ES2324665T3 - Proceso farmaceutico y compuestos preparados a traves del mismo. - Google Patents

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ES2324665T3 ES04701384T ES04701384T ES2324665T3 ES 2324665 T3 ES2324665 T3 ES 2324665T3 ES 04701384 T ES04701384 T ES 04701384T ES 04701384 T ES04701384 T ES 04701384T ES 2324665 T3 ES2324665 T3 ES 2324665T3
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Abstract

Un proceso para preparar un compuesto de sulfinilo de fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, ** ver fórmula** comprendiendo dicho proceso la oxidación de un compuesto de sulfuro de fórmula (II) ** ver fórmula** siendo en dichas fórmulas (I) y (II): R1 y R3 se seleccionan del grupo que consiste hidrógeno, metilo o alcoxi de (C1- C 4), R 2 se selecciona del grupo que consiste en alcoxi de (C 1-C 4) sustituido o sin sustituir y R 4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o alcoxi de (C 1-C 4) sustituido o sin sustituir. Caracterizado porque se añade un agente de oxidación que comprende una solución de hipohalito de metal alcalino o alcalinotérreo acuosa, que tiene una concentración en el intervalo comprendido entre 2 y 5%, a una suspensión o solución de un compuesto de sulfuro de fórmula (II) para formar una mezcla de reacción, estando presente una solución de un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo en la mezcla de reacción al menos durante la etapa de oxidación, en virtud de lo cual el pH de la mezcla de reacción, al menos durante la etapa de oxidación, se encuentra en el intervalo de 9 a 12, opcionalmente la conversión de un compuesto de sulfinilo de fórmula (I) a una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

Description

Proceso farmacéutico y compuestos preparados a través del mismo.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a un proceso mejorado para la preparación de inhibidores de bomba de protones, y a dichos inhibidores de bomba de protones preparados a través del mismo, a composiciones que los contienen y a sus usos.
Los inhibidores de bomba de protones gástricos (PPIs) incluyen 2-(2-piridilmetil)-sulfinil-1H-benzimidazoles sustituidos, como lansoprazol (2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]1H-bencimidazol), omeprazol (5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol), pantoprazol(5-difluorometoxi)-2
[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]1H-benzimidazol) y rabeprazol (2-[[[4-(3-metoxi-propoxi)3-metil-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol). Estos compuestos pueden producir una inhibición profunda y sostenida de la secreción de ácido gástrico, siendo las respuestas de los PPIs más rápidas que las que se observan con otros fármacos anti-secretorios. Los PPIs funcionan inhibiendo la producción de ácido del estómago, al cerrar un sistema en el estómago conocido como bomba de protones, cuyo nombre completo es el sistema de enzima hidrogeno-potasio de adenosin trifosfato. Los PPIs son fármacos de elección en casos de dispepsia y úlceras pépticas, así como síndrome de Zollinger-Ellyson. En particular, en el tratamiento de úlceras pépticas, los índices de respuesta de los PPIs son superiores a los observados con otros fármacos.
La síntesis de estos 2-(2-piridilmetil)-sulfinil-1H-benzimidazoles sustituidos descrita en la técnica anterior implica un proceso de oxidación de un compuesto de sulfuro para dar el compuesto de sulfinilo correspondiente. Más en particular, los procesos de la técnica anterior para la preparación de 2-(2-piridilmetil)-sulfinil-1H-benzimidazoles, implica por lo general la síntesis del compuesto de tioéter correspondiente, y la posterior oxidación para dar el sulfinilo o compuesto sulfoxi, a través de diversos métodos como, por ejemplo, la reacción con peróxido de hidrógeno sobre un catalizador de compuesto de vanadio o por reacción con perácidos, perésteres u ozono. Existen varios inconvenientes asociados con los procesos conocidos mencionados, principalmente en lo que se refiere a la naturaleza del compuesto de tioéter (o sulfuro) que se oxida.
