ES2234691T3 - Procedimiento para la produccion de agentes terapeuticos antiulcerosos. - Google Patents
Procedimiento para la produccion de agentes terapeuticos antiulcerosos.Info
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Abstract
Procedimiento para la producción de agentes terapéuticos contra úlceras de **fórmula** donde R1, R2 y R3 se seleccionan, independientemente entre sí, entre u hidrógeno, u alquilo de 1 a 8 carbonos, u cicloalquilo de 3 a 8 carbonos, u fluoroalquilo de 2 a 8 carbonos y u alcoxilo de 1 a 8 carbonos, R4 y R5 se seleccionan, independientemente entre sí, entre u hidrógeno, u alquilo de 1 a 8 carbonos, u cicloalquilo de 3 a 8 carbonos, u CH2-cicloalquilo(C3-C8), u alcoxicarbonilo de 1 a 8 carbonos u alcoxilo de 1 a 8 carbonos, u fluoroalcoxilo de 1 a 8 carbonos, u CF3, u fluoroalquilo de 2 a 8 carbonos u -C(O)O-alquilo(C1-C8) y u halógeno, R6 se selecciona entre u hidrógeno y u alquilo de 1 a 2 carbonos.
Description
Procedimiento para la producción de agentes
terapéuticos antiulcerosos.
La invención se refiere a un procedimiento para
la producción de derivados bencimidazol adecuados como agentes
terapéuticos contra úlceras, en particular omeprazol o
pantoprazol.
Los agentes terapéuticos antiulcerosos se
utilizan actualmente a gran escala para luchar contra las úlceras,
en particular úlceras gástricas (ulcus ventriculi). Las
causas que originan el desarrollo de úlceras gástricas son muy
diversas y existe una cantidad considerable de personas que
requieren la ayuda de medicamentos. El tratamiento se desarrolla,
en la mayoría de los casos, con sustancias que inhiben las bombas de
protones, H^{+}-K^{+}-ATPasas,
localizadas en la pared estomacal. Como ejemplos conocidos de estos
agentes terapéuticos se pueden mencionar
5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil-1H-bencimidazol,
nombre genérico: omeprazol; y
5-(difluorometoxi)-2-[3,4-dimetoxi-2-piridil)metilsulfinil]bencimidazol,
nombre genérico: pantoprazol. El omeprazol en particular es un
inhibidor de la bomba de protones conocido para el que se ha
desarrollado una cantidad considerable de procedimientos de
síntesis. La síntesis de omeprazol y de compuestos estructuralmente
similares normalmente incluye varios pasos. El último paso consiste,
en la mayoría de los casos, en la oxidación de un sulfuro, en el
caso del omeprazol el
5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metiltio]-1H-bencimidazol,
también denominado pirmetazol, para obtener el sulfinilo
correspondiente, omeprazol en particular. Este último paso de
oxidación tiene una gran importancia para el rendimiento, la pureza
y también la rentabilidad de todo el proceso de producción y, en
consecuencia, en el estado actual de la técnica existen diferentes
propuestas para este paso de síntesis.
En el documento EP 0 005 129, en el que se
reivindicó la protección para la sustancia omeprazol, se describe la
oxidación mediante agentes oxidantes como ácido
m-cloroperbenzoico en un disolvente. Este disolvente no se
especifica detalladamente, pero los ejemplos sólo hacen referencia a
triclorometano, etanol, benceno y ácido clorhídrico. Sin embargo,
los rendimientos y la pureza del producto no eran
satisfactorios.
El documento EP 0 533 264 da a conocer un
procedimiento para la oxidación en el que se utiliza
monoperoxiftalato de magnesio. Esta reacción se lleva a cabo
habitualmente en disolventes que contienen agua, disolventes
miscibles con agua o disolventes no miscibles con agua, o
(preferentemente) combinaciones de estos tres tipos de disolventes.
