JP2003512458A - 潰瘍治療薬の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉ｛式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は相互に無関係に水素、Ｃ ₁ −Ｃ₈ −アルキル、Ｃ₃ −Ｃ₈ −シクロアルキル、Ｃ₂ −Ｃ₈ −フルオロアルキル及びＣ₁ −Ｃ₈ −アルコキシから選ばれ、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ 相互に無関係に水素、Ｃ₁ −Ｃ₈ −アルキル、Ｃ₃ −Ｃ₈ −シクロアルキル、ＣＨ₂ −Ｃ₃ −Ｃ₈ −シクロアルキル、Ｃ₁ −Ｃ₈ −アルコキシカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₈ −アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₈ −フルオロアルコキシ、ＣＦ₃ 、Ｃ₂ −Ｃ₈ −フルオロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ₁ −Ｃ₈ −アルキルから選ばれ、Ｒ⁶ は水素及びＣ₁ −Ｃ₂−アルキルから選ばれる。｝で表わされる潰瘍治療薬の製造方法において、式ＩＩで表わされる化合物をｍ−クロロ過安息香酸と溶剤中で反応させ、ついでこの反応混合物のｐＨをｐＨ７．０以上に増加させ、場合により溶剤を除去し、ついで式Ｉで表わされる化合物の結晶を分離するにあたり、上記溶剤がアセトン又はアセトン／水−混合物であることを特徴とする、上記製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、潰瘍治療薬として適するベンズイミダゾール誘導体、特にオメプラ
ゾール又はパントプラゾールの製造方法に関する。

【０００２】 潰瘍治療薬は今日種々の方法で潰瘍、特に胃潰瘍（Ulcus ventriculi) の予防
に使用されている。胃潰瘍の発生の原因は極めて多様であり、薬物の助けを必要
とする、著しい数のヒトが存在する。その処置は、胃壁で局在化されたプロトン
ポンプ、Ｈ⁺ - Ｋ⁺ - ＡＴＰａｓｅを阻害する物質によってほとんど行われてい
る。これらの治療薬の公知の代表物は５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３
，５−ジメチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール、属名オメプラゾール、及び５−（ジフルオロメトキシ）−２−［３，
４−ジメトキシ−２−ピリジル）−メチルスルフィニル」−ベンズイミダゾール
、属名パントプラゾールである。特にオメプラゾールは公知のプロトンポンプ阻
害剤であって、著しい数の製造方法が開発されている。オメプラゾール及び構造
上類似の化合物の合成は、通常より多くの工程を包含する。最新の方法は一般に
オメプラゾールの場合、スルフィド、すなわち５−メトキシ−２−［（４−メト
キシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール［ピルメタゾール(Pyrmetazol)としても表示される］をスルフィニル、
特にオメプラゾールに酸化することである。この最新の酸化方法は収量、純度及
び製造方法全体の産業上の効果に重要な価値があり、したがって当該技術水準で
この合成法に種々の提案がなされている。

【０００３】 欧州特許第０００５１２９号明細書（オメプラゾールに対する物質保護が請求
されている）に、酸化を酸化剤、たとえばｍ−クロロ過安息香酸を用いて溶剤中
で行うことが記載されている。この溶剤は詳しく特定化されていないが、実施例
でトリクロロメタン、エタノール、ベンゼン及び塩酸だけが言及されているにす
ぎない。しかも生成物の収量及び純度は満足のいくものではない。

【０００４】 欧州特許第０５３３２６４号明細書には、モノペルオキシフタル酸マグネシウ
ムを使用する酸化方法が開示されている。この反応は通常水、水と混和し得る溶
剤又は水と混和し得ない溶剤あるいは（好ましくは）これらの３つの溶剤の組み
合わせを含有する溶剤中で実施される。そこには種々の溶剤、特に低分子アルコ
ールが水と混和し得る溶剤として及びトルエンが水と混和し得ない溶剤として挙
げられている。しかしケトンも、具体的なアセトンも開示されておらず、また好
ましいものも開示されていない。

【０００５】 欧州特許第０４８４２６５号明細書には、オメプラゾール製造の別の可能性が
記載されている。この特許において、最新の反応方法、すなわちピルメタゾール
を過酸、好ましくはｍ−クロロ過安息香酸を用いてピルメタゾールの塩を有する
酸性媒体中で酸化して、オメプラゾールとする。この場合溶剤はメタノールでは
ない。これに反してメタノールの使用が好ましい場合、ピルメタゾールを使用し
、過酸化水素を用いて触媒、たとえばモリブデン酸アンモニウム及び無機塩基の
存在下に酸化を実施する。

