ES2295389T3 - Hidratos de 2-(2-piridinil)metiltio-1h-bencimidazoles opcionalmente sustituidos y metodos para su obtencion. - Google Patents
Hidratos de 2-(2-piridinil)metiltio-1h-bencimidazoles opcionalmente sustituidos y metodos para su obtencion. Download PDFInfo
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Abstract
Cristales de hidratos de 2-(2-piridinil)metiltio-1H-bencimidazol opcionalmente sustituidos de la fórmula estructural I siguiente donde R1, R2 y R3 iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo(C1-8), cicloalquilo(C3-8), fluoroalquilo(C2-8) o alcoxi(C1-8), R4 y R5 iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo(C1-8), cicloalquilo(C3-8), CH2-cicloalquilo(C3-8), alcoxicarbonilo(C1-8), alcoxi(C1-8), fluoroalcoxi(C1-8), CF3, fluoroalquilo(C2-8) o -C(O)O-alquilo(C1-8) y R6 representa hidrógeno o un grupo alquilo(C1-2) y
Description
Hidratos de
2-(2-piridinil)metiltio-1H-bencimidazoles
opcionalmente sustituidos y métodos para su obtención.
La invención se refiere a cristales de
2-(2-piridinil)metiltio-1H-bencimidazoles
opcionalmente sustituidos y a los métodos para su obtención.
Es sabido que los compuestos de
2-(2-piridinil)metiltio-1H-bencimidazol,
tales como pirmetazol,
(5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)
metiltio]-1H-bencimidazol),
constituyen la última etapa de partida para la obtención de
productos terapéuticos contra úlceras, especialmente omeprazol o
lanzoprazol. Para preparar un medicamento de este tipo contra las
úlceras, el compuesto sulfuro, por ejemplo pirmetazol, se
transforma, por oxidación, en el correspondiente compuesto
sulfinilo, por ejemplo omeprazol.
Habitualmente, los
2-(2-piridinil)metiltio-1H-bencimidazoles
sustituidos se preparan por reacción de compuestos
mercaptobencimidazol, por ejemplo
5-metoxi-2-mercaptobencimidazol,
con compuestos reactivos, por ejemplo
2-clorometil-3,5-dimetil-4-metoxipiridina,
bajo condiciones alcalinas y en disolventes orgánicos.
En la EP 0 005 129 A se describe la preparación
de compuestos de
2-(2-piridinil)metiltio-1H-bencimidazol
mediante la reacción de los compuestos mercaptobencimidazol
adecuados con compuestos de clorometilpiridina. La reacción se
lleva a cabo en un disolvente orgánico, por ejemplo etanol, en
presencia de una base, tal como hidróxido de sodio. Después de
finalizada la reacción, se separa el cloruro de sodio formado, se
separa el disolvente en vacío y se induce la cristalización del
monoclorhidrato del compuesto con ácido clorhídrico concentrado en
acetona y se purifica. Aplicando este método se alcanzan
rendimientos poco satisfactorios. Además, el clorhidrato debe ser
convertido nuevamente en la base antes de la reacción de
oxidación.
En la EP 0 074 341 A se describe la obtención de
2-(2-piridinil)metiltio-1H-bencimidazol
por reacción de los compuestos mercaptobencimidazol apropiados con
compuestos clorometilpiridina en presencia de hidróxido de sodio.
El disolvente empleado es metanol. Después de finalizada la reacción
y de agregar agua, el compuesto de
2-(2-piridinil)metiltio-1H-bencimidazol
se purifica por extracción repetida con cloruro de metileno y
recristalización en acetonitrilo. En este procedimiento se emplean
disolventes peligrosos para el medio ambiente. Además requiere mucho
tiempo debido a los repetidos pasos de extracción.