En dicho documento se indican diferentes disolventes, entre otros:
alcoholes de bajo peso molecular como disolventes miscibles con
agua, y tolueno como disolvente no miscible con agua. Sin embargo no
se mencionan y tampoco se indican como preferentes las cetonas ni
explícitamente la acetona.
El documento EP 0 484 265 describe diferentes
posibilidades de producción de omeprazol, llevándose a cabo el
último paso de reacción, la oxidación de pirmetazol a omeprazol, con
un perácido, preferentemente ácido m-cloroperbenzoico, en
medio ácido con sales de pirmetazol cuando el disolvente no es
metanol. En cambio, en el caso de la utilización preferente de
metanol se emplea pirmetazol y la oxidación se lleva a cabo con
peróxido de hidrógeno en presencia de un catalizador como molibdato
de amonio y una base inorgánica.
El documento EP 302 720 describe la oxidación con
peróxido de hidrógeno en presencia de compuestos de vanadio. En
dicho documento se indica una serie de compuestos como disolventes,
entre los cuales son preferentes etanol, metanol, acetona y
acetonitrilo. Sin embargo, también en este caso, cuando se utiliza
acetona se da a conocer como característica esencial de la invención
el empleo de peróxido de hidrógeno con un catalizador. Esto forma el
núcleo del objeto de la invención de dicha solicitud.
El documento GB 2 239 453 describe la oxidación
de pirmetazol mediante oxidación fotoquímica excitando los
compuestos correspondientes con luz para oxidar el pirmetazol y
obtener omeprazol.
El documento WO 98/09962 describe una oxidación
con ácido peroxiacético en un medio bifásico acuoso y un disolvente
orgánico clorado a pH alcalino. En este caso se menciona el
diclorometano como especialmente preferente.
El documento WO 91/18895 corresponde a la patente
europea EP 0 533 752. Ésta describe la oxidación con ácido
m-cloroperoxibenzoico en un disolvente inerte, siendo
preferente el cloruro de metileno, a un pH entre 8,0 y 8,6, siendo
la esencia propiamente dicha de la reacción la adición de un
formiato de alquilo a la fase acuosa. En este caso tampoco se
menciona en ningún momento la acetona y fundamentalmente se sigue el
método ya conocido por la patente base mediante ácido
cloroperoxibenzoico en diclorometano.
El documento WO 97/22603 da a conocer un
procedimiento en el que todos los últimos pasos de reacción se
llevan a cabo en el mismo sistema de disolventes. La oxidación se
realiza de nuevo con ácido m-cloroperoxibenzoico. Como
sistemas de disolventes son preferentes los medios no miscibles con
agua, por ejemplo tetracloruro de carbono, tricloroetano,
cloroformo, cloruro de metileno o tolueno. El tolueno es
especialmente preferente.
El documento EP 240 158 se refiere a derivados
bencimidazol como agentes terapéuticos contra úlceras. En este caso,
la oxidación se lleva a cabo con compuestos "per", como ácido
m-clorobenzoico, en hidrocarburos halogenados, como
cloroformo o diclorometano, y/o en alcoholes, como metanol, etanol o
butanol.
El documento US 4,619,997 también da a conocer
derivados bencimidazol correspondientes en los que la oxidación de
los derivados se lleva a cabo con todos los agentes oxidantes
conocidos, en particular peroxiácidos, pero también por ejemplo con
una solución de hipoclorito. La reacción tiene lugar,
preferentemente, en disolventes inertes como benceno, cloruro de
metileno o cloroformo.
Otros documentos al respecto son el documento ES
539 739, en el que se proponen iodobenceno e iodotolueno como
agentes oxidantes, y el documento ES 543 816, que propone ácido
m-cloroperoxibenzoico en polvo para la oxidación.
Krische y Walter (Chem. Ber. 116,
1708-1727, 1983) describen oxidaciones de sulfuros
cíclicos con ácido m-cloroperoxibenzoico en acetona.