【０００６】 欧州特許第３０２７２０号明細書には、バナジウム化合物の存在下で過酸化水
素を用いる酸化が記載されている。この特許において、この溶剤として一連の化
合物が挙げられ、そのうちエタノール、メタノール、アセトン及びアセトニトリ
ルが好ましい。またこの際アセトンを使用した場合でも、触媒と共に過酸化水素
を使用することが発明の主要部として開示されている。これがこの特許出願の発
明思想の主要部となっている。

【０００７】 更に、英国特許第２２３９４５３号明細書には、ピルメタゾールの光化学酸化
による酸化法において、対応する化合物を光で刺激して、ピルメタゾールをオメ
プラゾールに酸化する、上記方法が記載されている。

【０００８】 国際特許出願公開（ＷＯ）第９８／０９９６２号明細書には、ペルオキシ酢酸
を用いる酸化を水及び塩素化された有機溶剤からなる２相媒体中でアルカリ性ｐ
Ｈで行うことが記載されている。この場合特に好ましいものとしてジクロロメタ
ンが挙げられている。

【０００９】 国際特許出願公開（ＷＯ）第９１／１８８９５号明細書は欧州特許第０５３３
７５２号明細書に対応する。これには不活性溶剤（この場合、塩化メチレンが好
ましい）中でｐＨ約８．０〜８．６でｍ−クロロ過安息香酸を用いる酸化にあた
り、反応の実際の中心はギ酸アルキルを水相に添加することにあることが記載さ
れている。ここでもアセトンについて何ら述べられておらず、原則的に基本特許
からすでに周知の、ジクロロメタン中でのクロロ過安息香酸に関する方法が含ま
れる。

【００１０】 国際特許出願公開（ＷＯ）第９７／２２６０３号明細書は、最終反応工程をす
べて同一の溶剤中で行う方法が開示されている。その際酸化を再びｍ−クロロ過
安息香酸を用いて行う。溶剤系として水と混和し得ない溶剤が好ましく、たとえ
ば四塩化炭素、トリクロロエタン、クロロホルム、メチレンクロライド又はトル
エンである。この場合特にトルエンが好ましい。

【００１１】 欧州特許第２４０１５８号明細書には潰瘍治療薬としてベンズイミダゾール誘
導体が記載されている。この特許では酸化を過化合物、たとえばクロロ安息香酸
を用いて、ハロゲン化された炭化水素、たとえばクロロホルム又はジクロロメタ
ン中で、及び (又は) アルコール、たとえばメタノール、エタノール又はブタノ
ール中で実施する。

【００１２】 また米国特許第４，６９１，９９７号明細書には対応するベンズイミダゾール
誘導体が開示されており、その明細書にこの誘導体の酸化をすべての公知の酸化
剤、特に過酸を用いて、しかしたとえばハイポクロライド(Hypochlorid) 溶液を
用いて実施する。この反応を不活性溶剤、たとえばベンゼン、メチルクロライド
又はクロロホルム中で実施するのが好ましい。

【００１３】 さらに当該工程はスペイン特許（ＥＳ）第５３９７３９号明細書にはヨードソ
ベンゼン（Iodosobenzol) 及びヨードソトルエンが酸化剤として提案され、スペ
イン特許（ＥＳ）第５４３８１６号明細書には酸化のための粉末状ｍ−クロロ過
安息香酸が提案されている。

【００１４】 提案された方法の多くから、改良に対する別の要求があることをすでに明らか
である。したがって当該技術水準から公知のこれらの方法は、しばしば特にオメ
プラゾールのあまりにも少ない収量が得られるか又は得られるオメプラゾールが
出発化合物又は副生成物で汚染されているという欠点を主に示す。しかしながら
、これらに共通していることはこの欠点が顕著でない場合でも、すべての好まし
い又は明確に記載された製造方法を塩素化された有機溶剤、たとえばジクロロメ
タン又はトリクロロメタン又はその他の環境及び医薬上の観点から有害な化合物
、たとえばトルエンを用いて行われることである。これらの化合物のすべてが周
知のように環境に有害な作用を有し、したがって────生産の十分な増加及び
これに付随する費用に関して─────従来の技術水準に対する改良を達成する
のに明らかな要求がある。