En la patente EE.UU. Nº 4.628.098 para Nohara, y cols. se describe un proceso para la preparación de lansoprazol por oxidación del compuesto precursor de sulfuro utilizando perácidos (ácido m-cloro perbenzoico).
En la patente EE.UU. Nº 5.840.552 para Holt, y cols. se describe un proceso para la preparación de lansoprazol, en el que se bio-oxida selectivamente el compuesto precursor de sulfuro para aislar el enantiómero farmacéuticamente activo o enantioméricamente enriquecido que corresponde a la forma sulfóxido, utilizando microorganismos o un sistema de enzima microbiano.
En la patente EE.UU. Nº 5.374.730 para Slemon, y cols., se describe un proceso para la preparación de omeprazol y lansoprazol, en el que se oxidan fácilmente análogos de amina de los compuestos de tioéter para dar los compuestos de sulfinilo correspondientes y se hidrolizan los compuestos de sulfinilo en un medio alcalino para dar las sales de ácido carboxílico correspondiente. A continuación, se descarboxilan las sales para dar omeprazol o lansoprazol, respectivamente. La descripción se refiere a las ventajas en relación con la pureza de los productos finales y la simplicidad de los procedimientos de purificación. Los compuestos de amida que son sometidos a la etapa de oxidación son sólidos cristalinos, en contraposición a aceites, y como tales pueden purificarse fácilmente para alcanzar un alto grado de pureza a través de procedimientos relativamente sencillos de precipitación, cristalización y lavado. Los carboxilatos y las sales de ácido carboxílico que se forman en la posterior etapa de síntesis tras la oxidación son hidrosolubles, mientras que los productos finales, omeprazol y lansoprazol no son solubles en agua. Por consiguiente, se pueden eliminar fácilmente los residuos sin reaccionar, así como otras impurezas menores en los productos finales, a través de un procedimiento de lavado con agua. La prevención de una importante decoloración del producto constituye una ventaja más descrita.
En la patente EE.UU. Nº 5.470.983 para Slemon, y cols., se describen procesos para producir lansoprazol a partir de compuestos de acetamida-sulfuro a través de un proceso de oxidación para formar un compuesto de sulfinil amida, seguido de la hidrólisis alcalina para dar la sal o carboxilato de sulfinilo, y descarboxilación.
En la patente EE.UU. Nº 5.502.195 para Slenon y cols., se describe un proceso para la preparación de lansoprazol, en el que se oxida sulfuro de acetamida para dar el compuesto de sulfinil amida correspondiente, que se hidroliza después en un medio alcalino para dar la sal de ácido carboxílico y después se descarboxila para dar la forma
lansoprazol.
En la patente EE.UU. Nº 6.423.846 para Moon y cols., se discuten problemas relacionados con los procedimientos de oxidación de la técnica anterior para convertir compuestos precursores en lansoprazol, con los que se forman muchos productos secundarios y se consigue un bajo rendimiento de lansoprazol. En la patente EE.UU. Nº 134.400, la patente GB Nº 2.134.523, patente EE.UU. Nº 4.628.098 y la patente coreana Nº 52.837 se describe ácido m-cloroperbenzoico como oxidante. En las patentes españolas Nº 550.057; 540.147 y 539.793, respectivamente se describen periodato sódico, yodosometilbenzeno y yodosobenceno como el oxidante empleado. Estos procesos de la técnica anterior han sido citados como inviables dados los caros oxidantes que se emplean en ellos, la gran cantidad de impurezas formadas y el bajo rendimiento del producto, en el intervalo comprendido entre aproximadamente 60 y 80%.
Todos estos procesos de la técnica anterior emplean o bien catalizadores caros o bien reactivos oxidantes peligrosos, tales como perácidos, que no son adecuados para la fabricación comercial de estos compuestos. Asimismo, la sobre-oxidación del compuesto de tioéter para dar el análogo de sulfona correspondiente es un problema común que se encuentra en los procesos de la técnica anterior.
