JPH02174774A - キノリン―３―カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 の１ 本発明は優れた抗菌作用を有する新規なキノリン−３−
カルボン酸誘導体、及びその薬理学的に許容しつる塩に
関するものである。

従」い久…」【 キノリンカルボン酸骨格を膏する抗菌剤はノルフロキサ
シンをはじめとして数多く知られているが、本発明に係
るキノリン−３−カルボン酸誘導体は全く知られていな
い。

合成抗菌剤は、国内外で活発に研究されており、画期的
な進歩をもたらし、その適応症は尿路感染症にとどまら
ずあらゆる感染症に有効であることが示されている。又
、その作用機序は、ＤＮＡ立体化酵素であるＤＮＡノヤ
イレースの阻害作用であり、抗生物質の如きプラスミド
による耐性の伝達が起こらないことも知られている。し
かしながら合成抗菌剤が完成された薬物であるとは言い
難く、その有用性から新しい抗菌剤の登場が強く望まれ
ている。

の 本発明者らは、前述の事情を鑑み鋭意研究した結果、本
発明に係る新規なキノリン−３−カルボン酸誘導体、及
びその薬理学的に許容しうる塩が優れた抗菌作用を有す
ることを見い出し、本発明を完成させた。

即ち、本発明は次の一般式（Ｉ） （式中Ｎ　Ｒ１は低級アルキル基を、Ｒ２は水素原子、
低級アルキル基又はカルボン酸エステル残基を、Ｘは水
素原子又はハロゲン原子を表わす。）で示されるキノリ
ン−３−カルボン酸誘導体、及びその薬理学的に許容し
うる塩に関するものである。

本発明の前記−軟式（Ｉ）中、Ｒ及びＲ２で示される低
級アルキル基としては、たとえば、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、　５ｅｃ−ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル基等が％Ｒ２でボされるカルボ
ン酸エステル残基としては、たとえば、ベンジルオキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル
基等が挙げられ、Ｘで示されるハロゲン原子としては、
フッ素、塩素原子等が挙げられる。

本発明の前記−軟式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的
に許容しうる塩としては、酸付加塩又はアルカリ付加塩
が挙げられ、酸付加塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸等の鉱酸塩、
あるいは、酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シ
ュウ酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、　１０−カンフ
ァースルホン酸、マンデル酸、酒石酸等の有機酸塩が、
アルカリ付加塩としては、たとえば、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、銀、亜鉛、鉛、アンモニウム等の無
機アルカリ塩、あるいはエタノールアミン、Ｎ、Ｎ−ジ
アルキルエタノールアミン等の有機塩基の塩等が挙げら
れる。

本発明の前記−軟式（Ｉ）で示される化合物は７位ピペ
ラジニル基に不斉炭素原子を訂しており、これらは光学
活性体として存在し得るため、これらの光学活性体も本
発明の化合物に包含される。

本発明の前記−軟式（Ｉ）で示されるキノリン−３−カ
ルボン酸誘導体は種々の方法により製造することができ
る。

本発明に係る化合物の製造方法の第一の様式によれば、
前記−軟式（Ｉ）で示される化合物は、次の一般式（ｎ
） （式中、Ｘは前述と同意義を、Ａはハロゲン原子を表わ
す。） で示される′７−バロゲノキノリンー３−カルボン酸誘
導体と、次の一般式（ＩＩＩ） （式中、Ｒ１及びＲ２は前述と同舐義を表わす。）で示
されるピペラジン化合物を、溶媒中塩基の存在下又は非
存在下で反応させることにより製造することができる。

本発明の方法において使用される溶媒としては、反応を
阻害しない限りいかなるものでもよく、たとえば、アセ
トニトリル、Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ル−２−ピロリドン、ツメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルフォスホリノクトリアミド等の非プロトン性極性溶
媒、ベンゼン。

トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ピリジン。

ピコリン、ルチジン、コリノン等の有機塩基あるいはこ
れらの混合溶媒が挙げられる。

本発明の方法において使用される塩基としては、たとえ
ば、トリエチルアミン、１．８−ジアザビシクロ［５，
４，Ｏコーマ−ウンデセン、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等が挙げられ、又、反応は水冷下から溶媒の還流温
度までの範囲で行われる。

本発明の方法において使用される前記−軟式（ＩＩ）で
示される化合物は、たとえば特開昭５８−７４６８７号
、特開昭Ｅ（０−７２８８５号、特開昭６１−１６６７
号等において公知の化合物である。

本発明に係る化合物の製造方法の第二の様式によれば、
前記−軟式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ２が低級
アルキル基である化合物は、前記−軟式（Ｉ）中、Ｒ２
が水素原子である化合物をアルキル化することにより製
造することができる。

本発明の方法において使用されるアルキル化剤としては
、ハロゲン化低級アルキルもしくはアルデヒド化合物が
挙げられ、ハロゲン化低級アルキルを用いる場合は、溶
媒中、脱酸剤としての塩基の存在下又は非存在下で反応
させ、又、アルデヒド化合物を用いる場合はギ酸の存在
下に反応させることにより製造することができる。