En la EP 0 899 268 A2 se describe, entre otras,
la preparación de
2-[2-(4-cloro-3,5-dimetilpiridil)metiltio]-5-metoxi-1H-bencimidazol
mediante la reacción de los compuestos de partida apropiados en
tetrahidrofurano y en presencia de una disolución de hidróxido
sódico. Después de finalizada la reacción y de agregar agua, se
aísla dicho compuesto por extracción repetida con cloruro de
metileno y evaporación del disolvente. El compuesto se obtiene en
forma de un aceite viscoso. En este método resulta desventajoso la
utilización de un disolvente que pone en peligro el medio ambiente
y el tiempo necesario para el aislamiento mediante la extracción
reiterada. Por otra parte, el producto en forma de aceite viscoso se
manipula con mayor dificultad que un compuesto cristalino.
Por tanto, el objeto de la presente invención es
poner a disposición
2-(2-piridinil)metiltio-1H-bencimidazoles
opcionalmente sustituidos en una forma que sea estable y pueda
conservarse en un depósito y que se obtengan siguiendo un
procedimiento industrial sencillo, de alto rendimiento y con una
gran pureza, todo ello usando disolventes compatibles con el medio
ambiente y la salud.
Este objeto se alcanza proporcionando cristales
de hidratos de
2-(2-piridinil)metiltio-1H-bencimidazoles
opcionalmente sustituidos de fórmula estructural I
donde
\newpage
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1}, R^{2} y R^{3} iguales
o diferentes, representan hidrógeno,
alquilo(C_{1-8}),
cicloalquilo(C_{3-8}),
fluoroalquilo(C_{2-8}) o
alcoxi(C_{1-8}),
R^{4} y R^{5} iguales o
diferentes, representan hidrógeno,
alquilo(C_{1-8}),
cicloalquilo(C_{3-8}),
CH_{2}-cicloalquilo(C_{3-8}),
alcoxicarbonilo(C_{1-8}),
alcoxi(C_{1-8}),
fluoroalcoxi(C_{1-8}), CF_{3},
fluoroalquilo(C_{2-8}) o
-C(O)O-alquilo(C_{1-8})
y
- R^{6}
- igual o diferente, representa hidrógeno o alquilo(C_{1-2}) y
- x
- es 0,5 - 2.
Preferentemente R^{1} - R^{6} tienen el
siguiente significado:
R^{1}, R^{2} y R^{3} iguales
o diferentes, representan hidrógeno,
alquilo(C_{1-3}) o
alcoxi(C_{1-3}),
R^{4} y R^{5} iguales o
diferentes, representan hidrógeno,
alcoxi(C_{1-3}),
fluoroalcoxi(C_{1-3})
y
- R^{6}
- igual o diferente, representa hidrógeno.
Son especialmente preferentes los compuestos
donde R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metoxi,
R^{3} es un grupo metilo, R^{4} es hidrógeno, R^{5} es un
grupo metoxi en posición 5 y R^{6} es hidrógeno, o donde R^{1}
es hidrógeno, R^{2} y R^{3} son ambos un grupo metoxi, R^{4}
es hidrógeno, R^{5} es un grupo difluorometoxi en posición 5 y
R^{6} es hidrógeno.
Otro objeto de la presente invención es un
método para aislar, con un alto rendimiento, un compuesto de fórmula
I a partir de un medio de reacción en el cual el compuesto se
encuentra presente como base libre, procedimiento en el que se
elimina, como máximo parcialmente, un disolvente orgánico miscible
en agua presente en el medio de reacción y se agrega agua al medio
de reacción en una cantidad de al menos un 55% en peso,
preferentemente de un 70% en peso, en especial hasta un 75% en
peso, con respecto al medio de reacción, a una temperatura inferior
a 40ºC, preferentemente de 20-25ºC, y se separan los
hidratos así formados en forma de cristales y opcionalmente se
purifican y secan de manera usual. Al separar el disolvente orgánico
se debe tener cuidado de no quedar por debajo del límite de
solubilidad del compuesto de fórmula I.