Así pues, desde hace tiempo se siente la necesidad de contar con métodos eficientes y seguros para una oxidación selectiva de un compuesto de sulfuro de fórmula (II):
1
para dar un compuesto sulfinilo de fórmula (I):
2
siendo en dichas fórmulas (I) y (II): R_{1} y R_{3} se seleccionan del grupo que consiste hidrógeno, metilo o alcoxi de (C_{1}-C_{4}), R_{2} se selecciona del grupo que consiste en alcoxi de (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir y R_{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o alcoxi de (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir.
La presente invención proporciona ahora un método eficiente, seguro y factible a nivel industrial para preparar diversos 2-(2-piridilmetil)-sulfinil-1H-benzimidazoles sustituidos.
En particular, el objeto de la presente invención consiste en proporcionar un proceso mejorado para la oxidación de (2-[[[3-metil-4-(2,2,2,-trifluoro-etoxi)-2-piridinil]metil]tio]1H-benzimidazol para dar el (2-[[[(3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-2-piridinil]metil]-sulfinil]1H-benzimidazol (lansoprazol) correspondiente, preferiblemente, mediante el uso de un reactivo fácilmente asequible, económico y inocuo para el medio ambiente.
Otro objeto más de la presente invención consiste en proporcionar un mejor proceso para la oxidación de ((5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]-tio]-1H-benzimidazol, para dar el ((5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]-sulfinil]-1H-benzimidazol (omeprazol) correspondiente, preferiblemente empleando un reactivo fácilmente asequible, económico e inocuo para el medio ambiente.
Otro objeto más de la presente invención consiste en proporcionar un proceso mejorado para la oxidación de ((5-(difluorometoxi)-2[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]tio]1H-benzimidazol) para dar el ((5-difluorometoxi)-2[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]-sulfinil]1H-benzimidazol) (pantoprazol) correspondiente, preferiblemente utilizando un reactivo fácilmente asequible, económico e inocuo para el medio ambiente.
Otro objeto más de la presente invención consiste en proporcionar un proceso mejorado para la oxidación de 2-[[[4-(3-metoxi-propoxi)3-metil-2-piridinil]metil]tio]-1H-benzimidazol) para dar el 2-[[[4-(3-metoxi-propoxi)3-metil-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol) (rabeprazol) correspondiente, preferiblemente, utilizando un reactivo fácilmente asequible, económico e inocuo para el medio ambiente.
Más en particular, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de sulfinilo de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
3
comprendiendo dicho proceso la oxidación de un compuesto de sulfuro de fórmula (II):
4
siendo en dichas fórmulas (I) y (II): R_{1} y R_{3} se seleccionan del grupo que consiste hidrógeno, metilo o alcoxi de (C_{1}-C_{4}), R_{2} se selecciona del grupo que consiste en alcoxi de (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir y R_{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o alcoxi de (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir.
Caracterizado porque se añade un agente de oxidación que comprende una solución de hipohalito de metal alcalino o alcalinotérreo acuosa, que tiene una concentración en el intervalo comprendido entre 2 y 5%, a una suspensión o solución de un compuesto de sulfuro de fórmula (II) para formar una mezcla de reacción, estando presente una solución de un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo en la mezcla de reacción al menos durante la etapa de oxidación, en virtud de lo cual el pH de la mezcla de reacción, al menos durante la etapa de oxidación, se encuentra en el intervalo de 9 a 12, y opcionalmente, por la conversión de un compuesto de sulfinilo de fórmula (I) y a una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
Opcionalmente, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) con una solución de hipohalito acuosa en presencia de un catalizador, seleccionado adecuadamente del grupo que consiste en piridina, di-isopropil etil amina y N,N-dimetil amino piridina. El uso de dicho catalizador es deseable para evitar además la formación de productos secundarios no deseables.