【００１５】 したがって本発明の課題は、潰瘍治療薬として適するベンズイミダゾール誘導
体、とくにオメプラゾール及びパントプラゾールの製造方法において、最終生成
物の高収率及び高純度を環境衛生上適合する溶剤に求めることができることを見
出すことである。

【００１６】 したがって本発明の対象は、式Ｉ

【００１７】

【化５】 （式中、 Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は相互に無関係に水素、Ｃ₁ −Ｃ₈ −アルキル、Ｃ₃ −Ｃ ₈ −シクロアルキル、Ｃ₂ −Ｃ₈ −フルオロアルキル及びＣ₁ −Ｃ₈ −アル コキシから選ばれ、 Ｒ⁴ 及びＲ⁵ 相互に無関係に水素、Ｃ₁ −Ｃ₈ −アルキル、Ｃ₃ −Ｃ₈ −シク ロアルキル、ＣＨ₂ −Ｃ₃ −Ｃ₈ −シクロアルキル、Ｃ₁ −Ｃ₈ −アルコキ シカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₈ −アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₈ −フルオロアルコキシ 、ＣＦ₃ 、Ｃ₂ −Ｃ₈ −フルオロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ₁ −Ｃ₈ − アルキルから選ばれ、 Ｒ⁶ は水素及びＣ₁ −Ｃ₂ −アルキルから選ばれる。） で表わされる潰瘍治療薬の製造方法において、式ＩＩ

【００１８】

【化６】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は上述の意味を有する。） で表わされる化合物を酸化剤、特にペルオキシ化合物、好ましくはｍ−クロロ過
安息香酸と溶剤中で反応させることを特徴とする、上記潰瘍治療薬の第一製造方
法である。その際場合により触媒を添加することができる。ついでこの反応混合
物のｐＨをｐＨ７．０以上に増加させ、場合により溶剤を除去し、ついで式Ｉで
表わされる化合物の結晶を分離し、この際上記溶剤がアセトン又はアセトン／水
−混合物である。

【００１９】 本発明の別の対象は、式Ｉ

【００２０】

【化７】 （式中、 Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は相互に無関係に水素、Ｃ₁ −Ｃ₈ −アルキル、Ｃ₃ −Ｃ ₈ −シクロアルキル、Ｃ₂ −Ｃ₈ −フルオロアルキル及びＣ₁ −Ｃ₈ −アル コキシから選ばれ、 Ｒ⁴ 及びＲ⁵ 相互に無関係に水素、ハロゲン、Ｃ₁ −Ｃ₈ −アルキル、Ｃ₃ − Ｃ₈ −シクロアルキル、ＣＨ₂ −Ｃ₃ −Ｃ₈ −シクロアルキル、Ｃ₁ −Ｃ₈ −アルコキシカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₈ −アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₈ −フルオロ アルコキシ、ＣＦ₃ 、Ｃ₂ −Ｃ₈ −フルオロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ ₁ −Ｃ₈ −アルキルから選ばれ、 Ｒ⁶ は水素及びＣ₁ −Ｃ₂ −アルキルから選ばれる。） で表わされる潰瘍治療薬の製造方法において、式ＩＩ

【００２１】

【化８】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は上述の意味を有する。） で表わされる化合物を酸化剤、特にペルオキシ化合物、好ましくはｍ−クロロ過
安息香酸とｐＨ≧７．０の溶剤中で反応させることを特徴とする、上記潰瘍治療
薬の第二製造方法である。その際場合により触媒を添加することができる。つい
で場合により水を添加し、場合により溶剤を除去し、ついで式Ｉで表わされる化
合物の結晶を分離するにあたり、上記溶剤がアセトン又はアセトン／水−混合物
である。

【００２２】 当該技術水準に対する２つの方法の利点は酸化反応用溶剤としてアセトン又は
アセトン−水−混合物の使用にある。アセトンは当該技術水準で従来開示され、
そして好ましい実施態様（まさにオメプラゾールに関して）で挙げられる溶剤に
比べて環境に及びまた衛生上の観点から周知のように有害でないＭＡＫ１０００
ｐｐｍを有する溶剤として明らかに有利である（トルエンのＭＡＫ１００ｐｐｍ
に比べて）。同時に本発明の方法は溶剤としてアセトン又はアセトン−水−混合
物の使用下に高純度及び収率で目的生成物の製造を可能にする。これに対応して
本明細書に挙げた溶液が有利である。