Preferentemente, los compuestos de fórmula I
deben aislarse de un medio de reacción que se obtiene por
transformación de un compuesto tiol de fórmula II
donde R^{4} y R^{5} tienen el
significado indicado
anrteriormente,
con un compuesto reactivo de piridina de fórmula
III
donde R^{1}, R^{2} y R^{3} y
R^{6} tienen el significado mencionado
anteriormente,
en un disolvente orgánico miscible con agua, en
presencia de una base. Las bases apropiadas para esta transformación
preferentemente son hidróxido de sodio y/o hidróxido de potasio. La
transformación se lleva a cabo preferentemente llevando a
ebullición a reflujo durante varias horas. La reacción puede ser
continua o discontinua.
A partir del medio de reacción que contiene el
compuesto en forma de base libre se puede obtener el compuesto de
fórmula I por separación, como máximo parcial, del disolvente
orgánico miscible con agua y agregando agua en una cantidad de al
menos un 55% en peso, preferentemente de al menos un 70% en peso, en
especial hasta 75% en peso, con respecto al medio de reacción, a
una temperatura inferior a 40ºC, preferentemente de
20-25ºC. Al separar el disolvente orgánico se
deberá tener cuidado de no quedar por debajo del límite de
solubilidad del compuesto de fórmula I.
El cloruro de sodio y/o de potasio formado por
neutralización de la base agregada puede separarse previamente por
medio de los procedimientos adecuados, por ejemplo por filtración, o
puede disolverse agregando agua durante la formación de hidrato. Si
fuera necesario, los hidratos de los
2-(2-piridinil)metiltio-1H-bencimidazoles
pueden seguirse purificando y secarse.
Los compuestos tiol de fórmula II se pueden
obtener en el mercado. Para la descripción de su síntesis nos
remitimos a las EP 0 254 588, EP 0 005 129 y EP 0 074 341 y las
respectivas descripciones se incorporan a la presente y forma
parten de la misma. Para la descripción de la síntesis de los
compuestos reactivos de piridina de fórmula III nos remitimos a las
WO 98/50361 y WO 97/29103 y las respectivas descripciones se
incorporan a la presente y forman parte de la misma.
Otro objeto de la presente invención es un
método para preparar un compuesto de fórmula I según el cual se
disuelve el compuesto no hidratado de Fórmula I en un disolvente
orgánico miscible con agua, o en una mezcla de estos disolventes, y
se cristaliza agregando agua en una cantidad de al menos un 55% en
peso, preferentemente de al menos un 70% en peso, en especial hasta
un 75% en peso, con respecto al medio de reacción, a una temperatura
inferior a 40ºC, preferentemente de 20-25ºC, se
separan los cristales del compuesto de fórmula I formados y
opcionalmente se purifican y secan.
Preferentemente los disolventes orgánicos
miscibles con agua que se emplean en las reacciones mencionadas son
disolventes altamente volátiles, por ejemplo alcoholes alifáticos,
disolventes apróticos o cetonas, con especial preferencia metanol,
etanol, propanol, butanol, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
tetrahidrofurano o acetona, o mezclas de al menos dos de estos
disolventes.
Otro objeto de la presente invención es un
método para la purificación de los cristales de los compuestos de
fórmula I, método según el cual el hidrato a purificar se lava al
menos una vez con agua y/o con una mezcla disolvente/agua,
preferentemente con una mezcla de alcohol y agua y/o cetona/agua, y,
a continuación, se seca en vacío a una tempartura por debajo del
punto de fusión del hidrato.