Típicamente, un proceso según la presente invención comprende la disolución o suspensión de un compuesto precursor de sulfuro de fórmula (II) en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados. Adecuadamente, el disolvente consiste en agua, alcoholes de alquilo inferior, ésteres, éteres, disolventes clorados o mezclas de ellos. Un disolvente adecuado se selecciona del grupo que consiste en agua, metanol, etanol, isopropanol, éter diisopropílico, diclorometano, acetonitrilo y acetato de etilo o una mezcla de dos o más de estos disolventes. A continuación, se añade lentamente una solución de hipohalito acuosa preferiblemente, hipoclorito sódico, de una manera controlada en condiciones de temperatura apropiadas para dar, tras procedimientos de elaboración sencillos, un compuesto de sulfinilo de fórmula (I) en un rendimiento y pureza muy altos.
El proceso según la presente invención se lleva a cabo típicamente a una temperatura en el intervalo comprendido entre -30 y 50ºC. Una temperatura de operación preferible es la comprendida entre 0 y 30ºC.
La solución de hipohalito acuosa adecuada para su uso en un proceso según la presente invención comprende una solución acuosa de un hipohalito de un metal alcalino o metal alcalinotérreo y se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en hipoclorito sódico, hipobromito sódico e hipoclorito cálcico. Es sobre todo preferible hipoclorito sódico.
Típicamente, se añade la solución de hipohalito acuoso a una mezcla de reacción que comprende un compuesto precursor de sulfuro de fórmula (II) disuelto o suspendido en un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes, a lo largo de un período de tiempo comprendido entre varios minutos y varias horas, dependiendo de la concentración de la solución de hipohalito y el desprendimiento de calor de la reacción. Es preferible llevar a cabo la adición lentamente a lo largo de un período comprendido entre 30 minutos y 4 horas, tardándose para completar la reacción un período comprendido entre 2 y 10 horas.
Se puede emplear una solución de hipohalito comercial, si bien es ventajoso el uso de una solución recién preparada, que incluye típicamente entre aproximadamente 0,5% y 5% del hidróxido de metal alcalinotérreo o metal alcalino libre correspondiente. La presencia de un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo libre no solamente estabiliza el hipohalito, sino que presenta además la ventaja de estabilizar el efecto en los productos de benzimidazol sulfinilo, que son conocidos por ser inestables en condiciones ácidas. Alternativamente, se puede añadir una solución de un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, u otro álcali adecuado, a la suspensión o solución de un compuesto de sulfuro precursor de fórmula (II) en el disolvente o mezcla de disolventes, antes de añadir el agente oxidante.
Adecuadamente, se puede aislar el compuesto de sulfinilo de fórmula (I) desde la masa de reacción ajustando el pH utilizando ácidos orgánicos o inorgánicos. Típicamente, se ajusta el pH para que se encuentre en el intervalo comprendido entre 6,0 y 9,5, más preferiblemente en el intervalo de 7 a 7,5, utilizando ácido acético acuoso, seguido de filtración para aislar un compuesto sulfinilo de fórmula (I).
Se puede purificar posteriormente el compuesto de sulfinilo de fórmula (I) disolviéndolo en una mezcla de alcanol de C_{1}-C_{4}, típicamente mentol, y una solución de hidróxido de metal alcalino acuosa, típicamente solución de hidróxido sódico. Se ajusta el pH de la solución transparente resultante a entre 9,0 y 9,5, típicamente empleando una solución acuosa de acetato de amonio, y se aísla el compuesto de sulfinilo de fórmula (I) por filtración.
Sustancialmente, tal como se ha descrito hasta aquí, un proceso según la presente invención puede comprender además la conversión de un compuesto de sulfinilo de fórmula (I) para dar una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en particular, una forma sal farmacéuticamente aceptable. Entre las sales adecuadas se incluyen las de metales alcalinos y alcalinotérreos, como por ejemplo sales Mg^{2+}, Ca^{2+}, Na^{+}, K^{+}, o Li^{+} en particular, sales Mg^{2+} o Na^{+}.