【００２３】 その際、酸化剤として当業者に周知の酸化剤のそれぞれが使用可能であり、特
にペルオキシ化合物、たとえば過酸化物、過酸又は過エステル、それらのうち過
酸化水素及び特にｍ−クロロ過安息香酸が好ましい。ペルオキシ化合物とは少な
くとも１個のペルオキシ基を有する化合物を意味する。

【００２４】 本発明の方法で場合により添加される触媒は当業者に周知の酸化反応用触媒で
あってよく、とくに無機塩等々である。しかし本発明の方法の特に好ましい実施
態様において、ｍ−クロロ過安息香酸又は過酸化水素を使用した場合、反応混合
物に触媒は添加されない。本発明の範囲において反応混合物とは、アセトン又は
アセトン−水−混合物中に式ＩＩで表わされる化合物及び酸化剤、特にペルオキ
シ化合物、好ましくはｍ−クロロ過安息香酸を含有する、場合によりｐＨ＞７．
０の混合物を意味する。

【００２５】 第二に記載した方法に関して、溶剤及び反応混合物のｐＨをｐＨ静止滴定(sta
tische Titration) によって、好ましくはＮａＯＨを用いて及び (又は) 溶剤に
溶解された又はこれに添加された緩衝物質、好ましくは一又は二塩基性塩、特に
炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム及び (又は) 重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリ
ウムによって値＞７．０に維持するのが特に好ましい。無水アセトンの場合も、
緩衝物質を添加するのが好ましい。その物質は第二の方法で任意の、しかし好ま
しい水の添加の際に直ちに緩衝物質として使用することができ、そして同時に生
じる溶剤混合物中で酸性ｐＨが生じるのを抑制する。本発明の方法にしたがって
製造することができる潰瘍治療薬の多くは、特に好ましいオメプラゾール及びパ
ントプラゾールは強い酸敏感性である。

【００２６】 本発明の特に好ましい対象は上記の本発明の方法であって、その場合式Ｉ及び
ＩＩで表わされる化合物において、Ｒ¹ ＝ＣＨ₃ 、Ｒ² ＝ＯＣＨ₃ 、Ｒ³ ＝ＣＨ ₃ 、Ｒ⁴ ＝Ｈ、Ｒ⁵ ＝５位のＯＣＨ₃ 及びＲ⁶ ＝Ｈである。式Ｉで表わされる対
応する化合物はオメプラゾール、式ＩＩで表わされる化合物はピルメタゾールで
ある。

【００２７】 本発明のその他の好ましい対象は上記の本発明の方法であって、その場合式Ｉ
及びＩＩで表わされる化合物において、Ｒ¹ ＝Ｈ、Ｒ² ＝ＯＣＨ₃ 、Ｒ³ ＝ＯＣ
Ｈ₃ 、Ｒ⁴ ＝Ｈ、Ｒ⁵ ＝５位のＯＣＦ₂ Ｈ及びＲ⁶ ＝Ｈである。式Ｉで表わされ
る対応して生じる化合物はパントプラゾールである。

【００２８】 反応混合物中に溶剤としてアセトン又はアセトン−水−混合物を使用する場合
、通常水を１％〜５０％（ｖ／ｖ）、好ましくは５％〜２０％（ｖ／ｖ）、特に
１０％〜１５％（ｖ／ｖ）の容量割合で使用する。

【００２９】 更に、反応混合物を、特に酸化反応の間、場合により特に生成物の保護のため
に、しかもまたここに記載した方法全体の間−２０℃〜３０℃、好ましくは−５
℃〜５℃で調質する（temperieren)。

【００３０】 式ＩＩで表わされる化合物とペルオキシ化合物、好ましくはｍ−クロロ過安息
香酸のモル比は、本発明の方法において通常１：０．７〜１．４、好ましくは１
：０．９〜１．２、特に１：１である。

【００３１】 ２つの方法で任意の溶剤の除去は、当業者に十分に周知の方法にしたがって行
われ、この場合特に溶剤の除去（乾燥）を低い圧力下で、たとえば減圧の適用に
よって、特に室温以下の温度、好ましくは約０℃で行うのが好ましい。この処理
は潰瘍治療薬、特にオメプラゾール又はパントプラゾールを特に保護する。