Los cristales de los hidratos de
2-(2-piridinil)metiltio-1H-bencimidazoles
opcionalmente sustituidos de fórmula I de la invención son estables
y se conservan durante el almacenamiento. El procedimiento para su
obtención, aislado y purificación es sencillo y pueden ser empleados
directamente para la oxidación, la cual da como resultado los
compuestos sulfinilo correspondientes respectivos, que encuentran su
aplicación como sustancias terapéuticas para el tratamiento de
úlceras. Con el método de la invención es posible obtener cristales
de hidratos de
2-(2-piridinil)metiltio-1H-bencimidazol
de fórmula I con un elevado rendimiento y de alta pureza, pudiendo
emplearse disolventes más compatibles con el medio ambiente y la
salud.
A continuación se explica la invención por medio
de ejemplos, sin que éstos la limiten.
A una solución de 0,11 mol de hidróxido de sodio
en 90 ml de etanol se agregaron 0,05 mol de
2-mercapto-5-metoxibencimidazol.
A esta solución se agregaron 0,05 mol de clorhidrato de
2-clorometil-3,5-dimetil-4-metoxipiridina
y la mezcla de reacción se llevó a ebullición 14 horas a reflujo. A
continuación, se agregaron 270 ml agua a temperatura ambiente
(25ºC), con lo cual se produjo la cristalización de los hidratos de
5-metoxi-2-[3,5-dimetil-4-metoxipiridinil)metiltio]-1H-bencimidazol.
Se separó el cristalizado blancuzco, se lavó con agua y se secó a
vacío.
Rendimiento: 95% del rendimiento teórico (15,6
g).
La pureza del compuesto se determinó por HPLC y
era del 99,7%.
A una solución de 0,22 mol de hidróxido de sodio
en 250 ml metanol se agregó 0,1 mol de
2-mercapto-5-metoxibencimidazol.
Se añadió 0,1 mol de clorhidrato de
2-clorometil-3,5-dimetil-4-metoxipiridina
y la mezcla de reacción se llevó a ebullición 16 horas a reflujo. A
continuación se retiraron 80 ml del disolvente en vacío y luego se
agregaron 400 ml agua a temperatura ambiente (25ºC), con lo cual se
produjo la cristalización de los hidratos de
5-metoxi-2-[3,5-dimetil-4-metoxipiridinil)metiltio]-1H-bencimidazol.
Se separó el cristalizado blancuzco, se lavó con metanol/agua y se
secó a vacío.
Rendimiento: 92,5% del rendimiento teórico (30,3
g).
La pureza del compuesto se determinó por HPLC y
era del 99,5%.
Se disolvió 0,1 mol de clorhidrato de pirmetazol
en 60 ml agua (el compuesto se preparó según los datos del Ejemplo
31 de la EP 0 005 129), a continuación se agregaron 60 ml de etanol,
el pH de la solución se ajustó a más de pH 7 con una disolución de
hidróxido de sodio 5N y se agregaron otros 120 ml de agua a
temperatura ambiente (25ºC), con lo cual se produjo la
cristalización de los hidratos del pirmetazol. Se separó el
cristalizado blancuzco, se lavó con agua y se secó a vacío.
Rendimiento: 90,2% del rendimiento teórico (29,5
g).
La pureza del compuesto se determinó por HPLC y
era del 99,9%.
En primer lugar se obtuvo pirmetazol según el
Ejemplo 26 de la EP 0 899 268, que se encontraba presente en forma
de solución en cloruro de metileno. Se eliminó el cloruro de
metileno en vacío de esta solución, que contenía 0,1 mol de
pirmetazol. A continuación se disolvió el aceite remanente en 210 ml
de etanol y se cristalizó, agregando 630 ml de agua, en forma de
hidrato de pirmetazol. El cristalizado blancuzco se lavó con agua y
se secó a vacío.
Rendimiento: 96% del rendimiento teórico (31,5
g).
La pureza del compuesto se determinó por HPLC y
era del 99,8%.