En el caso en el que R_{2} representa alcoxi sustituido sustancialmente como se ha descrito anteriormente, entre los sustituyentes adecuados se incluyen uno o más sustituyentes halo, como por ejemplo uno o más sustituyentes fluoro, uno o más sustituyentes alcoxi, como alcoxi de C_{1}-C_{3}, especialmente metoxi.
En el caso en el que R_{4} representa un alcoxi sustituido sustancialmente tal como se ha descrito anteriormente, entre los sustituyentes adecuados se incluyen uno o más sustituyentes halo, como por ejemplo uno o más sustituyentes fluoro.
Un compuesto preferible preparado a través de un proceso según la presente invención es lansoprazol en el que en la fórmula (I) R_{1} representa metilo, R_{2} representa trifluoroetoxi, R_{3} representa hidrógeno y R_{4} representa hidrógeno. Preferiblemente, lansoprazol así preparado a través de la presente invención está sustancialmente libre de productos secundarios por contaminación de oxidación.
Un compuesto preferible también preparado según el proceso de la presente invención es omeprazol, en el que, en la fórmula (I), R_{1} representa metilo, R_{2} representa metoxi, R_{3} representa metilo y R_{4} representa metoxi. Preferiblemente, omeprazol así preparado a través de la presente invención está sustancialmente libre de productos secundarios por contaminación de oxidación.
Otro compuesto preferible más preparado según un proceso según la presente invención es pantoprazol, en el que, en la fórmula (I), R_{1} representa metoxi, R_{2} representa metoxi, R3 representa hidrógeno y R_{4} representa difluorometoxi. Preferiblemente, pantoprazol así preparado según la presente invención está sustancialmente libre de productos secundarios por contaminación de oxidación.
Otro compuesto preferible preparado según un proceso de la presente invención es rabeprazol, en el que en la fórmula (I) R_{1} representa metilo, R_{2} representa OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OMe, R_{3} representa hidrógeno y R_{4} representa hidrógeno. Preferiblemente, rabeprazol así preparado según la presente invención está libre sustancialmente de productos secundarios por contaminación de oxidación.
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Se puede preparar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de sulfinilo de fórmula (I):
5
en la que R_{1} y R_{3} se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, metilo o alcoxi de C_{1}-C_{4}, R_{2} se selecciona del grupo que consiste en alcoxi de C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir y R_{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o alcoxi de C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir; preparándose dicho compuesto de fórmula (I) a través de un proceso como el que se ha descrito antes sustancialmente, junto con un vehículo o excipiente para el mismo farmacéuticamente aceptable. Una composición preferible comprende lansoprazol preparado a través de un proceso como el que se ha descrito antes sustancialmente; junto con un vehículo o excipiente para el mismo farmacéuticamente aceptable. Otra composición preferible comprende omeprazol preparado a través de un proceso como el que se ha descrito sustancialmente, junto con un vehículo o excipiente para el mismo farmacéuticamente aceptable. Otra composición preferible comprende pantoprazol preparado a través de un proceso como el que se ha descrito sustancialmente, junto con un vehículo o excipiente para mismo farmacéuticamente aceptable. Otra composición preferible más comprende rabeprazol preparado a través de un proceso como el descrito sustancialmente, junto con un vehículo o excipiente para el mismo farmacéuticamente aceptable.
Lansoprazol preparado a través de un proceso como el descrito sustancialmente se puede utilizar en terapia. Omeprazol preparado a través de un proceso como el descrito sustancialmente se puede utilizar en terapia. Pantoprazol preparado a través de un proceso como el descrito sustancialmente se puede utilizar en terapia. Rabeprazol preparado a través de un proceso como el descrito sustancialmente se puede utilizar en terapia. Por ejemplo la terapia puede consistir en el tratamiento de úlceras gástricas y estados patológicos relacionados.
La presente invención quedará ilustrada además con los siguientes ejemplos, que no limitarán en ningún modo el alcance de la invención. Si bien la presente invención ha sido descrita en relación con los modos de realización preferibles ilustrativos, no se pretende que dichos modos de realización sean exhaustivos o que limiten la invención. Más bien, se pretende que la invención cubra todas las alternativas, modificaciones y equivalentes incluidos dentro de este marco, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.
