、結晶を吸引濾過し、真空下に乾燥す
る。５６２ｙの収量は理論値の９５．　ＯＯ６に相当し
、融点は６５〜６７℃である。

元素分析： ＣＨＮ　　　　○ 計算値（つ４）　　　５５．５５　７．１Ｂ　　２４．
９８　１４．２７実測値（％）　　　５３．３　　７１
　　２４．８　　１５．１例２ ４−メチルイミダゾール８２９に６０〜６５℃でパラホ
ルムアルデヒド３（ｌを少量ずつ加え、６０〜６５°Ｃ
で１時間放置すると、バラホルムアルデヒドは完全に溶
解する。今後、反応混合物を粉末化すると、融点５９〜
６０℃の１−ヒドロキンメチル−４−メチルイミダゾー
ル１１２夕が得られる。これは理論的収率に相当する。

例３ ２−エチル−４−メチルイミダゾール１１０ｇをｓｏ′
ｃでドルオール４００ｍ１に溶解する。

この溶液中に攪拌下にパラホルムアルデヒド６０ｇを加
える。５０〜５５°Ｃで１６時間攪拌し、氷１谷中で冷
却し、結晶かゆを吸引濾過する。得られた粗生成物をア
セトン６００ｍ１から再結晶すると、融点８６．１〜８
６．３℃の１−ヒドロキシメチル−２−エチル−４−メ
チルイミダゾール１６０ｇが得られ、これは理論値の９
２．９％の収率に相当する。

例４ ２．４−ジメチルイミダゾール１９２．０．９をトにオ
ー／Ｌ’１．５１に溶解し、５ｏ０Ｃでバラホルムアル
デヒド６０．０．９を加える。バラホルムアルデヒドは
溶解し、約１５分後にかさ高な白色沈殿が生ずる。５０
〜６０°Ｃでさらに６０分間攪拌したのち、水浴中で冷
却し、結晶を吸引Ｐ　Ｊする。減圧下に乾燥したのち、
融点１１０．５〜１１１°Ｃの１−ヒドロキシメチル−
２，４−ジメチルイミダゾール２５０ｇが得られ、これ
は理論値の９９２％の収率に相当する。

例５（本発明） ４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩
： １−ヒドロキシメチル−４−メチルイミダゾール５６Ｃ
Ｍ９（５モル）を冷却下（（２５℃で濃塩酸２２５０．
！ｉｌ中に加え、１７時間還流下に煮沸する。塩酸を減
圧下にできるだけ残らず留去し、残査をアルコール２．
５１から再結晶すると、融点２０７〜２１４℃の結晶３
４０．９が得られる。涙液を蒸発濃縮し、水浴中で冷却
すると、融点２０２〜２１１℃の結晶１９２ｇが得られ
る。残ったＦ液から蒸発濃縮及び冷却により、融点２０
２〜２０９℃の結晶４８．９がさらに得られる。

全収量は、クロルメチル化合物５〜１０％を含有スる４
−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩５
８０９であり、これはおよそ理論値の７１％の収率に相
当する。

例６（本発明） ２−エチル−４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾール： １−ヒドロキシメチル−２−エチル−４−メチルイミダ
ゾール４５ｇを６６％塩酸１００．９及び水１００ｇの
混合物中に加え、１７時間還流下に煮沸する。反応溶液
を減圧下に蒸発濃縮し、残査をエタノールから再結晶す
ると、融点１２４．３〜１２５．５℃の２−エチル−４
−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩６
９９が得られ、これは理論値の６８．８％の収率に相当
する。

例７（本発明） １−ヒドロキシメチル−２，４−ジメチルイミダゾール
１２６ｇを、濃塩酸６ｏｏｇ及び水３ｏｏ、５からの混
合物中に加え、１７時間還流煮沸する。次いで塩酸を減
圧下に留去し、残査をエタノールから再結晶すると、融
点２３７〜２３８°Ｃの２，４−ジメチル−５−ヒドロ
キシメチルイミダゾール塩酸塩１３０ｇが得られ、これ
は理論値の８０．０％の収率に相当する。

例８（本発明） ４−メチル−３−Ｃ（２−アミノエチル）−チオメチル
〕−イミダゾールニ塩酸塩： ４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩
３０ｙ及びシステアミン２６ｇを、濃塩酸４ｓｏｍｇ中
で１７時間還流下に煮沸する。

この溶液を減圧下に蒸発乾固する。残査（６１ｇ）をア
ルコール５００　ｍｌから再結晶すると、融点１８４〜
１９１℃の４−メチル−５−〔（２−アミノメチル）−
チオメチル〕−イミダゾールニ塩酸塩４１．９が得られ
、これは理論値の８４．０％の収率に相当する。

例９（本発明） １−ヒドロキシメチル−４−メチルイミダゾ−ル１１２
部を１５％塩酸１０８０部と共に、２バールで４８時間
１２５℃に加熱する。反応混合物を減圧下に蒸発濃縮し
、残査（１５７部）を水ＳＯＯ部に溶解し、５０％苛性
ソーダ溶液約５ＱｍＪでｐＦｌ　８．６にする。得られ
た溶液を濾過し、減圧下に蒸発濃縮し、残査（１７３部
）をメタノール２５０部と共に煮沸し、冷却して吸引濾
過する。メタノール５０部で洗浄し、涙液を真空下に蒸
発濃縮する。蒸発濃縮残査１２０部が得られ、これを２
−プロパツール２４０部に熱時溶解し、濾過する。Ｆ液
を一夜０〜５℃Ｃに冷却し、結晶を吸引濾過して乾燥す
ると、融点１２２〜１６０℃の４−メチル−５−ヒドロ
キシメチルイミダゾール６８部が得られる。