Claims (13)
1. Cristales de hidratos de
2-(2-piridinil)metiltio-1H-bencimidazol
opcionalmente sustituidos de la fórmula estructural I siguiente
donde
R^{1}, R^{2} y R^{3} iguales
o diferentes, representan hidrógeno,
alquilo(C_{1-8}),
cicloalquilo(C_{3-8}),
fluoroalquilo(C_{2-8}) o
alcoxi(C_{1-8}),
R^{4} y R^{5} iguales o
diferentes, representan hidrógeno,
alquilo(C_{1-8}),
cicloalquilo(C_{3-8}),
CH_{2}-cicloalquilo(C_{3-8}),
alcoxicarbonilo(C_{1-8}),
alcoxi(C_{1-8}),
fluoroalcoxi(C_{1-8}), CF_{3},
fluoroalquilo(C_{2-8}) o
-C(O)O-alquilo(C_{1-8})
y
- R^{6}
- representa hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1-2}) y
- x
- es 0,5 - 2.
2. Cristales según la reivindicación 1, en los
que
R^{1}, R^{2} y R^{3}, iguales
o diferentes, representan hidrógeno, un grupo
alquilo(C_{1-3}) o
alcoxi(C_{1-3}),
R^{4} y R^{5}, iguales o
diferentes, representan hidrógeno, un grupo
alcoxi(C_{1-3}),
fluoroalcoxi(C_{1-3})
y
- R^{6}
- es hidrógeno y
- x=
- 0,5 - 2.
3. Cristales según la reivindicación 1 ó 2, en
los que
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo
metoxi, R^{3} es un grupo metilo, R^{4} es hidrógeno, R^{5}
es un grupo metoxi en posición 5 y R^{6} es hidrógeno, y x = 0,5 -
2.
4. Cristales según la reivindicación 1 ó 2, en
los que
R^{1} es hidrógeno, R^{2} y R^{3} son
ambos un grupo metoxi, R^{4} es hidrógeno, R^{5} es un grupo
difluorometoxi en posición 5 y R^{6} es hidrógeno y x = 0,5
-2.
5. Procedimiento para aislar un compuesto según
una de las reivindicaciones 1-4 a partir de un medio
de reacción en el cual se encuentra presente la base libre,
caracterizado porque se separa como máximo parcialmente un
disolvente orgánico miscible con agua presente en el medio de
reacción y se agrega agua al medio de reacción en una cantidad de
al menos un 55% en peso, con respecto al medio de reacción, a una
temperatura inferior a 40ºC, se separan los hidratos obtenidos en
forma de cristales, los cuales, en caso necesario, se purifican de
la manera usual.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque el agua se agrega en cantidades de al
menos un 70% en peso, con respecto al medio de reacción.
7. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque el agua se agrega en una cantidad de
hasta un 75% en peso, con respecto al medio de reacción.
8. Procedimiento según las reivindicaciones 5 a
7, caracterizado porque la adición de agua se lleva a cabo a
una temperatura de 20-25ºC.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 5 a 8, caracterizado porque en el medio de
reacción se obtiene un compuesto no hidratado de fórmula I por
transformación de un compuesto tiol de fórmula II
con un compuesto reactivo de
piridina de fórmula
III
en presencia de al menos una
base,
donde los grupos R^{1} a R^{6} tienen el
significado que se indica en una de las reivindicaciones 1 - 4.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque la base que se emplea es hidróxido de
sodio y/o hidróxido de potasio.
11. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 5-8, caracterizado porque el
compuesto no hidratado de fórmula I se disuelve en primer lugar en
un disolvente orgánico miscible con agua.
12. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 5-11, caracterizado porque
el disolvente orgánico miscible con agua es un alcohol alifático,
preferentemente metanol, etanol, propanol o butanol, o un disolvente
aprótico, preferentemente dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
tetrahidrofurano, o una cetona, preferentemente acetona, o una
mezcla de al menos dos de estos disolventes.
13. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 5-12, caracterizado porque
los cristales se purifican lavándolos con agua y/o con una mezcla
disolvente-agua, preferentemente con una mezcla
alcohol-agua y/o con una mezcla
cetona-agua.
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