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Ejemplos
Ejemplo 1
Preparación de 2-[[[4-(3-metoxi-propoxi)-3-metil-2-piridinil]metil]sulfinil-1H-benzimidazol sódico (rabeprazol sódico)
Se suspendió 2-[[[4-(3-metoxi-propoxi)-3-metil-2-piridinil]metil]-tio]-1H-benzimidazol (10 g) en 200 ml de agua purificada, hidróxido sódico (aproximadamente 2 g) y piridina (4 ml). Se añadieron a esto lentamente aproximadamente 75 g de una solución de hipoclorito sódico al 3,8%, aproximadamente durante 2 horas. Se mantuvo la masa de reacción a 5-8ºC durante 4 horas. Una vez completada la reacción, se descompuso el exceso de hipoclorito sódico utilizando una solución acuosa de tiosulfato sódico al 5%. Se ajustó el pH a entre 8,0 y 9,0 utilizando solución de acetato de amonio al 10%.
Después de ajustar el pH, se aisló el compuesto desde la fase acuosa añadiendo acetato de etilo seguido de extracción. La concentración de la capa orgánica al vacío dio un residuo al que se añadió acetato de isopropilo y se agitó durante aproximadamente 1 hora, para dar el producto deseado. Se purificó el producto disolviéndolo en una mezcla de acetona y trietilamina. Se disolvió la base de rabeprazol así obtenida en una mezcla de acetato de etilo y amoníaco metanólico a lo que se añadió hidróxido sódico metanólico y se eliminó por destilación para dar un residuo espeso a baja temperatura. Se volvió a disolver en acetato de etilo y se aisló la sal sódica de rabeprazol en n-heptano/n-hexano y se secó.
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Ejemplo 2
Preparación de 5-(difluorometoxi)-2-[[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metiil]sulfinil]-1H-benzimidazol (pantoprazol)
Se disolvió 5-(difluorometoxi)-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazol (10 g) en agua purificada (100 m l) y metanol (10 ml). Se añadieron 80 g de solución de hipoclorito sódico acuosa al 3,5%, que tenía un contenido en hidróxido sódico de hasta 2,4 -2,8% a la masa de reacción, que se mantuvo a 5-8ºC durante aproximadamente 1 hora. Se descompuso el exceso de hipoclorito utilizando una solución acuosa al 5% de tiosulfato sódico. Se ajustó el pH de la masa de reacción a 8,0-9,5 utilizando acetato de amonio. Se filtraron los sólidos, se lavaron con agua enfriada y se secaron en un horno para dar 8,5 g del compuesto del título.
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Ejemplo 3
Preparación de (2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-2-piridinil]metil]-sulfinil]-1H-benzimidazol (lansoprazol)
Se suspendió (2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-2-piridinil]metil]tio]-1H-benzimidazol (10 g) en 100 ml de una mezcla de acetonitrilo y agua (7:3). Se añadió una solución de hidróxido sódico a esta suspensión. Se añadieron
61 g de solución de hipoclorito sódico (4,2%) durante un período de 4 horas manteniendo la temperatura a entre 5ºC y 10ºC. Se descompuso el exceso de hipoclorito utilizando una solución acuosa al 3% de metabisulfito sódico. Se añadió acetona (50 ml) y se ajustó el pH a entre 7,5 y 8,5 utilizando ácido acético diluido. Se filtraron los sólidos, se lavaron con agua enfriada y se secaron en un horno para dar 8 g del compuesto del título. Se obtuvo una suspensión espesa del producto en acetona seguido de purificación disolviéndolo en una mezcla de acetona y solución acuosa de hidróxido sódico. El pH de la solución transparente fue ajustado a aproximadamente 7,0 a 8,0 utilizando solución diluida de ácido acético y se aisló el producto por filtración, se obtuvo una suspensión espesa en agua y se secó en un horno para dar aproximadamente 7 g del producto deseado.