【００３２】 本発明の方法において溶剤がアセトン−水−混合物である場合、溶剤の除去を
実施するのが好ましい。特に第一に記載した方法にしたがって純粋なアセトンを
使用した場合、対応する潰瘍治療薬、たとえばオメプラゾールの結晶が溶剤を除
去することなく得られ、同時にこの結晶を直ちに分離することができる。したが
って第一方法の対応する別の好ましい実施態様において、溶剤の除去は行われな
い。

【００３３】 第一方法の処理の場合、そこに記載した反応工程（反応混合物のｐＨを７．０
以上に増加させる）を当業者に周知の方法によって実施する。しかし特に塩基性
物質の添加及び (又は) これらの物質の塩基性溶液の添加が好ましく、その際好
ましくは濃度＞１．０Ｍを有するＮａＯＨ、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム又
は重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウムの溶液の添加が好ましい。

【００３４】 次に、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されない
。

【００３５】 実施例 例１ ピメタゾール０．０５モルをアセトンに溶解させ、ｍ−クロロ過安息香酸０．
０５モル（８．６ｇ）を連続してこの溶液に添加する。反応混合物の温度を反応
が終了するまで約０℃に保つ。ｍ−クロロ過安息香酸の添加の終了時に、白色の
結晶性沈殿が生じる。ついでｐＨを７．０以上に高めるために１．０Ｍ炭酸カリ
ウム溶液を水に添加する。ついで結晶を分離し、アセトン及び水で洗浄する。。
洗浄された結晶を減圧下に乾燥させる。

【００３６】 収率：７８．７％（１３．６ｇ）。

【００３７】 例２ ピメタゾール０．０５モルを水含量１０％（ｖ／ｖ）のアセトン−水−混合物
に溶解させ、ｍ−クロロ過安息香酸０．０５モル（８．６ｇ）を連続してこの溶
液に添加する。反応混合物の温度を反応が終了するまで約−３℃に保つ。ｍ−ク
ロロ過安息香酸の添加の終了時に、ｐＨを７．０以上に高めるために５．０ＭＮ
ａＯＨ溶液を添加する。ついで溶剤を低圧下で除去する。その際白色結晶性沈殿
が生じる。結晶を分離し、アセトン及び水で洗浄する。洗浄された結晶を減圧下
に乾燥させる。

【００３８】 収率：７６％（１３．１ｇ）。

【００３９】 例３ ピメタゾール０．０５モルを水含量１５％（ｖ／ｖ）のアセトン−水−混合物
に溶解させる。溶剤は７．０以上のｐＨを有し、これは重炭酸ナトリウム０．０
５５モル（５．５ｇ）の存在下によって維持される。ついでｍ−クロロ過安息香
酸０．０５モル（８．６ｇ）を連続してこの溶液に添加し、混合物を反応させる
。添加の間及び反応が終了するまで反応混合物の温度を約０℃に保つ。ｍ−クロ
ロ過安息香酸の添加後、更に水を添加し、ついで溶剤を減圧下に除去する。その
際白色結晶性沈殿が生じる。結晶を分離し、アセトン及び水で洗浄する。洗浄さ
れた結晶を減圧下に乾燥させる。