母液を減圧下に半量に蒸発濃縮し、残査を一夜０〜５℃
に冷却する。その際さらに１８部の４−メチル−５−ヒ
ドロキシメチルイミダゾールが析出する。全収量は８６
部であり、これは理論値の７６．８％の収率に相当する
。この生成物はさらに２−プロパツールから再結晶する
ことにより精製することができる。純粋な化合物の融点
は１６７〜１６８℃であり、そして４層クロマトグラム
においてＲｆ＝０．５４のスポットを示す。

薄層クロマトグラフイー： プレート：キーゼルゲル６０Ｆ２５４（メルク社製） ！開削：クロロホルム７０部、メタノール５０部 発色：ヨード室 例１０（本発明） ４−メチル−５−１：（２−アミノエチル）−チオメチ
ル〕−イミダゾールニ塩酸塩： 濃塩酸１３５０ｍｇに冷却下に２０〜６０°Ｃで、４−
メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩１０
８．９（２０モル％過剰）及び２，２−ジメチルチアゾ
リジン７２５１を加える。混合物を１７時間還流下に煮
沸し、次いで減圧下に蒸発乾固する。得られた残査（２
３５，９）をアルコール４００ｍｇから再結晶すると、
融点１８５〜１９２．５°Ｃの４−メチル−３−（（２
−アミノエチル）−チオメチル〕−イミダゾール二塩酸
塩１４４ｇが得られ、これは理論値の９８゜１％の収率
に相当する。

例１１（比較例） ４−メチルイミダゾール４１ｇ１システアミン５８．５
ｇ及びパラホルムアルデヒド１５ｇを濃塩酸２４０　ｍ
ｌ！中で１７時間還流下に煮沸する。

塩酸を減圧下に留去し、残査をアルコールから再結晶す
ると、融点１６５〜１５５℃のチアゾリジン塩酸塩４７
．９が得られる。このものは元素分析及びＩＪ’ｋＡＲ
スペクトル分析によれば約１０％の４−メチル−５−１
：（２−アミノエチル）−チオメチル〕−イミダゾール
ニ塩酸塩を含有する。

この比較例は、この反応においては所望の化合物が少量
しか生成しないことを示している。

例１２（不発明） ４−メチルイミダゾール８２ｇに５０°Ｃで攪拌下にパ
ラホルムアルデヒド６０ｇを少ｉずつ加える。１時間後
にパラホルムアルデヒドは残らず溶解する。この溶融物
を、濃塩酸４５０ｇ中のシステアミン塩酸塩１１６９の
溶液に滴加し、混合物を１７時間還流下に煮沸する。次
いで減圧下に蒸発濃縮し、得られた残査をエタノールか
ら２回再結晶すると、融点１８５〜１９２℃の４−メチ
ル−３−（（２−アミノエチル）−チオメチル〕−イミ
ダゾールニ塩酸塩１６０９が得られ、これは理論値の６
５．５％の収率に相当する。

例１６（本発明） ４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩
９０．！９（０，６モル）及び２，２−ジメチルチアゾ
リジン（工業的品位、７８．８％）７０．９（０，４７
モル）を、冷却下に２０℃で濃塩酸１３５０ｉＪ中に加
える。混合物を１７時間還流下に煮沸し、減圧下に蒸発
乾固し、残査をエチルアルコールから再結晶すると、融
点１８２゜２〜１９１．２℃の４−メチル−３−（：（
２−アミンエチル）−チオメチル〕−イミダゾール二塩
酸塩１０６ｇが得られ、これは２，２−ジメチルチアゾ
リジンに対し理論値の９２．４％の収率に相当する。Ｉ
Ｒスペクトルは例９の化合物と一致する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼　II （式中Ｒは後記の意味を有する）で表わされるイミダゾ
   ール化合物をパラホルムアルデヒド又はトリオキサンと
   、直接に又は溶剤としての芳香族炭化水素の存在下に、
   ４０〜１５０℃の温度において反応させ、得られた１−
   ヒドロキシメチルイミダゾール化合物を塩酸中で加熱す
   ることにより転位させて、５−ヒドロキシメチルイミダ
   ゾール化合物に導くことを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素原子又は１〜１８個の炭素原子を有する
   アルキル基を意味する）で表わされる５−ヒドロキシメ
   チルイミダゾール化合物の製法。 ２、４−メチルイミダゾールをパラホルムアルデヒド又
   はトリオキサンと、直接に又は溶剤としての芳香族炭化
   水素の存在下に、４０〜１５０℃の温度において反応さ
   せ、得られた４−メチル−１−ヒドロキシメチルイミダ
   ゾールをシステアミンと濃塩酸中で沸騰加熱して反応さ
   せることを特徴とする、４−メチル−５−〔（２−アミ
   ノエチル）−チオメチル〕−イミダゾール二塩酸塩の製
   法。