La gran cantidad de variantes de procedimiento
propuestas ya muestra claramente que sigue habiendo necesidad de
mejoras. Por ejemplo, la mayoría de estos procedimientos conocidos
en el estado actual de la técnica tienen la desventaja de generar
con frecuencia bajos rendimientos principalmente de omeprazol, o el
omeprazol obtenido presenta impurezas de los productos de partida o
productos derivados. No obstante, todos tienen en común que, incluso
cuando estas desventajas no son tan marcadas, todos los
procedimientos de preparación preferentes o descritos explícitamente
se llevan a cabo con disolventes orgánicos clorados, como
diclorometano o triclorometano, o con otros compuestos críticos
desde un punto de vista medioambiental o médico, como tolueno. Como
es sabido, todos estos compuestos tienen un efecto negativo en el
medio ambiente y, en consecuencia, existe una necesidad clara de
mejorar el estado actual de la técnica, también en lo que respecta a
la imposición de unas condiciones cada vez más estrictas y los
gastos que ello implica.
Por consiguiente, el objetivo de la presente
invención consistía en descubrir un procedimiento para la producción
de derivados bencimidazol adecuados como agentes terapéuticos contra
úlceras, en particular omeprazol y pantoprazol, que permitiera
recurrir a disolventes más compatibles con el medio ambiente y la
salud y obtener altos rendimientos de los productos finales y una
gran pureza. Un objeto de la solicitud consiste en un procedimiento
para la producción de agentes terapéuticos contra úlceras de fórmula
I:
en la
que
- \quad
- R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente entre sí, entre
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- hidrógeno,
- \bullet
- alquilo de 1 a 8 carbonos,
- \bullet
- cicloalquilo de 3 a 8 carbonos,
- \bullet
- fluoroalquilo de 2 a 8 carbonos y
- \bullet
- alcoxilo de 1 a 8 carbonos,
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{4} y R^{5} se seleccionan, independientemente entre sí, entre
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- hidrógeno,
- \bullet
- halógeno,
- \bullet
- alquilo de 1 a 8 carbonos,
- \bullet
- cicloalquilo de 3 a 8 carbonos,
- \bullet
- CH_{2}-cicloalquilo(C3-C8),
- \bullet
- alcoxicarbonilo de 1 a 8 carbonos,
- \bullet
- alcoxilo de 1 a 8 carbonos,
- \bullet
- fluoroalcoxilo de 1 a 8 carbonos,
- \bullet
- CF_{3},
- \bullet
- fluoroalquilo de 2 a 8 carbonos y
- \bullet
- -C(O)O-alquilo(C1-C8), y
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{6} se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- hidrógeno y
- \bullet
- alquilo de 1 a 2 carbonos,
procedimiento en el que un
compuesto de la fórmula
II:
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen el significado arriba
indicado
reacciona con ácido
m-cloroperoxibenzoico en un disolvente a un pH > 7,0 y se
mantienen las condiciones indicadas en la reivindicación 1. En caso
dado, en este proceso se puede añadir un catalizador. A
continuación, si es el caso se añade agua, se retira el disolvente y
después se separan los cristales del compuesto de fórmula I, donde
el citado disolvente es una mezcla
acetona/agua.
La ventaja de esta variante de procedimiento con
respecto al estado actual de la técnica consiste en la utilización
de mezclas acetona-agua como disolventes para la
reacción de oxidación. En comparación con los disolventes descritos
hasta la fecha en el estado actual de la técnica y mencionados en
formas de realización preferentes -en particular para el omeprazol-,
la acetona, como es sabido, es inocua para el medio ambiente y
también es claramente ventajosa desde un punto de vista sanitario
con una CMP (concentración máxima permitida) de 1.000 ppm (en
comparación con la CMP de 100 ppm del tolueno). Al mismo tiempo, los
procedimientos propuestos en los que se utilizan mezclas
acetona-agua como disolventes permiten elaborar los
productos de procedimiento con una gran pureza y alto rendimiento.
La solución aquí propuesta es por ello ventajosa.
Como agente oxidante que contiene el grupo peroxi
se utiliza ácido m-cloroperoxibenzoico.