【００４０】 収率：８１％（１４．０ｇ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、 Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は相互に無関係に水素、Ｃ₁ −Ｃ₈ −アルキル、Ｃ₃ −Ｃ ₈ −シクロアルキル、Ｃ₂ −Ｃ₈ −フルオロアルキル及びＣ₁ −Ｃ₈ −アル コキシから選ばれ、 Ｒ⁴ 及びＲ⁵ 相互に無関係に水素、Ｃ₁ −Ｃ₈ −アルキル、Ｃ₃ −Ｃ₈ −シク ロアルキル、ＣＨ₂ −Ｃ₃ −Ｃ₈ −シクロアルキル、Ｃ₁ −Ｃ₈ −アルコキ シカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₈ −アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₈ −フルオロアルコキシ 、ＣＦ₃ 、Ｃ₂ −Ｃ₈ −フルオロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ₁ −Ｃ₈ − アルキルから選ばれ、 Ｒ⁶ は水素及びＣ₁ −Ｃ₂ −アルキルから選ばれる。） で表わされる潰瘍治療薬の製造方法において、式ＩＩ 【化２】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は上述の意味を有する。） で表わされる化合物をｍ−クロロ過安息香酸と溶剤中で反応させ、ついでこの反
   応混合物のｐＨをｐＨ７．０以上に増加させ、場合により溶剤を除去し、ついで
   式Ｉで表わされる化合物の結晶を分離するにあたり、上記溶剤がアセトン又はア
   セトン／水−混合物であることを特徴とする、上記製造方法。
2. 【請求項２】 式Ｉ 【化３】 （式中、 Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は相互に無関係に水素、Ｃ₁ −Ｃ₈ −アルキル、Ｃ₃ −Ｃ ₈ −シクロアルキル、Ｃ₂ −Ｃ₈ −フルオロアルキル及びＣ₁ −Ｃ₈ −アル コキシから選ばれ、 Ｒ⁴ 及びＲ⁵ 相互に無関係に水素、ハロゲン、Ｃ₁ −Ｃ₈ −アルキル、Ｃ₃ − Ｃ₈ −シクロアルキル、ＣＨ₂ −Ｃ₃ −Ｃ₈ −シクロアルキル、Ｃ₁ −Ｃ₈ −アルコキシカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₈ −アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₈ −フルオロ アルコキシ、ＣＦ₃ 、Ｃ₂ −Ｃ₈ −フルオロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ ₁ −Ｃ₈ −アルキルから選ばれ、 Ｒ⁶ は水素及びＣ₁ −Ｃ₂ −アルキルから選ばれる。） で表わされる潰瘍治療薬の製造方法において、式ＩＩ 【化４】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は上述の意味を有する。） で表わされる化合物をｍ−クロロ過安息香酸とｐＨ≧７．０の溶剤中で反応させ
   、ついで場合により水を添加し、場合により溶剤を除去し、ついで式Ｉで表わさ
   れる化合物の結晶を分離するにあたり、上記溶剤がアセトン又はアセトン／水−
   混合物であることを特徴とする、上記製造方法。
3. 【請求項３】 溶剤のｐＨをｐＨ静止滴定によって、好ましくはＮａＯＨを
   用いるｐＨ静止滴定によって及び (又は) 溶剤中に溶解された又は添加された緩
   衝物質、好ましくは一塩基性又は二塩基性塩、特に炭酸ナトリウム又は−カリウ
   ム及び (又は) 重炭酸ナトリウム又は−カリウムによって≧７．０の値に保つ、
   請求項２記載の方法。
4. 【請求項４】 式Ｉ及びＩＩで表わされる化合物において、Ｒ¹ ＝ＣＨ₃ 、
   Ｒ² ＝ＯＣＨ₃ 、Ｒ³ ＝ＣＨ₃ 、Ｒ⁴ ＝Ｈ、Ｒ⁵ ＝５位のＯＣＨ₃ 及びＲ⁶ ＝Ｈ
   又はＲ¹ ＝Ｈ、Ｒ² ＝ＯＣＨ₃ 、Ｒ³ ＝ＯＣＨ₃ 、Ｒ⁴ ＝Ｈ、Ｒ⁵ ＝５位のＯＣ
   Ｆ₂ Ｈ及びＲ⁶ ＝Ｈである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. 【請求項５】 アセトン／水混合物が１％〜５０％（ｖ／ｖ）、好ましくは
   ５％〜２０％（ｖ／ｖ）、特に１０〜１５％（ｖ／ｖ）水を含有する、請求項１
   〜４のいずれかに記載の方法。
6. 【請求項６】 反応混合物の温度を、特に式ＩＩで表わされる化合物とｍ−
   クロロ過安息香酸の反応の間、−２０℃〜３０℃、好ましくは−５℃〜５℃に保
   つ、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
7. 【請求項７】 式ＩＩで表わされる化合物とｍ−クロロ過安息香酸のモル割
   合が１：０．７−１．４、好ましくは１：０．９−１．２である、請求項１〜６
   のいずれかに記載の方法。
8. 【請求項８】 溶剤、好ましくはアセトン／水混合物を低圧下で除去する、
   請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
9. 【請求項９】 反応混合物のｐＨを塩基性物質及び (又は) これらの物質の
   溶液、特にＮａＯＨ、炭酸ナトリウム又は−カリウム及び (又は) 重炭酸ナトリ
   ウム又は−カリウムの溶液、好ましくは濃度≧１．０Ｍを有する溶液の添加によ
   って７．０以上に増加させる、請求項１又は３〜８のいずれかに記載の方法。