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Ejemplo 4
Preparación de ((5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol (omeprazol)
Se suspendió ((5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]-tio]-1H-benzimidazol, (20 g) en 200 ml de diclorometano. Se añadieron 140 g de solución de hipoclorito sódico (contenido en cloro: 3,6-4,2%, contenido en hidróxido sódico: 2,8 a 3,0%) durante un período de 3 horas manteniendo la temperatura a entre -5ºC y 0ºC. Se separó la capa orgánica y se extrajo con 200 ml de solución de hidróxido sódico al 5%. Se ajustó el pH de la capa acuosa a entre 8 y 8,5 utilizando ácido acético diluido. Se filtraron los sólidos, se lavaron con agua enfriada y se secaron en un horno para dar 17 g del compuesto del título.

Claims (12)

1. Un proceso para preparar un compuesto de sulfinilo de fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable,
6
comprendiendo dicho proceso la oxidación de un compuesto de sulfuro de fórmula (II)
7
siendo en dichas fórmulas (I) y (II): R_{1} y R_{3} se seleccionan del grupo que consiste hidrógeno, metilo o alcoxi de (C_{1}-C_{4}), R_{2} se selecciona del grupo que consiste en alcoxi de (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir y R_{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o alcoxi de (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir.
Caracterizado porque se añade un agente de oxidación que comprende una solución de hipohalito de metal alcalino o alcalinotérreo acuosa, que tiene una concentración en el intervalo comprendido entre 2 y 5%, a una suspensión o solución de un compuesto de sulfuro de fórmula (II) para formar una mezcla de reacción, estando presente una solución de un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo en la mezcla de reacción al menos durante la etapa de oxidación, en virtud de lo cual el pH de la mezcla de reacción, al menos durante la etapa de oxidación, se encuentra en el intervalo de 9 a 12, opcionalmente la conversión de un compuesto de sulfinilo de fórmula (I) a una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. Un proceso según la reivindicación 1, en el que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) con una solución de hipohalito acuosa opcionalmente en presencia de un catalizador seleccionado del grupo que consiste en piridina, di-isopropil etil amina y N,N-dimetil amino piridina.
3. Un proceso según la reivindicación 1 ó 2 que comprende la disolución o suspensión de un compuesto de fórmula (II) en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, alcoholes de alquilo inferior, ésteres, éteres y disolventes clorados o una mezcla de dos o más de estos disolventes.
4. Un proceso según la reivindicación 3, en el que el disolvente se selecciona del grupo que consiste en agua, metanol, etanol, isopropanol, éster diisopropílico, diclorometano, acetonitrilo y acetato de etilo o una mezcla de dos o más de estos disolventes.
5. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que se lleva a cabo a una temperatura comprendida dentro del intervalo de -30 a 50ºC.
6. Un proceso según la reivindicación 5 que se lleva a cabo a una temperatura comprendida dentro del intervalo de 0 a 30ºC.
7. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el hipohalito de metal alcalino o alcalinotérreo se selecciona del grupo que consiste en hipoclorito sódico, hipobromuro sódico e hipoclorito cálcico.
8. Un proceso según la reivindicación 7 en el que la solución de hipohalito acuosa comprende hipoclorito sódico.
9. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que en la fórmula (I) R_{1} representa metilo, R_{2} representa trifluoroetoxi, R_{3} representa hidrógeno y R_{4} representa hidrógeno.
10. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que en la fórmula (I) R_{1} representa metilo, R_{2} representa metoxi, R_{3} representa metilo y R_{4} representa metoxi.
11. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que en la fórmula (I) R_{1} representa metoxi, R_{2} representa metoxi, R_{3} representa hidrógeno y R_{4} representa difluorometoxi.
12. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que en la fórmula (I) R_{1} representa metilo, R_{2} representa OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OMe, R_{3} representa hidrógeno y R_{4} representa hidrógeno.
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