Los catalizadores añadidos, si es el caso, en el
procedimiento según la invención pueden ser catalizadores para
reacciones de oxidación conocidos por los especialistas, en
particular sales inorgánicas y otros. No obstante, en formas de
realización especialmente preferentes de los procedimientos aquí
reivindicados no se añade ningún catalizador a la mezcla de reacción
cuando se utiliza ácido m-cloroperoxibenzoico. En el sentido
de esta invención, por el concepto "mezcla de reacción" se ha
de entender la mezcla de un compuesto de fórmula II y el agente
oxidante ácido m-cloroperoxibenzoico, en una mezcla
acetona-agua, a pH > 7,0.
En relación con el procedimiento descrito, el pH
del disolvente, y con ello de la mezcla de reacción, se mantiene en
un valor > 7,0 mediante titulación, preferentemente con NaOH, y/o
mediante sustancias tampón disueltas en el disolvente o añadidas a
éste, preferentemente sales monobásicas o dibásicas, en particular
carbonato sódico o potásico y/o bicarbonato sódico o potásico.
Muchos de los agentes terapéuticos contra úlceras sintetizables
mediante el procedimiento según la invención, en particular
preferentemente omeprazol y pantoprazol, son muy sensibles a los
ácidos.
Un objeto totalmente preferente de la presente
invención consiste en procedimientos según la invención tal como se
describen más arriba, en los que los sustituyentes de los compuestos
de fórmulas I y II tienen los siguientes significados:
- R^{1} = CH_{3},
- R^{2} = OCH_{3},
- R^{3} = CH_{3},
- R^{4} = H,
- R^{5} = OCH_{3} en posición 5 y
- R^{6} = H
El compuesto correspondiente según la fórmula I
es omeprazol y según la fórmula II es pirmetazol.
Otro objeto preferente de la presente invención
consiste en procedimientos según la invención tal como se describen
más arriba, en los que los sustituyentes de los compuestos de
fórmulas I y II tienen los siguientes significados:
- R^{1} = H,
- R^{2} = OCH_{3},
- R^{3} = OCH_{3},
- R^{4} = H,
- R^{5} = OCF_{2} en posición 5 y
- R^{6} = H.
El compuesto resultante correspondiente según la
fórmula I es pantoprazol.
Cuando se utiliza una mezcla
acetona-agua como disolvente en la mezcla de
reacción, el agua se emplea habitualmente en una proporción en
volumen entre un 1% y un 50% (v/v), preferentemente entre un 5% y un
20% (v/v), en particular entre un 10% y un 15% (v/v).
Además, la mezcla de reacción se mantiene a una
temperatura entre -20ºC y 30ºC, preferentemente entre -5ºC y 5ºC,
principalmente durante la reacción de oxidación, en particular para
proteger los productos, pero también durante todo el procedimiento
aquí descrito.
En el procedimiento según la invención, la
relación molar entre el compuesto de fórmula II y el ácido
m-cloro-
peroxibenzoico es normalmente de 1:0,7 a 1,4, preferentemente 1:0,9 a 1,2, en particular 1:1.
peroxibenzoico es normalmente de 1:0,7 a 1,4, preferentemente 1:0,9 a 1,2, en particular 1:1.
La separación opcional del disolvente tiene lugar
mediante procedimientos bien conocidos por los especialistas, siendo
especialmente preferente la separación del disolvente (secado) bajo
presión reducida, por ejemplo mediante aplicación de vacío, en
particular a temperaturas inferiores a temperatura ambiente,
preferentemente alrededor de 0ºC. Este procedimiento es
especialmente poco agresivo para los agentes terapéuticos contra
úlceras, en particular para el omeprazol o el pantoprazol.
En el procedimiento según la invención, la
separación del disolvente tiene lugar preferentemente cuando se
trata de una mezcla acetona-agua.
La invención se explica adicionalmente a
continuación mediante un ejemplo, sin limitarla a éste.