本発明の方法において用いられるハロゲン化低級アルキ
ルとしては、たとえば、ヨウ化メチル。

ヨウ化エチル、臭化エチル、臭化ブチル等が、溶媒とし
ては、たとえば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセ
トン、エタノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ク
ロロホルム等が挙げられ、脱酸剤としての塩基としては
、たとえば、トリエチルアミン、炭酸カリウム等が挙げ
られる。

又、本発明の方法のうち、アルデヒド化合物を用いる場
合のアルデヒド化合物としては、たとえば、ホルムアル
デヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド等が
挙げられ、ホルムアルデヒドはホルムアルデヒド水溶液
（ホルマリン）として使用することが好ましく、又、ア
セトアルデヒド及びプロピオンアルデヒドを使用する時
は、ニトロベンゼンを溶媒として用いることが好ましい
。

又、反応は室温から２００°の範囲で行われる。

本発明に係る化合物の製造方法の第三の様式によれば、
前記−軟式（Ｉ）で示される化合物のうちＲ２が水素原
子である化合物は、Ｒ２がカルボン酸エステル残基であ
る化合物を加水分解することにより製造することができ
る。

加水分解は、それ自体公知の方法で行われ、使用される
酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸等が、又、使用さ
れるアルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸カリウム等が挙げられ、使用される溶媒とし
ては、水、メタノール、エタノール、含水エタノール、
酢酸等が挙げられ、反応は水冷下から溶媒の還流温度下
で行われる。

本発明に係る化合物の製造方法の第四の様式によれば、
前記−軟式（Ｉ）で示される化合物のうちＸが塩素原子
である化合物は、前記−軟式（Ｉ）中、Ｘが水素原子で
ある化合物を直接塩素化することにより製造することが
できる。

本発明の方法において使用される塩素化剤としては、塩
素、スルフリルクロライド等が、溶媒としては、たとえ
ば、メタノール、エタノール、　ｎ−プロパツール等の
アルコール類、及びクロロホルム、ジクロルメタン、１
．２−ジクロルエタン。

酢酸、クロルスルホン酸等が挙げられ、反応は水冷下か
ら２００”の範囲で行われる。

この様にして製造される前記−軟式（Ｉ）で示される新
規なキノリン−３−カルボン酸誘導体、及びその薬理学
的に許容しうる塩は、常法により、錠剤、＃１剤、カプ
セル剤、注射剤１点眼剤９点鼻剤又は外用剤等の製剤と
することができ、経口又は非経［１投与することにより
臨床に供される。

支り匠 以下、本発明を実施例によって説明するが、本発明はこ
の実施例の特定の細部に限定されるものではない。

実施例１ ７−　（４−ベンジルオキ７カルボニルー２−メチル−
１−ピペラジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸 ｌ−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．５０ｇ
、３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸ベンジルエス
テル２．２０ｇ及びジメチルスルホキシド２１の混合物
を１５０〜１６０゜で１時間加熱撹拌する。反応液に水
及び１０％塩酸を加えて酸性とし、析出結晶をろ取する
。ジメチルホルムアミド及びエタノールの混液より再結
晶して融点１７５．５〜１７７°の淡黄色結晶３７０＋
ｅｇを得る。

元素分析値　Ｃ２６Ｈ３６ＦＮ３０５ 理論値　Ｃ、Ｇ５．１３ｉ　Ｈ、５，４７；Ｎ　、　８
．７Ｇ実験値　Ｃ、Ｇ５．２３；　Ｈ、５，Ｇ１；　Ｎ
　、　８．８０実施例２ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−（２−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸７−　（４−ベンジルオキシ
カルボニル−２−メチル−１−ピペラジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸１．０ｇの酢酸８１懸
濁液に室温撹拌下、２５％臭化水素酢酸溶液５１を加え
て同温で一夜撹拌する。反応液にエーテル８０１を徐々
に加えて析出結晶をろ取する。得られた結晶を熱水５０
−１に溶解し、不溶物をろ去後クロロホルム洗浄する。

水層を１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロ
ホルムで抽出する。

抽出液を脱水後溶媒を減圧留去し、残渣にエタノール・
エーテル混液を加えて析出結晶をろ取する。

クロロホルム・エタノール混液より再結晶して、融点２
２３〜２２４°の淡黄色結晶４２Ｃ）＋ｇを得る。

元素分析値　Ｃｌ８Ｈ２０Ｆ　Ｎ　３０３理論値　Ｃ、
Ｇ２ＪＯｉ　Ｈ、５，８４；　Ｎ　、Ｉ２．＋７実験値
　Ｃ、Ｇ２．５８ｉ　Ｈ、Ｇ、００；　Ｎ　、１２．＋
５光」し久文Ｂ先 この様にして製造される前記−軟式ＣＩ）で示される新
規なキノリン−３−カルボン酸誘導体、及びその薬理学
的に許容しうる酸付加塩は、ダラム陽性菌、ダラム陰性
菌に対して広い抗菌作用を有し、医薬として極めて有用
である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は低級アルキル基を、Ｒ＿２は水素原子
   、低級アルキル基又はカルボン酸エステル残基を、Ｘは
   水素原子又はハロゲン原子を表わす。）で示されるキノ
   リン−３−カルボン酸誘導体、及びその薬理学的に許容
   しうる塩。