0,05 mol de pirmetazol se disolvieron en una
mezcla acetona/agua que contenía un 15% (v/v) de agua. El disolvente
tenía un pH superior a 7,0, que se mantuvo mediante adición de 0,055
mol de bicarbonato sódico (5,5 g). Después se añadieron
sucesivamente 0,05 mol de ácido m-cloroperoxibenzoico (8,6 g)
y la mezcla se hizo reaccionar. Durante la adición y hasta el final
de la reacción la temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo
alrededor de 0ºC. Después de la adición del ácido
m-cloroperoxibenzoico se añadió más agua y a continuación se
retiró el disolvente bajo presión reducida. De este modo se formó un
precipitado cristalino blanco. Los cristales se separaron y se
lavaron con acetona y agua. Los cristales lavados se secaron a
vacío.
Rendimiento: 81% (14,0 g)
Claims (5)
1. Procedimiento para la producción de agentes
terapéuticos contra úlceras de fórmula I:
donde
- \quad
- R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente entre sí, entre
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- hidrógeno,
- \bullet
- alquilo de 1 a 8 carbonos,
- \bullet
- cicloalquilo de 3 a 8 carbonos,
- \bullet
- fluoroalquilo de 2 a 8 carbonos y
- \bullet
- alcoxilo de 1 a 8 carbonos,
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{4} y R^{5} se seleccionan, independientemente entre sí, entre
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- hidrógeno,
- \bullet
- alquilo de 1 a 8 carbonos,
- \bullet
- cicloalquilo de 3 a 8 carbonos,
- \bullet
- CH_{2}-cicloalquilo(C3-C8),
- \bullet
- alcoxicarbonilo de 1 a 8 carbonos
- \bullet
- alcoxilo de 1 a 8 carbonos,
- \bullet
- fluoroalcoxilo de 1 a 8 carbonos,
- \bullet
- CF_{3},
- \bullet
- fluoroalquilo de 2 a 8 carbonos
- \bullet
- -C(O)O-alquilo(C1-C8) y
- \bullet
- halógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{6} se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- hidrógeno y
- \bullet
- alquilo de 1 a 2 carbonos,
procedimiento en el que un
compuesto de fórmula
II:
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen el significado arriba
indicado
reacciona con ácido
m-cloroperoxibenzoico en un disolvente a un pH \geq 7,0, a
continuación y si es el caso se añade agua, dado el caso se retira
el disolvente y después se separan los cristales del compuesto de
fórmula I, caracterizado porque el disolvente retirado
consiste en una mezcla acetona/agua, manteniéndose el pH del
disolvente en un valor \geq 7,0 mediante titulación,
preferentemente con NaOH, y/o mediante sustancias tampón disueltas
en el disolvente o añadidas a éste, preferentemente sales
monobásicas o dibásicas, en particular carbonato sódico o potásico
y/o bicarbonato sódico o potásico, y manteniéndose la temperatura de
la mezcla de reacción, principalmente durante la reacción entre el
compuesto de fórmula II y el ácido m-cloroperoxibenzoico,
entre -20ºC y 30ºC, preferentemente entre -5ºC y
5ºC.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque en los compuestos de fórmulas I y
II:
- R^{1} = CH_{3},
- R^{2} = OCH_{3},
- R^{3} = CH_{3},
- R^{4} = H,
- R^{5} = OCH_{3} en posición 5 y
- R^{6} = H
o
- R^{1} = H,
- R^{2} = OCH_{3},
- R^{3} = OCH_{3},
- R^{4} = H,
- R^{5} = OCF_{2} en posición 5 y
- R^{6} = H
3. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque la mezcla
acetona/agua contiene un 1%-50% (v/v), preferentemente un 5%-20%
(v/v), en particular un 10%-15% (v/v), de agua.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la relación
molar entre el compuesto de fórmula II y el ácido
m-cloroperoxibenzoico es de 1:0,7-1,4,
preferentemente 1:0,9-1,2.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la mezcla
acetona/agua se elimina bajo presión reducida.
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